CN101899036A - 以烷基咪唑型离子液体为溶剂制备舍吲哚的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种舍吲哚的制备方法,属有机合成技术领域。其以烷基咪唑类离子液体为溶剂,在固体碱催化下,将5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1氢-吲哚(IA)或其盐、或5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(4-哌啶基)-1氢-吲哚(IB)或其盐,与1-(2-氯乙基)-2-咪唑烷酮(II)发生烷基化反应,生成1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1-H-吲哚-3-基]-5,6-二氢哌啶-1(2H)-基]乙基]-2-咪唑啉酮(IIIA)、或1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1-H-吲哚-3-基]-1-哌啶基]乙基]-2-咪唑啉酮(IIIB,舍吲哚)。该法可以高选择性、高收率的制备舍吲哚及其结构类似物,制备舍吲哚的纯度大于99.5%,收率可达85~90%。本发明操作简便,反应条件易于控制,选择性好,环境友好,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及舍吲哚的制备方法,尤其涉及以烷基咪唑型离子液体为溶剂制备舍吲哚的方法,属有机合成技术领域。
背景技术
舍吲哚(sertindole)是一种非经典型抗精神病药物,其化学名为:1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-1-哌啶基]乙基-2-咪唑啉酮,英文名称为:5-Chloro-1-(4-fl uorophenyl)-3-[1-(2-oxoimidazolidin-1-ylethyl)-4-piperidyl]-1H-indoe。舍吲哚的结构式为:
舍吲哚的作用机制是对5-羟色胺(5-HT)和多巴胺(DA)受体双重阻断,它不仅体现在对患者的急性发作的治疗中,还体现在预防精神病复发的维持治疗中,副作用小,无需配合抗胆碱药物使用,治疗的耐受性和依从性较好。
舍吲哚的合成过程中包括一个N-烷基化反应,即:将5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1氢-吲哚(IA)或其盐、或5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(4-哌啶基)-1氢-吲哚(IB)或其盐,与1-(2-氯乙基)-2-咪唑烷酮(II)发生烷基化反应,生成1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1-H-吲哚-3-基]-5,6-二氢哌啶-1(2H)-基]乙基]-2-咪唑啉酮(IIIA)、或1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1-H-吲哚-3-基]-1-哌啶基]乙基]-2-咪唑啉酮(IIIB,舍吲哚)。关于舍吲哚制备中的烷基化反应在文献J.Med.Chem.1992,35,1092-1101中首次被报道,随后该方法被专利WO9851685和EP1260511A1引用。该法在氮气保护下,以甲基异丁基酮为溶剂,K2CO3、KI为催化剂,回流16h制得目标化合物。但该法存在着以下缺点:
(1)反应收率较低,收率为74%;
(2)反应选择性不高,有大量副产物生成,直接影响了产物的纯度;
(3)反应和后处理时需要消耗大量有机溶剂,每1g产物需要12ml甲基异丁基酮;所用溶剂甲基异丁基甲酮的安全性能差,其蒸气与空气形成爆炸性混合物,遇明火、高热能引起燃烧爆炸,与氧化剂能发生强烈反应。甲基异丁基甲酮蒸气比空气重,能在较低处扩散到相当远的地方,遇明火会引着回燃。若遇高热,容器内压增大,有开裂和爆炸的危险。
(4)后处理操作复杂,反应结束后,需大量溶剂冲洗,产物需重结晶纯化。大量制备舍吲哚时溶剂回收和纯化问题尚需进一步研究。
发明内容
针对目前现有技术存在不足,本发明目的在于提供一种收率高、操作简便、产物纯度好,绿色环保的合成方法,以克服现有技术存在的缺点。
为实现本发明目的,技术方案如下:
以烷基咪唑类离子液体为溶剂,在固体碱催化下,100-250℃温度下,将5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1氢-吲哚或其盐、或5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(4-哌啶基)-1氢-吲哚或其盐,与1-(2-氯乙基)-2-咪唑烷酮发生烷基化反应10-30小时,生成1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1-H-吲哚-3-基]-5,6-二氢哌啶-1(2H)-基]乙基]-2-咪唑啉酮、或1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1-H-吲哚-3-基]-1-哌啶基]乙基]-2-咪唑啉酮,最后进行后处理。后处理时采用往反应液中加水,用有机溶剂萃取出反应产物;萃取完毕后,蒸除水,滤去无机盐杂质,得离子液体,经真空干燥处理,将离子液体重复利用。后处理时有机溶剂优选二氯甲烷或乙酸乙酯。
反应式如下:
5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1氢-吲哚(IA)或其盐、或5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(4-哌啶基)-1氢-引哚(IB)或其盐可采用文献J.Med.Chem.1992,35,1092-1101公开的方法进行制备;
