ES2606174T3

ES2606174T3 - Procesos de síntesis de derivados de dihidropiridoftalazinona

Info

Publication number: ES2606174T3
Application number: ES11740513.4T
Authority: ES
Inventors: Bing Wang; Daniel Chu; Yongbo Liu; Quan Jiang; Lei Lu
Original assignee: Medivation Technologies LLC
Current assignee: Medivation Technologies LLC
Priority date: 2010-02-08
Filing date: 2011-02-08
Publication date: 2017-03-23
Anticipated expiration: 2031-02-08
Also published as: CN102834008A; RU2561732C2; EP2533640A4; KR20120125630A; CY1118575T1; MX340319B; PL2533640T3; SI2533640T1; CA2788114A1; IL221170A; US20140323725A1; US20110196153A1; AU2011213584B2; PT2533640T; WO2011097602A1; IL221170A0; JP2013518910A; RU2012138345A; ZA201205538B; AU2011213584A1

Abstract

Un método de fabricación de un compuesto de fórmula (1): **Fórmula** o una sal del mismo, comprendiendo el método: hacer reaccionar un compuesto de fórmula (5), **Fórmula** o una sal del mismo, con monohidrato de hidrazina; en la que R es alquilo C1-C6, en el que el compuesto de fórmula (5), o la sal del mismo, se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (4): **Fórmula** o una sal del mismo, con 4-fluorobenzaldehído en presencia de un reactivo reductor y un ácido o un ácido de Lewis; en la que R es alquilo C1-C6.

Description

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DESCRIPCION

Procesos de sfntesis de derivados de dihidropiridoftalazinona Campo de la invencion

La presente solicitud desvela procesos mejorados para sintetizar derivados de dihidropiridoftalazinona, tales como por ejemplo, 5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona y sus estereoisomeros, que es un potente inhibidor de la poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP), y nuevos compuestos intermedios de sfntesis.

Antecedentes de la invencion

La familia de poli(ADP-ribosa)polimerasas (PARP) incluye aproximadamente 18 protefnas, todas las cuales presentan un cierto grado de homologfa en su dominio catalftico pero difieren en sus funciones celulares (Ame et al., BioEssays., 26(8), 882-893 (2004)). PARP-1 y PARP-2 son miembros singulares de la familia, en que sus actividades catalfticas son estimuladas por la aparicion de roturas de la cadena de ADN.

Se ha implicado a la PARP en la senalizacion de danos del ADN a traves de su capacidad de reconocer y unirse rapidamente a las roturas de cadena simple o doble del ADN (D'Amours, et al., Biochem. J., 342, 249-268 (1999)). Participa en una diversidad de funciones relacionadas con el ADN incluyendo la amplificacion genica, la division celular, la diferenciacion, la apoptosis, la reparacion de escision de bases del ADN, asf como tambien tiene efectos sobre la longitud de los telomeros y la estabilidad cromosomica (d'Adda di Fagagna, et al., Nature Gen., 23(1), 76-80 (1999)).

Las sfntesis de derivados de dihidropiridoftalazinona se desvelan en los documentos US 2010/0035883 A1, WO 2010/017055 A2 y WO 2011/097334 A1. Sin embargo, las vfas de sfntesis desveladas en esos documentos presentan problemas de aumento a escala, entre otras cosas. En consecuencia, existe una necesidad de proporcionar vfas de sfntesis mejoradas para esta clase de compuestos y, en particular, para 5-fluoro-8-(4- fluorofenil)-9-(1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona y sus estereoisomeros.

Sumario de la invencion

En el presente documento se proporcionan vfas de sfntesis mejoradas y nuevos intermedios que proporcionan procesos eficientes y susceptibles de modificacion a escala para hacer 5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4- triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona, como se muestra en la formula (1), y sus compuestos enantiomeros, como se muestra en las formulas (1a) y (1b):

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o sales de los mismos. En particular, el rendimiento global para las sfntesis incluidas en el presente documento se ha mejorado respecto a la tecnica.

En una primera realizacion, el metodo comprende las siguientes etapas:

Etapa a) hacer reaccionar un compuesto de formula (2):

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con 1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carbaldehfdo para producir un compuesto de formula (3):

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o una sal del mismo;

Etapa b) tratar el compuesto de formula (3) con un alcohol de alquilo inferior, tal como, por ejemplo, HO-R, donde R = alquilo C1-C4, preferentemente metanol, para producir un compuesto de formula (4):

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o una sal del mismo;

Etapa c) hacer reaccionar el compuesto de formula (4), o una sal del mismo, con 4-fluorobenzaldehfdo en presencia de un reactivo reductor y un acido o un acido de Lewis para producir un compuesto de formula (5):

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o una sal del mismo;

Etapa d) realizar una separacion, por ejemplo, una separacion por cromatograffa quiral, del compuesto de formula (5) para proporcionar dos compuestos enantiomeros de formulas (6a) y (6b):

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y

Etapa E) hacer reaccionar el enantiomero de formula (6a) o (6b) con hidrazina para obtener el enantiomero de formula (1a) o (1b).

En una segunda realizacion, el enantiomero de formula (1a) o (1b) se prepara tratando primero el compuesto de formula (5) con hidrazina para proporcionar el racemato de formula (1) y despues realizar una separacion por cromatograffa quiral para proporcionar los dos enantiomeros de formulas (1a) y (1b).

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En una tercera realizacion, un metodo alternative comprende las siguientes etapas:

Etapa a) hacer reaccionar el compuesto de formula (3) o una sal del mismo, con hidrato de hidrazina para producir un compuesto de formula (7):

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o una sal del mismo;

Etapa b) hacer reaccionar el compuesto de formula (7) con 4-fluorobenzaldehfdo en un disolvente inerte a temperatura elevada para producir un compuesto de formula (8):

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o una sal del mismo;

Etapa c) tratar el compuesto de formula (8) con una base en un disolvente inerte para producir el compuesto de formula (1); y

Etapa d) realizar la separacion por cromatograffa quiral del compuesto de formula (1) para proporcionar los dos enantiomeros de formulas (1a) y (1b).

En la cuarta realizacion, otro metodo alternativo mas comprende las siguientes etapas:

Etapa a) hacer reaccionar el compuesto de formula (4) con 4-fluorobenzaldehfdo en presencia de una base, para producir un compuesto de formula (9):

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o una sal del mismo; en la que R es alquilo C1-C6 (alquilo inferior).

