CN111704635B - 一种烷烃链或取代烷烃链修饰钌配合物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种烷烃链或取代烷烃链修饰钌配合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种烷烃链或取代烷烃链修饰钌配合物及其制备方法和应用,属于药物化学技术领域。本发明在多吡啶钌配合物结构上引入烷基或卤代烷基,增强了多吡啶钌配合物的亲脂性,提高了跨膜吸收的能力,使所得烷烃链或取代烷烃链修饰钌配合物更容易进入细胞内,大大提高了其吸收能力,可通过减小剂量以达到高效低毒的效果,在制备高效低毒的治疗和/或预防癌症的药物方面有巨大的潜在应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域,尤其涉及一种烷烃链或取代烷烃链修饰钌配合物及其制备方法和应用。
背景技术
恶性肿瘤是威胁人们身体健康的重要疾病之一,一直是人们正在攻克的难题,在漫长的攻克过程中也取得了一定的研究成果。临床上肿瘤的治疗主要是用化学治疗的方法,但目前所使用化学治疗药物如顺铂等,仍存在毒副作用大和溶解性差等问题。因此,研究开发新的抗肿瘤药物对于保护人们健康具有很大的现实意义。
在具有抗肿瘤活性的金属配合物中,钌配合物受到了广泛的关注,国际上普遍认为,钌和钌配合物属于低毒性,容易吸收且在体内很快排泄,将成为最有前途的抗肿瘤药物之一。钌配合物在制备抗肿瘤药物方面的应用已经研究了很长时间,已有部分药物分子进入临床阶段,比如NAMI-A及KP1019都已经进入临床试验,并且展现出了很好的抗肿瘤效果。此外,钌配合物作为抗肿瘤药物的研究也成为近年来药物化学研究、化学生物学、生物无机化学等领域的研究热点之一。
随着对钌配合物抑制肿瘤细胞增殖作用机制研究的深入,越来越多种类型的钌配合物被报道,对配合机制的研究,以及对各种易跨膜、高靶向、低毒性的结构修饰也成为一个非常重要的研究内容。研究和开发抗肿瘤效果优越的钌配合物对于肿瘤的治疗具有十分重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种烷烃链或取代烷烃链修饰钌配合物及其制备方法和应用,本发明以多吡啶钌配合物为母核结构,在其基础上引入烷基或卤代烷基,所得烷烃链或取代烷烃链修饰钌配合物亲脂性好,有利于提高药物吸收能力,在制备高效低毒的抗肿瘤药物方面有巨大的潜在应用前景。
为了实现上述发明目的,本发明提供以下技术方案:
本发明提供了一种烷烃链或取代烷烃链修饰钌配合物,具有式I所示结构:
R1为碳原子数为1~6的烷基或碳原子数为1~6的卤代烷基;
R2、R3和R4独立的为氢、羟基、硝基、卤素、氨基、羧基、氰基、巯基、碳原子数为3~8的环烷基、-SO3H、碳原子数为1~6的链烷基、碳原子数为2~6的链烯基、碳原子数为2~6的链炔基、碳原子数为1~6的羟基烷基、碳原子数为1~6的氨基烷基、-CO2R'、-CONR'R'、-COR'、-SO2R'R'、碳原子数为1~6的烷氧基、碳原子数为1~6的烷硫基、-N=NR'、-NR'R'或碳原子数为1~6的三氟烷基;
其中,R'为氢、苯基或碳原子数为1~6的烷基。
优选地,所述R1为碳原子数为1~6的溴代烃基,所述R2、R3和R4中至少一个选自硝基、卤素、碳原子数为1~6的链烷基、碳原子数为1~6的三氟烷基或碳原子数为1~6的烷氧基。
优选地,所述溴代烃基为-CH2CH2CH2CH2Br,所述卤素为-Cl或-F,所述链烷基为-CH3,所述三氟烷基为-CF3,所述烷氧基为-OCH3。
优选地,所述烷烃链或取代烷烃链修饰钌配合物为式1~式22所示结构化合物中的任一个:
本发明提供了上述技术方案所述烷烃链或取代烷烃链修饰钌配合物的制备方法,包括以下步骤:
