EA011260B1 - Способ получения 3-(4-пиперидинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-2(1h)-она - Google Patents

Способ получения 3-(4-пиперидинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-2(1h)-она Download PDF

Info

Publication number
EA011260B1
EA011260B1 EA200700041A EA200700041A EA011260B1 EA 011260 B1 EA011260 B1 EA 011260B1 EA 200700041 A EA200700041 A EA 200700041A EA 200700041 A EA200700041 A EA 200700041A EA 011260 B1 EA011260 B1 EA 011260B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenylmethyl
piperidinyl
tetrahydro
benzodiazepin
added
Prior art date
Application number
EA200700041A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200700041A1 (ru
Inventor
Юрген Шнаубельт
Вернер Ралль
Райнер Зойка
Норберт Бирк
Лудвиг Гутшера
Хейделоре Хеймрот
Томас Крюгер
Армин Прёлль
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34925890&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA011260(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of EA200700041A1 publication Critical patent/EA200700041A1/ru
Publication of EA011260B1 publication Critical patent/EA011260B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

В изобретении описан способ получения 3-(4-пиперидинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-2(1Н)-она формулы (I)представляющего собой структурный фрагмент CGRP-антагонистов, которые могут применяться прежде всего для терапии мигрени путем их приема внутрь.

Description

Настоящее изобретение относится к способу получения 3-(4-пиперидинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-2(1Н)-она формулы
ΝΗ (I), представляющего собой структурный фрагмент СОКР-антагонистов (от англ. еа1с11оп1п цепе ге1а!еб рго!ет, протеин, связанный с геном кальцитонина), которые могут применяться прежде всего для терапии мигрени путем их приема внутрь.
Примеры соединений со свойствами СОКР-антагонистов, содержащих в качестве их структурного фрагмента соединение формулы (I), описаны в РСТ/ЕР97/04862, РСТ/ЕР00/02004, РСТ/ЕР00/13236, РСТ/ЕР03/02417, РСТ/ЕР03/11762 и РСТ/ЕР03/11763.
В качестве исходного вещества для получения соединения формулы I может использоваться 2нитрофенилуксусная кислота. На первой стадии эту кислоту подвергают взаимодействию с эквимолярным раствором 4-амино-Л-фенилметилпиперидина в присутствии по меньшей мере одного эквивалента, предпочтительно 1,1-1,5 эквивалента, особенно предпочтительно 1,1 эквивалента, агента конденсации, такого как карбонилдиимидазол, карбонилдитриазол, н-пропанфосфоновый ангидрид, дициклогексилкарбодиимид, тионилхлорид, ТБТУ [тетрафтороборат (7-(бензотриазол-1-ил)-ИМИ,У-тетраметилурония] или 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимид, с получением 2-нитро-Н-[1-(фенилметил)4-пиперидинил] фенилацетамида. Пригодными для проведения указанной реакции растворителями являются полярные апротонные растворители, такие как тетрагидрофуран, диметоксиэтан, толуол, диметилформамид или Ν-метилпирролидинон. Продукт можно выкристаллизовывать, например, разбавлением реакционной смеси водой и после отделения кристаллов путем фильтрации или центрифугирования подвергать их сушке. На следующей основной стадии 2-нитро-^[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]фенилацетамид сначала растворяют в полярном апротонном органическом растворителе, таком, например, как тетрагидрофуран или диметоксиэтан, после чего карбонильную группу добавлением по меньшей мере одного эквивалента, предпочтительно 2,0-4,0 эквивалентов, соответствующего восстановителя переводят в метиленовую группу. В качестве восстановителя при этом можно использовать, например, боран, борогидрид лития или борогидрид натрия, необязательно при добавлении по меньшей мере 0,5 эквивалента, предпочтительно 2,0-4,0 эквивалентов, кислоты Льюиса, иной кислоты или галогена, например, при добавлении серной кислоты, хлортриметилсилана или йода. Реакцию восстановления можно проводить при температуре в интервале от 20 до 70°С, предпочтительно от 60 до 70°С.
Затем нитрогруппу полученного таким путем промежуточного №[2-(2-нитрофенил)этил]-1(фенилметил)-4-аминопиперидина гидрируют в присутствии никеля Ренея в качестве катализатора. Для такого гидрирования исходное вещество добавляют в диметилформамид, а затем добавляют катализатор в виде водной суспензии. Подобное гидрирование предпочтительно проводить при температуре в интервале от 20 до 60°С и избыточном давлении водорода максимум 3 бара. После отфильтровывания катализатора продукт гидрирования можно концентрировать за счет отгонки растворителя. После этого проводят реакцию циклизации, для чего полученный описанным выше путем сырой продукт добавляют к суспензии по меньшей мере одного эквивалента, предпочтительно 1,1-1,75 эквивалента, особенно предпочтительно 1,1 эквивалента, агента конденсации, такого, например, как карбонилдиимидазол или карбонилдитриазол. В качестве растворителей при этом можно использовать полярные апротонные растворители, такие как тетрагидрофуран, этилацетат, 2-метилтетрагидрофуран, диметилформамид или Νметилпирролидинон. Полученный таким путем 3-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]-2,3,4,5-тетрагидро1,3-бензодиазепин-2(1Н)-он можно осаждать, например, за счет разбавления водой и спиртом, таким как метанол, этанол или изопропанол, предпочтительно метанол, и после отделения выпавшего в осадок вещества путем фильтрации или центрифугирования подвергать его сушке.
