CN113845549B - 一种芒柄花黄素衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种芒柄花黄素衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种芒柄花黄素衍生物及其制备方法和应用。本发明提供了一种芒柄花黄素衍生物，具有式Ⅰ所示结构。本发明中利用多吡啶钌配合物优异的反应性、成像能力、结合能力和氧化还原能力以及良好的抗肿瘤活性，在芒柄花黄素上引入所述多吡啶钌配合物，对芒柄花黄素进行结构上的修饰，进一步提高了其抗肿瘤活性；

Description

一种芒柄花黄素衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种芒柄花黄素衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
芒柄花黄素是主要从红车轴草、苦参和黄芪等植物中分离得到的活性异黄酮之一，已经被证实具有抗炎、抗癌和抗氧化的特性。而近年来，芒柄花黄素的抗癌活性得到了广泛的研究，其已经被证明对多种癌细胞有抗癌作用，包括结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌和肺癌等。研究表明，芒柄花黄素可调控多种分子信号通路，包括癌细胞的增殖、细胞周期调控、细胞凋亡、血管生成和转移等，在体外对不同的癌细胞有良好的抗癌潜力。此外，芒柄花黄素在体内研究中也能有效抑制肿瘤生长。不同类型的肿瘤已经被证实被芒柄花黄素抑制，包括多发性骨髓瘤、乳腺癌、结肠癌和前列腺癌等、芒柄花黄素在抑制异种移植瘤的生长的同时，还可以抑制肿瘤的侵袭性和血管的生成。因此，其在癌症化疗领域有广泛的研究前景。
然而，虽然芒柄花黄素虽然具有一定的抗肿瘤活性，但是与其他异黄酮类化合物相比，其抗肿瘤活性较弱。因此与芒柄花黄素相比，芒柄花黄素的生物活性衍生物在抗肿瘤活性方面更为有效，或者至少具有相当的效力，同时还能够更进一步的降低药物毒性。例如，Hu等人(Kun,H.U.；Hua-Jin,X.U.Synthesis and antitumor activity of nitrogenmustard derivatives of formononetin.Journal of China PharmaceuticalUniversity 54,175-187.)通过在芒柄花黄素的3'位引入氮芥可以增强芒柄花黄素的体外抗肿瘤活性，而当7位上出现环烷烃取代基时，化合物的抗肿瘤活性增强最为明显；Zhang等人(Fu,D.；Zhang,L.Design and synthesis of formononetin-dithiocarbamate hybridsthat inhibit growth and migration of PC-3 cells via MAPK/Wnt signalingpathways.European journal of medicinal chemistry 2017,127,87-99.)芒柄花黄素-二硫代氨基甲酸酯衍生物可通过调节MAPK和Wnt信号通路抑制前列腺癌PC-3细胞的生长并诱导细胞凋亡。此外，Zhang等人(Jian-Ning；Yao.Discovery and anticancer evaluationof a formononetin derivative against gastric cancer SGC7901cells.Investigational new drugs 2019,37,1300-1308.)通过分子杂交，在刺芒柄花素结构中引入香豆素，设计合成了一个基于刺芒柄花素的有效抗癌分子。衍生物对SGC7901细胞具有较强的抗增殖活性，IC50值为1.07μM。由此可见，不同的芒柄花黄素的衍生物可能会对不同的肿瘤细胞具有抑制活性。因此，如何进一步的扩展其在抗其他肿瘤细胞中的应用也是人们一直研究的对象。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种芒柄花黄素衍生物及其制备方法和应用，所述芒柄花黄素衍生物对A549、HepG2、U87和MCF-7具有高抗肿瘤活性和低生物毒性。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种芒柄花黄素衍生物，具有式Ⅰ所示结构：
