EA033780B1

EA033780B1 - Способ получения замещенных оксиранов и триазолов

Info

Publication number: EA033780B1
Application number: EA201500738A
Authority: EA
Inventors: Thomas Zierke; Joachim Gebhardt; Peter Schaefer; Michael Rack; Jan Klaas Lohmann
Original assignee: Basf Agro Bv
Priority date: 2013-01-09
Filing date: 2013-12-18
Publication date: 2019-11-25
Also published as: BR112015016446A2; BR122019013926B1; ES2742288T3; IL269259B; CA2895256C; US20200095215A1; US9981931B2; EP3219707A2; US10519122B2; ES2746932T3; US10981883B2; US20160002189A1; BR112015016446B1; EP2943476A1; WO2014108286A1; IL239455B; CN104968651A; EP3219707B1; PL3219707T3; DK3219707T3

Abstract

Изобретение относится к способу получения соединений IIиз соответствующих оксосоединений. Кроме того, изобретение относится к способу получения триазольных соединений из оксиранов II.

Description

Изобретение относится к способу обеспечения оксиранов с применением водного раствора метилсульфата триметилсульфония в присутствии основания и необязательно дальнейшего превращения полученных оксиранов в триазольные соединения по реакции замещенных оксиранов с 1Н-1,2,4-триазолом в основных условиях.

Замещенные оксираны, обеспеченные способом в соответствии с настоящим изобретением, являются ценными промежуточными соединениями для синтеза триазольных соединений, обладающих пестицидным, в частности фунгицидным, действием. Триазольные соединения, которые доступны через оксирановое промежуточное соединение, например, описаны в документах WO 2013/010862 (РСТ/ЕР2012/063526), WO 2013/010894 (РСТ/ЕР2012/063635), WO 2013/010885 (РСТ/ЕР2012/063620), WO 2013/024076 (РСТ/ЕР2012/065835), WO 2013/024075 (РСТ/ЕР2012/065834), WO 2013/024082 (РСТ/ЕР2012/065850), WO 2013/024077 (РСТ/ЕР2012/065836), WO 2013/024081 (РСТ/ЕР2012/065848), WO 2013/024080 (РСТ/ЕР2012/065847), WO 2013/024083 (РСТ/ЕР2012/065852) и ЕР 2559688 (ЕР 11177556.5), которые направлены на особые фунгицидные замещенные 2-[2-галоген-4феноксифенил]-1-[1,2,4]триазол-1-илэтанольные соединения. WO 2013/007767 (РСТ/ЕР2012/063626) направлен на фунгицидные замещенные 2-[2-галогеналкил-4-феноксифенил]-1-[1,2,4]триазол-1илэтанольные соединения, которые также можно синтезировать через соответствующее оксирановое промежуточное соединение. Общим способом синтеза оксиранов из карбонильных соединений, таких как альдегиды и кетоны, является реакция с йодидом триметилсульфония в присутствии основания (JACS 1965, 87, с. 1353 и далее). Этот реагент является очень дорогим и непригоден для промышленных масштабов. Альтернативным реагентом является метилсульфат триметилсульфония, который можно получить из диметилсульфида и диметилсульфата (Heterocycles 8, 1977, с. 397 и далее). Тем не менее, этот реагент (температура плавления от 100 до 104°C) является очень гигроскопичным и трудным для обращения в твердой форме (Synth. Communications, 15, 1985, с. 753). Например, точное дозирование указанного реагента возможно только при исключении влажности воздуха. В J. Agric. Food Chem. 2009, 57, 4854-4860 определенные производные 2-арилфенил(простой эфир)-3-(Ш-1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2ола синтезируют через оксиран.

Synthetic Communications 15, 1985, с. 749 и далее в общем описывает реакцию метилсульфата триметилсульфония с альдегидами и кетонами с применением 50% раствора NaOH. Тем не менее, отмечается, что удовлетворительного выхода можно достичь не с каждым кетоном или альдегидом, в частности подвергают реакции альдегиды, которые более реакционноспособны. В соответствии с данным документом в качестве основания для реакции применяют NaOH и большие количества воды, так как основание добавляют в виде 50% водного раствора. Кроме того, в способе применяют большой избыток основания и, предпочтительно, метиленхлорид, что непригодно для промышленного способа, а также из-за экологических проблем.

A.A. Afonkin и др. в Russian Journal of Organic Chemistry, т. 44, № 12, 2008, c. 1776-1779 раскрывает синтез некоторых богатых электронами арил(гетероарил)оксиранов как в условиях межфазного переноса, так и в гомогенных условиях при применении метилсульфата триметилсульфония в качестве реагента. В данной ссылке альдегиды в реакции описываются в общем более реакционноспособными, чем кетоны. NaOH применяют в виде 50% водного раствора, т.е. присутствуют высокие количества воды.

DE 3733755 направлен на способ получения 2-(4-хлорфенилэтил)-2-трет-бутилоксирана из соответствующего кетона с применением метилсульфата триметилсульфония в присутствии гидроксида калия, диметилсульфида и воды. В соответствии с данным документом количество воды, присутствующей в реакционной смеси, должно находиться между 1.0 и 1.5 моль на 1 моль кетона, в противном случае выходы недостаточно высоки. Такие ограниченные количества воды, тем не менее, неблагоприятны для промышленного способа.

Следовательно, способы, известные из литературы, иногда непригодны для эффективного синтеза замещенных оксиранов, так как выход является недостаточным и/или реакционные условия и параметры, такие как содержание воды и/или отношения реагентов и ингредиентов друг к другу, непригодны для масштабов, повышенных до промышленно релевантных количеств. В частности, так как некоторые оксираны являются ценными промежуточными продуктами для синтеза триазольных соединений с перспективной фунгицидной активностью, существует постоянная потребность в улучшенных способах, которые делают такие промежуточные продукты и целевые соединения легкодоступными.

Цель изобретения заключалась в обеспечении улучшенного способа синтеза оксиранов, которые являются ценными промежуточными продуктами для получения фунгицидно активных триазольных соединений, исходя из соответствующих соединений, содержащих оксогруппы. Кроме того, цель, лежащая в основе настоящего изобретения, заключалась в оптимизации синтеза триазольных активных соединений, используя указанные оксираны.

В настоящее время неожиданно был обнаружен высокоэффективный синтез для превращения особых соединений, содержащих оксогруппу, в оксираны, которые полезны в качестве промежуточных продуктов в синтезе определенных пестицидных триазольных соединений.

- 1 033780

Соответственно, одним аспектом настоящего изобретения является способ получения соединений формулы IIa

в которой R^g означает необязательно замещенный арил или гетероарил и R¹ является таким, как определено ниже;

включающий следующую стадию:

(i) реакция оксосоединения формулы IIIa

с метилсульфатом триметилсульфония формулы IV

IV (CH₃)₃S⁺ CH3SO4· в водном растворе в присутствии основания.

В частности, в способе согласно изобретению соединение IIa является оксирановым соединением II, и соединение IIIa является оксосоединением III. Следовательно, настоящее изобретение, в особенности, относится к способу получения соединений II

II, включающему следующую стадию:

(i) реакция оксосоединения формулы III

О с метилсульфатом триметилсульфония формулы IV

IV (CH₃)₃S⁺ CH₃SO₄' в водном растворе в присутствии гидроксида калия (KOH), где применяют от более 1.5 до 4 экв. воды относительно одного эквивалента соединения III, где переменные R¹, R³, R⁴, n и m принимают сле дующие значения:

R¹ выбирают из C₁-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C₃-C₈-циклоалкила, С₃-С₈циклоалкил-СгОб-алкила, фенила, фенил-С₁-С₄-алкила, фенил-С₂-С₄-алкенила или фенил-С₂-С₄ алкинила;

где алифатические фрагменты радикала R¹ дополнительно не замещены или несут одну, две, три или вплоть до максимально возможного числа одинаковых или разных групп R^12a, которые независимо выбирают из

R^12a галогена, ОН, CN, нитро, С₁-С₄-алкокси, С₃-С₈-циклоалкила, С₃-С₈-галогенциклоалкила и С₁-С₄ галогеналкокси;

где циклоалкильные и/или фенильные фрагменты радикала R¹ дополнительно не замещены или несут одну, две, три, четыре, пять или вплоть до максимального числа одинаковых или разных групп R^12b, которые независимо выбирают из

R^12b галогена, ОН, CN, нитро, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄-галогеналкила, С₃-С₈циклоалкила, С₃-С₈-галогенциклоалкила и С₁-С₄-галогеналкокси;

R³ независимо выбирают из галогена, СН NO2, ОН, SH, С₁-С_б-алкила, С₁-С_б-алкокси, С₂-С_балкенила, С₂-С_б-алкинила, С₃-С₈-циклоалкила, С₃-С₈-циклоалкилокси, NH2, НН(С₁-С₄-алкила), Н(С₁-С₄алкила)₂, КН(С₃-С_б-циклоалкила), ^С^С^циклоалкила)^ S(О)p(С₁-С₄-алкила), С(=О)(С₁-С₄-алкила), С(=О)(ОН), С(=О)(О-С₁-С₄-алкила), С(=О)(Nн(c₁-С₄-алкила)), С^ОХ^С^С^алкилаХ),

С(=О)(КН(С₃-С_б-циклоалкила)) и С( О)-(\Н\-С7-цик.1оалки.1а)₂); где каждый из R³ незамещен или дополнительно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R^3a; где р принимает значение 0, 1 или 2, и где

R^3a независимо выбирают из галогена, СИ NO2, ОН, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-галогеналкила, С₃-С₈циклоалкила, С₃-С₈-галогенциклоалкила, С₁-С₄-алкокси и С₁-С₄-галогеналкокси;

R⁴ независимо выбирают из заместителей согласно определению для R³, где указанный R⁴ незамещен или дополнительно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R^4a, где каждый R^4a независимо выбирают из заместителей согласно определению для R^3a;

n принимает значение 0, 1, 2, 3 или 4;

m принимает значение 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

- 2 033780

Более конкретно, соединения II и III являются следующими:

О

О где R выбирают из галогена и (С₁-С2)галогеналкила, в частности Cl, Br, F или CF₃, в частности Cl или CF₃, и R¹, R³, R⁴ и m являются такими, как определено и предпочтительно определено в данном описании, и n1 принимает значение 0, 1, 2 или 3.

В одном варианте осуществления соединения формулы III имеют подформулу IIIA ,CF₃ . ® ^|||А’ в которой R¹ означает ^-^-алкил или ^-Сз-циклоалкил и R⁴ означает F или Cl.

В соответствии с одним вариантом осуществления R¹ означает C1-Cб-алкил, в частности С1-С4алкил, в частности выбирают из CH3, С2Н5, нЮзЩ, СН(СН3)2, н-бутила, изобутила и трет-бутила, более предпочтительно выбирают из СН3, С2Н5, СН(СН3)2 и С(СН3)3. В соответствии с дополнительным вариантом осуществления R¹ означает ^-С^циклоалкил, в частности C3-C_б-циклоалкил, такой как С₃Н₅ (циклопропил), С₄Н₇ (циклобутил), циклопентил или циклогексил. Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям, в которых R¹ означает С₃Н₅ (циклопропил) или С₄Н₇ (циклобутил).

R⁴ означает F или Cl, в частности Cl.

В частности, R¹ выбирают из CH₃, СН^НДг и циклопропила и R⁴ означает Cl.

Этот вариант осуществления относится к формулам II и I соответственно

о.

,СЕ

НА

IA с указанными выше значениями R¹ и R⁴.

На стадии способа (i) в соответствии с настоящим изобретением оксосоединение формулы III подвергают реакции с метилсульфатом триметилсульфония формулы IV (CH₃)₃S⁺ CH₃SO₄'

IV в водном растворе в присутствии основания.

Предпочтительно в способе согласно изобретению применяют от более 1,5 до 4 эквивалентов, в частности от более 1.5 до 3.5 экв., в особенности от более 1.5 до 3.3 экв. воды относительно одного эквивалента соединения III. Может быть благоприятным, если присутствует более 1.5 экв. воды, в частности от более 1.5 до 4 экв. воды, в особенности от более 1.5 до 3.5 экв. воды, еще более предпочтительно от более 1.5 воды до 2.5 экв. воды на 1 моль соединения III. В частности, в соответствии с настоящим изобретением могут оказаться благоприятными отношения от 1.б до 3.8, в особенности от 1.7 до 3.3 экв., в особенности от 1.8 до 2.8 экв. или от 1.9 до 2.5 экв. воды на 1 моль соединения III.

Реагент IV предпочтительно применяют в количестве от 1.1 до 2.5, в частности от 1.2 до 2, в особенности от 1.3 до 1.б экв. IV на 1 экв. (моль) соединения III.

В общем, реагент формулы IV можно получить из диметилсульфида и диметилсульфата. В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения реагент IV получают in situ путем добавления диметилсульфата к реакционной смеси, содержащей диметилсульфид. Диметилсульфид обычно применяют в избытке.

В соответствии с настоящим изобретением в качестве реагента IV предпочтительно применяют водный раствор метилсульфата триметилсульфония III, содержащий от 33 до 37 мас.%, предпочтительно от 34 до 3б мас.%, в частности от 34 до 35.3 мас.%, также, в особенности от 34.3 до 35.9 мас.% катиона триметилсульфония.

Такие стабильные водные растворы реагентов являются новыми. Таким образом, в соответствии с дополнительным аспектом, настоящее изобретение относится к водному раствору метилсульфата триметилсульфония III, содержащему от 33 до 37 мас.%, предпочтительно от 34 до 3б мас.%, в особенности от 34 до 35.3 мас.%, также в особенности от 34.3 до 35.9 мас.% катиона триметилсульфония.

В частности, раствор реагента IV согласно изобретению содержит от 33 до 37 мас.%, предпочтительно от 34 до 3б мас.%, в особенности от 34 до 35.3 мас.%, также в особенности от 34.3 до 35.9 мас.% катиона триметилсульфония. Соответственно, количество метилсульфата триметилсульфония в данном реагенте, измеренное как совокупность катионов триметилсульфония и анионов метилсульфата, составляет приблизительно от 80 до 90 мас.%, предпочтительно приблизительно от 83 до 88 мас.%, в частности приблизительно от 83 до 8б мас.%. Количественное определение, например, можно выполнить с помо- 3 033780 щью количественной ЯМР-спектроскопии.

Вязкость водного раствора реагента IV изобретения является относительно низкой. Согласно изобретению растворы стабильны при комнатной температуре, в частности при 25°C, и могут храниться в течение более длительного времени. В частности, раствор реагента согласно изобретению не кристаллизуется во время хранения в течение более длительного времени, такого как несколько недель, например вплоть до 12 недель, при температурах от 10 до 25°C.

Реагент можно получить путем добавления диметилсульфата к воде и диметилсульфиду. Диметилсульфид обычно применяют в избытке, обычно от 2 до 8, более предпочтительно от 4 до 6, в частности от 4.5 до 5.5 эквивалентов.

При получении водного раствора реагента IV в соответствии с изобретением, предпочтительно применяют от 1.3 до 2.2 экв., более предпочтительно от 1.45 до 2.0 экв. воды относительно диметилсульфата.

Температура реакционной смеси при добавлении диметилсульфата предпочтительно является комнатной, в частности находится в диапазоне от 25 до 40°C.

Водный реагент отделяется в виде нижней фазы и может быть использован далее как таковой.

Как следует из уровня техники, не удалось обеспечить стабильные водные растворы реагента IV, которые можно применять в способе синтеза оксиранов из соединений, содержащих оксогруппу. В данное время в рамках настоящего изобретения неожиданно было обнаружено, что стабильный водный раствор реагента IV можно обеспечить в том случае, если поддерживать содержание воды в особых диапазонах, согласно вышеприведенному определению, относительно диметилсульфата.

Таким образом, другим аспектом изобретения является общее применение водного раствора метилсульфата триметилсульфония IV согласно изобретению для синтеза оксирана из соответствующего оксосоединения, в частности, соединения IIa из соединений IIIa, в особенности соединения II из соединения III, как определено в данном документе.

Как было доказано, применение водного раствора реагента IV согласно изобретению также очень эффективно в условиях реакций повышенных масштабов, поскольку он стабилен и поскольку он содержит определенное количество реагента, так что реагент IV можно легко и точно дозировать в реакционную смесь.

Таким образом, предпочтительным является вариант осуществления, если на стадии (i) способа согласно изобретению реагент IV добавляют в виде водного раствора метилсульфата триметилсульфония III, содержащего от 33 до 37 мас.%, предпочтительно от 34 до 36 мас.%, в особенности, от 34 до 35.3 мас.%, также, в особенности, от 34.3 до 35.9 мас.% катионов триметилсульфония, или любого предпочтительного его варианта, определенного в данном документе.

Основание, применяемое на стадии (i) в соответствии с изобретением предпочтительно выбирают из KOH и NaOH. В предпочтительном варианте осуществления, применяют KOH и, в частности, его применяют в твердой форме, предпочтительно в виде твердых пеллет, чешуек, микрогранул и/или порошка. Является предпочтительным, если применяют по меньшей мере 3 эквивалента основания, предпочтительно по меньшей мере 3.2 экв., в особенности по меньшей мере 3.4 экв. на 1 экв. соединения III. Может быть предпочтительным, если количество основания составляет от 3 до 6 экв., в частности от 3 до 5 экв. на 1 моль соединения III.

Основание, в частности, твердый KOH, применяют таким образом, что поддерживают требуемый согласно изобретению диапазон содержания воды, присутствующей в реакционной смеси. Следовательно, во время реакции некоторое количество основания растворено в реакционном растворе, а некоторое количество все еще присутствует в твердой форме.

В соответствии с одним вариантом осуществления способа согласно изобретению в качестве растворителя на стадии (i) также применяют диметилсульфид. В соответствии с дополнительным вариантом осуществления применяют дополнительный растворитель. В частности, является пригодным апротонный органический растворитель, такой как, например, простой диэтиловый эфир, простой метил-третбутиловый эфир, хлорбензол, ксилол или толуол.

Реакционную температуру на стадии (i) предпочтительно поддерживают на уровне максимум 50°C, в частности максимум 45, более предпочтительно максимум 40°C. Обычно также предпочтительной является реакционная температура по меньшей мере 20°C, в частности, по меньшей мере, комнатная температура, в частности по меньшей мере 25°C. В дополнительном варианте осуществления температура составляет по меньшей мере 30°C. Может быть предпочтительным, если температура составляет по меньшей мере 35°C.

С помощью способа согласно изобретению оксираны формулы II можно получить с высокими выходами. Предпочтительно, выходы составляют по меньшей мере 60%, более предпочтительно 70%, еще более предпочтительно по меньшей мере 75%, еще более предпочтительно по меньшей мере 80%.

Порядок добавления реагентов к реакционной смеси варьируется. В одном варианте осуществления сначала к раствору соединения III и растворителю добавляют основание и затем добавляют реагент IV. В соответствии с другим вариантом осуществления сначала к раствору соединения III добавляют реагент IV и затем добавляют основание. В соответствии с дополнительным вариантом осуществления к основа- 4 033780 нию добавляют раствор соединения III и реагент IV одновременно. В последнем варианте осуществления основание предпочтительно суспендируют в достаточном количестве растворителя и перемешивают во время добавления реагентов.

Оксиран, полученный согласно способу (стадия (i)) в соответствии с изобретением, можно далее превратить в триазол формулы I. Следовательно, в соответствии с дополнительным вариантом осуществления изобретения способ дополнительно включает следующую стадию:

(ii) реакция оксирана формулы II, полученного на стадии (i), с 1Н-1,2,4-триазолом и неорганическим основанием, которая приводит к соединениям формулы I

На стадии (ii) оксиран подвергают реакции с 1Н-1,2,4-триазолом и неорганическим основанием.

Неорганическое основание, применяемое на стадии (ii), предпочтительно выбирают из NaOH, KOH, Na₂CO₃ и K₂CO₃, в частности из NaOH и KOH. В соответствии с одним вариантом осуществления применяют NaOH. В соответствии с дополнительным вариантом осуществления применяют KOH.

В соответствии с особым вариантом осуществления в качестве основания применяют натриевую соль 1Н-1,2,4-триазола, где указанную натриевую соль получают, применяя триазол и основание, предпочтительно выбранное из NaOH, NaH и Na-алкоголятов. См. также DE 3042302.

Количество основания, применяемого на стадии (ii), предпочтительно является равным или меньшим 1 экв., в частности меньшим 1 экв., более предпочтительно является равным или меньшим 0.8 экв., еще более предпочтительно является равным или меньшим 0.6 экв. на 1 эквивалент соединения II. Также предпочтительными являются количества основания, которые являются равными или меньшими 0.4 экв., в частности равными или меньшими 0.2 экв., особенно равными или меньшим 0.1 экв. на 1 эквивалент соединения II. Предпочтительно применяют по меньшей мере 0.1 экв., более предпочтительно по меньшей мере 0.2 экв., в частности по меньшей мере 0.3 экв., в частности по меньшей мере 0.4 экв. основания на 1 эквивалент соединения II.

В соответствии с изобретением неожиданно было обнаружено, что более высокие выходы соединений I могут быть достигнуты при применении менее 1 экв. основания относительно соединения II. В особых вариантах осуществления изобретения в качестве основания применяют NaOH, предпочтительно в указанном выше количестве, в частности в количестве от 0.1 до 0.55 экв. относительно оксирана формулы II.

С целью предпочтительного сокращения времени реакций являются подходящими температуры по меньшей мере 100°C, более предпочтительно по меньшей мере 110°C, в частности по меньшей мере 120°C. Также одним из вариантов осуществления является нагревание реакционной смеси в емкости с обратным холодильником. Предпочтительно, реакционная температура не превышает 150°C, в частности не превышает 140°C. В особенности реакцию проводят при температуре от 120 до 140°C.

Количество 1Н-1,2,4-триазола, применяемого на стадии (ii), обычно составляет по меньшей мере 1 экв. на 1 моль оксирана II. В соответствии с одним вариантом осуществления 1Н-1,2,4-триазол применяют в избытке относительно оксирана II. Предпочтительные количества составляют от более 1 до 2 экв., более предпочтительно от более до 1.8 экв., еще более предпочтительно от более 1 до 1.6 экв. В основном, по экономической причине может быть предпочтительным применение по меньшей мере 1.1 экв., особенно от 1.15 до 1.5 экв. триазола по отношению к оксирану II.

Растворитель, используемый на стадии (ii), предпочтительно выбирают из диметилформамида, диметилацетамида, N-метилпирролидона. Наиболее предпочтительным является диметилформамид.

Одним побочным продуктом, который может образоваться, если R¹ означает изопропил, является следующее соединение II, в частности IIa:

где R³, R⁴, n и m определены выше. В частности, в формуле IIa R³ означает CF₃ или Cl и R⁴ означает Cl.

