ES2891352T3

ES2891352T3 - Proceso para la preparación de alcoholes fenoxifenil sustituidos

Info

Publication number: ES2891352T3
Application number: ES18729146T
Authority: ES
Inventors: Joachim Gebhardt; Jan Klaas Lohmann; David Anderson; Michael Rack; Roland Goetz
Original assignee: BASF Agro BV
Current assignee: BASF Agro BV
Priority date: 2017-06-14
Filing date: 2018-06-12
Publication date: 2022-01-27
Anticipated expiration: 2038-06-12
Also published as: US20200207692A1; WO2018229027A1; US10882810B2; CN110740995A; EP3638650A1; CN110740995B; EP3638650B1

Abstract

Un proceso para la preparación de los compuestos de fórmula II **(Ver fórmula)** que comprende los siguientes pasos: (i) hacer reaccionar un compuesto fenoxi fenil sustituido de la fórmula III **(Ver fórmula)** con un reactivo de Grignard R'-Mg-Hal3 (IV) y una cetona R1C(=O)CH2Hal1 (V) en presencia de una sal lantánida; en donde las variables R1, R4, Hal1, Hal2, Hal3 y R' se definen a continuación: R1 se selecciona de alquilo de C1-C6 y cicloalquilo de C3-C8; R4 es halógeno; y Hal1, Hal2, Hal3 son independientemente uno de otro halógeno; y R' es alquilo de C1-C4 o cicloalquilo de C3-C6.

Description

DESCRIPCIÓN

Proceso para la preparación de alcoholes fenoxifenil sustituidos

La presente invención se relaciona con un proceso para proporcionar alcoholes fenoxifenil sustituidos.

Además, la invención se relaciona al uso de alcoholes fenoxifenil sustituidos obtenidos mediante el proceso inventivo para la preparación de triazoles.

Los alcoholes fenoxifenil sustituidos proporcionados por el proceso de acuerdo con la presente invención son valiosos compuestos intermediarios para la síntesis de compuestos de triazol que tienen actividad pesticida, en particular fungicida. WO 2013/007767 está dirigida a compuestos fungicidas de 1-[4-fenoxi-2-(halogenalquil)fenil]-2-(1,2,4-triazol-1-il)etanol sustituidos, que pueden proporcionarse mediante el uso del proceso inventivo. WO 2014/108286, WO 2015/091045 y WO2016/005211 describen los procesos para la síntesis de dichos compuestos de triazol con actividad fungicida.

Los métodos conocidos en la literatura a veces no lo son porque el rendimiento o la pureza no son suficientes y/o las condiciones de reacción y los parámetros tales como la temperatura no son óptimos porque conducen a productos secundarios no deseados y/o a menos rendimiento. Ya que dichos alcoholes bencil sustituidos son valiosos intermediarios en la síntesis de compuestos de triazol con actividad fungicida prometedora, existe una necesidad constante de procesos alternativos o mejorados que permitan disponer fácilmente de dichos intermediarios y compuestos.

Un objetivo de la presente invención es proporcionar un proceso para la síntesis de cetonas II fenil sustituidas que son valiosos intermediarios para la preparación de compuestos de triazol con actividad fungicida.

En consecuencia, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de compuestos de alcohol de fórmula II.

que comprende los siguientes pasos:

(i) hacer reaccionar un compuesto fenoxi fenil sustituido de la fórmula III

con un reactivo de Grignard R'-Mg-Hal3 (IV) y una cetona R1C(=O)CH²Hal1 (V) en presencia de una sal lantánida; en donde las variables R1, R4, Hal1, Hal2, Hal3 y R' se definen a continuación:

R1 se selecciona de alquilo de C¹-C⁶y cicloalquilo de C³-C⁸;

R4 es halógeno; y

Hal1, Hal2, Hal3 son independientemente uno de otro halógeno; y

R' es alquilo de C¹-C⁴o cicloalquilo de C³-C⁶.

En el paso (i) del proceso de acuerdo con la presente invención, se utiliza 1-halogen-4-(4-halogen-fenoxi)-2-trifluorometil)benceno de la fórmula III, en donde Hal2 es halógeno, en particular Br o Cl. En una realización específica, Hal2 es Br. R4 es halógeno, tal como F, Cl, Br, en particular F o Cl. De acuerdo con una realización, R4 es F. De acuerdo con una realización adicional, R4 es Cl.