1-(2-氯乙基)-2-咪唑烷酮(II)可采用文献J.Med.Chem.,1982,(21):928-940公开的方法进行制备;
5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1氢-吲哚(IA)或其盐、或5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(4-哌啶基)-1氢-吲哚(III)或其盐与1-(2-氯乙基)-2-咪唑烷酮(II)的摩尔比为1∶1.1-3.5。优选为1∶1.2-2.5;反应温度优选110-125℃;反应时间优选15-25小时。
所述的固体碱选自NaOH、KOH、LiOH、CsOH、K2CO3、Li2CO3或Na2CO3的一种或一种以上。
在本发明方法中,5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1氢-吲哚或其盐、或5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(4-哌啶基)-1氢-吲哚或其盐与所述固体碱之间的摩尔比为1∶3-6;优选为1∶3.5-5。
所采用烷基咪唑型离子液体溶剂选自以下结构的离子液体中的一种或一种以上:优选1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-丙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-烯丙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-甲基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐、1-丙基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐、1-乙基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐、1-烯丙基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐、1-甲基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐中的一种或一种以上。
在有机合成中,离子液体作为一种新型的优良的反应介质,可使催化剂和反应基质溶于其中形成单相反应系统,也可使离子液体与反应基质为一相,而产物形成另一相的两相反应系统。和传统的有机溶剂相比,离子液体为化学反应提供了不同于传统分子溶剂的环境,可使催化剂的活性、稳定性更好,反应的选择性、转化率更高,同时具有操作简便,反应条件易于控制,环境友好等优点。烷基咪唑型离子液体,如1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐或氢氧化1-丁基-3-甲基咪唑,为中性离子液体或碱性离子液体,具有对空气和水稳定的特点,在离子液体中研究较为成熟,在工业上有着重要的应用价值。参考Fang Dong等(Iournal of Fluoring Chemistry,2007,9:6978-6982)制备烷基咪唑型离子液体的方法,其制备方法包括如下步骤:
(1)将N-甲基咪唑和溴代正丁烷置于甲醇溶剂中,60℃下反应18h。经减压蒸馏、真空干燥处理可得1-丁基-3-甲基咪唑氢溴酸盐,产率94%;(2)以丙酮作溶剂,1-丁基-3-甲基咪唑氢溴酸盐与NaBF4或KPF6常温下反应24h,经抽滤、减压蒸馏、真空干燥处理可得1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐或1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐,产率90%。
反应式如下:
本发明创新点在于:采用烷基咪唑类离子液体为反应溶剂制备舍吲哚,避免了挥发性有机溶剂的使用,同时所采用的烷基咪唑型离子液体稳定性好,可重复利用,解决了舍吲哚大量制备时溶剂的回收和纯化问题。该反应条件易于控制,操作简便,环境友好,烷基化选择性高,收率达到85~90%,纯度达到99.5%,更适合大规模生产。
具体实施方式
为对本发明进行更好的说明,举实施例如下:
实施例1
将5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1氢-吲哚盐酸盐(1g,0.0028mol)和1-(2-氯乙基)-2-咪唑烷酮(0.5g,0.0034mol)置于100mL三口瓶中,加入离子液体1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐(6.7g,0.03mol),固体KOH(0.55g,0.0098mol)搅拌均匀,110℃温度下反应15h,得深黄色粘稠状液体。然后往反应液中加入10mL水,搅拌5min,得浅黄色液体;采用二氯甲烷溶剂萃取3次,水洗有机相2次,无水硫酸钠干燥,过滤,蒸干得浅黄色固体1.09g,即为目标产物纯度99.5%(HPLC),收率89.1%。同时,二氯甲烷萃取后的水相滤除固体杂质,蒸除水分,滤除无机盐杂质,真空干燥处理,即可回收离子液体1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐,可重复使用。目标产物,mp 144~147℃;MS(m/z):439.2(M+H);1H NMR(CDCl3)δ2.60(S,2H,CH2),2.64-2.66(t,J=10.8Hz,2H,CH2),2.78-2.82(t,J=6.9Hz,2H,CH2),3.30-3.31(m,2H,CH2),3.40-3.50(d,J=11.5Hz,4H,CH2),3.52-3.56(m,2H,CH2),6.18(m,1H,CH),7.15-7.45(m,7H,ArH),7.90(m,1H,ArH).
