CN111187270B - 一种手性吡唑酮螺[环戊烯]螺羟吲哚类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种手性吡唑酮螺[环戊烯]螺羟吲哚类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种手性吡唑酮螺[环戊烯]螺羟吲哚类化合物及其制备方法和应用，本发明的化合物其制备方法如下：将吡唑酮二烯羟吲哚衍生物(II)、γ‑取代联烯酸酯(III)与溶剂混合，加入手性膦催化剂和碱，于‑50℃～50℃下搅拌反应0.5～24小时，制得手性吡唑酮螺[环戊烯]螺羟吲哚类化合物(I)。本发明方法具有原料易得、操作简便、化学选择性和区域选择性高等特点，所合成的化合物具有一定的抗肿瘤活性，因此，本发明方法具有较大的实施价值和应用前景。

Description

一种手性吡唑酮螺[环戊烯]螺羟吲哚类化合物及其制备方法 和应用
技术领域
本发明属于医药化工中间体合成技术领域，具体涉及种手性吡唑酮螺[环戊烯]螺羟吲哚类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
多取代吡唑酮螺环化合物、羟吲哚螺环化合物和螺羟吲哚吡唑酮类化合物常常具有一定的生物活性。例如，含有吡唑酮螺环结构的化合物1可诱导结肠癌细胞凋亡，具有潜在抗肿瘤作用(Eur.J.Med.Chem.2016,115,141-147.)；含有螺羟吲哚吡唑酮结构的化合物2具有对U937和B16F10的抗肿瘤活性(Bioorg.Med.Chem.2006,14,
4792–4802；Med.Chem.Res.2014,23,725–734)。
Figure GDA0002953850860000011
由此可见，吡唑酮环戊烷母核、螺羟吲哚吡唑酮母核是一类重要的药效团。尽管有诸多报道吡唑酮环戊烷母核和螺羟吲哚吡唑酮母核的合成方法，但将吡唑酮、吲哚用环戊烷链接起来，形成手性吡唑酮螺[环戊烯]螺羟吲哚化合物则鲜有报道。鉴于此，发展简单高效的手性吡唑酮螺[环戊烯]螺羟吲哚类化合物的制备方法，具有重大的研究意义和潜在的而应用前景。
文献报道，在路易斯碱催化下，γ-联烯酸酯可作为一碳或三碳的合成子，以两性离子的形式参与各种环加成反应，制备各种多环化合物(Chem.Sci.,2017,8,4660-4665；Angew.Chem.,Int.Ed.,2015,54,5470-5473；J.Am.Chem.Soc.,2014,136,11890-11893)。2018年的一篇综述论文，总结了从简单易得原料出发，经有机膦催化各种环加成反应，高效构建多种碳环和杂环化合物的方法(Chem.Rev.2018,118,9344-9411.)。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种手性吡唑酮螺[环戊烯]螺羟吲哚类化合物及其制备方法和应用。
所述的一种手性吡唑酮螺[环戊烯]螺羟吲哚类化合物，其特征在于其结构式如如式(I)所示：
Figure GDA0002953850860000021
其中，R1选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；R2选自氢、C1-6烷基、C1-6烯基和苄基、取代苄基,取代苄基中的取代基为C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素；R3选自C1-6烷基、苯基、噻吩基和萘基；R4选自C1-6烷基、苯基。
所述的一种手性吡唑酮螺[环戊烯]螺羟吲哚类化合物的制备方法，其特征在于其制备方法包括如下过程：将式(II)所示的吡唑酮二烯羟吲哚衍生物、式(III)所示的γ-取代联烯酸酯与溶剂混合，加入手性膦催化剂和碱，于-50℃～50℃下搅拌反应0.5～24小时，制得如式(I)性吡唑酮螺[环戊烯]螺羟吲哚类化合物；
其具体反应式如下:
Figure GDA0002953850860000031
其中，R1选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；R2选自氢、C1-6烷基、C1-6烯基和苄基、取代苄基,取代苄基中的取代基为C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素；R3选自C1-6烷基、苯基、噻吩基和萘基；R4选自C1-6烷基、苯基。
所述的手性吡唑酮螺[环戊烯]螺羟吲哚类化合物的制备方法，其特征在于手性膦催化剂选自P1、P2和P3中一种：
Figure GDA0002953850860000032