其中，为/>
R为烷基、取代烷基、烷氧基、羟基、羧基、氨基、烯基、炔基或苯基。
优选的，所述R为烷基、取代烷基或烷氧基。
优选的，所述烷基为C1～3的烷基；
所述取代烷基为卤素取代的C1～3烷基；
所述烷氧基为C1～3烷氧基。
优选的，所述芒柄花黄素衍生物为：
本发明还提供了上述技术方案所述芒柄花黄素衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将芒柄花黄素、钌配合物、碳酸钾和非极性有机溶剂混合，进行取代反应，得到所述芒柄花黄素衍生物；
所述芒柄花黄素具有式Ⅱ所示结构，所述钌配合物具有式Ⅲ所示结构：
其中，为/>
R为烷基、取代烷基、烷氧基、羟基、羧基、氨基、烯基、炔基或苯基。
优选的，所述芒柄花黄素和钌配合物的摩尔比为(1～2)：1。
优选的，所述取代反应在微波加热的条件下进行；
所述微波加热的温度为45～90℃，时间为20～50min。
优选的，所述取代反应完成后，还包括依次进行的析晶和纯化；
所述析晶采用的析晶剂为高氯酸钠。
优选的，所述纯化的方式为柱层析分离纯化；
所述柱层析分离纯化采用的层析柱为中性氧化铝柱；洗脱剂为乙腈和甲苯的混合物；所述乙腈和甲苯的体积比为(1～2)：1。
本发明还提供了上述技术方案所述芒柄花黄素衍生物或上述技术方案所述制备方法制备得到的芒柄花黄素衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述抗肿瘤药物包括抗A549药物、抗HepG2药物、抗U87药物或抗MCF-7药物。
本发明提供了一种芒柄花黄素衍生物，具有式Ⅰ所示结构：
其中，为/>
R为烷基、取代烷基、烷氧基、羟基、羧基、氨基、烯基、炔基或苯基。
本发明中利用多吡啶钌配合物优异的反应性、成像能力、结合能力和氧化还原能力以及良好的抗肿瘤活性，在芒柄花黄素上引入所述多吡啶钌配合物，对芒柄花黄素进行结构上的修饰，进一步提高了其抗肿瘤活性。
附图说明
图1为化合物1的ESI-MS图；
图2为化合物2的ESI-MS图；
图3为化合物3的ESI-MS图；
图4为化合物4的ESI-MS图；
图5为化合物5的ESI-MS图；
图6为化合物6的ESI-MS图。
具体实施方式
本发明提供了一种芒柄花黄素衍生物，具有式Ⅰ所示结构：
其中，为/>
R为烷基、取代烷基、烷氧基、羟基、羧基、氨基、烯基、炔基或苯基。
在本发明中，所述R优选为烷基、取代烷基或烷氧基；所述烷基优选为C1～3的烷基，更优选为甲基；所述取代烷基优选为卤素取代的C1～3烷基，更优选为三氟甲基；所述烷氧基优选为C1～3烷氧基，更优选为甲氧基。
在本发明中，当所述R为烯基或炔基时，所述烯基优选为苯乙烯基；所述炔基优选为苯乙炔基。
在本发明中，所述R取代基的作用为提高化合物的抗肿瘤活性。
在本发明中，所述芒柄花黄素衍生物更优选为
本发明还提供了上述技术方案所述芒柄花黄素衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将芒柄花黄素、钌配合物、碳酸钾和非极性有机溶剂混合，进行取代反应，得到所述芒柄花黄素衍生物；
所述芒柄花黄素具有式Ⅱ所示结构，所述钌配合物具有式Ⅲ所示结构：
其中，为/>
R为烷基、取代烷基、烷氧基、羟基、羧基、氨基、烯基、炔基或苯基。