实施例2
将5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1氢-吲哚盐酸盐(1g,0.0028mol)和1-(2-氯乙基)-2-咪唑烷酮(0.8g,0.0056mol)置于100mL三口瓶中,加入离子液体1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐(8.9g,0.031mol),固体Na2CO3(0.6g,0.01mol)搅拌均匀,120℃温度下反应10h,得深黄色粘稠状液体。然后往反应液中加入10mL水,搅拌5min,得浅黄色液体;采用二氯甲烷溶剂萃取3次,水洗有机相2次,无水硫酸钠干燥,过滤,蒸干得浅黄色固体1.04g,即为目标产物,纯度99.6%(HPLC),收率85.1%。同时,二氯甲烷萃取后的水相滤除固体杂质,蒸除水分,滤除无机盐杂质,真空干燥处理,回收离子液体,可重复使用。熔点及光谱数据同上。
实施例3
将5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1氢-吲哚盐酸盐(2g,0.0055mol)和1-(2-氯乙基)-2-咪唑烷酮(1.1g,0.0072mol)置于100mL三口瓶中,加入离子液体氢氧化1-丁基-3-甲基咪唑(8.9g,0.057mol),固体NaOH(1.12g,0.02mol)搅拌均匀,150℃温度下反应24h,得褐色粘稠状液体。然后往反应液中加入15mL水,搅拌5min,得浅黄色液体;采用乙酸乙酯溶剂萃取3次,水洗有机相2次,无水硫酸钠干燥,过滤,蒸干得浅黄色固体2.05g,即为目标产物纯度99.5%(HPLC),收率85.2%。同时,乙酸乙酯萃取后的水相滤除固体杂质,蒸除水分,滤除无机盐杂质,真空干燥处理,回收离子液体,可重复使用。熔点及光谱数据同上。
实施例4
将5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1氢-吲哚(2g,0.0055mol)和1-(2-氯乙基)-2-咪唑烷酮(0.8g,0.0056mol)置于100mL三口瓶中,加入离子液体1-乙基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐(6.7g,0.03mol),固体KOH(0.5g,0.01mol)和NaOH(0.4g,0.01mol),搅均,180℃温度下反应18h,得褐色粘稠状液体。然后往反应液中加入10mL水,搅拌5min,得浅黄色液体;采用二氯甲烷溶剂萃取3次,水洗有机相2次,无水硫酸钠干燥,过滤,蒸干得浅黄色固体2.16g,即为目标产物纯度99.7%(HPLC),收率89.6%。同时,二氯甲烷萃取后的水相滤除固体杂质,蒸除水分,滤除无机盐杂质,真空干燥处理,回收离子液体,可重复使用。熔点及光谱数据同上。
实施例5
将5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1氢-吲哚盐酸盐(3g,0.0083mol)和1-(2-氯乙基)-2-咪唑烷酮(2.58g,0.017mol)置于100mL三口瓶中,加入回收后的离子液体1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐(4.0g,0.018mol)、1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐(4.0g,0.014mol),固体KOH(1.68g,0.03mol)搅拌均匀,180℃温度下反应24h,得深褐色粘稠状液体。然后往反应液中加入20mL水,搅拌5min,得黄色液体;采用二氯甲烷溶剂萃取3次,水洗有机相2次,无水硫酸钠干燥,过滤,蒸干得浅黄色固体3.25g,即为目标产物纯度99.6%(HPLC),收率89.5%。同时,二氯甲烷萃取后的水相滤除固体杂质,蒸除水分,滤除无机盐杂质,真空干燥处理,即可回收离子液体。熔点及光谱数据同上。