Etapa b) hacer reaccionar el compuesto de formula (9) con un reactivo reductor para producir el compuesto de formula (5) o un compuesto de formula (10):

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o una sal del mismo, en la que R es alquilo C1-C6;

Etapa c) reducir el compuesto de formula (10) con un reactivo reductor para producir el compuesto de formula

(5);

Etapa d) realizar una separacion por cromatograffa quiral del compuesto de formula (5) para obtener los enantiomeros de formulas (6a) y (6b); y

Etapa e) hacer reaccionar el enantiomero de formula (6a) o (6b) con hidrato de hidrazina para producir el enantiomero de formula (1a) o (1b).

En una quinta realizacion, otro metodo mas comprende hacer reaccionar el compuesto de formula (9) con hidrazina para producir el compuesto de formula (1) y separar a traves de separacion por cromatograffa quiral para proporcionar los dos enantiomeros (1a) y (b).

Descripcion detallada de la invencion

La PARP tiene un papel esencial en la facilitacion de la reparacion del ADN, el control de la transcripcion del ARN, la mediacion de la muerte celular y la regulacion de la respuesta inmunitaria. Los inhibidores de PARP demuestran eficacia en numerosos modelos de enfermedad, particularmente en modelos de lesion por reperfusion de la isquemia, enfermedad inflamatoria, enfermedades degenerativas, proteccion frente a los efectos adversos anteriores de los compuestos citotoxicos y potenciacion de la terapia citotoxica contra el cancer. Los inhibidores de PARP son eficaces en la prevencion de la lesion por reperfusion de la isquemia en modelos de infarto de miocardio, ictus, otro traumatismo nervioso, trasplante de organos, asf como la reperfusion del ojo, el rinon, el intestino y el musculo esqueletico. Los inhibidores de PARP son eficaces en enfermedades inflamatorias tales como la artritis, la gota, la enfermedad inflamatoria intestinal, la inflamacion del SNC tal como la EM y la encefalitis alergica, la sepsis, el choque septico, el choque hemorragico, la fibrosis pulmonar y la uveitis. Los inhibidores de PARP tambien muestran beneficios en varios modelos de enfermedad degenerativa incluyendo la diabetes y la enfermedad de Parkinson. Los inhibidores de PARP mejoran la toxicidad hepatica posterior a la sobredosis de acetaminofeno, las toxicidades cardfaca y renal de la doxorrubicina y los agentes antineoplasicos a base de platino, asf como el dano en la piel secundario a las mostazas de azufre. En diversos modelos de cancer, se demuestra que los inhibidores de PARP potencian la radioterapia y la quimioterapia mediante el aumento de la apoptosis de las celulas cancerosas, la limitacion del crecimiento tumoral, la disminucion de la metastasis y la prolongacion de la supervivencia de los animales portadores de tumores.

En el presente documento se proporcionan procesos mejorados y nuevos intermedios para preparar derivados de dihidropiridoftalazinona y, en particular, un compuesto de formula (1) o sus compuestos enantiomeros de formula (1a) y (1b):

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o las sales de los mismos.

En una realizacion, en el presente documento se proporciona un proceso para hacer un compuesto de formula (1), que incluye hacer reaccionar un compuesto de formula (5):

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o una sal del mismo con monohidrato de hidrazina. En ciertas realizaciones, la reaccion tiene lugar en un disolvente inerte a una temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 140 °C durante de aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas.

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En ciertas realizaciones, el disolvente inerte puede incluir agua; un alcohol, tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, iso-butanol, terc-butanol o etilenglicol; un eter, tal como eter dietflico, eter diisopropflico, tetrahidrofurano, 2-metil-tetrahidrofurano o dioxano; una amida, tal como dimetilformamida o dimetilacetamida; un ester, tal como acetato de etilo, acetato de metilo o formiato de etilo; un hidrocarburo clorado, tal como diclorometano, cloroformo, dicloroetano o; un hidrocarburo, tal como hexano, heptano, benceno, tolueno o xileno; o un nitrilo, tal como acetonitrilo; o una combinacion de los mismos. En ciertas realizaciones, el disolvente es un alcohol. En ciertas realizaciones, el disolvente es metanol o etanol.

En ciertas realizaciones, la temperatura de reaccion puede ser cualquier valor o intervalo entre, e incluyendo, aproximadamente 0 °C a aproximadamente 140 °C. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, la temperatura de reaccion puede ser de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 25 °C; de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 100 °C; de aproximadamente 0 a aproximadamente 120 °C; de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 40 °C; de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 60 °C; de aproximadamente 100 °C a aproximadamente 140 °C; o a aproximadamente 25 °C; a aproximadamente 40 °C; a aproximadamente 50 °C; o a aproximadamente 60 °C.

En otra realizacion, en el presente documento se proporciona un proceso para preparar un compuesto de formula (5) o una sal del mismo, en la que R es alquilo C1-C6. En ciertas realizaciones, el proceso incluye hacer reaccionar un compuesto de formula (4):

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o una sal del mismo con 4-fluorobenzaldehfdo en presencia de un acido, o un acido de Lewis, y un reactivo reductor en un disolvente inerte a una temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 80 °C durante de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 horas.

En ciertas realizaciones, el acido puede ser un acido inorganico u organico apropiado. Los acidos inorganicos apropiados incluyen los acidos clorhfdrico, bromhfdrico, yodhfdrico, nftrico, carbonico, sulfurico y fosforico. En otras realizaciones, pueden seleccionarse acidos organicos apropiados entre las clases de acidos alifaticos, cicloalifaticos, aromaticos, aralifaticos, carboxflicos y sulfonicos. Los ejemplos de estos acidos incluyen los acidos formico, acetico, propionico, succfnico, glicolico, gluconico, lactico, malico, tartarico, cftrico, ascorbico, glucuronico, maleico, fumarico, piruvico, aspartico, glutamico, benzoico, antranflico, 4-hidroxibenzoico, fenilacetico, mandelico, embonico, metilsulfonico, triflurometanosulfonico, etanosulfonico, 2-hidroxietanosulfonico, alcanforsulfonico, bencenosulfonico, pantotenico, trifluoroacetico, p-toluenosulfonico, sulfanflico, ciclohexilaminosulfonico, estearico, algmico, p- hidroxibutfrico, salicflico, galactarico y galacturonico. En ciertas realizaciones, el acido es un acido inorganico. En ciertas realizaciones, el acido es HCl. En otras realizaciones, el acido es un acido organico. En ciertas realizaciones, el acido organico es acido acetico. En ciertas realizaciones, el acido organico es acido trifluoroacetico. En ciertas realizaciones, el acido es acido p-toluenosulfonico.