在本发明中，若无特殊说明，所有制备原料均为本领域技术人员熟知的市售产品。
本发明将芒柄花黄素、钌配合物、碳酸钾和非极性有机溶剂混合，进行取代反应，得到所述芒柄花黄素衍生物。
在本发明中，所述钌配合物优选通过制备得到。所述钌配合物的制备过程具体为：
将0.2mmol具有Ⅳ所述结构的化合物、14.7mmol无水碳酸钾和15mL二甲基甲酰胺加入到50mL圆底烧瓶中，在60℃下加热30min后，滴加1mL1,4-二溴丁烷，在60℃下反应24h，反应结束。减压抽滤，滤液加入100mL蒸馏水稀释，用甲基叔丁基醚100mL萃取三次，收集水相。水相中加入高氯酸钠200mg生成橙色悬浮物，减压抽滤。滤饼干燥后氧化铝柱层析纯化，采用体积比为1:1的甲苯和乙腈混合液作为洗脱剂进行洗脱，收集第一带洗脱液，得到所述钌配合物；
所述具有Ⅳ所述结构的化合物为
在本发明中，所述具有式Ⅳ所述结构的化合物优选通过制备得到，所述具有式Ⅳ所述结构的化合物的制备过程具体为：
将具有式V所述结构的化合物(0.2mmol)，具有式VI所示结构的化合物(0.3mmol)和20mL乙二醇与水的混合溶剂加入到50mL圆底烧瓶中，在120℃下反应6h。反应结束后，冷却至室温，反应混合物用100mL水稀释。加入高氯酸钠200mg可获得大量的橙色沉淀，减压抽滤收集橙色沉淀，干燥后用氧化铝柱层析纯化。甲苯：乙腈(2:1)洗脱收集第一带洗脱液，减压去除溶剂后，得到具有式Ⅳ所述结构的化合物，所述具有Ⅳ所述结构的化合物；
在本发明中，所述芒柄花黄素和钌配合物的摩尔比优选为(1～2)：1，更优选为(1～1.5)：1，最优选为1:1。
在本发明中，所述芒柄花黄素与碳酸钾的摩尔比优选为1:(100～200)，更优选为1：(140～160)，最优选为1:147。在本发明中，所述碳酸钾的作用是活化芒柄花黄素，使反应更容易进行。
在本发明中，所述非极性有机溶剂优选为二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(CH3CN)、二甲基亚砜(DMSO)和甲醇(CH3OH)中的一种或几种；当所述非极性有机溶剂为上述具体选择中的两种以上时，本发明对上述具体物质的配比没有任何特殊的限定，按任意配比进行混合即可。在本发明中，所述芒柄花黄素的物质的量与所述非极性有机溶剂的体积比优选为0.1mmol：15mL。
在本发明中，所述混合优选为依次将芒柄花黄素、钌配合物、碳酸钾和非极性有机溶剂进行混合。
所述混合完成后，本发明还优选包括在室温的条件下通10min的氮气。以保证所述取代反应在氮气气氛下进行。
在本发明中，所述取代反应优选在微波加热的条件下进行；所述微波加热的温度优选为45～90℃，更优选为55～80℃，最优选为60～70℃；时间优选为20～50min，更优选为25～40min，最优选为30～35min。
在本发明中，所述取代反应优选在微波管中进行。
所述取代反应完成后，本发明还优选包括依次进行的冷却、析晶和纯化；本发明对所述冷却的过程没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程进行即可。所述析晶前，本发明优选将所述取代反应得到的产物体系和水混合进行稀释。在本发明中，所述产物体系和水的体积比优选为1:(10～50)，更优选为1:15。在本发明中，所述水优选为蒸馏水。在本发明中，所述混合优选在搅拌的条件下进行，本发明对所述搅拌的条件没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程进行即可。
在本发明中，所述析晶采用的析晶剂优选为高氯酸钠；在本发明中，所述取代反应得到的产物体系的体积与所述高氯酸钠的质量比优选为1mL:(3～30)mg，更优选为1mL:(10～20)mg，最优选为1mL:13mg。
在本发明中，所述析晶优选在静置的条件下进行；所述静置的时间优选为4～72h，更优选为36h。