实施例6
将5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1氢-吲哚盐酸盐(4g,0.011mol)和1-(2-氯乙基)-2-咪唑烷酮(3.27g,0.022mol)置于100mL三口瓶中,加入回收后的离子液体1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐(14.1g,0.06mol),固体K2CO3(5.04g,0.036mol)搅拌均匀,120℃温度下反应30h,得深褐色粘稠状液体。然后往反应液中加入20mL水,搅拌5min,得黄色液体;采用乙酸乙酯溶剂萃取3次,水洗有机相2次,无水硫酸钠干燥,过滤,蒸干得浅黄色固体4.34g,即为目标产物纯度99.6%(HPLC),收率90.4%。同时,乙酸乙酯萃取后的水相滤除固体杂质,蒸除水分,滤除无机盐杂质,真空干燥处理,回收离子液体,可重复使用。熔点及光谱数据同上。
实施例7
将5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1氢-吲哚(4g,0.011mol)和1-(2-氯乙基)-2-咪唑烷酮(4.90g,0.033mol)置于100mL三口瓶中,加入回收后的离子液体1-乙基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐(5.0g,0.020mol)、1-烯丙基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐(10.0g,0.037mol),固体KOH(2.24g,0.04mol)搅拌均匀,180℃温度下反应30h,得深褐色粘稠状液体。然后往反应液中加入20mL水,搅拌5min,得黄色液体;采用二氯甲烷溶剂萃取3次,水洗有机相2次,无水硫酸钠干燥,过滤,蒸干得浅黄色固体4.34g,即为目标产物纯度99.5%(HPLC),收率89.1%。同时,二氯甲烷萃取后的水相滤除固体杂质,蒸除水分,滤除无机盐杂质,真空干燥处理,回收离子液体,可重复使用。熔点及光谱数据同上。
实施例8
将5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(4-哌啶基)-1氢-吲哚(3.85g,0.012mol)和1-(2-氯乙基)-2-咪唑烷酮(2.66g,0.015mol)置于100mL三口瓶中,加入离子液体1-丙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐(11.2g,0.05mol),固体KOH(2.8g,0.05mol)搅拌均匀,120℃温度下反应26h,得深褐色粘稠状液体。然后往反应液中加入20mL水,搅拌5min,得黄色液体;采用乙酸乙酯溶剂萃取3次,水洗有机相3次,无水硫酸钠干燥,过滤,蒸干得黄色固体4.7g,即为目标产物舍吲哚纯度99.7%(HPLC),收率89.2%。同时,乙酸乙酯萃取后的水相滤除固体杂质,蒸除水分,滤除无机盐杂质,真空干燥,回收离子液体,可重复使用。目标产物mp 153~156℃;MS(m/z):441.2(M+H);1HNMR(CDCl3)δ1.74-1.84(Qd,2H,J1=3.2Hz,J2=12.5Hz,CH2),2.00-2.07(d,2H,J=13,CH2),2.17-2.23(t,J=10.8Hz,2H,CH2),2.60(t,J=6.9Hz,2H,CH2),2.77-2.85(tt,1H,J1=3.3Hz,J2=12Hz,CH),3.07-3.10(d,J=11.5Hz,2H,CH2),3.35-3.50(m,4H,CH2),3.52-3.56(m,2H,CH2),7.05(s,1H,NCH=),7.15-7.25(m,3H,ArH),7.35-7.45(m,3H,ArH),7.65(d,1H,ArH).