En ciertas realizaciones, el acido de Lewis se selecciona entre el grupo que consiste en un triflato de metal, un haluro de metal, un perclorato de metal o un tetrafluoroborato de metal. Los ejemplos de triflatos de metal incluyen Li(OTf), Sn(OTf)2, Cu(OTf)2, Bi(OTF)3, Ca(OTf)2, Al(OTf)3, Sm(OTF)3, Yb(OTf)3 y Sc(OTF)3. Los ejemplos de haluros de metal incluyen CeCl3, WCl3, ZrCL, RuCl3, AlCl3, SbCl3, CoCh, CdCh, ZnCh, TaCls, InCl3, BiCl3, VCl3, SnCl4, TiCl4, ZrCl4, InBr3, MgBr2, Sml2 y SmCl3. Los ejemplos de percloratos incluyen LiClO4, NaClO4, Zn(ClO4)2 y Cu(ClO4)2. En ciertas realizaciones, el acido de Lewis es AlCl3.

En ciertas realizaciones, el reactivo reductor se selecciona entre el grupo que consiste en borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, Fe en polvo, TiCl3, SnCh, hidrazina e hidrogeno en presencia de un catalizador de metal de transicion. En ciertas realizaciones, el reactivo reductor es TiCl3. En ciertas realizaciones, el reactivo reductor es Fe en polvo. En ciertas realizaciones, el reactivo reductor es hidrogeno en presencia de un catalizador de metal de transicion. En ciertas realizaciones, el reactivo reductor es SnCh.

En ciertas realizaciones, el catalizador de metal de transicion se selecciona entre el grupo que consiste en paladio, nfquel y platino.

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En otra realizacion, en el presente documento se proporciona un proceso para preparar un compuesto de formula (4) o una sal del mismo, en la que R es alquilo C1-C6. En ciertas realizaciones, el proceso incluye hacer reaccionar un compuesto de formula (3):

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o una sal del mismo, con un alcohol, ya sea en presencia o en ausencia de un acido a una temperature de aproximadamente 0 a aproximadamente 140 °C durante de aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas.

En ciertas realizaciones, el alcohol se selecciona entre el grupo que consiste en alcoholes de alquilo inferior, tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, /so-butanol, ferc-butanol. En ciertas realizaciones, el alcohol es metanol. En ciertas realizaciones, se usa ya sea un acido inorganico tal como HCl y un acido organico tal como acido acetico o trifluoroacetico. En ciertas realizaciones, se usa un acido acetico.

En otra realizacion, en el presente documento se proporciona un proceso para preparar un compuesto de formula (3). En ciertas realizaciones, el metodo incluye hacer reaccionar un compuesto de formula (2):

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con 1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carbaldehfdo en presencia de una base y un agente eliminador de agua en un disolvente inerte a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 140 °C durante de aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas.

En ciertas realizaciones, la base se selecciona entre ya sea una base inorganica, tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidruro de potasio e hidruro de sodio; o una base organica, tal como trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, W,W-dimetilaminopiridina, lutidina, imidazol y piperidina. En ciertas realizaciones, la base es una base organica. En ciertas realizaciones, la base es una trietilamina.

En ciertas realizaciones, el eliminador de agua se selecciona entre el grupo que consiste en sulfato de sodio, sulfato de magnesio, tamices moleculares y anhfdridos de acido. En ciertas realizaciones, el eliminador de agua es un anhfdrido acetico.

En otra realizacion, en el presente documento se proporciona un metodo para hacer un compuesto de formula (5). El metodo comprende realizar una reaccion de un compuesto de formula (9):

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o una sal del mismo en presencia de un reactivo reductor en un disolvente inerte. En ciertas realizaciones, el reactivo reductor es Fe en polvo. En ciertas realizaciones, el reactivo reductor es un borohidruro de sodio.

En ciertas realizaciones, el reactivo reductor es hidrogeno en presencia de un catalizador de metal de transicion. En ciertas realizaciones, el catalizador de metal de transicion es paladio sobre carbono.

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En ciertas realizaciones, un compuesto de formula (9) se convierte en un compuesto de formula (10):

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o una sal del mismo, en la que R es alquilo C1-C6. En este caso, el compuesto de formula (10) se reduce adicionalmente con un reactivo reductor a un compuesto de formula (5).

En otra realizacion, en el presente documento se proporciona un metodo para hacer un compuesto de formula (9). En ciertas realizaciones, el proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de formula (4):

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o una sal del mismo, con 1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carbaldehfdo en un disolvente inerte en condiciones de deshidratacion por condensacion de aldol, que incluyen, pero no se limitan a, el uso de una base seleccionada entre alcoxido de litio, alcoxido de sodio, diisopropilamina de litio, trietilamina, diisopropiletilamina, piperidina, pirrolidina y prolina a una temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 140 °C durante de aproximadamente 1 a aproximadamente 60 horas. En ciertas realizaciones, la base es una L-prolina y el disolvente inerte es una mezcla de metanol y diclorometano. En ciertas realizaciones, el disolvente es DMSO.

En otra realizacion, en el presente documento se proporciona un metodo alternativo de preparacion de un compuesto de formula (1) que incluye hacer reaccionar un compuesto de formula (8):

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o una sal del mismo con una base en un disolvente inerte a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 140 °C durante de aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas. En ciertas realizaciones, la base es hidruro de sodio. En ciertas realizaciones, la base es carbonato de cesio y el disolvente es tetrahidrofurano. En ciertas realizaciones, la temperatura de reaccion es de aproximadamente 50 a aproximadamente 60 °C.

En otra realizacion, en el presente documento se proporciona un proceso para preparar un compuesto de formula (8) o una sal del mismo. En ciertas realizaciones, el metodo comprende hacer reaccionar un compuesto de formula (7):

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o una sal del mismo con 4-fluorobenzaldehfdo en un disolvente inerte a de aproximadamente 0 a aproximadamente 140 °C durante de aproximadamente 1 a aproximadamente 48 horas. En ciertas realizaciones, el disolvente es acetonitrilo.

En otra realizacion, en el presente documento se proporciona un metodo para preparar un compuesto de formula (7) o una sal del mismo que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula (3):

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o una sal del mismo con un monohidrato de hidrazina en presencia de un acido en un disolvente inerte a una temperatura de reaccion de aproximadamente 0 a aproximadamente 140 °C durante de aproximadamente 1 a aproximadamente 48 horas. En ciertas realizaciones, el disolvente es tetrahidrofurano y el acido es acido acetico.

En otra realizacion, en el presente documento se proporciona un metodo alternativo de preparacion de un compuesto de formula (1) que incluye realizar una reaccion de un compuesto de formula (9):

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o una sal del mismo, con monohidrato de hidrazina en un disolvente inerte a una temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 140 °C durante de aproximadamente a aproximadamente 48 horas. En ciertas realizaciones, el disolvente inerte es un alcohol. En ciertas realizaciones, el alcohol es metanol.

En otra realizacion, en el presente documento se proporciona un proceso de fabricacion de un enantiomero de formula (1a) o (1b) que comprende realizar una resolucion por cromatograffa quiral de un compuesto de formula (1).