При необходимости промежуточный №[2-(2-нитрофенил)этил]-1-(фенилметил)-4-аминопиперидин можно осаждать за счет добавления по меньшей мере 2 эквивалентов водного раствора сильной кислоты и выделять в виде соли. В качестве примеров пригодных для использования в этих целях кислот можно назвать соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту или серную кислоту, прежде всего соляную кислоту, при применении которой получают дигидрохлорид. С этой целью реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и смешивают с соответствующим спиртом, таким, например, как метанол, этанол или изопропанол, предпочтительно метанол. После добавления некоторого избытка водной кислоты смесь повторно нагревают с обратным холодильником и затем вновь охлаждают. Далее смесь подщелачивают водным раствором соответствующего основания, например, гидроксида лития, гидроксида натрия, аммиака или гидроксида калия, и после разделения фаз органическую фазу смешивают с избытком водной кислоты, что сопровождается выкристаллизовыванием требуемой соли. Полученный продукт можно затем отделять путем фильтрации или центрифугирования и подвергать сушке.
На третьей стадии отщепляют бензильную защитную группу 3-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]2,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-2(1Н)-она. С этой целью исходное вещество растворяют в полярном растворителе, таком, например, как метанол, этанол, вода, ацетон, тетрагидрофуран, диметилформа
- 1 011260 мид или пропанол, и гидрируют в рассчитанном на работу под давлением реакторе. В качестве агента гидрирования можно использовать, например, Ρά/С или Ρά(ΟΗ)2. Такое гидрирование предпочтительно проводить при температуре в интервале от 40 до 80°С и избыточном давлении водорода максимум 3 бара. После отфильтровывания катализатора полученный в качестве продукта гидрирования 3-(4пиперидинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-2(1Н)-он формулы (I) можно кристаллизовать за счет выпаривания растворителя и последующего добавления ацетона или воды и затем отфильтровывать и сушить.
Экспериментальная часть.
Пример 1. 2-Нитро-Л-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил] фенилацетамид
11,81 кг (72,87 моль, 1,1 экв.) 1,1-карбонилдиимидазола (КД) предварительно загружают в реактор при 20°С и затем добавляют 18 л тетрагидрофурана. Далее в течение 15 мин добавляют 12,00 кг (66,24 моль, 1,0 экв.) 2-нитрофенилуксусной кислоты, растворенной в 24 л тетрагидрофурана Питающую емкость промывают 9 л тетрагидрофурана и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин (сопровождается выделением газообразного СО2). Затем для удаления избыточного СО2 дважды вакуумируют до остаточного давления 300 мбар.
К раствору при 20°С добавляют 12,61 кг (66,24 моль, 1,0 экв.) 4-амино-Л-фенилметилпиперидина в 6 л тетрагидрофурана (экзотермическая реакция). После этого реакционную смесь перемешивают еще в течение 2 ч при 20°С. Далее добавляют 144 л воды, вводя в раствор после добавления 1/4 от всего количества используемой воды 2-нитро-Л-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]фенилацетамид в качестве затравки. Полученную суспензию охлаждают до температуры 0-5°С и для полноты кристаллизации перемешивание продолжают еще в течение 1 ч. Затем продукт отделяют центрифугированием, промывают холодной смесью из 160 л воды и 9 л тетрагидрофурана и сушат в сушильной камере в токе инертного газа при 45°С.
Выход: 18,21 кг (77,8% от теории).
Химическая чистота согласно ЖХВР (жидкостная хроматография высокого разрешения): 99,8%.
Пример 2. Дигидрохлорид П-[2-(2-нитрофенил)этил]-1-(фенилметил)-4-аминопиперидина
10,00 кг (28,29 моль, 1,0 экв.) 2-нитро-Л-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]фенилацетамида из примера 1 предварительно добавляют в 60 л тетрагидрофурана и нагревают до 60°С. Затем в течение 15 мин при температуре 60-65°С добавляют 11,06 кг (101,84 моль, 3,6 экв.) хлортриметилсилана и 14,79 кг (67,90 моль, 2,4 экв.) 10%-ного раствора борогидрида лития в ТГФ (реакция сопровождается выделением газа). Далее реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч, затем охлаждают до 20°С и смешивают с 7 л метанола. После добавления 14,80 кг (121,65 моль, 4,3 экв.) 30%-ной технической соляной кислоты смесь в течение 2,5 ч перемешивают при нагревании с обратным холодильником, после чего охлаждают до 20°С и значение рН устанавливают на 9,2 добавлением 8,38 кг (104,67 моль, 3,7 экв.) 50%-ного раствора технического гидроксида натрия. Водную фазу отделяют, а органическую фазу смешивают с 6,89 кг (56,58 моль, 2,0 экв.) 30%-ной технической соляной кислоты (рН 1,5) и в течение 1 ч перемешивают при нагревании с обратным холодильником. Полученную суспензию в течение 3 ч охлаждают до 0°С. Для полноты кристаллизации суспензию перемешивают в течение 1 ч при 0°С. После этого продукт отделяют центрифугированием, промывают 20 л тетрагидрофурана и сушат в сушильной камере в токе инертного газа при 50°С.
Выход: 7,78 кг (66,7% от теории).
Химическая чистота согласно ЖХВР: 99,3%.
Пример 3. 3-[1-(Фенилметил)-4-пиперидинил]-2,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-2(1Н)-ОН