所述析晶完成后，本发明还优选包括依次进行的过滤、洗涤和干燥。在本发明中，所述过滤的方式优选为抽滤，本发明对所述抽滤的过程没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程进行即可。所述洗涤优选采用蒸馏水对所述过滤得到的滤饼进行洗涤；本发明对所述干燥的过程没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程进行即可。
在本发明中，所述纯化的方式优选为柱层析分离纯化；所述柱层析分离纯化采用的层析柱优选为中性氧化铝柱；洗脱剂优选为乙腈和甲苯的混合；所述乙腈和甲苯的体积比优选为(1～2)：1，更优选为1:1。
本发明还提供了上述技术方案所述芒柄花黄素衍生物或上述技术方案所述制备方法制备得到的芒柄花黄素衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。所述抗肿瘤药物包括抗A549药物、抗HepG2药物、抗U87药物或抗MCF-7药物。本发明对所述应用的方法没有任何特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的过程进行即可。
下面结合实施例对本发明提供的芒柄花黄素衍生物及其制备方法和应用进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
芒柄花黄素衍生物的反应过程：
将化合物RBL083(195mg，0.2mmol)，无水碳酸钾(2g，14.7mmol)，DMF 15mL。加入到50mL圆底烧瓶中，在60℃下加热30min后，滴加1,4-二溴丁烷1mL，在60℃下反应24h，反应结束。减压抽滤，滤液加入100mL蒸馏水稀释，用甲基叔丁基醚100mL萃取三次，收集水相。水相中加入高氯酸钠200mg有橙色悬浮物生成，减压抽滤。滤饼干燥后氧化铝柱层析纯化，甲苯：乙腈(1:1)洗脱，收集第一带洗脱液(橙色带)即为化合物RBL083-BBr，产率60％；
在微波管中依次加入芒柄花黄素(26.8mg，0.1mmol)、钌配合物(RBL083-BBr，111.2mg，0.1mmol)，K2CO3(2g，14.7mmol)和DMF15mL，在室温下通10min的氮气，60℃微波加热30min，冷却至室温后，加入100mL蒸馏水搅拌均匀后，加入200mg高氯酸钠，静置抽滤，滤饼用蒸馏水进行洗涤，干燥，得到粗品；将所述粗品过中心氧化铝柱纯化，用体积比为1:1的甲苯和乙腈的混合液进行洗脱，收集第一带洗脱液(橙色)，旋干，乙腈溶解后，重新旋干，干燥，得到所述芒柄花黄素衍生物(记为化合物1，产率为64％)；
将所述化合物1进行电喷雾电离质谱(ESI-MS)测试，测试结果如图1所示，由图1可知，所述化合物1的ESI-MS数据为：calcd for[M-2ClO4 -]2+:550.06,found:550.12；[M-ClO4 -+NH4 +]2+:608.76,found:608.15；[M+2NH4 +]2+:667.46,found:666.17。
实施例2
芒柄花黄素衍生物的反应过程：
将化合物RPL083(205mg，0.2mmol)，无水碳酸钾(2g，14.7mmol)，DMF 15mL。加入到50mL圆底烧瓶中，在60℃下加热30min后，滴加1,4-二溴丁烷1mL，在60℃下反应24h，反应结束。减压抽滤，滤液加入100mL蒸馏水稀释，用甲基叔丁基醚100mL萃取三次，收集水相。水相中加入高氯酸钠200mg有橙色悬浮物生成，减压抽滤。滤饼干燥后氧化铝柱层析纯化，甲苯：乙腈(1:1)洗脱，收集第一带洗脱液(橙色带)即为化合物RPL083-BBr，产率65％；