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En ciertas realizaciones, la resolucion por cromatograffa quiral comprende emplear HPLC preparativa, cromatograffa de fluidos supercrfticos (CFS) preparativa o cromatograffa de lecho movil simulado (LMS) en una fase estacionaria quiral. En ciertas realizaciones, la resolucion quiral se consigue mediante CFS usando CHIRALPAK® AD o columna

IA y CO2/MeOH o CO2/EtOH como fase movil.

En el presente documento tambien se proporciona un proceso para hacer un enantiomero de formula (1a) o (1b) que comprende tratar un enantiomero de formula (6a) o (6b):

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con monohidrato de hidrazina, en las que R es alquilo C1-C6. En ciertas realizaciones, la reaccion tiene lugar en un disolvente inerte a una temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 140 °C durante de 10 aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas. En ciertas realizaciones, un disolvente inerte es un alcohol. En ciertas realizaciones, el disolvente es metanol o etanol.

En el presente documento tambien se proporciona un metodo para hacer un enantiomero de formula (6a) o (6b) que comprende la resolucion de un compuesto de formula (5) usando resolucion por cromatograffa quiral:

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En ciertas realizaciones, la resolucion por cromatograffa quiral de un compuesto de formula (5) comprende emplear HPLC preparativa, cromatograffa de fluidos supercrfticos (CFS) preparativa o cromatograffa de lecho movil simulado 20 (LMS) en una fase estacionaria quiral. En ciertas realizaciones, la resolucion quiral se consigue mediante CFS usando una columna CHIRALPAK® IC y CO2/MeOH como fase movil. En ciertas realizaciones, la resolucion quiral se consigue mediante SMB usando una columna CHIRALPAK® IC y acetonitrilo como fase movil.

Ejemplos

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Los siguientes Ejemplos tienen por objeto ser una ilustracion de las diversas realizaciones desveladas en el presente documento. En ciertas realizaciones, los compuestos se preparan mediante una diversidad de vfas de sfntesis. Estos ejemplos no tienen por objeto ser, ni deben interpretarse como, limitantes del alcance de la invencion. AH

30 Ejemplol

(Z)-6-Fluoro-3-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)metileno)-4-nitroisobenzofuran-1(3H)-ona (3)

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A un reactor de vidrio con camisa de 80 l equipado con un enfriador, un agitador mecanico, un termopar y entrada/salida de nitrogeno, a 15-25 °C, se le cargaron consecutivamente 2-metil-tetrahidrofurano anhidro (22,7 kg), 6-fluoro-4-nitroisobenzofuran-1(3H)-ona (2) (2,4 kg, 12,2 mol, 1,00 eq) y 2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-carbaldehfdo (concentracion del 49,6-52,6 % en diclorometano mediante CG, 3,59-3,38 kg, 16,0 mol, 1,31 eq). Despues, se cargo 40 trietilamina (1,50 kg, 14,8 mol, 1,21 eq.) en la mezcla de reaccion anterior. La mezcla de reaccion se agito durante otros 10 minutos. Se cargo anhfdrido acetico (9,09-9,10 kg, 89,0 89,1 mol, 7,30 eq) en la mezcla de reaccion anterior a temperatura ambiente durante 20-30 minutos. La mezcla de reaccion se calento de temperatura ambiente a temperatura de reflujo (85-95 °C) durante 80-90 minutos y la mezcla se calento a reflujo durante otros 70-90

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Ejemplo 2

5-Fluoro-2-(2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)acetil)-3-nitrobenzoato de metilo (4)

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Ejemplo 2A

Se cargaron (Z)-6-fluoro-3-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metileno)-4-nitroisobenzofuran-1(3H)-ona (3) (177 g, 0,6 mol, 1,0 eq) y HCl (2 N en metanol, 3 l, 6 mol, 10 eq) en un matraz de 3 bocas de 5 l equipado con un agitador mecanico, un termometro y entrada/salida de nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 25 horas. La mezcla de reaccion se controlo mediante HPLC, indicando que quedaba un 0,8 % de compuesto (3). La mezcla de reaccion se concentro al vacfo a 40 °C a sequedad y se obtuvo clorhidrato de 5-fluoro-2-(2-(1-metil-1H- 1,2,4-triazol-3-il)acetil)-3-nitrobenbenzoato de metilo (4) en forma de un solido de color amarillo (201 g, rendimiento: 93,4 %). Se utilizo para la siguiente etapa sin purificacion adicional. CL-EM (IEN) m/z: 323 (M+1)+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 3,89 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,60 (s, 2H), 7,85 (s, 1H), 8,25-8,28 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,8 Hz, 2H), 8,52-8,54 (dd, J1 = 8,4 Hz, J2 = 2,8 Hz, 2H).

Ejemplo 2B

A continuacion se indica un procedimiento de tratamiento alternativo al ilustrado en el Ejemplo 2A. En lugar de evaporar la mezcla de reaccion a sequedad, se condenso a 2 volumenes, seguido de intercambio de disolvente con 12 volumenes de THF y despues 12 volumenes de heptano. La mezcla en suspension se concentro a 2 volumenes y se filtro para proporcionar el producto. Como tal, 1,8 kilogramos de (Z)-6-fluoro-3-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3- il)metileno)-4-nitroisobenzofuran-1(3H)-ona (3) proporcionaron 2,15 kilogramos (rendimiento del 96,4 %) del producto clorhidrato de 5-fluoro-2-(2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)acetil)-3-nitrobenzoato de metilo (4).

Ejemplo 3

7-Fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (5)

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Ejemplo 3A

A una suspension de 5-fluoro-2-(2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)acetil)-3-nitrobenzoato de metilo (4) (5 g, 15,5°mmol, 1 eq) y 4-fluorobenzaldehfdo (3,6 g, 29°mmol, 1,87 eq) en una mezcla de los disolventes tetrahidrofurano (30 ml) y MeOH (5 ml) se le anadio cloruro de titanio (III) (solucion al 20 % p/p en acido clorhfdrico 2 N) (80 ml, 6 eq) gota a gota con agitacion a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se dejo en agitacion a 30~50 °C durante 2 horas. Despues, la mezcla se diluyo con agua (160 ml) y la solucion resultante se extrajo con acetato de etilo (100 ml, 4 veces). Las capas organicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado (50 ml, 3 veces) y NaHSO3 acuoso

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(100 ml, 3 veces), se secaron con Na2SO4 y se concentraron a sequedad. Esto proporciono un solido en bruto, que se lavo con eter de petroleo (120 ml) para obtener el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo (5,9 g, rendimiento: 95 %, pureza: 97 %). CL-EM (IEN) m/z: 399 (M+1)+. RMN-1H (400 MHz, CDCls) 6 (ppm): 3,58 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,16-4,19 (d, J2 = 13,2 Hz, 1H), 4,88 (s, 1H), 5,37-5,40 (d, J2 = 13,2 Hz, 1H), 6,47-6,53 (m, 2H), 6,97-7,01 (m, 2H), 7,37-7,41 (m, 2H), 7,80 (s, 1H).

Ejemplo 3B

A continuacion se indica un procedimiento de tratamiento alternativo al ilustrado en el Ejemplo 3A. Despues de la finalizacion de la reaccion, la mezcla se extrajo con acetato de isopropilo (20 volumenes, 4 veces) sin dilucion con agua. El producto se aislo mediante intercambio de disolvente de acetato de isopropilo con heptanos seguido de resuspension con MTBE y filtracion. Como tal, 3 kilogramos de 5-fluoro-2-(2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)acetil)-3- nitrobenzoato de metilo (4) proporcionaron 2,822 kilogramos del compuesto del tftulo (5) (rendimiento del 81 %).

Ejemplo 3C

A una solucion agitada de 5-fluoro-2-(2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)acetil)-3-nitrobenzoato de metilo (4) (580 mg, 2°mmol) y 4-fluorobenzaldehfdo (488 mg, 4°mmol) en metanol (0,75 ml) y tetrahidrofurano (4,5 ml) se le anadio una solucion de HCl concentrado (al 37 % p/p, 6 ml), despues se anadio Fe en polvo reductor (672 mg, 12°mmol) lentamente al sistema de reaccion. Despues de que la adicion se completara, la mezcla resultante se calento a 60 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 3 horas. Despues de la desaparicion del material de partida (4) como se controlo mediante CL-EM, la mezcla de reaccion se repartio entre acetato de etilo (30 ml) y agua (30 ml) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml, 3 veces). La fase organica combinada se seco con Na2SO4, se concentro al vacfo y se purifico mediante cromatograffa en columna (acetato de etilo:eter de petroleo = 1:1) para proporcionar el compuesto del tftulo (5) en forma de un solido de color amarillo palido (300 mg, rendimiento del 40 %). CL-EM (IEN) m/z: 399 (M+1)+. RMN-1H (400 MHz, CDCla) 6 (ppm): 3,58 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,17 (d, 1H), 4,87 (s, 1H), 5,38 (d, 1H) , 6,50 (dd, 2H), 6,99 (dd, 2H), 7,38 (dd, 2H), 7,80 (s, 1H).

Ejemplo 3D

A una solucion agitada de 5-fluoro-2-(2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)acetil)-3-nitrobenzoato de metilo (4) (580 mg, 2°mmol) y 4-fluorobenzaldehfdo (488 mg, 4°mmol) en metanol (0,75 ml) y tetrahidrofurano (4,5 ml) se le anadieron SnCl2 (2,28 g, 12°mmol) y HCl concentrado (p/p 37 %, 6 ml), la mezcla resultante se hizo reaccionar a 45 °C durante 3 horas, hasta que la CL-EM indico la desaparicion del material de partida (4) y una formacion de aproximadamente el 50 % del producto. Despues, la mezcla se repartio entre acetato de etilo (30 ml) y agua (30 ml) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml, 3 veces). La fase organica combinada se seco con Na2SO4, se concentro al vacfo y se purifico mediante cromatograffa en columna (acetato de etilo:eter de petroleo = 1:1) para proporcionar el compuesto del tftulo (5) en forma de un solido de color amarillo palido (10 mg, rendimiento del 1,3 %). CL-EM (IEN) m/z: 399 (M+1)+. RMN-1H (400 MHz, CDCla) 6 (ppm): 3,58 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,17 (d, 1H), 4,87 (s, 1H), 5,38 (d, 1H), 6,50 (dd, 2H), 6,99 (dd, 2H), 7,38 (dd, 2H), 7,80 (s, 1H).

Ejemplo 3E

Una solucion de 5-fluoro-2-(2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)acetil)-3-nitrobenzoato de metilo (4) (580 mg, 2°mmol) y 4- fluorobenzaldehfdo (488 mg, 4°mmol) en metanol (20 ml) y acido acetico (1 ml) se agito a temperatura ambiente durante 24 horas en atmosfera de hidrogeno (10 kPa) en presencia de una cantidad catalftica de Pd/C al 10 % (212 mg, 0,2°mmol). Despues de que la reaccion se completara, el catalizador se retiro mediante filtracion a traves de un lecho de Celite, el disolvente se retiro al vacfo y el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna (acetato de etilo:eter de petroleo = 1:1) para proporcionar el compuesto del tftulo (5) en forma de un solido de color amarillo palido (63 mg, rendimiento del 8 %). CL-EM (IEN) m/z: 399 (M+1)+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 3,56 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 7,02 (dd, 2H), 7,21 (dd, 2H), 7,90 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,26 (dd, 1H), 8,56 (dd, 1H).

Ejemplo 4

5-Fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (1)

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Se cargaron 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (5) (150 g, 0,38 mol, 1,0 eq) y metanol (1,7 l) en un matraz de 3 bocas de 3 l equipado con un agitador mecanico, un termometro y entrada/salida de nitrogeno. La suspension resultante se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se anadio hidrato de hidrazina (pureza del 85 %, 78,1 g, 1,33 mol, 3,5 eq) gota a gota a la mezcla de reaccion anterior en 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. La reaccion se controlo mediante HPLC, mostrando aproximadamente el 2 % de compuesto (5) restante. La suspension obtenida se filtro. La torta humeda se suspendio en metanol (2 l) y se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La suspension anterior se filtro y la torta humeda se lavo con metanol (0,5 l). La torta humeda se seco al vacfo a 45-55 °C durante 12 horas. Esto proporciono el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo palido (112 g, rendimiento: 78,1 %, pureza: 95,98 % mediante HPLC). CL-EM (IEN) m/z: 381 (M+1)+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-da) 6 (ppm): 3,66 (s, 3H), 4,97-5,04 (m, 2H), 6,91-6,94 (dd, J1 = 2,4, J2 = 11,2 Hz, 1H), 7,06-7,09 (dd, J1 =2,4, J2 = 8,8 Hz, 1H), 7,14-7,18 (m, 3H), 7,47-7,51 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 12,35 (s, 1H).

Ejemplo 5

5-Amino-7-fluoro-4-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)metil)ftalazin-1(2H)-ona

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A una solucion de 6-fluoro-3-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metileno)-4-nitroiso-benzofuran-1(3H)-ona (3) (4,0 g, 135°mmol) en THF (100 ml) se le anadio monohidrato de hidrazina (85 %) (6 ml) a temperatura ambiente en atmosfera de nitrogeno. La mezcla se agito durante 2 horas, despues se anadio acido acetico (6 ml) y la mezcla se calento y se mantuvo a 60 °C durante 18 horas. La mezcla resultante se diluyo con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml, 3 veces). La capa organica se seco sobre Na2SO4 anhidro y se evaporo a sequedad para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo (1,6 g, rendimiento del 42 %). CL-EM (IEN) m/z: 275 (M+1)+.