10,00 кг (24,25 моль, 1,0 экв.) дигидрохлорида П-[2-(2-нитрофенил)этил]-1-(фенилметил)-4аминопиперидина из примера 2 предварительно добавляют в толуол и воду, взятые порциями по 30 л. Затем добавляют 5,82 кг (72,75 моль, 3,0 экв.) 50%-ного раствора технического гидроксида натрия и двухфазную смесь в течение 1 ч перемешивают при 50°С. Водную фазу отделяют, а органическую фазу промывают 12 л воды и после этого концентрируют в вакууме. Остаток смешивают с 50 л метанола. Часть используемого метанола отгоняют. Остающийся раствор гидрируют в присутствии 860 г никеля
- 2 011260
Ренея при 50°С. Катализатор отфильтровывают и продукт гидрирования промывают 16 л метанола. Растворитель отгоняют и остаток смешивают с 30 л тетрагидрофурана. Половину используемого тетрагидрофурана отгоняют и оставшийся раствор в течение 1,5 ч дозируют при 20°С в суспензию из 6,88 кг (42,44 моль, 1,75 экв.) 1,1-карбонилдиимидазола в 15 л тетрагидрофурана. Далее в течение 1,5 ч перемешивают при этой температуре. Затем добавляют 20 л воды, вводят затравку и добавляют еще 17 л воды. Полученную суспензию охлаждают до 0°С. Для полноты кристаллизации суспензию перемешивают в течение 1,5 ч при 0°С. В завершение продукт отделяют путем центрифугирования, промывают 30 л воды и сушат в сушильной камере в токе инертного газа при 45°С.
Выход: 6,38 кг (78,4% от теории).
Химическая чистота согласно ЖХВР: 98,5%.
Пример 4. 3-[1 -(Фенилметил)-4-пиперидинил 1 -2,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-2( 1 Н)-он
17,00 кг (48,10 моль, 1,0 экв.) 2-нитро-Х-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил] фенилацетамида из примера 1 суспендируют в 170 л диметилового эфира этиленгликоля и охлаждают до температуры 0-5°С. При этой температуре сначала порциями добавляют 7,28 кг (192,40 моль, 4,0 экв.) борогидрида натрия, а затем раствор 9,91 кг (101,01 моль, 2,1 экв.) технической серной кислоты в 17 л диметилового эфира этиленгликоля. После этого промывают 6,8 л диметилового эфира этиленгликоля. Далее реакционную смесь в течение 1 ч нагревают до 70°С и в течение 4 ч перемешивают при этой температуре. После охлаждения до 55°С добавляют раствор из 29 л воды и 11,69 кг (96,20 моль, 2,0 экв.) 30%-ной технической соляной кислоты. После добавления этой кислоты промывают 5 л воды. Перемешивание продолжают еще в течение 1,5 ч при 70°С. Затем реакционную смесь охлаждают до 20°С и смешивают с 30,0 кг (375,18 моль, 7,8 экв.) 50%-ного раствора технического гидроксида натрия и 17 л воды. После разделения фаз органическую фазу концентрируют в вакууме до образования маслянистого остатка, который смешивают с 43 л диметилформамида. Полученный описанным выше путем раствор сливают из реактора в соответствующую емкость и из нее подают в реактор гидрирования.
1,35 кг суспензии никеля Ренея в качестве катализатора, которую предварительно трижды смешивали с диметилформамидом, используемым порциями по 3 л, и разделяли декантацией, суспендируют в 3 л диметилформамида и подвергают вакуум-фильтрации. Затем смесь гидрируют при давлении 3 бара и внутренней температуре 50°С до полного прекращения поглощения водорода. После этого катализатор отфильтровывают и продукт гидрирования промывают 17 л диметилформамида. Затем в вакууме отгоняют по меньшей мере 46 л растворителя. Если содержание воды в дистилляте после отгонки этого количества превышает 1%, то отгонку следует продолжать до достижения требуемого показателя.
8,58 кг (52,91 моль, 1,1 экв.) 1,1-карбонилдиимидазола предварительно загружают в реактор и смешивают с 32 л диметилформамида. Затем при температуре 20°С в течение 2 ч добавляют раствор для гидрирования (с предыдущей стадии реакции). После 30-минутного перемешивания проверяют полноту химического превращения. Затем нагревают до 50°С и в течение 35 мин добавляют смесь из 34 л метанола и 136 л воды. Для полноты кристаллизации при 50°С дополнительно добавляют еще 34 л воды, после чего суспензию в течение 1 ч охлаждают до 10°С и в течение 30 мин перемешивают при этой температуре. В завершение осадок отделяют путем центрифугирования, промывают 85 л воды и сушат при 50°С в сушильной камере.
Выход: 12,73 кг (78,9% от теории).
Химическая чистота согласно ЖХВР: 96,0%.
Пример 5. 3-(4-Пиперидинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-2(1Н)-он
10,00 кг (29,81 моль, 1,0 экв.) 3-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]-2,3,4,5-тетрагидро-1,3бензодиазепин-2(1Н)-она из примера 3 растворяют в 100 л метанола, смешивают с 1,00 кг 10%-ного Рб/С и гидрируют в рассчитанном на работу под давлением реакторе при температуре 70°С и давлении 3 бара. По завершении поглощения водорода катализатор отфильтровывают и продукт гидрирования промывают 30 л метанола. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток суспендируют в 100 л ацетона. После этого суспензию нагревают с обратным холодильником, перемешивают в течение 15 мин также при нагревании с обратным холодильником и затем при нормальном давлении отгоняют половину ацетона. После отгонки ацетона смесь охлаждают до 0°С и перемешивание продолжают еще в течение 1 ч. В завершение продукт отделяют вакуум-фильтрацией, промывают 20 л ацетона и сушат при 50°С.
Выход: 6,17 кг (84,3% от теории).
Химическая чистота согласно ЖХВР: 99,8%.