在微波管中依次加入芒柄花黄素(26.8mg，0.1mmol)、钌配合物(RPL083-BBr，116mg，0.1mmol)，K2CO3(2g，14.7mmol)和DMF 15mL，在室温下通10min的氮气，60℃微波加热30min，冷却至室温后，加入100mL蒸馏水搅拌均匀后，加入200mg高氯酸钠，静置抽滤，滤饼用蒸馏水进行洗涤，干燥，得到粗品；将所述粗品过中心氧化铝柱纯化，用体积比为1:1的甲苯和乙腈的混合液进行洗脱，将得到的第1带洗脱液旋干，乙腈溶解后，重新旋干，干燥，得到所述芒柄花黄素衍生物(记为化合物2，产率为58％)；
将所述化合物2进行电喷雾电离质谱(ESI-MS)测试，测试结果如图2所示，由图2可知，所述化合物2的ESI-MS数据为：calcd for[M-2ClO4 -]2+:574.13,found:574.14；[M-ClO4 -+NH4 +]2+:632.83,found:632.15；[M+2NH4 +]2+:691.53,found:690.17。
实施例3
芒柄花黄素衍生物的反应过程：
将化合物RBL273(184mg，0.2mmol)，无水碳酸钾(2g，14.7mmol)，DMF 15mL。加入到50mL圆底烧瓶中，在60℃下加热30min后，滴加1,4-二溴丁烷1mL，在60℃下反应24h，反应结束。减压抽滤，滤液加入100mL蒸馏水稀释，用甲基叔丁基醚100mL萃取三次，收集水相。水相中加入高氯酸钠200mg有橙色悬浮物生成，减压抽滤。滤饼干燥后氧化铝柱层析纯化，甲苯：乙腈(1:1)洗脱，收集第一带洗脱液(橙色带)即为化合物RBL273-BBr，产率65％；
在微波管中依次加入芒柄花黄素(26.8mg，0.1mmol)、钌配合物(RBL273-BBr，105mg，0.1mmol)，K2CO3(2g，14.7mmol)和DMF 15mL，在室温下通10min的氮气，60℃微波加热30min，冷却至室温后，加入100mL蒸馏水搅拌均匀后，加入200mg高氯酸钠，静置抽滤，滤饼用蒸馏水进行洗涤，干燥，得到粗品；将所述粗品过中心氧化铝柱纯化，用体积比为1:1的甲苯和乙腈的混合液进行洗脱，将得到的第1带洗脱液旋干，乙腈溶解后，重新旋干，干燥，得到所述芒柄花黄素衍生物(记为化合物3，产率为61％)；
将所述化合物3进行电喷雾电离质谱(ESI-MS)测试，测试结果如图3所示，由图3可知，所述化合物3的ESI-MS数据为：calcd for[M-2ClO4 -]2+:523.14,found:523.14；[M-ClO4 -+NH4 +]2+:581.84,found:581.16；[M+2NH4 +]2+:640.54,found:639.19。
实施例4
芒柄花黄素衍生物的反应过程：
将化合物RPL273(194mg，0.2mmol)，无水碳酸钾(2g，14.7mmol)，DMF 15mL。加入到50mL圆底烧瓶中，在60℃下加热30min后，滴加1,4-二溴丁烷1mL，在60℃下反应24h，反应结束。减压抽滤，滤液加入100mL蒸馏水稀释，用甲基叔丁基醚100mL萃取三次，收集水相。水相中加入高氯酸钠200mg有橙色悬浮物生成，减压抽滤。滤饼干燥后氧化铝柱层析纯化，甲苯：乙腈(1:1)洗脱，收集第一带洗脱液(橙色带)即为化合物RPL273-BBr，产率63％；
在微波管中依次加入芒柄花黄素(26.8mg，0.1mmol)、钌配合物(RPL273-BBr，110mg，0.1mmol)，K2CO3(2g，14.7mmol)和DMF 15mL，在室温下通10min的氮气，60℃微波加热30min，冷却至室温后，加入100mL蒸馏水搅拌均匀后，加入200mg高氯酸钠，静置抽滤，滤饼用蒸馏水进行洗涤，干燥，得到粗品；将所述粗品过中心氧化铝柱纯化，用体积比为1:1的甲苯和乙腈的混合液进行洗脱，将得到的第1带洗脱液旋干，乙腈溶解后，重新旋干，干燥，得到所述芒柄花黄素衍生物(记为化合物4，产率为72％)；