В соответствии с условиями реакции согласно изобретению образование побочного продукта можно подавить или избежать и получить более высокие выходы.

Обычно, одним дополнительным нежелательным побочным продуктом синтеза соединений I, который может встречаться в нежелательных количествах, является симметричный триазол I, который образуется вместе с целевым триазолом формулы I, иногда с большим избытком по сравнению с целевым соединением I, что приводит, следовательно, к более низким выходам целевого продукта формулы I

- 5 033780 где R¹, R³, R⁴, n и m определены выше.

В частности, Ia может встречаться, когда R³ означает CF₃ или Cl и R⁴ означает Cl, и R¹ является та-

ким, как определено и предпочтительно определено в данном описании

Особые побочные продукты Ia, которые могут образоваться во время осуществления способа согласно изобретению, в зависимости от заместителей в реагентах, сведены в табл. S1. Каждая строка из строк S1-1 - S1-320 табл. S1 соответствует побочному продукту Ia, содержащему заместители, заданные в соответствующей строке.

- 6 033780

I №	R⁴	R^J	R¹
Sl-1	Cl	CF₃	H
Sl-2	Cl	CF₃	CH₃
Sl-5	Cl	CF₃	CH(CH₃)₂
Sl-6	Cl	CF₃	C(CH₃)₃
Sl-7	Cl	CF₃	CH(CH₃)CH₂CH₃
Sl-8	Cl	CF₃	CH₂CH(CH₃)₂
Sl-9	Cl	CF₃	CH₂CH₂CH₂CH₃
Sl-10	Cl	CF₃	CF₃
Sl-11	Cl	CF₃	chf₂
Sl-12	Cl	CF₃	ch₂f
Sl-13	Cl	CF₃	CHC1₂
Sl-14	Cl	CF₃	CH₂C1
Sl-15	Cl	CF₃	CH₂OH
Sl-16	Cl	CF₃	CH₂CH₂OH
Sl-17	Cl	CF₃	CH₂CH₂CH₂OH
Sl-18	Cl	CF₃	CH(CH₃)CH₂OH
Sl-19	Cl	CF₃	CH₂CH(CH₃)OH
SI-20	Cl	CF₃	CH₂CH₂CH₂CH₂OH
Sl-21	Cl	CF₃	CH(CH₃)CN
SI-22	Cl	CF₃	ch₂ch₂cn
SI-23	Cl	CF₃	ch₂cn
SI-24	Cl	CF₃	ch₂ch₂cn
SI-25	Cl	CF₃	ch₂ch₂ch₂cn,
SI-26	Cl	CF₃	CH(CH₃)CH₂CN
SI-27	Cl	CF₃	CH₂CH(CH₃)CN
SI-28	Cl	CF₃	ch₂ch₂ch₂ch₂cn
SI-29	Cl	CF₃	CH₂OCH₃
Sl-30	Cl	CF₃	CH₂OCH₂CH₃
Sl-31	Cl	CF₃	CH(CH₃)OCH₃
Sl-32	Cl	CF₃	CH(CH₃)OCH₂CH₃
Sl-33	Cl	CF₃	CH₂CH₂OCH₂CH₃
Sl-34	Cl	CF₃	CH₂OCF₃
Sl-35	Cl	CF₃	ch₂ch₂ocf₃
Sl-36	Cl	CF₃	CH₂OCC1₃
Sl-37	Cl	CF₃	CH₂CH₂OCC1₃
Sl-38	Cl	CF₃	CH=CH₂
Sl-39	Cl	CF₃	CH₂CH=CH₂
SI-40	Cl	CF₃	CH₂CH=CHCH₃
Sl-41	Cl	CF₃	CH₂C(CH₃)=CH₂
SI-42	Cl	CF₃	CH₂C(CH₃)=CHCH₃
SI-43	Cl	CF₃	CH₂C(CH₃)=C(CH₃)₂
SI-44	Cl	CF₃	CH=CHCH₃
SI-45	Cl	CF₃	C(CH₃)=CH₂
SI-46	Cl	CF₃	CH=C(CH₃)₂
SI-47	Cl	CF₃	C(CH₃)=C(CH₃)₂
SI-48	Cl	CF₃	C(CH₃)=CH(CH₃)
SI-49	Cl	CF₃	C(C1)=CH₂
Sl-50	Cl	CF₃	C(H)=CHC1
Sl-51	Cl	CF₃	C(C1)=CHC1

Таблица S1

I №	R⁴	R^J	R¹
Sl-3	Cl	CF₃	CH₂CH₃
Sl-4	Cl	CF₃	CH₂CH₂CH₃
Sl-52	Cl	CF₃	CH=CC1₂
Sl-53	Cl	CF₃	C(C1)=CC1₂
Sl-54	Cl	CF₃	C(H)=CH(F)
Sl-55	Cl	CF₃	C(H)=CF₂
Sl-56	Cl	CF₃	C(F)=CF₂
Sl-57	Cl	CF₃	C(F)=CHF
Sl-58	Cl	CF₃	CH=CHCH₂OH
Sl-59	Cl	CF₃	CH=CHOCH₃
SI-60	Cl	CF₃	CH=CHCH₂OCH₃
Sl-61	Cl	CF₃	CH=CHCH₂OCF₃
SI-62	Cl	CF₃	CH=CHCH₂OCC1₃
SI-63	Cl	CF₃	CH=CH(C₃H₅)
SI-64	Cl	CF₃	CH=CH(C₄H₇)
Sl-65	Cl	CF₃	CH=CH(1-C1-C₃H₄)
SI-66	Cl	CF₃	CH=CH(1-F-C₃H₄)
SI-67	Cl	CF₃	CH=CH(1-C1-C₄H₆)
Sl-68	Cl	CF₃	CH=CH(1-F-C₄H₆)
SI-69	Cl	CF₃	c=ch
SI-70	Cl	CF₃	C=CCH₃
Sl-71	Cl	CF₃	CH₂C=CCH₃
SI-72	Cl	CF₃	CH₂C=CH
SI-73	Cl	CF₃	сн₂сьссн₂сн₃
SI-74	Cl	CF₃	C=CCH(CH₃)₂
Sl-75	Cl	CF₃	C=CC(CH₃)₃
SI-76	Cl	CF₃	C=C(C₃H₅)
SI-77	Cl	CF₃	C=C(C₄H₇)
Sl-78	Cl	CF₃	C=C(I-CI-C₃H₄)
SI-79	Cl	CF₃	C=C(I-CI-C₄H₆)
Sl-80	Cl	CF₃	C=CC1
Sl-81	Cl	CF₃	CbCBr
Sl-82	Cl	CF₃	C=C-I
Sl-83	Cl	CF₃	CH₂C=CC1
Sl-84	Cl	CF₃	CH₂C=CBr
Sl-85	Cl	CF₃	CH₂C=C-[
Sl-86	Cl	CF₃	C=CCH₂0CH₃
Sl-87	Cl	CF₃	C=CCH(0H)CH₃
Sl-88	Cl	CF₃	C=CCH(OCH₃)CH₃
Sl-89	Cl	CF₃	СЬСОСНз
SI-90	Cl	CF₃	CH₂C=C0CH₃
Sl-91	Cl	CF₃	C=CCH₂OCC1₃
SI-92	Cl	CF₃	C=CCH₂OCF₃
SI-93	Cl	CF₃	C=CCH₂(C₃H₅)
SI-94	Cl	CF₃	C=CCH₂(C₄H₇)
Sl-95	Cl	CF₃	C=C(I-C1-C₃H₄)
SI-96	Cl	CF₃	C=C(I-F-C₃H₄)
SI-97	Cl	CF₃	С=С(1-С1-С₄Нб)

- 7 033780

SI-98	Cl	CF₃	C=C(I-F-C₄H₆)
SI-99	Cl	CF₃	C₃H₃ (циклопропил)
Sl-100	Cl	CF₃	C4H7(циклобутил)
Sl-101	Cl	CF₃	C5H9(циклопентил)
Sl-102	Cl	CF₃	циклогексил
Sl-103	Cl	CF₃	СН(СН₃)-С₃Н₅ (СН(СН₃)циклопропил)
Sl-104	Cl	CF₃	СН₂-С₃Н₅ (СН₂циклопропил)
Sl-105	Cl	CF₃	1 -(С1)-циклопропил
Sl-106	Cl	CF₃	1 -(Р)-циклопропил
Sl-107	Cl	CF₃	1-(СН₃)- циклопропил
Sl-108	Cl	CF₃	1 -(СХ)-циклопропил
Sl-109	Cl	CF₃	2-(С1)-циклопропил
Sl-110	Cl	CF₃	2-(Р)-циклопропил
Sl-111	Cl	CF₃	1 -(С1)-циклобутил
Sl-112	Cl	CF₃	1 -(Р)-циклобутил
Sl-113	Cl	CF₃	2-(С1)-циклобутил
Sl-114	Cl	CF₃	3 -(С1)-циклобутил
Sl-115	Cl	CF₃	2-(Р)-циклобутил
Sl-116	Cl	CF₃	3-(Р)-циклобутил
Sl-117	Cl	CF₃	3,3 -С1₂-циклобутил
Sl-118	Cl	CF₃	3,3-Р₂-циклобутил
Sl-119	Cl	CF₃	2-(СН₃)- циклопропил
Sl-120	Cl	CF₃	1 -(СН₃)-циклобутил
Sl-121	Cl	Cl	2-(СН₃)-циклобутил
Sl-122	Cl	Cl	3 -(СН₃)-циклобутил
Sl-123	Cl	Cl	3,3-(СН₃)₂циклобутил
Sl-124	Cl	Cl	2-(СЬГ)-циклопропил
Sl-125	Cl	Cl	1 -циклопропилциклопропил
Sl-126	Cl	Cl	2-циклопропил- циклопропил
Sl-127	Cl	Cl	СН(СН₃)(циклобути л)
Sl-128	Cl	Cl	СН₂-(циклобутил)
Sl-129	Cl	Cl	СН₂СН₂(циклопропил)
Sl-130	Cl	Cl	СН₂СН₂(циклобутил)
Sl-131	Cl	Cl	СН₂-(1-С1циклопропил)
Sl-132	Cl	Cl	CH₂-(1-Fциклопропил)

S1-133	С1	С1	СН₂-(1-С1циклобутил)
S1-134	С1	С1	CH₂-(1-Fциклобутил)
S1-135	С1	С1	СНСН₃-(1-С1циклопропил)
S1-136	С1	С1	C(CH₃)₂-(1-Fциклопропил)
S1-137	С1	С1	с₆н₅
S1-138	С1	С1	4-С1-С₆Н₄
S1-139	С1	С1	4-ОСН₃-С₆Н₄
S1-140	С1	С1	4-СН₃-С₆Н4
S1-141	С1	С1	4-F-C₆H₄
S1-142	С1	С1	2,4-F₂-C₆H₃
S1-143	С1	С1	2,4-С1₂-С₆Н₃
S1-144	С1	С1	2-СН₃-С₆Н4
S1-145	С1	С1	2-CF₃-C₆H₄
S1-146	С1	С1	4-СН₃-С₆Н4
S1-147	С1	С1	4-CF₃-C₆H₄
S1-148	С1	С1	2-ОСН₃-С₆Н₄
S1-149	С1	С1	2-OCF₃-C₆H₄
S1-150	С1	С1	4-ОСН₃-С₆Н₄
S1-151	С1	С1	4-OCF₃-C₆H₄
S1-152	С1	С1	2,4,6-F₃-C₆H₂
S1-153	С1	С1	2,4,6-С1₃-С_бН₂
S1-154	С1	С1	CH₂C₆H₅
S1-155	С1	С1	CH₂-(4-Cl)-C₆H₄
S1-156	С1	С1	CH₂-(4-CH₃)-C₆H₄
S1-157	С1	С1	CH₂-(4-OCH₃)-C₆H₄
S1-158	С1	С1	CH₂-(4-F)-C₆H₄
S1-159	С1	С1	CH₂-(2,4-Cl₂)-C₆H₃
S1-160	С1	С1	CH₂-(2,4-F₂)-C₆H₃
S1-161	С1	С1	H
S1-162	С1	С1	CH₃
S1-163	С1	С1	CH₂CH₃
S1-164	С1	С1	CH₂CH₂CH₃
S1-165	С1	С1	CH(CH₃)₂
S1-166	С1	С1	C(CH₃)₃
S1-167	С1	С1	CH(CH₃)CH₂CH₃
S1-168	С1	С1	CH₂CH(CH₃)₂
S1-169	С1	С1	CH₂CH₂CH₂CH₃
S1-170	С1	С1	CF₃
S1-171	С1	С1	chf₂
S1-172	С1	С1	ch₂f
S1-173	С1	С1	CHC1₂
S1-174	С1	С1	CH₂C1
S1-175	С1	С1	CH₂OH
S1-176	С1	С1	CH₂CH₂OH

- 8 033780

Sl-177	Cl	Cl	CH₂CH₂CH₂OH
Sl-178	Cl	Cl	CH(CH₃)CH₂OH
Sl-179	Cl	Cl	CH₂CH(CH₃)OH
Sl-180	Cl	Cl	CH₂CH₂CH₂CH₂OH
Sl-181	Cl	Cl	CH(CH₃)CN
Sl-182	Cl	Cl	ch₂ch₂cn
Sl-183	Cl	Cl	ch₂cn
Sl-184	Cl	Cl	ch₂ch₂cn
Sl-185	Cl	Cl	CH₂CH₂CH₂CN,
Sl-186	Cl	Cl	CH(CH₃)CH₂CN
Sl-187	Cl	Cl	CH₂CH(CH₃)CN
Sl-188	Cl	Cl	ch₂ch₂ch₂ch₂cn
Sl-189	Cl	Cl	CH₂OCH₃
Sl-190	Cl	Cl	CH₂OCH₂CH₃
Sl-191	Cl	Cl	CH(CH₃)OCH₃
Sl-192	Cl	Cl	CH(CH₃)OCH₂CH₃
Sl-193	Cl	Cl	CH₂CH₂OCH₂CH₃
Sl-194	Cl	Cl	CH₂OCF₃
Sl-195	Cl	Cl	CH₂CH₂OCF₃
Sl-196	Cl	Cl	CH₂OCC1₃
Sl-197	Cl	Cl	CH₂CH₂OCC1₃
Sl-198	Cl	Cl	CH=CH₂
Sl-199	Cl	Cl	CH₂CH=CH₂
SI-200	Cl	Cl	CH₂CH=CHCH₃
Sl-201	Cl	Cl	CH₂C(CH₃)=CH₂
SI-202	Cl	Cl	CH₂C(CH₃)=CHCH₃
SI-203	Cl	Cl	CH₂C(CH₃)=C(CH₃)₂
SI-204	Cl	Cl	CH=CHCH₃
SI-205	Cl	Cl	C(CH₃)=CH₂
SI-206	Cl	Cl	CH=C(CH₃)₂
SI-207	Cl	Cl	C(CH₃)=C(CH₃)₂
SI-208	Cl	Cl	C(CH₃)=CH(CH₃)
SI-209	Cl	Cl	C(C1)=CH₂
Sl-210	Cl	Cl	C(H)=CHC1
Sl-211	Cl	Cl	C(C1)=CHC1
Sl-212	Cl	Cl	CH=CC1₂
Sl-213	Cl	Cl	C(C1)=CC1₂
Sl-214	Cl	Cl	C(H)=CH(F)
Sl-215	Cl	Cl	C(H)=CF₂
Sl-216	Cl	Cl	C(F)=CF₂
Sl-217	Cl	Cl	C(F)=CHF
Sl-218	Cl	Cl	CH=CHCH₂OH
Sl-219	Cl	Cl	CH=CHOCH₃
SI-220	Cl	Cl	CH=CHCH₂OCH₃
Sl-221	Cl	Cl	CH=CHCH₂OCF₃
SI-222	Cl	Cl	CH=CHCH₂OCC1₃
SI-223	Cl	Cl	CH=CH(C₃H₅)

SI-224	Cl	Cl	CH=CH(C₄H₇)
SI-225	Cl	Cl	CH=CH(1-C1-C₃H₄)
SI-226	Cl	Cl	CH=CH(1-F-C₃H₄)
SI-227	Cl	Cl	CH=CH(1-C1-C₄H₆)
SI-228	Cl	Cl	CH=CH(1-F-C₄H₆)
SI-229	Cl	Cl	C=CH
Sl-230	Cl	Cl	C=CCH₃
S1-231	Cl	Cl	CH₂C=CCH₃
Sl-232	Cl	Cl	CH₂C=CH
Sl-233	Cl	Cl	CH₂C=CCH₂CH₃
SI-234	Cl	Cl	C=CCH(CH₃)₂
Sl-235	Cl	Cl	С=СС(СНз)з
Sl-236	Cl	Cl	C=C(C₃H₅)
Sl-237	Cl	Cl	C=C(C₄H₇)
Sl-238	Cl	Cl	C=C(I-CI-C₃H₄)
Sl-239	Cl	Cl	C=C(I-CI-C₄H₆)
SI-240	Cl	Cl	CbCCI
Sl-241	Cl	Cl	CbCBr
SI-242	Cl	Cl	C=C-[
SI-243	Cl	Cl	CH₂C=CCI
SI-244	Cl	Cl	СНзСЬСВг
SI-245	Cl	Cl	CH₂C=C-I
SI-246	Cl	Cl	C=CCH₂OCH₃
SI-247	Cl	Cl	CbCCH(OH)CH₃
SI-248	Cl	Cl	C=CCH(OCH₃)CH₃
SI-249	Cl	Cl	СЬСОСНз
Sl-250	Cl	Cl	СНзСЬСОСНз
Sl-251	Cl	Cl	C=CCH₂OCCI₃
Sl-252	Cl	Cl	C=CCH₂OCF₃
Sl-253	Cl	Cl	C=CCH₂(C₃H₅)
Sl-254	Cl	Cl	C=CCH₂(C₄H₇)
Sl-255	Cl	Cl	C=C(I-CI-C₃H₄)
Sl-256	Cl	Cl	C=C(I-F-C₃H₄)
Sl-257	Cl	Cl	C=C(I-CI-C₄H₆)
Sl-258	Cl	Cl	C=C(I-F-C₄H₆)
Sl-259	Cl	Cl	С₃Н₅ (циклопропил)
SI-260	Cl	Cl	С₄Н₇(циклобутил)
Sl-261	Cl	Cl	С5Н9(циклопентил)
SI-262	Cl	Cl	циклогексил
SI-263	Cl	Cl	СН(СН₃)-С₃Н₅(СН(СН₃)циклопропил)
SI-264	Cl	Cl	СН₂-С₃Н₅ (СН₂циклопропил)
SI-265	Cl	Cl	1 -(С1)-циклопропил
SI-266	Cl	Cl	1 -(Р)-циклопропил

- 9 033780

S1-267	С1	С1	1-(СНз)циклопропил
S1-268	С1	С1	1 -(СЬГ)-циклопропил
S1-269	С1	С1	2-(С1)-циклопропил
S1-270	С1	С1	2-(Р)-циклопропил
S1-271	С1	С1	1 -(С1)-циклобутил
S1-272	С1	С1	1 -(Р)-циклобутил
S1-273	С1	С1	2-(С1)-циклобутил
S1-274	С1	С1	3 -(С1)-циклобутил
S1-275	С1	С1	2-(Р)-циклобутил
S1-276	С1	С1	3-(Р)-циклобутил
S1-277	С1	С1	3,3 -С1₂-циклобутил
S1-278	С1	С1	3,3-р2-циклобутил
S1-279	С1	С1	2-(СН₃)- циклопропил
S1-280	С1	С1	1 -(СНз)-циклобутил
S1-281	С1	С1	2-(СНз)-циклобутил
S1-282	С1	С1	3 -(СНз)-циклобутил
S1-283	С1	С1	3,3-(СНз)₂циклобутил
S1-284	С1	С1	2-(СЬГ)-циклопропил
S1-285	С1	С1	1 -циклопропилциклопропил
S1-286	С1	С1	2-циклопропилциклопропил
S1-287	С1	С1	СН(СН₃)(циклобути л)
S1-288	С1	С1	СН₂-(циклобутил)
S1-289	С1	С1	СН₂СН₂(циклопропил)
S1-290	С1	С1	СН₂СН₂(циклобутил)
S1-291	С1	С1	СН₂-(1-С1циклопропил)

S1-292	С1	С1	CH₂-(1-Fциклопропил)
S1-293	С1	С1	СН₂-(1-С1циклобутил)
S1-294	С1	С1	CH₂-(1-Fциклобутил)
S1-295	С1	С1	СНСНз-(1-С1циклопропил)
S1-296	С1	С1	C(CH₃)₂-(1-Fциклопропил)
S1-297	С1	С1	с₆н₅
S1-298	С1	С1	4-С1-С₆Н₄
S1-299	С1	С1	4-ОСНз-С₆Н₄
S1-300	С1	С1	4-СНз-С₆Н4
S1-301	С1	С1	4-F-C₆H₄
S1-302	С1	С1	2,4-F₂-C₆H₃
S1-3O3	С1	С1	2,4-С1₂-С₆Нз
S1-304	С1	С1	2-СНз-С₆Н4
S1-3O5	С1	С1	2-CF₃-C₆H₄
S1-306	С1	С1	4-СНз-С₆Н4
S1-307	С1	С1	4-CF₃-C₆H₄
S1-308	С1	С1	2-ОСНз-С₆Н₄
S1-309	С1	С1	2-OCF₃-C₆H₄
S1-310	С1	С1	4-ОСНз-С₆Н₄
S1-311	С1	С1	4-OCF₃-C₆H₄
S1-312	С1	С1	2,4,6-F₃-C₆H₂
S1-313	С1	С1	2,4,6-С1з-С₆Н₂
S1-314	С1	С1	сн₂с₆н₅
S1-315	С1	С1	СН₂-(4-С1)-С₆Н₄
S1-316	С1	С1	СН₂-(4-СНз)-С₆Н₄
S1-317	С1	С1	СН₂-(4-ОСНз)-С₆Н₄
S1-318	С1	С1	CH₂-(4-F)-C₆H₄
S1-319	С1	С1	СН₂-(2,4-С1₂)-С₆Нз
S1-320	С1	С1	CH₂-(2,4-F₂)-C₆H₃

Реакционные условия изобретения дают возможность снизить количество I в пользу целевого продукта I. Следовательно, в соответствии со способом согласно изобретению можно существенно улучшить выход триазола I по сравнению с обычными способами уровня техники.

Кроме того, было обнаружено, что если продукт реакции I, полученный на стадии (ii), кристаллизуют, как описано в соответствии с изобретением, продукт может быть получен с высоким выходом и чистотой.