Claims (7)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения соединения формулы отличающийся тем, что (а) в присутствии агентов конденсации 2-нитрофенилуксусную кислоту подвергают взаимодействию с 4-амино-И-фенилметилпиперидином, (б) карбонильную группу полученного 2-нитро-И-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил] фенилацетамида переводят за счет добавления соответствующего восстановителя в метиленовую группу, (в) полученный промежуточный И-[2-(2-нитрофенил)этил]-1-(фенилметил)-4-аминопиперидин после восстановления нитрогруппы в присутствии никеля Ренея в качестве катализатора подвергают циклизации за счет добавления агентов конденсации с получением 3-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]2,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-2(1Н)-она и (г) 3-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]-2,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-2(1Н)-он за счет отщепления бензильной защитной группы переводят в соединение формулы (I).
  2. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии (а) 4-амино-И-фенилметилпиперидин добавляют в виде раствора и полученный продукт этой реакции выкристаллизовывают разбавлением водой.
  3. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии (б) 2-нитро-И-[1-(фенилметил)-4пиперидинил]фенилацетамид растворяют в полярном апротонном органическом растворителе и реакцию восстановления проводят при температуре в интервале от 20 до 70°С, необязательно при добавлении кислоты Льюиса, иной кислоты или галогена.
  4. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии (в) исходное соединение предварительно добавляют в диметилформамид, добавляют катализатор в виде водной суспензии и затем гидрируют при температуре в интервале от 20 до 60°С и избыточном давлении водорода максимум 3 бара.
  5. 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии (г) исходное вещество растворяют в полярном растворителе и после добавления агента гидрирования гидрируют в рассчитанном на работу под давлением реакторе при температуре в интервале от 40 до 80°С и избыточном давлении водорода максимум 3 бара.
  6. 6. Способ по п.1, отличающийся тем, что полученный на стадии (б) промежуточный Ν-[2-(2нитрофенил)этил]-1-(фенилметил)-4-аминопиперидин осаждают за счет добавления водного раствора сильной кислоты и выделяют в виде соли.
  7. 7. Способ по п.4, отличающийся тем, что полученный 3-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]-2,3,4,5тетрагидро-1,3-бензодиазепин-2(1Н)-он осаждают путем разбавления водой и спиртом.
EA200700041A 2004-07-23 2005-07-16 Способ получения 3-(4-пиперидинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-2(1h)-она EA011260B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04017424A EP1619187A1 (de) 2004-07-23 2004-07-23 Verfahren zur Herstellung von 3-(4-Piperidinyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-2(1H)-on
PCT/EP2005/007778 WO2006010511A1 (de) 2004-07-23 2005-07-16 Verfahren zur herstellung 3-(4-piperidinyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-2(1h)-on