所述的手性吡唑酮螺[环戊烯]螺羟吲哚类化合物的制备方法，其特征在于碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯或叔丁醇钠中的任意一种，优选为碳酸钾。
所述的手性吡唑酮螺[环戊烯]螺羟吲哚类化合物的制备方法，其特征在于溶剂选自甲苯、乙醚、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯、氯仿、1,4-二氧六环中的一种。
所述的手性吡唑酮螺[环戊烯]螺羟吲哚类化合物的制备方法，其特征在于吡唑酮二烯羟吲哚衍生物、γ-取代联烯酸酯、手性膦催化剂和碱的投料摩尔比为1:1.0～3.0:0.01～0.20:0.01～0.40。
所述的手性吡唑酮螺[环戊烯]螺羟吲哚类化合物作为抗肿瘤药物的应用。
所述的手性吡唑酮螺[环戊烯]螺羟吲哚类化合物作为抑制人结肠癌细胞株的抗肿瘤药物的应用，具体为对制备的手性吡唑酮螺[环戊烯]螺羟吲哚类化合物(I)进行抗肿瘤活性测试，发现它们对SW-620等肿瘤细胞株有体外抑制增值作用。
本发明方法的有益效果体现在：本发明设计的手性吡唑酮螺[环戊烯]螺羟吲哚类化合物，它经手性膦催化环加成反应，高效制备系列手性吡唑酮螺[环戊烯]螺羟吲哚类化合物，具有原料易得、操作简便、化学选择性和区域选择性高等特点；所制备的手性吡唑酮螺[环戊烯]螺羟吲哚类化合物对人结肠癌细SW-620表现出体外抑制增殖作用，因而具有较大的实施价值和应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但不局限于下列实例。
实施例1：(2'R,3R,5'R)-1-苄基-5-溴-3”-甲基-2,5'-二氧-1”,5'-二苯基-1”,5'-二氢二螺-[吲哚-3,1'-环戊烷-2',4'-吡唑]-3'-烯-3'-羧酸乙酯((2’R,3R,5’R)-Ia)的制备
Figure GDA0002953850860000041
将化合物IIa(140mg，0.3mmol)、IIIa(68mg，0.36mmol)和甲苯(6mL)投入到干燥的史莱克管(15mL)中，加入手性膦催化剂P1(18.2mg,0.03mmol)和碳酸钾(4.0mg,0.03mmol)，25℃下搅拌2小时后，减压浓缩回收溶剂，经柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝6/1，v/v)，得到白色固体150.2mg(2’R,3R,5’R)-Ia，收率76％，ee值62％。
(2’R,3R,5’R)-Ia的结构表征：m.p.:106-107℃；[α]D 25＝+141.0(c＝1.0,CH2Cl2)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.01(s,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.71(s,1H),7.40(t,J＝8.0Hz,2H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),7.23-7.19(m,4H),7.13(t,J＝7.2Hz,1H),7.07-7.0(m,4H),6.31(d,J＝7.6Hz,2H),6.26(d,J＝8.4Hz,1H),5.40(s,1H),5.01(d,J＝15.6Hz,1H),4.30-4.12(m,3H),2.08(s,3H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ171.9,171.1,162.3,157.8,150.6,142.0,137.1,134.7,134.3,133.9,132.7,129.0(2C),128.8(2C),128.7(2C),128.4(2C),128.0,127.9,127.4,126.3(2C),126.0,125.6,119.6,115.8,110.7,70.8,65.9,61.3,55.8,43.2,17.1,14.0；HRMS(ESI)m/z calculated forC37H30BrN3NaO4[M+H]+＝682.1311,found＝682.1327；Enantiomeric excess:98％,determined by HPLC(Chiralpak OD-H,hexane/i-PrOH＝70/30；flow rate 0.8mL/min；25℃；254nm),tr(major)＝7.731min,tr(minor)＝10.199min.