Следовательно, в соответствии с одним предпочтительным вариантом осуществления изобретения соединения I, полученные на стадии (ii), кристаллизуют из пригодного растворителя, такого как, например, толуол, алифатический спирт, ацетонитрил, этилацетат и/или циклогексан, в частности, толуол и/или алифатический спирт.

В частности, алифатический спирт выбирают из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, н-бутанола, изобутанола или любой их смеси. В частности, алифатический спирт выбирают из метанола и этанола.

Обычно, для стадии кристаллизации, значительную часть растворителя, в частности диметилформамида, как описано выше, сначала упаривают, предпочтительно при пониженном давлении. Предпочтительно, удаляют по меньшей мере 55% растворителя, более предпочтительно по меньшей мере 60% растворителя, в частности по меньшей мере 70% растворителя. В особенности может быть предпочтительным, если удаляют по меньшей мере 80%, в частности по меньшей мере 90% растворителя, такого как ДМФА. Растворитель можно затем рециркулировать для повторного использования на стадии способа (ii), при необходимости, после предварительной дополнительной ректификации.

Затем добавляют воду и соответствующий пригодный растворитель, такой как простой эфир, например простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, простой метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ), метиленхлорид и/или толуол, в частности, толуол. Также для применения в качестве растворителя может быть подходящим этилацетат. Затем продукт I предпочтительно получают путем кристаллизации непосредственно из концентрированной, например, толуолсодержащей реакционной смеси. Также для кристаллизации продуктов предпочтительной и пригодной в соответствии с изобретением является замена растворителя на, например, метанол или этанол (см. выше).

- 10 033780

В соответствии с одним вариантом осуществления для осуществления стадии кристаллизации добавляют затравочные кристаллы.

С помощью использования стадии кристаллизации согласно изобретению в соответствии с способом согласно изобретению, в частности, при проведении стадий способа (ii), образование нежелательного симметричного триазола I может быть снижено до уровня, равного или меньшего 10%, более предпочтительно равного или меньшего 8%, еще более предпочтительно равного или меньшего 5%, еще более предпочтительно равного или меньшего 2%.

Предпочтительно, отношение выделенного соединения I к I составляет по меньшей мере 20:1, более предпочтительно по меньшей мере 30:1, еще более предпочтительно 50:1, в частности 70:1. В частности, отношение соединения I к I составляет по меньшей мере 30:1.

Вслед за способом согласно изобретению, включающим стадию (i), также можно осуществлять общие способы дальнейших реакций оксиранов II с получением конечных продуктов I.

Например, эпоксидное кольцо соединения II можно раскрыть с помощью реакции со спиртами R²OH, предпочтительно в кислых условиях, с получением соединений V

После этого полученные соединения V подвергают реакции с галогенирующими агентами или сульфонирующими агентами, такими как PBr₃, PCl₃, мезилхлорид, тозилхлорид или тионилхлорид, с получением соединений VI, где LG' является нуклеофильно замещаемой уходящей группой, такой как галоген, алкилсульфонил, алкилсульфонилокси и арилсульфонилокси, предпочтительно хлор, бром или йод, особенно предпочтительно бром или алкилсульфонил. Затем соединения VI подвергают реакции с 1Н-1,2,4-триазолом с получением соединений I, как известно в данной области техники и/или описано выше

Для получения соединений формулы I, где спиртовая группа дериватизирована в группу простого эфира, что приводит к соединениям формулы I-1

где переменные R¹, R³, R⁴, n и m определены и предпочтительно определены в данном документе, и где

R² означает водород, C₁-C6-алкил, C₂-C6-алкенил, C₂-C6-алкинил, C₃-C₈-циклоалкил, Оз-С₈циклоалкил-С₁-C6-алкил, фенил, фенил-С₁-С₄-алкил, фенил-С₂-С₄-алкенил или фенил-С₂-С₄-алкинил;

где алифатические фрагменты радикала R² дополнительно не замещены или несут одну, две, три 12a или вплоть до максимально возможного числа одинаковых или разных групп R , которые независимо выбирают из:

R^12a галогена, ОН, CN, нитро, С₁-С₄-алкокси, Цз-С^циклоалкила, C₃-C₈-галогенциклоалкила и С₁-С₄галогеналкокси;

где циклоалкильные и/или фенильные фрагменты радикала R² дополнительно не замещены или неϋ 12b сут одну, две, три, четыре, пять или вплоть до максимального числа одинаковых или разных групп R , которые независимо выбирают из

R^12b галогена, ОН, CN, нитро, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄-галогеналкила, C₃-C₈циклоалкила, Оз-С^галогенциклоалкила и С₁-С₄-галогеналкокси;

можно проводить следующую стадию:

(iii) дериватизация соединения формулы I из стадии (i) в основных условиях посредством R2-LG, где LG является нуклеофильно замещаемой уходящей группой;

LG представляет собой нуклеофильно замещаемую уходящую группу, такую как галоген, алкилсульфонил, алкилсульфонилокси и арилсульфонилокси, предпочтительно хлор, бром или йод, особенно предпочтительно бром. Предпочтительно на стадии (iii) используют основание, такое как, например, NaH.

- 11 033780

Пригодными растворителями являются, например, простые эфиры, в частности циклические простые эфиры. Возможными растворителями являются, например, тетрагидрофуран (ТГФ), 2-метилтетрагидрофуран (2-Ме-ТГФ), простой диэтиловый эфир, ТВМЕ (простой трет-бутилметиловый эфир), СРМЕ (простой циклопентилметиловый эфир), DME (1,2-диметоксиэтан) и 1,4-диоксан. Более того, растворителями, которые могут быть пригодными, являются, например, простой диизопропиловый эфир, простой ди-н-бутиловый эфир и/или диглим. Часто, применение ТГФ или 2-метил-ТГФ является особенно подходящим. Кроме того, также может быть подходящим применение комбинаций двух или большего числа различных растворителей, таких как, например, любая комбинация растворителей, перечисленных выше или любого одного из перечисленных простых эфиров с алифатическими углеводородами, такими как н-гексан, гептан, или ароматическими углеводородами, такими как толуол или ксилолы.

Специалист в данной области хорошо знаком с реакцией на стадии (iii) и может варьировать условия реакции аналогично известным синтезам.

Для получения соединений формулы I, в которых спиртовая группа дериватизирована (что приводит к соединениям OR², соединениям I-1, см. выше), впоследствии можно осуществлять следующую стадию:

(iiia) дериватизация соединения формулы I из стадии (iia) в основных условиях посредством R2-LG, где LG является нуклеофильно замещаемой уходящей группой;

где переменные R¹, R³, R⁴, n и m определены и предпочтительно определены в данном документе.

Оксиран II также можно обеспечить по аналогии с известными способами, например, по реакции соответствующего содержащего оксогруппу соединения III с галогенидами триметилсульф(окс)ония ((CH₃)₃S⁺OHal^-), предпочтительно йодидом триметилсульфония, предпочтительно в присутствии основания, такого как гидроксид натрия (см. также JACS, 1965, 87, с. 1353).

Исходные содержащие оксогруппу соединения III для способов согласно изобретению можно синтезировать, как описано в вышеупомянутой литературе и заявках на патенты. Обычно, специалист в данной области может получить их различными путями по аналогии с известными способами уровня техники (ср. J. Agric. Food Chem. (2009), 57, 4854-4860; ЕР 0275955 A1; DE 4003180 A1; ЕР 0113640 A2; /ЕР 0126430 А2). Далее приведены пути синтеза предшественников.

В первом способе, например, на первой стадии подвергают реакции фенолы А с производными В, где X¹ означает I или Br, в частности, Br (= бромпроизводные III), предпочтительно в присутствии основания, что дает соединения С [предпочти-

А В ^с

X = F или CI

После этого полученные соединения С, где, в частности, X¹ означает Br, превращают в реактивы Гриньяра по реакции с реагентами трансметаллирования, такими как изопропилмагнийгалогениды, и затем подвергают реакции с ацетилхлоридом, предпочтительно в безводных условиях и предпочтительно в присутствии катализатора, такого как CuCl, CuCl₂, AlCl₃, LiCl и их смеси, с получением ацетофенонов D

D °

Второй способ получения предшественников является следующим. На первой стадии галогенное производное Е, в котором X² означает галоген, в частности F, и X³ означает галоген, в частности Br, подвергают реакции с реагентом трансметаллирования, таким как, например, изопропилмагнийбромид, и, далее, ацилхлоридным реагентом R¹COCl (например, ацетилхлоридом), предпочтительно в безводных условиях и необязательно в присутствии катализатора, такого как CuCl, CuCl2, AlCl3, LiCl и их смеси, с получением кетонов F

Е F °

После этого кетоны F подвергают реакции с фенолами А, предпочтительно в присутствии основания, с получением соединений III, где R¹ являются такими, как определено и предпочтительно определе но соответственно в данном документе.

- 12 033780

Соединения III также можно получить по аналогии с первым способом, описанным для соединений

D (предпочтительные условия для стадии способа, см. выше). Это иллюстрируется следующим образом:

Альтернативно, соединения III можно синтезировать с помощью ацилирования по ФриделюКрафтсу, как указано ниже

Простые эфиры Н можно синтезировать путем нуклеофильного замещения группы X в соединении G (Angewandte Chemie, International Edition, 45(35), 5803-5807; 2006, US 20070088015 A1, Journal of the American Chemical Society, 134(17), 7384-7391; 2012). Затем, катализируемое кислотой Льюиса присоединение галогенангидрида кислоты преимущественно приведет к соединениям III (Journal of Chemical Research, Synopses, (8), 245; 1992, WO 2010/096777 A1).

Если индивидуальные соединения не могут быть получены непосредственно с помощью путей, описанных выше, их можно получить путем дериватизации других соединений.

В случае выделения продукта из реакционной смеси на любой из реакционных стадий способа согласно изобретению или других описанных способов, что является подходящим, такое выделение можно проводить с помощью методик, известных в общем виде специалисту в данной области техники. Обычно, реакционную смесь экстрагируют пригодным органическим растворителем (например, ароматическими углеводородами, такими как толуол и ксилолы) и остаток, при необходимости, очищают с помощью перекристаллизации и/или хроматографии.

В определениях переменных, приведенных в данном документе, используются собирательные термины, которые обычно являются характерными для рассматриваемых заместителей. Термин C_n-C_m ука зывает число атомов углерода, возможное в каждом случае в рассматриваемом заместителе или замещающем фрагменте.

Термин галоген относится к фтору, хлору, брому и йоду.

Термин С₁-С₆-алкил относится к насыщенной углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, например, такой как метил, этил, пропил,

1- метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, 1-метилбутил,

2- метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, гексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил и 1-этил-2-метилпропил. Подобным образом, термин С₂-С₄-алкил относится к алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 4 атомов углерода, такой как этил, пропил (н-пропил), 1-метилэтил (изопропил), бутил, 1-метилпропил (втор-бутил), 2-метилпропил (изобутил), 1,1-диметилэтил (трет-бутил).

Термин С₁-С₆-галогеналкил относится к алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода согласно вышеприведенному определению, причем некоторые или все атомы водорода в этой группе могут быть заменены на атомы галогенов, как упомянуто выше. Примерами являются С₁-С₂галогеналкильные группы, такие как хлорметил, бромметил, дихлорметил, трихлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорфторметил, дихлорфторметил, хлордифторметил, 1-хлорэтил, 1-бромэтил, 1-фторэтил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 2-хлор-2-фторэтил, 2-хлор-2,2дифторэтил, 2,2-дихлор-2-фторэтил, 2,2,2-трихлорэтил или пентафторэтил.

Термин С2-С6-алкенил относится к ненасыщенному углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, содержащему от 2 до 6 атомов углерода и двойную связь в любом положении. Примерами являются С₂-С₄-алкенильные группы, такие как этенил, 1-пропенил, 2-пропенил (аллил), 1-метилэтенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-метил-1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-метил-2пропенил, 2-метил-2-пропенил.

Термин С₂-С₆-алкинил относится к ненасыщенному углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, содержащему от 2 до 6 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь.

- 13 033780

Примерами являются С₂-С₄-алкинильные группы, такие как этинил, проп-1-инил, проп-2-инил (пропаргил), бут-1-инил, бут-2-инил, бут-3-инил, 1-метилпроп-2-инил.

Термин C₃-С₈-циклоалкил относится к моноциклическим насыщенным углеводородным радикалам, содержащим от 3 до 8 атомов углерода - членов кольца, таким как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил.

Термин C₃-С₈-циклоалкил-С₁-С4-алкил относится к алкилу, содержащему от 1 до 4 атомов углерода (согласно вышеприведенному определению), где один атом водорода алкильного радикала заменен на циклоалкильный радикал, содержащий от 3 до 8 атомов углерода (согласно вышеприведенному определению).

Термин C₁-C6-алкокси относится к алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, которая присоединена через кислород в любом положении в алкильной группе. Примерами являются ^-Щ-алкокси группы, такие как метокси, этокси, н-пропокси,

1- метилэтокси, бутокси, 1-метилпропокси, 2-метилпропокси или 1,1-диметилэтокси.

Термин C₁-C₆-галогеналкокси относится к G-G-алкокси радикалу согласно вышеприведенному определению, причем некоторые или все атомы водорода в этой группе могут быть заменены на атомы галогенов, как упомянуто выше. Примерами являются С₁-С₄-галогеналкокси группы, такие как OCH₂F, OCHF₂, OCF₃, OCH₂Cl, OCHCl₂, OCCl₃, хлорфторметокси, дихлорфторметокси, хлордифторметокси,

2- фторэтокси, 2-хлорэтокси, 2-бромэтокси, 2-йодэтокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 2-хлор2-фторэтокси, 2-хлор-2,2-дифторэтокси, 2,2-дихлор-2-фторэтокси, 2,2,2-трихлорэтокси, OC₂F5,

2- фторпропокси, 3-фторпропокси, 2,2-дифторпропокси, 2,3-дифторпропокси, 2-хлорпропокси,

3- хлорпропокси, 2,3-дихлорпропокси, 2-бромпропокси, 3-бромпропокси, 3,3,3-трифторпропокси, 3,3,3-трихлорпропокси, OCH2-C2F5, OCF2-C2F5, 1-фторметил-2-фторэтокси, 1-хлорметил-2-хлорэтокси, 1-бромметил-2-бромэтокси, 4-фторбутокси, 4-хлорбутокси, 4-бромбутокси или нонафторбутокси.

Термин фенил-C₁-C₆-алкил относится к алкилу, содержащему от 1 до 6 атомов углерода (согласно вышеприведенному определению), где один атом водорода алкильного радикала заменен на фенильный радикал. Подобным образом, термины фенил-C₂-C₆-алкенил и фенил-C₂-C₆-алкинил относятся к алкенилу и алкинилу соответственно, где один атом водорода вышеупомянутых радикалов заменен на фенильный радикал.

Значения и предпочтительные значения, описанные ниже для переменных R¹, R², R³, R⁴, n и m, применяются к соединениям и предшественникам соединений I, и к побочным продуктам в любом из способов согласно изобретению, подробно раскрытых выше.

R¹ в соответствии с настоящим изобретением означает водород, ^-^-алкил, CT-C.'6-алкенил. C2-C6алкинил, ^-С^циклоалкил, C3-С8-циклоалкил-С1-C6-алкил, фенил, фенил-С1-С4-алкил, фенил-С2-С4алкенил или фенил-С2-С4-алкинил, где алифатические фрагменты радикала R¹ могут нести одну, две, три или вплоть до максимально возможного числа одинаковых или разных групп R^12a, которые независимо друг от друга выбирают из галогена, ОН, CN, нитро, С1-С₄-алкокси, ^-С^циклоалкила, C3-Qгалогенциклоалкила и С₁-С₄-галогеналкокси; и где циклоалкильные и/или фенильные фрагменты радикала R¹ могут нести одну, две, три, четыре, пять или вплоть до максимального числа одинаковых или разных групп R^12b, которые независимо друг от друга выбирают из галогена, ОН, CN, нитро, С₁-С₄алкила, С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄-галогеналкила, ^-С^циклоалкила, ^-С^галогенциклоалкила и С₁-С₄галогеналкокси.

В соответствии с одним вариантом осуществления R¹ означает Н.

В соответствии с дополнительным вариантом осуществления изобретения R¹ выбирают из C₁-C₆алкила, О-Сз-алкенила, О-Сз-алкинила, C₃-C₈-циклоалкила, ^-С^циклоалкил-С^С^алкила, фенила, фенил-С₁-С₄-алкила, фенил-С₂-С₄-алкенила и фенил-С₂-С₄-алкинила, где R¹ в каждом случае незамещены или замещены посредством R^12a и/или R^12b, как определено и предпочтительно определено в данном описании. Особые варианты осуществления изобретения можно найти в приведенной ниже табл. Р1.

В соответствии с одним отдельным вариантом осуществления R¹ означает C1 -О^алкил, в частности С1-С4-алкил, такой как СН3, С2Н5, СН(СН3)2 или С(ОП3)3. Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям, в которых R¹ означает C1 -G-алкил, в частности С₁ -С₄-алкил, который замещен одной, двумя или тремя или вплоть до максимально возможного числа одинаковыми или разными группами R^12a, как определено и предпочтительно определено в данном описании. В соответствии с особым вариантом осуществления изобретения R¹ означает G-G-галогеналкил, в частности С1-С4галогеналкил, более предпочтительно G-G-галогеналкил, такой как CF3 или CHF2. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления изобретения R¹ означает С^С^алкокси-С^^-алкил, в частности, С1-С₄-алкокси-С₁-С₄-алкил, такой как СН₂-ОСН₃. Более того, особые варианты осуществления изобретения можно найти в приведенной ниже табл. Р1.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления R¹ означает C3-C8-циклоалкил-C1-C6-алкил, в частности C3-C6-циклоалкил-С1-С4-алкил. Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям, в которых R¹ означает C3-C₈-циклоалкил-C₁-C₆-алкил, в частности C₃-C₆циклоалкил-С₁-С₄-алкил, который замещен одной, двумя или тремя или вплоть до максимально возможного числа одинаковыми или разными группами R^12a в алкильном фрагменте и/или замещен одной, дву- 14 033780 мя, тремя, четырьмя или пятью или вплоть до максимально возможного числа одинаковыми или разными группами R^12b в циклоалкильном фрагменте. R^12a и R^12b в каждом случае являются такими, как определено и предпочтительно определено в данном описании. Особые варианты осуществления изобретения можно найти в приведенной ниже табл. Р1.

В соответствии с другим вариантом осуществления R¹ означает О-С.-алкенил. в частности С2-С4алкенил, такой как СН=СН2, СН2СН=СН2, СН=СНСН3 или С(СН3)=СН2. Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям, в которых R¹ означает С2-С₆-алкенил, в частности С₂С₄-алкенил, который замещен одной, двумя или тремя или вплоть до максимально возможного числа одинаковыми или разными группами R^12a, как определено и предпочтительно определено в данном описании. В соответствии с особым вариантом осуществления изобретения R¹ означает С2-С6галогеналкенил, в частности С2-С4-галогеналкенил. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления изобретения R¹ означает С3-С₈-циклоалкил-С₂-С₆-алкенил или С₃-С₈-галогенциклоалкилС₂-С₆-алкенил, в частности С₃-С₆-циклоалкил-С₂-С₄-алкенил или С₃-С₆-галогенциклоалкил-С₂-С₄алкенил. Более того, особые варианты осуществления изобретения можно найти в приведенной ниже табл. Р1.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления R¹ означает С2-С6-алкинил, в частности С2С4-алкинил, такой как С^СН, С=ССН3, СН2-С=С-Н или СН2-С=С-СН3. Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям, в которых R¹ означает С2-С₆-алкинил, в частности С₂-С₄алкинил, который замещен одной, двумя или тремя или вплоть до максимально возможного числа одинаковыми или разными группами R^12a, как определено и предпочтительно определено в данном описании. В соответствии с особым вариантом осуществления изобретения R¹ означает С2-С6-галогеналкинил, в частности С2-С4-галогеналкинил. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления изобретения R¹ означает С3-С₈-циклоалкил-С₂-С₆-алкинил или С₃-С₈-галогенциклоалкил-С₂-С₆-алкинил, в частности С3-С6-циклоалкил-С2-С4-алкинил или С3-С6-галогенциклоалкил-С2-С4-алкинил. Более того, особые варианты осуществления изобретения можно найти в приведенной ниже табл. Р1.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления R¹ означает фенил-С1-С4-алкил, в частности фенил-С1-С2-алкил, такой как бензил, где алкильный фрагмент в каждом случае незамещен или несет один, два или три R^12a, как определено и предпочтительно определено в данном описании, в частности выбранных из галогена, в частности F и С1, С1-С₄-алкокси, в частности ОСН₃, и ON, и где фенил в каждом случае незамещен или несет один, два или три R^12b, как определено и предпочтительно определено в данном описании, в частности выбранных из галогена, в частности С1 и F, С₁-С₄-алкокси, в частности ОСН₃, С₁-С₄-алкила, в частности СН₃ или С₂Н₅, и GN. Особые варианты осуществления изобретения можно найти в приведенной ниже табл. Р1.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления R¹ означает фенил-С2-С4-алкенил, в частности фенил-С2-С3-алкенил, такой как фенилэтенил, в котором алкенильный фрагмент в каждом случае незамещен или несет один, два или три R^12a, как определено и предпочтительно определено в данном описании, в частности выбранных из галогена, в частности F и С1, С1-С4-алкокси, в частности ОСН3, и GN, и где фенил в каждом случае незамещен или несет один, два или три R^12b, как определено и предпочтительно определено в данном описании, в частности выбранных из галогена, в частности С1 и F, С1-С₄алкокси, в частности ОСН₃, С₁-С₄-алкила, в частности СН₃ или С₂Н₅, и GN. В соответствии с еще одним вариантом осуществления R¹ означает фенил-С2-С4-алкинил, в частности фенил-С2-С3-алкинил, такой как фенилэтинил, в котором алкинильный фрагмент в каждом случае незамещен или несет один, два или три R^12a, как определено и предпочтительно определено в данном описании, в частности выбранных из галогена, в частности F и С1, С1-С₄-алкокси, в частности ОСН₃, и GN, и где фенил в каждом случае незамещен или несет один, два или три R^12b, как определено и предпочтительно определено в данном описании, в частности выбранных из галогена, в частности С1 и F, С₁-С₄-алкокси, в частности ОСН₃, С₁-С₄алкила, в частности СН₃ или С₂Н₅, и GN. Особые варианты осуществления изобретения можно найти в приведенной ниже табл. Р1.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления R¹ означает С3-С8-циклоалкил, в частности С3-С6-циклоалкил, такой как С3Н5 (циклопропил), С4Н7 (циклобутил), циклопентил или циклогексил. Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям, в которых R¹ означает С3-С₈-циклоалкил, в частности С₃-С₆-циклоалкил, такой как С₃Н₅ (циклопропил) или С₄Н₇ (циклобутил), который замещен одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью или вплоть до максимально возможного числа одинаковыми или разными группами R^12b, как определено и предпочтительно определено в данном описании. В соответствии с особым вариантом осуществления изобретения R¹ означает С₃-С₈галогенциклоалкил, в частности С3-С6-галогенциклоалкил, такой как галогенциклопропил, в частности 1Ж-циклопропил или 1-С1-циклопропил. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления изобретения R¹ означает С3-С8-циклоалкил-С3-С8-циклоалкил, в частности С3-С6-циклоалкил-С3С6-циклоалкил, где каждый из указанных циклоалкил-циклоалкильных фрагментов незамещен или несет один, два или три R^12b, как определено и предпочтительно определено в данном описании, такой как 1циклопропил-циклопропил или 2-циклопропил-циклопропил. Особые варианты осуществления изобретения можно найти в приведенной ниже табл. Р1.