将钌原料、R1-Br、碳酸钾和有机溶剂混合后进行取代反应,得到具有式I所示结构的烷烃链或取代烷烃链修饰钌配合物;
其中,所述钌原料具有式II所示结构:
优选地,所述钌原料与R1-Br的摩尔比为1:(20~200)。
优选地,所述取代反应的温度为80~100℃,时间为4~8h。
优选地,所述取代反应后还包括:
将取代反应所得体系过滤,将所得滤液与水混合,得到待萃取体系;
采用甲基叔丁基醚对所述待萃取体系进行萃取,分层后取水层与高氯酸钠混合,析出晶体,过滤后将所得晶体干燥,得到粗品;
将所述粗品进行柱层析分离纯化,得到具有式I所示结构的钌配合物。
优选地,所述柱层析分离纯化采用的层析柱为中性氧化铝柱;洗脱剂为乙腈和甲苯的混合液,所述洗脱剂中乙腈和甲苯的体积比为(1.8~2.2):1。
本发明提供了上述技术方案所述烷烃链或取代烷烃链修饰钌配合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。
本发明提供了一种具有式I所示结构的烷烃链或取代烷烃链修饰钌配合物。本发明在多吡啶钌配合物结构上引入烷基或卤代烷基,增强了多吡啶钌配合物的亲脂性,提高了跨膜吸收的能力,使所得烷烃链或取代烷烃链修饰钌配合物更容易进入细胞内,大大提高了其吸收能力,可通过减小剂量以达到高效低毒的效果,在制备高效低毒的治疗和/或预防癌症的药物方面有巨大的潜在应用前景。
附图说明
图1是化合物1的ESI-MS图谱;
图2是化合物2的ESI-MS图谱;
图3是化合物3的ESI-MS图谱;
图4是化合物4的ESI-MS图谱;
图5是化合物5的ESI-MS图谱;
图6是化合物6的ESI-MS图谱;
图7是化合物7的ESI-MS图谱;
图8是化合物8的ESI-MS图谱;
图9是化合物9的ESI-MS图谱;
图10是化合物10的ESI-MS图谱;
图11是化合物11的ESI-MS图谱;
图12是化合物12的ESI-MS图谱;
图13是化合物13的ESI-MS图谱;
图14是化合物14的ESI-MS图谱;
图15是化合物15的ESI-MS图谱;
图16是化合物16的ESI-MS图谱;
图17是化合物17的ESI-MS图谱;
图18是化合物18的ESI-MS图谱;
图19是化合物19的ESI-MS图谱;
图20是化合物20的ESI-MS图谱;
图21是化合物21的ESI-MS图谱;
图22是化合物22的ESI-MS图谱。
具体实施方式
本发明提供了一种烷烃链或取代烷烃链修饰钌配合物,具有式I所示结构:
R1为碳原子数为1~6的烷基或碳原子数为1~6的卤代烷基;
R2、R3和R4独立的为氢、羟基、硝基、卤素、氨基、羧基、氰基、巯基、碳原子数为3~8的环烷基、-SO3H、碳原子数为1~6的链烷基、碳原子数为2~6的链烯基、碳原子数为2~6的链炔基、碳原子数为1~6的羟基烷基、碳原子数为1~6的氨基烷基、-CO2R'、-CONR'R'、-COR'、-SO2R'R'、碳原子数为1~6的烷氧基、碳原子数为1~6的烷硫基、-N=NR'、-NR'R'或碳原子数为1~6的三氟烷基;
其中,R'为氢、苯基或碳原子数为1~6的烷基。
在本发明中,所述R1优选为碳原子数为1~6的溴代烃基,更优选为-CH2CH2CH2CH2Br。
在本发明中,所述R2、R3和R4中优选至少一个选自硝基、卤素、碳原子数为1~6的链烷基、碳原子数为1~6的三氟烷基或碳原子数为1~6的烷氧基,其中,所述卤素优选为-Cl或-F,所述链烷基优选为-CH3,所述三氟烷基优选为-CF3,所述烷氧基优选为-OCH3。
在本发明中,所述烷烃链或取代烷烃链修饰钌配合物优选为式1~式22所示结构化合物中的任一个:
本发明提供了上述方案所述烷烃链或取代烷烃链修饰钌配合物的制备方法,包括以下步骤:
将钌原料、R1-Br、碳酸钾和有机溶剂混合后进行取代反应,得到具有式I所示结构的烷烃链或取代烷烃链修饰钌配合物;
其中,所述钌原料具有式II所示结构:
在本发明中,具有式II所示结构的钌原料中L、R2、R3和R4优选与式I中对应基团一致,R1-Br中的R1优选与式I中对应基团一致,在此不再进行赘述。
本发明对所述钌原料的来源没有特殊限定,采用本领域技术人员熟知的方式获得即可;在本发明中,所述钌原料的制备方法优选包括以下步骤:
将配体、[RuL2Cl2]·2H2O和溶剂混合,进行配位反应,得到具有式II所示结构的钌原料;
其中,所述配体具有式III所示结构:
在本发明中,具有式III所示结构的配体中的R2、R3和R4优选与式II中对应基团一致,[RuL2Cl2]·2H2O中的L优选与式II中对应基团一致,在此不再进行赘述;其中,所述[RuL2Cl2]·2H2O的结构如式IV所示:
本发明对所述配体和[RuL2Cl2]·2H2O的来源没有特殊限定,采用本领域技术人员熟知的方式获得即可,具体如购买市售商品或按照已公开的方法制备得到。在本发明中,所述配体和[RuL2Cl2]·2H2O的摩尔比优选为(1.8~2.2):1,更优选为2:1。在本发明中,所述溶剂优选为乙二醇和水的混合溶剂,所述溶剂中乙二醇和水的体积比优选为(8~10):1,更优选为9:1。本发明对所述溶剂的用量没有特殊限定,保证配位反应顺利进行即可。本发明对配体、[RuL2Cl2]·2H2O和溶剂混合的方式以及加料顺序没有特殊限定,能够将各组分混合均匀即可。
在本发明中,所述配位反应的温度优选为118~122℃,更优选为120℃;时间优选为5.5~6.5h,更优选为6h;本发明优选将配体、[RuL2Cl2]·2H2O和溶剂混合,油浴加热至118~122℃回流5.5~6.5h。在本发明中,所述配位反应的反应路线具体如下:
在本发明中,所述配位反应后还包括:将配位反应所得体系冷却至室温,将冷却体系加水稀释,过滤,取滤液与过量高硫酸钠混合,出现橙色固体,抽滤,取滤饼干燥后,得到钌原料粗品;将所述钌原料粗品用乙腈溶解,过滤除去不溶物(即配体),取滤液进行柱层析分离纯化,得到具有式II所示结构的钌原料。在本发明中,所述柱层析分离纯化采用的层析柱为中性氧化铝柱,以实现目标产物的分离纯化;柱层析分离纯化所用洗脱剂优选为乙腈与甲苯的混合液,所述洗脱剂中乙腈与甲苯的体积比优选为(1.8~2.2):1,更优选为2:1。本发明利用洗脱剂进行淋洗,收集第1带洗脱液(淋洗时具体是分为2条带,第1带为目标带,第2带为原料带);旋干,用乙腈溶解后重旋,干燥得红色固体,即为具有式II所示结构的钌原料。
得到钌原料后,本发明将钌原料、R1-Br、碳酸钾和有机溶剂混合后进行取代反应,得到具有式I所示结构的烷烃链或取代烷烃链修饰钌配合物。在本发明中,所述钌原料与R1-Br的摩尔比优选为1:(20~200)。在本发明中,所述碳酸钾在使用前优选进行焙烧;碳酸钾吸湿性强,通过焙烧可以去除其中含有的少量水分,避免对取代反应产生不良影响;本发明对所述焙烧的温度和时间没有特殊限定,充分去除其含有的少量水分即可。在本发明中,所述碳酸钾与钌原料的用量比优选为(0.8~1.2)g:0.1mmol,更优选为1g:0.1mmol。本发明对所述有机溶剂的种类不作特殊限定,能够保证取代反应顺利进行即可,本发明优选采用N,N-二甲基甲酰胺作为取代反应的溶剂,所述N,N-二甲基甲酰胺与钌原料的用量比优选为(4~6)mL:0.1mmol,更优选为5mL:0.1mmol。
本发明对钌原料、R1-Br、碳酸钾和有机溶剂混合的方式以及加料顺序没有特殊限定,能够将各组分混合均匀即可;本发明优选利用有机溶剂溶解钌原料,之后加入碳酸钾搅拌混合,最后加入R1-Br;所述R1-Br的加入方式优选为滴加,本发明对所述滴加速率不作特定,本领域技术人员熟知的滴加速率即可。