实施例2：(2’R,3R,5’R)-Ia的制备
将化合物IIa(140mg，0.3mmol)、IIIa(68mg，0.36mmol)和甲苯(6mL)投入到干燥的史莱克管(15mL)中，加入手性膦催化剂P1(18.2mg,0.03mmol)和碳酸铯(9.8mg,0.03mmol)，0℃下搅拌12小时后，减压浓缩回收溶剂，经柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝6/1，v/v)，得到白色固体128.4mg(2’R,3R,5’R)-Ia，收率65％，ee值41％。
实施例3：(2’R,3R,5’R)-Ia的制备
将化合物IIa(140mg，0.3mmol)、IIIa(68mg，0.36mmol)和甲苯(6mL)投入到干燥的史莱克管(15mL)中，加入手性膦催化剂P2(18.2mg,0.03mmol)和碳酸钾(4.0mg,0.03mmol)，25℃下搅拌2小时，减压浓缩回收溶剂，经柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝6/1，v/v)，得到164.2mg(R,R,R)-Ia，收率83％，ee值76％。
实施例4：(2’R,3R,5’R)-Ia的制备
将化合物IIa(140mg，0.3mmol)、IIIa(68mg，0.36mmol)和甲苯(6mL)投入到干燥的史莱克管(15mL)中，加入手性膦催化剂P3(19.6mg,0.03mmol)和碳酸钾(4.0mg,0.03mmol)，25℃下搅拌2小时，减压浓缩回收溶剂，经柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝6/1，v/v)，得到170.0mg(R,R,R)-Ia，收率85％，ee值87％。
实施例5：(2’R,3R,5’R)-Ia的制备
将化合物IIa(140mg，0.3mmol)、IIIa(68mg，0.36mmol)和甲苯(6mL)投入到干燥的史莱克管(15mL)中，加入手性膦催化剂P3(19.6mg,0.03mmol)和碳酸钾(4.0mg,0.03mmol)，-20℃下搅拌12小时，减压浓缩回收溶剂，经柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝6/1，v/v)，得到174.0mg(2’R,3R,5’R)-Ia，收率88％，ee值98％。实施例6：(2'R,3R,5'R)-1-苄基-3”-甲基-2,5'-二氧-1”,5'-二苯基-1”,5'-二氢二螺-[吲哚-3,1'-环戊烷-2',4'-吡唑]-3'-烯-3'-羧酸乙酯((2’R,3R,5’R)-Ib)的制备
Figure GDA0002953850860000061
将化合物IIb(118mg，0.3mmol)、IIIa(68mg，0.36mmol)和甲苯(6mL)投入到干燥的史莱克管(15mL)中，加入手性膦催化剂P3(19.6mg,0.03mmol)和碳酸钾(4.0mg,0.03mmol)，-20℃下搅拌12小时，减压浓缩回收溶剂，经柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝6/1，v/v)，得到162.0mg(2’R,3R,5’R)-Ib，收率93％，ee值90％。
(2’R,3R,5’R)-Ib的结构表征：m.p.:115-116℃；[α]D 25＝+137.8(c＝1.0,CH2Cl2)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.86-7.73(m,4H),7.38(t,J＝8.0Hz,2H),7.32-7.27(m,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,3H),7.14-7.05(m,4H),6.98(t,J＝7.6Hz,3H),6.42(d,J＝7.6Hz,1H),6.37(d,J＝7.6Hz,2H),5.45(d,J＝0.8Hz,1H),5.03(d,J＝15.6Hz,1H),4.32-4.18(m,3H),2.10(s,3H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ172.5,171.4,162.4,158.1,150.8,143.0,137.5,135.1,134.6,134.5,129.8,129.0(2C),128.7(2C),128.6(2C),128.3(2C),127.7,127.2,126.4(2C),125.4,124.9,123.9,123.0,119.4(2C),109.3,71.0,66.1,61.2,55.8,43.2,17.2,14.0；HRMS(ESI)m/z calculated for C37H31N3NaO4[M+Na]+＝604.2206,found＝604.2210；Enantiomeric excess:90％,determined by HPLC(Chiralpak OD-H,hexane/i-PrOH＝70/30；flow rate 0.8mL/min；25℃；254nm),tr(major)＝7.683min,tr(minor)＝9.549min.