- 15 033780

В соответствии с еще одним вариантом осуществления R¹ означает фенил, где фенил незамещен или несет один, два, три, четыре или пять независимо выбранных R^12b, как определено и предпочтительно определено в данном описании, в частности выбранных из галогена, в частности Cl и F, С₁-С₄алкокси, в частности ОСН₃, С₁-С₄-алкила, в частности СН₃ или С₂Н5, и CN. Особые варианты осуществления изобретения можно найти в приведенной ниже табл. Р1.

В дополнительном варианте осуществления изобретения R¹ выбирают из водорода, CrCe-алкила, C₂-C6-алкенила, C₂-C6-алкинила и C₃-C6-циклоалкила, где R¹ в каждом случае незамещены или замещены посредством R^12a и/или R^12b, как определено и предпочтительно определено в данном описании. В каждом случае заместители могут также иметь предпочтительные значения для соответствующего заместителя согласно вышеприведенному определению. Особые варианты осуществления изобретения можно найти в приведенной ниже табл. Р1.

Особенно предпочтительные варианты осуществления R¹ в соответствии с изобретением приведены в табл. Р1 ниже, в которой каждая строка из строк Р1-1 - Р1-160 соответствует одному отдельному варианту осуществления изобретения и в которой строки Р1-1 - Р1-160 также в любой комбинации представляют предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения.

строка	R¹
Pl-1	H
Pl-2	CH₃
Pl-3	CH2CH3
Pl-4	CH2CH2CH3
Pl-5	CH(CH₃)₂
Pl-6	С(СН₃)з
Pl-7	СН(СНз)СН₂СН₃
Pl-8	СН₂СН(СН₃)₂
Pl-9	СН₂СН₂СН₂СНз
Pl-10	CF₃
Pl-11	chf₂
Pl-12	ch₂f
Pl-13	CHC1₂
Pl-14	CH₂C1

Таблица Р1

строка	R¹
Р1-15	СН₂ОН
Р1-16	СН₂СН₂ОН
Р1-17	СН₂СН₂СН₂ОН
Р1-18	СН(СНз)СН₂ОН
Р1-19	СН₂СН(СН₃)ОН
Р1-20	СН2СН2СН2СН2ОН
Р1-21	CH(CH₃)CN
Р1-22	CH2CH2CN
Р1-23	CH2CN
Р1-24	CH2CH2CN
Р1-25	CH2CH2CH2CN,
Р1-26	CH(CH₃)CH₂CN
Р1-27	CH₂CH(CH₃)CN
Р1-28	CH2CH2CH2CH2CN

- 16 033780

Pl-29	CH₂OCH₃
Pl-30	CH₂OCH₂CH₃
Pl-31	CH(CH₃)OCH₃
Pl-32	CH(CH₃)OCH₂CH₃
Pl-33	CH₂CH₂OCH₂CH₃
Pl-34	CH₂OCF₃
Pl-35	ch₂ch₂ocf₃
Pl-36	CH₂OCC1₃
Pl-37	CH₂CH₂OCC1₃
Pl-38	CH=CH₂
Pl-39	CH₂CH=CH₂
Pl-40	CH₂CH=CHCH₃
Pl-41	CH₂C(CH₃)=CH₂
Pl-42	CH₂C(CH₃)=CHCH₃
Pl-43	CH₂C(CH₃)=C(CH₃)₂
Pl-44	CH=CHCH₃
Pl-45	C(CH₃)=CH₂
Pl-46	CH=C(CH₃)₂
Pl-47	C(CH₃)=C(CH₃)₂
Pl-48	C(CH₃)=CH(CH₃)
Pl-49	C(C1)=CH₂
Pl-50	C(H)=CHC1
Pl-51	C(C1)=CHC1
Pl-52	CH=CC1₂
Pl-53	C(C1)=CC1₂
Pl-54	C(H)=CH(F)
Pl-55	C(H)=CF₂
Pl-56	C(F)=CF₂
Pl-57	C(F)=CHF
Pl-58	CH=CHCH₂OH
Pl-59	CH=CHOCH₃
Pl-60	CH=CHCH₂OCH₃
Pl-61	CH=CHCH₂OCF₃
Pl-62	CH=CHCH₂OCC1₃
Pl-63	CH=CH(C₃H₅)
Pl-64	CH=CH(C₄H₇)
Pl-65	CH=CH(1-C1-C₃H₄)
Pl-66	CH=CH(1-F-C₃H₄)
Pl-67	CH=CH(1-C1-C₄H₆)
Pl-68	CH=CH(1-F-C₄H₆)
Pl-69	осн
Pl-70	СЬССНз
Pl-71	CH₂C=CCH₃
Pl-72	CH₂C=CH
Pl-73	CH₂C=CCH₂CH₃
Pl-74	OCCH(CH₃)₂
Pl-75	OCC(CH₃)₃

Pl-76	C=C(C₃H₅)
Pl-77	C=C(C₄H₇)
Pl-78	C=C(I-CI-C₃H₄)
Pl-79	OC(1-C1-C₄H₆)
Pl-80	C=CCI
Pl-81	CbCBr
Pl-82	C=c-I
Pl-83	CH₂C=CCI
Pl-84	CH₂C=CBr
Pl-85	CH₂C=C-I
Pl-86	C=CCH₂0CH₃
Pl-87	OCCH(OH)CH₃
Pl-88	C=CCH(OCH₃)CH₃
Pl-89	СЬСОСНз
Pl-90	CH₂C=C0CH₃
Pl-91	C=CCH₂OCCI₃
Pl-92	c=cch₂ocf₃
Pl-93	OCCH₂(C₃H₅)
Pl-94	OCCH₂(C₄H₇)
Pl-95	OC(1-C1-C₃H₄)
Pl-96	OC(1-F-C₃H₄)
Pl-97	OC(1-C1-C₄H₆)
Pl-98	C=C(I-F-C₄H₆)
Pl-99	C₃H₅ (циклопропил)
Pl-100	C₄H₇(циклобутил)
Pl-101	C5H9(циклопентил)
Pl-102	циклогексил
Pl-103	CH(CH₃)-C₃H₅(СН(СН₃)-циклопропил)
Pl-104	СН₂-С₃Н₅ (СН₂циклопропил)
Pl-105	1 -(Ы)-циклопропил
Pl-106	1 -(Р)-циклопропил
Pl-107	1 -(СН₃)-циклопропил
Pl-108	1 -(СЬГ)-циклопропил
Pl-109	2-(С1)-циклопропил
Pl-110	2-(Р)-циклопропил
Pl-111	1 -(Ы)-циклобутил
Pl-112	1 -(Р)-циклобутил
Pl-113	2-(С1)-циклобутил
Pl-114	3 -(Ы)-циклобутил
Pl-115	2-(Р)-циклобутил
Pl-116	3-(Р)-циклобутил
Pl-117	3,3 -С1₂-циклобутил
Pl-118	3,3 -Р₂-цикл обутил
Pl-119	2-(СН₃)-циклопропил

- 17 033780

Р1-120	1 -(СНз)-циклобутил
Р1-121	2-(СН₃)-циклобутил
Р1-122	3 -(СНз)-циклобутил
Р1-123	3,3 -(СНз)₂-циклобутил
Р1-124	2-(СН)-циклопропил
Р1-125	1 -циклопропил-циклопропил
Р1-126	2-циклопропил-циклопропил
Р1-127	СН(СН₃)(циклобутил)
Р1-128	СН₂-(циклобутил)
Р1-129	СН₂СН₂-(циклопропил)
Р1-130	СН₂СН₂-(циклобутил)
Р1-131	СН₂-(1-С1-циклопропил)
Р1-132	СН₂-( 1 -F-циклопропил)
Р1-133	СН₂-(1-С1-циклобутил)
Р1-134	СН₂-( 1 -F-циклобутил)
Р1-135	СНСН₃-( 1 -С1-циклопропил)
Р1-136	С(СН₃)₂-( 1-F-циклопропил)
Р1-137	с_бн₅
Р1-138	4-С1-С₆Н₄
Р1-139	4-0СНз-С₆Н₄
Р1-140	4-СНз-СбН4

Р1-141	4-F-C₆H₄
Р1-142	2,4-F₂-C₆H₃
Р1-143	2,4-С1₂-С₆Нз
Р1-144	2-СНз-С₆Н₄
Р1-145	2-CF₃-C₆H₄
Р1-146	4-СНз-С₆Н₄
Р1-147	4-CF₃-C₆H₄
Р1-148	2-0СНз-С₆Н₄
Р1-149	2-OCF₃-C₆H₄
Р1-150	4-0СНз-С₆Н₄
Р1-151	4-OCF₃-C₆H₄
Р1-152	2,4,6-F₃-C₆H₂
Р1-153	2,4,6-С1з-С₆Н₂
Р1-154	сн₂с_бн₅
Р1-155	СН₂-(4-С1)-С₆Н₄
Р1-156	СН₂-(4-СНз)-С₆Н₄
Р1-157	СН₂-(4-0СНз)-С₆Н₄
Р1-158	CH₂-(4-F)-C₆H₄
Р1-159	СН₂-(2,4-С1₂)-С₆Нз
Р1-160	CH₂-(2,4-F₂)-C₆H₃

R² в соединениях I-1, полученных в соответствии с настоящим изобретением, или в их предшественниках означает ОгОб-алкил, О2-Об-алкенил, О2-Об-алкинил, О3-С8-циклоалкил, О3-С8-циклоалкил-С1Об-алкил, фенил, фенил-С1-С4-алкил, фенил-С2-С4-алкенил или фенил-С2-С4-алкинил, где алифатические группы радикала R² могут нести одну, две, три или вплоть до максимально возможного числа одинаковых или разных групп R^12a, которые независимо друг от друга выбирают из галогена, ОН, ОН, нитро, С1С₄-алкокси, О₃-О₈-циклоалкила, О₃-С₈-галогенциклоалкила и С₁-С₄-галогеналкокси; и где циклоалкильные и/или фенильные фрагменты радикала R² могут нести одну, две, три, четыре, пять или вплоть до максимального числа одинаковых или разных групп R^12b, которые независимо друг от друга выбирают из галогена, ОН, ОН, нитро, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄-галогеналкила, О₃-О₈-циклоалкила, О₃-О₈галогенциклоалкила и С₁-С₄-галогеналкокси.

В соответствии с дополнительным вариантом осуществления изобретения R² выбирают из О₁-О_балкила, О₂-О_б-алкенила, О₂-О_б-алкинила, О₃-О₈-циклоалкила, О₃-С₈-циклоалкил-С₁-С₄-алкила, фенила, фенил-С₁-С₄-алкила, фенил-С₂-С₄-алкенила и фенил-С₂-С₄-алкинила, где R² в каждом случае незамещены 12a 12b или замещены посредством R и/или R , как определено и предпочтительно определено в данном описании. Особые варианты осуществления изобретения можно найти в приведенной ниже табл. Р2.

В соответствии с одним отдельным вариантом осуществления R² означает О1-Об-алкил, в частности С1-С4-алкил, такой как СН3, С2Н5, СН/ОДД, СН2СН2СН3, СН2СН2СН2СН3, СН2СН(СН3)2. Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям, в которых R² означает О1-О_б-алкил, в частности С₁-С₄-алкил, который замещен одной, двумя или тремя или вплоть до максимально возможного числа одинаковыми или разными группами R^12a, как определено и предпочтительно определено в данном описании. В соответствии с особым вариантом осуществления изобретения R² означает О1-Обгалогеналкил, в частности С1-С4-галогеналкил, более предпочтительно С1-С2-галогеналкил. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления изобретения R² означает С1-С₄-алкокси-С₁-О_балкил, в частности С₁-С₄-алкокси-С₁-С₄-алкил, такой как ОН₂ООН₃ или ОН₂ОН₂ООН₃. В соответствии с еще одним особым вариантом осуществления изобретения R² означает гидрокси-О₁-О_б-алкил, в частности гидроксил-С₁-С₄-алкил, такой как СН₂СН₂ОН. Более того, особые варианты осуществления изобретения можно найти в приведенной ниже табл. Р2.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления R² означает О3-О8-циклоалкил-О1-Об-алкил, в частности О3-Об-циклоалкил-С1-С4-алкил. Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям, в которых R² означает О3-С₈-циклоалкил-С₁-О_б-алкил, в частности О₃-О_бциклоалкил-С₁-С₄-алкил, более предпочтительно О₃-О_б-циклоалкил-С₁-С₂-алкил, который замещен одной, двумя или тремя или вплоть до максимально возможного числа одинаковыми или разными группами R^12a в алкильном фрагменте и/или замещен одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью или вплоть до максимально возможного числа одинаковыми или разными группами R^12b в циклоалкильном фрагменте.

12a 12b

R и R в каждом случае являются такими, как определено и предпочтительно определено в данном описании. Особые варианты осуществления изобретения можно найти в приведенной ниже табл. Р2.

В соответствии с другим вариантом осуществления R² означает С2-Об-алкенил, в частности С2-С4алкенил, такой как СН2СН=СН2, СН2С(ОН3)=СН2 или СН2СН=СНСН3. Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям, в которых R² означает О2-О_б-алкенил, в частности О₂-С₄-алкенил, который замещен одной, двумя или тремя или вплоть до максимально возможного числа 12a одинаковыми или разными группами R , как определено и предпочтительно определено в данном опи

- 18 033780 сании. В соответствии с особым вариантом осуществления изобретения R² означает C2-C6галогеналкенил, в частности С2-С4-галогеналкенил, такой как 0420(0)=0¾ и 0420^)^40. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления изобретения R² означает C3-C₈циклоалкил-С₂-С₆-алкенил или C₃-С₈-галогенциклоалкил-С₂-C₆-алкенил, в частности C₃-C₆-циклоалкил0₂-0₄-алкенил или О-Оз-галогенциклоалкил-О-О-алкенил. Более того, особые варианты осуществления изобретения можно найти в приведенной ниже табл. Р2.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления R² означает C2-C6-алкинил, в частности 02-04-алкинил, такой как CH2C^CH или CH2C^CCH3. Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям, в которых R² означает О-О-алкинил, в частности 02-0-галкинил. который замещен одной, двумя или тремя или вплоть до максимально возможного числа одинаковыми или разными группами R^12a, как определено и предпочтительно определено в данном описании. В соответствии с особым вариантом осуществления изобретения R² означает О-О-галогеналкинил, в частности C204-галогеналкинил. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления изобретения R²означает C₃-С₈-циклоалкил-С₂-C₆-алкинил или О-О-галогенциклоалкил-О-О-алкинил, в частности C₃О-циклоалкил-О-О-алкинил или C₃-C₆-галогенциклоалкил-С₂-С₄-алкинил. Особые варианты осуществления изобретения можно найти в приведенной ниже табл. Р2.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления R² означает фенил-01 -04-алкил, в частности фенил-Ц-О-алкил, такой как бензил, где алкильный фрагмент в каждом случае незамещен или несет один, два или три R^12a, как определено и предпочтительно определено в данном описании, в частности выбранных из галогена, в частности F и Cl, 01-0₄-алкокси, в частности OCH₃, и CN, и где фенил в каждом случае незамещен или несет один, два или три R^12b, как определено и предпочтительно определено в данном описании, в частности выбранных из галогена, в частности Cl и F, 0₁-0₄-алкокси, в частности О0Н₃, 0₁-0₄-алкила, в частности 0Н₃ или 0₂Η₅, и CN. Особые варианты осуществления изобретения можно найти в приведенной ниже табл. Р2.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления R² означает фенил-02-04-алкенил, в частности фенил-О-О-алкенил, такой как фенилэтенил, в котором алкенильный фрагмент в каждом случае незамещен или несет один, два или три R^12a, как определено и предпочтительно определено в данном описании, в частности выбранных из галогена, в частности F и Cl, 01-04-алкокси, в частности OCH3, и CN, и где фенил в каждом случае незамещен или несет один, два или три R^12b, как определено и предпочтительно определено в данном описании, в частности выбранных из галогена, в частности Cl и F, 01-0₄алкокси, в частности OCH₃, 0₁-0₄-алкила, в частности CH₃ или 0₂Н₅, и CN.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления R² означает фенил-02-04-алкинил, в частности фенил-О-О-алкинил, такой как фенилэтинил, в котором алкинильный фрагмент в каждом случае незамещен или несет один, два или три R^12a, как определено и предпочтительно определено в данном описании, в частности выбранных из галогена, в частности F и Cl, 01-0₄-алкокси, в частности О0Н₃, и CN, и где фенил в каждом случае незамещен или несет один, два или три R^12b, как определено и предпочтительно определено в данном описании, в частности выбранных из галогена, в частности Cl и F, 0₁-0₄алкокси, в частности OCH3, 01-04-алкила, в частности CH3 или 02Н5, и CN.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления R² означает О-О-циклоалкил, в частности О-О-циклоалкил, такой как 03Н5 (циклопропил), 04Н7 (циклобутил), циклопентил или циклогексил. Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям, в которых R² означает О-О-циклоалкил, в частности C3-C₆-циклоалкил, такой как 0₃Н₅ (циклопропил) или 0₄Н₇ (циклобутил), который замещен одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью или вплоть до максимально возможного числа одинаковых или разных групп R^12b, как определено и предпочтительно определено в данном описании. В соответствии с особым вариантом осуществления изобретения R² означает C₃-0₈галогенциклоалкил, в частности C₃-C₆-галогенциклоалкил, такой как галогенциклопропил, в частности 1-Е-циклопропил или 1-О-циклопропил. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления изобретения R² означает О-О-циклоалкил-О-О-циклоалкил, в частности О-О-циклоалкил-ОО-циклоалкил, где каждый из указанных циклоалкил-циклоалкильных фрагментов незамещен или несет один, два или три R^12b, как определено и предпочтительно определено в данном описании.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления R² означает фенил, где фенил незамещен или несет один, два, три, четыре или пять независимо выбранных R^12b, как определено и предпочтительно определено в данном описании, в частности выбранных из галогена, в частности Cl и F, 0₁-0₄алкокси, в частности OCH₃, 0₁-0₄-алкила, в частности CH₃ или 0₂Н₅, и CN.

В дополнительном варианте осуществления изобретения R² выбирают из О-О-алкила, C₂-C₆алкенила и О-О-алкинила, где R² в каждом случае незамещены или замещены посредством R^12a и/или R^12b, как определено и предпочтительно определено в данном описании. В каждом случае, заместители могут также иметь предпочтительные значения для соответствующего заместителя согласно вышеприведенному определению. Особые варианты осуществления изобретения можно найти в табл. Р2.

R^12a являются возможными заместителями для любого алифатического фрагмента радикала R¹и/или R² и могут быть независимо определены для R¹ и R².

R^12a в соответствии с изобретением независимо выбирают из галогена, ОН, CN, нитро, 0₁-0₄- 19 033780 алкокси, С₃-С₈-циклоалкила, С₃-С₈-галогенциклоалкила и С1-С₄-галогеналкокси.

В соответствии с одним вариантом осуществления R^12a независимо выбирают из галогена, ОН, CN,

С₁-С₂-алкокси, C₃-C₆-циклоалкила, C₃-C₆-галогенциклоалкила и C₁-C₂-галогеналкокси. В особенности

R^12a независимо выбирают из F, Cl, ОН, CN, С₁-С₂-алкокси, циклопропила, 1-Р-циклопропила, 1-Clциклопропила и С₁-С₂-галогеналкокси.

R^12b являются возможными заместителями для любого циклоалкильного и/или фенильного фрагмента радикала R¹ и/или R² и могут быть независимо определены для R¹ и R².

R^12b в соответствии с изобретением независимо выбирают из галогена, ОН, CN, нитро, С₁-С₄алкила, С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄-галогеналкила, С₃-С₈-циклоалкила, С₃-С₈-галогенциклоалкила и С₁-С₄ галогеналкокси.

В соответствии с одним вариантом осуществления R^12b независимо выбирают из галогена, CN, нитро, С1-С2-алкила, С1-С2-алкокси, С1-С2-галогеналкила, С3-С6-циклоалкила, С3-С6-галогенциклоалкила и С1-С2-галогеналкокси. В особенности R^12b независимо выбирают из F, Cl, ОН, CN, нитро, СН3, ОСН₃, циклопропила, 1-Р-циклопропила, 1-С1-циклопропила и галогенметокси.

Особенно предпочтительные варианты осуществления R² в соответствии с изобретением приведены в табл. Р2, в которой каждая строка из строк Р2-1 - Р2-87 соответствует одному отдельному варианту осуществления изобретения и в которой строки Р2-1 - Р2-87 также в любой комбинации представляют предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения.