Ejemplo 6

(E)-7-Fluoro-5-(4-fluorobencilidenamino)-4-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)metil)ftalazin-1(2H)-ona

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A una suspension de 5-amino-7-fluoro-4-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)ftalazin-1(2H)-ona (7) (1,6 g, 5,8°mmol) en acetonitrilo (50 ml) se le anadio 4-fluorobenzaldehfdo (2,2 g, 17,5°mmol). La mezcla se agito a reflujo en atmosfera de nitrogeno durante 48 horas. El precipitado se filtro y se lavo con una mezcla de disolventes (acetato de etilo/hexano, 1:1, 10 ml). Despues de secarse al vacfo, proporciono el compuesto del tftulo en forma de un solido de color amarillo (1,2 g, rendimiento del 52 %). CL-EM (IEN) m/z: 381 (M+1)+.

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A una suspension de (E)-7-fluoro-5-(4-fluorobencilidenamino)-4-((1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)metil)ftalazin-1(2H)-ona (8) (2,0 g, 5,3°mmol) en THF (80 ml) se le anadio carbonato de cesio (3,4 g, 10,6°mmol). La mezcla de reaccion se agito a 55 °C durante 4 horas y se enfrio a temperatura ambiente. La mezcla se diluyo con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml, 3 veces). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron a sequedad para proporcionar el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (1,6 g, rendimiento 80 %). CL-EM (IEN) m/z: 381 (M+1)+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 3,66 (s, 3H), 4,97-5,04 (m, 2H), 6,91-6,94 (dd, J1 = 2,4, J2 = 11,2 Hz 1H), 7,06-7,09 (dd, J1 = 2,4, J2 = 8,8 Hz, 1H), 7,14-7,18 (m, 3H), 7,477,51 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 12,35 (s, 1H).

Ejemplo 8

5-Fluoro-2-(3-(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)acriloil)-3-nitrobenzoato de (E)-metilo (9)

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A una solucion agitada de 5-fluoro-2-(2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)acetil)-3-nitrobenzoato de metilo (4) (580 mg, 2°mmol) y 4-fluorobenzaldehfdo (488 mg, 4°mmol) en dimetilsulfoxido (2 ml) se le anadio L-prolina (230 mg, 2°mmol). La mezcla resultante se mantuvo con agitacion a 45 °C durante 48 horas. Despues, el sistema de reaccion se repartio entre acetato de etilo (50 ml) y agua (30 ml) y la fase organica se lavo con agua (20 ml, 3 veces), se seco con Na2SO4, se concentro al vacfo y se purifico mediante cromatograffa en columna (acetato de etilo:eter de petroleo = 1:3) para proporcionar el compuesto del tftulo (9) en forma de una espuma de color amarillo palido (340 mg, rendimiento del 40 %). CL-EM (IEN) m/z: 429 (M+1)+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 (ppm): 3,56 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 7,02 (dd, 2H), 7,21 (dd, 2H), 7,90 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,26 (dd, 1H), 8,56 (dd, 1H).

Ejemplo 9

7-Fluoro-2-(4-fluorofenil)-1-hidroxi-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de

metilo (10)

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A una solucion de 5-fluoro-2-(3-(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)acriloil)-3-nitrobenzoato de (E)-metilo (9) (200 mg, 0,467°mmol) en metanol (20 ml) se le anadio Pd/C al 10 % (24 mg). Despues de la adicion, la mezcla se agito en atmosfera de H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante 0,5 h. Despues, el sistema de reaccion se filtro y

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se evaporo a presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa (acetato de etilo:eter de petroleo = 1:1) para proporcionar el compuesto del tftulo (10) (110 mg, rendimiento del 57 %) en forma de una espuma de color blanquecino. CL-EM (IEN) m/z: 415 (M+H)+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-da) 6 (ppm): 3,53 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 5,08 (d, 2H), 5,27 (d, 2H), 6,95 (dd, 1H), 7,08 (dd, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,42 (dd, 2H), 7,77 (s, 1H), 9,92 (s, 1H).

Ejemplo 10

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A una solucion agitada de 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-1-hidroxi-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-

tetrahidroquinolin-5-carboxilato de metilo (10) (41,4 mg, 0,1°mmol) en metanol (5 ml) se le anadio solucion concentrada de HCl (al 37 % p/p, 1 ml) y Fe en polvo reductor (56 mg, 1°mmol). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 3 horas. Despues de la desaparicion del compuesto (10) como se controlo mediante CL-EM, el sistema de reaccion se repartio entre acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml) y despues la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml, 3 veces). La fase organica combinada se seco con Na2SO4, se concentro al vacfo y se purifico mediante cromatograffa en columna (acetato de etilo:eter de petroleo = 1:1) para proporcionar el compuesto del tftulo (5) en forma de un solido de color amarillo palido (12 mg, rendimiento del 30 %). CL-EM (IEN) m/z: 399 (M+1)+. RMN-1H (400 MHz, CDCla) 6 (ppm): 3,58 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,17 (d, 1H), 4,87 (s, 1H), 5,38 (d, 1H), 6,50 (dd, 2H), 6,99 (dd, 2H), 7,38 (dd, 2H), 7,80 (s, 1H).

Ejemplo 11

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A una solucion de 5-fluoro-2-(3-(4-fluorofenil)-2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)acriloil)-3-nitrobenzoato de (E)-metilo (9) (214 mg, 0,5°mmol) en metanol (5 ml) se le anadio una solucion concentrada de HCl (al 37 % p/p, 1 ml), despues se anadio Fe en polvo reductor (140 mg, 2,5°mmol) lentamente al sistema de reaccion. Despues de que se completara la adicion, la mezcla resultante se calento a reflujo durante 24 horas. Despues, la mezcla de reaccion se filtro, se concentro, se neutralizo con NaHCO3 saturado (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (10 ml, 3 veces). El residuo se purifico mediante cromatograffa (acetato de etilo:eter de petroleo = 1:1) para proporcionar el compuesto del tftulo (5) (30 mg, rendimiento del 15 %) en forma de una espuma de color blanquecino. CL-EM (IEN) m/z: 399 (M+H)+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 3,56 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 7,02 (dd, 2H), 7,21 (dd, 2H), 7,90 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,26 (dd, 1H), 8,56 (dd, 1H).