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200700041A1 EA200700041A1 (ru) 2007-08-31
EA011260B1 true EA011260B1 (ru) 2009-02-27

Family

ID=34925890

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200700041A EA011260B1 (ru) 2004-07-23 2005-07-16 Способ получения 3-(4-пиперидинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-2(1h)-она

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7141667B2 (ru)
EP (2) EP1619187A1 (ru)
JP (1) JP4516118B2 (ru)
KR (1) KR20070046881A (ru)
CN (2) CN102040590A (ru)
AR (1) AR050352A1 (ru)
AU (1) AU2005266579A1 (ru)
BR (1) BRPI0513468A (ru)
CA (1) CA2572811C (ru)
EA (1) EA011260B1 (ru)
EC (1) ECSP077190A (ru)
IL (1) IL180848A0 (ru)
MX (1) MX2007000906A (ru)
NO (1) NO20070366L (ru)
NZ (1) NZ553294A (ru)
TW (1) TW200613283A (ru)
UA (1) UA87507C2 (ru)
WO (1) WO2006010511A1 (ru)
ZA (1) ZA200609919B (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101146799A (zh) 2005-03-23 2008-03-19 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 Cgrp拮抗剂、其制备方法以及其作为药物的用途
US7473778B2 (en) 2005-12-24 2009-01-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh 3-(4-piperidinyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,3-benzodiazepin-2(1H)-one
DE102007038251A1 (de) 2007-08-13 2009-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neues Herstellverfahren
EP2225223B1 (de) 2007-11-22 2017-01-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Organische verbindungen