将所述化合物4进行电喷雾电离质谱(ESI-MS)测试，测试结果如图3所示，由图4可知，所述化合物4的ESI-MS数据为：calcd for[M-2ClO4 -]2+:523.14,found:523.14；[M-ClO4 -+NH4 +]2+:581.84,found:581.16；[M+2NH4 +]2+:640.54,found:639.19。
实施例5
芒柄花黄素衍生物的反应过程：
将化合物RBL203(188mg，0.2mmol)，无水碳酸钾(2g，14.7mmol)，DMF 15mL。加入到50mL圆底烧瓶中，在60℃下加热30min后，滴加1,4-二溴丁烷1mL，在60℃下反应24h，反应结束。减压抽滤，滤液加入100mL蒸馏水稀释，用甲基叔丁基醚100mL萃取三次，收集水相。水相中加入高氯酸钠200mg有橙色悬浮物生成，减压抽滤。滤饼干燥后氧化铝柱层析纯化，甲苯：乙腈(1:1)洗脱，收集第一带洗脱液即为化合物RBL203-BBr，产率65％；
在微波管中依次加入芒柄花黄素(26.8mg，0.1mmol)、钌配合物(RBL203-BBr，107mg，0.1mmol)，K2CO3(2g，14.7mmol)和DMF 15mL，在室温下通10min的氮气，60℃微波加热30min，冷却至室温后，加入100mL蒸馏水搅拌均匀后，加入200mg高氯酸钠，静置抽滤，滤饼用蒸馏水进行洗涤，干燥，得到粗品；将所述粗品过中心氧化铝柱纯化，用体积比为1:1的甲苯和乙腈的混合液进行洗脱，将得到的第1带洗脱液旋干，乙腈溶解后，重新旋干，干燥，得到所述芒柄花黄素衍生物(记为化合物5，产率为60％)；
将所述化合物5进行电喷雾电离质谱(ESI-MS)测试，测试结果如图5所示，由图5可知，所述化合物5的ESI-MS数据为：calcd for[M-2ClO4 -]2+:531.14,found:531.14；[M-ClO4 -+NH4 +]2+:589.84,found:589.16；[M+2NH4 +]2+:648.54,found:648.68。
实施例6
芒柄花黄素衍生物的反应过程：
将化合物RPL203(197mg，0.2mmol)，无水碳酸钾(2g，14.7mmol)，DMF 15mL。加入到50mL圆底烧瓶中，在60℃下加热30min后，滴加1,4-二溴丁烷1mL，在60℃下反应24h，反应结束。减压抽滤，滤液加入100mL蒸馏水稀释，用甲基叔丁基醚100mL萃取三次，收集水相。水相中加入高氯酸钠200mg有橙色悬浮物生成，减压抽滤。滤饼干燥后氧化铝柱层析纯化，甲苯：乙腈(1:1)洗脱，收集第一带洗脱液(橙色带)即为化合物RPL203-BBr，产率68％；
在微波管中依次加入芒柄花黄素(26.8mg，0.1mmol)、钌配合物(RPL203-BBr，112mg，0.1mmol)，K2CO3(2g，14.7mmol)和DMF 15mL，在室温下通10min的氮气，60℃微波加热30min，冷却至室温后，加入100mL蒸馏水搅拌均匀后，加入200mg高氯酸钠，静置抽滤，滤饼用蒸馏水进行洗涤，干燥，得到粗品；将所述粗品过中心氧化铝柱纯化，用体积比为1:1的甲苯和乙腈的混合液进行洗脱，将得到的第1带洗脱液旋干，乙腈溶解后，重新旋干，干燥，得到所述芒柄花黄素衍生物(记为化合物6，产率为67％)；
将所述化合物6进行电喷雾电离质谱(ESI-MS)测试，测试结果如图6所示，由图6可知，所述化合物6的ESI-MS数据为：calcd for[M-2ClO4 -]2+:555.14,found:550.14；[M-ClO4 -+NH4 +]2+:613.84,found:613.16。
测试例
体外抗肿瘤活性测试：
种板：处理肿瘤细胞(A549、HepG2、U87和MCF-7)，常规传代后培养基重悬细胞，取10μL，计数为n；每块96孔板需要细胞悬液1×105/n；加样槽加入细胞悬液和10mL培养基，混匀；排枪量程调至100μL，种板；放入CO2培养箱，培养24h；