在本发明中,所述取代反应的温度优选为80~100℃,更优选为90℃;本发明优选在油浴加热条件下进行所述取代反应;所述取代反应的时间优选为4~8h,更优选为6h。在本发明中,所述取代反应的反应路线具体如下:
在本发明中,所述取代反应后优选还包括:将取代反应所得体系过滤,将所得滤液与水混合,得到待萃取体系;采用甲基叔丁基醚对所述待萃取体系进行萃取,分层后取水层与高氯酸钠混合,析出晶体,过滤后将所得晶体干燥,得到粗品;将所述粗品进行柱层析分离纯化,得到具有式I所示结构的烷烃链或取代烷烃链修饰钌配合物。
本发明优选将取代反应后所得体系冷却至室温后再过滤,所得滤饼即为碳酸钾,本发明优选采用乙腈洗涤滤饼至滤出液无红色,以便于实现碳酸钾的再次利用;所得滤液与水混合,其中,水的用量优选为所述滤液体积的5倍;本发明利用甲基叔丁基醚对所述滤液与水的混合体系进行萃取,所述萃取的次数优选为3次,每次萃取后体系分层,去除上层液(有机层),再进行后续萃取;整个萃取过程完成后,取下层液(水层)与高氯酸钠混合,析出晶体,过滤后将所得晶体干燥,得到粗品。
本发明优选将粗品用乙腈溶解后进行柱层析分离纯化;在本发明中,所述柱层析分离纯化采用的层析柱优选为中性氧化铝柱,以实现目标产物的分离纯化;柱层析分离纯化所用洗脱剂优选为乙腈与甲苯的混合液,所述洗脱剂中乙腈与甲苯的体积比优选为(1.8~2.2):1,更优选为2:1。本发明利用洗脱剂进行淋洗,收集第1带洗脱液(淋洗时具体是分为2条带,第1带为目标带,第2带为原料带);旋干,用乙腈溶解后重旋,干燥得红色固体,即为具有式I所示结构的烷烃链或取代烷烃链修饰钌配合物。
本发明提供了上述方案所述烷烃链或取代烷烃链修饰钌配合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。在本发明中,所述治疗和/或预防癌症的药物包括所述烷烃链或取代烷烃链修饰钌配合物和药学上可接受的辅料;本发明对所述烷烃链或取代烷烃链修饰钌配合物的含量以及辅料的具体种类不作特殊限定,本领域技术人员根据实际需要确定即可。本发明对所述治疗和/或预防癌症的药物的剂型以及服用方式不作特殊限定,本领域技术人员根据实际需要确定即可。
下面将结合本发明中的实施例,对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
实施例1
制备钌原料,包括以下步骤:
将[RuL2Cl2]·2H2O(105mg,0.2mmol,其中,L为邻菲啰啉基)、配体(0.4mmol,其中,R2为-CF3,R3和R4为氢)、乙二醇和水的混合溶剂(V乙二醇:V水=9:1),加入到三颈瓶中,油浴加热至120℃回流6h;
反应结束后冷却至室温(25℃),将所得体系加水稀释,过滤,取滤液加入过量高硫酸钠,产生橙色固体,抽滤,将滤饼干燥得粗品;所述粗品用乙腈溶解,过滤除去不溶的配体,滤液进行中性氧化铝柱层析,以乙腈和甲苯的混合液(V乙腈:V甲苯=2:1)作为洗脱剂进行淋洗,收集第1带洗脱液;旋干,乙腈溶解后重旋,干燥得红色固体,即为钌原料,记为化合物RPL081。
制备具有式1所示结构的化合物,包括以下步骤:
将化合物RPL081(200mg,0.2mmol)置于30mL反应管中,用10mL的DMF溶解,加入2g焙烧过的K2CO3,室温搅拌10min;向所述反应管内滴加1,4-二溴丁烷(4.2mmol,500μL,ρ=1.808mg/μL,25℃,M=215g/mol),室温搅拌5min,之后在油浴加热条件下进行反应,反应温度为90℃,时间为6h;
反应完毕后用玻璃漏斗过滤(滤饼用乙腈洗涤,至滤出液无红色,以便于实现碳酸钾的再次利用),滤液加5倍体积量的水,用甲基叔丁基醚萃取3次除去过量的1,4-二溴丁烷,萃取后取下层液(水层)加高氯酸钠,析出晶体,用布氏漏斗抽滤,回收滤饼,得到粗品;所述粗品用乙腈溶解,之后进行中性氧化铝柱层析,以乙腈和甲苯的混合液(V乙腈:V甲苯=2:1)作为洗脱剂进行淋洗,收集第1带洗脱液;旋干,乙腈溶解后重旋,干燥得红色固体,即为具有式1所示结构的化合物,记为化合物1(RPL081-BBr),ESI-MS图谱如图1所示。
实施例2
按照实施例1的方法制备钌原料,不同之处在于,所用配体中R3为-CF3,R2和R4为氢,所得钌原料记为化合物RPL082;
按照实施例1的方法,利用化合物RPL082制备具有式2所示结构的化合物,记为化合物2(RPL082-BBr,ESI-MS图谱如图2所示),反应路线如下:
实施例3
按照实施例1的方法制备钌原料,不同之处在于,所用配体中R4为-CF3,R2和R3为氢,所得钌原料记为化合物RPL083;
按照实施例1的方法,利用化合物RPL083制备具有式3所示结构的化合物,记为化合物3(RPL083-BBr,ESI-MS图谱如图3所示),反应路线如下:
实施例4
按照实施例1的方法制备钌原料,不同之处在于,所用配体中R2为-NO2,R3和R4为氢,所得钌原料记为化合物RPL141;
按照实施例1的方法,利用化合物RPL141制备具有式4所示结构的化合物,记为化合物4(RPL141-BBr,ESI-MS图谱如图4所示),反应路线如下:
实施例5
按照实施例1的方法制备钌原料,不同之处在于,所用配体中R3为-NO2,R2和R4为氢,所得钌原料记为化合物RPL142;
按照实施例1的方法,利用化合物RPL142制备具有式5所示结构的化合物,记为化合物5(RPL142-BBr,ESI-MS图谱如图5所示),反应路线如下:
实施例6
按照实施例1的方法制备钌原料,不同之处在于,所用配体中R4为-NO2,R2和R3为氢,所得钌原料记为化合物RPL143;
按照实施例1的方法,利用化合物RPL143制备具有式6所示结构的化合物,记为化合物6(RPL143-BBr,ESI-MS图谱如图6所示),反应路线如下:
实施例7
按照实施例1的方法制备钌原料,不同之处在于,所用配体中R2为-OCH3,R3和R4为氢,所得钌原料记为化合物RPL201;
按照实施例1的方法,利用化合物RPL201制备具有式7所示结构的化合物,记为化合物7(RPL201-BBr,ESI-MS图谱如图7所示),反应路线如下:
实施例8
按照实施例1的方法制备钌原料,不同之处在于,所用配体中R3为-OCH3,R2和R4为氢,所得钌原料记为化合物RPL202;
按照实施例1的方法,利用化合物RPL202制备具有式8所示结构的化合物,记为化合物8(RPL202-BBr,ESI-MS图谱如图8所示),反应路线如下:
实施例9
按照实施例1的方法制备钌原料,不同之处在于,所用配体中R4为-OCH3,R2和R3为氢,所得钌原料记为化合物RPL203;
按照实施例1的方法,利用化合物RPL203制备具有式9所示结构的化合物,记为化合物9(RPL203-BBr,ESI-MS图谱如图9所示),反应路线如下:
实施例10
按照实施例1的方法制备钌原料,不同之处在于,所用配体中R2为-CH3,R3和R4为氢,所得钌原料记为化合物RPL271;
按照实施例1的方法,利用化合物RPL271制备具有式10所示结构的化合物,记为化合物10(RPL271-BBr,ESI-MS图谱如图10所示),反应路线如下:
实施例11
按照实施例1的方法制备钌原料,不同之处在于,所用配体中R3为-CH3,R2和R4为氢,所得钌原料记为化合物RPL272;
按照实施例1的方法,利用化合物RPL272制备具有式11所示结构的化合物,记为化合物11(RPL272-BBr,ESI-MS图谱如图11所示),反应路线如下:
实施例12
按照实施例1的方法制备钌原料,不同之处在于,所用配体中R4为-CH3,R2和R3为氢,所得钌原料记为化合物RPL273;
按照实施例1的方法,利用化合物RPL273制备具有式12所示结构的化合物,记为化合物12(RPL273-BBr,ESI-MS图谱如图12所示),反应路线如下:
实施例13
按照实施例1的方法制备钌原料,不同之处在于,所用配体中R2和R3为-Cl,R4为氢,所得钌原料记为化合物RPL421;
按照实施例1的方法,利用化合物RPL421制备具有式13所示结构的化合物,记为化合物13(RPL421-BBr,ESI-MS图谱如图13所示),反应路线如下:
实施例14
按照实施例1的方法制备钌原料,不同之处在于,所用配体中R3和R4为-Cl,R2为氢,所得钌原料记为化合物RPL422;
按照实施例1的方法,利用化合物RPL422制备具有式14所示结构的化合物,记为化合物14(RPL422-BBr,ESI-MS图谱如图14所示),反应路线如下:
实施例15
按照实施例1的方法制备钌原料,不同之处在于,所用配体中R2和R4为-Cl,R3为氢,所得钌原料记为化合物RPL423;
按照实施例1的方法,利用化合物RPL423制备具有式15所示结构的化合物,记为化合物15(RPL423-BBr,ESI-MS图谱如图15所示),反应路线如下:
实施例16
按照实施例1的方法制备钌原料,不同之处在于,所用配体中R2和R3为-F,R4为氢,所得钌原料记为化合物RPL461;
按照实施例1的方法,利用化合物RPL461制备具有式16所示结构的化合物,记为化合物16(RPL461-BBr,ESI-MS图谱如图16所示),反应路线如下:
实施例17
按照实施例1的方法制备钌原料,不同之处在于,所用配体中R2和R4为-F,R3为氢,所得钌原料记为化合物RPL462;
按照实施例1的方法,利用化合物RPL462制备具有式17所示结构的化合物,记为化合物17(RPL462-BBr,ESI-MS图谱如图17所示),反应路线如下:
实施例18
按照实施例1的方法制备钌原料,不同之处在于,所用[RuL2Cl2]·2H2O中L为联吡啶基,所用配体中R2和R3为-Cl,R4为氢,所得钌原料记为化合物RBL421;
按照实施例1的方法,利用化合物RBL421制备具有式18所示结构的化合物,记为化合物18(RBL421-BBr,ESI-MS图谱如图18所示),反应路线如下:
实施例19
按照实施例1的方法制备钌原料,不同之处在于,所用[RuL2Cl2]·2H2O中L为联吡啶基,所用配体中R2和R4为-Cl,R3为氢,所得钌原料记为化合物RBL422;
按照实施例1的方法,利用化合物RBL422制备具有式19所示结构的化合物,记为化合物19(RBL422-BBr,ESI-MS图谱如图19所示),反应路线如下:
实施例20
按照实施例1的方法制备钌原料,不同之处在于,所用[RuL2Cl2]·2H2O中L为联吡啶基,所用配体中R3和R4为-Cl,R2为氢,所得钌原料记为化合物RBL423;
按照实施例1的方法,利用化合物RBL423制备具有式20所示结构的化合物,记为化合物20(RBL423-BBr,ESI-MS图谱如图20所示),反应路线如下:
实施例21
按照实施例1的方法制备钌原料,不同之处在于,所用[RuL2Cl2]·2H2O中L为联吡啶基,所用配体中R2和R3为-F,R4为氢,所得钌原料记为化合物RBL461;
按照实施例1的方法,利用化合物RBL461制备具有式21所示结构的化合物,记为化合物21(RBL461-BBr,ESI-MS图谱如图21所示),反应路线如下:
实施例22
