CN112979618A - 一种靛玉红衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种靛玉红衍生物及其制备方法和应用，属于药物合成技术领域，该靛玉红衍生物具有式(Ι)

Description

一种靛玉红衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于材料科学与工程技术领域，具体涉及一种靛玉红衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)是人体肝脏外催化色氨酸沿犬尿氨酸途径代谢的起始和限速酶，研究表明，IDO1通过催化色氨酸代谢从而对机体的固有免疫和适应性免疫起重要的调节作用。在肿瘤微环境中，肿瘤细胞可以通过诱导IDO1的过度表达，造成局部色氨酸耗竭和犬尿氨酸等代谢物的聚积，从而通过激活GCN2和AHR信号通路抑制T细胞的增殖及诱导其凋亡，并且刺激初始T细胞分化成调节性T细胞，进而介导肿瘤免疫逃逸，目前已在在卵巢癌、胰腺癌和非小细胞肺癌等多种恶性肿瘤中发现IDO1过表达。因此，IDO1抑制剂作为潜在的癌症治疗药物引起了人们的关注。白血病是一种常见的恶性肿瘤，恶性程度高，预后极差，其发病率与死亡率逐年上升。白血病临床中常用的化疗药物为长春新碱，其浓度为100ng/ml时，可使大部分白血病癌细胞K562变圆，包膜变厚，且脱落成悬浮态，副作用主要有骨髓抑制，肠胃道反应和肝肾损伤等。
靛玉红是一种天然产物药物，由两个吲哚环缩合而成，是从中药青黛中分离出来的活性成分，具有止血、解热、抗炎、镇静、抗菌和抗病毒等功效。靛玉红具有刚性近平面的分子结构，所有原子都在这个平面上，形成一个大的共轭体系，使得分子内有大范围的离域。靛玉红分子能够进入到IDO1的活性口袋中，其中吲哚酮结构位于靶点中血红素的正上方，吲哚酮上的羰基结构距离血红素中的Fe2+的距离只有
Figure BDA0002957778750000011
能够有效的产生作用关系；并且靛玉红分子中的另外一个吲哚结构中的N原子与262位的甘氨酸(G262)距离为
Figure BDA0002957778750000012
也能够形成作用关系，因此靛玉红能够作为一种潜在的IDO1抑制剂。同时靛玉红分子内的一个吲哚环上的羰基氧原子由于没有形成氢键而暴露在外，从而提供了与肿瘤细胞DNA的结合位点并与之结合形成氢键。所以靛玉红作为小分子能够插入到DNA的碱基之间，又因它的结构与鸟嘌呤相近，因而可以与鸟嘌呤相互作用而发生π-π络合，形成分子化合物，由此阻断了肿瘤细胞DNA的合成而发挥抗癌作用。
发明内容
技术问题：本发明的目的在于提出一种靛玉红衍生物；本发明的另一目的是提供其制备方法；本发明还公开了一种靛玉红衍生物在制备抗癌药物过程中，选择的癌细胞为白血病肿瘤细胞K562，选择的作用靶点为吲哚胺2,3-双加氧酶1的应用。
技术方案：本发明采用如下技术方案：
一种靛玉红衍生物，具有式(Ι)所示的结构：
Figure BDA0002957778750000021
其中R为苯基或取代苯基或苄基或来那度胺、泊马度胺、齐多夫定中的一种，所述取代苯基选自烷基或卤素或硝基。
进一步地，R选自以下基团：
Figure BDA0002957778750000022
进一步地，所述的一种靛玉红衍生物的制备方法，包括如下步骤：
S1：将2-[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]乙醇和卤代丙炔加入溶剂中，再加入组合催化剂，在氮气保护下加热至回流反应，TLC追踪反应进程，反应结束后调节反应液pH，然后萃取反应液并且合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离得到化合物2；
S2：将靛玉红加入到N,N-二甲基甲酰胺中完全溶解，然后加入化合物2和催化剂，在氮气保护下加热至回流反应，TLC追踪反应进程，反应结束后把反应液倒入水中，过滤，然后萃取滤液，合并有机相，烘干后得到化合物3；
S3：把化合物3和叠氮化合物加入混合溶液中，再加入组合催化剂，加热反应，TLC追踪反应进程，过滤，然后萃取滤液，合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离得到目标化合物。
进一步地，步骤S1中2-[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]乙醇、卤代丙炔、碘化钾和碳酸钾用量的摩尔比为1：(1.125-1.25)：(0.1-0.5)：(1.1-1.5)，2-[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]乙醇与四氢呋喃的料液比为1mol：(1-1.5)L。
进一步地，步骤S1中所述溶剂为石油醚、三氯甲烷、乙腈、四氢呋喃，卤代丙炔选择为氯丙炔、溴丙炔，组合催化剂为溴化钾-碳酸钾、溴化钾-碳酸钠、碘化钾-碳酸钾、碘化钾-碳酸钠的任意一组，回流反应的温度为80-100℃，反应时间为3h，TLC选择的展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝3/1，调节pH使用稀盐酸、稀硫酸、醋酸中的一种，调节pH＝7，萃取反应液选择的试剂为二氯甲烷、丙酮、异丙醇以及正丁醇中的其中一种，柱层析选择的洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝10/1-1/1，梯度洗脱。
进一步地，步骤S2中靛玉红、化合物2和催化剂用量的摩尔比为1：(1.2-1.5)：(2-2.5)，靛玉红与N,N-二甲基甲酰胺的料液比为1mol：(1.5-2)L。
进一步地，步骤S2中催化剂选择碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠中的一种，回流反应的温度为100-120℃，反应时间为3h，TLC选择的展开剂为二氯甲烷/甲醇＝5/1，萃取滤液选择的试剂为石油醚、乙醚、乙酸乙酯、丙酸乙酯以及乙酰乙酸乙酯中的其中一种。
进一步地，步骤S3中化合物3、叠氮化合物、组合催化剂用量的摩尔比为1：(1.2-1.5)：(1-1.25)：(1-1.25)，混合溶液为叔丁醇、水和四氢呋喃的混合液(V叔丁醇:V水:V四氢呋喃＝1-2：1-2：1-2)，化合物3和混合溶液的料液比为1mol：(6-7)L。
进一步地，步骤S3中组合催化剂选择抗坏血酸钠-无水硫酸铜、抗坏血酸钠-无水硫酸钠、醋酸钠-无水硫酸铜、醋酸钠-无水硫酸钠中的一种，反应的温度为70-90℃，反应时间为5h，TLC选择的展开剂为二氯甲烷/甲醇＝3/1，萃取滤液选择的试剂为石油醚、乙醚、乙酸乙酯、丙酸乙酯以及乙酰乙酸乙酯中的其中一种，柱层析选择的洗脱剂为二氯甲烷/甲醇＝10/1-1/1，梯度洗脱。
进一步地，所述的一种靛玉红衍生物在制备抗癌药物过程中，选择的癌细胞为白血病肿瘤细胞K562，选择的作用靶点为吲哚胺2,3-双加氧酶1的应用。
有益效果：与现有技术相比，本发明的一种靛玉红衍生物，具体为一种靛玉红衍生物，该化合物结构新颖，对IDO1和白血病肿瘤细胞K562具有良好的抑制效果，其IC50值相比于靛玉红有了明显的降低。本发明的一种靛玉红衍生物的制备方法简单绿色、易于操作，制备的具有抗肿瘤活性的化合物。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。本发明所使用的试剂或原料均可通过常规途径购买获得，如无特殊说明，本发明所使用的试剂或原料均按照本领域常规方式使用或者按照产品说明书使用。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。
一种靛玉红衍生物及其制备方法，包括如下步骤：
S1：将2-[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]乙醇和卤代丙炔加入溶剂中，再加入组合催化剂，在氮气保护下加热至回流反应，TLC追踪反应进程，反应结束后用调节反应液pH，然后萃取反应液并且合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离得到化合物2；
S2：将靛玉红加入到N,N-二甲基甲酰胺中完全溶解，然后加入化合物2和催化剂，在氮气保护下加热至回流反应，TLC追踪反应进程，反应结束后把反应液倒入水中，过滤，然后萃取滤液，合并有机相，烘干后得到化合物3；
S3：把化合物3和叠氮化合物加入混合溶液中，再加入组合催化剂，加热反应，TLC追踪反应进程，过滤，然后萃取滤液，合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离得到目标化合物。
步骤S1中2-[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]乙醇、溴丙炔、碘化钾和碳酸钾用量的摩尔比为1：(1.125-1.25)：(0.1-0.5)：(1-1.5)；最佳为1：1.125：0.1：1；2-[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]乙醇与四氢呋喃的料液比为1mol：1-1.5L；最佳为1mol：1L。