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(8R,9S)-5-Fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)-ona (1a) y (8S,9R)-5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-de]ftalazin-3(7H)- ona (1b)

imagen37

Una resolucion quiral de 5-fluoro-8-(4-fluorofenil)-9-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-8,9-dihidro-2H-pirido[4,3,2-

de]ftalazin-3(7H)-ona (1) (52,5 g) se realizo en una unidad de cromatograffa de fluidos supercrfticos (CFS) usando una columna CHIRALPAK® IA y CO2/metanol/dietilamina (80/30/0,1) como fase movil. Esto proporciono dos enantiomeros con tiempos de retencion de 7,9 minutos (23,6 g, recuperacion del 90 %, > 98 % de ee) y 9,5 minutos (20,4 g, recuperacion del 78 %, > 98 % de ee) como se analizo con una columna CHIRALPAK® IA 0,46°cm * 15°cm y CO2/metanol/dietilamina (80/30/0,1) como fase movil a un caudal de 2 g/minuto.

Ejemplo 13

7-Fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de (2R,3R)- metilo (6a) y 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-carboxilato de (2S,3S)-metilo (6b)

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Ejemplo 13A

La resolucion quiral del compuesto (5) se realizo en una unidad de CFS con una columna CHIRALPAK®IC de 3°cm (D.I.) * 25°cm, 5°pm, usando CO2/MeOH (80/20) como fase movil a un caudal de 65 g/minuto mientras se mantiene la temperatura de la columna a 35 °C y con una longitud de onda de UV de deteccion de 254 nm. Como tal, se resolvio un racemato del compuesto (5) (5 g) en solucion de metanol, que dio como resultado dos enantiomeros con un tiempo de retencion de 2,35 minutos (2,2 g, recuperacion del 88 %, >98 % de ee) y 4,25 minutos (2,3 g, recuperacion del 92 %, >98 % de ee), respectivamente, cuando se analizaron usando una columna CHIRALPAK®IC de 0,46°cm * 15°cm y CO2/MeOH (80/20) como fase movil a un caudal de 2 ml/minuto.

Ejemplo 13B

La resolucion quiral del compuesto (5) se realizo en una unidad de CFS con una columna CHIRALPAK®IC (ID) de 5°cm (D.I.) * 25°cm, 5°pm, usando CO2/MeOH (75/25) como fase movil a un caudal de 200 ml/minuto mientras se mantenfa la temperatura de la columna a 40 °C y con una longitud de onda de UV de deteccion de 255 nm. Como tal, se resolvio un racemato del compuesto (5) (1,25 kg) en solucion de metanol, que dio como resultado dos enantiomeros en un rendimiento de aproximadamente el 83 % y una pureza del 97,4 %.

Ejemplo 13C

Como alternativa, la separacion tambien puede conseguirse en una unidad de lecho movil simulado (LMS) con una columna CHIRALPAK®IC y acetonitrilo como fase movil. Los tiempos de retencion de los dos enantiomeros son 3,3 y 4,1 minutos, respectivamente. En ciertas realizaciones, la productividad puede ser mayor de 6 kg de alimentacion/dfa/kg de SQP.

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Ejemplo 14A

A una solucion de 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5- carboxilato de (2R,3R)-metilo (6a) o 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de (2S,3S)-metilo (6b) (400 mg, 1,0°mmol) en etanol (8,0 ml) se le anadio monohidrato de hidrazina (85 %, 2,0 ml) y la solucion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues, la solucion resultante se concentro a un volumen de 2 ml y se filtro, y la torta resultante se lavo con etanol (1 ml). Despues de secarse al vacfo a 50 °C, esto proporciono el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (209 mg, rendimiento del 55 %). CL-EM (IEN) m/z: 381 (M+1)+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 6 (ppm): 3,681 (s, 3H), 4,99-5,06 (m, 2H), 6,92-6,96 (m, 1H), 7,08-7,11 (m, 1H), 7,16-7,21 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,49-7,53 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 12,35 (s, 1H).

Ejemplo 14B

A una solucion de 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5- carboxilato de (2R,3R)-metilo (6a) o 7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-4-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-5-carboxilato de (2S,3S)-metilo (6b) (446 g) en acetonitrilo. (10 volumenes) se le anadio monohidrato de hidrazina (2,9 eq) y la solucion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues, la solucion resultante se concentro a un volumen de 2 ml y se filtro. El producto en bruto se volvio a suspender con agua (3-5 volumenes) a 15-16 °C. Despues de secarse al vacfo a 50 °C, esto proporciono el compuesto del tftulo en forma de un solido de color blanco (329 g, rendimiento del 77 %, pureza del 99,93 %). CL-EM (IEN) m/z: 381 (M+)+; RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 (ppm): 3,681 (s, 3H), 4,99-5,06 (m, 2H), 6,92-6,96 (m, 1H), 7,08-7,11 (m, 1H), 7,167,21 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,49-7,53 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 12,35 (s, 1H).

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

REIVINDICACIONES

1. Un metodo de fabricacion de un compuesto de formula (1):

imagen1

o una sal del mismo, comprendiendo el metodo: hacer reaccionar un compuesto de formula (5),

imagen2

o una sal del mismo, con monohidrato de hidrazina; en la que R es alquilo C1-C6,

en el que el compuesto de formula (5), o la sal del mismo, se prepara haciendo reaccionar un compuesto de formula (4):

imagen3

o una sal del mismo, con 4-fluorobenzaldehfdo en presencia de un reactivo reductor y un acido o un acido de Lewis; en la que R es alquilo C1-C6.
2. El metodo de la reivindicacion 1, en el que el reactivo reductor es

a) un haluro de metal, opcionalmente donde el haluro de metal es TiCh o SnCh; o

b) Fe en polvo; o

c) hidrogeno en presencia de un catalizador de metal, opcionalmente en el que el catalizador de metal se selecciona entre el grupo que consiste en paladio, nfquel y platino; o

d) MCNBH3, donde M se selecciona entre el grupo que consiste en Li, Na, K y Bu4N.
3. El metodo de la reivindicacion 1, en el que el acido es un acido inorganico seleccionado entre el grupo que consiste en HCl, HBr, HI, H2SO4 y H3PO4.
4. El metodo de la reivindicacion 1, a) en el que el acido es un acido organico seleccionado entre el grupo que consiste en acido formico, acido acetico, acido propionico, acido butfrico, acido trifluoroacetico, acido p- toluenosulfonico y acido metilsulfonico; o b) en el que el acido de Lewis se selecciona entre el grupo que consiste en AlCl3, TiCl4, SnCl4 y ZnCl2.
5. El metodo de la reivindicacion 1 en el que el compuesto de formula (4), o la sal del mismo, se prepara mediante el tratamiento de un compuesto de formula (3):