Los compuestos III de inicio para el proceso inventivo pueden sintetizarse como es sabido por el experto en la materia, en analogía con síntesis similares conocidas o que también están parcialmente disponibles en el mercado. Véase, por ejemplo, WO 2013/007767 y las citas en la misma.

El compuesto de fórmula III se hace reacción con el reactivo de Grignard R'-Mg-Hal3 (IV).

R' en el reactivo IV de Grignard es alquilo de C¹-C⁴o cicloalquilo de C³-C⁶, en particular se seleccionan de metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, sec-butilo y ciclopropilo. Específicamente, R' en el reactivo de Grignard se selecciona de isopropilo, terc- butilo, sec-butilo y ciclopropilo. En una realización específica, R' es isopropilo. En una realización adicional, R' es sec-butilo. Hal3 representa un halógeno, en particular Cl o Br. También más de un reactivo de Grignard puede utilizarse en la misma reacción, tales como, por ejemplo, el reactivo (IV), en donde Hal3 es Br junto con el reactivo respectivo (que tiene el mismo R'), en donde Hal3 es Cl. De acuerdo con una realización, Hal3 es Cl y R' en el reactivo de Grignard se selecciona de isopropilo, terc-butilo, sec-butilo y ciclopropilo. De acuerdo con una realización adicional, Hal3 es Br y R' en el reactivo de Grignard se selecciona de isopropilo, terc-butilo, sec-butilo y ciclopropilo. En una realización preferida, en el proceso inventivo, el reactivo de Grignard es (isopropil)-Mg-Cl y/o (isopropil)-Mg-Br, en particular (isopropil)-Mg-Cl o (isopropil)-Mg-Br. En una realización adicional, el reactivo de Grignard contiene tanto, (isopropil)-Mg-Cl como (isopropil)-Mg-Br. En una realización adicional preferida, en el proceso inventivo, el reactivo de Grignard es (sec-butil)-Mg-Cl y/o (sec-butil)-Mg-Br, en particular (sec-butil)-Mg-Cl o (sec-butil)-Mg-Br. En una realización adicional, el reactivo de Grignard contiene tanto, (sec-butil)-Mg-Cl y (sec-butil)-Mg-Br.

Preferiblemente, el reactivo de Grignard (IV) se utiliza en una cantidad de 1 eq a 2 eq, en particular de 1,1 a 1,8 eq, más específicamente de 1,1 a 1,6 eq, con respecto a un equivalente de compuesto III. En particular, las cantidades de 1,1 a 1,5 eq, más particularmente de 1,2 a 1,4 eq por mol de compuesto III pueden ser favorables de acuerdo con la presente invención. También pude ser favorable, si las cantidades son de 1 a 1,3 eq, más particularmente de 1,1 a 1,2 eq por mol de compuesto III. También se puede preferir, si las cantidades son de 1,15 a 1,45 eq, en particular de 1,15 a 1,35 eq por mol de compuesto III. Por lo general, el reactivo de Grignard se utiliza en exceso, preferiblemente en ligero exceso.

Cuando se hace reaccionar el reactivo IV de Grignard con el compuesto III, el reactivo IV de Grignard puede utilizarse como disolución en un disolvente aprótico apropiado tal como un disolvente de éter cíclico o acíclico, por ejemplo, tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano, dietiléter, 2-metil-tetrahidrofurano y cualquier mezcla de estos disolventes. El THF como disolvente puede ser particularmente apropiado. Normalmente, el reactivo de Grignard se adiciona al recipiente o matraz de reacción que contiene el reactivo III y un disolvente.

La temperatura para la reacción entre el reactivo IV de Grignard y el compuesto III puede ser de -20°C a 70°C y se mantiene preferiblemente en un máximo de 50 °C, en particular en un máximo de 40 °C, más preferiblemente en un máximo de 35 °C. Generalmente, se prefiere tener una temperatura de reacción de 20 °C a 45 °C, en particular de temperatura ambiente a 45 °C, en particular de 25 °C a 40 °C. En una realización adicional, la temperatura es de 20 °C a 35 °C, especialmente de 25°C a 30 °C.