строка	R²
Р2-1	СНз
Р2-2	СН₂СН₃
Р2-3	СН(СН₃)₂
Р2-4	СН₂СН₂СН₃
Р2-5	СН₂СН₂СН₂СН₃
Р2-6	СН₂СН(СНз)₂
Р2-7	CF₃.
Р2-8	chf₂
Р2-9	cfh₂
Р2-10	СС1₃.
Р2-11	СНС1₂
Р2-12	СС1Н₂
Р2-13	ch₂cf₃
Р2-14	ch₂chf₂
Р2-15	СН₂СС1з
Р2-16	СН₂СНС1₂
Р2-17	СН₂СН₂ОСН₂СНз
Р2-18	СН(СНз)ОСН₂СНз
Р2-19	СН(СНз)ОСНз
Р2-20	СН₂ОСНз
Р2-21	СН₂СН₂ОСНз
Р2-22	СН₂ОСРз
Р2-23	ch₂ch₂ocf₃
Р2-24	СН₂ОСС1з
Р2-25	СН₂СН₂ОСС1з
Р2-26	СН₂СН₂ОН
Р2-27	СН₂ОН
Р2-28	СН₂СН₂СН₂ОН,
Р2-29	СН(СНз)СН₂ОН
Р2-30	СН₂СН(СНз)ОН
Р2-31	СН₂СН₂СН₂СН₂ОН
Р2-32	ch₂cn,
Р2-33	ch₂ch₂cn,

Таблица Р2

строка	R²
Р2-34	ch₂ch₂ch₂cn,
Р2-35	CH(CH₃)CH₂CN,
Р2-36	CH₂CH(CH₃)CN,
Р2-37	ch₂ch₂ch₂ch₂cn
Р2-38	CH=CH₂
Р2-39	C(CH₃)=CH₂
Р2-40	CH=CHCH₃
Р2-41	CH₂CH=CH₂
Р2-42	СН₂СН=СНСНз
Р2-43	СН₂С(СНз)=СН₂
Р2-44	С(СНз)=СН(СНз)
Р2-45	С(СНз)=С(СНз)₂
Р2-46	СН=С(СНз)₂
Р2-47	СН=С(С1)₂
Р2-48	С(СНз)=СН₂
Р2-49	СН₂С(С1)=СН₂
Р2-50	СН₂С(Н)=СНС1
Р2-51	СН=СНСН₂ОН
Р2-52	СН=С(СНз)ОН
Р2-53	СН=СНОСНз
Р2-54	СН=СНСН₂ОСНз
Р2-55	СН₂СН=СНСН₂ОСНз
Р2-56	CH=CHOCF₃
Р2-57	CH=CHCH₂OCF₃
Р2-58	СН=СНОСС1з
Р2-59	СН=СНСН₂ОСС1з
Р2-60	СН₂СН=СН(СзН₅)
Р2-61	СН₂СН=СН(С₄Н₇)
Р2-62	СН₂СН=СН(1-С1-СзН₄)
Р2-63	CH₂CH=CH(1-F-C₃H₄)
Р2-64	сьсн
Р2-65	СН₂СЬСН
Р2-66	СНзСЬССНз

- 20 033780

Р2-67	СН₂СЬССН₂СНз
Р2-68	СН₂СЬСС1
Р2-69	ch₂c=cf
Р2-70	СН₂СЬС-1
Р2-71	СН₂СЬССН₂ОН
Р2-72	С-СОСН;
Р2-73	СН₂СЬСОСНз
Р2-74	СН₂С=СССН₂ОСНз
Р2-75	СЬСОСТз
Р2-76	СН₂СЬСОСРз
Р2-77	CVCOCCIs

Р2-78	СН>С COCCI;
Р2-79	СНгДциклопропил)
Р2-80	СН₂-(циклобутил)
Р2-81	СН₂-(1-С1-циклопропил)
Р2-82	СН₂-(1-Р-циклопропил)
Р2-83	сн₂с₆н₅
Р2-84	СН₂-(4-С1)-С₆Н₄
Р2-85	CH₂-(4-F)-C₆H₄
Р2-86	СН₂-(4-СН₃)-С₆Н₄
Р2-87	СН₂-(4-ОСНз)-С₆Н₄

Особенно предпочтительные варианты комбинации радикалов R¹ и R² в соответствии с изобретением приведены в табл. А, в которой каждая строка из строк А-1 - А-56 соответствует одному отдельному варианту осуществления изобретения и в которой строки А-1 - А-56 также в любой комбинации представляют предпочтительный вариант комбинаций радикалов R¹ и R² настоящего изобретения.

строка	R¹	R²
А-1	Н	СНз
А-2	СНз	СНз
А-3	СН₂СН₃	СНз
А-4	СН(СН₃)₂	СНз
А-5	С₃Н₅(циклопропил)	СНз
А-6	с₄н₇ (циклобутил)	СНз
А-7	СЬССНз	СНз
А-8	С(СН₃)з	СНз
А-9	CF₃	СНз
А-10	chf₂	СНз
А-11	СН=СНСН₃	СНз
А-12	С(СН₃)=СН₂	СНз
А-13	1-(С1)- циклопропил	СНз
А-14	1-(F)- циклопропил	СНз
А-15	н	СН₂СН₃
А-16	СНз	СН₂СН₃
А-17	СН₂СН₃	СН₂СН₃
А-18	СН(СН₃)₂	СН₂СН₃
А-19	С₃Н₅	СН₂СН₃
А-37	CF₃	СН₂-СН=СН₂
А-38	chf₂	СН2-СН-СН2
А-39	СН=СНСН₃	сн₂-сн=сн₂
А-40	С(СН₃)=СН₂	СН₂-СН=СН₂
А-41	1-(С1)- циклопропил	сн₂-сн=сн₂
А-42	1-(F)циклопропил	СН₂-СН=СН₂
А-43	н	CH 1-C-C-I1
А-44	СНз	сн₂-сьс-н
А-45	СН₂СН₃	сн₂-с=с-н
А-46	СН(СН₃)₂	сн₂-с=с-н
А-47	С₃Н₅(циклопропил)	С11₂-С-С-Н

Таблица А

строка	R¹	R²
	(циклопропил)
А-20	с₄н₇ (циклобутил)	СН₂СН₃
А-21	СЬССНз	СН₂СН₃
А-22	С(СН₃)з	СН₂СН₃
А-23	CF₃	СН₂СН₃
А-24	chf₂	СН₂СН₃
А-25	СН=СНСН₃	СН₂СН₃
А-26	С(СН₃)=СН₂	СН₂СН₃
А-27	1-(С1)- циклопропил	СН₂СН₃
А-28	1-(F)- циклопропил	СН₂СН₃
А-29	н	сн₂-сн=сн₂
А-30	СНз	сн₂-сн=сн₂
А-31	СН₂СН₃	сн₂-сн=сн₂
А-32	СН(СН₃)₂	сн₂-сн=сн₂
А-33	С₃Н₅(циклопропил)	сн₂-сн=сн₂
А-34	с₄н₇ (циклобутил)	сн₂-сн=сн₂
А-35	СЬССНз	сн₂-сн=сн₂
А-36	С(СН₃)з	сн₂-сн=сн₂
А-48	с₄н₇ (циклобутил)	СН₂-С=С-Н
А-49	СЬССНз	СН₂-С=С-Н
А-50	С(СН₃)з	СН₂-С=С-Н
А-51	CF₃	СН₂-С=С-Н
А-52	chf₂	СН₂-С=С-Н
А-53	СН=СНСН₃	СН₂-С=С-Н
А-54	С(СН₃)=СН₂	СН₂-С=С-Н
А-55	1-(СПциклопропил	сн₂-с=с-н
А-56	1-(F)- циклопропил	сн₂-с=с-н

В соответствии с изобретением может присутствовать ноль, один, два, три или четыре R³, а именно, для и, составляющего 0, 1, 2, 3 или 4.

В соответствии с одним вариантом осуществления η принимает значение 0.

В соответствии с дополнительным вариантом осуществления η принимает значение 1. В соответствии с еще одним дополнительным вариантом осуществления η принимает значение 1 или 2.

В соответствии с еще одним дополнительным вариантом осуществления η принимает значение 2 или 3. В соответствии с одним особым вариантом осуществления изобретения η принимает значение 2, в

-21 033780 соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления n принимает значение 3.

В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения один R³ присоединен к положению 2 (R³¹). В соответствии с одним особым вариантом осуществления изобретения n принимает значение 1, в соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления n принимает значение 2.

В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения один R³ присоединен к положению 3 (R³²). В соответствии с одним особым вариантом осуществления изобретения n принимает значение 1, в соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления n принимает значение 2.

В соответствии с дополнительным вариантом осуществления изобретения один R³ присоединен к положению 5 (R³⁴). В соответствии с одним особым вариантом осуществления изобретения n принимает значение 1, в соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления n принимает значение 2.

В соответствии с еще одним дополнительным вариантом осуществления n принимает значение 1, 2 или 3 и один R³ находится в положении 2 или 6.

В соответствии с дополнительным вариантом осуществления изобретения два R³ присоединены в

2,3-положениях. В соответствии с одним особым вариантом осуществления изобретения n принимает значение 2, в соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления n принимает з начение 3.

2.5- положениях. В соответствии с одним особым вариантом осуществления изобретения n принимает значение 2, в соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления n принимает значение 3.

2.6- положениях. В соответствии с одним особым вариантом осуществления изобретения n принимает значение 2, в соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления n принимает значение 3.

В соответствии с дополнительным вариантом осуществления изобретения два R³ присоединены в 3,5-положениях. В соответствии с одним особым вариантом осуществления изобретения n принимает значение 2, в соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления n принимает значение 3.

31 32 34 35

Для каждого R (или R , R , R , R , соответственно), который присутствует в соединениях согласно изобретению, следующие варианты осуществления и предпочтения применяют независимо от 3 31 32 33 34 35 значения любого другого R³ (или R³¹, R³², R³³, R³⁴, R³⁵, соответственно), который может присутствовать в фенильном кольце. Кроме того, отдельные варианты осуществления и предпочтения, приведенные здесь 3 31 32 33 34 35 для R (или R , R , R , R , R , соответственно), применяют независимо для каждого случая n=1, n=2, n=3 и n=4.

В соответствии с изобретением каждый R³ независимо выбирают из галогена, CN, NO₂, ОН, SH, C₁ О₆-алкила, Ci-C.'6-алкокси. О-С-алкенила. О-С-галкинила. Cз-С₈-циклоалкила, Cз-С₈-циклоалкилокси, NH₂, NH(С₁-С₄-алкила), КССгСд-алкилаХ, :Ж(С₃-С₆-циклоалкила), ^С₃-С₆-циклоалкила)₂, S(O)_p(C₁-C₄алкила), С(=О)(С₁-С₄-алкила), С(=О)(ОН), С(=О)(О-С₁-С₄-алкила), С^ОХМ^^-С^алкила)),

СиОХ^С^С^алкилаХ), C(=O)(NH(C₃-C₆-циклоалкила)) и С(=О)-(N(C₃-C₆-циклоалкила)₂); где каждый из R³ незамещен или дополнительно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R^3a; где R^3a независимо выбирают из галогена, CN, NO₂, ОН, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-галогеналкила, C₃-C₈-циклоалкила, C₃-C₈галогенциклоалкила, С₁-С₄-алкокси и С₁-С₄-галогеналкокси.

В соответствии с одним вариантом осуществления R³ независимо выбирают из галогена, CN, NO2, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-галогеналкила, С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄-галогеналкокси, С₂-С₄-алкенила, С₂-С₄галогеналкенила, С₂-С₄-алкинила, С₂-С₄-галогеналкинила, C₃-C₆-циклоалкила, C₃-C₆-галогенциклоалкила, S(С₁-С₂-алкила), S(О)(С₁-С₂-алкила), S(О)₂(С₁-С₂-алкила), С(=О)(С₁-С₂-алкила), С(=О)(ОН) и С(=О)(ОС₁-С₂-алкила).

В соответствии с дополнительным вариантом осуществления R³ независимо выбирают из галогена, CN, NO₂, ОН, SH, О-С.-алкила, О-С.-алкокси, ^-^-алкенила, ^-^-алкинила, C₃-С₈-циклоалкила, C₃^-циклоалкилокси, NH₂, НН(С₁-С₄-алкила), К^-Сд-алкилаХ, NH(C₃-C₆-циклоалкила), N(C₃-C₆циклоалкила)₂, S(О)_р(С₁-С₄-алкила) (р=0, 1 или 2), С(=О)(С₁-С₄-алкила), С(=О)(ОН), С(=О)(О-С₁-С₄алкила), C(=O)(NH(C₁-C₄-алкила)), СиОХ^С-С^алкилаХ), С(=О)(NH(C₃-С₆-циклоалкила)) и С(=О)(N(C₃-C₆-циклоалкила)₂); где каждый из R³ незамещен или дополнительно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R^3a, где R^3a является таким, как определено и предпочтительно определено в данном описании.

В соответствии с еще одним дополнительным вариантом осуществления R³ независимо выбирают из галогена, CN, NO₂, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-галогеналкила, С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄-галогеналкокси, С₂-С₄алкенила, С₂-С₄-галогеналкенила, С₂-С₄-алкинила, С₂-С₄-галогеналкинила, C₃-C₆-циклоалкила, C₃-C₆галогенциклоалкила, S(С₁-С₂-алкила), S(О)(С₁-С₂-алкила), S(О)₂(С₁-С₂-алкила), С(=О)(С₁-С₂-алкила),

- 22 033780

С(=О)(ОН) и С(=О)(О-С1-С₂-алкила).

В соответствии с еще одним дополнительным вариантом осуществления R³ независимо выбирают из F, Cl, Br, CN, С₁-С₄-алкила, СгС₄-галогеналкила, CrQ-алкокси, С₁-С₄-галогеналкокси, 3(С₁-С₄алкила), 3(О)(С₁-С₄-алкила) и 3(О)2(С₁-С₄-алкила).

В соответствии с одним особым вариантом осуществления R³ означает галоген, в частности Br, F или Cl, в частности F или Cl.

В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R³ означает CN.

В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R³ означает ^-^-алкил, в частности С₁-С₄-алкил, такой как СН₃.

В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R³ означает C₁-C6галогеналкил, в частности С₁-С₄-галогеналкил, такой как CF₃, CHF₂, CH₂F, CCl₃, CHCl₂ или CH₂Cl.

В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R³ означает ^-^-алкокси, в частности С₁-С₄-алкокси, в частности ^-^-алкокси, такой как OCH₃ или OCH₂CH₃.

В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R³ означает C₁-C6галогеналкокси, в частности С₁-С₄-галогеналкокси, в особенности, C₁-C₂-галогеналкокси, такой как OCF₃, OCHF2, OCH2F, OCCl₃, OCHCl₂ или OCH₂Cl, в частности OCF₃, OCHF2, OCCl₃ или OCHCl₂.

В соответствии с еще одним дополнительным вариантом осуществления R³ означает С^^-алкенил или С^^-галогеналкенил, в частности С₂-С₄-алкенил или С₂-С₄-галогеналкенил, такой как СН=СН₂.

В соответствии с еще одним дополнительным вариантом осуществления R³ означает С^^-алкинил или С₂-C_б-галогеналкинил, в частности С₂-С₄-алкинил или С₂-С₄-галогеналкинил, такой как С=СН.

В соответствии с еще одним дополнительным вариантом осуществления R³ выбирают из С(=О)(С1С4-алкила), С(=О)(ОН), С(=О)(О-С1-С4-алкила), С(=О)(NH(С1-С4-алкила)), С(=О)^(СгС4-алкила)2), C(=O)(NH(C3-Cб-циклоалкила)) и С(=О)(N(C3-Cб-циклоалкила)2), в частности выбирают из С(=О)(С1-С2алкила), С(=О)(ОН), С(=О)(О-С1-С2-алкила), C(=O)(NH(C1-C2-алкила)), С(=О)^(СгС2-алкила)2), С(=О)(NH(C3-Cб-циклоалкила)) и С(=О)(N(C3-Cб-циклоалкила)2). В соответствии с одним особым вариантом осуществления изобретения R³ означает С(=О)(ОН) или С(=О)(О-С1-С₄-алкил), в частности С(=О)(ОСН3).

В соответствии с еще одним дополнительным вариантом осуществления R³ выбирают из 3(С₁-С₂алкила), 3(О)(С₁-С₂-алкила) и 3(О)₂(С₁-С₂-алкила), в частности SCH₃, S(O)(CH₃) и S(O)₂(CH₃).

R^3a независимо выбирают из галогена, CN, NO2, ОН, С1-С4-алкила, CrCi-галогеналкила, Ο3-Ο8циклоалкила, ^-Ся-галогенциклоалкила, С1-С4-алкокси и С1-С4-галогеналкокси, в частности выбирают из галогена, CN, С1-С2-алкила, C1-С2-галогеналкила, ^-^-циклоалкила, C3-Cб-галогенциклоалкила, C1^-алкокси и C1-C2-галогеналкокси. В особенности R^3a независимо выбирают из F, Cl, CN, ОН, СН3, галогенметила, циклопропила, галогенциклопропила, ОСН₃ и галогенметокси.

Особенно предпочтительные варианты осуществления R³ в соответствии с изобретением приведены в табл. P3, в которой каждая строка из строк P3-1 - P3-16 соответствует одному отдельному варианту осуществления изобретения и в которой строки P3-1 - P3-16 также в любой комбинации друг с другом представляют предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения. Таким образом, для каждого R³, который присутствует в соединениях согласно изобретению, эти особые варианты осуществления и предпочтения применяют независимо от значения любого другого R³, который может присутствовать в фенильном кольце.

№	R³
РЗ-1	С1
РЗ-2	F
РЗ-З	CN
РЗ-4	no₂
РЗ-5	СНз
РЗ-6	СН₂СНз

№	R³
РЗ-7	CF₃
РЗ-8	chf₂
РЗ-9	ОСН3
РЗ-10	ОСН2СН3
РЗ-11	OCF3
РЗ-12	OCHF₂

Таблица P3

№	R³
P3-13	SCH₃
РЗ-14	SOCH3
РЗ-15	SO2CH3
РЗ-16	CO2CH3

Особенно предпочтительные варианты осуществления (R³)_n в соответствии с изобретением приведены в табл. P33, в которой каждая строка из строк P33-1 - P33-60 соответствует одному отдельному варианту осуществления изобретения и в которой строки P33-1 - P33-60 также в любой комбинации представляют предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения.

- 23 033780

		Таблица P33
№	iRih	№	TRih
РЗЗ-1	_*	P33-11	3-SCH₃
РЗЗ-2	2-С1	P33-12	2-SOCH₃
РЗЗ-З	3-С1	P33-13	3-SOCH₃
РЗЗ-4	2-F	P33-14	2-SO₂CH₃
РЗЗ-5	3-F	P33-15	3-SO₂CH₃
РЗЗ-6	2-CN	P33-16	2-CO₂CH₃
РЗЗ-7	3-CN	P33-17	3-CO₂CH₃
РЗЗ-8	2-NO2	P33-18	2,3-Cl₂
РЗЗ-9	3-NO2	P33-19	2,5-Cl₂
РЗЗ-10	2-SCH₃	P33-20	3,5-Cl₂
РЗЗ-21	2,6-С1₂	P33-41	2-OCF₃
РЗЗ-22	2,3-F₂	P33-42	3-OCF₃
P33-23	2,5-F₂	P33-43	2-OCHF₂
РЗЗ-24	3,5-F₂	P33-44	3-OCHF₂
РЗЗ-25	2,6-F₂	P33-45	2,3-(CH₃)₂
РЗЗ-26	2-F-3-C1	P33-46	2,6-(CH₃)₂
РЗЗ-27	2-F-6-C1	P33-47	2,3-(CH₂CH₃)₂
РЗЗ-28	2-C1-3-F	P33-48	2,6-(CH₂CH₃)₂
РЗЗ-29	2-CH₃	P33-49	2,3-(CF₃)₂
РЗЗ-ЗО	3-CH₃	P33-50	2,6-(CF₃)₂
P33-31	2-CH₂CH₃	P33-51	2,3-(CHF₂)₂
P33-32	3-CH₂CH₃	P33-52	2,6-(CHF₂)₂
РЗЗ-ЗЗ	2-CF₃	P33-53	2,3-(OCH₃)₂
P33-34	3-CF₃	P33-54	2,6-(OCH₃)₂
P33-35	2-CHF₂	P33-55	2,3-(OCH₂CH₃)₂
P33-36	3-CHF₂	P33-56	2,6-(OCH₂CH₃)₂
P33-37	2-OCH₃	P33-57	2,3-(OCF₃)₂
P33-38	3-OCH₃	P33-58	2,6-(OCF₃)₂
P33-39	2-OCH₂CH₃	P33-59	2,3-(OCHF₂)₂
РЗЗ-40	3-OCH₂CH₃	P33-60	2,6-(OCHF₂)₂

Каждый R⁴ в соответствии с настоящим изобретением независимо выбирают из галогена, CN, NO2, ОН, SH, Cl-C6-алкила, Cl-C6-алкокси, C2-C6-алкенила, С2-C6-алкинила, C₃-C8-циклоалкила, C₃-C₈циклоалкилокси, NH₂, NH(Сl-С₄-алкила), ^С1-С₄-алкила)₂, NH(С₃-С6-циклоалкила), N(C₃-C₆циклоалкила)₂, S(О)_р(С₁-С₄-алкила), С(=О)(С₁-С₄-алкила), С(=О)(ОН), С(=О)(О-С₁-С₄-алкила),

С^ОХИ^СгС^алкила)), С(=О)(Н(СгС₄-алкила)₂), С(=О)(NH(C₃-C6-циклоалкила)) и С^О)-^^^циклоалкила)₂); где каждый из R⁴ незамещен или дополнительно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R^4a, независимо выбранными из галогена, CN, NO2, ОН, С₁-С₄-алкила, C₁-C₄-галогеналкила, C₃С₈-циклоалкила, C₃-С8-галогенциклоалкила, С₁-С₄-алкокси и С₁-С₄-галогеналкокси.

В соответствии с изобретением может присутствовать нуль, один, два, три, четыре или пять R⁴, а именно, для m составляющего 0, 1, 2, 3, 4 или 5. В частности, m означает 0, 1, 2, 3 или 4.

В соответствии с одним вариантом осуществления m означает 0.

В соответствии с дополнительным вариантом осуществления m означает 1, 2, 3 или 4, в частности 1, 2 или 3, в особенности 1 или 2. В соответствии с одним особым вариантом осуществления изобретения, m означает 1, в соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления, m означает 2.

В соответствии с еще одним дополнительным вариантом осуществления m означает 2, 3 или 4.

В соответствии с еще одним дополнительным вариантом осуществления m означает 3.

В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения один R⁴ присоединен к параположению (положение 4).

В соответствии с дополнительным вариантом осуществления изобретения один R⁴ присоединен к мета-положению (положение 3).

В соответствии с дополнительным вариантом осуществления изобретения один R⁴ присоединен к орто-положению (положение 2).

В соответствии с дополнительным вариантом осуществления изобретения два R⁴ присоединены в

2.4- положениях.

В соответствии с дополнительным вариантом осуществления изобретения два R⁴ присоединены в 2,3-положениях.

2.5- положениях.

2.6- положениях.

- 24 033780

3,4-положениях.

3,5 -положениях.

В соответствии с дополнительным вариантом осуществления изобретения три R⁴ присоединены в

2,4,6-положениях.

Для каждого R⁴, который присутствует в соединениях согласно изобретению, следующие варианты осуществления и предпочтения применяют независимо от значения любого другого R⁴, который может присутствовать в фенильном кольце. Кроме того, отдельные варианты осуществления и предпочтения, приведенные здесь для R⁴, применяют независимо для каждого случая m=1, m=2, m=3, m= 4 и m=5.

