CN113292605B - 一种毛兰素钌配合物及其制备方法和制药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种毛兰素钌配合物及其制备方法和制药用途，属于制药领域。该毛兰素钌配合物的结构如式I所示。本发明提供的毛兰素钌配合物能够有效抑制包括乳腺癌细胞、肝癌细胞、肺腺癌细胞、食管癌细胞在内的多种肿瘤细胞的生长；特别是化合物1对乳腺癌癌细胞MDA‑MB‑231的IC50值低至3.20±0.06μM，对肺腺癌细胞A549的IC50值低至2.95±0.04μM。本发明提供的毛兰素钌配合物能够用来制备预防和/治疗乳腺癌、肝癌、肺腺癌、食管癌等多种肿瘤的药物，应用前景广阔。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种毛兰素钌配合物及其制备方法和制药用途。
背景技术
肺癌是对人类健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。在中国，男性肺癌患者的发病率和死亡率均占所有恶性肿瘤的第1位，女性肺癌患者的发病率居第2位，死亡率位居首位。肺癌主要分为非小细胞肺癌(NSCLC，约85％)和小细胞肺癌(SCLC，约15％)。其中，肺腺癌作为一种NSCLC，其发病率逐年增长，已经成为NSCLC中最常见的亚型，几乎占全部肺癌的50％，且总体生存率较低。
目前肺癌的主要治疗手段仍是手术、化疗和放疗，但总体疗效并不如人意。尤其对于一些晚期肺癌患者，由于在确诊时已为晚期，失去了手术治疗的最佳时机，往往需要大剂量的化疗药物来延长生存期。但是，化疗药物毒副作用较强，使患者备受痛苦。因此，从天然植物化学成分中寻找安全有效的新型抗肿瘤药物成为研究的热点。
毛兰素(erianin)是一种从兰科石斛属植物鼓槌石斛中分离得到的联苄类化合物，具有解热、镇痛、抗病毒、抗菌和抗前列腺增生等多种药理作用。今年来，研究还发现毛兰素对多种人类癌细胞(包括肺腺癌细胞，乳腺癌细胞，肝癌细胞，黑色素瘤细胞等)均具有较好的抗癌活性。文献(邓同兴等，中国病理生理杂志，2019年，35期，第8卷，第1457-1462页)报道了毛兰素可在体外诱导人肺癌A549细胞凋亡。但是，该报道的图1显示，毛兰素在体外诱导人肺癌A549细胞凋亡的IC50高达52.64μM，抑制效果还有待进一步提高。因此，开发出具有更优的抗肿瘤效果的抗肿瘤药物具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种毛兰素钌配合物及其制备方法和制药用途。
本发明提供了式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其溶剂合物或其氘代化合物：
其中，R1、R2、R3各自独立的选自氢、被一个或多个取代基取代或未取代的C1～6烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C1～6烷氧基、卤素、羟基；所述取代基各自独立的选自卤素、羟基；
R4、R5各自独立的选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基、卤素、羟基，或者R4、R5连接成环；
R6、R7各自独立的选自氢、C1～6烷基、C1～6烷氧基、卤素、羟基，或者R6、R7连接成环；
m选自1～6的整数。
进一步地，所述化合物的结构如式II所示：
其中，R1、R2、R3各自独立的选自氢、被一个或多个取代基取代或未取代的C1～6烷基、被一个或多个取代基取代或未取代的C1～6烷氧基、卤素、羟基；所述取代基各自独立的选自卤素、羟基；
m选自1～6的整数。
进一步地，所述化合物的结构如式III所示：
其中，R1、R2、R3各自独立的选自氢、被一个或多个卤素取代或未取代的C1～3烷基、被一个或多个卤素取代或未取代的C1～3烷氧基、卤素、羟基。
进一步地，R1、R2、R3各自独立的选自氢、CF3。
进一步地，所述化合物的结构选自以下结构之一：
本发明还提供了一种制备化合物1、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其溶剂合物或其氘代化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)化合物A与化合物B反应，得到化合物C：
(2)化合物C与1,4-二溴丁烷反应，得到化合物D：
(3)化合物D与毛兰素反应，得到化合物1：
进一步地，化合物A是以2,2′-联吡啶和RuCl3为原料反应制得的；化合物B是以邻菲罗啉-5,6-二酮和邻三氟甲基苯甲醛为原料反应制得的。
本发明还提供了一种抗肿瘤的药物，它是以上述化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其溶剂合物或其氘代化合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制得的制剂。