Como es generalmente conocido por el experto en la materia, la estructura de un reactivo de Grignard puede describirse mediante el llamado equilibrio de Schlenk. Un reactivo de Grignard se somete a un equilibrio dependiente de disolvente entre diferentes compuestos de magnesio.

De acuerdo con el proceso inventivo, el paso (i) se llevaba a cabo en presencia de una sal lantánida. Por lo general, se utiliza un halogenuro lantánido, por ejemplo, cloruro de lantanoide. En particular, se utiliza una sal de Cerio, más específicamente una sal de Ce(III), tal como un halogenuro de Cerio (III). La sal lantánida puede seleccionarse de manera ventajosa de Ce(iPrO)3 y CeCb, en particular CeCl3. Preferiblemente, la sal lantánida respectiva se seca adecuadamente antes de usarse. En general, cuando se utiliza, por ejemplo, heptahidrato de CeCl3 como material de inicio, se ha encontrado que es ventajoso si se seca adecuadamente antes de usarse. De manera adecuada, el heptahidrato se seca en un horno y se convierte en el monohidrato. El monohidrato se seca de nuevo para obtener CeCl3 anhidro, por ejemplo, en un horno a temperaturas de aproximadamente 140 °C durante varias horas. Se ha observado que, si el CeCl3 no se seca adecuadamente, los rendimientos del producto deseado se reducen.

Preferiblemente, se adiciona un disolvente adecuado a la sal lantánida, tal como sal de Ce(III), formando una mezcla de reacción de sal de lantanoide/Ce(III), en donde el disolvente actúa como agente complejante. Por lo tanto, los disolventes adecuados son cualquier disolvente que produzca una buena formación de complejos con la sal de lantanoide/Ce(III). El THF ha mostrado ser particularmente adecuado para el proceso inventivo.

Preferiblemente, la sal lantánida se utiliza en una cantidad de 0,1 eq a 5 eq, en particular de 0,2 a 3 eq, más específicamente de 0,3 a 2,5 eq, con respecto a un equivalente de compuesto III. En particular, las cantidades de 0,4 a 2 eq, más particularmente de 0,4 a 1,5 eq por mol de compuesto III pueden ser favorables de acuerdo con la presente invención. También puede ser favorable, si las cantidades son de 0,5 a 1,3 eq, más específicamente de 0,6 a 1,2 eq. Por lo general, la sal lantánida se utiliza en exceso, preferiblemente en ligero exceso.

Un curso apropiado de la reacción es tal que el reactivo (IV) de Grignard se hace reaccionar primero con el compuesto de fórmula III y después, esta mezcla de reacción se adiciona a la mezcla de reacción de sal de lantanoide/Ce(III). Después, se adiciona gota a gota una disolución de reactivo (IV).

Cuando se combinan la mezcla de reacción y la sal lantánida, la temperatura por lo general se mantiene entre -50 °C y 30 °C, y preferiblemente se mantiene en un máximo de 20 °C, en particular en un máximo de 0 °C, más preferiblemente en un máximo de -5 °C. Puede ser preferible mantener la mezcla de reacción en un máximo de -10 °C, más específicamente en un máximo de -15 °C. Generalmente, se prefiere una temperatura de reacción de -20 °C a 30 °C. En una realización adicional, la temperatura es de 20 °C a 35 °C, específicamente de 25 °C a 30 °C.

R1 en la cetona R1C(=O)CH²Hal1 (V) así como en otros compuestos que contienen esta variable es alquilo de C¹-C⁶o cicloalquilo de C³-C⁸, en particular seleccionado de CH³, CH(CH3)2 y ciclopropilo.

De acuerdo con una realización, R1 es alquilo de C¹-C⁶, más específicamente alquilo de C¹-C⁴, en particular se selecciona de CH³, C²H⁵, n-C3H7, CH(CH3)2, n-butilo, isobutilo y terc-butilo, más particularmente se selecciona de CH³, C²H⁵, CH(CH3)2 y C(CH3)3, incluso más particularmente CH³o CH(CH3)2. En una realización particularmente preferida, R1 es CH³. En una realización adicional, R1 es CH(CH3)2.