В соответствии с одним вариантом осуществления R⁴ независимо выбирают из галогена, CN, NO₂, ОН, SH, О-С.-алкила. Ci-C.'6-алкокси. О-О.-алкенила. О-Сгалкинила. Cз-C₈-циклоалкила, C₃-C₈циклоалкилокси, NH₂, КЩС^С^алкила), К^-Сд-алкила^, :МН(С₃-С₆-циклоалкила), N(C₃-C₆циклоалкила)₂, S(О)_р(С₁-С₄-алкила) (р=0, 1 или 2), С(=О)(С₁-С₄-алкила), С(=О)(ОН), С(=О)(О-С₁-С₄алкила), С(=О)(ЫН(С₁-С₄-алкила)), C(=O)(N(C₁-C₄-алкила)₂), С(=О)(NH(C₃-C₆-циклоалкила)) и С(=О)(N(C₃-C₆-циклоалкила)₂); где каждый из R⁴ незамещен или дополнительно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя независимо выбранными R^4a, где R^4a является таким, как определено и предпочтительно определено в данном описании.

В соответствии с дополнительным вариантом осуществления R⁴ независимо выбирают из галогена, CN, NO₂, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-алкокси, С₂-С₄-алкенила, С₂-С₄-алкинила, C₃-C₆-циклоалкила, C₃-C₆-циклоалкилокси, NH₂, ЯЩС^С^-алкила), ^С^С^алкилар, S(О)_р(С₁-С₂-алкила) (р=0, 1 или 2), С(=О)(С1-С2-алкила), С(=О)(ОН) и С(=О)(О-С1-С2-алкила), где каждый из R⁴ незамещен или дополнительно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя независимо выбранными R^4a, где R^4a является таким, как определено и предпочтительно определено в данном описании.

В соответствии с дополнительным вариантом осуществления R⁴ независимо выбирают из галогена, CN, NO₂, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-галогеналкила, С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄-галогеналкокси, С₂-С₄-алкенила, С₂-С₄-галогеналкенила, С₂-С₄-алкинила, С₂-С₄-галогеналкинила, C₃-C₆-циклоалкила, C₃-C₆галогенциклоалкила, S(С₁-С₂-алкила), S(О)(С₁-С₂-алкила), S(О)₂(С₁-С₂-алкила), С(=О)(С₁-С₂-алкила), С(=О)(ОН) и С(=О)(О-С₁-С₂-алкила).

В соответствии с дополнительным вариантом осуществления R⁴ независимо выбирают из галогена, CN, NO₂, ^-^-алкила, C₁-C₂-галогеналкила, ^-^-алкокси, C₁-C₂-галогеналкокси, S(С₁-С₂-алкила), S(О)(С₁-С₂-алкила), S(О)₂(С₁-С₂-алкила), С(=О)(ОН) и С(=О)(О-С₁-С₂-алкила).

В соответствии с дополнительным вариантом осуществления R⁴ независимо выбирают из F, Cl, Br, CN, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-галогеналкила, ^-С^алкокси, С₁-С₄-галогеналкокси, S(С₁-С₄-алкила), S(О)(С₁-С₄-алкила) и S(О)₂(С₁-С₄-алкила).

В соответствии с еще одним особым вариантом осуществления R⁴ независимо выбирают из галогена, в частности из Br, F и Cl, в особенности из F и Cl.

В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает CN.

В соответствии с одним дополнительным вариантом осуществления R⁴ означает NO₂.

В соответствии с одним дополнительным вариантом осуществления R⁴ означает ОН.

В соответствии с одним дополнительным вариантом осуществления R⁴ означает SH.

В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает C₁-C₆-алкил, в частности С₁-С₄-алкил, такой как СН₃. Дальнейшими подходящими алкилами являются этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил.

В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает C1-C6галогеналкил, в частности С₁-С₄-галогеналкил, такой как CF₃, CHF₂, CH₂F, CCl₃, CHCl₂ или CH₂Cl.

В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает C1-C6-алкил, предпочтительно С1-С4-алкил, замещенный посредством ОН, более предпочтительно СН2ОН, СН2СН2ОН, СН2СН2СН2ОН, СН(СН3)СН2ОН, СН2СН(СН3)ОН, СН2СН2СН2СН2ОН. В особом варианте осуществления R⁴ означает СН2ОН. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает ^-О^алкил, предпочтительно С1-С4-алкил, замещенный посредством CN, более предпочтительно CH2CN, CH2CH2CN, CH2CH2CH2CN, CH(CH3)CH2CN, CH2CH(CH3)CN, CH2CH2CH2CH2CN. В особом варианте осуществления R⁴ означает CH2CH₂CN. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает CH(CH3)CN. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴означает С^С^алкокси-С^Оз-алкил, более предпочтительно С1-С₄-алкокси-С₁-С₄-алкил. В особом варианте осуществления R⁴ означает СН2ОСН3. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает СН2СН2ОСН3. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает СН(СН3)ОСН3. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает СН(СН3)ОСН2СН3. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает СН2СН2ОСН2СН3. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает С^С^галогеналкокси-С^Оз-алкил, более предпочтительно С1-С4алкокси-С1-С4-алкил. В особом варианте осуществления R⁴ означает CH2OCF₃. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает CH₂CH₂OCF₃. В дополнительном особом варианте осуществле- 25 033780 ния R⁴ означает CH2OCCI3. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает

CH2CH2OCCI3.

В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает C.'i-C.'6-алкокси. в частности С1-С₄-алкокси, в частности С1-С₂-алкокси, такой как OCH₃ или OCH₂CH₃.

В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает C₁-C₆галогеналкокси, в частности С₁-С₄-галогеналкокси, в частности С₁-С₂-галогеналкокси, такой как OCF₃, OCHF2, OCH2F, OCCl₃, OCHCl₂ или OCH₂Cl, в частности OCF₃, OCHF2, OCCl₃ или OCHCl₂.

В соответствии с еще одним дополнительным вариантом осуществления R⁴ означает С₂-C₆-алкенил или С₂-C6-галогеналкенил, в частности С₂-С₄-алкенил или С₂-С₄-галогеналкенил, такой как СН=СН₂, СН₂СН=СН₂, С1 C1C1F или С(СН₃)=СН₂.

В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает С2-C6-алкенил, предпочтительно С2-С4-алкенил, замещенный посредством ОН, более предпочтительно, СН=СНОН, СН=СНСН2ОН, С(СН3)=СНОН, СН=С(СН3)ОН. В особом варианте осуществления R⁴ означает СН=СНОН. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает СН=СНСН2ОН. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает С1-С₄-алкокси-С₂-C₆-алкенил, более предпочтительно С₁-С₄-алкокси-С₂-С₄-алкенил. В особом варианте осуществления R⁴ означает G^CHOCH^ В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает O^CHCH^CH^ В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает С1-С4-галогеналкокси-С2-C6алкенил, более предпочтительно С1-С4-галогеналкокси-С2-С4-алкенил. В особом варианте осуществления R⁴ означает CH=CHOCF3. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает CH=CHCH2OCF3. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает СН=CHOCCl3. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает G^CHCH^CCk. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает C3-C8-циклоалкил-С2-C6-алкенил, предпочтительно C3-C6-циклоалкил-С2-С4-алкенил. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает C3-C6-галогенциклоалкил-С₂-С₄-алкенил, предпочтительно C₃-C₈-галогенциклоалкилC₂-C₆-алкенил.

В соответствии с еще одним дополнительным вариантом осуществления R⁴ означает C₂-C₆-алкинил или C₂-C6-галогеналкинил, в частности С₂-С₄-алкинил или C₂-C₄-галогеналкинил, такой как ОСН. CH2CCH или СН2СССН3.

В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает C2-C6-алкинил, предпочтительно С2-С4-алкинил, замещенный посредством ОН, более предпочтительно, ССОН, CH2CCOH. В особом варианте осуществления R⁴ означает ССОН. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает СН2ССОН. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает С1 -С4-алкокси-С2-C6-алкинил, более предпочтительно С1 -С4-алкокси-С2-С4-алкинил. В особом варианте осуществления R⁴ означает CCOCH3. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает СН2ССОСН3. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴означает С1-С₄-галогеналкокси-С₂-C6-алкинил, более предпочтительно С₁-С₄-галогеналкокси-С₂-С₄алкинил. В особом варианте осуществления R⁴ означает CCOCF3. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает CH2CCOCF3. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает CCOCCl3. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает CH2CCOCCl3. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает C3-C₈-циклоалкил-C₂-C₆-алкинил, предпочтительно C₃-C₆-циклоалкил-С₂-С₄-алкинил. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает C₃-C₆-галогенциклоалкил-С₂-С₄-алкинил, предпочтительно C₃-C₈галогенциклоалкил-C₂-C₆-алкинил.

В соответствии с одним другим вариантом осуществления R⁴ означает C₃-C₈-циклоалкил, предпочтительно циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, в частности циклопропил или циклобутил. В особом варианте осуществления R⁴ означает циклопропил. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает циклобутил. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает циклопентил. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает циклогексил.

В соответствии с одним другим вариантом осуществления R⁴ означает C₃-C₈-циклоалкокси, предпочтительно C₃-C₆-циклоалкокси. В особом варианте осуществления R⁴ означает О-циклопропил.

В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает C3-C8-галогенциклоалкил, более предпочтительно полностью или частично галогенированный C3-C6-циклоалкил. В особом варианте осуществления R⁴ означает полностью или частично галогенированный циклопропил. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает СО-циклопропил. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает 2-О-циклопропил. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴означает 1^-циклопропил. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает 2-Fциклопропил. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает полностью или частично галогенированный циклобутил. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает 1-Clциклобутил. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает 1-Е-циклобутил. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает 3,3-Cl2-циклобутил. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает 3,3^₂-циклобутил. В соответствии с особым вариантом осуществ- 26 033780 ления R⁴ означает С3-С8-циклоалкил, замещенный посредством С-Сд-алкила, более предпочтительно означает С3-С6-циклоалкил, замещенный посредством С1-С4-алкила. В особом варианте осуществления R⁴ означает 1-СН3-циклопропил. В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает С3-С8-циклоалкил, замещенный посредством CN, более предпочтительно означает С3-С6-циклоалкил, замещенный посредством СК. В особом варианте осуществления R⁴ означает 1-СК-циклопропил. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает С3-С₈-циклоалкил-С₃-С₈циклоалкил, предпочтительно С₃-С₆-циклоалкил-С₃-С₆-циклоалкил. В особом варианте осуществления R⁴означает циклопропил-циклопропил. В особом варианте осуществления R⁴ означает 2-циклопропилциклопропил. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает С3-С8циклоалкил-С₃-С₈-галогенциклоалкил, предпочтительно С₃-С₆-циклоалкил-С₃-С₆-галогенциклоалкил.

В соответствии с одним другим вариантом осуществления R⁴ означает С3-С8-циклоалкил-С1-С4алкил, предпочтительно С3-С6-циклоалкил-С1-С4-алкил. В особом варианте осуществления R⁴ означает СН(СН3)(циклопропил). В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает СН₂(циклопропил).

В соответствии с дополнительным предпочтительным вариантом осуществления R⁴ означает С₃-С₈циклоалкил-С₁-С₄-алкил, где алкильный фрагмент может быть замещен одним, двумя, тремя или вплоть до максимально возможного числа одинаковыми или разными группами R^a, как определено и предпочтительно определено в данном описании, и циклоалкильный фрагмент может быть замещен одним, двумя, тремя или вплоть до максимально возможного числа одинаковыми или разными группами R^b, как определено и предпочтительно определено в данном описании.

В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает С3-С8-циклоалкил-С1-С4галогеналкил, С3-С6-циклоалкил-С1-С4-галогеналкил. В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает С3-С₈-галогенциклоалкил-С₁-С₄-алкил, С₃-С₆-галогенциклоалкил-С₁-С₄-алкил. В особом варианте осуществления R⁴ означает полностью или частично галогенированный циклопропил-С1-С4алкил. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает 1-С1-циклопропил-С1-С₄-алкил. В дополнительном особом варианте осуществления R⁴ означает 1-Р-циклопропил-С₁-С₄-алкил.

В соответствии с одним другим вариантом осуществления R⁴ означает NH₂.

В соответствии с одним другим вариантом осуществления R⁴ означает КН(С1-С4-алкил). В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает КН(СН3). В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает КН(СН2СН3). В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает КН(СН2СН₂СН₃). В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает КН(СН(СН3)2). В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает КН(СН2СН₂СН₂СН₃). В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает КН(С(СН₃)₃).

В соответствии с одним другим вариантом осуществления R⁴ означает К(С1-С4-алкил)2. В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает К(СН3)₂. В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает К(СН2СН3)2. В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает К(СН2СН₂СН₃)₂. В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает К(СН(СН3)2)2. В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает К(СН2СН₂СН₂СН₃)₂. В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает КН(С(СН₃)₃)₂.

В соответствии с одним другим вариантом осуществления R⁴ означает КН(С₃-С₈-циклоалкил), предпочтительно КН(С₃-С₆-циклоалкил). В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает КН(циклопропил). В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает КН(циклобутил). В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает КН(циклопентил). В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает КН(циклогексил).

В соответствии с одним другим вариантом осуществления R⁴ означает К(С3-С8-циклоалкил)2, предпочтительно К(С3-С6-циклоалкил)2. В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает К(циклопропил)2. В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает К(циклобутил)2. В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает К(циклопентил)2. В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает К(циклогексил)₂.

В соответствии с еще одним дополнительным вариантом осуществления R⁴ выбирают из С(=О)(С₁С₄-алкила), С(=О)(ОН), С(=О)(О-С₁-С₄-алкила), С(=О)(КН(С₁-С₄-алкила)), С(=О)(К(С₁-С₄-алкила)₂), С(=О)(КН(С₃-С₆-циклоалкила)) и С(=О)(К(С₃-С₆-циклоалкила)₂), в частности выбирают из С(=О)(С₁-С₂алкила), С(=О)(ОН), С(=О)(О-С₁-С₂-алкила), С(=О)(КН(С₁-С₂-алкила)), С(=О)(К(С₁-С₂-алкила)₂), С(=О)(КН(С₃-С₆-циклоалкила)) и С(=О)(К(С₃-С₆-циклоалкила)₂). В соответствии с одним особым вариантом осуществления изобретения R⁴ означает С(=О)(ОН) или С(=О)(О-С1-С4-алкил), в частности С(=О)(ОСН3).

В соответствии с одним другим вариантом осуществления R⁴ означает С(=О)(-С1-С4-алкил). В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает С(=О)СН3. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает С(=О)СН2СН3. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает С(=О)СН2СН2СН3. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает С(=О)СН(СН3)2. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает С(=О)С(СН3)₃.

- 27 033780

В соответствии с одним другим вариантом осуществления R⁴ означает С(=О)ОН.

В соответствии с одним другим вариантом осуществления R⁴ означает С(=О)(-О-С1-С4-алкил). В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает С(=О)OCHз. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает С(=О)OCH2CHз. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает С(=О)OCH2CH2CHз. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает С(=О)ОСН(СН3)₂. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает С(=О)ОС(СН₃)₃.

В соответствии с одним другим вариантом осуществления R⁴ означает С(=О)-НИ(С1-С4-алкил). В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает C(=O)NHCH3. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает C(=O)NHCH2CH3. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает C(=O)NHCH2CH₂CH₃. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает C(=O)NHCH(CH3)2. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает C(=O)NHC(CH3)₃.

В соответствии с одним другим вариантом осуществления R⁴ означает С(=О)^(СгС4-алкил)2. В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает С^О^^ЩД. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает C(=O)N(CH2CH₃)₂. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает С(=О)N(CH2CH2CH3)2. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает С(=О)N(СН(CH3)₂)₂. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает C(=O)N(C(CH₃)₃)₂.

В соответствии с одним другим вариантом осуществления R⁴ означает G^G^NH^-C^циклоалкил). В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает С(=О^Щциклопропил). В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает С( (,))NI Ι(ιциклобутил). В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает С(=О^Щциклопентил). В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает С( О)\11(ι щклогексил).

В соответствии с одним другим вариантом осуществления R⁴ означает С(=О)-N(C3-C6-циклоалкил)2. В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ означает С(=О^(циклопропил)2. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает С(=О^(циклобутил)2. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает С(=О^(циклопентил)2. В соответствии с дополнительным особым вариантом осуществления R⁴ означает С(=О^(циклогексил)₂.

В соответствии с еще одним дополнительным вариантом осуществления R⁴ выбирают из 3(С1-С2алкила), 3(О)(С1-С2-алкила) и 3(О)2(С1-С2-алкила), в частности SCH3, S(O)(CH3) и S(O)2(CH3). В соответствии с особым вариантом осуществления R⁴ выбирают из S(С1-С₂-галогеналкила), S(O)(C₁-C₂галогеналкила) и S(О)₂(С₁-С₂-галогеналкила), такого как SO2CF3.

Особенно предпочтительные варианты осуществления R⁴ в соответствии с изобретением приведены в табл. Р4, в которой каждая строка из строк Р4-1 - Р4-16 соответствует одному отдельному варианту осуществления изобретения и в которой строки Р4-1 - Р4-16 также в любой комбинации друг с другом представляют предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения. Таким образом, для каждого R⁴, который присутствует в соединениях согласно изобретению, эти особые варианты осуществления и предпочтения применяют независимо от значения любого другого R⁴, который может присутствовать в фенильном кольце.

№	R⁴
P4-1	Cl
P4-2	F
P4-3	CN
P4-4	no₂
P4-5	CH₃
P4-6	CH₂CH₃

№	R⁴
Р4-7	CF₃
Р4-8	chf₂
Р4-9	OCH₃
Р4-10	OCH₂CH₃
Р4-11	OCF₃
Р4-12	ochf₂

Таблица Р4

№	R⁴
Р4-13	SCH₃
Р4-14	SOCH₃
Р4-15	SO₂CH₃
Р4-16	СО₂СН₃

Особенно предпочтительные варианты осуществления (R⁴)_m в соответствии с изобретением приведены в табл. Р44, в которой каждая строка из строк Р44-1 - Р44-155 соответствует одному отдельному варианту осуществления изобретения и в которой строки Р44-1 - Р44-155 также в любой комбинации представляют предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения.

- 28 033780

№	(R⁴)m
Р44-1	_*
Р44-2	2-С1
Р44-3	3-C1
Р44-4	4-C1
Р44-5	2-F
Р44-6	3-F
Р44-7	4-F
Р44-8	2-CN
Р44-9	3-CN
Р44-10	4-CN
Р44-11	2-NO₂
Р44-12	3-NO2
Р44-13	4-NO2
Р44-14	2-SCH3
Р44-15	3-SCH3
Р44-16	4-SCH3
Р44-17	2-SOCH3
Р44-18	3-SOCH3
Р44-19	4-SOCH3
Р44-20	2-SO2CH3
Р44-21	3-SO2CH3
Р44-22	4-SO2CH3
Р44-23	2-CO2CH3
Р44-24	З-СО2СН3
Р44-25	4-CO2CH3
Р44-26	2,3-Ch
Р44-27	2,4-Cl₂
Р44-28	2,5-Cl₂
Р44-29	3,4-Cl₂
Р44-30	3,5-Cl₂
Р44-31	2,6-Cl₂
Р44-32	2,3-F₂
Р44-33	2,4-F₂
Р44-34	2,5-F₂
Р44-35	3,4-F₂
Р44-36	3,5-F₂
Р44-37	2,6-F₂
Р44-38	2-F-3-C1
Р44-39	2-F-4-C1
Р44-40	3-F-4-C1
Р44-41	2-F-6-C1
Р44-42	2-C1-3-F
	(СН₂СН₃)з
Р44-122	3,4,5- (СН₂СНз)з
Р44-123	2,4,6- (СН₂СНз)з
Р44-124	2,3,4-(CF₃)₃
Р44-125	2,4,5-(CF₃)₃
Р44-126	3,4,5-(CF₃)₃
Р44-127	2,4,6-(CF₃)₃
Р44-128	2,3,4-(CHF₂)₃
Р44-129	2,4,5-(CHF₂)₃
Р44-130	3,4,5-(CHF₂)₃
Р44-131	2,4,6-(CHF₂)₃
Р44-132	2,3,4-(ОСН₃)з
Р44-133	2,4,5-(ОСН₃)з

№	(R⁴)m
P44-43	2-C1-4-F
P44-44	3-C1-4-F
P44-45	2,3,4-С1з
P44-46	2,4,5-С1з
P44-47	3,4,5-С1з
P44-48	2,4,6-С1₃
P44-49	2,3,4-F₃
P44-50	2,4,5-F₃
P44-51	3,4,5-F₃
P44-52	2,4,6-F₃
P44-53	2,3-4-F₃
P44-54	2,4-F₂-3-Cl
P44-55	2,6-F₂-4-Cl
P44-56	2,5-F₂-4-Cl
P44-57	2,4-Cl₂-3-F
P44-58	2,6-Cl₂-4-F
P44-59	2,5-Cl₂-4-F
P44-60	2-CH3
P44-61	З-СН3
P44-62	4-СНз
P44-63	2-CH2CH3
P44-64	З-СН2СН3
P44-65	4-CH2CH3
P44-66	2-CF3
P44-67	3-CF3
P44-68	4-CF3
P44-69	2-CHF2
P44-70	3-CHF2
P44-71	4-CHF2
P44-72	2-OCH3
P44-73	З-ОСН3
P44-74	4-ОСНз
P44-75	2-OCH2CH3
P44-76	З-ОСН2СН3
P44-77	4-OCH2CH3
P44-78	2-OCF3
P44-79	3-OCF3
P44-80	4-OCF3
P44-81	2-OCHF2
P44-82	3-OCHF2
P44-83	4-OCHF2
P44-84	2,3-(СНз)₂
P44-134	3,4,5-(ОСН₃)з
P44-135	2,4,6-(ОСН₃)з
P44-136	2,3,4- (ОСН₂СН₃)з
P44-137	2,4,5- (ОСН₂СН₃)з
P44-138	3,4,5- (ОСН₂СН₃)з
P44-139	2,4,6- (ОСН₂СН₃)з
P44-140	2,3,4-(OCF₃)₃
P44-141	2,4,5-(OCF₃)₃
P44-142	3,4,5-(ОСР₃)з
P44-143	2,4,6-(OCF₃)₃
P44-144	2,3,4(ОСНР₂)з

Таблица Р44

№	(R⁴)m
Р44-85	2,4-(СНз)₂
Р44-86	3,4-(СНз)₂
Р44-87	2,6-(СНз)₂
Р44-88	2,3-(СН₂СНз)₂
Р44-89	2,4-(СН₂СНз)₂
Р44-90	3,4-(СН₂СНз)₂
Р44-91	2,6-(СН₂СНз)₂
Р44-92	2,3-(CF₃)₂
Р44-93	2,4-(CF₃)₂
Р44-94	3,4-(CF₃)₂
Р44-95	2,6-(CF₃)₂
Р44-96	2,3-(CHF₂)₂
Р44-97	2,4-(CHF₂)₂
Р44-98	3,4-(CHF₂)₂
Р44-99	2,6-(CHF₂)₂
Р44-100	2,3-(ОСНз)₂
Р44-101	2,4-(ОСНз)₂
Р44-102	3,4-(ОСНз)₂
Р44-103	2,6-(ОСНз)₂
Р44-104	2,3(ОСН₂СН₃)₂
Р44-105	2,4(ОСН₂СН₃)₂
Р44-106	3,4(ОСН₂СН₃)₂
Р44-107	2,6(ОСН₂СН₃)₂
Р44-108	2,3-(OCF₃)₂
Р44-109	2,4-(OCF₃)₂
Р44-110	3,4-(OCF₃)₂
Р44-111	2,6-(OCF₃)₂
Р44-112	2,3-(OCHF₂)₂
Р44-113	2,4-(OCHF₂)₂
Р44-114	3,4-(OCHF₂)₂
Р44-115	2,6-(OCHF₂)₂
Р44-116	2,3,4-(СН₃)з
Р44-117	2,4,5-(СН₃)з
Р44-118	3,4,5-(СН₃)з
Р44-119	2,4,6-(СНз)з
Р44-120	2,3,4- (СН₂СН₃)з
Р44-121	2,4,5-
Р44-145	2,4,5(OCHF₂)₃
Р44-146	3,4,5(OCHF₂)₃
Р44-147	2,4,6(OCHF₂)₃
Р44-148	2-CF3-4-C1
Р44-149	2-CF3-4-F
Р44-150	2-C1-4-CF3
Р44-151	2-F-4-CF3
Р44-152	2-CN-4-C1
Р44-153	2-CN-4-F
Р44-154	2-C1-4-CN
Р44-155	2-F-4-CN

- 29 033780

В частности, в способе согласно изобретению соединения III.a применяют для получения соединений II.а, которые затем могут быть введены в дальнейшую реакцию с получением соединений Ia и, необязательно, в дальнейшую реакцию с получением соответствующих соединений I-1 (содержащих OR², см. выше):

где заместители являются такими, как определено и предпочтительно определено выше. В частности, заместители имеют следующие предпочтительные значения. В данном случае особые значения соответствующих заместителей являются в каждом случае самостоятельно, но также и в любой комбинации друг с другом, отдельными вариантами осуществления настоящего изобретения.