本发明还提供了上述化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其溶剂合物或其氘代化合物在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的用途。
进一步地，所述肿瘤为乳腺癌、肝癌、肺癌、食管癌或黑色素瘤。
进一步地，所述肺癌为肺腺癌。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～b烷基表示任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。例如，C1～6烷基是指包含1～6个碳原子的直链或支链的烷基。
“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
“盐”是将化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和/或碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。
本发明中所述药学上可接受的盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
“其溶剂合物”指本发明化合物与溶剂形成溶剂合物，其中，所述溶剂包括(但并不限于)：水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙二醇、四氢呋喃、二氯甲烷。
“氘代化合物”指化合物中的一个或两个以上的氢原子被氘替换后得到的化合物。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
实验结果表明，本发明提供的化合物能够有效抑制包括乳腺癌细胞、肝癌细胞、肺腺癌细胞、食管癌细胞在内的多种肿瘤细胞的生长；特别是化合物1对乳腺癌癌细胞MDA-MB-231的IC50值低至3.20±0.06μM，对肺腺癌细胞A549的IC50值低至2.95±0.04μM。本发明提供的化合物能够用来制备预防和/治疗乳腺癌、肝癌、肺腺癌、食管癌等多种肿瘤的药物，应用前景广阔。
本发明化合物的制备方法简单，原料易得，条件温和，适合工业化生产。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为目标化合物1的质谱表征结果。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
实施例1合成目标化合物1
1、合成钌配合物(即化合物C)
(1)合成化合物A
将2,2′-联吡啶(312mg，2mmol)，RuCl3(261.5mg，1mmol)和无水氯化锂(127mg，3mmol)加入到50mL的圆底烧瓶中，加入30mL乙二醇和蒸馏水的混合溶剂(V乙二醇:V蒸馏水＝9:1)，在140℃下反应8h。反应结束后冷却至室温，加入50mL丙酮并在4℃下冷藏过夜。减压过滤，滤饼用蒸馏水、丙酮交替洗涤，干燥后得化合物A。收率70％。
(2)合成化合物B
将邻菲罗啉-5,6-二酮(433mg,2mmol)、邻三氟甲基苯甲醛(348mg,2mmol)、乙酸铵(3.5g,40mmol)、乙酸(20ml)加入30ml石英反应管中，110℃微波照射30min。反应结束后，用100mL蒸馏水稀释，氨水调至pH＝7有白色沉淀生成。减压过滤，滤饼置于真空箱干燥后得到粗品，粗品用硅胶柱层析纯化，以乙醇为洗脱剂洗脱，收集第一带洗脱液，减压去除溶剂后即得到化合物B。收率89％。
第一带洗脱液指色谱柱最早流出的色带(该合成产物有颜色，可肉眼观察色谱柱的色带来进行收集)。
(3)合成化合物C
将化合物A(105mg，0.2mmol)，化合物B(79.2mg，0.3mmol)和20mL乙二醇与蒸馏水的混合溶剂(V乙二醇:V蒸馏水＝9:1)加入到50mL圆底烧瓶中，在120℃下反应6h。反应结束后，冷却至室温，反应混合物用100mL水稀释，加入200mg高氯酸钠获得大量的橙色沉淀，减压抽滤收集橙色沉淀，干燥后用氧化铝柱层析纯化，以体积比2:1的甲苯/乙腈混合溶液为洗脱剂洗脱，收集第一带洗脱液，减压去除溶剂后即得到化合物C。收率83.6％。
2、合成烷烃链修饰的钌配合物(即化合物D)
将化合物C(195mg，0.2mmol)，无水碳酸钾(2g，14.7mmol)，15mL DMF加入到50mL圆底烧瓶中，在60℃下加热30min后，滴加1mL 1,4-二溴丁烷，在60℃下反应24h。反应结束后减压抽滤，滤液加入100mL蒸馏水稀释，用100mL甲基叔丁基醚萃取三次，收集水相。水相中加入200mg高氯酸钠后生成有橙色悬浮物，减压抽滤，滤饼干燥后氧化铝柱层析纯化，以体积比的1:1的甲苯/乙腈混合溶液为洗脱剂洗脱，收集第一带洗脱液即得到化合物D。产率60％。