De acuerdo con aún una realización adicional, R1 es cicloalquilo de C³-C⁸, en particular cicloalquilo de C³-C⁶, tal como C³H⁵(ciclopropilo), C⁴H⁷(ciclobutilo), ciclopentilo o ciclohexilo. Una realización adicional se refiere a compuestos, en donde R1 es C³H⁵(ciclopropilo) o C⁴H⁷(ciclobutilo), más específicamente ciclopropilo.

Hal1 en compuestos (V) así como en los compuestos II, es halógeno tal como F, Cl, Br, en particular Br o Cl. De acuerdo con una realización particular Hal1 es Cl.

La cetona R1C(=O)CH²Hal1 (V) se utiliza preferiblemente en una cantidad equimolar o en exceso en comparación con el reactivo de fórmula III. Específicamente, la cetona (V) se utiliza en una cantidad de 1 eq a 3 eq, en particular de 1,1 a 2,8 eq, más específicamente de 1,2 a 2,5 eq, con respecto a un equivalente de compuesto III. En particular, las cantidades de 1,3 a 2,2 eq, más específicamente de 1,4 a 2,0 eq por mol de compuesto III pueden ser favorables de acuerdo con la presente invención. Por lo general, la cetona (V) se utiliza en exceso, preferiblemente en ligero exceso.

Preferiblemente, el intervalo de temperatura para la reacción con reactivo R1C(=O)CH²Hal1 (V) es de -30 °C a 30 °C. En particular, de acuerdo con una realización específica de la presente invención, la temperatura se mantiene entre -15 °C y 20 °C, más específicamente entre -15 °C a 5 °C.

Los disolventes apropiados utilizado en el paso (i) del proceso inventivo son disolventes orgánicos apróticos. Los ejemplos son dietiléter, tetrahidrofurano (THF), metil-terc-butiléter (MTBE), 2-metil-tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 3,4-dihidro-2H-pirano, 1,2-dimetoxietano, tetrahidropirano, furano, diisopropoléter, tolueno, orto-xileno, meta-xileno, para-xileno y/o mesitileno, y cualquier mezcla de los mismos. Puede ser ventajoso, si el disolvente orgánico aprótico es un éter cíclico o acíclico, tal como, por ejemplo, THF, o tolueno o cualquier mezcla de los mismos.

De acuerdo con una realización particular, se utiliza en el paso (i) un disolvente de éter cíclico o acíclico, tal como, por ejemplo, dietiléter, tetrahidrofurano (THF), metil-terc-butiléter (MTBE), 2-metil-tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 3,4-dihidro-2H-pirano, 1,2-dimetoxietano, tetrahidropirano, furano y cualquier mezcla de los mismos, en particular THF.

Después del paso (i), un tratamiento final de la mezcla de reacción puede llevarse a cabo por procedimientos conocidos por la persona experta en la materia.

El producto bruto, obtenido después del tratamiento final puede utilizarse directamente en un paso adicional del proceso, por ejemplo, el paso (ii) como se describe a continuación. Sin embargo, el producto bruto se somete a un paso de tratamiento final adicional y/o se purifica como es generalmente conocido por el experto en la materia. Si se considera apropiado, la mezcla de reacción se extrae con un disolvente orgánico adecuado (por ejemplo, hidrocarburos aromáticos tal como tolueno y xilenos) y el residuo se purifica, si es apropiado, mediante recristalización y/o cromatografía.

De acuerdo con la presente invención, se encontró que la alquilación mediada por lantanoides, en particular utilizando una sal de Ce, tal como CeCl3, produce mayores rendimientos del producto deseado en comparación con las condiciones de reacción similares en las que no se utiliza CeCb. El THF utilizado como un disolvente y/o agente complejante para la sal lantánida mostró ser particularmente adecuada y generalmente resultó proporcionar muy buenos rendimiento del producto deseado.