实施例7：(2'R,3R,5'R)-1-苄基-5-氟-3”-甲基-2,5'-二氧-1”,5'-二苯基-1”,5'-二氢二螺-[吲哚-3,1'-环戊烷-2',4'-吡唑]-3'-烯-3'-羧酸乙酯((2’R,3R,5’R)-Ic)的制备
Figure GDA0002953850860000071
将化合物IIc(123.4mg，0.3mmol)、IIIa(68mg，0.36mmol)和甲苯(6mL)投入到干燥的史莱克管(15mL)中，加入手性膦催化剂P3(19.6mg,0.03mmol)和碳酸钾(4.0mg,0.03mmol)，-20℃下搅拌12小时，减压浓缩回收溶剂，经柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝6/1，v/v)，得到162.0mg产品(2’R,3R,5’R)-Ic，收率90％，ee值92％。
(2’R,3R,5’R)-Ic的结构表征：m.p.:96-97℃；[α]D 25＝+32.0(c＝1.0,CH2Cl2)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.78(d,J＝8.0Hz,2H),7.70(d,J＝1.2Hz,1H),7.64-7.2(m,1H),7.39(t,J＝8.0Hz,2H),7.34-7.28(m,1H),7.23-7.17(m,3H),7.13(t,J＝7.2Hz,1H),7.05(t,J＝7.6Hz,2H),7.00(d,J＝7.6Hz,2H),6.82-6.77(m,1H),6.33-6.30(m,3H),5.40(s,1H),5.01(d,J＝15.6Hz,1H),4.30-4.14(m,3H),2.09(s,3H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ172.3,171.2,162.3,158.0,150.6,144.7(d,JC-F＝251.0Hz),139.0(d,JC-F＝2.0Hz),137.4,134.8,134.5,134.1,129.0(2C),128.9(2C),128.7(2C),128.4(2C),127.9,127.4,126.4(2C),125.7,125.6,119.4(2C),116.3(d,JC-F＝21.0Hz),112.9,110.0(d,JC-F＝8.0Hz),70.9,66.1,61.3,56.1,43.3,17.2,14.0；HRMS(ESI)m/zcalculated for C37H20FN3NaO4[M+Na]+＝622.2112,found＝622.2120；Enantiomericexcess:92％,determined by HPLC(Chiralpak OD-H,hexane/i-PrOH＝70/30；flow rate0.8mL/min；25℃；254nm),tr(major)＝6.865min,tr(minor)＝9.283min.