5

10

15

20

25

30

imagen4

o una sal del mismo, con R-OH en presencia de un acido; en el que R se selecciona entre el grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo e isobutilo; y el acido se selecciona entre el grupo que consiste en HCl, acido acetico, acido p-toluenosulfonico y acido trifluoroacetico.
6. El metodo de la reivindicacion 5, en el que el compuesto de formula (3), o la sal del mismo, se prepara haciendo reaccionar un compuesto de formula (2):

imagen5

con 1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-carbaldehfdo en una condicion de condensacion.
7. El metodo de la reivindicacion 6, en el que la condicion de condensacion comprende el uso de una base en presencia de un eliminador de agua a una temperatura de aproximadamente 80 a aproximadamente 90 °C; opcionalmente donde la base es trietilamina y el eliminador de agua es anhfdrido acetico.
8. Un metodo de fabricacion de un compuesto de formula (1):

imagen6

o una sal del mismo, comprendiendo el metodo: hacer reaccionar un compuesto de formula (8):

imagen7

o una sal del mismo, con una base.
9. El metodo de la reivindicacion 8, en el que la base es un carbonato de metal o un hidruro de metal

a) opcionalmente donde el carbonato de metal se selecciona entre el grupo que consiste en Na2CO3, K2CO3 y

5

10

15

20

25

30

CS2CO3; o

b) opcionalmente donde el hidruro de metal es NaH o KH.
10. El metodo de la reivindicacion 8, en el que el compuesto (8), o la sal del mismo, se prepara haciendo reaccionar un compuesto de formula (7):

imagen8

o una sal del mismo, con 4-fluorobenzaldehfdo.
11. El metodo de la reivindicacion 10, en el que el compuesto de formula (7), o una sal del mismo, se prepara haciendo reaccionar un compuesto de formula (3):

imagen9

o una sal del mismo, con monohidrato de hidrazina en presencia de un acido; opcionalmente donde el acido se selecciona entre el grupo que consiste en acido acetico, acido trifluoroacetico, HCl y acido p-toluenosulfonico.
12. Un metodo de fabricacion de un compuesto de formula (1):

imagen10

o una sal del mismo, comprendiendo el metodo: hacer reaccionar un compuesto de formula (5),

imagen11

o una sal del mismo, con monohidrato de hidrazina; en la que R es alquilo C1-C6; en el que el compuesto de formula (5), o la sal del mismo, se prepara haciendo reaccionar un compuesto de formula (9):

5

10

15

20

25

30

imagen12

o una sal del mismo, con un reactivo reductor en un disolvente inerte a una temperatura de aproximadamente 0 a aproximadamente 140 °C durante de aproximadamente 1 a aproximadamente 48 horas; en la que R es alquilo C1-C6.
13. El metodo de la reivindicacion 12, en el que el reactivo reductor es

a) un borohidruro de metal, opcionalmente donde el borohidruro de metal es NaBH4 o NaCNBh^; o

b) Fe en polvo; o

c) TiCl3 o SnCh; o

d) hidrogeno en presencia de un metal de transicion, opcionalmente donde el metal de transicion se selecciona entre el grupo que consiste en paladio, nfquel y platino.
14. Un metodo de fabricacion de un compuesto de formula (1):

imagen13

o una sal del mismo, comprendiendo el metodo: hacer reaccionar un compuesto de formula (5),

imagen14

o una sal del mismo, con monohidrato de hidrazina; en la que R es alquilo C1-C6; en el que el compuesto de formula (5), o la sal del mismo, se prepara haciendo reaccionar un compuesto de formula (10):

imagen15

o una sal del mismo, con un reactivo reductor; en la que R es alquilo C1-C6.

5

10

15

20

25

30
15. El metodo de la reivindicacion 14, en el que el reactivo reductor es

a) Fe en polvo; o

b) un borohidruro de metal, opcionalmente el borohidruro de metal es NaBH4; o

c) hidrogeno en presencia de un metal de transicion, opcionalmente donde el metal de transicion se selecciona entre el grupo que consiste en paladio, nfquel y platino.
16. El metodo de la reivindicacion 14, en el que el compuesto de formula (10), o la sal del mismo, se prepara haciendo reaccionar un compuesto de formula (9):

imagen16

o una sal del mismo, con un reactivo reductor; en la que R es alquilo C1-C6.
17. El metodo de la reivindicacion 16, en el que el reactivo reductor es hidrogeno a presion atmosferica a temperatura ambiente.
18. Un metodo de fabricacion de un compuesto de formula (1a) o (1b):

imagen17

o una sal del mismo, que comprende la resolucion por cromatograffa quiral de un compuesto de formula (1):

imagen18

en el que la resolucion quiral se consigue con una unidad de cromatograffa de fluidos supercrfticos (CFS); y que comprende adicionalmente el uso de una fase estacionaria quiral, donde la fase estacionaria quiral es una columna CHIRALPAK®, donde la columna CHIRALPAK® se selecciona entre el grupo que consiste en las columnas AD, OJ y OD; y que opcionalmente comprende, adicionalmente, el uso de una fase movil, en el que la fase movil comprende CO2 y un alcohol, en el que el alcohol es MeOH o EtOH.

5

10

15

20

25

30
19. Un metodo de fabricacion de un compuesto de formula (1a) o (1b):

imagen19

o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula (6a) o (6b):

imagen20

o una sal del mismo, con monohidrato de hidrazina en un alcohol; en las que R es alquilo C1-C6.
20. El metodo de la reivindicacion 19, en el que el compuesto de formula (6a) o (6b) se prepara realizando una resolucion por cromatograffa quiral de un compuesto de formula (5):

imagen21
21. El metodo de la reivindicacion 19, en el que la resolucion quiral se consigue con una unidad de cromatograffa de fluidos supercrfticos (CFS)

a) que opcionalmente comprende, adicionalmente, el uso de una fase estacionaria quiral, en el que la fase estacionaria quiral es una columna CHIRALPAK®, opcionalmente donde la columna CHIRALPAK® es una columna IC o AY; o

b) que opcionalmente comprende, adicionalmente, el uso de una fase movil, en el que la fase movil comprende CO2 y MeOH.
22. El metodo de la reivindicacion 19, en el que la resolucion quiral se consigue con una unidad de cromatograffa de lecho movil simulado (LMS)

a) que opcionalmente comprende, adicionalmente el uso de una fase estacionaria quiral, en el que la fase estacionaria quiral es una columna CHIRALPAK®, opcionalmente donde la columna CHIRALPAK® es una columna IC; o

b) que opcionalmente comprende, adicionalmente, el uso de una fase movil, en el que la fase movil es acetonitrilo.
23. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:

5

imagen22

imagen23

en los que R es alquilo C1-C6.