3、合成目标化合物1
在30mL微波管中加入31.8mg毛兰素(0.1mmol)，化合物D(0.1mmol)，54mg甲醇钠(1mmol)，再加入15mL DMF，室温下通入N2 10min，微波加热90℃反应30min，反应结束后冷却至室温。然后加入35μL浓盐酸搅拌均匀，淬灭过量的甲醇钠。再加入100mL蒸馏水，加入200mg高氯酸钠，搅拌均匀，静置后抽滤，蒸馏水洗涤滤饼，滤饼干燥得目标化合物1的粗品。
取目标化合物1的粗品过氧化铝色谱柱纯化，以体积比1:1的甲苯/乙腈混合溶液为洗脱剂洗脱，收集第一带洗脱液(橙色)，干燥后即得目标化合物1。收率55％。
目标化合物1的质谱表征结果如图1所示。
以下通过实验例证明本发明的有益效果。
实验例1本发明化合物对肿瘤细胞抑制作用的体外测试
1、实验材料
实验细胞：人乳腺癌细胞MDA-MB-231，人肝癌细胞HepG2，人肝癌细胞Bel-7402，人肺腺癌细胞A549，人食管癌细胞EC-1。
受试样品：本发明目标化合物1，毛兰素，阳性对照药物顺铂。
2、实验方法
采用MTT方法测试本发明目标化合物1对上述各细胞系的抑制活性进行测试，具体操作如下：取对数生长期的上述细胞进行实验，用胰酶消化成单细胞悬液后进行细胞计数，取每孔5000个的细胞数量接种与96孔板中。并置于37℃，5％的二氧化碳培养箱中培养24h后，加入不同浓度(0、1.5625、3.125、6.25、12.5、25、50和100μM)的化合物1，每个浓度设置3个复孔，继续置于37℃，5％二氧化碳培养箱中培养72h。之后将每孔加入20μL浓度为5mg/ml的MTT，再放置培养箱中4h。时间到后吸净每孔中的溶液，同时加入150μL的DMSO，置于490nm的波长下用酶标仪检测每孔的吸光值，再分别计算本发明目标化合物1对各细胞系的半抑制浓度(IC50)值。同法测定毛兰素和阳性对照药物顺铂对各细胞系的半抑制浓度(IC50)值。
3、实验结果
表1化合物1对各细胞系的IC50值
从表1可以看出，本发明化合物1能够有效抑制包括乳腺癌细胞、肝癌细胞、肺腺癌细胞、食管癌细胞在内的多种肿瘤细胞的生长；特别是对乳腺癌癌细胞MDA-MB-231的IC50值低至3.20±0.06μM，对肺腺癌细胞A549的IC50值低至2.95±0.04μM。
与毛兰素相比，本发明化合物1对乳腺癌细胞、肝癌细胞、肺腺癌细胞、食管癌细胞的抑制效果均明显提高；与阳性药物顺铂相比，本发明化合物1对乳腺癌细胞、肝癌细胞Bel-7402、肺腺癌细胞的抑制效果明显提高。
上述实验结果表明，本发明化合物1能够用来制备治疗乳腺癌、肝癌、肺腺癌、食管癌的药物。
综上，本发明提供了一种式I所示的毛兰素钌配合物及其制备方法和制药用途。本发明提供的化合物能够有效抑制包括乳腺癌细胞、肝癌细胞、肺腺癌细胞、食管癌细胞在内的多种肿瘤细胞的生长；特别是化合物1对乳腺癌癌细胞MDA-MB-231的IC50值低至3.20±0.06μM，对肺腺癌细胞A549的IC50值低至2.95±0.04μM。本发明提供的化合物能够用来制备预防和/治疗乳腺癌、肝癌、肺腺癌、食管癌等多种肿瘤的药物，应用前景广阔。
Claims (5)
1.以下化合物、其药学上可接受的盐：
2.制备化合物1的方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
(1)化合物A与化合物B反应，得到化合物C：
(2)化合物C与1,4-二溴丁烷反应，得到化合物D：
(3)化合物D与毛兰素反应，得到化合物1：
3.一种抗肿瘤的药物，其特征在于：它是以权利要求1所述化合物、其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制得的制剂。
4.权利要求1所述化合物、其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的用途；所述肿瘤为乳腺癌、肝癌、肺癌、食管癌。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述肺癌为肺腺癌。
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Citations (3)
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN112341370A (zh) * | 2020-11-13 | 2021-02-09 | 广西科技师范学院 | 一种邻香兰素席夫碱铂配合物的合成方法及其应用 |
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