El proceso inventivo conduce a los compuestos II que son valiosos intermediarios para la síntesis de compuestos fungicidas de triazol. A continuación, se describe una posible ruta de síntesis para dichos fungicidas utilizando dichos intermediarios II. Por ejemplo, de acuerdo con la presente invención, puede sintetizarse el fungicida mefentrifluconazol ((2RS)-2-[4-(4-clorofenoxi)-a,a,a- trifluoro-o-tolil]-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propan-2-ol).

En consecuencia, la presente invención también se refiere a un proceso para la preparación de compuestos de triazol de la fórmula I,

que comprende los siguientes pasos:

(i) hacer reaccionar un compuesto fenoxi fenil sustituido de la fórmula III

con un reactivo de Grignard R'-Mg-Hal3 (IV) y una cetona R1C(=O)CH²Hal1 (V) en presencia de una sal lantánida; en donde las variables R1, R4, Hal1, Hal2, Hal3 y R' son como se definen a continuación:

R1 se selecciona de alquilo de C¹-C⁶y cicloalquilo de C³-C⁸;

R4 es halógeno; y

Hal1, Hal2, Hal3 son independientemente uno de otro halógeno; y

R' es alquilo de C¹-C⁴o cicloalquilo de C³-C⁶.

y

(ii) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula II resultado del paso (i) con 1H-1,2,4-triazol en presencia de una base para obtener los compuestos I, en donde R2 es hidrógeno (compuestos I-1)

y, para obtener los compuestos, en donde R2 es diferente de hidrógeno (compuestos I-2):

(iii) derivatizar el compuesto de fórmula (I-1) como se define en el paso (ii) bajo condiciones básicas con R2-LG, en donde LG es un grupo saliente nucleofílicamente reemplazable; para obtener los compuestos (I-2);

en donde

R2 es hidrógeno, alquilo de C¹-C⁶, alquenilo de C²-C⁶o alquinilo de C²-C⁶; y en donde las fracciones alifáticas de R2 no están sustituidas o tienen uno, dos, tres o hasta el máximo número posible de grupos R12a idénticos o diferentes, los cuales se seleccionan independientemente de halógeno, OH, CN, nitro, alcoxi de C¹-C⁴, cicloalquilo de C³-C⁸, halocicloalquilo de C³-C⁸y halogenalcoxi de C¹-C⁴.

LG representa un grupo saliente nucleofílicamente reemplazable, tal como, halógeno, alquilsulfonilo, alquil-sulfoniloxi y arilsulfoniloxi, preferiblemente cloro, bromo o yodo, particularmente preferible bromo.

De acuerdo con una realización, R2 es alquilo de C¹-C⁶, en particular alquilo de C¹-C⁴, tal como CH³, C²H⁵, CH(CH3)2, CH²CH²CH³, CH²CH²CH²CH³, CH2CH(CH3)2. Una realización adicional se refiere a compuestos, en donde R2 es alquilo de C¹-C⁶, en particular alquilo de C¹-C⁴, que está sustituido con uno, dos o tres o hasta el máximo número posible de grupos R12a idénticos o diferentes, como se define y preferiblemente se define en la presente.

De acuerdo con otra realización, R2 es alquenilo de C²-C⁶, en particular alquenilo de C²-C⁴, tal como CH²CH=CH², CH2C(CH3)=CH2 o CH2CH=CHCH3. Una realización adicional se refiere a compuestos, en donde R2 es alquenilo de C²-C6, en particular alquenilo de C²-C⁴, que está sustituido con uno, dos o tres o hasta el máximo número posible de grupos R12a idénticos o diferentes, como se define y preferiblemente se define en la presente.

De acuerdo con aún otra realización, R2 es cicloalquilo de C³-C⁸, en particular cicloalquilo de C³-C⁶, tal como C³H⁵(ciclopropilo), C⁴H⁷(ciclobutilo), ciclopentilo o ciclohexilo. Una realización adicional se refiere a compuestos, en donde R2 es cicloalquilo de C³-C⁸, en particular cicloalquilo de C³-C⁶, tal como C³H⁵(ciclopropilo) o C⁴H⁷(ciclobutilo), que está sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco o hasta el máximo número posible de grupos R12b idénticos o diferentes como se define y preferiblemente se define en la presente.

R12a de acuerdo con la invención se selecciona preferiblemente independientemente de F, Cl, OH, CN, alcoxi de C¹-C², ciclopropilo, 1-F-ciclopropilo, 1 -Cl-ciclopropilo y halogenalcoxi de C¹-C².

En una realización de la invención, en el paso (ii) del proceso se utiliza una base inorgánica.

Preferiblemente, la base utilizada en el paso (ii) se selecciona de NaOH, KOH, Na2CO3 y K²CO³, más específicamente de NaOH y KOH. De acuerdo con una realización, se utiliza NaOH. De acuerdo con una realización adicional, se utiliza KOH. De acuerdo con una realización específica, se utiliza la sal sódica de 1 H-1,2,4-triazol como una base, en donde dicha sal sódica se prepara utilizando triazol y una base preferiblemente seleccionada de NaOH, NaH y Na-alcoholatos. Véase también, DE 3042302.

La cantidad de base utilizada en el paso (ii) es preferiblemente igual o menor que 2 eq, en particular menor que 1,5 eq, más preferiblemente igual o menor que 0,8 eq, incluso más preferiblemente igual o menor que 0,6 equivalentes por 1 equivalente de compuesto II. Se prefieren también cantidades de base que sean iguales o menores que 0,4 equivalentes, en particular iguales o menores que 0,2 equivalentes, específicamente iguales o menores que 0,1 eq por 1 equivalente de compuesto II. Preferiblemente, se utilizan al menos 0,1 eq, más preferiblemente al menos 0,2 equivalentes, en particular al menos 0,3 eq, más específicamente al menos 0,4 eq, incluso más específicamente al menos 0,5 eq de base por 1 equivalente de compuesto II.

Puede ser favorable, si, en la síntesis de compuestos I, se utiliza menos de 1 eq de base con respecto al compuesto II. En realizaciones específicas de la misma, se utiliza NaOH como una base, preferiblemente en una cantidad como la indicada anteriormente, en particular en una cantidad de 0,1 a 0,55 eq con respecto al compuesto II.

Para tener tiempos de reacción preferidos, son favorables las temperaturas de al menos 100 °C, más preferiblemente de al menos 110 °C, en particular de al menos 120 °C. También es una realización el poner a reflujo la mezcla de reacción. Preferiblemente, la temperatura de reacción no es mayor que 150 °C, en particular no es mayor que 140 °C. Específicamente, se utiliza una temperatura de reacción de 110 °C a 130 °C.

La cantidad de 1H-1,2,4-triazol utilizada en el paso (ii) es generalmente de al menos 1 eq por mol de compuesto II. De acuerdo con una realización, el 1 H-1,2,4-triazol se utiliza en exceso con respecto al oxirano II. Puede preferirse utilizar más de 1 eq a 2 eq, más específicamente más de 1 eq a 1,8 eq, incluso más específicamente más de 1 eq a 1,6 eq. Principalmente por razones económicas, puede preferirse utilizar al menos 1,1 eq, específicamente de 1,15 eq, a 1,5 eq de triazol con respecto al compuesto II.

Ejemplo de disolventes apropiados para el paso (ii) del proceso inventivo son disolventes orgánicos apróticos, tales como, por ejemplo, dimetilformamida (DMF), N-metilpirrolidona (NMP), Dimetil imidazolidinona (DMI), tolueno, o-xileno, dimetilacetamida (DMA) y cualquier mezcla de los mismos. De acuerdo con una realización, se utiliza DMF, DMA, tolueno y NMP o cualquier mezcla de los mismos. De acuerdo con una realización específica, el disolvente utilizado en el paso (ii) se selecciona de DMF, DMA y NMP, en particular el disolvente es DMF.

Generalmente, el triazol I' simétrico es un subproducto no deseado en la síntesis de compuestos I (I-1') que puede producirse.

en donde R1 y R4 son definidos y preferiblemente se definen anteriormente.

Al menos algunos de los compuestos de fórmula II son novedosos y también son un objetivo de la presente invención. En consecuencia, la presente invención también se refiere a compuestos novedosos de fórmula II.

En donde R1, R4 y Hal1 son como se definen y preferiblemente se definen en la presente.

En particular, la presente invención se refiere a compuestos IIA y IIB, en donde R1, R4 y Hal1 son como se definen y preferiblemente se definen en la presente:

Particularmente, la presente invención se relaciona con compuesto IIA y IIB individualizados de la manera siguiente: Compuesto IIA-1 La fórmula del compuesto IIA, en donde

Compuesto IIA-2 La fórmula del compuesto IIA, en donde

Compuesto IIA-3 La fórmula del compuesto IIA, en donde R

Compuesto IIA-4 La fórmula del compuesto IIA, en donde

Compuesto IIA-5 La fórmula del compuesto IIA, en donde

Compuesto IIA-6 La fórmula del compuesto IIA, en donde R

Compuesto IIB-1 La fórmula del compuesto IIB, en donde R

Compuesto IIB-2 La fórmula del compuesto IIB, en donde

Compuesto IIB-3 La fórmula del compuesto IIB, en donde R

Compuesto IIB-4 La fórmula del compuesto IIB, en donde R

Compuesto IIB-5 La fórmula del compuesto IIB, en donde

Compuesto IIB-6 La fórmula del compuesto IIB, en donde R1 es

Ejemplos

Los siguientes ejemplos ilustran más la presente invención y no restringen la invención de ninguna manera.

Ejemplo 1: Síntesis del compuesto 1-1, en donde R ¹ es CH ³ y R ⁴ es CI

Se secó el CeCl3*7H2O (100 g, 268 mmol) en un horno al vacío a 80 °C con un barrido de N²durante 8 h y después se secó a 100 °C son un barrido de N²durante 12 h. Se determinó que el material era CeCl3*H2O con base en la pérdida de peso. El material se pulverizó en un mortero y pistilo y se almacenó en un matraz hermético de vidrio. El CeCl3*H2O (14 g, 53 mmol) se transfirió a un matraz de 250 mL con camisa exterior y se secó a 140 °C con un barrido de N²durante 36 h. El reactor se enfrió a 40 °C y después se adicionó THF (100 mL). Después de agitar durante 2 h, la reacción se enfrió a -15 °C. Bajo N², el compuesto III, en donde Hal2 es Br y R4 es Cl (17,7 g, 99%, 50 mmol) se disolvió en THF (50 mL, 2 M) y se calentó a 30 °C. Se adicionó gota a gota /-PrMgCl (30 mL, 2 M, 60 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h adicional. El análisis por HPLC verificó el consumo del educto bromuro. Esta disolución se adicionó gota a gota a la mezcla de CeCb a -15 °C. Después de la adición, la mezcla se calentó a 0 °C y se agitó durante 1 h. La reacción se enfrió a -15 °C. Se adicionó gota a gota cloroacetona (8,5 g, 96%, 96 mmol) en THF (50 mL, 2 M). La mezcla se dejó calentar hasta 0 °C y se agitó durante 1 hora. La reacción se inactivo con H²O (2 g) y se dejó calentar a temperatura ambiente. El material crudo se destiló bajo presión reducida a 40 °C para remover el THF. Se adicionó MTBE (100 g) y se filtró la suspensión. Los sólidos se lavaron dos veces con MTBE (2 x 50 g). Los disolventes se removieron bajo presión reducida proporcionando el compuesto II, en donde Hal1 es Cl, R1 es CH³y R4 es Cl, como un aceite transparente. El alcohol (31 mmol) se disolvió en DMF (30 mL, 1 M). Se adicionó 1,2,4- triazol (2,8 g, 40 mmol) y NaOH (3 g, 76 mmol). La reacción se calentó a 125 °C y se monitoreó mediante HPLC. El análisis por HPLC del producto crudo indicó una proporción de 1:10 del isómero I' simétrico con respecto al producto I final deseado (mefentrifluconazol). El rendimiento del producto deseado fue de 74,7%.