实施例9
将5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(4-哌啶基)-1氢-吲哚(2g,0.006mol)和1-(2-氯乙基)-2-咪唑烷酮(3.61g,0.024mol)置于100mL三口瓶中,加入回收后的离子液体1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐(8.9g,0.03mol),固体NaOH(1.1g,0.028mol)搅拌均匀,110℃温度下反应8h,得深黄色粘稠状液体。然后往反应液中加入15mL水,搅拌5min,得浅黄色液体;采用二氯甲烷溶剂萃取2次,水洗有机相2次,无水硫酸钠干燥,过滤,蒸干得褐色固体2.38g,即为目标产物舍吲哚纯度99.5%(HPLC),收率90.1%。同时,二氯甲烷萃取后的水相滤除固体杂质,蒸除水分,滤除无机盐杂质,真空干燥处理,回收离子液体,可重复使用。熔点及光谱数据同上。
实施例10
将5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(4-哌啶基)-1氢-吲哚盐酸盐(1.2g,0.0037mol)和1-(2-氯乙基)-2-咪唑烷酮(0.82g,0.0055mol)置于100mL三口瓶中,加入回收后的离子液体1-烯丙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐(6.7g,0.03mol),固体K2CO3(1.1g,0.028mol)搅拌均匀,160℃温度下反应18h,得深黄色粘稠状液体。然后往反应液中加入10mL水,搅拌5min,得浅黄色液体;采用二氯甲烷溶剂萃取3次,水洗有机相2次,无水硫酸钠干燥,过滤,蒸干得褐色固体1.46g,即为目标产物舍吲哚纯度99.6%(HPLC),收率89.7%。同时,二氯甲烷萃取后的水相滤除固体杂质,蒸除水分,滤除无机盐杂质,真空干燥处理,回收离子液体,可重复使用。熔点及光谱数据同上。
实施例11
将5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(4-哌啶基)-1氢-吲哚(2g,0.006mol)和1-(2-氯乙基)-2-咪唑烷酮(3.12g,0.021mol)置于100mL三口瓶中,加入离子液体氢氧化1-丁基-3-甲基咪唑(8.9g,0.057mol),固体KOH(1.0g,0.018mol)和K2CO3(0.6g,0.004mol)搅拌均匀,180℃温度下反应8h,得深黄色粘稠状液体。然后往反应液中加入15mL水,搅拌5min,得浅黄色液体;采用二氯甲烷溶剂萃取2次,水洗有机相2次,无水硫酸钠干燥,过滤,蒸干得褐色固体2.33g,即为目标产物舍吲哚纯度99.5%(HPLC),收率88.3%。同时,二氯甲烷萃取后的水相滤除固体杂质,蒸除水分,滤除无机盐杂质,真空干燥处理,回收离子液体,可重复使用。。熔点及光谱数据同上。
实施例12
将5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(4-哌啶基)-1氢-吲哚(1g,0.003mol)和1-(2-氯乙基)-2-咪唑烷酮(1.27g,0.0085mol)置于100mL三口瓶中,加入离子液体1-丙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐(4.0g,0.019mol)、1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐(3.0g,0.01mol),KOH(1.1g,0.028mol)搅拌均匀,150℃温度下反应24h,得深黄色粘稠状液体。然后往反应液中加入10mL水,搅拌5min,得浅黄色液体;采用二氯甲烷溶剂萃取3次,水洗有机相2次,无水硫酸钠干燥,过滤,蒸干得褐色固体1.2g,即为目标产物舍吲哚纯度99.6%(HPLC),收率92.2%。同时,二氯甲烷萃取后的水相滤除固体杂质,蒸除水分,滤除无机盐杂质,真空干燥处理,回收离子液体,可重复使用。熔点及光谱数据同上。
实施例13
将5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(4-哌啶基)-1氢-吲哚盐酸盐(1g,0.003mol)和1-(2-氯乙基)-2-咪唑烷酮(1.11g,0.0075mol)置于100mL三口瓶中,加入回收的的离子液体1-乙基-3-丁基咪唑六氟磷酸盐(5.6g,0.02mol),固体KOH和NaOH(0.55g,0.013mol)搅拌均匀,120℃温度下反应18h,得深黄色粘稠状液体。然后往反应液中加入10mL水,搅拌5min,得浅黄色液体;采用二氯甲烷溶剂萃取3次,水洗有机相2次,无水硫酸钠干燥,过滤,蒸干得黄色固体1.15g,即为目标产物纯度99.7%(HPLC),收率89.9%。同时,二氯甲烷萃取后的水相滤除固体杂质,蒸除水分,滤除无机盐杂质,真空干燥处理,回收离子液体,可重复使用。熔点及光谱数据同上。
实施例14
将5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(4-哌啶基)-1氢-吲哚(1.5g,0.0046mol)和1-(2-氯乙基)-2-咪唑烷酮(1.11g,0.0075mol)置于100mL三口瓶中,加入回收后的离子液体1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐(5.6g,0.02mol),固体KOH(0.6g,0.01mol)搅拌均匀,180℃温度下反应24h,得深黄色粘稠状液体。然后往反应液中加入10mL水,搅拌5min,得浅黄色液体;采用二氯甲烷溶剂萃取2次,水洗有机相2次,无水硫酸钠干燥,过滤,蒸干得黄色固体1.82g,即为目标产物舍吲哚纯度99.6%(HPLC),收率89.8%。同时,二氯甲烷萃取后的水相滤除固体杂质,蒸除水分,滤除无机盐杂质,真空干燥处理,回收离子液体,可重复使用。熔点及光谱数据同上。