步骤S1中所述溶剂为石油醚、三氯甲烷、乙腈、四氢呋喃，优选四氢呋喃，卤代丙炔选择为氯丙炔、溴丙炔，优选溴丙炔，组合催化剂为溴化钾-碳酸钾、溴化钾-碳酸钠、碘化钾-碳酸钾、碘化钾-碳酸钠的任意一组，优选溴化钾-碳酸钾，回流反应的温度为80-100℃，最佳为80℃，反应时间为3h，TLC选择的展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝3/1，调节pH使用稀盐酸、稀硫酸、醋酸中的一种，调节pH＝7，萃取反应液选择的试剂为二氯甲烷、丙酮、异丙醇以及正丁醇中的其中一种，最佳为二氯甲烷，柱层析选择的洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝10/1-1/1，梯度洗脱。
步骤S2中靛玉红、化合物2和催化剂用量的摩尔比为1：(1.2-1.5)：(2-2.5)，最佳为1：1.2：2，靛玉红与N,N-二甲基甲酰胺的料液比为1mol：1.5-2L，最佳为1mol：1.5L。
步骤S2中催化剂选择碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠中的一种，优选碳酸钾，回流反应的温度为100-120℃，最佳为100℃，反应时间为3h，TLC选择的展开剂为二氯甲烷/甲醇＝5/1，萃取滤液选择的试剂为石油醚、乙醚、乙酸乙酯、丙酸乙酯以及乙酰乙酸乙酯中的其中一种，最佳为乙酸乙酯。
步骤S3中化合物3、叠氮化合物、组合催化剂用量的摩尔比为1：(1.2-1.5)：(1-1.25)：(1-1.25)，最佳为1：1.2：1：1，混合溶液为叔丁醇、水和四氢呋喃的混合液(V叔丁醇:V水:V四氢呋喃＝1-2：1-2：1-2，最佳为1：1：1)，化合物3和混合溶液的料液比为1mol：6-7L，最佳为1mol：6L。
步骤S3中组合催化剂选择抗坏血酸钠-无水硫酸铜、抗坏血酸钠-无水硫酸钠、醋酸钠-无水硫酸铜、醋酸钠-无水硫酸钠中的一种，优选抗坏血酸钠-无水硫酸铜，反应的温度为70-90℃，最佳为70℃，反应时间为5h，TLC选择的展开剂为二氯甲烷/甲醇＝3/1，萃取滤液选择的试剂为石油醚、乙醚、乙酸乙酯、丙酸乙酯以及乙酰乙酸乙酯中的其中一种，最佳为乙酸乙酯，柱层析选择的洗脱剂为二氯甲烷/甲醇＝10/1-1/1，梯度洗脱。
在进行靛玉红衍生物抗肿瘤生物活性研究时，最佳的肿瘤细胞为白血病肿瘤细胞K562，最佳的作用靶点为吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)。
实施例1
将2-[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]乙醇(16.8g，0.1mol)和溴丙炔(14.8g，0.125mol)加入100mL四氢呋喃中，再加入碘化钾(1.7g，0.01mol)和碳酸钾(13.8g，0.1mol)，在氮气保护下加热至80℃，回流反应3h，TLC追踪反应进程(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，反应结束后用稀盐酸调节反应液pH为中性，然后向反应液中加入二氯甲烷30mL萃取反应液3次，合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离得到2-[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]乙氧基丙炔(化合物2)18.5g，收率为89.8％。
Figure BDA0002957778750000061
实施例2
将靛玉红(26.2g，0.1mol)加入到150mL N,N-二甲基甲酰胺中，待完全溶解后向溶液中加入化合物2(24.7g，0.12mol)和碳酸钾(27.6g，0.2mol)，在氮气保护下加热至100℃，回流反应3h，TLC追踪反应进程(二氯甲烷/甲醇＝5/1)，反应结束后把反应液倒入200mL水中，过滤，然后用50mL二氯甲烷萃取反应液4次，合并有机相，烘干后得到化合物3 31.6g，收率为73.1％。
Figure BDA0002957778750000062
实施例3
把化合物3(4.32g，0.01mol)和叠氮化合物(0.012mol)加入到60mL混合溶液(V叔丁醇:V水:V四氢呋喃＝1:1:1)中，再加入抗坏血酸钠(1.98g，0.01mol)和无水硫酸铜(1.6g，0.01mol)，加热至70℃反应5h，TLC追踪反应进程(二氯甲烷/甲醇＝3/1)，反应结束后过滤反应液，滤液用30mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离得到化合物4a-4e。
Figure BDA0002957778750000071
4a:1'-(2-{2-[2-(1-Phenyl-1H-[1,2,3]triazol-4-ylmethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethyl)-1H,1'H-[2,3']biindolylidene-3,2'-dione 3.18g，收率为57.8％