加药：1.5mL EP管，培养基配制设置最高浓度2倍浓度样品700μL；对半稀释，配制梯度浓度样品；将配制好的药物从低浓度至高浓度顺序加药，每孔100μL；最后一排为空白对照组；放入CO2培养箱，培养72h；
加MTT：取出96孔板，每孔加入20μLMTT溶液(5mg/mL)；放入CO2培养箱，培养4h；
收板：取出96孔板，使用真空泵将孔中液体吸出；每孔加入150μL二甲基亚砜(DMSO)；酶标仪在570nm激发波长下，测试溶液吸光值，测试结果如表1所示：
表1化合物对各细胞系的IC50值(μM)
样品名称 A549 HepG2 U87 MCF-7
芒柄花黄素 99.80±0.58 >100 >100 >100
化合物3 131.84±1.52 >100 55.06±1.62 47.43±1.26
化合物4 67.36±0.92 69.59±1.51 64.63±3.59 60.17±2.05
化合物1 81.45±0.28 51.89±0.69 63.24±1.57 37.12±1.96
化合物2 69.87±0.55 73.82±3.62 41.58±2.11 38.27±2.27
化合物5 62.77±0.34 86.66±2.86 65.16±2.34 65.05±3.92
化合物6 108.32±0.90 >100 75.8±2.04 61.74±3.85
由表1可知，经过钌配合物修饰后的芒柄花黄素衍生物的活性出现明显的提高。其中，化合物1对MCF-7的活性增强至37.12±1.96μM，呈现出抗肿瘤活性和选择性，化合物1和化合物2在对人乳腺癌MCF-7的治疗上有巨大的潜在应用前景。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种芒柄花黄素衍生物，其特征在于，具有式Ⅰ所示结构：
其中，所述式Ⅰ中的两处相同，且为/>
R为C1～3的烷基、卤素取代的C1～3烷基或C1～3烷氧基。
2.如权利要求1所述的芒柄花黄素衍生物，其特征在于，所述芒柄花黄素衍生物为：
3.权利要求1或2所述芒柄花黄素衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将芒柄花黄素、钌配合物、碳酸钾和非极性有机溶剂混合，进行取代反应，得到所述芒柄花黄素衍生物；
所述芒柄花黄素具有式Ⅱ所示结构，所述钌配合物具有式Ⅲ所示结构：
其中，所述式Ⅰ中的两处相同，且为/>
R为C1～3的烷基、卤素取代的C1～3烷基或C1～3烷氧基。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述芒柄花黄素和钌配合物的摩尔比为(1～2)：1。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述取代反应在微波加热的条件下进行；
所述微波加热的温度为45～90℃，时间为20～50min。
6.如权利要求3或5所述的制备方法，其特征在于，所述取代反应完成后，还包括依次进行的析晶和纯化；
所述析晶采用的析晶剂为高氯酸钠。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述纯化的方式为柱层析分离纯化；
所述柱层析分离纯化采用的层析柱为中性氧化铝柱；洗脱剂为乙腈和甲苯的混合物；所述乙腈和甲苯的体积比为(1～2)：1。
8.权利要求1或2所述芒柄花黄素衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述抗肿瘤药物为抗A549药物、抗HepG2药物、抗U87药物或抗MCF-7药物。
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