В соответствии с одним отдельным вариантом осуществления изобретения в соединениях I (или I-1), II и III соответственно, R¹ означает (О1-С4)алкил, (С3-Сб)циклоалкил или (О2-С4)алкинил. Предпочтительно, R¹ означает (С1-С₄)алкил, (О₃)циклоалкил или (О₃)алкинил. В одном особом варианте осуществления изобретения R¹ означает СН3. В дополнительном особом варианте осуществления R¹ означает С2Н₅. В еще одном дополнительном особом варианте осуществления R¹ означает н-(С3Н7). В еще одном дополнительном особом варианте осуществления R¹ означает изо(О3Н₇). В еще одном дополнительном особом варианте осуществления R¹ означает С(ОН₃)₃. В еще одном дополнительном варианте осуществления R¹ означает циклопропил. В еще одном дополнительном варианте осуществления R¹ означает С С-(.'Н,.

В соответствии с одним отдельным вариантом осуществления изобретения в соединениях I-1, R²означает (С1-С3)алкил, (С2-С4)алкенил или (С2-С4)алкинил, в частности водород, (С1-С3)алкил, (С2-С3)алкенил или (С2-С4)алкинил. Предпочтительно, R² означает (С1-С₃)алкил. В дополнительном особом варианте осуществления R² означает СН3. В еще одном дополнительном особом варианте осуществления R² означает С2Н₅. В еще одном дополнительном особом варианте осуществления R² означает н-(С3Н7). В еще одном дополнительном особом варианте осуществления R² означает изо(С3Н₇). В еще одном дополнительном особом варианте осуществления R² означает СН2СН=СН2 (аллил). В еще одном дополнительном особом варианте осуществления R² означает СН2С(СН₃)=СН₂. В еще одном дополнительном особом варианте осуществления R² означает СН₂С=СН.

В соответствии с одним отдельным вариантом осуществления изобретения в соединениях I (или I-1), II и III, соответственно, R³ означает С1 или СБ3. В одном варианте осуществления R³ означает С1. В дополнительном варианте осуществления, R³ означает СТ3.

В соответствии с одним отдельным вариантом осуществления изобретения в соединениях I (или

1- 1), II и III, соответственно, R⁴ означает С1 или F. В одном варианте осуществления R⁴ означает С1. В дополнительном варианте осуществления R⁴ означает F.

В особенности при применении способа в соответствии с настоящим изобретением преимущественно могут быть получены следующие соединения I.1-I.18 и I.19-I.31:

соединение 1.1 2-[2-хлор-4-(4-хлорфенокси)фенил]-1-(1,2,4-триазол-1-ил)пент-3-ин-2-ол;

соединение I.2 1-[2-хлор-4-(4-хлорфенокси)фенил]-1-циклопропил-2-(1,2,4-триазол-1-ил)этанол; соединение I.3 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-1-(1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ол;

соединение I.4 1-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-1-циклопропил-2-(1,2,4-триазол-1ил)этанол;

соединение I.5 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-3-метил-1-(1,2,4-триазол-1-ил)бутан-

2- ол;

соединение I.6 1-[2-[2-хлор-4-(4-хлорфенокси)фенил]-2-метоксипент-3-инил]-1,2,4-триазол; соединение I.7 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-1-(1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол;

соединение I.8 1-[2-[2-хлор-4-(4-хлорфенокси)фенил]-2-циклопропил-2-метокси-этил]-1,2,4триазол;

соединение I.9 1-[2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-2-метоксипропил]-1,2,4-триазол; соединение I.10 2-[2-хлор-4-(4-хлорфенокси)фенил]-3,3-диметил-1-(1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол, соединение I.11 1-[2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-2-циклопропил-2-метоксиэтил]1,2,4-триазол;

соединение I.12 1-[2-[2-хлор-4-(4-хлорфенокси)фенил]-2-метокси-3,3-диметилбутил]-1,2,4-триазол; соединение I.13 1-[2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-2-метоксибутил]-1,2,4-триазол;

- 30 033780 соединение 1.14 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(1рифторметил)фенил]-1-(1,2,4-1риазол-1-ил)пент-3-ин-2-ол;

соединение I.15 1-[2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-2-метоксипент-3-инил]-1,2,4триазол;

соединение 1.16 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-1-(1,2,4-триазол-1-ил)бут-3-ин-2-ол;

соединение I.17 2-[2-хлор-4-(4-хлорфенокси)фенил]-1-(1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ол; и соединение I.18 2-[2-хлор-4-(4-фторфенокси)фенил]-1-(1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ол;

соединение I.19 2-[2-хлор-4-(4-хлорфенокси)фенил]-3-метил-1-(1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол;

соединение I.20 1-[2-[2-хлор-4-(4-хлорфенокси)фенил]-2-метоксипропил]-1,2,4-триазол;

соединение I.21 1-[2-[2-хлор-4-(4-хлорфенокси)фенил]-2-метоксибутил]-1,2,4-триазол;

соединение I.22 1-[2-[2-хлор-4-(4-хлорфенокси)фенил]-2-метоксипентил]-1,2,4-триазол;

соединение I.23 2-[2-хлор-4-(4-хлорфенокси)фенил]-1,1,1-трифтор-3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ол;

соединение I.24 гидрохлорид 2-[2-хлор-4-(4-хлорфенокси)фенил]-3-фтор-1-(1,2,4-триазол-1ил)бутан-2-ола;

соединение I.25 2-[2-хлор-4-(4-хлорфенокси)фенил]-1-(1,2,4-триазол-1-ил)пент-4-ин-2-ол;

соединение I.26 2-[2-хлор-4-(4-хлорфенокси)фенил]-1-метокси-3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ол;

соединение I.27 2-[2-хлор-4-(4-фторфенокси)фенил]-1-метокси-3-(1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ол;

соединение I.28 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-1-(1,2,4-триазол-1-ил)пентан-2-ол;

соединение I.29 2-[4-(4-фторфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-1-(1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ол;

соединение I.30 2-[2-хлор-4-(4-хлорфенокси)фенил]-1-(1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол; и соединение I.31 2-[2-хлор-4-(4-хлорфенокси)фенил]-1-(1,2,4-триазол-1-ил)пентан-2-ол.

В особенности при применении способа в соответствии с настоящим изобретением преимущественно могут быть получены следующие соединения IC.1-IC.7:

соединение IC. 1 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-1-(1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ол;

соединение IC.2 1-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-1-циклопропил-2-(1,2,4-триазол-1ил)этанол;

соединение IC.3 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил] -3 -метил-1-(1,2,4-триазол-1 ил)бутан-2-ол;

соединение IC.4 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-1-(1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол;

соединение IC.5 1-[2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-2-метоксипропил]-1,2,4-триазол;

соединение IC.6 1-[2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-2-циклопропил-2-метоксиэтил]1,2,4-триазол;

соединение IC.7 1-[2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-2-метоксибутил]-1,2,4-триазол.

Соединения I содержат хиральные центры и их обычно получают в форме рацематов. R- и Sэнантиомеры соединений можно отделить и выделить в чистой форме с помощью методов, известных специалисту в данной области, например с помощью использования хиральной ВЭЖХ. Кроме того, компоненты I могут присутствовать в разных кристаллических модификациях, которые могут отличаться биологической активностью.

Соединения в соответствии с изобретением могут присутствовать в различных кристаллических модификациях. Кроме того, при использовании стадии кристаллизации согласно изобретению могут образовываться сольваты, в частности, любого одного из соединений I.1-I.18. В частности, сольват образуют, применяя алифатический спирт, как описано выше, в частности метанол или этанол.

Примеры и фигуры.

Следующие фигуры и примеры дополнительно иллюстрируют изобретение, но не ограничивают изобретение каким-либо образом.

Фиг. 1 показывает диаграмму рентгеновской порошковой дифракции формы А соединения I.3;

фиг. 2 - диаграмму рентгеновской порошковой дифракции формы А соединения I.5.

Аналитика.

Рентгеновскую порошковую дифрактограмму форм А и В регистрировали с помощью Panalytical X'Pert Pro дифрактометра при геометрии отражений в диапазоне 2Θ = 3-35° с шагом шириной 0.0167° и с использованием Cu-Κα излучения (1.54178 А) при 25°C. Записанные значения 2Θ использовали для вычисления значений d. Интенсивность пиков (линейные отсчеты интенсивности) наносили против угла 2Θ (х ось в °2Θ).

Данные рентгеновской дифракции монокристаллов собирали при 100 Κ на приборе Bruker AXS CCD Detector, используя графит-монохроматическое CuKa излучение (λ = 1.54178 А). Структуру определяли прямыми методами, уточняли и обобщали с помощью использования методов Фурье с помощью пакета программного обеспечения SHELX (G.M. Sheldrick, SHELX-97, University of Gottingen 1997). Коррекцию адсорбции выполняли с помощью программного обеспечения SADABS.

DSC выполняли на модуле Mettler Toledo DSC 823e. Образец помещали в завальцованные, но вентилируемые алюминиевые тигли. Масса образца составляла 3 мг. Поведение при тепловых нагрузках анализировали в диапазоне 30-200°C с использованием скорости нагрева 10°О/мин и потока азота 150 мл/мин. Значения температур плавления и полиморфных переходов подтверждали на Mettler Hot Stage в

- 31 033780 комбинации с оптическим микроскопом.

A) Получение реагента IV.

Пример А1.

Получение водного раствора метилсульфата триметилсульфония (11.3 мас.%, вода).

304 г диметилсульфида и 30 г воды (1.67 моль) перемешивали при 25°C. Затем добавляли 146 г диметилсульфата (1.15 моль) в течение 60 мин, при этом температура повышалась до 35°C. Затем смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре от 35 до 38°C. Для обеспечения разделения фаз смесь охлаждали до 30°C и не перемешивали. Получали 246 г нижней водной фазы.

Содержание воды в растворе было измерено с помощью титрования по Карлу Фишеру и составляло

11.3 мас.%. Содержание метилсульфата триметилсульфония было определено количественно на уровне

85.3 мас.%; (SMe₃)⁺: 35 мас.% (колич.-ЯМР в D₂O, ди-№1-соль фумаровой кислоты в качестве внутреннего стандарта). Вязкость раствора при 25°C составляла 18.3 мПа-с.

Определение характеристик: ¹И-ЯМР (400 МГц, D₂O): δ/м.д. = 2,9 (s, 9H), 3,72 (s, 3H), 4,66 (s, Н₂О). Пример А2.

Получение водного раствора метилсульфата триметилсульфония (14.9 мас.%, вода).

304 г диметилсульфида и 41.3 г воды (2.3 моль) перемешивали при 25°C. Затем добавляли 146 г диметилсульфата (1.15 моль) в течение 60 мин, при этом температура повышалась до 35°C. Затем смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре от 35 до 38°C. Для обеспечения разделения фаз смесь охлаждали до 30°C и не перемешивали. Получали 259 г нижней водной фазы.

Содержание воды в растворе было измерено с помощью титрования по Карлу Фишеру и составляло 14.9 мас.%. Содержание метилсульфата триметилсульфония было определено количественно на уровне

83.2 мас.%; (SMe₃)⁺: 34 мас.% (колич.-ЯМР в D₂O, ди-Na-соль фумаровой кислоты в качестве внутреннего стандарта). Вязкость раствора при 25°C составляла 12.5 мПа-с.

Пример A3.

Получение водного раствора метилсульфата триметилсульфония (11.2 мас.%, вода).

144 г диметилсульфида, 30 г воды (1.67 моль) и 236 г толуола перемешивали при 25°C. Затем добавляли 146 г диметилсульфата (1.15 моль) в течение 60 мин, при этом температура повышалась до 46°C. Затем смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре 30°C. Для обеспечения разделения фаз смесь охлаждали до 30°C и не перемешивали. Получали 245 г нижней водной фазы.

11.2 мас.%. Содержание метилсульфата триметилсульфония было определено количественно на уровне

84.5 мас.%; (SMe₃)⁺: 34.8 мас.% (колич.-ЯМР в D₂O, ди-№1-соль фумаровой кислоты в качестве внутреннего стандарта).

Сравнительный пример.

Получение водного раствора метилсульфата триметилсульфония (6.5 мас.%, вода).

304 г диметилсульфида и 15.0 г воды (0.83 моль) перемешивали при 25°C. Затем добавляли 146 г диметилсульфата (1.15 моль) в течение 60 мин, при этом температура была не больше чем 35°C. Затем смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре от 35 до 38°C. Для обеспечения разделения фаз смесь охлаждали до 30°C и не перемешивали. Получали 237 г нижней водной фазы.

6.5 мас.%. Содержание метилсульфата триметилсульфония было определено количественно на уровне 89.6 мас.%; (SMe₃)⁺: 37,2 мас.% (колич.-ЯМР в D₂O, ди-№1-соль фумаровой кислоты в качестве внутреннего стандарта). Вязкость раствора при 30°C составляла 35.1 мПа-с. Раствор не был стабильным при 25°C. Образовались длинные зеркальные кристаллы.

B) Синтез оксиранов.

Пример В1.

Синтез 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-2-метилоксирана.

1-[4-(4-Хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]этанон (0.87 моль), растворенный в 372 г диметилсульфида, вместе с 250 г водного метилсульфата триметилсульфония (86 мас.%, получен в соответствии с примером А1) приготовляли при 23°C. При энергичном перемешивании добавляли 15 г пеллет KOH, 85 мас.% (2.65 моль). Это привело к увеличению температуры примерно на 5°C. Затем перемешивание продолжали в течение 10 ч при 38°C. Образец реакционной смеси показал полное превращение кетона (ВЭЖХ). После этого добавляли 1350 г 20 мас.% раствора NaCl при 30°C. После отделения водной фазы, диметилсульфидный раствор концентрировали с помощью дистилляции растворителя при температуре вплоть до 98°C. Получали 324 г 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-2-метилоксирана с чистотой приблизительно 90 мас.% (колич. ВЭЖХ); выход > 99%.

Определение характеристик.

Образец сырого продукта растворяли при 40°C в диизопропиловом эфире и охлаждали до -5°C. Продукт получали в виде кристаллического соединения. Температура плавления: 60°C.

Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/м.д. = 1,63 (s, 3H), 2,92 (d, 1H), 3,02 (d, 1H), 6,95 (d, 2Н), 7,13 (m, 1H),

7,22 (s, 1H), 7,34 (d, 2Н) 7,64 (d, 1H);

- 32 033780 ¹³С-ЯМР (125 МГц, CDCl₃): δ/м.д. = 24,82 (q), 55,41 (t), 57,27 (s), 115,94 (d), 120,63 (d, 2C) 121,48 (d),

123,91 (s), 128,60 (s), 129,36 (s), 130,05 (d, 2C), 131,04 (d), 134,59 (s), 154,50 (s), 156,56 (s).

Пример В2.

Синтез 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-2-циклопропилоксирана.

1-[4-(4-Хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]циклопропилметанон (0.80 моль), растворенный в 343 г диметилсульфида, вместе с 263.4 г водного метилсульфата триметилсульфония (86 мас.%, получен в соответствии с примером А1) приготовляли при 23°C. При энергичном перемешивании добавляли 212 г пеллет KOH, 85 мас.% (3.21 моль). Это привело к увеличению температуры примерно на 5-7°C. Затем перемешивание продолжали в течение 8 ч при 38°C. Образец реакционной смеси показал полное превращение кетона (ВЭЖХ). После этого добавляли 1236 г 20 мас.% раствора NaCl при 30°C. После отделения водной фазы диметилсульфидный раствор концентрировали с помощью дистилляции растворителя при температуре вплоть до 90°C. Получали 332 г продукта (2-[4-(4-хлорфенокси)-2(трифторметил)фенил]-2-циклопропилоксирана) с чистотой 82 мас.% (колич. ВЭЖХ); выход >95%.

Определение характеристик.

Образец сырого продукта растворяли при 60°C в изопропаноле и охлаждали до 10°C. Продукт получали в виде кристаллического соединения. Температура плавления: 45°C.

¹³С-ЯМР (125 МГц, CDCl₃): δ/м.д. = 1,06 (t), 2,17 (t), 15,87 (d), 53,09 (t), 58,46 (s), 115,47 (d), 121,20 (d, 2C) 121,65 (d), 124,01 (s), 127,59 (s), 128,4 (s), 130,16 (d, 2C), 132,10 (d), 133,52 (s), 154,26 (s), 156,27 (s).

Пример B3.

Синтез 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-2-изопропилоксирана.

1-[4-(4-Хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-2-метилпропан-1-он (0,078 моль), растворенный в 62 г диметилсульфида, вместе с 22.2 г водного метилсульфата триметилсульфония (80 мас.%, получен в соответствии с примером А1) приготовляли при 27°C. При энергичном перемешивании добавляли 15.4 г пеллет KOH, 85 мас.% (0.23 моль). Это привело к увеличению температуры примерно на 5-7°C. Затем перемешивание продолжали в течение 3.5 ч при 38°C. Образец реакционной смеси показал полное превращение кетона (ВЭЖХ). После этого добавляли 45 г воды при 25°C. После отделения водной фазы диметилсульфидный раствор разбавляли небольшим количеством толуола и снова промывали с помощью 105 г воды. Затем органическую фазу концентрировали с помощью дистилляции растворителя при 50°C и вплоть до давления 2 мбар. Получали 30 г 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-2изопропилоксирана с чистотой приблизительно 81% (% площади, ВЭЖХ); выход приблизительно 88%.

Определение характеристик.

Образец сырого продукта анализировали с помощью ЯМР спектроскопии.

¹³С-ЯМР (125 МГц, CDCl₃): δ/м.д. = 17,32 (q), 17,55 (q), 31,57 (d), 52,93 (t), 62,71 (s), 116,28 (d), 120,73 (d, 2C), 121,69 (d), 123,95 (s), 127,41 (s), 129,41 (s), 130,12 (d, 2C), 131,97 (d), 134,12 (s), 154,67 (s), 156,56 (s).

Д-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/м.д. = 0,85-0,95 (dd, 6H), 2,22-2,35(md, 1H), 2,78 (d, 1H), 3,20 (d,1H), 6,98 (d, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,55 (d, 1H).

Пример В4.

1-[4-(4-Хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]этанон (0.13 моль), растворенный в 55 г диметилсульфида, вместе с 45 г водного метилсульфата триметилсульфония (80 мас.%, 17 мас.% Н₂О, получен в соответствии с примером А2) приготовляли при 23°C. При энергичном перемешивании добавляли 25 г пеллет KOH, 85 мас.% (0.38 моль). Это привело к увеличению температуры примерно на 5°C. Затем перемешивание продолжали в течение 8 ч при 38°C. Образец реакционной смеси показал полное превращение кетона (ВЭЖХ). После этого добавляли 199 г 20 мас.% раствора NaCl при 30°C. После отделения водной фазы диметилсульфидный раствор концентрировали с помощью дистилляции растворителя при температуре вплоть до 90°C. Получали 56 г 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-2метилоксирана с чистотой 77 мас.% (колич. ВЭЖХ); выход > 5%.

Пример В5.

1-[4-(4-Хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]этанон (0.45 моль), растворенный в 280 г толуола, вместе с 129 г водного метилсульфата триметилсульфония (86 мас.%, получен в соответствии с примером А1) приготовляли при 24°C. При энергичном перемешивании добавляли 89 г пеллет KOH, 85 мас.% (0.38 моль). Это привело к увеличению температуры примерно на 4°C. Затем перемешивание продолжали в течение 21 ч при 38°C. Образец реакционной смеси показал полное превращение кетона (ВЭЖХ). После этого добавляли 500 г 20 мас.% раствора NaCl при 30°C. После отделения водной фазы толуольный раствор концентрировали с помощью дистилляции растворителя при температуре вплоть до 98°C и давлении 50 мбар. Получали 163 г 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]2-циклопропилоксирана с чистотой приблизительно 89 мас.% (колич. ВЭЖХ); выход >95%.

- 33 033780

Пример В6.