实施例8-24：(2’R,3R,5’R)-I的制备
Figure GDA0002953850860000081
将式(II)所示的吡唑酮二烯羟吲哚(0.3mmol)、式(III)所示的γ-取代联烯酸酯(0.36mmol)和甲苯(6mL)投入到干燥的史莱克管(15mL)中，加入手性膦催化剂P3(0.03mmol)和碳酸钾(0.03mmol)，-20℃下搅拌12小时，减压浓缩回收溶剂，经柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝6/1，v/v)，得到式(I)所示的目标产物，构型为(2’R,3R,5’R)，详见表1。
表1实施例8-24的产物收率、ee值和熔点
Figure GDA0002953850860000082
Figure GDA0002953850860000091
实施例26：抗肿瘤生物活性测试方法(MTT法)
将上述化合物(2’R,3R,5’R)-I进行抗肿瘤活性测试。具体测试方法将细胞用EDTA-胰酶消化液消化，并用DMEM培养基(每1000mL培养基中含80万单位青霉素，1.0g链霉素，10％灭菌胎牛血清)稀释成1x106/mL培养基中，每孔100μL，置37℃，5％CO2培养箱中培养。接种24小时后，倾去培养基，加入培养基稀释的样品，每孔200μL，每个浓度加3孔，置于37℃，5％CO2培养箱中培养，72小时候在培养孔中加入5mg/mL的MTT，每孔10μL，置于37℃孵育4小时，倾去培养基，加入DMSO，以相同条件用不含样品，含相同浓度的DMSO培养基培养的细胞作为对照，计算样品对人结肠癌细胞细胞SW-620生长的半数致死量(IC50)，结果发现大部分产物对人结肠癌细胞SW-620具有较好的抑制活性，其中以(2’R,3R,5’R)-Is的抗肿瘤活性较佳(IC50＝19.56μM)，其抑制活性如表2所示。
表2本发明所得的化合物抑制活性表
Figure GDA0002953850860000101
Figure GDA0002953850860000111
Figure GDA0002953850860000121
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式。

Claims (7)

1.一种手性吡唑酮螺[环戊烯]螺羟吲哚类化合物，其特征在于其结构式如如式（I）所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中，R1选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；R2选自氢、C1-6烷基、C1-6烯基和苄基、取代苄基,取代苄基中的取代基为C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素； R3选自C1-6烷基、苯基、噻吩基和萘基；R4选自C1-6烷基、苯基。
2.一种手性吡唑酮螺[环戊烯]螺羟吲哚类化合物的制备方法，其特征在于其制备方法包括如下过程：将式（II）所示的吡唑酮二烯羟吲哚衍生物、式（III）所示的γ-取代联烯酸酯与溶剂混合，加入手性膦催化剂和碱，于-50℃~50℃下搅拌反应0.5~24小时，制得如式（I）性吡唑酮螺[环戊烯]螺羟吲哚类化合物；
其具体反应式如下:
Figure DEST_PATH_IMAGE004
其中，R1选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；R2选自氢、C1-6烷基、C1-6烯基和苄基、取代苄基,取代苄基中的取代基为C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素；R3选自C1-6烷基、苯基、噻吩基和萘基；R4选自C1-6烷基、苯基；
所述手性膦催化剂选自P1、P2和P3中一种：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
。
3.根据权利要求2所述的手性吡唑酮螺[环戊烯]螺羟吲哚类化合物的制备方法，其特征在于碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯或叔丁醇钠中的任意一种。
4.根据权利要求2所述的手性吡唑酮螺[环戊烯]螺羟吲哚类化合物的制备方法，其特征在于碱为碳酸钾。
5.根据权利要求2所述的手性吡唑酮螺[环戊烯]螺羟吲哚类化合物的制备方法，其特征在于溶剂选自甲苯、乙醚、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯、氯仿、1,4-二氧六环中的一种。
6.根据权利要求2所述的手性吡唑酮螺[环戊烯]螺羟吲哚类化合物的制备方法，其特征在于吡唑酮二烯羟吲哚衍生物、γ-取代联烯酸酯、手性膦催化剂和碱的投料摩尔比为1 :1.0~3.0 : 0.01~0.20 : 0.01~0.40。
7.根据权利要求1所述的手性吡唑酮螺[环戊烯]螺羟吲哚类化合物在制备抑制人结肠癌细胞株的抗肿瘤药物中的应用。
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Creation of bispiro[pyrazolone-3,3"-oxindoles] via a phosphine-catalyzed enantioselective [3+2] annulation of the Morita-Baylis-Hillman carbonates with pyrazolylidene oxindoles;Jing Zhang，等;《Organic Chemistry Frontiers》;20190506;第6卷(第13期);第2212页化合物3t *

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