Ejemplo 2: Síntesis del compuesto II en donde Hal1 es CI, R1 es CH ³ y R4 es CI

Como se explica en el Ejemplo 1, pero utilizando 1,1 eq de CeCb en lugar de 0,5 eq de CeCb y adicionando el reactivo de Grignard a la mezcla de CeCb a -20 °C en lugar de -15 °C. Después de la adición de la cloroacetona, la mezcla se dejó calentar a 0 °C y se agitó durante 1 h, después se agitó otras 12 h a 22 °C. La proporción del producto deseado con respecto al subproducto 1-(4- clorofenoxi)-3-(trifluorometil)benceno (también llamado subproducto "B") fue de 78:22. Ejemplo 3: Síntesis del compuesto II en donde Hal1 es CI, R1 es CH ³ y R4 es CI

Como se explica en el Ejemplo 1, pero utilizando 1,1 eq de CeCb en lugar de 0,5 eq de CeCb y secándolo a 140 °C con un barrido de N²durante 60 h. La proporción del producto deseado con respecto al subproducto "B" fue de 75:25.

Ejemplo 4: Síntesis del compuesto II en donde Hal1 es CI, R1 es CH ³ y R4 es Cl

Como se explica en el Ejemplo 1, pero utilizando 1,1 eq de CeCb en lugar de 0,5 eq de CeCb y secándolo a 140 °C con un barrido de N²durante 60 h. Después de la adición de la cloroacetona, la mezcla se dejó calentar a 0 °C y se agitó durante 1 h, después se dejó agitando otros 3 días a 5 °C. La proporción del producto deseado con respecto al subproducto "B" fue de 80:20.

Ejemplo de comparación 1: Síntesis del compuesto II en donde Hal ¹ es CI, R ¹ es CH ³ y R ⁴ es Cl, sin utilizar ninguna sal lantánida.

El ejemplo se llevó a cabo de forma análoga al Ejemplo 1, pero no se utilizó ninguna sal lantánida. También, en la reacción con iPrMgCl, se utilizaron como disolventes THF y tolueno, y la cloroacetona se adicionó como disolución en tolueno. La reacción produjo un rendimiento de alrededor del 6% del compuesto II deseado.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para la preparación de los compuestos de fórmula II

que comprende los siguientes pasos:

(i) hacer reaccionar un compuesto fenoxi fenil sustituido de la fórmula III

R1 se selecciona de alquilo de C¹-C⁶y cicloalquilo de C³-C⁸;

R4 es halógeno; y

Hal1, Hal2, Hal3 son independientemente uno de otro halógeno; y

R' es alquilo de C¹-C⁴o cicloalquilo de C³-C⁶.

2. El proceso de la reivindicación 1, en donde la sal lantánida es una sal de Cerio (III).

3. El proceso de la reivindicación 2, en donde la sal de Cerio (III) es CeCl3 o Ce(/PrO)3.

4. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1, en donde el disolvente en el paso (i) comprende THF.

5. Un compuesto intermediario de fórmula II de acuerdo con la reivindicación 1.

6. Un proceso para la preparación de los compuestos de fórmula I

que comprende los siguientes pasos:

(i) preparar un compuesto II como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4;

en donde las variables R1 y R4 se definen en la reivindicación 1, y

R2 es hidrógeno, alquilo de C¹-C⁶, alquenilo de C²-C⁶o alquinilo de C²-C⁶;

en donde las fracciones alifáticas de R2 no están sustituidas o tienen uno, dos, tres o hasta el máximo número posible de grupos R12a idénticos o diferentes, los cuales se seleccionan independientemente de halógeno, OH, CN, nitro, alcoxi de C¹-C⁴, cicloalquilo de C³-C⁸, halocicloalquilo de C³-C⁸y halogenalcoxi de C¹-C⁴.

7. El proceso de la reivindicación 6, en donde el producto resultado del paso (ii) o (iii), respectivamente, se cristaliza a partir de tolueno y/u orto-xileno y/o un alcohol alifático y/o éster de ácido carbónico y/o un disolvente aprótico dipolar.

8. El proceso de la reivindicación 7, en donde el alcohol alifático se selecciona de metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol o cualquier mezcla de los mismos.

9. El proceso de la reivindicación 7, en donde acetato de n-butilo o acetato de etilo o cualquier mezcla de los mismos se utiliza para la cristalización.

10. El proceso de la reivindicación 7, en donde el disolvente aprótico dipolar se selecciona de DMF, NMP, dimetilacetamida.

11. El proceso de la reivindicación 6, en donde R2 es H, R1 es CH3 y R4 es Cl.