实施例15
将5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(4-哌啶基)-1氢-吲哚(1g,0.003mol)和1-(2-氯乙基)-2-咪唑烷酮(1.16g,0.0078mol)置于100mL三口瓶中,加入回收后的离子液体1-烯丙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐(3.0g,0.014mol)、1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐(3.0g,0.013mol),固体Li2CO3(1.10g,0.0148mol)搅拌均匀,150℃温度下反应18h,得深黄色粘稠状液体。然后往反应液中加入10mL水,搅拌5min,得浅黄色液体;采用二氯甲烷溶剂萃取3次,水洗有机相2次,无水硫酸钠干燥,过滤,蒸干得黄色固体1.19g,即为目标产物舍吲哚纯度99.5%(HPLC),收率90.1%。同时,二氯甲烷萃取后的水相滤除固体杂质,蒸除水分,滤除无机盐杂质,真空干燥处理,回收离子液体,可重复使用。熔点及光谱数据同上。
Claims (10)
1.以烷基咪唑型离子液体为溶剂制备舍吲哚的方法,其特征在于,通过如下步骤实现:以烷基咪唑类离子液体为溶剂,在固体碱催化下,100-250℃温度下,将5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1氢-吲哚或其盐、或5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(4-哌啶基)-1氢-吲哚或其盐,与1-(2-氯乙基)-2-咪唑烷酮发生烷基化反应10-30小时,生成1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1-H-吲哚-3-基]-5,6-二氢哌啶-1(2H)-基]乙基]-2-咪唑啉酮、或1-[2-[4-[5-氯-1-(4-氟苯基)-1-H-吲哚-3-基]-1-哌啶基]乙基]-2-咪唑啉酮,最后进行后处理。
3.根据权利要求2所述的制备舍吲哚方法,其特征在于,所述的烷基咪唑类离子液体选自1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-丙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-烯丙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-甲基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐、1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐、1-丙基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐、1-乙基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐、1-烯丙基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐、1-甲基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐中的一种或一种以上。
4.根据权利要求1所述的制备舍吲哚方法,其特征在于,所述的碱选自NaOH、KOH、LiOH、CsOH、K2CO3、Li2CO3或Na2CO3的一种或一种以上。
5.根据权利要求1所述的制备舍吲哚方法,其特征在于,5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1氢-吲哚或其盐、或5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(4-哌啶基)-1氢-吲哚或其盐与1-(2-氯乙基)-2-咪唑烷酮之间的摩尔比为1∶1.1-3.5。
6.根据权利要求1所述的制备舍吲哚方法,其特征在于,优选反应温度为140-200℃。
7.根据权利要求1所述的制备舍吲哚方法,其特征在于,优选反应时间为15-25小时。
8.根据权利要求1所述的制备舍吲哚方法,其特征在于,5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1氢-吲哚或其盐、或5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(4-哌啶基)-1氢-吲哚或其盐与所述固体碱之间的摩尔比为1∶3-6。
9.根据权利要求1-8任意种所述的制备舍吲哚方法,其特征在于,后处理时采用往反应液中加水,用有机溶剂萃取出反应产物;萃取完毕后,蒸除水,滤去无机盐杂质,得离子液体,经真空干燥处理,将离子液体重复利用。
10.根据权利要求9所述的制备舍吲哚方法,其特征在于,后处理时有机溶剂优选二氯甲烷或乙酸乙酯。
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