按照实施例1的方法制备钌原料,不同之处在于,所用[RuL2Cl2]·2H2O中L为联吡啶基,所用配体中R2和R4为-F,R3为氢,所得钌原料记为化合物RBL462;
按照实施例1的方法,利用化合物RBL462制备具有式22所示结构的化合物,记为化合物22(RBL462-BBr,ESI-MS图谱如图22所示),反应路线如下:
实验例
测试实施例制备的烷烃链或取代烷烃链修饰钌配合物(化合物1~12)的体外活性,具体是检测体外抗肿瘤活性,具体操作如下:
1、种板:处理细胞,传代后培养基重悬细胞,取10μL,计数为n;每块96孔板需要细胞悬液1×105/n;加样槽加入细胞悬液和10mL培养基,混匀;排枪量程调至100μL,种板;放入CO2培养箱,培养24h。
2、加药:1.5mL EP管,培养基配制设置最高浓度2倍浓度样品700μL;对半稀释,配制梯度浓度样品;将配制好的药物从低浓度至高浓度顺序加药,每孔100μL;最后一排为空白对照组;放入CO2培养箱,培养72h。
3、加MTT:取出96孔板,每孔加入20μLMTT溶液(5mg/mL);放入CO2培养箱,培养4h。
4、收板:取出96孔板,使用真空泵将孔中液体吸出;每孔加入150μL二甲基亚砜(DMSO);酶标仪在570nm激发波长下,测试溶液吸光值。
其中,实验所用肿瘤细胞为MDA-MB-231、A549、HepG2、Bel-7402、MCF-7、U87、U251、SPC-A-1和CNE-1,实验结果见表1和表2。从实验结果可知,本发明提供的烷烃链或取代烷烃链修饰钌配合物呈现出抗肿瘤活性和选择性,尤其对CNE-1有显著的抗肿瘤活性,其中化合物3(RPL083-BBr)和化合物1(RPL081-BBr),IC50分别为10.79±0.63μM和19.80±1.79μM,在鼻咽癌的治疗上有巨大的潜在应用前景。
表1化合物1~12对MDA-MB-231、A549、HepG2、Bel-7402和MCF-7增殖的抑制数据
表2化合物1~12对U87、U251、SPC-A-1和CNE-1增殖的抑制数据
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
2.根据权利要求1所述的烷烃链或取代烷烃链修饰钌配合物,其特征在于,所述卤代烷基为-CH2CH2CH2CH2Br,所述卤素为-Cl或-F,所述链烷基为-CH3,所述三氟烷基为-CF3,所述烷氧基为-OCH3。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,所述钌原料与R1-Br的摩尔比为1:(20~200)。
6.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,所述取代反应的温度为80~100℃,时间为4~8h。
7.根据权利要求4~6任一项所述的制备方法,其特征在于,所述取代反应后还包括:
将取代反应所得体系过滤,将所得滤液与水混合,得到待萃取体系;
采用甲基叔丁基醚对所述待萃取体系进行萃取,分层后取水层与高氯酸钠混合,析出晶体,过滤后将所得晶体干燥,得到粗品;
将所述粗品进行柱层析分离纯化,得到具有式I所示结构的钌配合物。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于,所述柱层析分离纯化采用的层析柱为中性氧化铝柱;洗脱剂为乙腈和甲苯的混合液,所述洗脱剂中乙腈和甲苯的体积比为(1.8~2.2):1。
9.权利要求1~3任一项所述烷烃链或取代烷烃链修饰钌配合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用,所述癌症为乳腺癌、肺腺癌、肝癌、胶质瘤或鼻咽癌。
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