1-[4-(4-Хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]этанон (0.128 моль), растворенный в 55.4 г диметилсульфида, приготовляли при 22°C. При энергичном перемешивании добавляли 25.4 г пеллет KOH, 85 мас.% (0.385 моль). Затем добавляли 42.1 г водного метилсульфата триметилсульфония (85.6 мас.%, получен в соответствии с примером А1). Это привело к увеличению температуры примерно на 2-3°C. Затем перемешивание продолжали в течение 8 ч при 38°C. Образец реакционной смеси показал полное превращение кетона (ВЭЖХ). После этого добавляли 199 г 20 мас.% раствор NaCl при 30°C. После отделения водной фазы диметилсульфидный раствор концентрировали с помощью дистилляции растворителя при температуре вплоть до 90°C. Получали 49.7 г 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-2метилоксирана с чистотой приблизительно 82 мас.% (колич. ВЭЖХ); выход приблизительно 97%.

Пример В7.

1-[4-(4-Хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]циклопропилметанон (0.122 моль), растворенный в 52 г диметилсульфида, приготовляли при 22°C. При энергичном перемешивании добавляли 32.2 г пеллет KOH, 85 мас.% (0.488 моль). Затем добавляли 40.1 г водного метилсульфата триметилсульфония (85.6 мас.%, получен в соответствии с примером А1). Это привело к увеличению температуры примерно на 3-5°C. Затем перемешивание продолжали в течение 8 ч при 38°C. Образец реакционной смеси показал полное превращение кетона (ВЭЖХ). После этого добавляли 187 г 20 мас.% раствора NaCl при 30°C. После отделения водной фазы диметилсульфидный раствор концентрировали с помощью дистилляции растворителя при температуре вплоть до 90°C. Получали 50.0 г 2-[4-(4-хлорфенокси)-2(трифторметил)фенил]-2-метилоксирана с чистотой приблизительно 82 мас.% (колич. ВЭЖХ); выход приблизительно 91%.

С) Синтез триазолов.

Пример С1. 2-[4-(4-Хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-1-(1,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ол (соединение I.3).

235.3 г (95.4 мас.%; 0.683 моль) 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-2-метилоксирана приготовляли в 496 г ДМФА и нагревали до 60°C. Затем друг за другом добавляли 60.6 г (99 мас.%; 0.869 моль) триазола и 13.4 г (0.335 моль) порошка NaOH при перемешивании. Реакционную смесь нагревали до 125°C и затем перемешивали в общей сложности в течение 4 ч при этой температуре. ВЭЖХобразец показал почти полное превращение в целевой продукт (отношение триазол-1-ил/триазол-4-ил приблизительно 10:1). Приблизительно 80% ДМФА упаривали при 65°C/4 мбар. К концентрированной реакционной смеси добавляли 714 г толуола и 400 г воды. Затем водную фазу отделяли при 60°C. Толуольную фазу снова промывали с помощью 200 г воды. Водную фазу отделяли и толуольный раствор концентрировали при 70°C/50 мбар до тех пор, пока раствор не содержал приблизительно 50% продукта. Осажденные твердые вещества повторно растворяли путем нагревания до 80°C. Раствор охлаждали от 80 до 0°C со скоростью 5 К/ч при перемешивании. Суспензию твердых веществ, которая была легко перемешиваемой, разделяли с помощью фильтрования с отсасыванием и 2 раза промывали 2x100 г свежего и холодного толуола. Твердое соединение сушили при 25°C/50 мбар.

Выход: 456 г (98 мас.%; триазол-4-ильный изомер: не обнаруживается); 82% от теоретического. Температура плавления: 126-127°C.

Полученное таким образом кристаллическое вещество анализировали с помощью DSC и с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии (XRPD). Рентгеновская порошковая дифрактограмма изображена на фиг. 1. Отражения обобщены в табл. 1.

Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/м.д. =1,64 (s, 3H), 4,55 (s, ОН), 4,44 (d, 1H), 4,62 (d, 1H), 6,92-7,61 (m, 7H), 7,87 (s, 1H), 8,02 (s, 1H).

¹³С-ЯМР (125 МГц, CDCl₃): δ/м.д. = 27,8 (q), 59,02 (t), 74,77 (s), 118,21 (d), 120,50 (d), 120,82 (d, 2C), 123,95 (CF₃), 128,96 (s), 129,54 (s), 130,09 (d, 2C), 130,42 (d), 137,30 (s), 144,34 (d), 151,46 (d), 154,24 (s), 156,49 (s).

Монокристаллы формы А соединения I.3 получали путем упаривания раствора указанного в заголовке соединения в ацетонитриле при температуре окружающей среды. Данные рентгеновской дифракции монокристаллов были собраны, как описано выше, и кристаллографические параметры рассчитывали на их основании. Рассчитанные таким образом кристаллографические параметры обобщены в табл. 2.

Пример С2. 1-[4-(4-Хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-1-циклопропил-2-(1,2,4-триазол-1ил)этанол.

12.8 г (98 мас.%; 0.182 моль) триазола и 2.86 г (0.07 моль) порошка NaOH добавляли к 217.5 мл 22.8 мас.% ДМФА раствора 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-2-циклопропилоксирана (0.14 моль) при 25°C. После нагревания до 125°C реакционную смесь перемешивали при этой температуре в общей сложности в течение 10 ч. ВЭЖХ-образец показал почти полное превращение в целевой продукт (отношение триазол-1-ил/триазол-4-ил приблизительно 7.3:1). Приблизительно 90 % ДМФА упаривали при 125°C/60 мбар. К концентрированной реакционной смеси добавляли 140 г толуола и 86 г

- 34 033780 воды при 40°C. Затем водную фазу отделяли при 80°C. Толуольный раствор концентрировали вплоть до 86°C/40 мбар. Получали приблизительно 133 г дистиллята. Остаток охлаждали до 60°C и добавляли 25 г метанола. После охлаждения до 45°C добавляли затравочные кристаллы и реакционную смесь выдерживали при 45°C в течение 30 мин. Затем смесь охлаждали до 0°C в течение 5 ч и перемешивали в течение 12 ч. Суспензию твердых веществ, которая была легко перемешиваемой, разделяли с помощью фильтрования с отсасыванием и 1 раз промывали 21 г метанола с температурой 0°C. Твердое соединение сушили при 55°C и 15 мбар.

Выход: 42.4 г (94.6 мас.%; приблизительно 3 мас.% МеОН; отношение триазол-1-ил/триазол-4-ил приблизительно 39:1); 68% от теоретического.

Температура плавления: 86-87°C.

Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/м.д. = 0,28-0,42 (m, 4H), 1,38-1,43 (m, 1H), 4,2-4,4 (s, br., ОН), 4,49 (d, 1H), 4,76 (d, 1H), 6,92-7,76 (m, 7Н), 7,92 (s, 1H), 8,0 (s, 1Н).

¹³С-ЯМР (125 МГц, CDCl₃): δ/м.д. = -0,12 (t), 1,61 (t), 18,91 (d), 58,78 (t), 75,09 (s), 118,14 (d), 120,34 (d), 120,9 (d, 2C), 123,97 (CF₃), 129,20 (s), 129,53 (s), 130,08 (d, 2C), 130,92 (d), 137,06 (s), 144,18 (d), 151,84 (d), 154,24 (s), 156,44 (s).

Пример С2а. Кристаллизация 1-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-1-циклопропил-2(1,2,4-триазол-1 -ил)этанола

206.5 г толуольного раствора 1-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-1-циклопропил-2(1,2,4-триазол-1-ил)этанола (41,8 мас.%; 0.204 моль), полученного, как описано в примере С2, концентрировали вплоть до 60°C/10 мбар. Остаток охлаждали до 50°C и растворяли в смеси 50 г этанола и 9 г воды. После охлаждения до 30°C добавляли затравочные кристаллы и реакционную смесь выдерживали при 30°C в течение 60 мин. Затем смесь охлаждали до 0°C со скоростью 2,5 К/мин в течение 5 ч и перемешивали при 0°C в течение 4 дней. Суспензию твердых веществ, которая была легко перемешиваемой, разделяли с помощью фильтрования с отсасыванием и 1 раз промывали 39 г этанола с температурой 0°C. Твердое соединение сушили при 60°C/10 мбар.

Получали 76.4 г (93.7 мас.%; отношение триазол-1-ил/триазол-4-ил приблизительно 44:1) бесцветных кристаллов, содержащих этанол в молярном отношении относительно продукта приблизительно 1/3 (обнаружено с помощью ¹Н-ЯМР спектроскопии); выход кристаллизации 83%.

Температура плавления: 81.5°C.

Пример C3. 2-[4-(4-Хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил] -3 -метил-1 -(1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2ол (соединение I.5).

2-[4-(4-Хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-2-изопропилоксиран (92.9 г, 76.9 мас.%, 0.217 моль) растворяли в 180.6 г ДМФА. К этому раствору добавляли 27.4 г (98 мас.%; 0.391 моль) триазола и 4.7 г (0.117 моль) порошка NaOH при 25°C. После нагревания до 125°C реакционную смесь перемешивали при этой температуре в общей сложности в течение 22.5 ч. ВЭЖХ-образец показал, что все еще остается оксиран и отношение триазольных продуктов составляет 10.3:1 (триазол-1-ил/триазол-4-ил). Добавление дополнительных 0.3 экв. триазола и перемешивание в течение еще 2 ч при 125°C не улучшило степень превращения. Приблизительно 79% ДМФА упаривали при вплоть до 60°C/4 мбар. К концентрированной реакционной смеси добавляли 413 г толуола и 205 г воды при 80°C. Затем водную фазу отделяли при 55°C. Толуольный раствор концентрировали при вплоть до 90°C/40 мбар до тех пор пока не оставался остаток массой 108 г. К остатку добавляли 111 г метанола при 60°C. Полученный раствор охлаждали до 1°C со скоростью 5°CA. При 45°C добавляли затравочные кристаллы. Суспензию твердых веществ, которая была легко перемешиваемой, разделяли с помощью фильтрования с отсасыванием и 1 раз промывали 25 г свежего и холодного (0°C) метанола. Твердое соединение сушили при 55°C и 50 мбар.

Выход: 64.8 г (96.9 мас.%; отношение триазол-1-ил/триазол-4-ил приблизительно 100:1); 73% от теоретического. Кристаллы, как было выявлено с помощью 'H-ЯМР. содержали остаточный метанол.

Температура плавления: 114-115°C.

Ή-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ/м.д. = 0,87 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 2,38 (m, 1H), 4,3-4,65 (s, br., ОН), 4,58 (d, 1H), 4,75 (d, 1H), 6,85-7,54 (m, 7Н), 7,7 (s, 1H), 7,8 (s, 1Н).

¹³С-ЯМР (125 МГц, CDCl₃): δ/м.д. = 16,83 (q), 17,44 (q), 37,00 (d), 57,70 (t), 80,43 (s), 117,98 (d), 120,13 (d), 120,87 (d, 2C), 123,75 (CF₃), 129,54 (s), 130,10 (d, 2C), 130,20 (d), 130,82 (s), 136,65 (s), 143,83 (d), 151,69 (d), 154,20 (s), 156,06 (s).

Пример С4. 2-[4-(4-Хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил] -3 -метил-1 -(1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2ол (соединение I.5).

Получение соединения I.5 проводили, как описано в эксперименте C.3, за исключением того, что во время охлаждения раствора соединения I.5 в метаноле затравочные кристаллы при 45°C не добавляли. Полученное таким образом кристаллическое вещество анализировали с помощью DSC и с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии (XRPD). Рентгеновская порошковая дифрактограмма изображена на фиг. 2. Отражения обобщены в табл. 3.

Монокристаллы формы А соединения I.5 получали, обеспечивая растворение полученного таким образом соединения I.5 в 3-пропаноле и давая гептану диффундировать в этот раствор при температуре

- 35 033780 окружающей среды. Данные рентгеновской дифракции монокристаллов были собраны, как описано выше, и на их основании рассчитывали кристаллографические параметры. Рассчитанные таким образом кристаллографические параметры обобщены в табл. 4.

D) Сравнительные примеры, касающиеся количества используемого основания.

Основание и триазол в количествах, конкретизированных в табл. D, добавляли к 20-25% раствору соответствующего оксирана II в ДМФА. При 125°C получали продукт формулы I. После упаривания большего количества ДМФА остаток распределяли между толуолом и водой. Выход определяли после азеотропной сушки и концентрирования с помощью количественной ВЭЖХ из толуольного раствора.

Таблица D

пример	1 экв. оксирана II	ЭКВ. триазола	экв. основания	темп. / продолжительность	выход 1- триазолила
D1	К¹⁼циклопропил (R³)n=2-CF3 (R⁴)m=4-Cl	1.3	NaOH/0,5	125°C/10ч	82%
D2	R=CH₃(R³)n=2-CF3 (R⁴)m=4-Cl	1.3	NaOH/1.3	125°C/6 ч	86%
D3	R-циклопропил (R³)n=2-CF3 (R⁴)m=4-Cl	1.3	NaOH/1.3	125°C/12 ч	75%
D4	R=CH₃(R³)n=2-CF3 (R⁴)m=4-Cl	1.3	KOH/0,3	125°C/5.5 ч	93%
D5	R=CH₃(R³)n=2-CF3 (R⁴)m=4-Cl	1.3	NaOH/0,3	125°C/5 ч	91%
D6	R=CH₃(R³)n=2-CF3 (R⁴)m=4-Cl	1.3	KOH/1.3	125°C/6 ч	89%
D7	R-циклопропил (R³)n=2-CF3 (R⁴)m=4-Cl	1.3	KOH/1.3	125°C/16ч	56%
D8	R-циклопропил (R³)n=2-CF3 (R⁴)m=4-Cl	1.3	KOH/0,3	125°C/12ч	76%

Е1) Сравнительный пример.

К 1-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]циклопропилметанону (0.13 моль), растворенному в 55 г диметилсульфида вместе с 42 г водного метилсульфата триметилсульфония (86 мас.%, получен в соответствии с примером А1), при 22°C добавляли 15.7 г пеллет NaOH (98 мас.%) (0.385 моль) при энергичном перемешивании. Это приводило к увеличению температуры на приблизительно 5-6°C. Затем, перемешивание продолжали в течение 20 ч при 38°C. Образец реакционного раствора показал неполное превращение кетона (обнаружение с помощью ВЭЖХ). Затем добавляли 199 г 20 мас.% раствора NaCl при 30°C. После отделения водной фазы диметилсульфидный раствор концентрировали с помощью дистилляции растворителя при температуре вплоть до 90°C. Получали 59.7 г продукта (чистота продукта приблизительно 47 мас.%, определенная количественной ВЭЖХ) 2-[4-(4-хлорфенокси)-2(трифторметил)фенил]-2-метилоксирана; Выход: 66%.

Е2) Сравнительный пример.

Применение 50% водного KOH приводит к неполному превращению реагентов.

К 1-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]циклопропилметанону (0.13 моль), растворенному в 55 г диметилсульфида вместе с 42 г водного метилсульфата триметилсульфония (86 мас.%, получен в соответствии с примером А1), при 22°C добавляли 15.743 г 50% водного KOH (0.385 моль) при энергичном перемешивании. Это приводило к увеличению температуры на приблизительно 5-6°C. Затем перемешивание продолжали в течение 32 ч при 38°C. Образец реакционного раствора показал неполное превращение кетона (обнаружение с помощью ВЭЖХ). Затем добавляли 199 г 20 мас.% раствора NaCl при 30°C. После отделения водной фазы диметилсульфидный раствор концентрировали с помощью дистилляции растворителя при температуре вплоть до 90°C. Получали 53.5 г (чистота продукта приблизительно

34.5 мас.%, определенная количественной ВЭЖХ) 2-[4-(4-хлорфенокси)-2-(трифторметил)фенил]-2метилоксирана. Выход: 44%.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения соединений формулы II

включающий следующую стадию:

(i) реакция оксосоединения формулы III

с метилсульфатом триметилсульфония формулы IV

IV (CH₃)₃s⁺ CH₃SO₄в водном растворе в присутствии гидроксида калия (KOH), где применяют от более 1.5 до 4 экв. воды относительно одного эквивалента соединения III, где переменные R¹, R³, R⁴, n и m принимают следующие значения:

R¹ выбирают из О₁-Об-алкила, Ог-Об-алкенила, Ог-Об-алкинила, О₃-О8-циклоалкила, C₃-C₈циклоалкил-О₁-Об-алкила, фенила, фенил-С₁-С₄-алкила, фенил-С₂-С₄-алкенила или фенил-С₂-С₄ алкинила;

алифатические фрагменты радикала R¹ дополнительно не замещены или несут одну, две, три или вплоть до максимально возможного числа одинаковых или разных групп R^12a, которые независимо выбирают из R^12a галогена, ОН, CN, нитро, С₁-С₄-алкокси, О₃-О₈-циклоалкила, О₃-О₈-галогенциклоалкила и С₁-С₄-галогеналкокси;

где циклоалкильные и/или фенильные фрагменты радикала R¹ дополнительно не замещены или не.-,12b сут одну, две, три, четыре, пять или вплоть до максимального числа одинаковых или разных групп R , которые независимо выбирают из R^12b галогена, ОН, CN, нитро, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄галогеналкила, ^-С^циклоалкила, C₃-С₈-галогенциклоалкила и С₁-С₄-галогеналкокси;

R³ независимо выбирают из галогена, CN, NO2, ОН, SH, ^-^-алкила, ^-^-алкокси, C2-C6алкенила, ^-^-алкинила, ^-С^циклоалкила, C₃-C₈-циклоалкилокси, NH2, NH(С₁-С₄-алкила), ^СрС₄алкила)₂, NH(C₃-C_б-циклоалкила), ^^-^-циклоалкилаХ, S(О)_р(С₁-С₄-алкила), С(=О)(С₁-С₄-алкила), С(=О)(ОН), С(=О)(О-С1-С4-алкила), С(=О)(КИ(С1-С4-алкила)), ^ОХ^^^-алкилаХ), Q^XNH^^-циклоалкила)) и С^ОХ^^-^-циклоалкилаХ);

р принимает значение 0, 1 или 2;

каждый из R³ незамещен или дополнительно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R^3a;

R^3a независимо выбирают из галогена, CN, NO₂, ОН, С₁-С₄-алкила, C₁-С₄-галогеналкила, Cs-Qциклоалкила, ^-С^галогенциклоалкила, С₁-С₄-алкокси и С₁-С₄-галогеналкокси;

R⁴ независимо выбирают из заместителей согласно определению для R³, где указанный R⁴ незамещен или дополнительно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R^4a, где каждый R^4a независимо выбирают из заместителей согласно определению для R^3a;

n принимает значение 0, 1, 2, 3 или 4;

m принимает значение 0, 1, 2, 3, 4 или 5.
2. Способ по п.1, в котором применяют от 1.3 до 1.б экв. метилсульфата триметилсульфония IV на 1 экв. соединения III.
3. Способ по п.1 или 2, в котором применяют по меньшей мере 3 экв. основания на 1 экв. соединения III.
4. Способ по любому из пп.1-3, в котором в качестве реагента IV применяют водный раствор метилсульфата триметилсульфония, содержащий от 33 до 37 мас.% катионов триметилсульфония.
5. Способ получения соединений формулы I

- 37 033780 включающий следующие стадии:

(i) реакция оксосоединения формулы III

с метилсульфатом триметилсульфония формулы IV

IV (CH₃)₃S⁺ CH₃SO₄' в водном растворе в присутствии гидроксида калия (KOH), где применяют от более 1.5 до 4 экв. воды относительно 1 экв. соединения III, где переменные R¹, R³, R⁴, n и m принимают следующие значения:

R¹ выбирают из C₁-C6-алкила, С₂-С_б-алкенила, С₂-С_б-алкинила, С₃-С₈-циклоалкила, С₃-С₈циклоалкил-С₁-С_б-алкила, фенила, фенил-С₁-С₄-алкила, фенил-С₂-С₄-алкенила или фенил-С₂-С₄ алкинила;

алифатические фрагменты радикала R¹ дополнительно не замещены или несут одну, две, три или вплоть до максимально возможного числа одинаковых или разных групп R^12a, которые независимо выбирают из R^12a галогена, ОН, CN, нитро, С₁-С₄-алкокси, С₃-С₈-циклоалкила, С₃-С₈-галогенциклоалкила и С₁С₄-галогеналкокси;

циклоалкильные и/или фенильные фрагменты радикала R¹ дополнительно не замещены или несут г» 12b одну, две, три, четыре, пять или вплоть до максимального числа одинаковых или разных групп R , которые независимо выбирают из R^12b галогена, ОН, CN, нитро, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄галогеналкила, С₃-С₈-циклоалкила, С₃-С₈-галогенциклоалкила и С₁-С₄-галогеналкокси;

R³ независимо выбирают из галогена, СН NO₂, ОН, SH, С₁-С_б-алкила, С₁-С_б-алкокси, С₂-С_балкенила, С₂-С_б-алкинила, С₃-С₈-циклоалкила, С₃-С₈-циклоалкилокси, NH₂, НН(С₁-С₄-алкила), Н(С₁-С₄алкила)₂, КН(С₃-С_б-циклоалкила), ^С^С^циклоалкила)^ S(О)_р(С₁-С₄-алкила), С(=О)(С₁-С₄-алкила), С(=О)(ОН), С(=О)(О-С1-С4-алкила), С(=О)(КН(С1-С4-алкила)), С^ОХ^С^-алкилаМ С(=О)ЩН(С3С_б-циклоалкила)) и С( ОМУС₃-С_б-11икаоаакиаа)2);

р принимает значение 0, 1 или 2;

каждый из R³ незамещен или дополнительно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R^3a;

R^3a независимо выбирают из галогена, СИ NO₂, ОН, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-галогеналкила, С₃-С₈циклоалкила, С₃-С₈-галогенциклоалкила, С₁-С₄-алкокси и С₁-С₄-галогеналкокси;

R⁴ независимо выбирают из заместителей согласно определению для R³, где указанный R⁴ незамещен или дополнительно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя R^4a, где каждый R^4a независимо выбирают из заместителей согласно определению для R^3a;

n принимает значение 0, 1, 2, 3 или 4;

m принимает значение 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

(ii) реакция оксирана формулы II, полученного на стадии (i)

с 1Н-1,2,4-триазолом и неорганическим основанием, которая приводит к соединениям формулы I, где переменные R¹, R³, R⁴, n и m определены выше.
6. Способ по п.5, в котором продукт, полученный на стадии (ii), кристаллизуют из толуола и/или алифатического спирта.
7. Способ по п.б, в котором алифатический спирт выбирают из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, н-бутанола, изобутанола или любой их смеси.
8. Способ по любому из пп.5-7, в котором основание, применяемое на стадии (ii), выбирают из NaOH, KOH, Ж2СО3 и К2СО3.
9. Способ по любому из пп.5-7, в котором основание, применяемое на стадии (ii), выбирают из NaOH и KOH.
10. Способ по любому из пп.5-9, в котором количество основания, применяемого на стадии (ii), является равным или меньшим 0.б экв. на 1 экв. соединения II.