1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.07(s,1H),8.79(d,J＝7.2Hz,1H),8.73(s,1H),7.87(d,J＝7.8Hz,2H),7.64(d,J＝7.2Hz,1H),7.60–7.56(m,3H),7.47(t,J＝7.2Hz,1H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),7.29(t,J＝7.2Hz,1H),7.14(d,J＝7.8Hz,1H),7.06(t,J＝7.8Hz,1H),7.02(t,J＝7.4Hz,1H),4.56(s,2H),3.98(t,J＝6.0Hz,2H),3.69(t,J＝6.0Hz,2H),3.57–3.52(m,4H),3.51–3.45(m,4H).13C NMR(150MHz,DMSO)δ189.00,169.58,152.93,145.55,141.89,139.07,137.66,137.09,130.33,129.53,129.06,124.90,124.86,122.57,122.17,121.87,121.12,120.47,119.51,113.94,109.46,105.92,70.22,69.55,67.90,63.83.
4b:1'-(2-{2-[2-(1-p-Tolyl-1H-[1,2,3]triazol-4-ylmethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethyl)-1H,1'H-[2,3']biindolylidene-3,2'-dione 2.73g，收率为48.3％
1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.08(s,1H),8.78(d,J＝7.2Hz,1H),8.73(s,1H),7.87(d,J＝7.8Hz,2H),7.64(d,J＝7.2Hz,1H),7.60-7.56(m,3H),7.46(t,J＝7.2Hz,1H),7.27-7.25(m,1H),7.14(d,J＝7.8Hz,1H),7.06(t,J＝7.8Hz,1H),7.04(t,J＝7.4Hz,1H),4.55(s,2H),3.98(t,J＝6.0Hz,2H),3.69(t,J＝6.0Hz,2H),3.56-3.52(m,5H),3.51-3.45(m,5H),2.36(s,3H).13C NMR(150MHz,DMSO)δ189.01,169.60,152.96,145.47,141.88,139.11,137.67,137.09,130.35,129.59,129.03,124.88,124.83,122.59,122.16,121.85,121.11,120.48,119.50,113.94,109.46,105.93,70.22,69.54,67.87,63.86,20.64.
4c:1'-(2-{2-[2-(1-(4-fluorophenyl)-1H-[1,2,3]triazol-4-ylmethoxy)-ethoxy]ethoxy}-ethyl)-1H,1'H-[2,3']biindolylidene-3,2'-dione 2.99g，收率为52.5％
1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),8.80(d,J＝7.2Hz,1H),7.93(s,1H),7.66(d,J＝7.2Hz,1H),7.58(t,J＝7.2Hz,1H),7.42(d,J＝7.8Hz,1H),7.31(t,J＝7.8Hz,1H),7.25(t,J＝7.2Hz,2H),7.19(d,J＝7.2Hz,1H),7.16(d,J＝7.8Hz,3H),7.08(t,J＝7.2Hz,1H),7.03(t,J＝7.2Hz,1H),4.57(t,J＝7.2Hz,2H),4.42(s,2H),3.99(t,J＝5.4Hz,2H),3.69(t,J＝5.4Hz,1H),3.46–3.42(m,6H).13C NMR(150MHz,DMSO)δ189.02,169.59,152.95,144.14,141.90,139.09,138.08,137.68,129.56,129.11,128.85,127.01,124.92,124.88,124.26,122.19,121.88,121.13,119.52,113.97,109.48,105.93,70.19,70.17,69.19,67.89,63.88.
4d:1'-[2-(2-{2-[1-(4-Nitro-phenyl)-1H-[1,2,3]triazol-4-ylmethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-ethyl]-1H,1'H-[2,3']biindolylidene-3,2'-dione 3.22g，收率为54.1％
1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),8.79(d,J＝7.2Hz,1H),8.77(s,1H),7.89-7.86(m,2H),7.64(d,J＝7.2Hz,1H),7.63-7.59(m,2H),7.57(t,J＝7.2Hz,1H),7.46(t,J＝7.2Hz,1H),7.25(t,J＝7.8Hz,1H),7.14(d,J＝7.8Hz,1H),7.06(t,J＝7.8Hz,1H),7.04-7.02(m,1H),4.55(s,2H),3.97(t,J＝6.0Hz,2H),3.69(t,J＝6.0Hz,2H),3.56-3.52(m,5H),3.51-3.45(m,5H).13C NMR(150MHz,DMSO)δ189.01,169.60,152.96,145.47,141.88,139.11,137.67,137.09,130.35,129.59,129.03,124.88,124.83,122.59,122.16,121.85,121.11,120.48,119.50,113.94,109.46,105.93,70.22,69.54,67.87,63.86.
4e:1'-(2-{2-[2-(1-Benzyl-1H-[1,2,3]triazol-4-ylmethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethyl)-1H,1'H-[2,3']biindolylidene-3,2'-dione 3.23g，收率为57.2％
1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),8.80(d,J＝7.8Hz,1H),8.08(s,1H),7.66(d,J＝7.2Hz,1H),7.58(t,J＝7.2Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(t,J＝7.2Hz,2H),7.33–7.30(m,2H),7.29(d,J＝7.2Hz,2H),7.15(d,J＝7.8Hz,1H),7.07(t,J＝7.8Hz,1H),7.03(t,J＝7.2Hz,1H),5.56(s,2H),4.45(s,2H),3.98(t,J＝5.4Hz,2H),3.68(t,J＝5.4Hz,2H),3.53–3.50(m,2H),3.48–3.45(m,2H),3.45–3.43(m,4H).13C NMR(150MHz,DMSO)δ189.02,169.59,152.95,144.73,141.90,139.09,137.68,136.54,129.56,129.21,128.58,128.36,124.92,124.87,124.42,122.19,121.88,121.12,119.52,113.96,109.48,105.94,70.16,69.44,67.88,63.92,53.21.
实施例4
把来那度胺/泊马度胺(0.1mol)和亚硝酸钠(13.8g，0.2mol)加入到50mL混合溶液(V水:V四氢呋喃＝1:1)中，0℃下搅拌10min，然后缓慢滴加0.01mol/L的盐酸溶液5mL，滴加完后再次搅拌30min，接着加入溶有叠氮化钠(8.1g，0.125mol)的水溶液，继续搅拌10h，TLC追踪反应进程(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，反应结束后，用饱和碳酸钠溶液调节反应液pH为中性，然后用30mL二氯甲烷萃取反应液3次，合并有机相，浓缩后得到来那度胺/泊马度胺叠氮化合物。
把化合物3(4.32g，0.01mol)和来那度胺/泊马度胺叠氮化合物或齐多夫定(0.012mol)加入到60mL混合溶液(V叔丁醇:V水:V四氢呋喃＝1:1:1)中，再加入抗坏血酸钠(1.98g，0.01mol)和无水硫酸铜(1.6g，0.01mol)，加热至70℃反应5h，TLC追踪反应进程(二氯甲烷/甲醇＝3/1)，反应结束后过滤反应液，滤液用30mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离得到化合物4f-4h。
Figure BDA0002957778750000091
4f:1'-{2-[2-(2-{1-[2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-yl)-1-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-y]-1H-[1,2,3]triazol-4-ylmethoxy}-ethoxy)-ethoxy]-ethyl}-1H,1'H-[2,3']biindolyliden e-3,2'-dione 3.53g，收率为49.3％
1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.03(d,J＝16.8Hz,2H),8.82(s,1H),8.77(d,J＝7.8Hz,1H),8.06(d,J＝7.8Hz,1H),7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.74(t,J＝7.8Hz,1H),7.63(d,J＝7.2Hz,1H),7.56(t,J＝7.8Hz,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(t,J＝7.8Hz,1H),7.14(d,J＝7.8Hz,1H),7.05(t,J＝7.2Hz,1H),7.00(t,J＝7.2Hz,1H),5.17(dd,J＝13.2,5.4Hz,1H),4.71–4.62(m,2H),4.57(s,2H),3.98(t,J＝5.4Hz,2H),3.69(t,J＝5.4Hz,2H),3.58–3.53(m,4H),3.51–3.46(m,5H),2.96–2.88(m,1H),2.61–2.58(m,1H),2.03(m,1H).13C NMR(150MHz,DMSO)δ188.96,173.31,171.35,169.57,167.32,152.88,145.28,141.86,139.03,137.64,134.79,133.46,132.48,130.32,129.51,124.88,124.83,123.89,123.59,123.35,122.15,121.85,121.09,119.48,113.91,109.45,105.88,70.25,70.23,69.57,67.92,63.72,52.21,48.42,31.66,22.83.
4g:1'-{2-[2-(2-{1-[2-(2,6-Dioxo-piperidin-3-yl)-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl]-1H-[1,2,3]triazol-4-ylmethoxy}-ethoxy)-ethoxy]-ethyl}-1H,1'H[2,3']biindoly lidene-3,2'-dione 3.7g，收率为50.6％
1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),11.07(s,1H),8.78(d,J＝7.8Hz,1H),8.65(s,1H),8.15(t,J＝4.8Hz,1H),8.07(d,J＝4.8Hz,2H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.57(t,J＝7.2Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(t,J＝7.2Hz,1H),7.15(d,J＝7.8Hz,1H),7.06(t,J＝7.8Hz,1H),7.02(t,J＝7.2Hz,1H),5.17(dd,J＝13.2,5.4Hz,1H),4.60(s,2H),3.98(t,J＝6.0Hz,2H),3.69(t,J＝6.0Hz,2H),3.57-3.54(m,4H),3.51–3.47(m,5H),2.91–2.83(m,1H),2.60(d,J＝18.0Hz,1H),2.08–2.02(m,1H).13C NMR(150MHz,DMSO)δ188.99,173.17,170.00,169.57,166.35,165.11,152.92,144.48,141.89,139.05,137.67,136.92,133.29,133.20,131.26,129.55,126.86,124.91,124.85,124.51,122.80,122.18,121.88,121.10,119.50,113.95,109.49,105.92,70.23,69.51,67.90,63.68,49.64,31.33,22.33.
4h:1'-{2-[2-(2-{1-[2-Hydroxymethyl-5-(5-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-yl)-tetrahydro-furan-3-yl]-1H-[1,2,3]triazol-4-ylmethoxy}-ethoxy)-ethoxy]-ethyl}-1H,1'H-[2,3']biindolylidene-3,2'-dione 3.31g，收率为47.4％
1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.35(s,1H),11.09(s,1H),8.80(d,J＝7.8Hz,1H),8.24(s,1H),7.81(s,1H),7.66(d,J＝7.8Hz,1H),7.58(t,J＝7.8Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(t,J＝7.2Hz,1H),7.16(d,J＝7.8Hz,1H),7.08(t,J＝7.2Hz,1H),7.03(t,J＝7.2Hz,1H),6.41(t,J＝7.2Hz,1H),5.36–5.33(m,1H),5.28(t,J＝5.4Hz,1H),4.48(s,2H),4.21–4.18(m,1H),4.00(t,J＝5.4Hz,2H),3.70–3.67(m,2H),3.63–3.59(m,1H),3.54–3.49(m,5H),3.47–3.45(m,4H),2.73–2.69(m,1H),2.65–2.60(m,1H),1.81(s,3H).13C NMR(150MHz,DMSO)δ189.02,169.59,164.21,152.94,150.91,144.67,141.90,139.10,137.69,136.71,129.57,124.92,124.87,123.97,122.19,121.89,121.12,119.52,113.96,110.10,109.49,105.94,84.95,84.35,70.19,69.53,67.88,63.94,61.19,59.62,49.07,37.61,12.73,37.60,12.72.
实施例5抑制IDO1活性实验
将Hela细胞以每孔40000个细胞的数目铺于96孔细胞培养板中，用含10％胎牛血清的RPMI1640培养5-6小时，加入稀释好的待测化合物和终浓度为100ng/mg重组人源干扰素γ激活IDO1表达。细胞于富含5％CO2的37℃细胞培养箱中培养20小时后，用5％三氯乙酸终止反应，并于50℃孵育30分钟。细胞培养液经沉淀后，取上清液送LC/MS检测其中的犬尿氨酸含量。根据XLfit5软件进行数据分析，检测到目标化合物IC50。
表1化合物对IDO1的抑制活性
Compound IDO1/IC<sub>50</sub>(μmol/L) Compound IDO1/IC<sub>50</sub>(μmol/L)
靛玉红 71.61 4c 29.52
来那度胺 ＞100 4d 68.82
泊马度胺 90.72 4e 33.91
齐多夫定 ＞100 4f 60.17
4a 41.69 4g 54.25
4b 61.46 4h 58.71
通过表1可知，靛玉红的确对IDO1有一定的抑制作用(IC50为71.61μmol/L)，经过修饰改造后，与苯基、取代苯基、苄基、来那度胺、泊马度胺或齐多夫定结合后的衍生物对IDO1的抑制活性相对于靛玉红都有显著的提高，其中化合物4c的活性最佳。与来那度胺、泊马度胺或齐多夫定结合后的衍生物比3种化合物本身都有一定的提高，其中靛玉红-泊马度胺衍生化活性较好。
实施例6抑制白血病肿瘤细胞K562活性实验
从CO2培养箱中取出白血病细胞K562培养皿，分别进行如下操作：在酒精灯旁进行无菌操作，打开皿盖，吸出培养液于废液缸中，用2mL的PBS洗培养瓶中的培养液两次，用0.25％的胰蛋白酶进行消化，待观察发现出现细胞间隙增大、细胞变成小圆圈形状时终止消化，使用移液枪吹打培养瓶底部使细胞脱落，将所得的细胞悬浮液转移至无菌离心管中，设置离心机为800r/min，3min，进行离心，然后缓慢倾倒离心管中的上清液，加入2～5mL的培养液，于倒置显微镜下进行细胞计数。根据计数结果，用相应的培养液将其配制成1×105cells/mL的单细胞悬液，然后接种于6孔板中，且每孔2mL。将6孔板放入37℃，5％CO2培养箱中培养24h。
将所得到的药物分子配制至所需浓度：100μmol/L，50μmol/L，25μmol/L，12.5μmol/L，6.25μmol/L。从CO2培养箱中取出96孔板，每孔加入100μL的含药培养基，每种浓度的药物同时设3个复孔。作为空白实验的孔，加入等体积的相应培养液。将其置于37℃、5％CO2培养箱中培养72h。每一种药物都用同一批次不同代数的细胞进行三次实验。72小时后，在避光条件下，每孔加入5mg/mL的MTT溶液10μL，继续放入CO2培养箱中培养4h，用移液枪吸取上清液，每孔加入100μL DMSO，放置摇床10min使其混合均匀，用酶标仪在490nm波长处测定其吸光度OD值，其细胞增殖抑制率计算方法如下：细胞增殖抑制率＝[OD对照-OD实验]/OD对照×100％。
表2化合物对K562的抑制活性
Compound K562/IC<sub>50</sub>(μmol/L) Compound K562/IC<sub>50</sub>(μmol/L)
靛玉红 26.57 4d 66.17
来那度胺 54.02 4e 42.19
泊马度胺 55.35 4f 40.22
齐多夫定 36.43 4g 36.10
4a 29.96 4h 39.22
4b 47.74 长春新碱 20.38
4c 22.14
由表2可以看出，靛玉红对K562的抑制活性较好(IC50为26.57μmol/L)，而进过改造所得到的化合物4c活性优于靛玉红(IC50为22.14μmol/L)，基本上达到了于阳性对照长春新碱(IC50为20.38μmol/L)相同的抑制效果。靛玉红与来那度胺、泊马度胺以及齐多夫定结合所得到化合物活性均优于化合物本身。

Claims (10)

1.一种靛玉红衍生物，其特征在于，具有式(Ι)所示的结构：
Figure FDA0002957778740000011
其中R为苯基或取代苯基或苄基或来那度胺、泊马度胺、齐多夫定中的一种，所述取代苯基选自烷基或卤素或硝基。
2.根据权利要求1的一种靛玉红衍生物，其特征在于，R选自以下基团：
Figure FDA0002957778740000012
3.权利要求1或2所述的一种靛玉红衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：将2-[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]乙醇和卤代丙炔加入溶剂中，再加入组合催化剂，在氮气保护下加热至回流反应，TLC追踪反应进程，反应结束后调节反应液pH，然后萃取反应液并且合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离得到化合物2；
S2：将靛玉红加入到N,N-二甲基甲酰胺中完全溶解，然后加入化合物2和催化剂，在氮气保护下加热至回流反应，TLC追踪反应进程，反应结束后把反应液倒入水中，过滤，然后萃取滤液，合并有机相，烘干后得到化合物3；
S3：把化合物3和叠氮化合物加入混合溶液中，再加入组合催化剂，加热反应，TLC追踪反应进程，过滤，然后萃取滤液，合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离得到目标化合物。
4.根据权利要求3中所述的一种靛玉红衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S1中2-[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]乙醇、卤代丙炔、碘化钾和碳酸钾用量的摩尔比为1：(1.125-1.25)：(0.1-0.5)：(1.1-1.5)，2-[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]乙醇与四氢呋喃的料液比为1mol：(1-1.5)L。
5.根据权利要求3中所述的一种靛玉红衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述溶剂为石油醚、三氯甲烷、乙腈、四氢呋喃，卤代丙炔选择为氯丙炔、溴丙炔，组合催化剂为溴化钾-碳酸钾、溴化钾-碳酸钠、碘化钾-碳酸钾、碘化钾-碳酸钠的任意一组，回流反应的温度为80-100℃，TLC选择的展开剂为石油醚/乙酸乙酯＝3/1，调节pH使用稀盐酸、稀硫酸、醋酸中的一种，调节pH＝7，萃取反应液选择的试剂为二氯甲烷、丙酮、异丙醇以及正丁醇中的任意一种，柱层析选择的洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝10/1-1/1，梯度洗脱。
6.根据权利要求3中所述的一种靛玉红衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S2中靛玉红、化合物2和催化剂用量的摩尔比为1：(1.2-1.5)：(2-2.5)，靛玉红与N,N-二甲基甲酰胺的料液比为1mol：(1.5-2)L。
7.根据权利要求3中所述的一种靛玉红衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S2中催化剂选择碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠中的一种，回流反应的温度为100-120℃，TLC选择的展开剂为二氯甲烷/甲醇＝5/1，萃取滤液选择的试剂为石油醚、乙醚、乙酸乙酯、丙酸乙酯以及乙酰乙酸乙酯中的任意一种。
8.根据权利要求3中所述的一种靛玉红衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S3中化合物3、叠氮化合物、组合催化剂用量的摩尔比为1：(1.2-1.5)：(1-1.25)：(1-1.25)，混合溶液为叔丁醇、水和四氢呋喃的混合液，其中，V叔丁醇:V水:V四氢呋喃＝1-2：1-2：1-2，化合物3和混合溶液的料液比为1mol：(6-7)L。
9.根据权利要求3中所述的一种靛玉红衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S3中组合催化剂选择抗坏血酸钠-无水硫酸铜、抗坏血酸钠-无水硫酸钠、醋酸钠-无水硫酸铜、醋酸钠-无水硫酸钠中的一种，反应的温度为70-90℃，TLC选择的展开剂为二氯甲烷/甲醇＝3/1，萃取滤液选择的试剂为石油醚、乙醚、乙酸乙酯、丙酸乙酯以及乙酰乙酸乙酯中的其中一种，柱层析选择的洗脱剂为二氯甲烷/甲醇＝10/1-1/1，梯度洗脱。
10.权利要求1中所述的一种靛玉红衍生物在制备抗癌药物过程中，选择的癌细胞为白血病肿瘤细胞K562，选择的作用靶点为吲哚胺2,3-双加氧酶1的应用。
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