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3474090A (en) * 1966-12-22 1969-10-21 American Cyanamid Co 3-aminoalkyl-1,3-benzodiazepin-2-ones
WO2000055154A1 (de) * 1999-03-12 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Abgewandelte aminosäureamide als cgrp antagoniste

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2518544A1 (fr) * 1981-12-22 1983-06-24 Lipha Benzodiazepines-1,3 thione-2, procede de preparation et medicament les contenant
FR2791021B1 (fr) * 1999-03-16 2001-05-11 France Design Arceau de protection pour vehicule decouvrable a toit repliable

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3474090A (en) * 1966-12-22 1969-10-21 American Cyanamid Co 3-aminoalkyl-1,3-benzodiazepin-2-ones
WO2000055154A1 (de) * 1999-03-12 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Abgewandelte aminosäureamide als cgrp antagoniste

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MAYER P. ET AL.: J. MED. CHEM., vol. 43, 2000, pages 3653-3664, XP001183987, siehe Reaktionsschema 3, S. 3656 *

Also Published As

Publication number Publication date
US7141667B2 (en) 2006-11-28
TW200613283A (en) 2006-05-01
AU2005266579A1 (en) 2006-02-02
ECSP077190A (es) 2007-03-29
MX2007000906A (es) 2007-04-13
CN102040590A (zh) 2011-05-04
JP4516118B2 (ja) 2010-08-04
WO2006010511A8 (de) 2006-05-18
UA87507C2 (en) 2009-07-27
CN1989114A (zh) 2007-06-27
AR050352A1 (es) 2006-10-18
NO20070366L (no) 2007-02-06
WO2006010511A1 (de) 2006-02-02
EA200700041A1 (ru) 2007-08-31
NZ553294A (en) 2009-07-31
BRPI0513468A (pt) 2008-05-06
US20060019946A1 (en) 2006-01-26
JP2008507484A (ja) 2008-03-13
CA2572811C (en) 2012-09-11
EP1773789A1 (de) 2007-04-18
IL180848A0 (en) 2007-07-04
KR20070046881A (ko) 2007-05-03
ZA200609919B (en) 2008-07-30
EP1619187A1 (de) 2006-01-25
CA2572811A1 (en) 2006-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20090116781A (ko) 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법
AU2006258116B2 (en) Process for the synthesis of 5- (methyl- 1H-imidazol-1-yl) -3- (trifluoromethyl) -benzeneamine
HUE025273T2 (en) Process for the preparation of 4- (4-aminophenyl) -3-morpholinone
EA007743B1 (ru) Способ получения производных 1,3,4,5-тетрагидро-2н-3-бензазепин-2-она
EA011260B1 (ru) Способ получения 3-(4-пиперидинил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,3-бензодиазепин-2(1h)-она
EA020735B1 (ru) Новый способ синтеза ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
TWI291956B (en) Improved process
JP4917613B2 (ja) ３−（４−ピペリジニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，３−ベンゾジアゼピン−２（１ｈ）−オン
EP0296048B1 (fr) Nouveaux dérivés de la pipérazinyl alkyl piperazine dione, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2020518573A (ja) ２−（［１，２，３］トリアゾール−２−イル）−安息香酸誘導体の製造
JP4514950B2 (ja) １，３−二置換−４−オキソ環式尿素の製造方法
US7728147B2 (en) Detomidine hydrochloride crystallization method
US7642279B2 (en) Atipamezole hydrochloride crystallization method
WO2023100110A1 (en) Process for preparing brivaracetam
EP1828141A1 (en) A one-pot process for the preparation of antiemetic agent, 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3[(2-methyl)-1h-imidazole-1-yl)methyl]-4h-carbazol-4-o
KR20140128318A (ko) 1,4-보호된 9-하이드록시-5-옥소-1,4-디아자-스피로 [5.5] 운데칸의 입체선택적 합성 방법
KR101421032B1 (ko) (2-메틸-1-(3-메틸벤질)-1Ｈ-벤조[d]이미다졸-5일)(피페리딘-5-일)메탄온의 제조방법
NL8800484A (nl) Piperazinederivaten en werkwijze voor de bereiding ervan.
EP1709034A2 (en) An improved process for the synthesis of losartan potassium

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU