ES2675951T3 - Derivados de quinona, composiciones farmacéuticas y usos de los mismos - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula (a)**Fórmula** en la que R1 es alquilo C1-C6, halo, alcoxi C1-C6, o tio(alquilo C1-C6); y**Fórmula** R2 es donde R5 es hidrógeno o alquilo C1-C9 opcionalmente sustituido; R6 es -COOR11 o**Fórmula** donde R11 es hidrógeno o alquilo C1-C6, y R12 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, en el que el sustituyente opcional es alcoxi; y sales de los mismos.
Description
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DESCRIPCION
Derivados de quinona, composiciones farmacéuticas y usos de los mismos Campo de invención
La presente invención se refiere en general a los campos de la biología molecular, la bioquímica y la patología. Más específicamente, en ciertos aspectos, la invención se refiere a derivados de quinona de la presente reivindicación 1 útiles como inhibidores redox Ape1/Ref-1, una composición farmacéutica que comprende estos derivados de quinona y usos médicos de los mismos.
Antecedentes
La endonucleasa apurínica/apirimídica (Ape1), también conocida como factor efector redox (Ref-1) (en lo que sigue, Ape1/Ref-1 o Ape1) es una enzima con un doble papel. Además de su actividad de reparación por escisión de base de ADN (BER), Ape1/Ref-1 también funciona como un efector redox que mantiene los factores de transcripción en un estado activo reducido. Todas las estructuras de rayos X actualmente disponibles para Ape1 representan el sitio de reparación de escisión de base (BER), y se conoce poca información estructural sobre el sitio redox. La cisteína 65 es el residuo crítico para la función redox, desafortunadamente no es solvente accesible en ninguna estructura.
Se ha demostrado que Ape1/Ref-1 estimula la actividad de unión a ADN de varios factores de transcripción tales como HIF-1 a, NFkP, AP-1 y p53, y otros conocidos y desconocidos, que están relacionados con la supervivencia del tumor y progresión (Evans et al., Mutat Res 2000, 461, 83). Se ha demostrado que la expresión de Ape1/Ref-1 está alterada en una variedad de cánceres incluyendo tumores de mama, cervicales, de células germinales, gliomas adultos y pediátricos, osteosarcomas, rabdomiosarcomas, cáncer de pulmón de célula no pequeña y mieloma múltiple (Puglisi et al., Oncol Rep 2002, 9, 11; Thomson et al., Am J Pediatr Hematol Oncol 2001, 23, 234; Roberston et al., Cancer Res 2001,61, 2220; Puglisi et al., Anticancer Res 2001, 21, 4041; Koukourakis et al., Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001, 50, 27; Kakolyris et al., Br J Cancer 1998, 77, 1169; Bobola et al., Clin Cancer Res 2001, 7, 3510). La expresión alta de Ape1/Ref-1 también se ha asociado con un resultado pobre para la quimiorradioterapia, una tasa de respuesta completa pobre, un intervalo local sin recaídas más corto, una supervivencia más pobre y una angiogénesis alta (Koukourakis et al., Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001, 50, 27; Kakolyris et al., Br J Cancer 1998, 77, 1169; Bobola et al., Clin Cancer Res 2001, 7, 3510). Fishel, Melissa L et al. Molecular Aspets of Medicine, 2007 Jun-Aug, vol.28, no. 3-4, 375-395 describe que el ácido 3-((5-(2,3-dimetoxi-6-metil-1,4-benzoquinolil)]-2-nonil-2-propenoico es un inhibidor específico de la función redox Ape1/Ref-1. Masaki et al. NfkB transcription factor inhibitor 1995, JP 07291859, describe que el ácido 3- ((5-(2,3-dimetoxi-6-metil-1,4-benzoquinolil)]-2-nonil-2-propenoico se puede usar en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, autoinmunes y virales, artritis reumatoide crónica, arteriosclerosis, síndrome de Behcet, periarteritis ganglionar, esclerosis hepática, mieloma múltiple, etc. en su función como inhibidor de NfKB. La angiogénesis es un componente importante del crecimiento del cáncer y metástasis. La formación de nuevos vasos sanguíneos en el sitio de un tumor canceroso proporciona una fuente de nutrientes para acelerar el crecimiento y la expansión del tumor, así como una ruta para que las células tumorales ingresen al torrente sanguíneo y se diseminen a otras partes del cuerpo. De este modo, la inhibición eficaz de la angiogénesis es un mecanismo útil para retrasar o prevenir el crecimiento y la diseminación del cáncer. Un aumento de la actividad de Ape1/Ref-1 se ha asociado con la angiogénesis. El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es una importante proteína de señalización implicada tanto en la vasculogénesis como en la angiogénesis. Ape1/Ref-1 es un componente del complejo de transcripción inducible por hipoxia formado en el elemento de respuesta hipóxica del gen de crecimiento endotelial vascular (VEGf) (Ziel et al., Faseb J 2004, 18, 986).
Además del cáncer, la angiogénesis alterada contribuye a afecciones patológicas relacionados con, entre otros, enfermedad cardiovascular, enfermedad inflamatoria crónica, artritis reumatoide, retinopatía diabética, maculopatía degenerativa, fibroplasia retrolental, fibrosis pulmonar idiopática, síndrome de dificultad respiratoria aguda en adultos, asma, endometriosis, psoriasis, queloides y esclerosis sistémica. La inhibición de la angiogénesis es un resultado clínico deseable para la mejora o prevención de enfermedades que implican la angiogénesis alterada.
Dado el papel que el sitio redox parece jugar en patologías, es deseable diseñar y sintetizar compuestos que preferiblemente inhiban selectivamente la ruta redox.
Resumen de la invención
Esta solicitud describe los derivados de quinona de la presente reivindicación 1 que se dirigen al sitio redox de Ape1/Ref1. También se incluyen en la invención formulaciones farmacéuticas que contienen estos derivados y usos terapéuticos de estos derivados.
La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas. Las materias que no están abarcadas por el alcance de las reivindicaciones no forman parte de la presente invención.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1: rutas de BER después de ya sea actividad de glicosilasa simple o compleja
Figura 2: mutación puntual T58C para introducir cisteína derivada en Ape1 de pez cebra.
Figura 3: datos de EMSA para mutantes de tipo salvaje Ape1 (C65) y C65A/C65A.
Figura 4: distribución de los dominios redox y de reparación (parte superior) así como la secuencia de localización nuclear en Ape1.
5 Figura 5: A. Representación de la superficie del cristal pdb 1DEW para Ape1.9 La cisteína 65 se indica con la flecha. B. Representación del sitio activo BER en la misma estructura pdb.
Figura 6: inhibidores de la proteína de Ape1.
Figura 7: mecanismo propuesto para la esterificación intramolecular durante la oxidación del ácido nítrico de (Z)-44a. Figura 8: derivados de amida simples.
10 Figura 9: espectros de HPLC de reacciones de oxidación y acoplamiento para sintetizar la quinona 92.
Figura 10: datos EMSA para E3330 (1) y derivados 10a (enlace doble no sustituido) y 64 (enlace doble sustituido con metoxietilo).
Figura 11: datos de EMSA para E3330 (1) y derivado 10e (olefina sustituida con n-butilo).
Figura 12: A. Cristal del inhibidor 43a usado para el estudio de difracción de rayos X. B. Estructura generada a partir de 15 los datos recopilados de los estudios de difracción de rayos X en 43a.
Figura 13: estructura derivada del estudio de difracción de rayos X.
Figura 14: espectros HMQC de A. E-42a; B. Z-42a; C. 9f; y D. 79.
Figura 15: espectro nOe de A. E-42a; B. Z-42a; C. 9f; y D. 79.
Figura 16: Análisis de los isómeros Z y E (Z)-77 y (E)-77, respectivamente, mediante comparación directa de los 20 espectros de 1H RMN (A/B), espectros de HMQC (C/D), mejora de nOe de la irradiación de protones alilo (E/F), y mejora nOe de la irradiación de protones de vinilo (G/H). A/B.
Figura 17: Comparación directa de los isómeros Z y E (Z) -81 y (E)-81, respectivamente, por sus correspondientes espectros de 1H RMN (A/B), espectros de HMQC (C/D) y mejora nOe de la irradiación de protones de vinilo (E/F).
Descripción detallada
25 Los procesos reguladores más importantes para el genoma son el apoyo de la fidelidad y la integridad del ADN, así como la expresión apropiada de los genes contenidos en el mismo. Más de 130 genes están directamente involucrados en el mantenimiento de la fidelidad dentro del ADN, y potencialmente más de 2000 factores de transcripción regulan la expresión de genes.1 Funciones de la endonucleasa apurínica humana-1/factor potenciador redox-1 (Ape1/Ref1) en dos capacidades. La primera función juega un papel integral en la ruta de reparación de escisión de base (BER). La BER es 30 extremadamente importante para regular la fidelidad del ADN así como reparar el daño en el ADN de fuentes exógenas y endógenas, tales como los agentes alquilantes y las especies de oxígeno reactivo (ROS), respectivamente.2 La ruta de BER procede mediante la eliminación de una base de purina o pirimidina mediante ya sea una glicosilasa simple o compleja, lo que resulta en la formación de un sitio apurínico (sitio AP). Los sitios AP (Figura 1) se forman del orden de 104 veces por célula por día a través de enlaces glucosídicos espontáneos hidrolizados solos, y cuando se combinan 35 con bases dañadas por agentes alquilantes, ROS, genotoxinas, etc., el aluvión de daño genético es monumental.3 Los sitios abásicos presentan consecuencias perjudiciales para la célula, incluyendo roturas de cadena simple y doble, mutaciones y finalmente apoptosis.2 Ape1 es capaz de contrarrestar este ataque genético siendo la única endonucleasa capaz de mellar el esqueleto de fosfato 5' en el sitio AP en el caso de una glicosilasa simple, o extirpar un fosfato de 3'- desoxirribosa (dRP) en el caso de una glicosilasa compleja (Figura 1A y Figura 1B, respectivamente).2
40 Figura 1: Rutas de BER que siguen ya sea una actividad de glicosilasa simple o compleja. A. Después de la eliminación de la base por una glicosilasa simple (MPG), el esqueleto del fosfato está intacto y tiene un sitio apurínico. Ape1 actúa como la endonucleasa 5'a 3', escindiendo el esqueleto 5' al sitio abásico, dejando un 5' fosfato y un 3' hidroxilo. La p- polimerasa actúa entonces como la fosfodiesterasa, eliminando el sitio abásico. B. La eliminación de la base por una glucosilasa compleja (OGG, NTH) da como resultado un sitio abásico flanqueado por una mella 3' que tiene un fosfato 45 unido al 3' hidroxilo. Ape1 luego realiza una actividad de exonucleasa de 3' a 5' para eliminar el sitio abásico, preparándose para el reemplazo de la base por la p-polimerasa. C. Con poca frecuencia, el azúcar en el sitio abásico se puede reducir u oxidar, y Ape1 es responsable de mellar 5' en el sitio abásico. La BER de parche grande se lleva a cabo donde múltiples nucleótidos se unen en 5' al sitio AP y luego se ligan a la cadena dañada.2
La porción de información genética que finalmente se transcribe en ARNm para procesar en proteínas necesita 50 regularse tan estrechamente como la fidelidad del ADN. La segunda función de Ape1 controla el estado de oxidación de
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una multitud de factores de transcripción responsables de la progresión del ciclo celular, la proliferación celular y la apoptosis, incluida la proteína-1 activadora (API), factor-1a inducible por la hipoxia (HIF-1a) y factor nuclear-KB (NFkB).24 Estos factores de transcripción contienen todos residuos de cisteína que se unen a una región promotora específica en un ADN, y después de un ciclo de activación de la transcripción estos factores se oxidan. Se formuló la hipótesis que la cisteína 65 de Ape1 realiza la reducción de los factores de transcripción oxidados.5 La importancia de c65 está respaldada tanto por la pérdida de la actividad redox en el mutante C65A como por la ganancia de función en el modelo de pez cebra correspondiente donde un residuo de cisteína crítico se introduce en el mutante T58C (Figura 2).6 También existen datos contradictorios que sugieren que C65 no es necesario para la función redox. (Figura 3).7 Aunque la mayoría de las investigaciones parecen respaldar un papel de C65 en la regulación redox de los factores de transcripción, un mecanismo redox no es aparente fácilmente porque la cisteína 65 está enterrada dentro de la proteína y por lo tanto no es accesible por los solventes (Figura 5A).
Figura 2: mutación puntual T58C para introducir cisteína derivada en Ape1 del pez cebra afecta a las capacidades redox en el modelo de pez cebra medida por el ensayo de luciferasa.6
Figura 3: datos de EMSA para mutantes C65A/C65A y (C65) Ape1 de tipo salvaje. La mutación puntual C64A no afecta la función redox en el Ape1 humano, lo que sugiere que esta cisteína no es necesaria para la regulación redox de los factores de transcripción. Carriles: 1) solución reguladora de dilución solo; 2) DTT 10 mM; 3 a 5) 10, 25 y 50 ng de extracto de pulmón salvaje, respectivamente; 6 a 8) 10, 25 y 50 ng de extracto de pulmón C64A/C64A, respectivamente; 9 a 11) 10, 25 y 50 ng de extracto de corazón de tipo salvaje, respectivamente; 12 a 14) 10, 25 y 50 ng de extracto de corazón C65A/C64A, respectivamente. C64 en Ape1 murino corresponde a C65 en Ape1 humano. La flecha indica sonda de ADN libre.7
Las funciones BER y redox de Ape1 se descubrieron por separado, lo que condujo a la creencia de que existían en dos proteínas diferentes; este codescubrimiento es responsable del nombre doble Apel/Refl. Solo años después de la identificación de ambas funciones se determinó que pertenecían a dos dominios ligeramente superpuestos de la misma proteína (Figura 4).8 Distribución de los dominios redox y de reparación (parte superior) así como la secuencia de localización nuclear en Ape1. Sitios de fosforilación (parte inferior) ubicados en toda la secuencia de Ape1.2
Figura 5: A. Representación de la superficie del cristal pdb de 1DEW para Apel.9 La cisteína 65 está indicada por la flecha. B. Representación del sitio activo BER en la misma estructura pdb.
Se ha encontrado expresión inducida de Ape1 en cánceres de pulmón de células pequeñas, cabeza y cuello, próstata, cuello uterino, células germinales, colon y ovario.2 Los sitios AP causados por agentes que dañan el ADN se reparan eficazmente por Ape1, de este modo, la sobreexpresión de Ape1 en el cáncer confiere resistencia a los fármacos que modifican el ADN. La función redox de Ape1 sobreexpresada también ayuda a la célula tumoral, donde el ciclo redox no regulado de los factores de transcripción permite a la célula cancerosa eludir los puntos de control fundamentales del ciclo celular. Ape1 se convierte en un objetivo atractivo para el diseño de fármacos debido a estas dos funciones intrínsecamente importantes, pero las preguntas más importantes que surgen son: ¿qué función debería inhibirse y cómo?
Estructuralmente hay información significativa con respecto al sitio de reparación, con una estructura cristalina de la proteína unida a un sitio abásico en un segmento corto de ADN bicatenario.9 Todavía se conoce muy poco acerca de la estructura del sitio redox. Como se mencionó anteriormente, la cisteína redox aparente está enterrada en todas las estructuras cristalinas conocidas, y puede existir una conformación activa redox que aún no se ha capturado por cristalografía. Esto conduce a una gran cantidad de ambigüedad para un enfoque racional de diseño de fármacos, y de este modo, el diseño de inhibidores requiere un enfoque de proporción de actividad estructural (SAR) para determinar las preferencias del sitio activo.
Actualmente, solo hay unos pocos compuestos que se ha demostrado que inhiben Ape1. Lucanthone, un producto natural descubierto y sintetizado en la década de 1950, parece actuar a través de un mecanismo intercalado para inhibir la función de reparación de Ape1.10 (Compuesto 3, Figura 6) La metoxiamina también actúa para inhibir la función BER; la metoxiamina se condensa con el aldehído presente en el hemiacetal del azúcar abásico, y Ape1 ya no puede reconocer el sitio AP para su reparación.11 (Compuesto 2, Figura 6). Ambos compuestos actúan de forma indirecta para inhibir la función BER de Ape1, pero hasta la fecha no se ha demostrado que nada interactúe directamente con el sitio BER en la proteína Ape1. La cromatografía de afinidad y la transferencia western con fármaco radiomarcado se usaron para mostrar que E3330 (Compuesto 1, Figura 6) era específico solo para Ape1 a partir de un lisado de células en bruto.12
La función redox de Ape1/Ref-1 se inhibió selectivamente por el ácido 3-[(5-(2,3-dimetoxi-6-metil1,4-benzoquinoyl)]-2- nonil-2-propenoico, a continuación (en lo que sigue "E3330", también denominado "RN3-3").
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Se puede encontrar información adicional sobre E3330 en Abe et al., Patente de los Estados Unidos 5,210,239. Además, se ha determinado con E3330 que la inhibición selectiva de la función redox de Ape1/Ref-1 da como resultado la inhibición de la angiogénesis y el cáncer alterados.
Basado en los hallazgos relacionados con E3330, se hizo un esfuerzo para sintetizar un intervalo de derivados de quinona (benzoquinonas y naftoquinonas) para determinar su efecto sobre el sitio activo redox de Ape1. Otro deseo fue conjugar los derivados a biotina para proporcionar herramientas moleculares para determinar la especificidad y las constantes de disociación (Kd).
Como se ha demostrado que la quinona E3330 inhibe selectivamente el sitio redox de Ape1, esto proporcionó un punto de partida para esfuerzos de síntesis adicionales. Sin información estructural sobre el sitio activo redox en Ape1, el proyecto comenzó con un enfoque SAR, primero examinando la estructura de E3330 para determinar qué aspectos eran importantes y luego aplicando este conocimiento a los derivados de quinona.
La condensación de Emmons de 6-metil-2,3,4,5-tetrametoxibenzaldehído (Compuesto 7, Esquema 1) se realizó con una variedad de fosfonoacetatos alquilados. Para hacer que E3330 sea más susceptible a convertirse en fármaco, la cadena lateral de n-nonilo debe truncarse significativamente, pero es igualmente importante asegurarse de que la reducción del tamaño de la cadena no tenga menos efectos deseables en la actividad. La cadena lateral de nonilo se reemplazó con sustituyentes n-butilo, n-propilo, etilo y metilo, así como un derivado no sustituido. También se incluyó una cadena lateral de metoxietilo para comparar con las cadenas laterales alifáticas. Con el fin de modificar el sustituyente metilo del anillo, se sintetizó des-metil-aldehído (Compuesto 19, Esquema 1). Se eligió el derivado 2-cloro porque presentaba una síntesis fácil y desarrollaría aún más el conocimiento sobre la electrónica del anillo de benzoquinona. El sustituyente de cloro sería isostérico al grupo metilo de E3330, aunque electrónicamente diferente. Las observaciones de la serie de benzoquinonas se utilizarían luego para generar una serie de inhibidores de naftoquinona.
Se sintetizaron inhibidores de naftoquinona con una variedad de sustituyentes en la posición 3, mientras se mantenía un grupo de cadenas laterales. La sustitución de metilo se examinó por primera vez para correlacionarse con la serie E3330. Los derivados halogenados (bromo, cloro, fluoro) se sintetizaron a continuación para examinar los efectos de sustituyentes electronegativos que reemplazan al grupo metilo del anillo. Luego se probaron derivados de metoxi y metiltio para observar el efecto de incluir sustituyentes que son electronegativos, pero significativamente mayores que el compuesto de metilo original.
También se emplearon la epoxidación y reducción del enlace doble, así como la síntesis del isómero Z. El grupo funcional carboxilato se modificó mediante la preparación del éster metílico y la hidroxietilamida. Estos derivados finales arrojan luz sobre la importancia con respecto a la totalidad de la unidad estructural de ácido insaturado de los derivados de naftoquinona.
Derivados E3330
90 R ■ CHi
ftb R = CHj
BcR = CjH,
9d R - CjHt
BdR = C3Hr
Se R - CjMu
ae R-C1H9
9f R = C4H19
bír = c9h19
10ü K
10b R = CHn
1 Pe R ■ C,H5
IDO R *CjH7
1De R = C*H,
1 R ■■ L¡gH- 9
a) CH¿C\¡, Br:, Ít 3 h, $9 - 100%; b) I. Cul, NaQ Ma, DÍ.1E, □ MC. Raflujo 20 h; ii. HjO, Me,S0 j,
4h, 40 - 65’A; el TlCh, CHCIjOCH), CHjCIp. O'Cs rl 4 h, NaH,
(E10)¡P(0jCHRCO1El,TRF1 rt 12 h, 42 *fie) KOH, ElOH, RelIujo30 mlft, 70 -100%; I)
rlNOjf AtOHj tlOflCj rf 4 h, 31 - Smv*
Esquema 1: Síntesis de E333Q y derivados
Primero, se sintetizó E3330. La síntesis de E3330 (1) se realizó en base a una patente japonesa de 1993 como se muestra en el esquema 1.13 La prima etapa de la síntesis requiere la tribromación de 4-metilfenol (4) que avanza rápidamente a temperatura ambiente.1314 Las reacciones producen aproximadamente un 90% de rendimiento de un 5 sólido cristalino blanco que se puede separar fácilmente de 2,6-dibromo-4-metilfenol por recristalización en hexano.
La segunda etapa en la síntesis de E3330 es la más problemática, donde la metanolisis de tipo Ullmann de 2,3,6- tribromo-4-metilfenol (5) da como resultado múltiples subproductos de reducción que no se describen en la bibliografía. 1314 Las condiciones optimizadas de Ullmann en nuestras manos resultan en una mezcla de 4-metil-2,3,6-trimetoxifenol (11, 75-85%), 2,6-dimetoxi-4-metilfenol (12, 10-15%), y 2,5-dimetoxi-4-metilfenol (13, 5-10%). (Esquema 2) Los fenoles 10 resultantes se alquilan para generar 2,3,4,5-tetrametoxi-tolueno (6) y los dos trimetoxi-toluenos (14 y 15). El rendimiento aislado es considerablemente menor que la conversión observada por RMN, y la eliminación de los dos productos secundarios de reacción es necesaria porque ambos conducen a derivados de E3330 que carecen de sustituyentes metoxi cruciales.
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- OR
- "Bí UlJma^n
- XX + OIM*
- 11 R*H 12 R* H
- & R = CHj I4R> CHj
- 76- B5 % 10 ■ 15 14
13 R=H
15 R “ CHj
5-10 %
Esquema 2: Productos de reducción observados durante la reacción de Ullmann de 4-metil-2,3,6-tribromofenol
La reacción de Ullmann se puede inactivar y tratar después de la metanolisis mediada por cobre del bromuro de arilo para producir fenol 11, o la alquilación in situ posterior con sulfato de metilo da como resultado tetrametoxi tolueno 6. La primera opción da como resultado un rendimiento disminuido muy probablemente resultante del tratamiento problemático con las sales de Cu. Esto último da como resultado un producto secundario 15 que es difícil de separar, y 14 con lo que la separación es imposible. La primera ruta proporciona un 50-60% de rendimiento de 6 después de una cromatografía tediosa. La segunda ruta da como resultado un 85% de conversión por RMN y una mezcla contaminada con un 10% de 14.1314
Se ha informado la formilación de 2,3,4,5-tetrametoxitolueno (6) para generar el aldehido 7 y se produce con alto rendimiento.15 Las reacciones de Emmons posteriores con diversos reactivos fosfonoacetato alquilados dan como resultado la formación de olefina E exclusiva a temperatura ambiente con 6-metil-2,3,4,5-tetrametoxibenzaldehído (8a-f; R = H, CH3, C2H5, C3H7, C4H9 y C9H19). El derivado de hidrógeno (10a) representa la eliminación completa de la cadena lateral, y el derivado de metilo (10b) proporciona la cadena lateral más corta posible.
La hidrólisis del éster se realiza fácilmente con KOH en EtOH y da como resultado un rendimiento cuantitativo del ácido correspondiente. La oxidación del anillo es la transformación final a quinona (10a-e, R = H, CH3, C2H5, C3H7, C4H9 y 1, R = C9H19), donde los rendimientos informados son inferiores al 50%.1316 La oxidación de nitrato de amonio cérico (CAN) da como resultado un rendimiento comparable a la reacción de oxidación del ácido nítrico publicado; sin embargo, el producto resultante de la oxidación del ácido nítrico es mucho más puro.1316 La recristalización es fácilmente posible con el producto de oxidación del ácido nítrico en bruto, mientras que el producto CAN por lo general necesita purificación cromatográfica antes de la recristalización.
Un método alternativo para generar tetrametoxitolueno 6 en una ruta más limpia y ligeramente más larga se muestra arriba en el esquema 3. Con el fin de eludir los problemas asociados con la reacción de Ullmann, se ideó un nuevo método para incorporar los cuatro sustituyentes metoxi que utiliza la escisión de trimetoxibenzaldehído al correspondiente fenol y luego O-alquilación a tetrametoxibenceno. En esta etapa, la formilación seguida de la reducción
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de Wolffe-Kishner proporciona tolueno 6 en mayor rendimiento que la alquilación directa de benceno 18. Otro aspecto notable de esta síntesis es que conduce a un benzaldehído 2-nosustituido (19) listo para la incorporación de sustituyentes en la posición 2 esto no es accesible en la síntesis de la literatura.
La oxidación Bayer-Villiger de trimetoxibenzaldehído (16) seguida de la hidrólisis in situ del formiato proporciona la formación cuantitativa de trimetoxifenol (17). El fenol 17 puede luego ser alquilado con un rendimiento del 85% para generar 1,2,3,4-tetrametoxibenceno (18).1718 La primera transformación es suficientemente limpia para evitar una purificación adicional de 17, y el tetrametoxibenceno se recristaliza fácilmente.17 La formilación del tetrametoxibenceno procede en rendimiento cuantitativo, y luego se lleva a cabo una reducción de Wolffe-Kishner en el benzaldehído 19 resultante para generar tetrametoxitolueno con un rendimiento superior al 90%.19'21 Esta es otra transformación de limpieza que no requiere una purificación adicional. Las transformaciones restantes que comienzan con el compuesto 6 ya están descritas en la síntesis original de E3330 y no necesitan más elaboración. (Esquema 1) Esta síntesis modificada de 6 implementa etapas más fáciles para generar E3330 y toma el procedimiento de la bibliografía de 7 etapas con un rendimiento global del 15% hasta una síntesis de 8 etapas con un rendimiento global del 24%.
E3330 2-Cloro
- □Mfl OWe □He
- A MbCl HCKÜ M
- r¡V _ TPT
- O
- OMC Ütfc
- uMe
- MeCk^
- ,| MU
- T|V ■V
- SC'I We-I
a) SÜjCIj, CtíjClj, rM5 mln,67%; bj fJatí, tEtOjtFÍOlCHcHjCOj Él, tolueno, reflujo8 h, C) KQH, EtOH, reflujo 30 mln, a™: d) GAN. HiO¡CHaCN 1¡1, rt 3 n. Jüti
Esquema 4: Derivados modificados en el anillo sintetizados a partir del precursor 19.
La síntesis modificada de E3330 también permite la sustitución del anillo no posible con el método de la literatura. Un sustituyente de cloro en la posición 2 de E3330 afectaría la electrónica del anillo mientras se mantiene una sustitución isostérica en el anillo de metilo. Para generar el derivado 2-cloro de E3330 (23), el aldehído 19 se cloró usando SO2Ch a temperatura ambiente, lo que tiene un rendimiento excelente. A diferencia de los derivados 3-metilo, el derivado 3- cloro 20 sufrió una selectividad E reducida durante la reacción de Emmons, donde hasta el 15% del producto Z se observa a temperatura ambiente. Los isómeros E y Z se distinguen fácilmente por el desplazamiento químico del protón de vinilo. El protón de vinilo del isómero E aparece campo abajo del isómero Z en tanto como 0.5 ppm en algunos derivados. La condensación de Emmons de 20 en tolueno a reflujo proporciona 100% de producto E, que luego se puede saponificar en KOH/EtOH. (Esquema 4) La oxidación final a 23 se intentó inicialmente con ácido nítrico y no se recuperó material de partida o producto. Esto sugirió que las condiciones del ácido nítrico eran demasiado duras para ya sea el tetrametoxibenceno o el producto de quinona. A continuación, CAN se evaluó y se encontró que era un oxidante suficientemente suave para realizar la transformación sin destruir el producto o el material de partida. De este modo, 23 se sintetizaron finalmente a partir de 22 con un 40% de rendimiento por oxidación con CAN.
Naftoquinonas 3-no sustituidas
■COtMa
30a R ■ CHa 300 R ■ CjKt
a) K3C03r Mal, acetona. reflujo 12 H, b> LlAIHirTHF. rtS 0, 97%r c) FCC, CHjClj, rt8 h, B9%; d) N aH, í Eio t¡PtO te HRCOjEl. tolueno, nAfo « h. 59 - 73%mr*l KO H. ElOH, rtf I u j o 30 r»ln, «3 -99%i f) HÍJDj, AcOH,EtOAc, rt i h, 37 ■ 5fl%
Esquema 5: Síntesis basada en la literatura de alcohol 26 y posteriores transformaciones para suministrar naftoquinonas 3-no sustituidas 30a,b.
ZflS
CHi
39a
CHj
CjH,
2ab
29b
Los esfuerzos se dirigieron luego hacia la síntesis de derivados de naftoquinona. La serie más simple no incluyó ningún sustituyente en la posición 3; sin un sustituyente estéricamente obstaculizados estos compuestos ayudarían a exponer el potencial de reacciones de adición de Michael a la quinona. 5 * * * * 10
5 Inicialmente, la síntesis del aldehído 27 se realizó usando una ruta que se había usado previamente en el grupo Borch
para generar el alcohol 26.22 (Esquema 5) Esta ruta también se usó para generar derivados 3-metilo donde el alcohol 26
se alquiló usando nBuLi/MeI; desafortunadamente, esta alquilación dio como resultado 70-80% de rendimientos donde
el material de partida y el producto eran difíciles de separar. Esto condujo a la investigación de otros medios para
generar 1,4-dimetoxi-2-naftilaldehído (27) y 1,4-dimetoxi-3-metil-2-naftilaldehído (34). La alquilación reductiva de 1,4
10 naftoquinona conduce a 1,4-dimetoxinaftaleno 32 en rendimiento cuantitativo.23 (Esquema 6) La formilación de 32 usando TiCl4/CHCl2OCH3 proporciona aldehído 27.24
resultantes procedieron sin incidentes. (Esquema 5) La oxidación final de los naftalenos 3-no sustituidos dio como resultado un rendimiento del 70%.
3-Metil Naftoquinonas
35b R = CHj
3Sc R — CgJHis
PdíC, Hlr THF, rt 4 h, U. NaH, Me¡S04r rt2 K, »9%; la) DMFf PQCU, rt 24 It, 63%; c)
NaH, ÍEtO),P|Q)CHIRCO,Et, tolueno, reflujo E h, 34 - 65%; di HOH, ElOH, reflujos!) rmn, 33
130%; fl HNO,, AtoH, EtoAe, rt4 hi. 36 - 65%
Esquema 7: Síntesis eficiente de derivados 3-Metil naftoquinona
5 Luego los derivados de 3-metilo se prepararon, la síntesis de la serie 3-metilo comenzó con la alquilación reductiva de naftoquinona 33 seguida de formilación para generar el aldehído 34.2324 (Esquema 7) La reacción de Emmons con el aldehído 34 dio como resultado aproximadamente el 85% de producto E cuando se lleva a cabo en THF a temperatura ambiente y esencialmente 100% de E en tolueno a reflujo. La separación de los isómeros E y Z por cromatografía fue difícil; por lo general el isómero Z no se pudo aislar en forma pura. La hidrólisis del éster usando KOH/EtOH procedió 10 rápidamente a 80 °C, y la oxidación se realizó con ácido nítrico en acetato de etilo.
3-Bromo Naftoquinonas
38 3aaP = CHj
39b R ^ CíHt
a) KjCOi, Mil, JMtona, reflujn -|i n, 96%; t>> LfAlH*. TNÍ. rt B 0. 87%; c) I- HBr, CHjCfe; II- Br2, CHjCI2, 56%; d) CaCOs, H,0:Glyme 1:1. reflujo|2 h. 100% ; e| PCC. CH2C12, rt 8 h, 88%; f) NaH, (EtOJiPIOJCHRCOjEt.tolueno, reflujo 6 n. *1 - 47%; 0) KOH, ElOH reflujo 30 min,47 - 100%; fi) AbIIIJO, HNOj, AcOH, EtQAc, rt 30 min, 46%
Esquema 8: Estrategia de síntesis inicial para incorporar la sustitución 3-bromo en derivados de naftoquinona.
Se prepararon sustituyentes en la posición 3. Las sustituciones de bromo y cloro fueron los primeros derivados explorados, y luego se preparó flúor con la mayor electronegatividad. 15 * * * * 20
15 Los derivados de 3-bromo se prepararon inicialmente mediante una larga síntesis. (Esquema 8). Se encontraron
problemas con la bromación del aldehído 27 usando bromo, donde la oxidación del ácido carboxílico se observó como
una reacción secundaria. Para evitar este problema, se intentó la bromación del alcohol 26 (Esquema 5) y se descubrió
que, independientemente de las condiciones, el HBr generado in situ desplazaba el alcohol para generar el dibromuro
36. (Esquema 8) El alcohol 3-bromo 37 se podría regenerar fácilmente a partir de 36 en rendimiento cuantitativo usando
20 CaCO3/glime.25 Oxidación del aldehído 38 proporcionado por el alcohol con un rendimiento razonable. Posteriormente
se determinó que la mejor ruta era bromar 1,4-dimetoxi-2-naftaldehído (27), aceptando la pérdida de producto debido a la oxidación.
Como un sustrato de Emmons, el 3-bromoaldehído 38 produjo una cantidad significativa de producto de Z-olefina; incluso en tolueno hirviendo se observó 15% de isómero Z. Esto condujo a bajos rendimientos de producto E purificado debido a las dificultades típicas que separan los isómeros E y Z. Después de la hidrólisis, primero se intentó la oxidación a la quinona usando HNO3/EtOAc/AcOH, pero solo se recuperó el material de partida. Al añadir Ag (II) O a las 5 condiciones del ácido nítrico, se observó la conversión completa a la quinona por TLC y RMN.1622 (Esquema 8) Las quinonas resultantes se obtuvieron con un rendimiento del 70%.
3-cloro naftoquinonas
La síntesis de la serie 3-cloronaftoquinona se realizó a partir del aldehído 27. El SO2Cl2 demostró ser un reactivo mucho 10 más suave que los reactivos de bromación, de este modo no se encontraron problemas al convertir el 27 en cloroaldehído 40. (Esquema 9) Como enfoque alternativo, se hicieron intentos para formilar 2-cloro y 2-bromo-1,4- dimetoxinaftaleno. Sin embargo, parece que la naturaleza de extracción de electrones de los halógenos era demasiado grande para permitir la formilación de estos sustratos.
Se utilizó el aldehído 40 como sustrato para la reacción de Emmons, generando ésteres 41a, b con un rendimiento del 15 75%. La reacción de Emmons con el aldehído 40 dio como resultado una baja selectividad E, se produjo
aproximadamente 15% de isómero Z en tolueno en ebullición. (Esquema 9) La hidrólisis y la oxidación final del anillo utilizaron las mismas condiciones que los derivados del 3-bromo y se desarrollaron bien para dar quinonas 43a, b.
Se exploró la posibilidad de separar los isómeros E y Z después de la oxidación final, por lo que una mezcla de los productos E y Z Emmons (E-41a y Z-41a) se saponificó y se oxidó en condiciones típicas. ((Esquema 9, Esquema 10)
CÜiHí
CH,
(Z)-42a R
CH
(Z}-41a R
(Z)^1bR-C,H7
[Z)-4Zb R
03»j
(Z)-44g R=CHj
(Z)-43a R = CHa
R
CjH;
P)-43b R
C3H7
3} NaH, (EtOyjPtOJCHRCOjEt, totano, rtflujo 3 H, 5 ■ 10%; V) KOH, EtOH, rt-flujo 10 mln
93%; cJAfitlIJO, HNOj, AcOH, EtQAc, rt 30 min, -14%; d> 2M HQI, ÉtD H r rtf I u i o 1 h, 49%
Esquema 10: Transformación no esperada de productos de Emmons de isómero
Z bajo oxidación de Z42b hidrohzado
La mezcla resultante de los productos E y Z se sometió a cromatografía, y dos productos se separaron fácilmente y se analizaron mediante MS y RMN. La banda de elución lenta se identificó como el isómero E puro 43a. El compuesto menos polar parecía ser el isómero Z aunque se observó un pico adicional de 3 protones a 3.06 ppm. Los análisis de 5 RMN y MS finalmente confirmaron que el producto era el éster metílico Z-44a.
Figura 7; Mecanismo propuesto para esterificaciún intramolecular durante oxidación de ácido nítrico de (Zj^a.
Después de examinar los rotámeros potenciales del isómero Z, se hizo evidente que, durante la oxidación, el ácido carboxílico del isómero Z podría atacar al grupo metilo del intermediario 49 de oxonio, realizando una esterificación intramolecular. (Figura 7) Esto se verificó adicionalmente por hidrólisis del éster (Z-44a) en HCl/EtOH; Se intentó 10 KOH/EtOH pero destruyó el material de partida. Por lo tanto, se postuló que la separación de los isómeros éster E y Z no es necesaria después de la reacción de Emmons, porque el éster metílico Z y el ácido carboxílico E son fácilmente
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separables después de la oxidación final. Las únicas series que no parecían experimentar esta esterificación intramolecular fueron los derivados 3-no sustituidos, lo que sugiere que la sustitución en la posición 3 favorece al rotámero que puede someterse a ciclación.
3-Fluoro naftoquinonas
+ productos 5EDundsrio5
al f. PdíC, H¡, THF. rt i ti, ]|. MaH, MfeSO* rt 2 h,99%; W Selectf luqr, CHjCN
reflujo, fih, 42%; cjTíCI+CHC^OCrHs, CHiClí.0 °Cr4h
Esquema 11: Estrategia de síntesis inicial para preprar 3-fluoro
naftilaldehidc 51.
Las fluoraciones aromáticas pueden ser transformaciones difíciles de ejecutar; afortunadamente, los avances en la química del catión fluoruro han permitido la síntesis de compuestos que antes eran inaccesibles. En base a la reactividad, se consideró que el enfoque representado en el esquema 11 genera el aldehído 51, porque el anillo aromático de 1,4-dimetoxinaftaleno (Compuesto 32, Esquema 6) sería más rico en electrones que el del aldehído 27. La fluoración de ambos 1,4-dimetoxinaftaleno para preparar 50, y 1,4-dimetoxi-2-naftaldehído para producir 51 procedió bien en reflujo de acetonitrilo, aunque la reacción con el aldehído 27 produjo productos secundarios que dieron como resultado rendimientos más bajos. Luego se intentó la formilación de 50 usando TiCU y CHC^OCH en CH2Cl2 y, sorprendentemente, el material de partida se consumió por completo en 4 horas. Se esperaba que con el electrón que retiraba flúor adyacente al sitio de formilación, esta transformación sería difícil; sin embargo, la TLC de la mezcla de reacción mostró un componente que tenía el mismo Rf que el aldehído 51 sintetizado previamente. Tras examinar el producto de reacción por RMN, se determinó que el compuesto formilado no era simplemente aldehído 51, sino una mezcla de cuatro regioisómeros. 19F RMN dio el análisis más convincente de la mezcla de reacción, ya que había tres conjuntos de dobletes correspondientes a átomos de flúor adyacentes a un protón aromático, y un singlete correspondiente al producto 3-fluoro 51 obtenido por fluoración de aldehído 27 no sustituido. Los dobletes poseían las mismas constantes de acoplamiento observadas en 1,4-dimetoxi-2-fluoronaftaleno, y era obvio que la estrategia representada en el esquema 11 no iba a funcionar.
a} L PtMC, H* THF. rt 4 h. H. NaH, IfeaSO*, rt 2 h, 99%; b) TIC I*, CHCIjOC H Jp CHjCl2,0 *CP 4 h. 93%; c) Seleetflucr. C HaC N,ref Iuj o 2 h, 45%; ti) NaH,
(ElOJjPlOJCHCHjCOíÉt, tolueno, reflujo 8 H, 77%; KOH, EtOH, reflujo30 tilín,
53%; r)Afl(ll)Q, HNOj, AcOH, EtOAC, rl4 hr23%
Esquema 12: Síntesis revisada de 3-fluoro aldehido 51 y posterior transformación para generar 3-fluoro naftoquinona 52.
Afortunadamente, el aldehído 51 se había sintetizado previamente por fluoración del aldehído 27, por lo que la reacción de Emmons se llevó a cabo usando 51. (Esquema 12) El aldehído 51 poseía una selectividad E: Z similar a los otros 3- haloaldehídos, donde la mezcla de reacción en bruto era aproximadamente 5:1 E:Z. Se recogieron pequeñas cantidades de isómeros Emmons puros para el análisis espectral. La mayoría del producto se recogió como una mezcla de los dos isómeros, y la mezcla se usó en la posterior saponificación y oxidación. Como se esperaba, el isómero Z se convirtió completamente en el éster metílico durante la reacción de oxidación final, lo que permite una separación rápida del producto final del ácido E. El éster metílico Z se hidrolizó luego con HCl 2 M en tHf para generar el producto Z.
3-Metoxi naftoquinonas
a) I. Pd^C, Hj.THF, rt 4 h, li. Nal-I, Me2SÜ4, rt 2 h, 71 %’ b) i. nBuLi, THF, O C a rt 1 n, II. DMF, rt 20 min, BS*; t) NaH, (ÉtO^PtOJCHCHjCOjEf, tolueno, reflujo a n,
27%; 0) KjQH.EíOH, reflujo 30 m|n, 100%; ej HNOj, AflOH, ElQAc, H4h, 27%
Esquema 13: Estrategia de síntesis de preparación de 3- metoxinaftoquinona 55.
Los átomos electronegativos ya se han sustituido en la posición 3 de los derivados de naftoquinona; sin embargo, todos los sustituyentes fueron halógenos que son relativamente isostéricos al grupo metilo. Los sustituyentes Metoxi y metiltio fueron explorados posteriormente que retendrían un carácter electronegativo pero poseen mayor volumen estérico
5 La síntesis del derivado 55 de naftoquinona sustituido con 3-metoxi se representa en el esquema 3. La reacción de Emmons con el aldehído 54 como sustrato dio como resultado la selectividad E más baja de cualquier sustrato encontrado; se observa casi un 50% de Z en tolueno en ebullición. La separación de los ésteres E y Z resultantes resultó difícil y solo se recogieron pequeñas cantidades de isómero E purificado. La saponificación final y la oxidación se llevaron a cabo sin problemas.
10 3-Metiltio naftoquinonas
al I. úESuLI, THF, Ú 'C to rt, rl3 h, II. MajSj, rt. JO un; 71% L) PCC, CHiClJr rt B H, 62%; c)
NaH, (EtOhPÍOlCHCHjdÜiEt, tolueno, reflujo & h. BG%\ (Jj KOH, EtOH, reflujo30 rain, 100%; e) HNO]t AcOH, EtOAo. rt A b mln, 38%
Esquema 14-: Síntesis basada en la literatura de alcohol metiltio 56 y posteriores transformaciones para producir metiltio naftoquinona 58.
Para generar los derivados de 3-metiltio naftoquinona, el alcohol 26 se desprotonó usando nBuLi y se dejó reaccionar con metildisulfuro.22 (Esquema 14). Se observó un rendimiento reproducible del 80% en la formación de 56. La reacción de Emmons procedió con baja selectividad E; aproximadamente el 30% de isómero Z se observó por RMN. 15 Curiosamente, de todas las naftoquinonas sintetizadas, los derivados 3-no sustituidos tenían la mayor selectividad E cuando la reacción Emmons se realizó a temperatura ambiente. Esto es muy probablemente debido a la influencia estérica que experimenta la unidad estructural ácido insaturado de los sustituyentes más voluminosos de la posición 3. El isómero E purificado se saponificó y se oxidó para generar 58 en forma de un sólido de color rojo.
Quinonas de cadena lateral de éter
619 R = CH3
G2a R = CHj
61b R = br
62b R = Br
611 R = Cl
62c R = Cl
b.c.d m
a] NaH, 6G, tcluano, rtflujo g h, 42 - 100%; b> H2SO*r CRÍOCH*),. MeOH, rtflujol2 h, 5S .
100% c) KOH, EtOHr rtflujQ3om|ri7T -100%5 i) Ah(IE)0, KNOSj AcOH, rt 4 h, 10 -70%; e)
FQEÍj. rtflujo, 5 h, 72%
Esquema 15: Estrategia de síntesis de incorporación de una cadena
lateral en las series benzoquinona y naftoquiriona.
- QMd O OMe
- v
- AJL w Y R Jyk1'
- ÚM= OMe
- 59i R ■ CHg 00a R ■ CH:j
- 59lj R = Br 60b R - Br
- 59c R = C| GCc R = c¡
Se empleó un grado de diversidad en la cadena lateral instalando una cadena lateral de metoxietilo en un número de derivados. La síntesis del fosfonato de butirolactona 66 por el método de Arbusov seguido por una reacción de Emmons dio como resultado las lactonas 59a-c y 63 con un rendimiento razonable.26 (Esquema 15) El derivado de benzaldehído 5 63 mostró la selectividad E más alta; los derivados de 3-metil, 3-bromo y 3-cloro naftaldehído dieron como resultado 15-
30% de isómero Z. La separación de isómeros fue tan difícil con los productos de lactona Emmons como con los derivados alifáticos. Después de la purificación, las lactonas se convirtieron en éter/ésteres 60a-c usando trimetil ortoformiato en metanol hirviendo con H2SO4 catalítica.27 La saponificación y la oxidación dieron los productos finales 62a-c y 64 con un rendimiento razonable. Los derivados 3-cloro (62c) y 3-bromo (62b) requirieron Ag (II) O durante la 10 oxidación del ácido nítrico a la quinona, mientras que los derivados de metilo (62a y 64) se convirtieron con ácido nítrico.
Naftoquinonas saturadas con 3-bromo. El enlace doble de E3330 se conservó en todos los compuestos preparados hasta ahora, donde se esperaba que la estereoquímica E fuera importante para la unión. Los derivados sintetizados para probar la importancia del enlace doble incluyen el isómero Z del potente inhibidor 43a, un derivado totalmente saturado de 39a y un derivado epoxidado de 43a que mantendría un grado de orientación tridimensional mientras 15 elimina el carácter del enlace doble.
Todos los intentos para reducir el enlace doble del éster 41a usando H/Pd, NaBH4/MeOH/CuCl y N2H4/H2O2 no tuvieron éxito. Una ruta alternativa se representa en el esquema 16 que utiliza el enolato de propionato de etilo para atacar el halometil-carbono de un 3-halo-2-halometil-1,4-dimetoxinaftaleno. Esto generaría dos enantiómeros en la posición alfa, que luego se podrían hidrolizar y oxidar. Inicialmente, los dos enantiómeros se probarían como una mezcla racémica; si 20 mostraban promesa, podrían resolverse más tarde.
La reacción de 36 con el enolato de litio del propionato de etilo prosiguió rápidamente hasta su finalización. (Esquema 16) Con la flexibilidad de la cadena lateral saturada, se esperaba que ambos enantiómeros experimentasen una
esterificación intramolecular durante la reacción de oxidación del anillo. Para evitar esta reesterificación potencial, la hidrólisis del éster etílico se realizó después de la oxidación del anillo. La oxidación del racemato avanzó suavemente con ácido nítrico y Ag (II) O a temperatura ambiente. Después de la purificación, la mezcla racémica se hidrolizó usando HCl 2 M en THF a reflujo para generar 69b como una mezcla de dos isómeros. Usando el mismo procedimiento, se 5 utilizó el enolato de litio de acetato de etilo para generar 69a, el derivado que carece de alfa de sustitución del ácido carboxílico.
63b R = CH3
aín R = CHj
69a R = H
69b R = CHa
a) Li{5IMe,|zN, HCHjC02Et, THFj -78 °C a: rt 4 fi, 8G -1 DD%; Ij) Ag(||)Or HNO;. AcOH,
EtOAc, rt 4 0, 27 -41%; t} HCl, EtOH,rtflujo; 63-76%
Esquema 16: Síntesis de 3-bromo naftoquinonas saturadas 69a y b
Naftoquinonas de 3-cloroepóxido. Inicialmente, la ruta más prometedora para formar los epóxidos 70a, b parecía estar llevando a cabo una reacción de Prelezhof sobre el éster 41a. Desafortunadamente, t-BuOOH, mCPBA y H2O2 no 10 generaron el epóxido. Una estrategia alternativa fue condensar el 3-cloroaldehído 40 con el enolato de litio del 2- bromopropionato de etilo en una reacción de Darzens para generar el epóxido.28 (Compuestos 71a y b, Esquema 17). Aunque esta era una ruta establecida de formación de epóxido, la reacción de Darzens tenía el potencial de generar cuatro diastereómeros, mientras que la epoxidación directa de 41a solo produciría dos enantiómeros.
ONú
70b
70 a
71a
71b
a LIÍSiHCj ¡w, CHiCHBfCQjEt, THF, -78 “C to M4 h. 97%; Di KOH. ElOH,rtflujo, 1
b, 100%; c) Ah<1IJ0. ríNOj, AcOH, EtOAc. rt 3 h, 20%
Esquema 17: Condensación de Darzens para generar derivados epoxido de
41a da lugar a 4 diastereomeros
5
10
15
20
25
30
La reacción de Darzens se llevó a cabo en 40, y la mezcla diastereomérica se hidrolizó y se oxidó. Los esfuerzos se dirigirían entonces a separar los isómeros individuales.
Derivados de amida y biotina. Los derivados con altas actividades inhibidoras redox se seleccionaron para la derivación del carboxilato para generar las amidas correspondientes. Se deseaba que las amidas permitieran la modificación de los compuestos originales sin afectar al núcleo de naftaleno, que se espera que sea de gran importancia para la unión. Los derivados con un grupo funcional amida proporcionarían un sitio para aumentar la hidrofilicidad o el anclaje a otras moléculas orgánicas. Los derivados anclados a la biotina a través de un enlace amida actuarían como herramientas moleculares en diversos experimentos que incluyen la cromatografía de afinidad y la resonancia de plasmón superficial (SPR). El primer experimento permitiría el aislamiento de proteínas que interactúan con la derivada, mientras que el último proporcionaría datos de constante de disociación (Kd) para proteínas específicas. Las hidroxietilamidas simples se sintetizaron primero para determinar los efectos de la modificación del grupo carboxilato.
Modelo de Química. Los derivados que tienen una función de amida se deben probar para determinar su actividad antes de desarrollar especies complejas conjugadas con biotina. Los derivados de hidroxietilamida de 1 y 43a se debían sintetizar para asegurar que la derivación del ácido carboxílico no afectara negativamente la inhibición redox. (72 y 73, respectivamente, Figura 8). Además de sintetizar amidas modelo, también se requirió la química del modelo para optimizar la transformación de compuestos intermedios preciosos en compuestos biotinilados.
El enfoque más directo para las amidas 72 y 73 comienza con la amidación de los dimetoxiarenos correspondientes seguido de la oxidación a la quinona. La prima etapa se optimizó usando ácido trans o-metoxicinámico y etanolamina. (Esquema 18) Se determinó que la N, N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) daba rendimientos más elevados que la 1- [3- (dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimida (EDC/EDCI), donde se observó la conversión completa con la primera y aproximadamente 50 % de conversión con este último. Finalmente, se examinó la estequiometría de los reactivos; dos equivalentes de DCC con 1 equivalente de amina proporcionaron conversión completa a la amida correspondiente.
74 76
ajAñdo. HOBtO.1 eq. EDCI 1 eq, DMFíCHíCI* 1*, rt40 min, luego amina 1.5 eq. rt, agitar 1-B h r.t.
b) Acido, HOBt 0.1 eq, DCC 1 eq, DWIFíCHiClj 1;Z, Ti 40 min, luego amin-a 1.5 eq. rt, agitar 18 h r.t.
c) Ácido, HOBt 0,1 eq, DCC 2 eq, DliflFtCHiCli 1:1, agitar r.t. 88 min, luego amina 1 eq. rt, agitar 18 h r.t.
d) Ácido, HOBt 0.1 eq, DCC 1 eq, DMFiCHsCIj 1:1, agitar r.t. 88 min, luego amina 2 eq. rt, agitar 18 h r.t.
e¡ Acido, HOBt 0,1 eq, DCC 2 qq, DMFiCHíCIj 1:1, agitar r.t. 88 min, luego amina íeq. rt, agitar 18 ti r.t.
Esquema 18: Química del modelo para condiciones óptimas de Steglich
La segunda transformación en modelo fue la oxidación en anillo de los dimetoxinaftalenos 41a y 77 usando nitrato de amonio cérico (CAN) en acetonitrilo/agua. (Esquema 19) Las oxidaciones mediadas por CAN dan como resultado mezclas de reacción que requieren una purificación más extensa que cuando se usa ácido nítrico. Desafortunadamente, la unidad estructural sulfuro en la biotina no es estable al ácido nítrico y probablemente se oxidará a sulfóxido o sulfona. Solo una referencia ha demostrado la oxidación de un sustrato biotinilado usando CAN a 0 °C, durante 20 minutos sin oxidación de biotina.29 Sin embargo, los datos de HPLC informados sugieren que tuvo lugar la oxidación a sulfona y sulfóxidos. De este modo, la reacción de oxidación de los dimetoxiarenos necesitaba estudiarse para determinar los equivalentes mínimos de CAN y el tiempo requerido para realizar la oxidación. Ambos sustratos 41a y 77 se convirtieron en las correspondientes naftoquinonas usando 6 equivalentes de CAN a 0 °C en menos de 20 minutos.
77 R = rJH(CKj)|rJHBOC
7flbR= NHjCH jJ^NHBac
a) CAN e cq, MeCN:HiO 1:1,0 C,20nrbn
Esquema 19: Química de oxidación del modelo usando CAN
a) í. HQBt 0.1 eq, DCC 2-0 eq, DMFiCH^CIj 1:1, rt 1.5 h ti, Etarmlamina 1.5 tqr, rt 12 h, 00% b) Ag(lljOr H NO,, AcOH, EtOAc, rí 30 uiin, €0%
Esquema 20: Síntesis de amida 73.
X
43 a
42a
Con la química del modelo completada, la síntesis de las amidas 72 y 73 podría comenzar. La quinona 43a se usó inicialmente como sustrato para la amidación para preparar quinona 73; sin embargo, no se encontraron condiciones 5 para realizar la transformación de manera eficiente. (Esquema 20) La estrategia alternativa era realizar la oxidación después de acoplar dimetoxinaftaleno 42a a etanolamina. El ácido carboxílico 42a se consumió completamente en condiciones optimizadas de Steglich, y el producto resultante se oxidó con ácido nítrico. Las amidas simples carecían del grupo de biotina que necesitaba el uso de un oxidante suave, lo que permite el uso de ácido nítrico para realizar fácilmente las oxidaciones. La quinona 72 se sintetizó de la misma manera que 73. 10
10 (Esquema 21)
T.H«
;ii HüBI ü.1 eq, DCC J.í 4qh DWFíCHjCIj 1:1, rl 1,5 r.; tt) EtanoNminj 1.5 eq-, ft
12 h, BVA; c:Atj(ll)0, HNOa. AcOH, EtOAc, it 30 mln, «%
Esquema 21: Síntesis de amida del modelo 72
Las amidoquinonas 72 y 73 fueron comparables en actividad a los ácidos carboxílicos originales, y por lo tanto se determinó que la amida es un método práctico para conjugar las moléculas a biotina, o para impartir modificaciones adicionales para mejorar la solubilidad en agua y la selectividad del objetivo de los fármacos.
5 Reacciones de amidación derivadas biotiniladas. Dos estrategias estaban disponibles para conjugar dimetoxiarenos 42a y 9f a biotina a través de un enlazante alifático. La primera estrategia fue acoplar los ácidos dimetoxiarenos a N-Boc-1,6- diaminohexano y luego acoplar el enlazante desprotegido a la biotina. (Esquema 22) La segunda estrategia era generar el reactivo de biotinilación 85 y acoplar esto directamente a los ácidos carboxílicos insaturados de dimetoxiareno. (Esquema 23) La segunda estrategia demostró ser la más corta y el reactivo de biotinilación 85 se sintetizó fácilmente.
NHBnc
42a
o>.
T^¿,X
ü) HOBl 0,1 eq, DCC 2.0eq, DMF:CMjClz 1:1, r! 1.5 hjblN-BM-1.fi-
diarninohinano 1-5 eq., rt 12 ft. TB ■ 100%; c) 20% TFAICHjC!* H20 m, 100%; 0}
HQBt 0-1 oq, DCC 2,0 eq, DWF, rt 1 hj d) 02, FtjN.rt 12 h, 00%
Esquema 22: Ruta de anidación usando estrategia de acoplamiento iterativo
Aunque la segunda ruta se utilizó en última instancia en la síntesis de los reactivos biotinilados, la primera ruta proporcionó información sobre problemas inesperados con la reacción de acoplamiento de DCC. Se aplicaron condiciones de Steglich optimizadas a ambos dimetoxiarenos 9f y 42a con N-Boc-1,6-diaminohexano como el 5 componente de amina. La reacción comenzó con reactivos de 1,4-dimetoxiarenos puros; sin embargo, la purificación dio como resultado dos componentes en una proporción de aproximadamente 1: 1. Los dos compuestos se identificaron como isómeros E y Z de los productos acoplados a través de experimentos HMQC y nOe RMN. Las condiciones de DCC daban como resultado la isomerización del enlace doble E y debían reemplazarse para retener la pureza isomérica. El sustrato usado para la química del modelo carecía de un sustituyente en el enlace doble alfa al carbonilo;
10 de este modo, es probable que los isómeros cis y trans fueran suficientemente diferentes en energía para evitar la isomerización. El ácido 42a se convirtió posteriormente en la amida correspondiente usando cloroformiato de metilo, cloruro de oxalilo o PyBOP sin isomerización de enlace doble.
(Esquema 23)
42 a
O
a) CICOíMa, ElaN, 1.5 eq., rl 12 h, 99%; b} i. PyBOP, EtjN, DM F, rl30 mhlr II. N-Boc-
1,6-diaitiinohEnano j 69%; d] 20%TrATCH^CIi, rt 20 Iflln, 1 0Q%
Esquema 23: Ruta de síntesis a amidas usando reactivo de biotinalacion 85
Oxidación de dimetoxiareno biotinilada. La avidina unida a la superficie de los chips SPR proporciona una interacción pseudocovalente con biotina que permite que el chip se recubra con moléculas de fármaco. El sulfuro de la biotina es altamente reactivo hacia los reactivos oxidantes, que pueden oxidar el sulfuro a los sulfóxidos correspondientes (R y S) 5 o más allá de la sulfona. El 84 biotinilado se oxidó inicialmente usando las condiciones mínimas previamente determinadas para la amida derivada 77; sin embargo, la reacción requirió una hora a temperatura ambiente para ver la desaparición completa de grupos metoxi en el espectro de 1H RMN. (Esquema 24) Se esperaba que los protones de metileno y el carbono de metido adyacente al azufre de la biotina fueran los más diagnósticos de la oxidación del sulfuro. Desafortunadamente, ambas regiones fueron enmascaradas por resonancias del enlazante de aminohexano. 10 * * * * 15
10 Una estrategia alternativa era controlar la oxidación de CAN usando HPLC. La proporción de absorbancia UV a 300 y
245 nm se determinó para compuestos que contienen una unidad estructural dimetoxinaftaleno o naftoquinona, donde la
proporción era aproximadamente 0.16 para el primero y 0.25 para el último. A continuación, se controló mediante HPLC
una oxidación de 84 mediada por CAN, donde la reacción se agitó a 0 °C y con 18 equivalentes de CAN. La primera
traza de HPLC se tomó después de 5 minutos de reacción, y no había material de partida presente. Curiosamente, los
15 espectros de RMN tomados después de 30 minutos mostraron picos de metoxi sustanciales. Esto indica que la oxidación del sulfuro se está produciendo rápidamente a 0 °C, porque una nueva especie de dimetoxinaftaleno comenzó a aparecer en menos de 5 minutos.
S7a X = l -SO
&7t} X =■ di-SO
a?t x = sos
Condiciones: CAN, M<¡CN:K20 1;1r1 h
Esquema 24-: Oxidación de 92 usando CAN.
Afortunadamente, tanto los sulfóxidos (R y S) como la sulfona de la biotina se unen a la avidina con 30-40% de la afinidad del sulfuro original.30 Con esta información, junto con el descubrimiento de que la unidad estructural dimetoxinaftaleno no se puede oxidar sin la oxidación del sulfuro de biotina, se determinó que la reacción debería 5 continuar hasta que solo se observó quinona-sulfona 87c por HPLC. (Esquema 24) Se formuló la hipótesis de que si no está presente dimetoxinaftaleno en la muestra, una mezcla de las cuatro quinonas biotiniladas (86 y 87a-c) se uniría de forma pseudocovalente al chip recubierto de avidina. CAN transformó 84 a 87c; sin embargo, la separación de la quinona de CAN fue difícil.
La purificación por columna de 87c solo fue posible con condiciones MeOH/CH2Cl2, y estas condiciones también 10 eluyeron CAN. Se necesitaron más de 15 equivalentes de CAN para completar la transformación a 87c, de este modo la eliminación de CAN a través de la cromatografía o la precipitación no fue eficiente. La purificación por HPLC de fase inversa fue una alternativa, pero sería lenta para la preparación a escala de miligramo.
Derivados de biotina sulfona. Entonces se ideó una estrategia alternativa que generaría solo biotinsulfona quinonas. (Esquema 25) El reactivo sulfonobiotinilante 90 se sintetizó por oxidación de biotina seguido de acoplamiento a N-Boc- 15 1,6-diaminohexano y desprotección de la amina terminal. La biotinsulfona y la correspondiente 6-aminohexilamida protegida con Boc son insolubles en la mayoría de los solventes orgánicos, lo que hace que las transformaciones posteriores sean muy difíciles. Los perfiles de solubilidad se prestaron para la purificación, donde la oxidación de la biotina precipita la sulfona de la solución de ácido acético, y la reacción de acoplamiento precipita el producto de la solución de DMF. Ambos productos se recogen y se lavan para dar un producto puro con un rendimiento excelente. 20 Desafortunadamente, la insolubilidad del reactivo de biotinilación dificulta el acoplamiento al dimetoxinaftaleno. La destobiotina es otra herramienta molecular disponible para la conjugación donde se elimina el sulfuro de biotina. La urea cíclica de la destiobiotina solo sacrifica una pérdida de actividad de 20 veces a partir de la afinidad de unión femptomolar de la biotina (10‘15 M).
r— 93 X - S 90
83 X ■ SOj
a) CICOjMe, EtjN. 90 1.5 oq, ft 12 h, ; b> CAM. McCNiHjO 1:1; c} AcOH:HjOa 35% aq.
3:1,55 íi, B7%; di 89. PyBOP, EtjPI, DMF, rl 30 min; d] N-HoC- 1 .B-diaminohejiano, rl5 h,
83°/.; f) 20% TFAfCHiClli, 20 Ifflin rt, 100%
Esquema 25: Síntesis del reactivo de sulfonobiotinilacián 90 y quinona diana 87c.
Derivados de destobiotina. La destobiotina (93) es un derivado de biotina que carece del sulfuro heterociclo. Los sulfóxidos de la biotina y la sulfona se unen a la avidina aproximadamente 3 veces más débil que la biotina; comparativamente, la destiobiotina se une a la avidina aproximadamente 20 veces más débil que la biotina. 3132 La 5 biotina une a la avidina con una constante de disociación en el intervalo femptomolar (10-15 M); una pérdida de entre uno y dos órdenes de magnitud al usar destiobiotina aún proporcionará una adhesión pseudocovalente de la molécula del fármaco al chip SPR.
La síntesis de 43a destiobiotinilado transcurrió sin problemas siguiendo las químicas previamente ideadas. (Esquema 26) El reactivo 94 de destobiotina se sintetizó usando acoplamiento de PyBOP con N-Boc-1,6-diaminohexano con un 10 rendimiento del 65-70% después de la recristalización. El dimetoxinaftaleno 42a se acopló luego a 94 usando PyBOP, y el producto se oxidó usando 5 equivalentes de CAN a temperatura ambiente. El derivado de destobiotina 92 se sintetizó en cantidades de miligramos y se purificó por cromatografía instantánea para la caracterización.
5
10
15
20
25
30
35
Se usaron muestras 92 purificadas de reacciones de oxidación con HPLC para controlar el acoplamiento de la quinona 43a para generar 92 a través de una ruta no oxidativa. Ambas condiciones de cloruro de oxalilo y PyBOP dieron como resultado la formación del carboxilo activado; sin embargo, las condiciones de PyBOP dieron como resultado solo trazas de producto y el cloruro de oxalilo no dio como resultado la formación de productos. La destobiotina 92 es inseparable del precursor de dimetoxinaftaleno 91 mediante cromatografía líquida, en la que solo 1:19 a 1: 9 de MeOH: CH2Cl2 es capaz de mover el compuesto por TLC. Adicionalmente, la oxidación mediada por CAN no era una reacción limpia, y se requeriría una purificación por HPLC. La huella de HPLC de una oxidación mediada por CAN en bruto se muestra en la figura 9A.
El 92 auténtico se había sintetizado y caracterizado a través de la reacción de oxidación CAN, y todo lo que quedaba era optimizar la síntesis para obtener el producto más limpio directamente de la transformación final. El ácido nítrico y Ag(II)O se aplicaron a la oxidación de 91 siguiendo el método usado previamente para oxidar todos los 3-halo dimetoxinaftalenos, y esta transformación dio como resultado un producto de oxidación sustancialmente más limpio que CAN. (Figura 9B) Aunque la oxidación de plata (II) era más limpia que la oxidación CAN, la mezcla de reacción resultante todavía requería purificación por HPLC. Entonces se empleó un procedimiento alternativo de oxidación de plata (II) que utilizaba ácido nítrico diluido en 1,4-dioxano para generar una sal de nitrato de plata soluble.33 Esta transformación se completó en menos de 3 minutos a temperatura ambiente con 5-7 equivalentes de Ag(II)O y dio como resultado un producto extremadamente limpio.
Figura 9: Espectros de HPLC de reacciones de oxidación y acoplamiento para sintetizar quinona 92. A. La mezcla de reacción en bruto de una oxidación mediada por CAN de 1 hora usando 6 equivalentes de oxidante. B. Ácido nítrico estándar/oxidación de óxido argéntico de dimetoxinaftaleno 91. C. Nuevas condiciones de ácido nítrico/óxido argéntico que utilizan nitrato de plata soluble en dioxano para la oxidación de 91. D. Espectros UV del producto (92) componente de elución más rápido de oxidación de Ag(II)O en dioxano. E. Mezcla de reacción en bruto de acoplamiento de PyBOP quinona 43a a reactivo de destiobiotinilación 94. F. Purificación por cromatografía instantánea de la reacción de acoplamiento de PyBOP de la figura 9E. G. Muestra de la figura 9F después del almacenamiento en MeCN durante 8 días a -20 °C. Todas las muestras se procesaron a 40:60 de acetonitrilo: agua en una columna analítica C8, los espectros se recogieron a 300 nm. El tiempo de retención para el producto es de 12.6 minutos y el pico está indicado por una flecha. Los productos de descomposición están indicados por un asterisco.
Todos los productos secundarios observados en la CAN y las oxidaciones originales de plata (II) estaban ausentes de la reacción en dioxano, aunque ahora había dos picos con espectros UV idénticos y tiempos de retención similares. (Figura 9C) El único producto observado tanto en 1H como en 13C RMN de la mezcla de reacción en bruto correspondía al de la quinona 92 sintetizada previamente. Esto llevó a la hipótesis de que la nueva especie observada a los 11.6 minutos era probablemente un complejo de plata con ya sea la olefina o los enlaces de quinona de 92. Lavar la muestra con HCl diluido y salmuera redujo la cantidad del pico de 11.6 minutos, consistente con la hipótesis de que este es un complejo entre el producto observado a los 12.6 minutos y la plata (I).
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Simultáneamente, se exploró una reacción de acoplamiento entre la quinona 43a y la amina 94 mediante HPLC. Los métodos fueron el cloruro de oxalilo y el acoplamiento de PyBOP, donde la etapa de activación de ambas reacciones se confirmó por evolución del gas (cloruro de oxalilo) o 31P RMN (PyBOP). El análisis de HPLC no mostró producto en la reacción de cloruro de oxalilo y producto mínimo en el acoplamiento de PyBOP. (Figura 9D/E) La quinona que reacciona se separa fácilmente de la quinona destiobiotinilada, de este modo la optimización de esta reacción daría lugar a un producto que podría purificarse mediante cromatografía instantánea.
Permitir que la reacción se active con PyBOP y trietilamina durante demasiado tiempo (2 h) dio como resultado que la solución de oro inicial se volviera de color rojo intenso, lo que ha sido previamente una indicación de que la quinona se ha descompuesto en presencia de un nucleófilo. Cuando la solución de color rojo resultante se trató luego con la amina 94, solo se observaron trazas de producto acoplado por HPLC. La etapa de activación se acortó a continuación a 10 minutos seguido de un tratamiento de 30 minutos con amina 94 y se mantuvo una solución de color amarillo homogénea durante toda la reacción con un rendimiento superior al 60%. Como se predijo, la reacción de acoplamiento para sintetizar 92 proporcionó una mezcla de reacción que se purificó fácilmente por cromatografía instantánea. Sin embargo, la reacción entre una quinona y una amina ha sido muy difícil de controlar, dando como resultado frecuentemente una solución de color verde oscuro o rojo después de la adición de la base durante la etapa de activación. De este modo, la ruta de acoplamiento a 92 es ventajosa en que el producto se puede separar fácilmente de otras especies que contienen quinona o destiobiotina, pero desfavorable en el sentido de que la reacción puede tomar un giro catastrófico por razones actualmente no aparentes.
Sin datos estructurales para Ape1, se formuló la hipótesis de que la recopilación de suficientes datos biológicos de una amplia gama de inhibidores conduciría a una evaluación de la relación de actividad de estructura cualitativa (QSAR). De este modo, se buscó una estructura cristalina del derivado 3-cloro 43a para proporcionar una base sólida para los estudios QSAR.
Figura 12: A. Cristal del inhibidor 43a usado para el estudio de difracción de rayos X. B. Estructura generada a partir de los datos recopilados de los estudios de difracción de rayos X en 43a.
Los cristales del inhibidor 43a (Figura 12A) se cultivaron usando difusión de vapor, y los datos recogidos se usaron para generar la estructura en la figura 12B. A partir de esta estructura cristalina se obtuvo una conformación del inhibidor. La unidad estructural de ácido insaturado de la estructura cristalina posee una configuración de transdieno anticipada, y el anillo de quinona se contorsiona ligeramente en una conformación de barco. El enlace doble exocíclico y el anillo residen casi a 30 ° desde el paralelo, lo que muy probablemente se debe a los compuestos estéricos del sustituyente 3- cloro. (Figura 13) La estructura derivada del estudio de difracción de rayos X muestra tanto la relación entre planos de quinona y ácidos insaturados así como la conformación de ácidos insaturados como transdienos.
Cuando se produjeron mezclas de isómeros E y Z, a partir de ya sea la reacción de Emmons o más tarde de las isomerizaciones encontradas en la reacción de Steglich, las asignaciones definitivas de E y Z debían darse a los compuestos aislados. El desplazamiento químico de 1H RMN del protón de vinilo es significativamente diferente para los isómeros E y Z, donde el protón de vinilo E aparece más abajo en el campo hasta en 0.7 ppm. Sin embargo, se buscó un análisis más convincente para probar aún más la identidad de los isómeros. Una base sólida concreta fue dada a esta evidencia en desarrollo por la estructura cristalina de rayos X determinada para 43a. La geometría de enlace doble de E observable en la estructura cristalina es incuestionable, y los isómeros E y Z precedentes pudieron identificarse en la serie de ácidos insaturados de los compuestos de naftaleno al rastrear el linaje de E-43a hacia atrás. Como era de esperar, los isómeros E tenían los protones de vinilo de campo abajo, y los cambios de campo arriba correspondían a los isómeros Z.
Para los ácidos insaturados de naftaleno, la comparación de los desplazamientos de protones de vinilo fue suficiente para la posterior identificación del compuesto. Sin embargo, cuando se encontraron isómeros con las condiciones de Steglich, los protones de vinilo en los productos de amida aparecían en el campo más arriba de lo esperado. Los desplazamientos relativos de los protones de vinilo, así como los efectos geométricos esperados sobre los desplazamientos de otros protones, incluidos los protones amida y alfa, todos correlacionados con la asignación esperada de los isómeros E y Z. Para garantizar que nuestras asignaciones fueran correctas con estas nuevas amidas insaturadas, se tomaron 2D y nOe RMN para identificar el carbono beta en el primero y observar las mejoras del protón de vinilo en este último. Los isómeros E y Z previamente identificados E-42a y Z-42a se usaron nuevamente en ambos tipos de experimentos RMN avanzados. Primero, se recogieron los espectros HMQC de E-42a y Z-42a para identificar el carbono beta, y se determinó que el isómero E tenía un desplazamiento de campo abajo de 3.5 ppm (134.6 y 131.1 ppm, respectivamente). (Figuras 14A y 14B). Segundo, las mismas muestras se realizaron en otros experimentos nOe donde se irradiaron protones metílicos alílicos (1.90 ppm para E y 2.20 ppm para Z). Para el isómero E no se observaron mejoras en el protón de vinilo; el isómero Z experimentó una mejora del protón de vinilo tras la irradiación de los protones alílicos. (Figura 15A y Figura 15B) Una tercera entidad conocida se incorporó al conjunto de datos de "entrenamiento", y este fue 9f (Esquema 1), el precursor de ácido insaturado de E3330. En este caso, el carbono beta se identificó de nuevo a través del espectro HMQC (136.4 ppm, Figura 14C); sin embargo, la irradiación nOe se realizó en el protón de vinilo en lugar de en los protones alílicos porque el sustituyente alfa ahora ha cambiado de un grupo metilo simple a un grupo nonilo. La irradiación no mostró una mejora de los protones de metileno del grupo nonilo, pero sí mostró una potenciación del anillo de metilo, como se esperaba. (Figura 15C) Finalmente, se examinó la primera amida simple generada (79) para comparar los efectos de convertir un ácido insaturado en amida insaturada. (Figura
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14D y Figura 15D) La mejora nOe siguió a los datos experimentales de los otros isómeros E donde no se observó una mejora del protón de vinilo tras la irradiación de los protones alílicos. Sin tener el isómero Z, no se pudieron hacer comparaciones con respecto a los desplazamientos químicos de los carbones beta a partir de los datos HMQC; sin embargo, la asignación del carbono beta (128.12 ppm) todavía era posible. Más tarde, el isómero E de 79 se sintetizó a partir de ácido E puro usando cloroformiato de metilo, confirmando la geometría de la muestra de RMN previa.
Figura 14: espectros HMQC de A. E-42a; B. Z-42a; C. 9f; y D. 79. Los picos correspondientes al protón de vinilo/carbono beta se han marcado con un círculo en negro.
Figura 15: espectros nOe de A. E-42a; B. Z-42a; C. 9f; y D. 79. El sitio del protón irradiado en el experimento se indica en la estructura por un asterisco. Las regiones de diagnóstico positivas para la mejora están representadas por un círculo cerrado, un círculo roto denota áreas de diagnóstico negativas para la mejora. A. No se observa una mejora del protón de vinilo mediante la irradiación de los protones alílicos de E-42a a 1.95 ppm. Estos son los resultados esperados para una E olefina confirmada. B. Se observa una mejora del protón de vinilo a 6.98 ppm después de la irradiación de los protones alílicos de Z-42a a 2.28 ppm. Se esperaba una mejora para la olefina Z confirmada. C. La irradiación del protón de vinilo a 7.62 ppm no muestra una mejora de los protones de metileno de 9f; sin embargo, se observa una mejora en el pico de metilo en el anillo a 2.12 ppm. Esto se mantiene con la falta de mejora observada en las olefinas E. D. La irradiación de los protones alílicos de 79 no muestra una mejora de los protones de vinilo, lo que sugiere una olefina E.
Figura 16: Análisis de los isómeros Z y E (Z) -77 y (E) -77, respectivamente, mediante comparación directa de espectros de 1H RMN (A/B), espectros HMQC (C/D), mejora nOe a partir de la irradiación de protones alílicos (E/F) y mejora de nOe a partir de la irradiación de protones de vinilo (G/H). A/B. El protón de vinilo del isómero Z (6.64 ppm, Figura 16A) está significativamente campo más arriba que el del isómero E correspondiente (7.36 ppm, Figura 16B). C/D. Los datos de HMQC para los isómeros Z y E se correlacionan con el mismo patrón observado en isómeros E y Z auténticos, donde el carbono Z beta está campo más arriba (122.4 ppm, Figura 16C) que el carbono E beta (127.3 ppm, Figura 16D). El espectro nOe del isómero Z muestra que la irradiación en la posición alílica (Figura 16E) tiene poco efecto sobre el resto de la molécula, pero la irradiación en el protón de vinilo (Figura 16G) muestra una mejora en un grupo metoxilo en el anillo. La irradiación de tanto los protones alílicos (Figura 16F) como vinilo (Figura 16H) del isómero E no tiene transferencia a otras partes de la molécula.
Figura 17: Comparación directa de los isómeros Z y E (Z)-81 y (E)-81, respectivamente, por sus correspondientes espectros de 1H RMN (A/B), espectros de HMQC (C/D) y mejora de nOe de la irradiación de protones de vinilo (E/F). La comparación con el espectro 1H (G) y la mejora de nOe mediante la irradiación del protón de vinilo (H) de otro compuesto ((E) -80) ayuda a identificar los fenómenos conservados. A/B. Como antes, el isómero Z muestra un desplazamiento campo más arriba de los protones de vinilo. C/D. El desplazamiento químico para el carbono beta en el isómero Z se encuentra campo más arriba (123.6 ppm vs. 126.7 ppm), consistente con el conjunto de entrenamiento de compuestos conocidos. E. Curiosamente, la irradiación del protón de vinilo del isómero Z no genera un efecto nOe sobre los protones de metileno. F. Además se observan fenómenos extraños tras la irradiación de los protones de vinilo del isómero E. La transferencia se observa a un pico de metoxi (3.69 ppm) y un pico a 2.02 ppm. Un examen más detallado indica que el pico mejorado a 2.02 ppm es el anillo de metilo y no los protones de metileno alílico, de este modo, la asignación de E para los espectros en los rodales derechos. G. El espectro de protones se proporciona para (E)-80, que muestra patrones de pico similares a los isómeros E. Adicionalmente, el carbono beta se cambia a 127.8 ppm, lo que corresponde a los isómeros E. H. La irradiación del protón de vinilo de (E)-80 da como resultado una mejora nOe de un pico a 2.03 ppm, que corresponde al anillo de metilo y no a los protones de metileno alílico.
Se han sintetizado derivados de E3330 en los que se examinaron sistemáticamente cinco aspectos del inhibidor, que incluyen: 1) núcleo de benzoquinona; 2) anillo de metilo; 3) sustituyente alfa n-nonilo; 4) enlace doble exocíclico; y 5) unidad estructural ácido carboxílico. Sin una visión estructural del bolsillo de unión de Ape1, los derivados se diseñaron en un enfoque SAR para desarrollar un inhibidor de plomo que luego podría elaborarse más con información estructural.
Los datos recogidos de la serie limitada de benzoquinonas mostraron que la cadena lateral de nonilo de E3330 tiene una actividad similar a los derivados de metilo y butilo; adicionalmente, los datos mostraron que una cadena lateral de al menos un grupo metilo era deseable para retener un nivel de actividad próximo al de E3330. El conocimiento del sustituyente alfa en el enlace doble se transfirió luego a la serie de naftoquinonas más fácilmente modificada donde podrían comenzar exploraciones adicionales en el sustituyente 3 en el anillo. Los derivados de naftoquinona se desarrollaron primero con modificaciones en la posición 3 que incluyen derivados no sustituidos de metilo, flúor, cloro, bromo, metoxi y metiltio. Todos los derivados con un átomo electronegativo unido a la posición 3 mostraron de 3 a 30 veces más actividad que el derivado sustituido con metilo.
Los derivados finales en la serie de naftoquinonas definieron la importancia de la unidad estructural de ácido insaturado. Los derivados de éster de metilo y de hidroxietilamida mostraron una retención de actividad completa en comparación con los ácidos carboxílicos originales. Adicionalmente, la diversificación del enlace doble mediante epoxidación y saturación proporcionó compuestos con actividades similares a los derivados insaturados. El descubrimiento más interesante vino del isómero Z de la potente naftoquinona 43a; la actividad se retuvo mientras se invertía la orientación del ácido y el sustituyente alfa en el enlace doble. Estos datos fueron los más convincentes sugiriendo la falta de significancia del ácido insaturado exocíclico en la unión.
Los datos recopilados de los derivados preparados comienzan a mostrar preferencias para el sitio activo redox de Ape1. Los inhibidores conjugados a biotina se han sintetizado para proporcionar muestras para estudios SPR para determinar las constantes de disociación para 43a. Esta herramienta molecular también se puede usar en cromatografía de afinidad para determinar la selectividad entre las proteínas de un lisado celular.
5 Los reactivos se usaron como se recibieron de fuentes comerciales, como lo fueron los solventes anhidros que incluyen acetato de etilo, tolueno, benceno, metanol, DMF, éter dietílico y 1,2-dimetoxietano. El THF, el CH2Cl2 y el acetonitrilo se destilaron antes de su uso, y la acetona se secó sobre MS activada durante 2 horas bajo argón. Se realizaron separaciones cromatográficas instantáneas usando gel de sílice de 32-63 |im; la cromatografía en capa fina se realizó con placas GHLF Analtech de 250 |im con indicador fluorescente de 254 nm. Todos los 1H RMN se realizaron en un 10 Bruker de 300 MHz RMN equipado con una sonda multinuclear (1H, 13C, 19F y 31P) de 5 mm. Los espectros 1H se calibraron con bien sea CHCh a 7.24 ppm, (CH3)2SO a 2.49, o (CH3)CO a 2.04 ppm. El 13C RMN se calibró con CHCh a 77.0 ppm. Los experimentos 2D RMN y nOe se realizaron en un Bruker 500 MHz RMN equipado con una sonda multinuclear (1H, 13C, 19F y 31P) de 5 mm. Los puntos de fusión se midieron usando un termómetro de mercurio Mel- Temp II y 300 °C. Todos los MP se informan sin ajustar.
15 Los análisis elementales se realizaron en the Purdue University Microanalysis Lab. La cristalografía de molécula pequeña se realizó en the Purdue University Chemistry Crystallography Center. Los datos de espectros de masas se recolectaron en the Purdue University Mass Spectrum lab. Los ensayos de inhibición redox Ape1 se realizaron en Indiana University School of Medicine. A continuación, los datos fueron analizados por EMSA en el mismo laboratorio. Los datos de muerte celular se recogieron en compuestos de interés. La toxicología inicial se realizó en the toxicology 20 lab a IUSoM.
4-Metil-2,3,6-tribromofenol (5):
De acuerdo con los procedimientos modificados de Shinkawa et al. y Keinan et al.,1416 p-cresol (4,5,2 mL, 50 mmol) se disolvió en CH2Cl2 (300 mL) a temperatura ambiente en un matraz de fondo redondo de 500 mL y 2 bocas unido a un 25 embudo de adición y una trampa de KOH. Se añadió Fe (0.050 g, 0.90 mmol) a temperatura ambiente, y luego se añadió gota a gota bromo (7.8 mL, 150 mmol) en CH2Cl2 (50.0 ml) a la reacción. Después de la adición, la reacción se agitó durante 8 horas adicionales a temperatura ambiente. La reacción se añadió después a un embudo de separación y se agitó con agua hasta que desapareció el color rojo. La capa orgánica se separó a continuación, se secó sobre MgSO4, se filtró y se condensó para proporcionar un sólido de color blanco. El producto en bruto se separó de 2,630 dibromo p-cresol por recristalización en hexanos. Se obtuvo 5 (15.39 g, 44.74 mmol, 89%) como agujas de color blanco finas.
Rf = 0.20 (EtOAc:hexanos 1:9)
mp = 90-91 °C (Literatura 95-106 °C){#930} {#920}
1H RMN (CDCla): 8 2.38 (s, 3H); 5.85 (s, 1H, OH); 7.36 (s, 1H)
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2,3,4,5-tetrametoxitolueno (6):
De acuerdo con una modificación del procedimiento de Brimble et al.,35 36 * * * 40 Se añadieron 11 (0.660 g, 3.33 mmol) y K2CO3
(4.08 g, 29.5 mmol) a un matraz de fondo redondo de 250 mL secado a la llama seguido de acetona seca. (120.0 mL) y
Mel (2.0 mL, 32 mmol) a temperatura ambiente. Se unió un condensador de reflujo con camisa de agua y la reacción se
40 calentó a reflujo, durante 12 horas. A continuación, la reacción se enfrió, se filtró y el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo de color marrón se resuspendió luego en CH2Cl2, se secó sobre MgSO4, se filtró y se condensó. El
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aceite incoloro resultante se purificó después ya sea por cromatografía instantánea (EtOAc: hexanos 1: 9) para proporcionar 6 (0.690 g, 3.25 mmol, 99%) como un aceite incoloro.
Rf = 0.57 (EtOAc:hexanos 7:13)
1H RMN (CDCls): 8 2.20 (s, 3H); 3.76 (s, 3H); 3.79 (s, 3H); 3.84 (s, 3H); 3.91 (s, 3H); 6.42 (s,1H)
2,3,4,5-tetrametoxitolueno (6):
Después de un procedimiento modificado por Keinan et al.,14 se añadió NaOMe (25%, 4.37 M, 60.0 mL, 262 mmol) a un matraz de fondo redondo de 250 mL secado por llama con 3 bocas unido a una trampa de Dean Stark. Luego, se añadieron DME (60.0 mL) y DMC (5.0 mL) y la reacción se destiló hasta que se eliminaron 38.0 mL de MeOH (54%, NaOMe 11.9 M). Alternativamente, Na (6.03 g, 262 mmol) se puede disolver en MeOH (70.0 mL), luego se añaden DME (60.0 mL) y dMc (5.0 mL), y se destiló MeOH (44.0 mL) para proporcionar 54% de NaOMe. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió CuI (6.32 g, 33.2 mmol) y la reacción de color blanco espesa se convirtió en una solución púrpura oscura espesa. La reacción se calentó a ebullición y la trampa de Dean Stark se reemplazó por un condensador de reflujo con camisa de agua. Se disolvió 5 (7.97 g, 23.2 mmol) en DME (10.0 mL) y luego se añadió a reflujo con la suficiente lentitud para evitar los golpes. Finalmente, la solución se vuelve demasiado espesa para agitar y hierve violentamente. La solución se dejó hervir a reflujo durante 24 horas y el progreso se controló mediante RMN.
Al finalizar, la reacción se enfrió a ~ 50 °C y se añadió agua (155.0 mL). Luego se añadió lentamente Me2SO4 (20.0 mL, 211 mmol) y la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente mientras se agitaba. La reacción se agita durante otras 2 horas y luego se acidifica y se filtra a través de Celite. La reacción se extrajo luego con acetato de etilo y se lavó con salmuera. Después de secar sobre MgSO4, la reacción se filtró y se condensó. El aceite en bruto se purificó por cromatografía en columna instantánea (EtOAc: hexanos 1:49 o EtOAc/CH2Ch 1:49) para proporcionar 6 (3.21 g, 15.1 mmol, 65%) como un aceite incoloro moderadamente contaminado con 2,4, 5-trimetoxitolueno y 3,4,5-trimetoxitolueno.
Rf = 0.57 (EtOAc:hexanos 7:13)
1H RMN (CDCla): 8 2.20 (s, 3H); 3.76 (s, 3H); 3.79 (s, 3H); 3.84 (s, 3H); 3.91 (s, 3H); 6.42 (s,1H)
2,3,4,5-tetrametoxitolueno (6):
De acuerdo con un procedimiento generalizado de Matsubara et al.,21 se añadió 19 (2.99 g, 13.2 mmol) a un matraz de fondo redondo de 100 mL secado con llama, y luego etilenglicol (28.0 mL), KOH (2.36 g, 42.1 mmol), y se añadió hidrazina (6.0 ml, 190 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a reflujo, durante 8 horas y luego se enfrió. La solución se vertió en salmuera y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se lavó con NaOH diluido, salmuera, y luego se secó sobre MgSO4. El producto en bruto se podría usar sin purificación adicional, o purificarse usando cromatografía instantánea (EtOAc: hexanos 7:13) para proporcionar 6 (2.37 g, 11.2 mmol, 85%) como un aceite incoloro.
Rf = 0.57 (EtOAc:hexanos 7:13)
1H RMN (CDCla): 8 2.43 (s, 3H); 3.74 (s, 3H); 3.89 (s, 3H); 3.92 (s, 3H); 4.00 (s, 3H); 10.41 (s, 1H)
6-metil-2,3,4,5-tetrametoxibenzaldehido (7):
De acuerdo con el procedimiento de Ohkawa et al.,15 6 (0.690 g, 3.25 mmol) se disolvió en CH2CI2 (2.0 mL) en un matraz de fondo redondo de 25 mL secado a la llama y se enfriaron a 0 °C. Luego, se añadió éter metílico de a, a- 5 diclorometilo (0.85 mL, 9.6 mmol) a 0 °C, seguido de TiCU (1 M en CH2Cl2, 9.0 mL, 9.0 mmol) a 0 °C. La reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 6 horas bajo argón. La reacción se vertió luego en agua enfriada y se agitó durante 10 minutos. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se condensó. El aceite en bruto se purificó después ya sea por cromatografía instantánea (1:49 EtOAc: hexanos si se prepara a través de p-cresol; 3:17 EtOAc: hexanos si se preparaba mediante reducción con Wolffe- 10 Kishner) para proporcionar 7 (0.696 g, 2.90 mmol, 89%) como un aceite de color amarillo.
Rf = 0.26 (EtOAc:hexanos 3:17)
1H RMN (CDCla): 8 2.44 (s, 3H); 3.74 (s, 3H); 3.89 (s, 3H); 3.92 (s, 3H); 4.00 (s, 3H); 10.24 (s, 1H)
(E)-3-(6-metil-2,3,4,5-tetrametoxifenil)propenoato de etilo (8a):
15 De acuerdo con el procedimiento modificado de Murphy et al., 26 se añadió NaH (0.131 g, 3.27 mmol) a un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 mL, secado a la llama conectado a un condensador de reflujo con camisa de agua. El matraz se purgó con argón y se unió un tubo de secado a la parte superior. Se añadió THF (15.0 mL) al matraz seguido de fosfonato (fosfonoacetato de trietilo, 0.36 ml, 1.8 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente, durante 30 minutos, y luego el aldehido (0.323 g, 1.34 mmol) se disolvió en THF (10.0 mL) y se añadió 20 rápidamente a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante otras 12 h a temperatura ambiente, luego se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó, se filtró y se condensó. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (CH2Cl2 a EtOAc 1:19 EtOAc:CH2Ch) para proporcionar 8a (0.343 g, 1.11 mmol, 83%) como un aceite de color amarillo pálido.
Rf = 0.17 (CH2Cl2)
25 E:Z = 1:0 en THF a temperatura ambiente.
1H RMN (CDCla): 8 1.32 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 2.26 (s, 3H); 3.76 (s, 3H); 3.78 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 3.94 (s, 3H); 4.24 (q, 2H, J = 7.2 Hz); 6.52 (d, 1H, J = 16.2 Hz); 7.77 (d, 1H; J = 16.2 Hz)
(E)-3-(6-metil-2,3,4,5-tetrametoxifenil)-2-metilpropenoato de etilo (8b):
El compuesto 8b se preparó a partir de 7 (0.569g, 2.37 mmol) como se describió anteriormente para 8a para dar 0.674 g 30 (2.08 mmol, 88%) del producto como un aceite de color amarillo después de la cromatografía instantánea
(EtOAc:hexanos 1:3).
Rf = 0.48 (EtOAc:hexanos 1:3)
1H RMN (CDCls): 8 1.31 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 1.71 (d, 3H, J = 1.2 Hz); 2.01 (s, 3H); 3.67 (s, 3H); 3.77 (s, 3H); 3.87 (s, 3H); 3.91 (s, 3H); 4.24 (q, 2H, J = 7.2 Hz); 7.47 (d, 1H, J = 0.6 Hz)
29
5
10
15
20
25
30
35
(£)-3-(6-metil-2,3,4,5-tetrametoxifenil)- 2-etilpropenoato de etilo (8c):
El compuesto 8c se preparó a partir de 7 (0.437 g, 1.82 mmol) como se describió anteriormente para 8a para dar 0.258 g (0.762 mmol, 42%) del producto como un aceite incoloro después de la cromatografía instantánea (EtOAc:hexanos 1:3).
Rf= 0.50 (EtOAc:hexanos 1:3)
1H RMN (CDCla): 8 0.94 (t, 3H, J = 7.5 Hz); 1.33 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 2.02 (s, 3H); 2.15 (q, 2H, J = 7.5 Hz); 3.69 (s, 3H);
3.78 (s, 3H); 3.89 (s, 3H); 3.92 (s, 3H); 4.26 (q, 2H, J = 7.2 Hz); 7.36 (s, 1H)
(£)-3-(6-metil-2,3,4,5-tetrametoxifenil)-2-propilpropenoato de etilo (8d):
El compuesto 8d se preparó a partir de 7 (0.437 g, 1.82 mmol) como se describió anteriormente para 8a para dar 0.275 g (0.780 mmol, 43%) del producto como un aceite incoloro después de la cromatografía instantánea (EtOAc:hexanos 1:3).
Rf= 0.52 (EtOAc:hexanos 1:3)
1H RMN (CDCla): 8 0.75 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 1.33 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 1.35 (m, 2H); 2.03 (s, 3H); 2.11 (m, 2H); 3.69 (s, 3H);
3.78 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 3.93 (s, 3H); 4.25 (q, 2H, J = 7.2 Hz); 7.38 (s, 1H)
(E)-3-(6-metil-2,3,4,5-tetrametoxifenil)-2-butilpropenoato de etilo (8e):
El compuesto 8e se preparó a partir de 7 (0.650 g, 2.71 mmol) como se describió anteriormente para 8a para dar 0.484 g (1.32 mmol, 49%) del producto como un aceite de color amarillo después de la cromatografía instantánea (EtOAc:hexanos 1:9).
Rf = 0.54 (EtOAc:hexanos 1:3)
1H RMN (CDCh): 8 0.73 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 1.12 (m, 2H); 1.29 (m, 2H); 1.32 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 2.03 (s, 3H); 2.13 (m,
2H); 3.69 (s, 3H); 3.78 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 3.92 (s, 3H); 4.25 (q, 2H, J = 7.2 Hz); 7.37 (s, 1H)
(E)-3-(6-metil-2,3,4,5-tetrametoxifenil)-2-nonilpropenoato de etilo (8f):
El compuesto 8f se preparó a partir de 7 (0.581 g, 2.42 mmol) como se describió anteriormente para 8a para dar 0.621 g (1.42 mmol, 59%) del producto como un aceite incoloro después de la cromatografía instantánea (EtOAc:hexanos 3:17).
Rf= 0.40 (EtOAc:hexanos 3:17)
1H RMN (CDCh): 8 0.84 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 1.08-1.22 (m, 11H); 1.24-1.35 (m, 3H); 1.33 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 2.03 (s, 3H); 2.12 (m, 2H); 3.69 (s, 3H); 3.78 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 3.93 (s, 3H); 4.25 (q, 2H, J = 7.2 Hz); 7.37 (s, 1H)
Ácido (E)-3-(6-metil-2,3,4,5-tetrametoxifenil)-propenoico (9a):
Método A: Emmons éster 8a (0.066 g, 0.21 mmol) se disolvió en EtOH (10.0 mL) y luego se añadió KOH (0.095 g, 1.69 mmol) a la reacción. La reacción se calentó a ebullición y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. A continuación, la reacción se enfrió, se acidificó y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se condensó. El ácido resultante se usó luego en bruto, o se puede purificar por cromatografía instantánea (Et2O:hexanos 2:3 AcOH al 0.5%) o la recristalización en Et2O/hexanos para proporcionar 9a (0.046 g, 0.16 mmol, 78%) como un sólido de color marrón claro.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Método B: El éster Emmons 8a se disolvió en DME (10.0 mL) a lo que luego se añadió NaOH (2 M, 2.0 mL, 2.0 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a reflujo, durante 3 horas o hasta que la TLC (EtOAc:hexanos 1:4) indicó que se había consumido todo el material de partida. La reacción se acidificó a continuación, se diluyó con EtOAc, se lavó 3 veces con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se condensó.
Rf = 0.16 (Et2O:hexanos 2:3 AcOH al 0.5%)
mp = 96-97 °C
1H RMN (CDCla): 8 3.77 (s, 3H); 3.81 (s, 3H); 3.89 (s, 3H); 3.95 (s, 3H); 6.59 (d, 1H, J = 16.2 Hz); 7.90 (d, 1H, J = 16.2 Hz)
Ácido (E)-3-(6-metil-2,3,4,5-tetrametoxifenil)-2-metilpropenoico (9b):
El compuesto 9b se preparó a partir de 8b (0.156 g, 0.481 mmol) como se describió anteriormente para 9a usando el método B para dar 0.121 g (0.408 mmol, 85%) del producto como un sólido de color amarillo claro después de la cromatografía instantánea (Et2O:hexanos 2:3 AcOH al 0.5%) y recristalización en Et2O/hexanos.
Rf = 0.16 (Et2O:hexanos 2:3 AcOH al 0.5%)
mp = 98-102 °C
1H RMN (CDCla): 8 1.76 (d, 3H, J = 1.2 Hz); 2.05 (s, 3H); 3.69 (s, 3H); 3.79 (s, 3H); 3.90 (s, 3H); 3.93 (s, 3H); 7.64 (d, 1H, J = 1.2 Hz)
Ácido (E)-3-(6-metil-2,3,4,5-tetrametoxifenil)-2-etilpropenoico (9c):
El compuesto 9c se preparó a partir de 8c (0.041 g, 0.12 mmol) como se describió anteriormente para 9a para dar 0.010 g (0.033 mmol, 27%) del producto como un aceite de color oro después de la cromatografía instantánea (Et2O:hexanos 2:3 AcOH al 0.5%).
Rf = 0.16 (Et2O:hexanos 2:3 AcOH al 0.5%)
1H RMN (CDCls): 8 0.98 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 2.04 (s, 3H); 2.18 (q, 2H, J = 7.2 Hz); 3.70 (s, 3H); 3.79 (s, 3H); 3.90 (s, 3H); 3.93 (s, 3H); 7.53 (s, 1H)
Ácido (E)-3-(6-metil-2,3,4,5-tetrametoxifenil)-2-propilpropenoico (9d):
El compuesto 9d se preparó a partir de 8d (0.034 g, 0.098 mmol) como se describió anteriormente para 9a para dar 0.029 g (0.090 mmol, 92%) del producto como un aceite de color oro después de la cromatografía instantánea (Et2O:hexanos 2:3 AcOH al 0.5%).
Rf= 0.18 (Et2O:hexanos 2:3 AcOH al 0.5%)
1H RMN (CDCls): 8 0.77 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 1.41 (m, 2H); 2.04 (s, 3H); 2.13 (m, 2H); 3.70 (s, 3H); 3.79 (s, 3H); 3.89 (s, 3H); 3.93 (s, 3H); 7.55 (s, 1H)
Ácido (E)-3-(6-metil-2,3,4,5-tetrametoxifenil)-2-butilpropenoico (9e):
El compuesto 9e se preparó a partir de 8e (0.166 g, 0.453 mmol) como se describió anteriormente para 9a usando el método B para dar 0.144 g (0.426 mmol, 94%) del producto como sólido amorfo de color amarillo después de la cromatografía instantánea (Et2O:hexanos 2:3 AcOH al 0.5%) y recristalización en Et2O/hexanos.
Rf = 0.26 (Et2O:hexanos 2:3 AcOH al 0.5%)
mp = 70-85 °C
1H RMN (CDCls): 8 0.74 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 1.19 (m, 4H); 2.04 (s, 3H); 2.15 (m, 2H); 3.70 (s, 3H); 3.79 (s, 3H); 3.89 (s, 3H); 3.93 (s, 3H); 7.53 (s, 1H)
Ácido (E)-3-(6-metil-2,3,4,5-tetrametoxifenil)-2-nonilpropenoico (9f):
El compuesto 9f se preparó a partir de 8f (0.121 g, 0.277 mmol) como se describió anteriormente para 9a usando el método B para dar 0.107 g (0.262 mmol, 93%) del producto como un aceite incoloro después de la cromatografía instantánea (Et2O:hexanos 2:3 AcOH al 0.5%).
Rf= 0.36 (Et2O:hexanos 2:3 AcOH al 0.5%)
1H RMN (CDCls): 8 0.84 (t, 3H, J = 6.9 Hz); 1.13 (m, 12H); 1.36 (m, 2H); 2.04 (s, 3H); 2.14 (m, 2H); 3.70 (s, 3H); 3.79 (s, 3H); 3.89 (s, 3H); 3.93 (s, 3H); 7.537 (s, 1H)
13C RMN (CDCI3): 8 12.9, 14.1, 22.7, 28.0, 28.3, 29.3, 29.5, 33.8, 31.9, 53.4, 60.7, 60.9, 61.1, 61.3, 124.7, 135.6, 136.6, 144.7, 146.5, 146.7, 147.8, 172.5
Ácido (£)-3-(2-doro-3,4,5,6-tetrametoxifenil)-2-metilpropenoico (22):
El compuesto 22 se preparó a partir de 21 (0.255 g, 0.740 mmol) como se describió anteriormente para 9a usando el 5 método A para dar 0.222 g (0.701 mmol, 95%) del producto como un sólido amorfo de color rojo después de la cromatografía instantánea (Et2O:hexanos 2:3 AcOH al 0.5%) y recristalización en Et2O/hexanos.
Rf = 0.20 (Et2O:hexanos 2:3 AcOH al 0.5%)
1H RMN (CDCla): 8 1.81 (s, 3H); 3.71 (s, 3H); 3.86 (s, 3H); 3.91 (s, 3H); 7.57 (d, 1H, J = 1.2 Hz)
Ácido (£)-3-('6-metil-2,3,4,5-tetrametoxifenil)-2-metoxietilpropenoico (96):
10 El compuesto 96 se preparó a partir de 95 (0.074 g, 0.21 mmol) como se describió anteriormente para 9a usando el método A para dar 0.070 g (0.21 mmol, 100%) del producto como un sólido de color marrón claro después de la cromatografía instantánea (Et2O:hexanos 2:3 AcOH al 0.5%) y recristalización en Et2O/hexanos.
Rf = 0.16 (Et2O:hexanos 2:3 AcOH al 0.5%)
mp = 97-99 °C
15 1H RMN (CDCla): 8 2.07 (s, 3H); 2.45 (t, 2H, J = 6.9 Hz); 3.20 (s, 3H); 3.68 (s, 3H); 3.69 (q, 2H, J = 6.9 Hz); 3.76 (s, 3H);
3.87 (s, 3H); 3.90 (s, 3H); 7.59 (s, 1H)
Ácido (E)-3-(4,5-dimetoxi-2-metil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)-propenoico (10a):
Método A: Siguiendo las modificaciones a los procedimientos por Shinkawa et al. y Flader et al., 1622 el ácido 9a (0.089 20 g, 0.31 mmol) se disolvió en acetato de etilo (10.0 mL) a temperatura ambiente, luego se añadieron HNO3 (1,0 mL) y AcOH (6 gotas) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 4 horas. La reacción se diluyó a continuación con EtOAc (20.0 mL), se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se condensó. El aceite de color rojo se purificó a continuación mediante cromatografía en columna instantánea (Et2O:hexanos 1:1 AcOH al 0.5%) o la recristalización en Et2O/hexanos para proporcionar 10a. 25 * * * * 30 * * * * 35
25 Método B: Siguiendo el procedimiento de Flader et al., 22 se disolvió 9a (0.046, 0.16 mmol) en acetonitrilo (5.0 mL) a
temperatura ambiente, luego nitrato de amonio cérico (0.294 g, 0.536 mmol) disuelto en agua (5.0 mL) fue añadido a
temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 30 minutos y luego se extrajo con CH2Ch. La capa orgánica se lavó
con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se condensó. El sólido de color rojo resultante se recristalizó
(Et2O/hexanos) para proporcionar 10a (0.024 g, 0.093 mmol, 57%) como un sólido de color rojo.
30 Rf = 0.06 (Et2O:hexanos 2:3 AcOH al 0.5%)
mp = 116-125 °C
1H RMN (CDCl3): 8 2.19 (s, 3H); 4.00 (s, 6H); 6.76 (d, 1H, J = 16.2 Hz); 7.60 (d, 1H, J= 16.2 Hz)
Ácido (E)-3-(4,5-dimetoxi-2-metil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)-2-metilpropenoico (10b):
El compuesto 10b se preparó a partir de 9b (0.057 g, 0.19 mmol) como se describió anteriormente para 10a usando el
35 método B para dar 0.016 g (0.060 mmol, 31%) del producto como un sólido de color rojo después de la cromatografía instantánea (Et2O:hexanos 1:1 AcOH al 0.5%) y recristalización en Et2O/hexanos.
5
10
15
20
25
30
35
40
Rf = 0.06 (Et2O:hexanos 2:3 AcOH al 0.5%) mp = 134-136 °C
1H RMN (CDCla): 8 1.77 (d, 3H, J = 1.2 Hz); 1.95 (d, 3H, J = 1.2 Hz); 4.01 (s, 3H); 4.03 (s, 3H); 7.39 (s, 1H)
Ácido (£)-3-(4,5-dimetoxi-2-metil-3,6-dioxocidohexa-1,4-dienil)-2-etilpropenoico (10c):
El compuesto 10c se preparó a partir de 9c (0.010 g, 0.033 mmol) como se describió anteriormente para 10a para dar 0.003 g (0.010 mmol, 32%) del producto como un sólido de color rojo después de la cromatografía instantánea (Et2O:hexanos 1:1 AcOH al 0.5%) y recristalización en Et2O/hexanos.
Rf = 0.10 (Et2O:hexanos 2:3 AcOH al 0.5%)
mp = 124-131 °C
1H RMN (CDCla): 8 1.01 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 1.94 (d, 3H, J = 1.2 Hz); 2.12 (q, 2H, J = 7.2 Hz); 3.99 (s, 3H); 4.01 (s, 3H); 7.23 (d, 1H, J = 1.2 Hz)
Ácido (£)-3-(4,5-dimetoxi-2-metil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)-2-propilpropenoico (10d):
El compuesto 10d se preparó a partir de 9d (0.029 g, 0.090 mmol) como se describió anteriormente para 10a para dar 0.016 g (0.053 mmol, 59%) del producto como un sólido de color rojo después de la cromatografía instantánea (Et2O:hexanos 1:1 AcOH al 0.5%) y recristalización en Et2O/hexanos.
Rf= 0.12 (Et2O:hexanos 2:3 AcOH al 0.5%)
mp = 95-99 °C
1H RMN (CDCls): 8 0.76 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 1.41 (m, 2H); 1.91 (d, 3H, J = 1.5 Hz); 2.04 (m, 2H); 3.95 (s, 3H); 3.98 (s, 3H); 7.24 (s, 1H)
Ácido (E)-3-(4,5-dimetoxi-2-metil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)-2-butilpropenoico (10e):
El compuesto 10e se preparó a partir de 9e (0.015 g, 0.044 mmol) como se describió anteriormente para 10a para dar 0.005 g (0.018 mmol, 40%) del producto como un sólido de color rojo después de la cromatografía instantánea (Et2O:hexanos 1:1 AcOH al 0.5%) y recristalización en Et2O/hexanos.
Rf = 0.12 (Et2O:hexanos 2:3 AcOH al 0.5%)
mp = 54-55 °C
1H RMN (CDCls): 8 0.82 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 1.22 (m, 2H); 1.39 (m, 2H); 1.95 (d, 3H, J= 1.2 Hz); 2.10 (m, 2H); 3.99 (s, 3H); 4.02 (s, 3H); 7.24 (s, 1H)
Ácido (E)-3-(4.5-dimetoxi-2-metil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)-2-nonilpropenoico (1):
El compuesto 1 se preparó a partir de 9f (1.13 g, 2.77 mmol) como se describió anteriormente para 10a usando el método A para dar 0.443 g (1.17 mmol, 42%) del producto como un sólido de color rojo después de la cromatografía instantánea (Et2O:hexanos 2:3 AcOH al 0.5%) y recristalización en Et2O/hexanos.
Rf = 0.16 (Et2O:hexanos 2:3 AcOH al 0.5%)
mp = 56-57 °C (Lit. 68 °C){#280}
análisis elemental: calculado C(66.65%), H(7.99%); encontrado C(66.32%), H(7.89%)
1H RMN (CDCls): 8 0.84 (t, 3H, J = 6.6 Hz), 1.18 (bs, 14H); 1.39 (bs, 2H); 1.94 (d, 3H, J = 1.5 Hz); 2.09 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 3.99 (s, 3H); 4.02 (s, 3H); 7.26 (d, 1H, J = 1.5 Hz)
Ácido (E)-3-(4,5-dimetoxi-2-metil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)-2-metoxietilpropenoico (64):
El compuesto 64 se preparó a partir de 96 (0.070 g, 0.21 mmol) como se describió anteriormente para 10a usando el método A para dar 0.012 g (0.039 mmol, 19%) del producto como un sólido de color rojo después de la cromatografía instantánea (Et2O:hexanos 2:3 AcOH al 0.5%) y recristalización en Et2O/hexanos.
Rf = 0.06 (Et2O:hexanos 2:3 AcOH al 0.5%)
mp = 104-106 °C
5
10
15
20
25
30
1H RMN (CDCI3): 8 1.95 (d, 3H, J = 1.5 Hz); 2.40 (t, 2H, J = 6.6 Hz); 3.24 (s, 3H); 3.44 (t, 2H, 6.6 Hz); 3.99 (s, 3H); 4.01 (s, 3H); 7.35 (d, 1H, J = 1.5 Hz)
Siguiendo un procedimiento modificado por Shinkawa et al. and Keinan et al.,14, 16 se añadió NaOMe (25%, 4.37 M, 50.0 mL, 219 mmol) se añadieron a un matraz de fondo redondo de 100 mL secado por llama de 3 bocas unido a una trampa de Dean Stark. Era imperativo usar una barra de agitación suficientemente grande para permitir la agitación de la solución muy concentrada. Se añadieron DME (24.0 mL) y DMC (8.5 mL) y la reacción se destiló hasta que se eliminaron 31.5 mL de MeOH (NaOMe 11.8 M). Alternativamente, se pueden disolver Na (5.04 g, 219 mmol) en MeOH (70.0 mL), luego se puede añadir DME (60.0 mL) y DMC (5.0 mL), y se destiló MeOH (45.0 mL). La reacción opaca de color blanco se enfrió a temperatura ambiente y se añadió CuI (5.173 g, 27.1 mmol), en cuyo punto la reacción se convirtió en una solución púrpura oscura espesa. La reacción se calentó a ebullición y la trampa de Dean Stark se reemplazó por un condensador de reflujo con camisa de agua. Se disolvió 5 (5.89 g, 17.1 mmol) en DME (10.0 mL) y luego se añadió a reflujo con la suficiente lentitud para evitar el golpe. Finalmente, la solución se vuelve demasiado espesa para agitar y hierve violentamente. La solución se dejó hervir a reflujo durante 24 horas y el progreso se controló mediante RMN.
Al finalizar, la reacción se enfrió a ~ 50 °C y se añadió agua (50.0 mL). La reacción se acidificó lentamente y luego se filtró a través de Celite. La reacción se extrajo luego con acetato de etilo y se lavó con salmuera. Después de secar sobre MgSO4, la reacción se filtró y se condensó. El aceite en bruto se purificó por cromatografía en columna instantánea (Et2O:CH2Cl21:49) para proporcionar 11 (1.67 g, 8.43 mmol, 49%) como un aceite incoloro.
Rf= 0.26 (EtOAc:hexanos 1:4)
1H RMN (CDCla): 8 2.18 (s, 3H); 3.76, (s, 3H); 3.82 (s, 3H); 3.92 (s, 3H); 5.42 (bs, 1H, OH); 6.41 (s, 1H)
2,3,4-trimetoxifenol (17):
Siguiendo un procedimiento modificado por Tremblay et al.,17 se disolvió 2,3,4-trimetoxibenzaldehído (16, 6.075 g, 31.0 mmol) en MeOH (60.0 mL) y luego se añadieron H2SO4 (0.6 mL) y H2O2 ac. al 35% (4.0 mL, ~ 40 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se calentó entonces a reflujo durante 2 horas y se controló mediante TLC (EtOAc:hexanos 1:4) para determinar la finalización. Cuando se completó la reacción, la solución se enfrió y se extrajo con acetato de etilo. Las capas se separan y la capa orgánica se lava con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se filtró. La cromatografía instantánea (EtOAc:hexanos 1:4) proporciona 17 (5.564 g, 30.2 mmol, 98%) como un aceite de color rojo claro.
Rf = 0.29 (EtOAc:hexanos 1:4)
1H RMN (CDCla): 8 3.79 (s, 3H); 3.87 (s, 3H); 3.94 (s, 3H); 5.34 (ancho s, 1H, OH); 6.57 (q, 2H, J = 9.0, 22.8 Hz)
1,2,3,4-tetrametoxibenceno (18):
Siguiendo el procedimiento de Tremblay et al.,17 se disolvió 17 (3.851 g, 20.9 mmol) en acetona seca (90.0 ml), y se añadió K2CO3 (9.36 g, 67.7 mmol) seguido de MeI (9.0 mL, 144 mmol). La reacción se calentó a reflujo, durante 26 h y se controló mediante TLC (EtOAc: hexanos 1: 9) para determinar la finalización. Cuando se completó, la reacción se 5 enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La acetona se eliminó a presión reducida y el residuo se recogió en CH2Cl2 (50 mL). La suspensión se filtró, se secó sobre MgSO4, se filtró de nuevo y se condensó. El producto en bruto se puede purificar por cromatografía instantánea (EtOAc:hexanos 1:4), sin embargo, la recristalización en Et2O/hexanos fue suficiente para proporcionar 18 (3.405 g, 17.2 mmol, 82%) en bruto como agujas de color blanco.
Rf = 0.35 (EtOAc:hexanos 1:4)
10 mp = 86-87 °C (Lit. 87-87.5 °C)37
1H RMN (CDCla): 8 3.80 (s, 6H); 3.88 (s, 6 H); 6.56 (s, 2H)
2,3,4,5-tetrametoxibenzaldehido (19):
Siguiendo el procedimiento de Syper et al.,19 se añadió N-metilformanilida (1.0 mL, 8.1 mmol) a un matraz de fondo 15 redondo de 10 mL secado a la llama en atmósfera de argón y un tubo de secado. Se añadió POCl3 (1.0 mL, 11 mmol) a temperatura ambiente y se eliminó la línea de Argón. Después de 5 minutos, se disolvió 18 (1.067 g, 5.38 mmol) en CH2Cl2 (2.0 mL) y se añadieron a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente bajo un tubo de secado durante 48 horas y se controló mediante 1H RMN. Cuando se completó, la reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre MgSO4, se filtró y se condensó. El producto resultante se separó de la N- 20 metilformanilida restante usando cromatografía instantánea (Et2O:hexanos 1:4) para proporcionar 19 (1.141 g, 5.04 mmol, 94%) como un aceite incoloro.
Rf = 0.17 (Et2O:hexanos 1:4)
Mp = aceite (Lit. 38 °C d)38
1H RMN (CDCla): 8 3.85 (s, 3H); 3.92 (s, 3H); 3.95 (s, 3H); 3.97 (s, 3H); 7.09 (s, 1H); 10.27 (s, 1H) 25 * * * * * * * * *
25
2-Cloro-3,4,5,6-tetrametoxibenzaldehido (20):
De acuerdo con un procedimiento general de cloración de arilo de Lopez-Alvarado,39 se disolvió 19 (0.767 g, 3.39 mmol)
en CH2Cl2 (10.0 mL) a temperatura ambiente y luego se añadió SO2O2 (puro, 0.31 mL, 3.7 mmol) a temperatura
ambiente. La reacción se agitó durante 1 hora y se controló por 1H RMN para determinar la finalización. La reacción se
diluyó después con CH2Cl2, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se condensó. El aceite resultante se
purificó después mediante cromatografía en columna instantánea (Et2O: hexanos 1: 4) para proporcionar 20 (0.861 g,
3.30 mmol, 97%) como un aceite incoloro.
Rf = 0.27 (Et2O:hexanos 1:4)
1H RMN (CDCl3): 8 3.84 (s, 3H); 3.89 (s, 3H); 3.90 (s, 3H); 4.02 (s, 3H); 10.34 (s, 1H)
5
10
15
20
25
30
(£)-3-(2-doro-3,4,5,6-tetrametoxifenil)-2-metilpropenoato de etilo (21):
De acuerdo con el procedimiento modificado de Murphy et al., 26 se añadió NaH (0.455 g, 11.3 mmol) a un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 50 mL secado a la llama conectado a un condensador de reflujo con camisa de agua. El matraz se purgó con argón y se unió un tubo de secado a la parte superior. Se añadió tolueno (20.0 mL) al matraz seguido de fosfonato (1.3 ml, 6.0 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a reflujo, durante 30 minutos, y el aldehido (20, 0.861 g, 3.30 mmol) se disolvió en tolueno (14.0 mL) y se añadió lentamente a reflujo. La reacción se calentó durante otras 8 h bajo reflujo. La reacción se enfrió luego a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó, se filtró y se condensó. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (iPr2O: hexanos 1: 9) para proporcionar 21 (0.559 g, 1.62 mmol, 49%) como un aceite incoloro.
Rf = 0.29 (Et2O:hexanos 1:4)
E:Z = 1:0 en tolueno a reflujo
1H RMN (CDCla): 8 1.34 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 1.78 (d, 3H, J = 1.5 Hz); 3.69 (s, 3H); 3.86 (s, 3H); 3.90 (s, 3H); 3.94 (s, 3H); 4.26 (q, 2H, J = 7.2 Hz); 7.42 (q, 1H, J = 1.5 Hz)
Ácido (E)-3-(2-cloro-4,5-dimetoxi-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)-2-metilpropenoico (23):
Siguiendo un procedimiento modificado de Flader et al.,22 se disolvió 22 (0.124 g, 0.391 mmol) en acetonitrilo (10.0 mL) a temperatura ambiente, se añadió luego nitrato de amonio cérico (0.970 g, 1.77 mmol) disuelto en agua (8.0 ml) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 30 minutos y luego se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se condensó. El aceite de color rojo se purificó a continuación mediante cromatografía en columna instantánea (Et2O:hexanos 1:1 AcOH al 0.5%) o la recristalización en Et2O/hexanos para proporcionar 23 (0.026 g, 0.091 mmol, 22%) como un sólido de color rojo.
Rf = 0.32 (Et2O:hexanos 1:1 AcOH al 0.5%)
mp = 183-185 °C
1H RMN (CDCla): 8 1.83 (d, 3H, J = 1.2 Hz); 4.03 (s, 3H); 4.05 (s, 3H); 7.28 (d, 1H, J= 1.2Hz)
Metil 1,4-dimetoxi-2-naftoato (25):
De acuerdo con una modificación del procedimiento por Brimble et al.,36 se añadieron ácido 1,4-dihidroxi-2-naftoico (24, 2.77 g, 13.6 mmol) y K2CO3 (14.01 g, 101.4 mmol) a un matraz de fondo redondo de 250 mL, secado a la llama seguido
5
10
15
20
25
30
35
de acetona seca (120.0 mL) y Mel (13.0 mL, 209 mmol) a temperatura ambiente. Se unió un condensador de reflujo con camisa de agua y la reacción se calentó a reflujo, durante 12 horas. A continuación, la reacción se enfrió, se filtró y el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo de color marrón se resuspendió luego en CH2Cl2, se secó sobre MgSO4, se filtró y se condensó. El aceite/sólido de color marrón resultante se purificó después ya sea por cromatografía instantánea (EtOAc:hexanos 7:13) o se recristalizó en Et2O/hexanos para proporcionar 25 (3.19 g, 13.0 mmol, 96%) en forma de cristales granulares de color marrón.
Rf = 0.44 (EtOAc:hexanos 3:17)
mp = 50-52 °C (Lit. 48-50 °C)22
1H RMN (CDCla): 8 3.98 (s, 3H); 3.99 (s, 3H); 4.00 (s, 3H); 7.14 (s, 1H); 7.57 (m, 2H); 8.22 (m, 2H)
1,4-dimetoxi-2-hidroximetilnaftaleno (26):
De acuerdo con el procedimiento de Flader et al.,22 se añadió hidruro de litio y aluminio (0.855 g, 21.4 mmol) a un matraz de fondo redondo de 250 mL secado a la llama en atmósfera de argón, al que se añadió THF seco (150.0 mL) a temperatura ambiente. Luego se disolvió el éster 25 (5.05 g, 20.5 mmol) en THF (50.0 mL) y se añadió lentamente a temperatura ambiente en atmósfera de argón, y la reacción se agitó a temperatura ambiente, durante 8 horas. La reacción se inactivó luego mediante la adición de H2O (1,0 mL) gota a gota a 0 °C, seguido de NaOH 2 M (2.0 mL), y luego H2O (3.0 mL). La suspensión resultante se filtró luego y el filtrado se acidificó con HCl diluido, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado condensado dio como resultado un sólido en bruto que podía purificarse por cromatografía en columna instantánea (EtOAc:hexanos 7:13) o la recristalización en Et2O/hexanos para proporcionar 26 (4.34 g, 19.9 mmol, 97%) como largas agujas de color blanco.
Rf = 0.30 (EtOAc:hexanos 7:13)
mp = 66-68 °C (Lit. 69-70 °C)22
1H RMN (CDCla): 8 2.29 (ancho s, 1H); 3.89 (s, 3H); 3.96 (s, 3H); 4.86 (s, 2H); 6.79 (s, 1H); 7.49 (m, 2H); 8.01 (dd, 1H, J = 1.2, 7.5 Hz); 8.21 (dd, 1H, J = 1.2, 7.5 Hz)
1,4-dimetoxi-2-naftaldehído (27):
Método A:
Siguiendo un procedimiento modificado de Ito y col.,24 se añadió a un matraz de fondo redondo de 50 mL secado a la llama 32 (1.34 g, 7.12 mmol) disuelto en CH2Cl2 (10.0 mL) y luego se enfrió a 0 °C bajo argón. A continuación, se añadió TiCÍ4 (1 M en CH2Cl2, 8.0 mL, 8.0 mmol) lentamente a 0 °C seguido éter metílico de a,a-diclorometilo (0.71 mL, 8.0 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C, durante 3 horas y se vertió en agua y se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. La reacción se extrajo después con EtOAc, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre MgSO4, se filtró y se condensó. El aceite resultante se purificó usando cromatografía instantánea (CH2Cl2) para proporcionar 27 (1.43 g, 6.62 mmol, 93%) como un sólido de color blanco que se recristalizó en Et2O:hexanos para proporcionar agujas de color blanco.
Alternativamente, se añadió éter metílico a, a-diclorometilo a CH2Cl2 en un matraz de fondo redondo secado a la llama a 0 °C. Se añadió TiCU a 0 °C y se agitó durante 5 minutos. Luego se añadió 32 a 0 °C disuelto en CH2Cl2 y la reacción se agitó a 0 °C, durante 4 horas. La reacción se vertió luego en agua y se agitó durante 10 minutos a temperatura
ambiente. La reacción se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre MgSO4, se filtró y se condensó.
Método B:
A un matraz de fondo redondo de 50 mL secado a la llama se le añadió fosforosooxicloruro (5.0 mL, 55 mmol) y luego 5 N-metilformanilida (4.9 mL, 54 mmol) a temperatura ambiente. La solución transparente incolora se convirtió en una solución de color amarillo pálido durante 10 minutos a temperatura ambiente, y luego se añadió sólido 32 (4.99 g, 40.5 mmol) a la reacción a temperatura ambiente, y el 32 residual se añadió disuelto en CH2Cl2 (2.0 mL). La reacción rápidamente se volvió de color naranja y demasiado espesa para agitar. Después de 12 h a temperatura ambiente, se añadió CH2O2 (5 x 5.0 mL) en porciones durante un período de 4 horas para reanudar la agitación mientras se 10 mantenía la reacción concentrada. Después de 30 horas, se retiró una muestra, se trató con agua, se secó y se analizó mediante TLC (EtOAc: hexanos 1: 3) y 1H RMN para determinar que no quedaba material de partida. La suspensión de color naranja se diluyó luego con CH2Cl2 hasta un volumen final de 150 mL, y la solución de color rojo se trató con hielo y se agitó durante 2 horas. La capa orgánica se separó a continuación, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se condensó. El sólido de color marrón resultante se suspendió entonces en acetona (75.0 mL) y se llevó a 15 ebullición, en cuyo punto la solución era transparente/de color marrón. Se añadió hexano en ebullición a un volumen total de 125 mL y la solución se enfrió a temperatura ambiente y luego a -20 °C. Se recogieron agujas de color marrón claro y se determinó que 27 (4.77 g, 22.1 mmol, 83%) era puro por RMN.
Rf = 0.62 (CH2Cl2)
mp = 108 * 109 °C (Lit. 120-121 °C)23
20 1H RMN (CDCla): 8 4.01 (s, 3H); 4.08 (s, 3H); 7.11 (s, 1H); 7.62 (m, 2H); 8.23 (m, 2H); 10.56 (s, 1H)
1,4-dimetoxi-3-metil-2-naftaldehído (34):
El compuesto 34 se preparó a partir de 97 (1.90 g, 9.39 mmol) como se describió anteriormente para 27 siguiendo el método A para dar 1.490 g (6.47 mmol, 69%) del producto como un sólido de color blanco que se recristalizó en Et2O/hexanos para proporcionar agujas de color blanco.
25 Rf = 0.57 (EtOAc:hexanos 3:7)
mp = 78-80 °C (Lit. 83.5-93.7 °C)24
1H RMN (CDCla): 8 2.63 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 4.05 (s, 3H); 7.59 (dt, 2H, J = 7.2, 33.3 Hz); 8.14 (dd, 2H, J = 8.4, 26.1 Hz)
- OWe
- PMc
- OH
- PC C, C H;C |z ---------------------------í Ti T
- v y r
- OMe
- ou*
- 25 R = H
- 27 R = H
- 37 R= Br
- 35 R = Br
- 56 R = SCHj
- 57 R - SCH;
1,4-dimetoxi-2-naftaldehído (27):
30 Se añadió clorocromato de piridinio (PCC, 1.04 g, 4.8 mmol) a un matraz de fondo redondo de 100 mL secado a la llama seguido de CH2Cl2 seco (25.0 mL) a temperatura ambiente bajo argón. El alcohol 26 (0.607 g, 2.78 mmol) se disolvió en CH2Cl2 (5.0 mL) y se añadió lentamente a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante otras 12 h a temperatura ambiente antes de verterse en una lechada de fluoricil, MgSO4 y CH2Cl2. Después de agitar, la suspensión se filtró a través de celite y se condensó. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (CH2Ch) 35 para proporcionar 27 (0.510 g, 2.36 mmol, 85%) como agujas de color blanco. El producto también se purificó por recristalización en Et2O: hexanos si no estaba presente material de partida.
Rf = 0.62 (CH2Cl2)
mp = 108-109 °C (Lit. 120-121 °C)23
1H RMN (CDCls): 8 4.01 (s, 3H); 4.08 (s, 3H); 7.11 (s, 1H); 7.62 (m, 2H); 8.23 (m, 2H); 10.56 (s, 1H)
40 3-bromo-1,4-dimetoxi-2-naftaldehído (38):
El compuesto 38 se preparó a partir de 37 (1.85 g, 6.24 mmol) como se describió anteriormente para 27 para dar 1.61 g (5.47 mmol, 88%) del producto como agujas de color blanco después de la cromatografía instantánea (EtOAc:hexanos 3:17). El producto también se purificó por recristalización en Et2O/hexanos si no estaba presente material de partida.
Rf = 0.29 (EtOAc:hexanos 1:9)
5 mp = 99-100 °C (Lit. 110 °C)38
1H RMN (CDCl3): 8 3.98 (s, 3H); 4.05 (s, 3H); 7.65 (m, 2H); 8.18 (dd, 2H, J = 8.1, 33 Hz); 10.53 (s, 1H)
1,4-Dimetoxi-3-metilsulfanil-2-naftaldehído (57):
El compuesto 57 se preparó a partir de 56 (0.514 g, 1.94 mmol) como se describió anteriormente para 27 para dar 0.308 g (1.17 mmol, 62%) del producto como un aceite de color amarillo/sólido después de la cromatografía instantánea 10 (EtOAc:hexanos 1:9).
Rf = 0.26 (EtOAc:hexanos 1:9)
1H RMN (CDCla): 8 2.47 (s, 3H); 4.01 (s, 3H); 4.04 (s, 3H); 7.62 (m, 2H); 8.13 (d, 1H, J = 8.1 Hz); 8.21 (d, 1H, J = 8.1 Hz); 10.70 (s, 1H)
15 (E)-3-(1,4-dimetoxinaftalen-2-il)-2-metilpropenoato de etilo (28a):
De acuerdo con el procedimiento modificado de Murphy et al., 26 se añadió NaH (0.303 g, 7.59 mmol) a un matraz de fondo redondo de 50 mL secado a la llama conectado a un condensador de reflujo con camisa de agua. El matraz se purgó con argón y se unió un tubo de secado a la parte superior. Se añadió tolueno (20.0 mL) al matraz seguido de fosfonato (1.0 mL, 4.6 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a reflujo, durante 30 minutos, y el aldehído 20 27 (0.542 g, 2.51 mmol) se disolvió en tolueno (5.0 mL) y se añadió lentamente a reflujo. La reacción se calentó durante
otras 8 h bajo reflujo. La reacción se enfrió luego a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó, se filtró y se condensó. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (iPr2O:hexanos <1:19) y se recristalizó en Et2O/hexanos para proporcionar 28a puro (0.554 g, 1.84 mmol, 73%) como un aceite incoloro.
25 Rf = 0.30 (iPr2O: hexanos 1:19, 4 desarrollos)
E:Z = 20:1 en tolueno a reflujo
1H RMN (CDCla): 8 1.36 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 2.10 (d, 3H, J = 1.2 Hz); 3.91 (s, 3H); 3.96 (s, 3H); 4.29 (q, 2H, J = 7.2 Hz); 6.70 (s, 1H); 7.51 (m, 2H); 7.96 (d, 1H, J = 1.2 Hz); 8.152 (m, 2H)
(E)-3-(1,4-dimetoxinaftalen-2-il)-2-propilpropenoato de etilo (28b):
5
10
15
20
25
30
35
40
Rf = 0.35 (i-Pr2O:hexanos 1:19, 4 desarrollos)
E:Z = 20:1 a -78 °C mp = 36-38 °C
1H RMN (CDCla): 8 0.94 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 1.36 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 1.60 (m, 2H); 2.53 (m, 2H); 3.84 (s, 3H); 3.96 (s, 3H); 4.29 (q, 2H, J = 7.2 Hz); 6.71 (s, 1H); 7.51 (m, 2H); 7.96 (s, 1H); 8.09 (dd, 1H, J = 1.2, 7.5 Hz); 8.21 (dd, 1H, J = 1.8, 7.5 Hz)
(E)-3-(3-doro-1,4-dimetoxinaftalen-2-N)-2-iTietNpropenoato de etilo (41a):
El compuesto 41a se preparó a partir de 40 (2.93 g, 11.7 mmol) como se describió anteriormente para 28a para dar 2.56 g (7.65 mmol, 65%) del producto como un sólido de color amarillo después de la cromatografía instantánea (Et2O:hexanos 1:19) y recristalización en Et2O/hexanos. (1.50 g de E, sólido de color amarillo; 0.960 g de E/Z, aceite de color oro; 0.101 g de Z, sólido de color oro)
Rf = E = 0.32; Z = 0.24 (iPr2O: hexanos 1:19, 4 desarrollos) E:Z = 15:5 en tolueno a reflujo mp= 108-109 °C
1H RMN (CDCla): 8 1.37 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 1.83 (s, 3H); 3.75 (s, 3H); 3.98 (s, 3H); 4.30 (q, 2H, J = 7.2); 7.55 (m, 2H); 7.68 (s, 1H); 8.11 (m, 2H)
(E)-3-(3-cloro-1,4-dimetoxinaftalen-2-il)-2-il)propilpropenoato de etilo (41b):
El compuesto 41b se preparó a partir de 40 (0.261 g, 1.04 mmol) como se describió anteriormente para 28a para dar
0.115 g (0.32 mmol, 32%) del producto como un sólido de color amarillo después de la cromatografía instantánea
(Et2O:hexanos 1:19) y recristalización en Et2O/hexanos. (0.057 g de E; 0.098 g de E/Z)
Rf = E = 0.31; Z = 0.23 (i-Pr2O:hexanos 1:19, 4 desarrollos)
E:Z = 15:5 en tolueno a reflujo
1H RMN (CDCla): 8 0.72 (t, 3H, J = 7.5); 1.36 (t, 3H, J = 7.2); 1.41 (m, 2H); 2.22 (m, 2H); 3.77 (s, 3H); 3.98 (s, 3H); 4.30 (q, 2H, J = 7.2); 7.55 (m, 2H); 7.57 (s, 1H); 8.11 (m, 2H)
(E)-3-(1,4-dimetoxi-3-metilnaftalen-2-il)-2-metilpropenoato de etilo (98a):
El compuesto 98a se preparó a partir de 34 (0.506 g, 2.20 mmol) como se describió anteriormente para 28a para dar
0.541 g (1.42 mmol, 65%) del producto como un aceite incoloro después de la cromatografía instantánea (iPr2O:
hexanos 1:19).
Rf = E = 0.22; Z = 0.15 (i-Pr2O:hexanos 1:19, 4 desarrollos)
E:Z = 20:1 en tolueno a reflujo.
1H RMN (CDCh): 8 1.36 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 1.79 (s, 3H); 2.28 (s, 3H); 3.73 (s, 3H); 3.87 (s, 3H); 4.30 (q, 2H, J = 7.2 Hz); 7.49 (m, 2H); 7.70 (s, 1H); 8.07 (m, 2H)
(E)-3-(1,4-dimetoxi-3-metilnaftalen-2-il)-2-butilpropenoato de etilo (98b) :
El compuesto 98b se preparó a partir de 34 (0.383 g, 1.67 mmol) como se describió anteriormente para 28a para dar 0.209 g (0.58 mmol, 34%) del producto como un aceite incoloro después de la cromatografía instantánea (EtOAc:hexanos 1:9) y recristalización en Et2O/hexanos.
Rf = E = 0.37; Z = 0.27 (i-Pr2O:hexanos 1:19, 4 desarrollos)
E:Z = 20:1 en tolueno a reflujo
1H RMN (CDCh): 8 0.70 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 1.11 (m, 2H); 1.31 (m, 2H); 1.36 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 2.21 (m, 2H); 2.28 (s, 3H); 3.75 (s, 3H); 3.86 (s, 3H); 4.29 (q, 2H, J = 7.2 Hz); 7.49 (m, 2H); 7.59 (s, 1H); 8.08 (m, 2H)
(E)-3-(1,4-dimetoxi-3-metilnaftalen-2-il)-2-nonilpropenoato de etilo (98c):
Rf = 0.29 (i-Pr2O:hexanos 1:19, 4 desarrollos)
5
10
15
20
25
30
35
40
E:Z = 20:1 en tolueno a reflujo
1H RMN (CDCI3): 8 0.81 (t, 3H, J = 6.9 Hz); 1.07 (m, 10H); 1.29 (m, 4H); 1.36 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 2.20 (t, 2 hexanos, J =
7.2 Hz); 2.28 (s, 3H); 3.75 (s, 3H); 3.87 (s, 3H); 4.30 (q, 2H, J = 7.2 Hz); 7.48 (m, 2H); 7.59 (s, 1H); 8.08 (m, 2H) etilo
(£)-3-(1,4-dimetoxi-3-fluoronaftalen-2-il)-2-metilpropeonoato (98d):
El compuesto 98d se preparó a partir de 50 (0.216 g, 0.922 mmol) como se describió anteriormente para 28a para dar 0.226 g (0.710 mmol, 77%) del producto como un aceite de color amarillo después de la cromatografía instantánea (Et2O:hexanos 1:19). (0.093 g de E puro; 0.128 g de E/Z; 0.005 g de Z)
Rf = E = 0.25; Z = 0.17 (Et2O:hexanos 1:19, 3 desarrollos)
E:Z = 5:1 en tolueno a reflujo
1H RMN (CDCla): 8 1.36 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 1.91 (t, 3H, J = 1.8 Hz); 3.80 (s, 3H); 4.05 (d, 3H, J = 1.2 Hz); 4.30 (q, 2H, J =
7.2 Hz); 7.51 (m, 2H); 7.67 (s, 1H); 8.09 (dd, 1H, J = 1.2, 7.5 Hz); 8.14 (dd, 1H, J = 1.2, 7.5 Hz)
19F RMN (CDCla): 8 -137.41 (s, IF)
(E)-3-(3-bromo-1,4-dimetoxinaftalen-2-il)-2-metilpropenoato de etilo (98e):
El compuesto 98e se preparó a partir de 38 (0.515 g, 1.75 mmol) como se describió anteriormente para 28a para dar 0.373 g (0.984 mmol, 56%) del producto como un sólido de color blanco después de la cromatografía instantánea (i- Pr2O:hexanos 1:19) y recristalización en Et2O/hexanos. (0.314 g de E; 0.059 g de Z)
Rf = E = 0.26; Z = 0.19 (i-Pr2O:hexanos 1:19, 4 desarrollos)
E:Z = 17:3 en tolueno a reflujo
mp = 102 -103 °C
1H RMN (CDCh): 8 1.37 (t, 3H, 7.2 Hz); 1.81 (d, 3H, J = 1.2 Hz); 3.74 (s, 3H); 3.97 (s, 3H); 4.31 (q, 2H, J = 7.2 Hz); 7.56 (m, 2H); 7.65 (d, 1H, J = 1.2 Hz); 8.11 (m, 2H)
(E)-3-(3-bromo-1,4-dimetoxinaftalen-2-il)-2-propilpropenoato de etilo (98f):
El compuesto 98f se preparó a partir de 38 (0.514 g, 1.75 mmol) como se describió anteriormente para 28a para dar 0.346 g (0.849 mmol, 49%) del producto como un sólido de color amarillo después de la cromatografía instantánea (Et2O:hexanos 1:19) y recristalización en Et2O/hexanos. (0.291 g de E; 0.055 g de Z)
Rf = E = 0.33; Z = 0.23 (i-Pr2O:hexanos 1:19, 4 desarrollos)
E:Z = 17:3 en tolueno a reflujo
mp = 89-90 °C
1H RMN (CDCh): 8 0.72 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 1.36 (t, 3H, J = 6.9 Hz); 1.40 (m, 2H); 2.21 (m, 2H); 3.76 (s, 3H); 3.97 (s, 3H); 4.30 (q, 2H, J = 7.2 Hz); 7.54 (s, 1H); 7.56 (m, 2H); 8.11 (m, 2H)
(E)-3-(1,3,4-trimetoxinaftalen-2-il)-2-metilpropenoato de etilo (98g):
El compuesto 98g se preparó a partir de 54 (0.330 g, 1.33 mmol) como se describió anteriormente para 28a para dar 0.119 g (0.360 mmol, 27%) del producto como un aceite de color amarillo después de la cromatografía instantánea (Et2O:hexanos 1:9) y recristalización en Et2O/hexanos. (fracciones E/Z descartadas)
Rf = E = 0.17; Z = 0.11 (i-Pr2O:hexanos 1:19, 4 desarrollos)
E:Z = 11:9 en tolueno a reflujo
1H RMN (CDCh): 8 1.36 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 1.87 (d, 3H, J = 1.5 Hz); 3.75 (s, 3H); 3.87 (s, 3H); 3.98 (s, 3H); 4.29 (q, 2H, J = 7.2 Hz); 7.47 (m, 2H); 7.73 (d, 1H, J = 1.5 Hz); 8.09 (m, 2H)
(E)-3-(1,4-dimetoxi-3-metilsulfanilnaftalen-2-il)-2-metilpropenoato de etilo (98h):
Rf = 0.26 (EtOAc:hexanos 1:9)
5
10
15
20
25
30
E:Z = 7:3 en tolueno a reflujo
1H RMN (CDCI3): 8 1.37 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 1.82 (s, 3H); 2.37 (s, 3H); 3.72 (s, 3H); 4.00 (s, 3H); 4.30 (q, 2H, J = 7.2 Hz); 7.54 (m, 2H); 7.86 (s, 1H); 8.10 (m, 2H)
Isómeros Z:
(3Z)-3-(3-doro-1,4-dimetoxinaftalen-2-N)-2-iTietNpropenoato de etilo ((Z)-41a):
El compuesto (Z)-41a se preparó a partir de 40 (2.93 g, 11.7 mmol) como se describió anteriormente para 28a para dar 2.56 g (7.65 mmol, 65%) del producto como un sólido de color amarillo después de la cromatografía instantánea (Et2O:hexanos 1:19) y recristalización en Et2O/hexanos. (1.50 g de E, sólido de color amarillo; 0.959 g de E/Z, aceite de color oro; 0.101 g de Z, sólido de color oro)
Rf = 0.24 (i-Pr2O:hexanos 1:19, 4 desarrollos)
E:Z = 15:5 en tolueno a reflujo
mp = 122-128 °C
1H RMN (CDCla): 8 0.81 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 2.20 (d, 3H, J = 1.8 Hz); 3.77 (s, 3H); 3.96 (q, 2H, J = 7.2 Hz); 3.96 (s, 3H); 6.83 (d, 1H, J = 1.5 Hz); 7.50 (m, 2H); 8.06 (m, 2H)
(3Z)-3-(1,4-dimetoxi-3-fluoronaftalen-2-il)-2-metilpropenoato de etilo ((Z)-98d):
El compuesto (Z)-98d se preparó a partir de 50 (0.216 g, 0.922 mmol) como se describió anteriormente para 28a para dar 0.226 g (0.710 mmol, 77%) del producto como un sólido de color amarillo después de la cromatografía instantánea (Et2O:hexanos 1:19). (0.093 g de E puro; 0.128 g de E/Z; 0.0047 g de Z)
Rf = 0.17 (iPr2O: hexanos 1:19)
mp = 37-39 °C
E:Z = 17:3 en tolueno a reflujo
1H RMN (CDCla): 8 0.97 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 2.20 (d, 3H, J = 1.5 Hz); 3.83 (s, 3H); 4.01 (d, 3H, J = 1.2 Hz); 4.05 (, 2H, J =
7.2 Hz); 6.79 (d, 1H, J = 1.5 Hz); 7.47 (m, 2H); 8.08 (m, 2H)
19F RMN (CDCls): 8 -138.93 (s, 1F)
(3Z)-3-(1,4-dimetoxi-3-metilsulfanilnaftalen-2-il)-2-metilpropenoato de etilo ((Z)-98h, SIN REFERENCIA):
El compuesto (Z)-98h se preparó a partir de 57 (0.308 g, 1.17 mmol) como se describió anteriormente para 28a para dar 0.2306 g (0.667 mmol, 55%) del producto como un sólido amorfo de color amarillo después de la cromatografía instantánea (EtOAc:hexanos 1:9). (0.165 g de E; 0.065 g de E/Z)
Rf = 0.26 (EtOAc:hexanos 1:9)
E:Z = 7:3 en tolueno a reflujo
1H RMN (CDCls): 8 0.78 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 2.20 (d, 3H, J = 1.8 Hz); 2.38 (s, 3H); 3.72 (s, 3H); 3.93 (q, 2H, J = 7.2 Hz); 3.99 (s, 3H); 6.99 (d, 1H, J = 1.5 Hz); 7.48 (m, 2H); 8.05 (m, 2H)
5
10
15
20
25
2Ea(EE| R = H, R' =CH3, R'^CjH,
2Eb(E/Z] R= HrR' R" = CjHs
W{E/Z> R - CH,, R1 • CH> R" =* CjH, ftBh(Éffl) R ■ CHi, R*“ R" - C2H» SSalEE) R ■ CHj, Rr ^CHjCHjOCHj, R"* CH, ÍScC'/: R - CHjj R' “ C,Hi», R" = Cj-Hs ÍÜd(EfZ) R = F, Rr = CH), R’r ■* CiHj 4-1 j ^E/Z) R b Cl, R'=; CH3, R" = CjHg tlbíECI R-CI,R,«C3HJrR"*CaH¡
SSt(Ei7} R aCl, R' = CH¿CHaOCH4, ft" ■ CM, 98a(E/Zj R = Br, R' = CHj, R,r = CíHj 98í(Ere) R = Br, R'- C,Ht, R,h = C¿Hí 59b(E/ZJR - Br, R' =■ CHjCHjOCHi, R"= CHa 9Bfl(EJZJ R - OCHj, R' - CH J, R~ ■= C2Hfl 4a fi(EyZ) R - SCHj, R* - CH Jr R' - CjH4
29a[E/Z) R - H.W - CHj 29b(Efflt R- H, H'= CjlH,
94a{E/Z) R = CHlr R' = CHj 99b(EJZj R = CHlr R‘ = C4KB eeatEJZ) R =CHS, R'«CHiCHJOCH3 bscieíZ) R - CHj, R1 - C,H,j 0BÍ(EIZ) R = F, R' - CHj 42a(E/Z) R = CI. R’^CH,
42h(E/Z) R =Cl,R' = CjH,
60c(Eff( R= Ctr R'sCHjCHjOCH, 994jES| R M Br, R1 = CHj 9tf(E/Z) a = Br, fr = CjH7
= Br, R’^ CHjCHjOCHí 99g{ErZ| R = OCHJf R' = CH, BBh(BlZ) R = SCHj,R' = CH,
Ácido (£)-3-(1,4-dimetoxinaftalen-2-il)-2-metilpropenoico (29a):
Se disolvió éster Emmons 28a (0.231 g, 0.769 mmol) en EtOH (10.0 mL) y luego se añadió KOH (0.400 g, 7.13 mmol) a la reacción. La reacción se calentó a ebullición y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. A continuación, la reacción se enfrió, se acidificó y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se condensó. El ácido resultante se usó después en bruto, o se puede purificar por cromatografía instantánea (EtOAc:hexanos 1:3 AcOH al 0.5%) o la recristalización en Et2O/hexanos para proporcionar 29a (0.175 g, 0.643 mmol, 83%) como un sólido de color blanco.
Rf = 0.24 (EtOAc:hexanos 1:3 AcOH al 0.5%)
mp = 149-155 °C
1H RMN (CDCla): 8 2.16 (d, 3H, J = 1.2); 3.86 (s, 3H); 3.99 (s, 3H); 6.75 (s, 1H); 7.53 (m, 2H); 8.15 (d, 1H, J = 1.2 Hz); 8.17 (m, 2H)
Ácido (E)-3-(1,4-dimetoxinaftalen-2-il)-2-il)-2-propilpropenoico (29b):
El compuesto 29b se preparó a partir de 28b (0.215 g, 0.656 mmol) como se describió anteriormente para 29a para dar 0.193 g (0.642 mmol, 99%) del producto como un sólido de color blanco después de la cromatografía instantánea (EtOAc:hexanos 1:3 AcOH al 0.5%) y recristalización en Et2O/hexanos.
Rf = 0.24 (EtOAc:hexanos 1:3 AcOH al 0.5%)
mp = 139-141.5 °C
1H RMN (CDCla): 8 0.98 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 1.67 (m, 2H); 2.58 (m, 2h); 3.87 (s, 3H); 3.99 (s, 3H); 6.76 (s, 1H); 7.53 (m, 2H); 8.11 (m, 1H); 8.16 (s, 1H); 8.22 (m, 2H)
Ácido (E)-3-(3-cloro-1,4-dimetoxinaftalen-2-il)-2-metilpropenoico (42a):
El compuesto 42a se preparó a partir de 41a (0.959 g, 2.90 mmol) como se describió anteriormente para 29a para dar 0.872 g (2.84 mmol, 98%) del producto como un sólido de color marrón claro después de la cromatografía instantánea (acetona:hexanos 3:17 AcOH al 0.5%) y recristalización en Et2O/hexanos.
Rf = 0.08 (acetona:hexanos 3:17 AcOH al 0.5%)
mp = 155-157 °C
1H RMN (CDCls): 8 1.88 (s, 3H); 3.77 (s, 3H); 3.99 (s, 3H); 7.58 (m, 2H); 7.85 (s, 1H); 8.123 (m, 2H)
13C RMN (CDCls): 8 14.7, 61.4, 62.0, 122.2, 123.0, 124.2, 126.8, 127.5, 127.7, 129.0, 132.1, 135.0, 148.7, 150.7, 172.3
5
10
15
20
25
30
35
40
Ácido (£)-3-(3-doro-1,4-dimetoxinaftalen-2-il)-2-propilpropenoico (42b):
El compuesto 42b se preparó a partir de 41b (0.028 g, 0.077 mmol) como se describió anteriormente para 29a para dar 0.026 g (0.077 mmol, 100%) del producto como un sólido de color rojo después de la cromatografía instantánea (EtOAc:hexanos 1:3 AcOH al 0.5%) y recristalización en Et2O/hexanos.
Rf = 0.19 (EtOAc:hexanos 1:3 AcOH al 0.5%)
mp = 188-190 °C
1H RMN (CDCla): 8 0.74 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 1.44 (m, 2H); 2.26 (m, 3H); 3.79 (s, 3H); 3.989 (s, 3H); 7.56 (m, 2H); 7.75 (s, 1H); 8.13 (m, 2H)
Ácido (£)-3-(1,4-dimetoxi-3-metilnaftalen-2-il)-2-metoxietilpropenoico (60a):
El compuesto 60a se preparó a partir de 59a (0.104 g, 0.302 mmol) como se describió anteriormente para 29a para dar 0.076 g (0.23 mmol, 77%) del producto como un sólido de color marrón claro después de la cromatografía instantánea (EtOAc:hexanos 1:3 AcOH al 0.5%) y recristalización en Et2O/hexanos.
Rf = 0.10 (EtOAc:hexanos 1:3 AcOH al 0.5%)
mp = 145-148 °C
1H RMN (CDCla): 8 2.30 (s, 3H); 2.57 (t, 2H, J = 6.6 Hz); 3.17 (s, 3H); 3.44 (t, 2H, J = 6.6 Hz); 3.77 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 7.50 (m, 2H); 7.86 (s, 1H); 8.08 (dt, 2H, J = 8.4, 1.2 Hz)
Ácido (E)-3-(3-bromo-1,4-dimetoxinaftalen-2-il)-2-metoxietilpropenoico (60b):
El compuesto 60b se preparó a partir de 59b (0.179 g, 0.437 mmol) como se describió anteriormente para 29a para dar 0.060 g (0.15 mmol, 35%) del producto como un sólido de color marrón claro después de la cromatografía instantánea (EtOAc:hexanos 1:3 AcOH al 0.5%) y recristalización en Et2O/hexanos.
Rf = 0.12 (EtOAc:hexanos 1:3 AcOH al 0.5%)
mp = 158 -160 °C
1H RMN (CDCh): 8 2.57 (t, 3H, J = 6.3 Hz); 3.27 (s, 3H); 3.45 (t, 3H, J = 6.3 Hz); 3.79 (s, 3H); 3.98 (s, 3H); 7.57 (m, 2H); 7.72 (s, 1H); 8.12 (m, 2H)
Ácido (E)-3-(3-cloro-1,4-dimetoxinaftalen-2-il)-2-metoxietilpropenoico (60c):
El compuesto 60c se preparó a partir de 59c (0.064 g, 0.17 mmol) como se describió anteriormente para 29a para dar 0.067 g (0.19 mmol, 112%) del producto como un sólido de color marrón claro después de la cromatografía instantánea (EtOAc:hexanos 1:3 AcOH al 0.5%) y recristalización en Et2O/hexanos.
Rf = 0.12 (EtOAc:hexanos 1:3 AcOH al 0.5%)
mp = 145-146 °C
1H RMN (CDCh): 8 2.60 (t, 2H, J = 6.6 Hz); 3.21 (s, 3H); 3.45 (t, 2H, J = 6.6 Hz); 3.80 (s, 3H); 3.98 (s, 3H); 7.56 (m, 2H); 7.80 (s, 1H); 8.11 (m, 2H)
Ácido (E)-3-(1,4-dimetoxi-3-metilnaftalen-2-il)-2-metilpropenoico (99a):
El compuesto 99a se preparó a partir de 98a (0.176 g, 0.560 mmol) como se describió anteriormente para 29a para dar 0.134 g (0.468 mmol, 83%) del producto como un sólido de color amarillo claro después de la cromatografía instantánea (acetona:hexanos 3:17 AcOH al 0.5%) y recristalización en Et2O/hexanos.
Rf = 0.20 (EtOAc:hexanos 1:3 AcOH al 0.5%)
mp = 153-155 °C
1H RMN (CDCh): 8 1.80 (s, 3H); 3.75 (s, 3H); 3.89 (s, 3H); 7.51 (m, 2H); 7.72 (s, 1H); 8.09 (m, 2H)
Ácido (E)-3-(1,4-dimetoxi-3-metilnaftalen-2-il)-2-butilpropenoico (99b):
5
10
15
20
25
30
35
40
Rf = 0.24 (EtOAc:hexanos 1:3 AcOH al 0.5%) mp = 133-134 °C
1H RMN (CDCla): 8 0.70 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 1.13 (m, 2H); 1.38 (m, 2H); 2.26 (m, 2H); 2.31 (s, 3H); 3.77 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 7.51 (m, 2H); 7.78 (s, 1H); 8.10 (m, 2H)
Ácido (£)-3-(1,4-dimetoxi-3-metilnaftalen-2-il)-2-nonilpropenoico (99c):
El compuesto 99c se preparó a partir de 98c (0.164 g, 0.384 mmol) como se describió anteriormente para 29a para dar 0.152 g (0.381 mmol, 96%) del producto como un aceite incoloro después de la cromatografía instantánea (EtOAc:hexanos 1:3 AcOH al 0.5%).
Rf = 0.33 (EtOAc:hexanos 1:3 AcOH al 0.5%)
1H RMN (CDCla): 8 0.81 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 1.07 (m, 10H); 1.18 (m, 2H); 1.37 (m, 2H); 2.24 (m, 2H); 2.30 (s, 3H); 3.77 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 7.50 (m, 2H); 7.77 (s, 1H); 8.09 (m, 2H)
Ácido (£)-3-(1,4-dimetoxi-3-fluoronaftalen-2-il)-2-metilpropenoico (99d):
El compuesto 99d se preparó a partir de 98d (0.128 g, 0.402 mmol) como se describió anteriormente para 29a para dar 0.097 g (0.33 mmol, 83%) del producto como un sólido de color blanco después de la cromatografía instantánea (acetona:hexanos 1:4 AcOH al 0.5%) y recristalización en Et2O/hexanos.
Rf = 0.13 (acetona:hexanos 1:4 AcOH al 0.5%)
mp = 157-158.5 °C
1H RMN (CDCls): 8 1.93 (d, 3H, J = 1.5 Hz); 3.82 (s, 3H); 4.06 (d, 3H, J = 1.5 Hz); 7.52 (m, 2H); 7.83 (d, 1H, J = 1.2 Hz); 8.10 (d,1H, J = 8.4 Hz); 8.15 (d, 1H, J = 8.4 Hz)
19F RMN (CDCls): 8 -137.38 (s, 1F)
Ácido (E)-3-(3-bromo-1,4-dimetoxinaftalen-2-il)-2-metilpropenoico (99e):
El compuesto 99e se preparó a partir de 98e (0.314 g, 0.828 mmol) como se describió anteriormente para 29a para dar 0.291 g (0.829 mmol, 100%) del producto como un sólido de color blanco después de recristalización en Et2O/hexanos.
Rf = 0.32 (Et2O:hexanos 1:1 AcOH al 0.5%)
mp = 143-145 °C
1H RMN (CDCls): 8 1.86 (d, 3H, J = 1.2 Hz); 3.77 (s, 3H); 3.99 (s, 3H); 7.57 (m, 2H); 7.82 (d, 1H, J = 1.2 Hz); 8.13 (m, 2H)
Ácido (E)-3-(3-bromo-1,4-dimetoxinaftalen-2-il)-2-propilpropenoico (99f):
El compuesto 99f se preparó a partir de 98f (0.177 g, 0.435 mmol) como se describió anteriormente para 29a para dar 0.078 g (0.21 mmol, 47%) del producto como un sólido de color blanco después de la cromatografía instantánea (EtOAc:hexanos 1:3 AcOH al 0.5%) y recristalización en Et2O/hexanos.
Rf = 0.19 (EtOAc:hexanos 1:3 AcOH al 0.5%)
mp = 187-194 °C
1H RMN (CDCls): 8 0.74 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 1.45 (m, 2H); 2.25 (m, 2H); 3.79 (s, 3H); 3.98 (s, 3H); 7.57 (m, 2H); 7.71 (s, 1H); 8.13 (m, 2H)
Ácido (£)-3-(1,3,4-trimetoxinaftalen-2-il)-2-metilpropenoico (99g):
El compuesto 99g se preparó a partir de 98g (0.073 g, 0.22 mmol) como se describió anteriormente para 29a para dar 0.068 g (0.22 mmol, 100%) del producto como un sólido de color marrón claro después de la cromatografía instantánea (EtOAc:hexanos 1:3 AcOH al 0.5%) y recristalización en Et2O/hexanos.
Rf = 0.13 (EtOAc:hexanos 1:3 AcOH al 0.5%)
mp = 119-123 °C
1H RMN (CDCls): 8 1.91 (s, 3H); 3.77 (s, 3H); 3.89 (s, 3H); 3.99 (s, 3H); 7.49 (m, 2H); 7.91 (s, 1H); 8.10 (t, 2H, J = 6.6 Hz)
5
10
15
20
25
30
35
Ácido (£)-3-(1,4-dimetoxi-3-metilsulfanilnaftalen-2-il)-2-metilpropenoico (99h):
El compuesto 99h se preparó a partir de 98h (0.165 g, 0.476 mmol) como se describió anteriormente para 29a para dar 0.181 g (0.568 mmol, 118%) del producto como un sólido de color naranja después de la cromatografía instantánea (EtOAc:hexanos 1:3 AcOH al 0.5%) y recristalización en Et2O/hexanos.
Rf = 0.18 (EtOAc:hexanos 1:3 AcOH al 0.5%)
mp = XX-XX°C
1H RMN (CDCla): 8 1.82 (d, 3H, J = 1.2 Hz); 2.37 (s, 3H); 3.72 (s, 3H); 4.00 (s, 3H); 7.51 (m, 2H); 7.99 (d, 1H, J = 1.2 Hz); 8.07 (m, 2H)
Isómeros Z:
Ácido (3Z)-3-(3-cloro-1,4-dimetoxinaftalen-2-il)-2-metilpropenoico ((Z)-42a):
El compuesto (Z)-42a se preparó a partir de (Z)-41a (0.959 g, 2.90 mmol) como se describió anteriormente para 29a para dar 0.872 g (2.84 mmol, 99%) del producto como un sólido de color amarillo después de la cromatografía instantánea (acetona:hexanos 3:17 AcOH al 0.5%) y recristalización en Et2O/hexanos.
Rf = 0.08 (acetona:hexanos 3:17 AcOH al 0.5%)
mp = 145-155 °C
1H RMN (CDCla): 8 2.20 (d, 3H, J = 1.5 Hz); 3.77 (s, 3H); 3.90 (s, 3H); 6.89 (q, 1H, J = 1.5 Hz); 7.50 (m, 2H); 8.04 (m, 2H)
13C RMN (CDCh): 8 20.8, 61.3, 61.7, 122.2, 122.8, 125.9, 126.5, 127.1, 127.3, 128.6, 131.1, 132.6, 148.6, 149.9, 171.0 Ácido (3Z)-3-(1,4-dimetoxi-3-fluoronaftalen-2-il)-2-metilpropenoico ((Z) 99d):
El compuesto (Z)-99d se preparó a partir de (Z)-98e (0.128 g, 0.402 mmol) como se describió anteriormente para 29a para dar 0.097 g (0.33 mmol, 83%) del producto como un sólido de color blanco después de la cromatografía instantánea (acetona:hexanos 1:4 AcOH al 0.5%) y recristalización en Et2O/hexanos.
Rf = 0.13 (acetona:hexanos 1:4 AcOH al 0.5%)
mp = XX-XX°C
1H RMN (CDCh): 2.23 (d, 3H, J = 1.5 Hz); 3.86 (s, 3H); 4.00 (d, 3H, J = 1.2 Hz); 6.92 (d, 1H, J = 1.5 Hz); 7.49 (m, 2H); 8.11 (dos d, 2 H, ocultos bajo el isómero E)
19F RMN (CDCh): 8 -138.26 (s, 1F)
29a<EJ R = H, R' = CKj 29b(EJ R = H, R’ = GaH7 99a|E| R = CHj, R‘=CH, 99b(E)R=CH3,
R ■ CH> R1 ■ CHiCH jOCHi 9SC(E) R = GHSl Rr=
9ág(E) R ■ OGHs, R' = GHj 99h|E) R*SCHj, R’ = GHa
SDatE) R= H. R'= GHj SflbtEJ R= H, R' =CaHT Ül{Et R-Ot^FT* CHj 35b(E) R = CHj, R' s C^Hs G2a[E> fi = CHa, R'■ CHjCHjOCMj R= CHJ(Rr= C,H)S 551E( RfOCHj. R' =CHj 53(E} R= SC'Ha, R'^CHj
Ácido (E)-3-(1,4-naftoquinon-2-il)-2-metilpropenoico (30a):
Siguiendo los procedimientos modificados de Shinkawa et al. y Flader et al.,1622 se disolvió el ácido 29a (0.114 g, 0.419 mmol) en acetato de etilo (10 mL) a temperatura ambiente, luego se añadieron HNO3 (1.0 mL) y AcOH (3 gotas) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente, durante 4 horas antes de diluirse con acetato de etilo y lavarse con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se condensó. El aceite de color amarillo se purificó luego por ya sea cromatografía en columna instantánea (Et2O:hexanos 2:3 AcOH al 0.5%) o la recristalización en Et2O/hexanos para proporcionar 30a (0.059 g, 0.24 mmol, 58%) como un sólido de color amarillo.
5
10
15
20
25
30
35
40
Alternativamente, la reacción se puede realizar como una mezcla de isómeros E y Z bajo las mismas condiciones. Después del tratamiento, la mezcla será el ácido E y el éster metílico Z de un evento de esterificación intramolecular que tiene lugar con el intermedio de oxonio. La separación mediante cromatografía instantánea (Et2O:hexanos 2:3 AcOH al 0.5%) fue necesaria para separar los componentes de éster y ácido.
Rf = 0.43 (Et2O:hexanos 2:3 AcOH al 0.5%)
mp = 205 °C d
1H RMN (CDCla): 8 2.13 (d, 3H, J = 1.2 Hz); 6.99 (s, 1H); 7.79 (m, 3H); 8.11 (m, 2H)
1H RMN (acetona-Da): 8 2.15 (d, 3H, J = 1.5 Hz); 7.06 (s, 1H); 7.72 (m, 1H); 7.89 (m, 2H); 8.09 (m, 2H)
1H RMN (DMSO-Da): 8 2.04 (s, 3H); 7.06 (s, 1H); 7.52 (d, 1H, J = 1.5 Hz); 7.90 (m, 2H); 8.04 (m, 2H)
Ácido (E)-3-(1,4-naftoquinon-2-il)-2-propilpropenoico (30b):
El compuesto 30b se preparó a partir de 29b (0.193 g, 0.643 mmol) como se describió anteriormente para 30a para dar
0.064 g (0.24 mmol, 37%) del producto como un sólido de color amarillo después de la cromatografía instantánea
(Et2O:hexanos 2:3 AcOH al 0.5%) y recristalización en Et2O/hexanos. (0.064 g de E; 0.006 g de éster metílico de Z)
Rf = 0.60 (Et2O:hexanos 2:3 AcOH al 0.5%)
mp = 156-160 °C
1H RMN (CDCla): 8 0.97 (t, 3H, J = 7.5 Hz); 1.58 (m, 2H); 2.46 (m, 2H); 6.94 (d, 1H, J = 1.2Hz); 7.77 (m, 3H); 8.12 (m, 2H)
Ácido (E)-3-(3-metil-1,4-naftoquinon-2-il)-2-metilpropenoico (35a):
El compuesto 35a se preparó a partir de 99a (0.083 g, 0.29 mmol) como se describió anteriormente para 30a para dar
0.048 g (0.19 mmol, 65%) del producto como un sólido de color amarillo después de la cromatografía instantánea
(acetona:hexanos 3:17 AcOH al 0.5%) y recristalización en Et2O/hexanos.
Rf = 0.30 (Et2O:hexanos 2:3)
mp = 195-196 °C
análisis elemental: calculado C(70.31%), H(4.72%); encontrado C(69.93%), H(4.79%)
1H RMN (CDCls): 8 1.81 (bs, 3H, J = 1.2 Hz); 2.11 (bs, 3H, J = 1.2 Hz); 7.58 (m, 1H, J = 1.2, 1.2 Hz); 7.73 (m, 2H); 8.09 (m, 2H)
Ácido (E)-3-(3-metil-1,4-naftoquinon-2-il)-2-butilpropenoico (35b):
El compuesto 35b se preparó a partir de 99b (0.148 g, 0.45 mmol) como se describió anteriormente para 30a para dar
0.050 g (0.17 mmol, 37%) del producto como un sólido de color amarillo después de la cromatografía instantánea
(Et2O:hexanos 2:3 AcOH al 0.5%) y recristalización en Et2O/hexanos.
Rf = 0.47 (Et2O:hexanos 2:3 AcOH al 0.5%)
mp = 119-121 °C
1H RMN (CDCls): 8 0.78 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 1.20 (m, 2H); 1.41 (m, 2H); 2.12 (d, 3H, J = 1.5 Hz); 2.16 (m, 2H); 7.46 (d, 1H, J = 1.5 Hz); 7.73 (m, 2H); 8.10 (m, 2H)
Ácido (E)-3-(3-metil-1,4-naftoquinon-2-il)-2-nonilpropenoico (35c):
El compuesto 35c se preparó a partir de 99c (0.152 g, 0.381 mmol) como se describió anteriormente para 30a para dar
0.050 g (0.14 mmol, 36%) del producto como un sólido de color amarillo después de la cromatografía instantánea
(Et2O:hexanos 2:3 AcOH al 0.5%) y recristalización en Et2O/hexanos.
Rf = 0.60 (Et2O:hexanos 2:3 AcOH al 0.5%)
mp = 64-66 °C
1H RMN (CDCls): 8 0.81 (t, 3H, J = 6.9 Hz); 1.18 (m, 15H); 1.42 (m, 2H); 2.12 (d, 3H, J = 1.5 Hz); 2.14 (m, 2H); 7.46 (d, 1H, J = 1.5 Hz); 7.73 (m, 2H); 8.10 (m, 2H)
Ácido (E)-3-(3-metoxi-1,4-naftoquinon-2-il)-2-metilpropenoico (55):
El compuesto 58 se preparó a partir de 99g (0.060 g, 0.20 mmol) como se describió anteriormente para 30a para dar 0.015 g (0.05 mmol, 27%) del producto como un sólido de color amarillo después de la cromatografía instantánea (Et2O:hexanos 2:3 AcOH al 0.5%) y recristalización en Et2O/hexanos.
Rf = 0.43 (Et2O:hexanos 2:3 AcOH al 0.5%)
5 mp = 205 °C d
1H RMN (CDCla): 8 1.83 (d, 3H, J = 1.5 Hz); 4.15 (s, 3H); 7.53 (d, 1H, J = 1.5 Hz); 7.73 (m (5), 2H); 8.08 (m, 2H)
Ácido (£)-3-(3-metilsulfanil-1,4-naftoquinon-2-il)-2-metilpropenoico (58):
El compuesto 55 se preparó a partir de 99h (0.180 g, 0.565 mmol) como se describió anteriormente para 30a para dar 0.063 g (0.22 mmol, 38%) del producto como un sólido esponjoso de color rojo después de la cromatografía instantánea 10 (Et2O:hexanos 2:3 AcOH al 0.5%) y la recristalización en Et2O/hexanos.
Rf = 0.45 (Et2O:hexanos 2:3 AcOH al 0.5%)
mp = 195-196 °C
1H RMN (CDCla): 8 1.81 (d, 3H, J = 1.2 Hz); 2.58 (s, 3H); 7.56 (d, 1H, J = 1.2 Hz); 7.72 (m, 2H); 8.09 (m, 2H)
Ácido (£)-3-(3-metil-1,4-naftoquinon-2-il)-2-metoxietilpropenoico (62a):
15 El compuesto 62a se preparó a partir de 61a (0.076 g, 0.23 mmol) como se describió anteriormente para 30a para dar 0.049 g (0.16 mmol, 70%) del producto como un sólido de color amarillo después de la cromatografía instantánea (Et2O:hexanos 2:3 AcOH al 0.5%) y recristalización en Et2O/hexanos.
Rf = 0.45 (Et2O:hexanos 2:3 AcOH al 0.5%)
mp = 147-148 °C
20 análisis elemental: calculado C(67.99%), H(5.37%); encontrado C(68.10%), H(5.51%)
1H RMN (CDCls): 8 2.12 (d, 3H, J = 1.2 Hz); 2.45 (t, 2H, J = 6.6 Hz); 3.20 (s, 3H); 3.44 (t, 2H, J = 6.6 Hz); 7.53 (d, 1H, J = 1.2 Hz); 7.73 (m, 2H); 8.09 (m, 2H)
1.4- dimetoxinaftaleno (32):
25 Siguiendo el procedimiento de Evans et al.,23 se añadieron, 1,4-naftoquinona (31, 10.00 g, 63.20 mmol) y Pd/C (10% en peso, 0.994 g) a un matraz de fondo redondo de 500 mL secado a la llama a temperatura ambiente bajo Argón. A continuación se añadió THF (250.0 mL) a temperatura ambiente, el recipiente de reacción se cubrió con papel de aluminio y luego se purgó con H2 durante 10 minutos. Se colocó un balón lleno de H2 y la reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La reacción se purgó entonces con argón antes de añadir NaH (5.66 g, 142 mmol) 30 lentamente a 0 °C. Después de 10 minutos, se añadió Me2SO4 (13.0 mL, 137 mmol) lentamente a 0 °C. La reacción se hizo demasiado espesa para agitar después de añadir Me2SO4, y se añadieron 50 mL de THF para facilitar la agitación. La mezcla de color verde oscuro se dejó agitar a temperatura ambiente, durante 4 horas. La reacción se filtró entonces a través de celite, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se condensó. El sólido resultante se purificó después ya sea por cromatografía instantánea (EtOAc: hexanos) o se recristalizó en Et2O: hexanos para proporcionar 32 (11,74 35 g, 62,42 mmol, 99%) como agujas de color rosa.
Rf = 0.76 (CH2Cl2)
mp = 74-78 °C (Lit. 84-86 °C)23
1H RMN (CDCls): 8 3.95 (s, 6H); 6.69 (s, 2H), 7.50 (m, 2H); 8.20 (m, 2H)
1.4- dimetoxi-2-metilnaftaleno (97):
El compuesto 97 se preparó a partir de 33 (3.54 g, 20.6 mmol) como se describió anteriormente para 32 para dar 4.02 g (19.9 mmol, 97%) del producto como un sólido de color blanco de bajo punto de fusión después de la cromatografía instantánea (EtOAc: hexanos 1:19).
Rf = 0.60 (EtOAc:hexanos 3:7)
5 mp = 29-31 °C (Literatura 35.9-36.3)24
1H RMN (CDCla): 8 2.43 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 3.95 (s, 3H); 7.45 (dt, 2H, J = 7.2, 27.3 Hz); 8.09 (dd, 2H, J = 8.4, 50.1 Hz)
1,2,4-trimetoxinaftaleno (100):
El compuesto 100 se preparó a partir de 53 (5.23 g, 33.3 mmol) como se describió anteriormente para 32 para dar 5.19 g (23.8 mmol, 71%) del producto como un aceite de color rojo que se solidificó en el congelador.
10 Rf = 0.17 (EtOAc:hexanos 1:9); 0.50 (CH2O2)
Mp = aceite (Lit. 38-40 °C)38
1H RMN (CDCla): 8 3.91 (s, 3H); 3.98 (s, 3H); 3.99 (s, 3H); 6.63 (s, 1H); 7.40 (m, 2 H); 8.09 (dd, 2 H, J = 8.4, 30.9 Hz)
2-bromo-3-bromometil-1,4-dimetoxinaftaleno (36):
15 Se disolvió alcohol 26 (9.80 g, 45.0 mmol) en CH2Cl2 (150.0 mL) en un matraz de fondo redondo de 500 mL secado a la llama. Se añadió HBr concentrado (22.0 mL) para desplazar el alcohol, la solución se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La reacción se diluyó a continuación con CH2Cl2 (300.0 mL) y se añadió Br2 (2.40 mL, 47.7 mmol) gota a gota disuelto en CH2Cl2 (50.0 mL) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 6 horas más antes de lavarse con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se filtró. El sólido resultante se purificó usando cromatografía en columna instantánea 20 (EtOAc: hexanos 1:19) para proporcionar 36 (9.02 g, 25.1 mmol, 56%) como un polvo de color amarillo.
Rf = 0.46 (EtOAc:hexanos 3:17)
mp = 81-83 °C (Lit. 85 °C)40
1H RMN (CDCls): 8 3.98 (s, 3H); 4.08 (s, 3H); 4.92 (s, 2H); 7.56 (m, 2H); 8.08 (m, 2H)
25 2-bromo-1,4-dimetoxi-3-hidroximetilnaftaleno (37):
Siguiendo un procedimiento modificado de Smith et al.,25 * * * * 30 se disolvió dibromuro 36 (1.73 g, 4.80 mmol) en 1,2-
dimetoxietano (50.0 mL), y luego se añadió a CaCO3 (2.50 g, 25.0 mmol) en H2O (50.0 mL) a temperatura ambiente. La
reacción se calentó a reflujo, durante TIME y luego se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se extrajo con EtOAc
(75.0 mL) y las capas orgánicas se lavaron con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se filtró. El sólido
30 de color rosa resultante se purificó después mediante cromatografía en columna instantánea (EtOAc: hexanos 1: 3) para proporcionar 37 (1.49 g, 5.01 mmol, 105%) en forma de un sólido de color rosa.
Rf = 0.26 (EtOAc:hexanos 1:3)
mp = 93-96 °C (Lit. 116-117 °C)22
1H RMN (CDCls): 8 3.97 (s, 3H); 4.00 (s, 3H); 5.01 (s, 2H); 7.55 (m, 2H); 8.09 (m, 2H)
5
10
15
20
25
30
35
S9í(E> R-Br, R' =CH,
*9Í(E} e-Gi.R’-C 9Jd|E) R = F, Rr-CHj J2a(E] R = CL R’-CHi Í2U(É) R » Cl, R’= CaHr 6lc(E) R = Cl, R' = CHiCHjOCH^ 61 h(EJR = 3r, Rr = CH^CHiOCH,
Ag{IJ)Or HNOj, HOAe, ElOAc
333(E) R " Ef, R1 ■ CHj 33b{E) R - Br. R*“CjH7 62 (E) R = F, R' - CHt 43a(E) R-Ct R1- CHj 43b(E) R - Cl, R' - CjHí 62c[E) R = CI, R' = CH¡CHíOí:Hj 62b(E)R = Br, R' = C H¡,CHj.0 CH:
Ácido (£)-3-(3-bromo-1,4-naftoquinon-2-il)-2-metilpropenoico (39a):
Siguiendo un procedimiento modificado de Shinkawa et al. y Flader et al.,1622 se disolvió el ácido 99e (0.291 g, 0.829 mmol) en acetato de etilo (10.0 mL) a temperatura ambiente, luego se añadieron HNO3 (1.0 mL) y AcOH (6 gotas) a temperatura ambiente. Se añadió entonces óxido de plata (II) (0.379 g, 3.05 mmol) y la reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente, durante 1 hora antes de filtrarse a través de una pipeta Pasteur y un tapón de algodón, lavando el sólido con acetato de etilo y luego lavando la capa orgánica con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se condensó. El aceite de color amarillo se purificó después ya sea por cromatografía en columna instantánea (Et2O:hexanos 1:1 AcOH al 0.5%) o la recristalización en Et2O/hexanos para proporcionar 39a (0.122 g, 0.380 mmol, 46%) como un sólido de color amarillo.
Alternativamente, la reacción se puede realizar como una mezcla de isómeros E y Z bajo las mismas condiciones. Después del tratamiento, la mezcla será el ácido E y el éster metílico Z de un evento de esterificación intramolecular que tiene lugar con el intermedio de oxonio. La separación mediante cromatografía instantánea (Et2O:hexanos 1:1 AcOH al 0.5%) fue necesaria para separar los componentes de éster y ácido.
Rf = 0.32 (Et2O:hexanos 1:1 AcOH al 0.5%)
mp = 186-189 °C
análisis elemental: calculado C(52.36%), H(2.28%); encontrado C(52.50%), H(4.01%) 1H RMN (CDCla): 8 1.85 (d, 3H, J = 1.2 Hz); 7.33 (m, 1H); 7.91 (m, 2H); 8.14 (m, 2H)
Ácido (E)-3-(3-bromo-1,4-naftoquinon-2-il)-2-propilpropenoico (39b):
El compuesto 39b se preparó a partir de 99f (0.078 g, 0.21 mmol) como se describió anteriormente para 39a para dar 0.033 g (0.10 mmol, 46%) del producto como un sólido de color amarillo después de la cromatografía instantánea (3:7 acetona:hexanos AcOH al 0.5%) y recristalización en Et2O/hexanos.
Rf = 0.22 (3:7 acetona:hexanos AcOH al 0.5%)
mp = 145 °C d
1H RMN (CDCla): 8 0.81 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 1.48 (m, 2H); 2.18 (dd, 1H, J = 7.5, 9.3 Hz); 7.29 (s, 1H); 7.79 (m, 2H); 8.13 (m, 1H); 8.20 (m, 1H)
Ácido (E)-3-(3-cloro-1,4-naftoquinon-2-il)-2-metilpropenoico (43a):
El compuesto 43a se preparó a partir de 42a (0.872 g, 2.84 mmol) como se describió anteriormente para 39a para dar 0.121 g (0.437 mmol, 16%) del producto como un sólido de color amarillo después de la cromatografía instantánea (acetona:hexanos 2:3 AcOH al 0.5%) y recristalización en Et2O/hexanos. (0.121 g de E; 0.115 g de éster metílico de Z)
Rf = 0.44 (acetona:hexanos 2:3 AcOH al 0.5%)
mp = 229-230 °C
análisis elemental: calculado C(60.78%), H(3.28%); encontrado C(60.48%), H(3.40%)
1H RMN (CDCls): 8 1.87 (d, 3H, J = 1.5 Hz); 7.45 (d, 1H, J = 1.5 Hz); 7.79 (m, 2H); 8.13 (m, 1H); 8.19 (m, 1H)
Ácido (E)-3-(3-cloro-1,4-naftoquinon-2-il)-2-propilpropenoico (43b):
El compuesto 43b se preparó a partir de 42b (0.053 g, 0.16 mmol) como se describió anteriormente para 39a para dar 0.016 g (0.05 mmol, 33%) del producto como un sólido de color amarillo después de la cromatografía instantánea (acetona:hexanos 2:3 AcOH al 0.5%) y recristalización en Et2O/hexanos.
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Rf = 0.47 (acetona:hexanos 2:3 AcOH al 0.5%) mp = 164 °C d
1H RMN (CDCla): 8 0.81 (t, 3H, J = 7.5 Hz); 1.50 (m, 2H); 2.19 (t, 2H, J = 7.5 Hz); 7.36 (s, 1H); 7.79 (m, 2H); 8.14 (m, 1H); 8.20 (m, 1H)
Ácido (£)-3-(3-fluoro-1,4-naftoquinon-2-il)-2-metilpropenoico (52):
El compuesto 52 se preparó a partir de 99d (0.097 g, 0.33 mmol) como se describió anteriormente para 39a para dar 0.020 g (0.08 mmol, 23%) del producto como un sólido de color amarillo después de la cromatografía instantánea (acetona:hexanos 3:17 AcOH al 0.5%) y recristalización en Et2O/hexanos. (0.020 g de E; 0.015 g de material de partida de E; 0.023 g de éster metílico de Z)
Rf = 0.08 (EtOAc:hexanos 1:4 0.5 % AcOH)
mp = 185-190 °C d
1H RMN (CDCla): 8 1.94 (d, 3H, J = 3.9 Hz); 7.45 (s, 1H); 7.80 (m, 2H); 8.15 (m, 2H)
1H RMN (DMSO): 8 1.83 (d, 3H, J = 3.9 Hz); 7.15 (s, 1H); 7.91 (m, 2H); 8.06 (m, 2H)
19F RMN (CDCls): 8 -109.67 (s, 1F)
Ácido (E)-3-(3-bromo-1,4-naftoquinon-2-il)-2-metoxietilpropenoico (62b):
El compuesto 62b se preparó a partir de 61b (0.060 g, 0.15 mmol) como se describió anteriormente para 39a para dar 0.029 g (0.08 mmol, 53%) del producto como un sólido de color amarillo después de la cromatografía instantánea (acetona:hexanos 2:3 AcOH al 0.5%) y recristalización en Et2O/hexanos.
Rf = 0.45 (acetona:hexanos 2:3 AcOH al 0.5%)
mp = 168-172 °C
análisis elemental: calculado C(52.62%), H(3.59%); encontrado C(53.57%), H(3.59%)
1H RMN (CDCls): 8 2.52 (t, 2H, J = 6.6 Hz); 3.18 (s, 3H); 3.46 (t, 2H, J = 6.6 Hz); 7.41 (s, 1H); 7.78 (m, 2H); 8.12 (m, 1H); 8.19 (m, 1H)
Ácido (E)-3-(3-cloro-1,4-naftoquinon-2-il)-2-metoxietilpropenoico (62c):
El compuesto 62c se preparó a partir de 61c (0.067 g, 0.19 mmol) como se describió anteriormente para 39a para dar 0.032 g (0.10 mmol, 53%) del producto como un sólido de color amarillo después de la cromatografía instantánea (acetona:hexanos 2:3 AcOH al 0.5%) y recristalización en Et2O/hexanos.
Rf = 0.48 (acetona:hexanos 2:3 AcOH al 0.5%)
mp = 160 °C d
1H RMN (CDCls): 8 2.52 (t, 2H, J = 6.3 Hz); 3.17 (s, 3H); 3.45 (t, 2H, J = 6.3 Hz); 7.47 (s, 1H); 7.78 (m, 2H); 8.12 (m, 1H); 8.18 (m, 1H)
3-Cloro-1,4-dimetoxi-2-naftaldehido (40):
Después de un procedimiento de cloración aromática general por Lopez-Alvarado39, se disolvió el aldehído 27 (2.12 g, 9.81 mmol) en CH2Cl2 (15.0 mL) a temperatura ambiente en un matraz de fondo redondo de 50 mL secado a la llama bajo argón y un tubo de secado. Se añadió SO2O2 puro (0.92 mL, 11 mmol) a temperatura ambiente y se eliminó la línea de Argón. Después de 20 h, la reacción se completó mediante RMN, y la reacción se diluyó con CH2Cl2 (50.0 mL), se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se filtró. El sólido resultante se purificó por cromatografía instantánea (CH2Cl2: hexanos 1: 1) para proporcionar 40 (1.63 g, 6.52 mmol, 66%) como agujas de color blanco.
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Rf = 0.21 (CH2Cl2:hexanos 1:1) mp = 94-96 °C
1H RMN (CDCI3): 8 3.99 (s, 3H); 4.05 (s, 3H); 7.64 (m, 2H); 8.17 (dd, 2H, J = 8.4, 33 Hz); 10.61 (s, 1H)
Ácido (£)-3-(3-doro-1,4-naftoquinon-2-il)-2-metilpropenoico (43a):
Siguiendo un procedimiento modificado por Snyder et al.,33 se combinaron dimetoxinaftaleno 42a (0.146 g, 0.476 mmol) y Ag(II)O (0.434 g, 3.51 mmol) en un matraz de fondo redondo de 5 mL y se suspendieron en dioxano (1.5 mL). A la suspensión de color negro se le añadió HNO3 6 M (1.0 mL, 6.0 mmol) a temperatura ambiente. El Ag(II)O negro se disolvió rápidamente con la evolución del gas, dando como resultado un soluto de color amarillo con un precipitado de color amarillo. La reacción se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente y la TLC no mostró material de partida presente. La suspensión se filtró en primer lugar y la torta del filtro se suspendió en CH2Cl2, se trató con agua, se separó, se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se condensó. El filtrado de reacción de color amarillo se diluyó igualmente con CH2O2, se trató con agua, se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se condensó. La torta del filtro proporcionó 43a puro que luego se purificó por recristalización en acetona/hexano (0.0601 g, 0.22 mmol, 47%). El filtrado proporcionó un 43a menos puro que se purificó primero por cromatografía instantánea (EtOAc: hexanos 1: 4 AcOH al 0.5%) y luego se recristalizó en acetona/hexano (0.027 g, 0.099 mmol, 21%).
Rf = 0.44 (acetona:hexanos 2:3 AcOH al 0.5%)
mp = 229-230 °C
1H RMN (CDCla): 8 1.87 (d, 3H, J = 1.5 Hz); 7.45 (d, 1H, J = 1.5 Hz); 7.79 (m, 2H); 8.13 (m, 1H); 8.19 (m, 1H)
Ácido (2Z)-3-(3-cloro-1,4-naftoquinon-2-il)-2-metilpropenoico ((Z)-43a):
Se suspendió el éster metílico 44a (0.100 g, 0.344 mmol) en EtOH (3.0 mL), luego se añadió HCl 2 M (10.0 mL) y la reacción se calentó a reflujo, durante 24 h. Después de que la TLC sugirió que se consumió todo el material de partida, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con salmuera y se extrajo dos veces con CH2Cl2. Las fracciones orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se condensaron. El ácido resultante se separó después del material de partida restante mediante cromatografía en columna instantánea (EtOAc:hexanos 1:9 AcOH 0 al 0.5%) para proporcionar (Z) -43a (0.046 g, 0.16 mmol, 49%) como un sólido esponjoso de color amarillo que se recristalizó en acetona: hexanos.
Rf = 0.20 (EtOAc:hexanos 1:3 AcOH al 0.5%)
mp = 166-169 °C
1H RMN (CDCla): 8 2.19 (d, 3H, J = 1.5 Hz); 6.58 (d, 1H, J = 1.5 Hz); 7.73 (m, 2H); 8.06 (m, 1H); 8.14 (m, 1H)
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(2Z)-3-(3-doro-1,4-naftoquinon-2-il)-2-metilpropenoato de metilo ((Z)-44a):
Siguiendo un procedimiento modificado de Shinkawa et al. y Flader et al.,1622 se disolvió el ácido (Z) -42a (0.872 g, 2.84 mmol) en acetato de etilo (10 mL) a temperatura ambiente, luego se añadieron HNO3 (1.0 mL) y AcOH (6 gotas) a temperatura ambiente. Se añadió entonces óxido de plata (II) (2.63 g, 21.2 mmol) en porciones y la reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente, durante 1 hora antes de filtrarse a través de una pipeta tapada con algodón, diluida con acetato de etilo y lavar con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se condensó. El aceite de color amarillo se purificó después ya sea por cromatografía en columna instantánea (acetona :hexanos 3:17 AcOH al 0.5%) o la recristalización en Et2O/hexanos para proporcionar (Z) -44a (0.115 g, 0.396 mmol, 14%) como un sólido de color oro oscuro. (0.115 g de éster metílico de Z; 0.121 g de ácido E)
Alternativamente, la reacción se puede realizar como una mezcla de isómeros E y Z bajo las mismas condiciones. Después del tratamiento, la mezcla será el ácido E y el éster metílico Z de un evento de esterificación intramolecular que tiene lugar con el intermedio de oxonio. La separación mediante cromatografía instantánea (acetona: hexanos 3:17 AcOH al 0.5%) fue necesaria para separar los componentes de éster y ácido.
Rf = 0.24 (acetona:hexanos 3:17 AcOH al 0.5%)
mp = 227 °C d
1H RMN (CDCla): 8 2.21 (d, 3H, J = 1.5 Hz); 3.06 (s, 3H); 7.43 (d, 1H, J = 1.5 Hz); 7.58 (dt, 1H, J = 7.5, 0.6 Hz); 7.77 (dt, 1H, J = 7.5, 1.5 Hz); 7.95 (d, 1H, J = 7.8 Hz); 8.15 (d, 1H, J = 7.5 Hz)
(2Z)-3-(3-fluoro-1,4-naftoquinon-2-il)-2-metilpropenoato de metilo (101):
El compuesto 101 se preparó a partir de (Z)-99d (0.097 g, 0,33 mmol) como se describió anteriormente para (Z)-43a usando óxido de plata (II) (0.309 g, 2.49 mmol) para dar 0.023 g (0.082 mmol, 25%) del producto como un sólido de color oro oscuro después de la cromatografía instantánea (acetona: hexanos 3:17 AcOH al 0.5%) y recristalización en Et2O/hexanos. (0.0225 g de Z; 0.0201 g de ácido E; 0.0151 g de material de partida E)
Rf = 0.32 (EtOAc:hexanos 1:4 AcOH al 0.5%)
mp = 118 -120 °C
1H RMN (CDCla): 8 2.18 (s, 3H); 3.07 (s, 3H); 7.32 (s, 1H); 7.60 (dt, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz); 7.73 (dt, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz); 7.94 (dd, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz); 8.14 (dd, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz)
1,4-Dimetoxi-3 -fluoro-2-naftaldehído (51):
Se añadió aldehído 27 (0.517 g, 2.39 mmol) a un matraz de fondo redondo de 50 mL secado a la llama en atmósfera de argón, seguido de Selectfluor (1.25 g, 3.37 mmol) y MeCN (20.0 mL). La reacción luego se calentó a reflujo, durante 8 horas antes de enfriarse y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó 3 veces con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se condensó para proporcionar el aldehído en bruto como un sólido de color amarillo. Después de la cromatografía instantánea (CH2Ch: hexanos 3: 1) se obtuvo aldehído 51 (0.254 g, 1.08 mmol, 45%) como un sólido de color amarillo.
Rf = 0.36 (CH2Cl2:hexanos 3:1) mp = 69-71 °C
1H RMN (CDCls): 8 4.07 (s, 3H); 4.09 (d, 3H, J = 1.5 Hz); 7.54 (t, 1H, J = 7.8 Hz); 7.66 (t, 1H, J = 7.8 Hz); 8.18 (m, 2H); 10.54 (s, 1H)
19F RMN (CDCls): 8 -146.26 (s, 1F)
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1,3,4-trimetoxi-2-naftaldehído (54):
De acuerdo con el procedimiento de Syper et al.,38 se disolvió 100 (1.07 g, 4.90 mmol) n en THF (20.0 mL) a 0 °C bajo Argón, y luego se añadió nBuLi (1.6 M en hexanos, 4.0 mL, 10.0 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C, durante 5 horas antes de añadir DMF (0.850 mL, 11.0 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó durante otros 30 minutos a temperatura ambiente antes de inactivar con agua. La reacción se diluyó con éter etílico y se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se condensó. El producto en bruto se usó como una mezcla 5: 1 de producto: material de partida, proporcionando 54 (1.07 g, 4.35 mmol, 89%) como un aceite de color amarillo. Después de la purificación mediante cromatografía en columna (CH2Ch a EtOAc: CH2O2 1: 9) se obtuvo aldehido 54 puro como un sólido de color amarillo.
Rf = 0.25 (EtOAc:hexanos 1:9); 0.20 (CH2Ch)
mp = 43-45 °C (Lit. 53 °C d)38
1H RMN (CDCl3): 8 3.99 (s, 3H); 4.00 (s, 3H); 4.03 (s, 3H); 7.55 (m, 2H); 8.15 (dd, 2H, J = 8.4, 21 Hz); 10.57 (s, 1H)
1,4-dimetoxi-2-hidroximetil-3-metilsulfanilnaftaleno (56):
Siguiendo el procedimiento de Flader et al.,22 se disolvió alcohol 26 (0.521 g, 2.39 mmol) en THF (9.0 mL) en un matraz de fondo redondo de 25 mL secado a la llama bajo argón, y luego se enfrió a 0 °C. A 0 °C, se añadió lentamente nBuLi (2.5 M en hexanos, 2.4 mL, 6.0 mmol), luego se retiró el baño de hielo y la reacción se agitó a temperatura ambiente, durante 1 hora. Se añadió dimetildisulfuro (0.50 mL, 5.6 mmol) lentamente a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante otros 30 minutos a temperatura ambiente antes de verterse en agua, acidificar con HCl 2 M y extraer con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (EtOAc:hexanos 1:4) para proporcionar 56 (0.446 g, 1.69 mmol, 71%) como un sólido de color verde.
Rf = 0.48 (EtOAc:hexanos 7:13)
mp = 60-62 °C (Lit. Oil)22
1H RMN (CDCla): 8 2.51 (s, 3H); 3.97 (s, 3H); 4.01 (s, 3H); 5.05 (s, 2H); 7.53 (m, 2H); 8.09 (m, 2H)
(E)-4'-(1,4-dimetoxi-2-metilnaftalen-2-il)-3-etilidenotetrahidrofuran-2-ona (58a):
De acuerdo con el procedimiento modificado de Murphy et al.,26 se añadió NaH (0.269 g, 6.72 mmol) a un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 mL secado a la llama conectado a un condensador de reflujo con camisa de agua. El matraz se purgó con argón y se unió un tubo de secado a la parte superior. Se añadió tolueno (10.0 mL) al matraz seguido de fosfonato (1.54 g, 6.95 mmol) disuelto en tolueno (10.0 mL) a temperatura ambiente. La reacción se calentó
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a reflujo, durante 30 minutos, y el aldehido (34, 0.486 g, 2.11 mmol) se disolvió en tolueno (10.0 mL) y se añadió lentamente a reflujo. La reacción se calentó durante otras 8 h a reflujo antes de enfriarse a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó, se filtró y se condensó. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna instantánea (EtOAc:hexanos 1:4) y se recristalizó en Et2O/hexanos para proporcionar 58a (0.674 g, 2.26 mmol, 107%) como un sólido de color blanco.
Rf = 0.32 (EtOAc:hexanos 1:3)
E:Z = 100:0 en tolueno a reflujo
mp = 105-107 °C
1H RMN (CDCla): 8 2.37 (s, 3H); 2.92 (dt, 2H, J = 7.2, 3 Hz); 3.70 (s, 3H); 3.87 (s, 3H); 4.40 (t, 2H, J = 7.2 Hz); 7.52 (m, 2H); 7.69 (t, 1H, J = 3Hz); 8.09 (m, 2H)
(E)-4'-(3-bromo-1,4-dimetoxinaftalen-2-il)-3-etilidenotetrahidrofuran-2-ona (58b):
El compuesto 58b se preparó a partir de 38 (0.588 g, 1.99 mmol) como se describió anteriormente para 58a para dar 0.307 g (0.845 mmol, 42%) del producto como un aceite incoloro después de la cromatografía instantánea
(EtOAc:hexanos 3:17) y recristalización en Et2O/hexanos.
Rf = 0.09 (EtOAc:hexanos 1:9)
E:Z = 3:1 en tolueno a reflujo
1H RMN (CDCla): 8 2.92 (dt, 2H, J = 3, 7.2 Hz); 3.73 (s, 3H); 3.98 (s, 3H); 4.41 (t, 2H, J = 7.2 Hz); 7.59 (m, 2H); 7.74 (t, 1H, J = 3Hz); 8.12 (m, 2H)
(E)-4'-(3-cloro-1,4-dimetoxinaftalen-2-il)-3-etilidenotetrahidrofuran-2-ona (58c):
El compuesto 58c se preparó a partir de 40 (0.484 g, 1.94 mmol) como se describió anteriormente para 58a para dar 0.311 g (0.974 mmol, 51%) del producto como un aceite incoloro después de la cromatografía instantánea
(EtOAc:hexanos 1:9). (0.137 g de E; 0.174 g de E/Z)
Rf = E = 0.13; Z = 0.07 (3:37 EtOAc:hexanos, desarrollado 4x)
E:Z = 9:1 en tolueno a reflujo.
1H RMN (CDCh): 8 2.94 (dt, 2H, J = 7.2, 3 Hz); 3.73 (s, 3H); 3.99 (s, 3H); 4.41 (t, 2H, J = 7.2 Hz); 7.58 (m, 2H); 7.77 (t, 1H, 3 Hz); 8.12 (m, 2H)
(E)-3-(1,4-dimetoxi-3-metilnaftalen-2-il)-2-metoxietilpropenoato de metilo (59a):
De acuerdo con un procedimiento modificado por King et al.,27 se añadió 58a (0.243 g, 0.815 mmol) a un matraz de fondo redondo de 10 mL secado a la llama en atmósfera de argón y se unió un condensador de reflujo con camisa de agua. Después se añadió MeOH anhidro (3.0 mL), seguido de H2SO4 (10 gotas) y ortoformiato de trimetilo (0.65 mL, 8.5 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se calentó luego a reflujo durante 12 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre MgSO4, se filtró y se condensó. El producto en bruto resultante se sometió a cromatografía (EtOAc: hexanos 1: 3) y se recristalizó en Et2O/hexanos para proporcionar 59a (0.249 g, 0.723 mmol, 59%) en forma de cristales de color marrón claro.
Rf = 0.43 (EtOAc:hexanos 1:3)
mp = 64-65 °C
1H RMN (CDCh): 8 2.28 (s, 3H); 2.55 (t, 2H, J = 7.2 Hz); 3.07 (s, 3H); 3.37 (t, 2H, J = 7.2 Hz); 3.75 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 3.86 (s, 3H); 7.48 (m, 2H); 7.71 (s, 3H); 8.07 (m, 2H)
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(£)-3-(3-bromo-1,4dimetoxinaftalen-2-il)-2-metoxietilpropenoato de metilo (59b):
El compuesto 59b se preparó a partir de 58b (0.257 g, 0.708 mmol) como se describió anteriormente para 59c para dar 0.291 g (0.711 mmol, 100%) del producto como cristales de marrón claro después de la cromatografía instantánea (EtOAc:hexanos 1:3) y recristalización en Et2O/hexanos.
Rf = 0.42 (EtOAc:hexanos 1:3)
mp = 66-67 °C
1H RMN (CDCla): 8 2.57 (t, 2H, J = 7.2 Hz); 3.12 (s, 3H); 3.39 (t, 2H, J = 7.2 Hz);, 3.77 (s, 3H); 3.86 (s, 3H); 3.97 (s, 3H); 7.42 (m, 2H); 7.65 (s, 1H); 8.10 (m, 2H)
(£)-3-(3-cloro-1,4-dimetoxinaftalen-2-il)-2-metoxietilpropenoato de metilo (59c):
El compuesto 59c se preparó a partir de 58c (0.098 g, 0.30 mmol) como se describió anteriormente para 59a para dar 0.064 g (0.17 mmol, 58%) del producto como cristales de marrón claro después de la cromatografía instantánea (EtOAc:hexanos 1:3) y recristalización en Et2O/hexanos.
Rf = 0.44 (EtOAc:hexanos 1:3)
mp = 61-62 °C
1H RMN (CDCla): 8 2.59 (t, 2H, J = 7.2 Hz); 3.12 (s, 3H); 3.39 (t, 2H, J = 7.2 Hz); 3.78 (s, 3H); 3.39 (s, 3H); 3.98 (s, 3H); 7.55 (m, 2H); 7.68 (s, 1H); 8.10 (m, 2H)
(E)-4'-(6-metil-2,3,4,5-tetrametoxifenil)-3-etilidenotetrahidrofuran-2-ona (63):
De acuerdo con el procedimiento modificado de Murphy et al., se añadió 26 NaH (0.210 g, 5,25 mmol) a un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 mL secado a la llama conectado a un condensador de reflujo con camisa de agua. El matraz se purgó con argón y se unió un tubo de secado a la parte superior. Se añadió tolueno (30.0 mL) al matraz seguido de fosfonato (1.83 g, 8.2 mmol) disuelto en tolueno (10.0 mL) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a reflujo, durante 30 minutos, y el aldehido (7, 0.501 g, 2.09 mmol) se disolvió en tolueno (5.0 mL) y se añadió lentamente a reflujo. La reacción se calentó durante otras 8 h a reflujo antes de enfriarse a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó, se filtró y se condensó. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (EtOAc: hexanos 1: 3) para proporcionar 63 (0.429 g, 1.39 mmol, 66%) como un sólido de color blanco.
Rf= 0.18 (EtOAc:hexanos 1:3)
E:Z = 20:1 en tolueno a reflujo.
mp = 78-79 °C
1H RMN (CDCfa): 8 2.12 (s, 3H); 2.85 (dt, 2H, J = 7.2, 3 Hz); 3.65 (s, 3H); 3.78 (s, 3H); 3.90 (s, 3H); 3.93 (s, 3H); 4.35 (t, 2H, J = 7.2 Hz); 7.48 (t, 1H, J = 3 Hz)
Dietil 3-fosfonotetrahidrofuran-2-ona (66):
Después del procedimiento de Murphy et al.26 se añadió a-bromo-y-butirolactona (65, 3.0 mL, 32.2 mmol) a un matraz de fondo redondo de 25 mL secado a la llama seguido de fosfito de trietilo (6.0 mL, 35 mmol) La mezcla se sometió a reflujo durante 4 horas y luego se eliminó el bromuro de etilo a presión reducida. El aceite resultante se purificó luego por destilación fraccionada a presión reducida para proporcionar 66 (5.16 g, 23.2 mmol, 72%) como un aceite incoloro.
5
10
15
20
25
30
35
Rf = 0.26 (EtOAc:hexanos 1:1)
1H RMN (CDCI3): 8 1.31 (dt, 6H, J = 3, 7.2 Hz); 2.54 (m, 2H); 3.02 (ddd, 1H, J = 9.3, 6.3, 23.4 Hz); 4.15 (m, 4H); 4.28 (m, 1H); 4.39 (m, 1H)
31P RMN (CDCla): 8 24.90 (s)
3-(3-bromo-1,4-dimetoxinaftalen-2-il)-propionato de etilo (67a):
Después de un procedimiento modificado de Clegg et al.,28 se añadió hexametildisilazida de litio (LiHMDS, 1 M en THF, 1.5 ml, 1.5 mmol) a un matraz de fondo redondo secado a la llama que contenía THF (20.0 mL) a -78 °C. A continuación, se añadió acetato de etilo (0.15 mL, 1.5 mmol) lentamente a -78 °C y se agitó a -78 °C, durante 30 minutos. Después se disolvió 36 (0.415 g, 1.15 mmol) en THF (10.0 mL) y se añadió a -78 °C, en cuyo punto la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó a temperatura ambiente, durante 4 h. La reacción se controló mediante TLC (CH2Ch) para la desaparición del material de partida menos polar. Se añadieron más LiHMDS (2,0 mL, 2.0 mmol) y EtOAc (0.70 mL, 0.70 mmol) y se controló la reacción para la desaparición del material de partida. Cuando no estaba presente material de partida, 10 horas, entonces la reacción se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se condensó. El producto se purificó por cromatografía en columna (CH2Ch a EtOAc: CH2O2 1:19) para proporcionar 67a (0.361 g, 0.983 mmol, 86%) como un aceite de color amarillo.
Rf = 0.43 (CH2Cl2)
1H RMN (CDCla): 8 1.26 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 2.62 (m, 2H); 3.29 (m, 2H); 3.91 (s, 3H); 3.95 (s, 3H); 4.17 (q, 2H, J = 7.2 Hz); 7.51 (m, 2H); 8.02 (m, 1H); 8.07 (m, 1H)
(2R/S)-3-(3-bromo-1,4-dimetoxinaftalen-2-il)-2-metilpropionato de etilo (67b):
El compuesto 67b se preparó a partir de 36 (0.244 g, 0.678 mmol) como se describió anteriormente para 67a para dar 0.258 g (0.678 mmol, 100%) del producto como a EtOAc después de la cromatografía instantánea (CH2Cl2:hexanos 1:1 a 3:1).
Rf = 0.39 (CH2Cl2:hexanos 3:1)
1H RMN (CDCla): 8 1.15 (d, 3H, J = 7.2 Hz); 1.14 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 2.92 (m, 1H); 3.12 (dd, 1H, J = 8.7, 13.2 Hz); 3.32 (dd, 1H, J = 6.3, 13.2 Hz); 3.87 (s, 3H); 3.95 (s, 3H); 4.09 (q, 2H, J = 7.2 Hz); 7.51 (m, 2H); 8.02 (m, 1H); 8.07 (m, 1H)
(3-bromo-1,4-naftoquinon-2-il)-propionato de etilo (68a):
Siguiendo los procedimientos generales de Shinkawa et al. y Flader et al.,16, 22 se disolvió 67a (0.361 g, 0.983 mmol) en EtOAc (10.0 mL) y luego se añadieron AcOH (6 gotas) y HNO3 (1.0 mL) a temperatura ambiente. Luego se añadió Ag(II)O (0.473 g, 3.82 mmol) en una porción a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, la reacción se controló mediante TLC (acetona: hexanos 1: 4). Después de 30 minutos, se requirió otra adición de Ag(II)O (0.147 g, 1.19 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente, durante otros 30 minutos. La TLC mostró que la reacción se completó, y el solvente se separó del sólido de plata pasando la reacción a través de una pipeta con un tapón de algodón, el sólido se aclaró con EtOAc (4 x 5.0 mL) y luego la solución se diluyó con EtOAc ( 50.0 mL). La solución se lavó luego 2 veces con salmuera saturada, se secó sobre MgSO4, se filtró y se condensó. El sólido de color amarillo en bruto se recristalizó en acetona/hexano para proporcionar 68a (0.135 g, 0.400 mmol, 41%) como un sólido de color amarillo.
Rf = 0. 44 (acetona:hexanos 1:4)
mp = 78-79 °C
1H RMN (CDCI3): 8 1.23 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 2.59 (t, 2H, J = 7.8 Hz); 3.16 (t, 2H, J = 7.8 Hz); 4.12 (q, 2H, J = 7.2 Hz); 7.74 (m, 2H); 8.13 (m, 2H)
5 (2R/S)-3-(3-bromo-1,4-nAphthoqu¡non-2-¡l)-2-metilprop¡onato de etilo (68b):
El compuesto 68b se preparó a partir de 67b (0.258 g, 0.678 mmol) como se describió anteriormente para 68a para dar 0.064 g (0.18 mmol, 27%) del producto como un sólido de color amarillo después de la cromatografía instantánea (CH2Cl2:hexano 3:1).
Rf = 0.26 (CH2Cl2:hexanos 3:1)
10 1H RMN (CDCla): 8 1.12 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 1.24 (d, 3H, J = 6.9 Hz); 2.94 (m, 2H); 3.23 (dd, 1H, J = 12.0, 7.5); 4.05 (m,
2H); 7.74 (m, 2H); 8.10 (m, 1H); 8.15 (m, 1H)
Ácido 3-(3-Bromo-1,4-naftoqu¡non-2-¡l)-prop¡ón¡co (69a):
Se disolvió el éster 68a (0.108, 0.320 mmol) en THF (5.0 mL) a temperatura ambiente y luego se añadió HCl 2 M (4.0 15 mL) a temperatura ambiente. La solución homogénea se agitó luego vigorosamente y se calentó a reflujo, durante 24 h, o hasta que no se observó material de partida por TLC (EtOAc:hexanos 1:4). A continuación, la reacción se enfrió y se diluyó con EtOAc (30.0 mL), luego se lavó 2 veces con salmuera saturada, se secó sobre MgSO4, se filtró y se condensó. Si todavía estaba presente algún éster de material de partida, el aceite de color amarillo resultante se purificó primero por cromatografía en columna instantánea (acetona:hexanos 1:4 AcOH 0 al 0.5%) seguido de recristalización en 20 Et2O/hexanos para proporcionar 69a (0.077 g, 0.25 mmol, 78 %) como finas agujas de color amarillo.
Rf = 0.14 (EtOAc:hexanos 1:3 AcOH al 0.5%)
Mp = 156-157 °C
1H RMN (CDCla): 8 2.65 (t, 2H, J = 7.5 Hz); 3.15 (m, 2H); 7.74 (m, 2H); 8.13 (m, 2H)
Ácido (2R/S)-3-(3-bromo-1,4-na1toqu¡non-2-¡l)-2-met¡lprop¡on¡co (69b):
25 El compuesto 69b se preparó a partir de 68b racémico (0.027 g, 0.08 mmol) como se describió anteriormente para 69a para dar 0.016 g (0.05 mmol, 63%) del producto como un sólido de color amarillo después de la cromatografía instantánea (acetona:hexanos 1:4 AcOH 0 al 0.5%) y recristalización en Et2O/hexanos.
Rf= 0.10 (acetona:hexanos 1:4 AcOH al 0.5%)
1H RMN (CDCfa): 8 1.26 (d, 3H, J = 6.3 Hz); 3.00 (m, 2H); 3.25 (m, 1H); 7.74 (m, 2H); 8.10 (m, 1H); 8.14 (m, 1H)
3-('3-cloro-1,4-d¡metox¡na1talen-2-¡l)-2-epox¡-2-met¡lprop¡onato de etilo (70):
Siguiendo un procedimiento modificado de Clegg et al.,28 se añadió hexametildisilazida de litio (LiHMDS, 1 M en THF, 3.1 mL, 3.1 mmol) a un matraz de fondo redondo secado a la llama que contenía THF (2.0 mL) a -78 °C. Luego se añadió 2-bromopropionato de etilo (0.28 mL, 2.1 mmol) lentamente a -78 °C y se agitó a -78 °C, durante 30 minutos.
Luego se disolvió 40 (0.518 g, 2.07 mmol) en THF (1.0 mL) y se añadió a -78 °C, en cuyo punto la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó a temperatura ambiente, durante 4 h. La reacción se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se condensó. El producto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc: hexanos 1: 9) para proporcionar una mezcla racémica de 4 diastereómeros de 70 5 (0.646 g, 1.84 mmol, 89%) como un aceite de color amarillo.
Rf= 0.12 (EtOAc:hexanos 1:9)
1H RMN (CDCl3): 8
Par de enantiómeros 1: 1.27 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 1.83 (s, 3H); 3.94 (s, 3H); 4.04 (s, 3H); 4.14 (s, 1H); 4.19 (q, 2H, J = 7.2 Hz); 7.56 (m, 2H); 8.11 (m, 2H)
10 Par de enantiómeros 2: 1.35 (t, 3 H, J = 7.2 Hz); 1.93 (s, 3H); 3.98 (s, 3H); 4.00 (s, 3H); 4.32 (q, 2H, J = 7.2 Hz); 4.43 (s, 1H); 7.56 (m, 2H); 8.11 (m, 2H)
Ácido 3-(3-cloro-1,4-naftoquinon-2-il)-2-epoxi-2-metilpropionico (71):
Siguiendo un procedimiento modificado de Shinkawa et al. y Flader et al.,1622 se disolvió la mezcla 102 de ácido 15 racémico (0.180 g, 0.558 mmol) en acetato de etilo (10.0 mL) a temperatura ambiente, luego se añadieron HNO3 (1.0 mL) y AcOH (5 gotas) a temperatura ambiente. A continuación, se añadió entonces óxido de plata (II) (0.883 g, 7.13 mmol) y la reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente, durante 1 hora antes de filtrarse a través de una pipeta con algodón, se lavó el sólido con acetato de etilo y luego se lavó la capa orgánica con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se condensó. El aceite de color amarillo se purificó a continuación mediante 20 cromatografía en columna instantánea (EtOAc: hexanos 1:1 AcOH al 0.5%) o la recristalización en Et2O/hexanos para proporcionar 71 (0.033 g, 0.11 mmol, 20%) como un sólido de color amarillo.
Alternativamente, la reacción se puede realizar como una mezcla de isómeros E y Z en las mismas condiciones. La separación de los isómeros E y Z se puede lograr mediante cromatografía instantánea (Et2O:hexanos <1:1 AcOH al 0.5%).
25 Rf = 0.14 (Et2O:hexanos 1:1 AcOH al 0.5%)
1H RMN (CDCl3): 8
Par de enantiómero 1: 2.15 (s, 3H); 4.28 (s, 1H); 7.80 (m, 2H); 8.12 (m, 1H); 8.18 (m, 1H)
Par de enantiómero 2: 1.82 (s, 3H); 3.96 (s, 1H); 7.76 (m, 2H); 8.08 (m, 1H); 8.14 (m, 1H)
30 (E)-W-(2-hidroxietil)-3-(3,4-dimetoxi-2-metil-3,6-dioxociclohexa-1,4-dienil)-2-nonilpropenamida (72):
Siguiendo un procedimiento modificado de Shinkawa et al.,16 se añadió la amida 79 (0.088 g, 0.20 mmol) a un matraz de fondo redondo secado a la llama y se disolvió en EtOAc (7.0 mL). Luego se añadieron AcOH (5 gotas) y HNO3 (0.5 mL) a rt y la reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. El aceite incoloro se disolvió fácilmente en EtOAc y la reacción se volvió de color naranja con la adición de HNO3. La reacción se diluyó a continuación con EtOAc (40.0 35 mL), se lavó 3 veces con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se condensó para proporcionar un aceite de color naranja. A continuación, el aceite se purificó usando cromatografía instantánea (EtOAc: hexanos 1:2-1:1) y se recristalizó en acetona/hexano para proporcionar 72 (0.037 g, 0.09 mmol, 45%) como un aceite de color rojo.
Rf= 0.24 (EtOAc:hexanos 2:3)
1H RMN (CDCI3): 8 0.84 (t, 3H, J = 6.6 Hz); 1.17 (m, 12 H); 1.33 (m, 2H); 1.93 (d, 3H, J = 1.2 Hz); 2.09 (t, 2H, J = 7.5 Hz); 2.51 (t, 1H, J = 5.1 Hz); 3.52 (q, 2H, J = 4.8 Hz); 3.79 (dd, 2H, J = 4.8 Hz); 3.98 (s, 3H); 4.02 (s, 3H); 6.48 (bs, 1H); 6.53 (s, 1H)
5 (E)-W-(2-h¡drox¡et¡l)-3-(3-cloro-1,4-d¡oxonaftoqu¡non-2-¡l)-2-met¡lpropenam¡da (73):
Siguiendo un proced¡m¡ento mod¡f¡cado de Sh¡nkawa et al. y Flader et al.,1122 se añad¡ó am¡da 78 (0.050 g, 0,14 mmol) a un matraz de fondo redondo secado a la llama y se d¡solv¡ó en EtOAc (15.0 mL). Luego se añad¡eron AcOH (6 gotas) y HNO3 (1.0 mL) a rt, segu¡do de Ag(II)O (0.123 g, 0.993 mmol), y la reacc¡ón se ag¡tó durante 30 m¡nutos a temperatura amb¡ente. El sól¡do de color blanco no se d¡solv¡ó hasta la ad¡c¡ón de HNO3, y la soluc¡ón ¡ncolora se conv¡rt¡ó 10 ¡nmed¡atamente en una suspens¡ón de color amar¡llo/verde después de añad¡r Ag(II)O. La reacc¡ón se controló med¡ante TLC (EtOAc: hexanos 1: 1), después de 30 m¡nutos la reacc¡ón no se completó y se añad¡ó más Ag(II)O (0.145 g, 1.17 mmol) y la reacc¡ón se agitó durante 30 m¡nutos ad¡c¡onales a rt. A cont¡nuac¡ón, la suspens¡ón se f¡ltró a través de una p¡peta Pasteur con un tapón de algodón, y el sól¡do de plata se aclaró con EtOAc. El f¡ltrado luego se d¡luyó con EtOAc, se lavó 3 veces con salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se condensó para proporc¡onar un ace¡te de color 15 amar¡llo. A cont¡nuac¡ón, el ace¡te se pur¡f¡có usando cromatografía ¡nstantánea (EtOAc: hexanos 2:3) y se recr¡stal¡zó en acetona/hexano para proporc¡onar 73 (0.027 g, 0.084 mmol, 60%) como un sólido de color amar¡llo. Una mezcla de 5.2 mg de mater¡al de part¡da y producto tamb¡én se coeluyó.
Rf= 0.25 (acetona:hexanos 1:1)
mp = 120 °C d
20 1H RMN (CDCl3): 8 1.87 (s, 3H); 2.51 (bs, 1H, OH); 3.56 (q, 2H, J = 5.1 Hz); 3.81 (m, 2H); 6.46 (bs, 1H, NH); 7.03 (s,
1H); 7.77 (m, 2H); 8.10 (m, 1H); 8.17 (m, 1H)
(E)-W-(W-tert-butox¡carbon¡l-6-am¡nohex¡l)-3-(3-cloro-1,4-d¡metox¡naftalen-2-¡l)-2-met¡lpropenam¡da (77):
Método A: se añad¡ó DCC (0.070 g, 0.34 mmol) a un matraz de fondo redondo de 10 mL secado a la llama en atmósfera 25 de argón, y luego se añad¡ó CH2Cl2 (2.0 mL) a rt. En un segundo matraz secado a la llama en atmósfera de argón, se preparó una soluc¡ón de ác¡do 42a (0.050 g, 0.16 mmol) y HOBt (0.006 g, 0.04 mmol) usando DMF (3.0 mL) y CH2Cl2 (1.0 mL) a rt. La soluc¡ón de ác¡do/HOBt se añad¡ó entonces a la soluc¡ón de DCC a rt y se ag¡tó durante 2 h antes de que la am¡na (0.060 mL, 0.27 mmol) se añad¡era ráp¡damente a rt. La reacc¡ón se ag¡tó durante 12 horas ad¡c¡onales antes de d¡lu¡rse con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se condensó. El sól¡do de color 30 blanco resultante, una comb¡nac¡ón de d¡c¡clohex¡lurea, DCC y producto, se suspend¡ó pr¡mero en aprox¡madamente 5 mL de CH2Cl2. A cont¡nuac¡ón, la suspens¡ón se f¡ltró a través de una p¡peta con un tapón de algodón para el¡m¡nar la DCU ¡nsoluble, y la p¡peta se lavó 2 veces con 2 mL de CH2Cl2. Las fracc¡ones comb¡nadas se pur¡f¡caron a cont¡nuac¡ón med¡ante cromatografía ¡nstantánea (EtOAc: hexanos 2:3) para proporc¡onar 77 (E: 0.045 g, 0.089 mmol, 55%; Z: 0.020 g, 0.040 mmol, 25%) como un ace¡te de color amar¡llo pálido. 35 * * * * 40
35 Método B: usando un proced¡m¡ento de anhídr¡do m¡xto mod¡f¡cado por Rajesh et al.,41 mater¡al de part¡da (42a, 0.020 g,
0.064 mmol) se d¡solv¡ó en THF (2.0 ml) a rt en un matraz de fondo redondo de 10 mL para produc¡r una soluc¡ón de
color amar¡llo. Se añad¡ó tr¡et¡lam¡na (0.022 mL, 0.16 mmol) a rt y la reacc¡ón retuvo el mismo aspecto, luego se añad¡ó
cloroform¡ato de met¡lo (0.007 mL, 0.09 mmol) ráp¡damente a rt. La reacc¡ón se volv¡ó turbia ¡nmed¡atamente y proced¡ó
a camb¡ar a una suspens¡ón de color rosa turb¡a en 15 segundos. Después de ag¡tar durante 2 m¡nutos a temperatura
40 amb¡ente, se añad¡ó ráp¡damente N-Boc-1,6-d¡am¡nohexano (0.030 mL, 0.13 mmol). La reacc¡ón perd¡ó ¡nmed¡atamente el color rosa y se conv¡rt¡ó en una suspens¡ón de color naranja. La TLC (EtOAc: hexanos 2:3) ¡nd¡có que la reacc¡ón se completó en menos de 30 m¡nutos, dando como resultado una formac¡ón mín¡ma de productos secundar¡os. La reacc¡ón se d¡luyó a cont¡nuac¡ón con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se condensó. Se obtuv¡eron 0.025 g (0.050 mmol, 78%) de E 77 puro a part¡r de cromatografía.
Método C: se añadieron ácido 42a (0.478 g, 0.156 mmol) y PyBOP (0.119 g, 0.229 mmol) a un matraz de fondo redondo de 10 mL secado a la llama y se purgó con argón. A continuación, se añadió CH2Cl2 (4.0 mL) a temperatura ambiente seguido de trietilamina (0.060 mL, 0.43 mmol). La solución transparente/incolora se agitó a temperatura ambiente, durante 1 hora antes de añadir N-Boc-1,6-diaminohexano (0.050 mL, 0.22 mmol) a temperatura ambiente. La solución 5 de color amarillo pálido/transparente se agitó durante 4 horas adicionales a temperatura ambiente antes de diluirse con CH2Cl2 (70.0 mL), se lavó 3 veces con NaOH diluido (0.25 M), una vez con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se condensó. El aceite de color amarillo resultante se purificó después por cromatografía instantánea (EtOAc:hexanos 1:4) para proporcionar 77 (0.079 g, 0.16 mmol, 100%) como un aceite de color amarillo pálido que comenzó a solidificarse en el congelador.
10 Rf= 0.50 (EtOAc:hexanos 2:3)
1H RMN (CDCla): 8 1.42 (s/m, 13H); 1.56 (s/m, 3H); 1.84 (d, 3H, J = 1.2 Hz); 3.11 (q, 2 H, J = 6.0 Hz); 3.39 (q, 2H, J = 6.9 Hz); 3.75 (s, 3H); 3.98 (s, 3H); 4.54 (bs, 1H); 6.06 (bs, 1H); 7.36 (s, 1H); 7.54 (m, 2H); 8.11 (m, 2H)
13C RMN (CDCla): 815.1, 26.2, 26.3, 28.4, 29.5, 30.0, 34.0, 39.7, 61.4, 61.8, 85.5, 122.2, 122.9, 123.4, 124.8, 126.7, 127.3, 127.5, 127.7, 128.7, 136.0, 148.6, 150.5, 156.1, 168.3
15 (Z)-W-(W’-tert-butoxicarbonil-6-aminohexil)-3-(3-cloro-1,4-dimetoxinaftalen-2-il)-2-metilpropenamida (Z-77):
Rf = 0.67 (EtOAc:hexanos 2:3)
1H RMN (CDCls): 8 1.24 (m, 10H); 1.55 (s/m, 2H); 1.69 (m, 3H); 1.80 (m, 1H); 1.85 (d, 3H, J = 1.5 Hz); 1.98 (m, 3H); 2.40 (q, 2H, J = 10.8 Hz); 3.69 (m, 1H); 3.84 (s, 3H); 3.99 (s, 3H); 4.05 (m, 1H); 6.64 (bs, 1H); 7.55 (m, 2H); 8.12 (m, 2H); 8.29 (d, 1H, J = 6.6 Hz);
20 13C RMN ((CDCls): 8 16.5, 24.8, 25.2, 25.6, 26.5, 30.7, 28.5, 49.4, 53.4, 60.0, 61.4, 62.0, 122.1, 122.4, 122.9, 123.3,
123.6, 126.7, 127.4, 127.7, 138.7, 139.0, 148.5, 150.9, 153.9, 175.6
25 (E)-W-(2-hidroxietil)-3-(3-cloro-1,4-dimetoxinaftalen-2-il)-2-metilpropenamida (79):
Se añadió DCC (0.135 g, 0.654 mmol) a un matraz de fondo redondo de 10 mL secado a la llama en atmósfera de argón, y luego se añadió CH2Cl2 (2.0 mL) a rt. En un segundo matraz secado a la llama en atmósfera de argón, se preparó una solución de ácido 42a (0.117 g, 0.381 mmol) y HOBt (0.025 g, 0.19 mmol) usando DMF (3.0 mL) y CH2Cl2 (1.0 mL) a rt. La solución de ácido/HOBt se añadió entonces a rt y se agitó durante 2 h antes de que se añadiera amina 30 (0.024 mL, 0.40 mmol) rápidamente a rt. La reacción se agitó durante 12 horas adicionales antes de diluirse con EtOAc,
se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se condensó. El sólido de color blanco resultante, una combinación de diciclohexilurea, DCC y producto, se suspendió primero en aproximadamente 5 mL de CH2Cl2. A continuación, la suspensión se filtró a través de una pipeta con un tapón de algodón para eliminar la DCU insoluble, y la pipeta se lavó 2 veces con 2 mL de CH2Cl2. Las fracciones combinadas se purificaron después por cromatografía 35 instantánea (EtOAc: hexanos 2:3) para proporcionar 79 (0.110 g, 0.314 mmol, 83%) como un sólido de color blanco.
Rf = 0.28 (EtOAc:hexanos 1:1)
mp = 165-167 °C
1H RMN (CDCls): 8 1.86 (d, 3H, J = 1.2 Hz); 2.68 (bs, 1H, OH); 3.60 (q, 2H, J = 5.4 Hz); 3.75 (s, 3H); 3.84 (t, 2H, J = 4.8 Hz); 3.98 (s, 3H); 6.42 (bs, 1H, NH); 7.43 (s, 1H); 7.55 (m, 2H); 8.10 (m, 2H)
(E)-W-(2-h¡drox¡et¡l)-3-(6-met¡l-2,3,4,5-tetrametoxifen¡l)-2-non¡lpropenam¡da (80):
5 Se añadió DCC (0.106 g, 0.514 mmol) a un matraz de fondo redondo de 10 mL secado a la llama en atmósfera de argón, y luego se añadió CH2Cl2 (2.0 mL) a rt. En un segundo matraz secado a la llama en atmósfera de argón, se preparó una solución de ácido 9f (0.167 g, 0.409 mmol) y HOBt (0.008 g, 0.06 mmol) usando DMF (3.0 mL) y CH2Cl2 (1.0 mL) a rt. La solución de ácido/HOBt se añadió después a rt y se agitó durante 2 h antes de que se añadiera amina (0.040 mL, 0.66 mmol) rápidamente a rt. La reacción se agitó durante 12 horas adicionales antes de diluirse con EtOAc, 10 se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se condensó. El sólido de color blanco resultante, una combinación de diciclohexilurea, DCC y producto, se suspendió primero en aproximadamente 5 mL de CH2Cl2. A continuación, la suspensión se filtró a través de una pipeta con un tapón de algodón para eliminar la DCU ¡nsoluble, y la pipeta se lavó 2 veces con 2 mL de CH2Cl2. Las fracciones combinadas se purificaron después por cromatografía instantánea (EtOAc:hexanos 1:4) para proporcionar dos compuestos que parecían ser isómeros: (E) -80 (0.088 g, 0.20 15 mmol, 48%, EtOAc: hexanos 2:3 Rf = 0.36) y (Z) -80 (0.063 g, 0.14 mmol, 33%, EtOAc: hexanos 2:3 Rf = 0.71, coeluidos con DCC), ambos como aceites incoloros.
Rf = 0.36 (EtOAc:hexanos 2:3)
1H RMN (CDCla): 8 0.83 (t, 3H, J = 6.9 Hz); 1.13 (m, 12H); 1.32 (m, 2H); 2.03 (s, 3H); 2.13 (m, 2H); 2.70 (t, 1H, J = 5.1 Hz); 3.55 (m, 2H); 3.69 (s, 3H); 3.78 (s, 3H); 3.80 (m, 2H); 3.88 (s, 3H); 3.92 (s, 3H); 6.31 (bs, 1H); 6.92 (s, 1H)
20 13C RMN (CDCls): 8 13.0, 14.1, 22.6, 27.8, 28.8, 29.3, 29.5, 29.6, 31.8, 42.8, 60.6, 60.9, 61.1, 61.2, 62.8, 124.9, 125.0,
128.0, 140.3, 144.6, 146.3, 146.8, 147.8, 170.4
(Z)-W-(2--h¡drox¡et¡l)-3-(6-met¡l-2,3,4,5-tetrametoxifen¡l)-2-non¡lpropenam¡da (Z-80):
Rf= 0.71 (EtOAc:hexanos 2:3)
1H RMN (CDCls): 8 REGION INFERIOR ENMASCARADA POR DCC 3.19 (s, 3H); 2.14 (m, 2H); 2.42 (m, 2H); 3.68 (m, 25 1H); 3.75 (s, 3H); 3.78 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 3.92 (s, 3H); 4.07 (m, 1H); 6.64 (s, 1H); 8.53 (d, 1H, J = 7.2 Hz)
(E)-W-(W-terf-butox¡carbon¡l-6-am¡nohex¡l)-3-(6-met¡l-2,3,4,5-tetrametoxifen¡l)-2-met¡lpropenam¡da (81):
Se preparó 81 a partir de 9f (0.439 g, 1.07 mmol) siguiendo el método A para 88. Los isómeros E y Z se separaron usando cromatografía instantánea (acetona: hexanos 1: 4). Isómero E (0.360 g, 0.059 mmol, 55%); Isómero Z (0.379 g, 30 contaminado con DCC).
Rf = 0.61 (EtOAc:hexanos 2:3)
1H RMN (CDCls): 8 0.82 (t, 3H, J = 6.6 Hz); 1.12 (m, 12H); 1.22 (m, 3H); 1.35 (m, 7H); 1.41 (s, 9H); 1.46 (m, 2H); 1.56 (m, 3H); 2.02 (s, 3H); 2.11 (m, 2H); 3.08 (q, 2H, J = 6.0 Hz); 3.33 (q, 2H, J = 6.6 Hz); 3.68 (s, 3H); 3.76 (s, 3H); 3.87 (s, 3H); 3.91 (s, 3H); 4.54 (bs, 1H); 5.92 (bs, 1H); 6.83 (s, 1H)
35 13C RMN (CDCls): 8 13.0; 13.5; 22.6; 26.2; 26.4; 27.8; 28.4; 28.9; 29.3; 29.5; 29.6; 30.0; 31.8; 39.4; 40.3; 53.4; 60.6;
60.8; 61.1; 61.2; 125.1; 126.9; 141.1; 144.6; 146.2; 146.9; 147.8; 156.0; 169.2
(Z)-W-(N’-terf-butox¡carbon¡l-6-am¡nohex¡l)-3-(6-met¡l-2,3,4,5-tetrametoxifen¡l)-2-met¡lpropenam¡da (Z-81):
Rf= 0.75 (EtOAc:hexanos 2:3)
1H RMN (CDCI3): 8 0.84 (t, 3H, J = 6.9 Hz); 1.38-1.17 (m, 28H); 1.42 (m, 1H); 1.57 (m, 2H); 1.72 (m, 7H); 1.93 (m, 3H); 2.08 (s, 3H); 2.14 (m, 2H); 2.42 (q, 2H, J = 11.7 Hz); 3.68 (m, 1H); 3.75 (s, 3H); 3.79 (s, 3H); 3.89 (s, 3H); 3.92 (s, 3H); 4.07 (m, 1H); 6.37 (s, 1H);8.54 (d, 1H, J = 7.5 Hz);
13C RMN (CDCl3): 8 13.0; 14.1; 22.6; 24.8; 25.2; 25.7; 26.5; 27.3; 29.3; 29.4; 29.7; 30.4; 30.8; 31.8; 32.9; 49.4; 60.7; 5 60.9; 61.1; 61.2; 65.0; 123.6; 124.1; 125.2; 142.1; 144.6; 146.4; 147.2; 147.7; 154.1; 176.0
(E)-W-[5-((1R,5S,6S)-3-oxo-7-t¡a-2,4-d¡azab¡c¡clo[3.3.0]oct-6-¡l)pentano¡lam¡no]hex¡l-3-(6-met¡l-2,3,4,5-tetrametox¡fen¡l)-2- metilpropenamida (82):
10 Ác¡do 5-((1E,5S,6S)-3-oxo-7-t¡a-2,4-d¡azab¡c¡clo[3.3.0]oct-6-¡l)pentano¡co D-(+)-B¡ot¡na (83, Aldrích):
1H RMN (DMSO): 8 1.32 (m, 2H); 1.49 (m, 2H)); 1.60 (m, 2H); 2.19 (t, 2H, J = 7.2 Hz); 2.56 (d, 1H, J = 12.6 Hz); 2.81 (dd, 1H, J = 12.6, 5.1 Hz); 3.09 (m, 1H); 4.12 (ddd, 1H; J = 7.5, 4.2,1.5 Hz); 4.29 (dd, 1H, J = 7.5, 5.1 Hz); 6.35 (s, 1H); 6.42 (s, 1H); 11.93 (bs, 1H)
13C RMN (DMSO): 8 24.5, 28.0, 28.1, 33.48,40.3, 55.4, 59.2, 61.0, 162.7, 174.4
15
(E)-W-[5-((1R,5S,6S)-3-oxo-7-t¡a-2,4-b¡c¡clo[3.3.0]oct-6-¡l)pentano¡lam¡no]hex¡l-3-(3-cloro-1,4-d¡metox¡naftalen-2-¡l)-2- met¡lpropenam¡da (84):
A un matraz de fondo redondo de 10 mL secado a la llama se le añad¡eron 42a (0.015 g, 0.049 mmol) y PyBOP (0.031 g, 0.060 mmol), y luego se añad¡ó DMF (2.0 mL) para produc¡r una soluc¡ón de color amar¡llo. Se añad¡ó Et3N (0.020 20 mL, 0.14 mmol) a temperatura amb¡ente y la soluc¡ón permanec¡ó de color amar¡llo/transparente. Después de ag¡tar a temperatura amb¡ente, durante 45 m¡nutos, se añad¡ó am¡na 85 (0.1 M en DMF, 0.60 mL, 0.060 mmol) y la soluc¡ón adqu¡r¡ó un color dorado más oscuro, pero permanec¡ó transparente. Después de 20 m¡nutos, la TLC (MeOH:CH2Cl2 1: 9) ¡nd¡có que el mater¡al de part¡da ya no estaba presente y aparec¡ó una nueva mancha (Rf 0.29). La reacc¡ón se ag¡tó durante 12 horas más antes de que el solvente se el¡m¡nara a pres¡ón reduc¡da. El ace¡te de color oro resultante se 25 somet¡ó a cromatografía ¡nmed¡atamente (MeOH:CH2Cl2 1: 9) para proporc¡onar dos bandas de color amar¡llo correspondentes a dos manchas en TLC (Rf 0.39 y 0.29). La RMN de la mancha super¡or ¡nd¡có que era potenc¡almente el éster HOBt del mater¡al de part¡da. La mancha ¡nfer¡or se conf¡rmó por RMN como el producto acoplado, 84. El producto se recolectó como un ace¡te de color amar¡llo que se sol¡d¡f¡có en el congelador (0.031 g, 0.048 mmol, 99%).
Rf= 0.29 (MeOH:CH2Cl2 1:9)
30 1H RMN (CDCla): 8 1.05 (m, 2H); 1.33 (enmascarado por MeOH); 1.49 (m, 3H); 1.61 (m, 6H); 1.82 (s, 6H); 2.20 (m, 2H);
2.72 (bd, 1H, J = 13.2 Hz); 2.86 (bd, 1H, J = 9.3 Hz); 3.36 (m, 2H); 3.73 (s, 3H); 3.96 (s, 3H); 4.33 (bs, 1H); 4.51 (bs, 1H); 5.28 (m, 0.5H); 5.72 (bs, 0.5H); 6.33 (m, 0.5H); 6.41 (bs, 0.5 H); 7.35 (s, 1H); 7.53 (m, 2H); 8.08 (m, 2H); 8.70 (bs, 0.5H)
1H RMN (CD3CN:D2O 1:1): 8 1.70 (s, 3H); 2.10 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 2.62 (d, 2 H, J = 11.1 Hz); 3.23 (t, 3 H, J = 7.8 Hz); 3.69 (s, 3H); 3.90 (s, 3H); 4.42 (m, 3H); 7.20 (s, 1H); 7.59 (m, 2H); 8.07 (m, 2H)
13C RMN (CDCl3): 8 8.7, 15.0, 25.7, 26.0, 26.2, 27.7, 27.9, 29.1, 29.3, 35.7, 39.1, 39.7, 40.4, 55.4, 60.4, 61.4, 61.9, 62.0, 62.3, 122.1, 122.9, 123.2, 124.7, 126.7, 127.3, 127.6, 127.8, 128.7, 135.8, 148.5, 150.6, 168.6, 173.7, 192.8
W-(6-aminohexil)-5-((1R,5S,6S)-3-oxo-7-tia-2,4-diazabiciclo[3.3.0]oct-6-il)pentanamida (85):
Se disolvió la amina 109 protegida con Boc (0.034 g, 0.08 mmol) en CH2Cl2 (2.0 mL) y se añadió TFA (0.4 mL, 5.2 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente, durante 20 minutos y luego se controló mediante TLC (MeOH:CH2Cl21: 9). Cuando el material de partida ya no se observó por TLC, el TFA/CH2O2 se eliminó a 10 presión reducida y el vial se colocó a alto vacío durante 2 horas. El residuo marrón claro se recogió en DMF y se usó sin purificación. 85 se obtuvo cuantitativamente.
Rf = 0.00 (MeOH:CH2Cl2 1:9)
1H RMN (DMSO): 8 1.18-1.65 (m, 14H); 2.03 (t, 2H, J = 7.2 Hz); 2.56 (d, 1H, J = 12.3 Hz); 2.76 (m, 2H); 2.81 (dd, 1H, J = 5.1, 12.6 Hz); 3.00 (q, 2H, J = 6.3 Hz); 3.08 (m, 1H); 4.11 (dd, 1H, J = 4.5, 7.5 Hz); 4.30 (dd, 1H, J = 4.8, 7.5 Hz); 6.42 15 (bs, 2H); 7.67 (bs, 1H); 7.75 (t, 1H, J = 5.1 Hz)
(E)-A/-(W’-[5-((1R,5S,6S)-3,7,7,-trioxo-7-tia-2,4-biciclo[3.3.0]0ct-6-il)propanovlamino]hexil-3-(3-cloro-1,4- dimetoxinaftalen-2-il)-2-metilpropenamida (88):
20 Ácido 5-((1R,5S,6S)-3,7,7-trioxo-7-tia-2,4-diazabiciclo[3.3.0]oct-6-il)pentanoico (89):
Siguiendo el procedimiento de Sachon et al., se suspendió 42 D-biotina (83, 0.304 g, 1.24 mmol) en AcOH (3.0 mL) y luego se añadió H2O2 (35% en H2O, 1.0 mL) a temperatura ambiente. La suspensión se convirtió en una solución incolora y transparente después de 10 minutos a temperatura ambiente, y el sulfóxido de biotina comenzó a precipitar después de 5 horas. La reacción se agitó a temperatura ambiente, durante 65 horas, luego se filtró. La torta de filtro de 25 color blanco se lavó luego con 20 mL de éter y se secó a presión reducida para proporcionar 89 como un sólido de color blanco (0.298 g, 1.08 mmol, 87%).
Insoluble en CH2Cl2, acetona, MeOH, agua.
Soluble en DMSO y NaOH ac.
Rf =
30 Mp = 255 °C d (Lit. >260 °C)42
1H RMN (DMSO): 8 1.41 (m, 2H); 1.53 (m, 2H); 1.63 (m, 2H); 2.20 (t, 2H, J = 7.2 Hz); 3.01 (d, 1H, J = 13.8 Hz); 3.16 (q, 1H, J = 6.3 Hz); 3.30 (m, 3H); 4.38 (m, 2H); 6.59 (s, 1H); 6.69 (s, 1H)
5
10
15
20
25
30
35
W-(6-am¡nohex¡l)-5-((1R,5S,6S)-3,7,7-tr¡oxo-7-t¡a-2,4-d¡azab¡c¡clo[3.3.0]oct-6-¡l)pentanam¡da (90):
Se añadió sulfonobiotina 110 protegida con N-Boc (0.014 g, 0.03 mmol) a un matraz de fondo redondo de 5 mL secado a la llama y se purgó con argón. El sólido de color blanco se suspendió en CH2Cl2 (1.0 mL) y se agitó a temperatura ambiente. Se añadió TFA (0.2 mL) a temperatura ambiente y el sólido de color blanco se disolvió inmediatamente para producir una solución transparente de color melocotón. La solución se agitó a temperatura ambiente, durante 45 minutos adicionales antes de que los solventes se eliminaran a presión reducida para proporcionar el producto como un residuo de color marrón claro. El residuo era ¡nsoluble en CH2Cl2, pero soluble en DMF. lA amina 90 se sintetizó cuantitativamente.
Rf = 0.00 (MeOH:CH2Cl2 1:9)
1H RMN (DMSO): 8 1.26 (m, 4H); 1.37 (m, 6H); 1.50 (m, 2H); 1.63 (m, 2H); 2.05 (t, 2H, J = 7.2 Hz); 2.75 (m, 2H); 2.99 (m, 1H); 3.03 (m, 1H); 3.15 (m, 1H); 3.30 (dd, 1H, J = 6.3, 13.8 Hz); 4.38 (m, 2H); 6.60 (s, 1H); 6.68 (s, 1H); 7.66 (bs, 2H); 7.76 (t, 1H, J = 5.4 Hz)
(E)-W-(W-[6-((4R,5S)-5-met¡l-¡m¡dazol¡d¡n-2-on-6-¡l)hexano¡lam¡no]hex¡l-3-(3-cloro-1,4-d¡metox¡naftalen-2-¡l)-2- metilpropenamida (91):
Se añadieron ácido ¡nsaturado 42a (0.033 g, 0.11 mmol) y PyBOP (0.690 g, 0.133 mmol) a un matraz de fondo redondo de 10 mL secado a la llama y se purgó con argón. A continuación, se añadió CH2Cl2 (2.0 mL) dando como resultado una solución de color amarillo, y después se añadió trietilamina (0.040 mL, 0.29 mmol) a temperatura ambiente y la solución de color amarillo se agitó a temperatura ambiente, durante 40 minutos. La amina 94 (0.133 M en DMF/CH2Cl2 1: 5, 1.1 mL, 0.147 mmol) se añadió rápidamente a temperatura ambiente y la reacción se volvió de color naranja. La reacción se agitó durante 17 h adicionales antes de eliminar los solventes a presión reducida dando como resultado un aceite de color rojo que se purificó por cromatografía instantánea (MeOH:CH2Cl2 7:93) para proporcionar un aceite de color amarillo que estaba contaminado con hexafluorofosfato de trietilamonio. Para eliminar la sal contaminante, el aceite se disolvió en Et2O/CH2Cl2 y se lavó 4 veces con NaOH diluido, luego una vez con salmuera, y se secó sobre Na2SO4. La espuma de color blanco resultante 91 (0.044 g, 0.073 mmol, 68%) estaba libre de sales de amonio.
Alternativamente, al finalizar, la reacción se diluye con Et2O y se lava 3 veces con NaOH diluido (0.1 M), una vez con salmuera saturada, se seca sobre MgSO4, se filtra y se condensa a presión reducida. El aceite de color oro resultante se purificó después por cromatografía instantánea (MeOH:CH2Cl2 7:93).
Rf= 0.35 (MeOH:CH2Cl2 1:9)
HRMS (ESI) calc. 623.2976 M+Na encontrado 623.2978 M+Na HPLC (econosphere C8, MeCN:H2O 40:60) rt = 28.2 min
Análisis elemental: calculado C(63.93%), H(7.54%), N(9.32%); encontrado C(63.55%), H(7.32%), N(9.06%)
1H RMN (CDCla): 8 1.09 (d, 3H, J = 6.6 Hz); 1.23 (m, 2H); 1.38 (m, 9H); 1.50 (m, 3H); 1.63 (m, 4H); 1.73 (m, 2H); 1.83 (d, 3H, J = 1.2 Hz); 2.16 (t, 2H, J = 7.5 Hz); 3.23 (q, 2H, J = 6.6 Hz); 3.39 (m, 2H); 3.67 (m, 1H); 3.75 (s, 3H); 3.80 (m, 1H); 3.97 (s, 3H); 4.50 (s, 1H); 5.12 (s, 1H); 5.93 (t, 1H, J = 5.4 Hz)); 6.21 (t, 1H, J = 5.4 Hz); 7.36 (d, 1H, J = 1.2 Hz); 7.54 (m, 2H); 8.09 (m, 2H)
(E)-W-(W-[6-((4E,5S)-5-met¡l-¡m¡dazol¡d¡n-2-on-6-¡l)hexano¡lam¡no]hex¡l-3-(3-cloro-1,4-naftoqu¡non-2-¡l)-2- 5 met¡lpropenam¡da (92):
Método A: Se añad¡eron qu¡nona 43a (0.032 g, 0.11 mmol) y PyBOP (0.084 g, 0.16 mmol) a un matraz de fondo redondo secado a la llama de 10 mL y se purgó con argón. Se añad¡ó CH2O2 (1.5 mL) a temperatura amb¡ente dando como resultado una suspens¡ón de color amar¡llo. La suspens¡ón se clar¡f¡có a una soluc¡ón de color amar¡llo (a veces una soluc¡ón de color verde oscuro) tras la ad¡c¡ón de EtsN (0.035 mL, 0.25 mmol) a temperatura amb¡ente. Se dejó que 10 el ác¡do se act¡vara durante 10 m¡nutos a temperatura amb¡ente antes de que se añad¡era la am¡na 94 (0.24 M en dMf, 0.50 mL, 0.12 mmol) a temperatura amb¡ente. La reacc¡ón se dejó en ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente, durante 30 m¡nutos antes de añad¡rse a una columna y se pur¡f¡có (CH2Cl2 a MeOH:CH2Cl2 1: 9). 92 (0.052 g, 0.091 mmol, 80%) se recog¡ó como un ace¡te de color oro oscuro y se determ¡nó puro por RMN.
Método B: a un matraz de fondo redondo de 10 mL secado a la llama se le añad¡ó qu¡nona 43a (9.921 mg, 0.0359 15 mmol), PyBOP (22.299 mg, 0.0428 mmol) y NaH (4.092 mg, 0.1750 mmol) y el matraz se purgó con argón, durante 10 m¡nutos. Los react¡vos sól¡dos se suspend¡eron en CH2Cl2 (2.0 mL) y luego se añad¡ó DMF lentamente hasta que la suspens¡ón de color amar¡llo se volv¡ó completamente transparente (0.4 mL). La reacc¡ón camb¡ó de dorado/transparente a rojo claro/ transparente en 1 m¡nuto a temperatura amb¡ente, y después de 10 m¡nutos se añad¡ó una soluc¡ón de 94 (0.05 M en DMF, 0.68 mL, 0.034 mmol) a la reacc¡ón camb¡ando ¡nmed¡atamente la reacc¡ón a 20 soluc¡ón de color amar¡llo/transparente. La reacc¡ón se dejó en ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente, durante 20 m¡nutos antes de despojar la soluc¡ón de color amar¡llo transparente de CH2Cl2 a pres¡ón reduc¡da y luego se añad¡ó d¡rectamente a una columna para pur¡f¡cac¡ón (CH2Cl2 a MeOH: CH2O2 3:40)
Rf= 0.34 (MeOH:CH2Cl2 1:9)
HRMS (MALDI) C3üH3937ClN4O5 Calc. 573.2657 Encontrado 573.2684 25 HPLC (econosphere C8, MeCN:H2O 40:60) rt = 12.9 m¡n
(E)-W-(W’-[6-((4E,5S)-5-met¡l-¡m¡dazol¡d¡n-2-on-6-¡l)hexano¡lam¡no]hex¡l-3-(3-cloro-1,4-naftoqu¡non-2-¡l)-2- met¡lpropenam¡da (92):
Se comb¡nó d¡metox¡naftaleno 91 (0.104 g, 0.172 mmol) con Ag(II)O (1.58 g, 1.28 mmol) en un v¡al de 4 mL y se 30 suspend¡ó en d¡oxano (2.0 mL). La suspens¡ón se son¡có hasta que el mater¡al de part¡da se d¡spersó por completo (2 m¡nutos). Se añad¡ó ác¡do nítr¡co (6.0 M, 0.50 mL, 3.0 mmol) a la suspens¡ón de color negro gota a gota a temperatura amb¡ente y la suspens¡ón se camb¡ó a un solvente de color amar¡llo con prec¡p¡tado de color amar¡llo en menos de un m¡nuto. La reacc¡ón se agitó a temperatura amb¡ente, durante 10 m¡nutos antes de añad¡rse a una columna y se pur¡f¡có (MeOH:CH2Cl2 0 a 1:9). Las fracc¡ones que contenían el producto y el ¡ntermed¡o no h¡drol¡zado se comb¡naron en un 35 embudo de decantac¡ón y se lavaron una vez con salmuera. La capa orgán¡ca se separó, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se condensó. El producto se recog¡ó como un res¡duo de color amar¡llo (0.073 g, 0.13 mmol, 74%).
Rf= 0.34 (MeOH:CH2Cl2 1:9)
HRMS (MALDI) C3üH39 37ClN4Oa, Calc. 573.2657 Encontrado 573.2684 HPLC (econosphere C8, MeCN:H2O 40:60) rt = 12.9 m¡n
40 1H RMN (CDCls): 8 1.11 (d, 3H, J = 6.3 Hz); 1.24 (m, 4 H); 1.37 (m, 9H); 1.48 (m, 5H); 1.61 (m, 11H); 1.86 (d, 3H, J = 1.2
Hz); 2.16 (t, 2H, J = 7.2 Hz); 3.24 (m, 2H); 3.35 (m, 2H); 3.68 (m, 1H); 3.83 (m ,1H); 4.45 (bs, 1H); 4.87 (bs, 1H); 5.74 (bs, 1H); 6.29 (bs, 1H); 6.99 (d, 1H, J = 1.2 Hz); 7.78 (m, 2H); 8.11 (m, 1H); 8.18 (m, 1H)
5
10
15
20
25
30
Ácido 6-[(4R,5S)-5-met¡l-¡m¡dazol¡d¡n-2-on-4-¡l]hexano¡co (93, Aldrich):
Insoluble: CH2O2, H2O, acetona Soluble: NaOH ac.
1H RMN (DMSO): 8 0.94 (d, 3H, J = 6.3 Hz); 1.26 (m, 6H); 1.47 (m, 2H); 2.18 (t, 2H, J = 7.2 Hz); 3.47 (m, 1H); 3.59 (m, 1H); 6.10 (s, 1H); 6.30 (s, 1H)
13C RMN (DMSO): 8 15.5, 24.4, 25.5, 28.6, 29.5, 33.6, 50.2, 54.9, 162.8, 174.5
W-(6-am¡nohex¡l)-6-[(4R,5S)-5-met¡l-¡m¡dazol¡d¡n-2-on-4-¡l]hexanam¡da (94):
Se añad¡ó react¡vo de dest¡ob¡ot¡n¡lac¡ón N-Boc proteg¡do 111 (0.082 g, 0.20 mmol) a un vial cón¡co de 5 mL secado a la llama y se purgó con argón antes de añad¡r CH2O2 (1.0 mL). El mater¡al de part¡da se d¡solv¡ó en aprox¡madamente 2 m¡nutos a temperatura amb¡ente para proporc¡onar una soluc¡ón ¡ncolora y transparente. Se añad¡ó TFA (0.2 mL) a temperatura amb¡ente y la reacc¡ón se volv¡ó opaca, de color amar¡llo pálido. La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente, durante 45 m¡nutos ad¡c¡onales antes de el¡m¡nar el solvente a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el producto como un ace¡te de color marrón claro. El producto se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. 94 fue s¡ntet¡zado cuant¡tat¡vamente. Se añad¡ó 1.0 mL de CH2Cl2 al ace¡te dando como resultado dos capas, y luego se añad¡eron 0.2 mL de DMF y el ace¡te se d¡solv¡ó para formar una soluc¡ón de color marrón claro pál¡do.
1H RMN (CDCla): 8 0.94 (d, 3H, J = 6.6Hz); 1.29 (m, 12 H); 1.48 (m, 5H); 2.02 (t, 2H, J = 7.2 Hz); 2.53 (t, 1H, J = 5.4 Hz); 2.74 (m, 2H); 3.00 (m, 2H); 3.46 (m, 1H); 3.60 (m, 1H); 7.76 (m, 4H)
13C RMN (CDCls): 8 15.5, 25.3, 25.5, 25.9, 27.0, 28.7, 29.0, 29.5, 34.3, 35.4, 38.3, 50.3, 55.1, 158.2, 158.67, 163.0, 172.0
Met¡l (E)-3-(6-met¡l-2,3,4,5-tetrametox¡fen¡l)-2-metox¡et¡lpropenoato (95):
De acuerdo con un proced¡m¡ento mod¡f¡cado por K¡ng et al.,27 se añad¡ó 63 (0.084 g, 0.27 mmol) a un matraz de fondo redondo de 10 mL secado a la llama en atmósfera de argón y se un¡ó un condensador de reflujo con cam¡sa de agua. Después se añad¡ó MeOH anh¡dro (2.0 mL), segu¡do de H2SO4 (4 gotas) y ortoform¡ato de tr¡met¡lo (0.31 mL, 4.0 mmol) a temperatura amb¡ente. La reacc¡ón se calentó luego a reflujo durante 12 horas, se enfr¡ó a temperatura amb¡ente, y el solvente se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡solv¡ó en EtOAc, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se condensó. El producto en bruto resultante se pur¡f¡có por cromatografía en columna ¡nstantánea (EtOAc: hexanos 1: 3) para proporc¡onar 95 (0.073 g, 0.20 mmol, 76%) como un sól¡do de color amar¡llo pálido.
Rf= 0.25 (EtOAc:hexanos 1:3)
mp = 35-37 °C
1H RMN (CDCI3): 8 2.02 (s, 3H); 2.47 (t, 2H, J = 7.2 Hz); 3.17 (s, 3H); 3.37 (t, 2H, J = 7.2 Hz); 3.69 (s, 3H); 3.78 (s, 3H); 3.81 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 3.92 (s, 3H); 7.49 (s, 1H)
5 Ácido 3-(3-doro-1,4-dimetoxinaftalen-2-il)-2-epoxi-2-metilpropionico (102):
Se disolvieron los ésteres de Darzens 70 (0.193 g, 0.550 mmol) en EtOH (10.0 mL) y luego se añadió KOH (0.200 g, 3.56 mmol) a la reacción. La reacción se calentó a ebullición y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. A continuación, la reacción se enfrió, se acidificó y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se condensó. El ácido resultante se usó después en bruto, o se puede purificar por 10 cromatografía instantánea (EtOAc:hexanos 1:3 AcOH al 0.5%) o la recristalización en Et2O/hexanos para proporcionar 102 (0.179 g, 0.555 mmol, 101%) como un aceite de color amarillo compuesto por 4 diastereómeros.
Rf = 0.07 (EtOAc:hexanos 1:3 AcOH al 0.5%)
1H RMN (CDCl3): 8
Par de enantiómeros 1: 1.87 (s, 3H); 3.98 (s, 3H); 4.00 (s, 3H); 4.47 (s, 1H); 7.57 (m, 2H); 8.11 (m, 2H)
15 Par de enantiómeros 2: 2.03 (s, 3H); 3.96 (s, 3H); 4.04 (s, 3H); 4.35 (s, 1H); 7.57 (m, 2H); 8.11 (m, 2H)
Trietil 2-fosfonohexanoato (104):
Método A: Siguiendo un procedimiento modificado de Kirschleger et al.,43 se añadió NaH (0.762 g, 19.0 mmol) a un matraz de fondo redondo de 250 mL secado a la llama en atmósfera de argón y un tubo de secado. A continuación, se 20 añadió THF (75.0 mL) a temperatura ambiente, seguido de fosfonoacetato de trietilo (4.20 mL, 21.0 mmol), añadido gota a gota a temperatura ambiente. Después de 30 minutos a temperatura ambiente, se añadió yodobutano (2.10 mL, 18.4 mmol) rápidamente y la reacción se agitó durante 7 días a temperatura ambiente. La reacción se lavó a continuación con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se condensó. El aceite resultante se purificó a continuación por ya sea cromatografía en columna instantánea (acetona: hexanos 1:3) o por destilación fraccionada a presión reducida para 25 proporcionar 104 (4.29 g, 15.3 mmol, 83%) como un aceite incoloro.
Método B: siguiendo un procedimiento modificado por Murphy et al.,26 se añadió a-bromohexanoato (103, 1 eq) a un matraz de fondo redondo secado a la llama seguido de trietilfosfito (1 eq). La mezcla se sometió a reflujo durante 4 horas y luego se eliminó el bromuro de etilo a presión reducida. El aceite resultante se purificó luego por destilación fraccionada a presión reducida para proporcionar 104 como un aceite incoloro.
30 Rf = 0.34 (EtOAc:hexanos 1:3)
1H RMN (CDCla): 8 0.86 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 1.23 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 1.28 (m, 12H); 2.89 (dddd, 1H, J = 33.6, 22.5, 11.1, 3.9 Hz); 4.09 (q, 2H, J = 7.2 Hz); 4.14 (m, 4H)
31P RMN (CDCla): 8 26.98 (s)
insHf THF,
Fosfonato 1 2, yc-dc-iic-nanc- -----------------►
105 106
Trietil 2-fosfonoundecanoato (106):
Siguiendo un procedimiento ligeramente modificado de Kirschleger et al.43, se añadió NaH (1.00 g, 25.1 mmol) a un matraz de fondo redondo de 250 mL secado a la llama en atmósfera de argón y un tubo de secado. A continuación se 5 añadió THF (100.0 mL) a temperatura ambiente seguido de fosfonoacetato de trietilo (4.0 mL, 20.0 mmol) añadido gota a gota a temperatura ambiente. Después de 30 minutos a temperatura ambiente, se añadió yodonano (4.25 mL, 20.5 mmol) rápidamente y la reacción se agitó durante 7 días a temperatura ambiente. La reacción se lavó a continuación con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se condensó. El aceite resultante se purificó a continuación por cromatografía en columna instantánea (acetona: hexanos 1: 3) o por destilación fraccionada a presión reducida para 10 proporcionar 106 (4.73 g, 13.5 mmol, 67%) como un aceite incoloro.
Rf= 0.30 (1:3 acetona:hexanos)
1H RMN (CDCl3): 8 0.85 (t, 3H, J = 6.6 Hz); 1.26 (m, 23H); 1.81 (bs, 1H); 1.94 (bs, 1H); 2.90 (dddd, 1H, J = 33.6, 22.5, 11.1, 3.3 Hz); 4.15 (m, 6H)
31P RMN (CDCla): 8 26.87 (s)
15
('E)-W-(6-aminohexil)-3-(6-metil-2,3,4,5-tetrametoxifenil-2-metilpropenamida (107):
Se disolvió la amina 81 protegida con Boc (0.097 g, 0.16 mmol) en CH2Cl2 (1.0 mL) y se añadió TFA (0.43 mL, 5.5 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente, durante 1 hora y luego se eliminó el TFA/CH2Cl2 a presión reducida. El residuo se recogió luego en DMF y se usó sin purificación. 107 fue sintetizado 20 cuantitativamente.
Rf = 0.00 (MeOH:CH2Cl2 1:9)
1H RMN (CDCla): 8 0.82 (t, 3H, J = 6.9 Hz); 1.11 (m, 12H); 1.23 (m, 3H); 1.39 (m, 4H); 1.56 (m, 2H); 1.68 (m, 3 H); 2.01 (s, 3H); 2.09 (m, 2H); 2.96 (m, 2H); 3.30 (q, 2H, J = 6.9 Hz); 3.67 (s, 3H); 3.77 (s, 3H); 3.87 (s, 3H); 3.91 (s, 3H); 6.04 (bs, 1H); 6.84 (s, 1H); 8.11 (bs, 2H)
(E)-W-[5-((1R,5S,6S)-3-oxo-7-tia-2,4-diazabiciclo[3.3.0]oct-6-il)pentanoilamino]hexil-3-(3,4-dimetoxi-2-metil-3,6- dioxociclohexa-1,4-dienil)-2-metilpropenamida (108):
W-(W’-terf-butox¡carbon¡l-6-am¡nohex¡l)-5-((1R,5S,6S)-3-oxo-7-t¡a-2,4-d¡azab¡c¡clo[3.3.0]oct-6-¡l)pentanam¡da (109):
Siguiendo un proced¡m¡ento s¡gn¡f¡cat¡vamente mod¡f¡cado por Sabat¡no et al.,44 se añad¡eron B¡ot¡na (83, 0.527 g, 2.16 mmol) y PyBOP (1.24 g, 2.39 mmol) a un matraz de fondo redondo de 50 mL secado a la llama, al que se le añad¡ó 5 DMF (10.0 mL) a rt. A la suspens¡ón de color blanco se le añad¡ó Et3N (0.70 mL, 5,0 mmol) a temperatura amb¡ente y la suspens¡ón se el¡m¡nó hasta una soluc¡ón transparente de color amar¡llo claro. La reacc¡ón se ag¡tó a rt durante 45 m¡nutos antes de añad¡r la am¡na (0.55 mL, 2.5 mmol) a rt. La reacc¡ón transparente de color amar¡llo se ag¡tó a rt durante 10 horas y luego el solvente se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da. El ace¡te de color amar¡llo resultante se suspend¡ó luego en agua (30.0 mL) y se son¡có durante 10 m¡nutos. La suspens¡ón de color blanco se f¡ltró luego para produc¡r una 10 torta de f¡ltro de color marrón claro. La torta del f¡ltro se recog¡ó en acetona h¡rv¡endo (200.0 mL) y se recr¡stal¡zó usando acetona. El polvo de color blanco resultante se recog¡ó por f¡ltrac¡ón, la RMN mostró 109 puro (0.655 g, 1.48 mmol, 69%).
Rf = 0.24 (MeOH:CH2Cl21: 9, t¡nc¡ón de Haness¡an)
MP = 163-164 °C (L¡teratura 174-176 °C)44
15 1H RMN (DMSO): 8 1.10-1.40 (m, 19H); 1.47 (m, 2H); 1.58 (m, 2H); 2.03 (t, 2H, J = 7.5 Hz); 2.79 (d, 1H, J = 5.4 Hz);
2.86 (m, 2H); 2.99 (q, 2H, J = 6.3 Hz); 3.08 (m, 1H); 4.11 (m, 1H); 4.29 (m, 1H); 6.35 (s, 1H); 6.41 (s, 1H); 6.76 (t, 1H, J = 5.1 Hz); 7.71 (t, 1H, J = 5.4 Hz)
1H RMN (CDCla/CDaOD): 8 1.14 (m, 4H); 1.25 (s, 9H); 1.28 (m, 5H); 1.47 (m, 4H); 2.00 (dt, 2H, J = 7.5 y 1.5 Hz); 2.55 (d, 1H, J = 12.9 Hz); 2.74 (dd, 1H, J = 5.1 y 12.9 Hz); 2.88 (q, 2H, J = 6.6 Hz); 2.99 (q, 3H, J = 5.7 Hz); 4.12 (dd, 1H, J = 20 8.1,4.5 Hz); 4.32 (dd, 1H, J = 7.8, 4.8 Hz); 5.20 (bs, 1H); 6.99 (bs, 1H) (2 ¡ntercamb¡o de protones)
1H RMN (CD3CN:D2O 1:1): 8 1.21 (m, 4H); 1.26-1.43 (m, 15 H); 1.53 (m, 4H); 2.09 (t, 2H, J = 7.2 Hz); 2.64 (d, 1H, J = 12.9 Hz); 2.85 (dd, 1H, J = 4.8, 12.9 Hz); 2.92 (m, 2H); 3.04 (t, 2 H, 6.6 Hz); 3.14 (m, 1H); 4.34 (d, 1 H, J = 19.6 ppm); 4.44 (dd, 1H, J = 5.1, 6.6 Hz); 5.90 (bs, 1H); 7.382 (bs, 1H)
13C RMN (CDCl3/CD3OD): 8 25.3, 25.9, 26.0, 27.8, 28.0, 28.1, 28.8, 29.4, 35.5, 38.9, 40.0, 55.3, 59.9, 61.7, 79.0, 156.6, 25 163.9, 173.9
13C RMN (DMSO): 8 25.3, 26.0, 26.1,28.0, 28.3, 29.2, 29.5, 30.7, 35.2, 38.3, 55.4, 59.2, 61.0, 77.3, 155.6, 162.7, 171.78
W-(W’-terf-butox¡carbon¡l-6-am¡nohex¡l)-5-((1R,5S,6S)-3,7,7-tr¡oxo-7-t¡a-2,4-d¡azab¡c¡clo[3.3.0]oct-6-¡l)pentanam¡da (110):
Se añad¡ó b¡ot¡nsulfona (89, 0.165 g, 0.597 mmol) a un matraz de fondo redondo de 10 mL secado a la llama segu¡do de 30 PyBOP (0.395 g, 0.759 mmol). El matraz se purgó con argón y luego se añad¡ó DMF (2.5 mL) dando como resultado una suspens¡ón de color blanco. Luego se añad¡ó tr¡et¡lam¡na (0.200 mL, 1.42 mmol) a temperatura amb¡ente y la soluc¡ón se volv¡ó transparente e ¡ncolora. La reacc¡ón se ag¡tó durante 15 m¡nutos a temperatura amb¡ente antes de que comenzara a formarse un prec¡p¡tado de color blanco. Se añad¡ó NBoc-1,6-d¡am¡nohexano (0.78 M en DMF, 0.90 mL, 0.70 mmol) ráp¡damente a temperatura amb¡ente dando como resultado una suspens¡ón de color blanco opaca. La 35 reacc¡ón se ag¡tó durante 4 horas ad¡c¡onales a temperatura amb¡ente antes de que la suspens¡ón se d¡luyera con agua (80.0 mL) y se ag¡tara durante 10 m¡nutos antes de que el prec¡p¡tado de color blanco se recog¡era por f¡ltrac¡ón. El prec¡p¡tado de color blanco se lavó con NaOH d¡lu¡do para el¡m¡nar la b¡ot¡nsulfona y luego se lavó con CH2Cl2 para el¡m¡nar PyBOP, HOBt y Et3NHCl. El compuesto 110 (0.236 g, 0.497 mmol, 83%) se recog¡ó como un sól¡do de color blanco y se determ¡nó que era puro por RMN.
40 Insoluble: CH2O2, acetona, NaOH ac.
Levemente soluble: MeOH, EtOH
Soluble: DMSO
Rf = 0.15 (MeOH:CH2Cl2 1:9)
MP = 213-215 °C
1H RMN (DMSO): 8 1.21 (m, 4 H); 1.36 (s, 15H); 1.51 (m, 2H); 1.63 (m, 2H); 2.05 (t, 2H, J = 7.5 Hz); 2.73 (m, 2H); 2.99 5 (m, 3H); 3.15 (m, 1H); 3.30 (m, 1H); 4.38 (m, 2H); 6.59 (s, 1H); 6.68 (s, 1H); 6.75 (t, 1H, J = 5,4 Hz); 7.73 (t, 1H, J = 5.4
Hz)
13C RMN (DMSO): 8 21.1, 25.2, 25.6, 26.0, 26.1, 28.3, 29.1, 29.4, 35.0, 38.3, 48.9, 53.4, 54.2, 60.3, 77.3, 85.1, 155.6, 161.6, 171.7
10 W-(W’-terf-butox¡carbon¡l-6-am¡nohex¡l)-6-[(4R,5S)-5-met¡l-¡m¡dazol¡d¡n-2-on-4-¡l]hexanam¡da (111):
Se añad¡eron destob¡ot¡na (93, 0.288 g, 1.34 mmol) y PyBOP (0.792 g, 1.52 mmol) a un matraz de fondo redondo de 10 mL secado a la llama y se purgaron con argón. A cont¡nuac¡ón, se añad¡ó DMF (2.5 mL) a temperatura amb¡ente, produc¡endo una soluc¡ón ¡ncolora transparente, a la que se añad¡ó tr¡et¡lam¡na (0.420 mL, 2.99 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente, durante 15 m¡nutos antes de que se añad¡era N-Boc-1,6-d¡am¡nohexano (0.78 M en DMF, 15 2.0 mL, 1.6 mmol) a temperatura amb¡ente. La reacc¡ón se conv¡rt¡ó en una soluc¡ón de color amar¡llo transparente y se
ag¡tó a temperatura amb¡ente, durante 14 horas antes de el¡m¡nar los solventes a pres¡ón reduc¡da. El ace¡te de color amar¡llo resultante se recog¡ó en CH2Cl2 y se lavó con salmuera 4 veces, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se condensó. El ace¡te de color amar¡llo se pur¡f¡có después ya sea por cromatografía ¡nstantánea (MeOH:CH2Cl2 7:93) para produc¡r 111 (0.405 g, 0.982 mmol, 73%) en forma de un sól¡do de color blanco/espuma. La recr¡stal¡zac¡ón se real¡zó en 20 acetona/hexano para pur¡f¡car ad¡c¡onalmente el producto.
Insoluble: EtOAc, Et2O, H2O, NaOH ac.
Soluble: acetona, CH2Cl2
Rf= 0.29 (MeOH:CH2Cl2 1:9)
MP = 85-87 °C
25 1H RMN (CDCla): 8 1.11 (d, 3H, J = 6.6 Hz); 1.31 (m, 8H); 1.42 (s, 9H); 1.46 (m, 6H); 1.63 (m, 2H); 2.15 (t, 2H, J = 7.2
Hz); 3.09 (m, 2H); 3.21 (m, 2H); 3.68 (m, 1H); 3.83 (m, 1H); 4.31 (bs, 1H); 4.55 (bs, 1H); 4.65 (bs, 1H); 5.65 (bs, 1H)
1H RMN (DMSO): 8 0.94 (d, 3H, J = 6.3 Hz); 1.20 (m, 8H); 1.32 (m, 6H); 1.36 (s, 9H); 1.46 (m, 2H); 2.02 (t, 2H, J = 7.2 Hz); 2.87 (m, 2H); 2.99 (m, 2H); 3.46 (m, 1H); 3.59 (m, 1H); 6.10 (s, 1H); 6.28 (s, 1H); 6.75 (bs, 1H); 7.69 (bs, 1H)
13C RMN (CDCla): 8 15.8, 25.4, 26.1,28.4, 28.9, 29.5, 30.0, 36.4, 39.1,40.2, 51.4, 53.4, 56.0, 79.1, 156.1, 163.2, 172.8
30 13C RMN (DMSO): 8 15.5, 25.2, 25.5, 26.0, 26.1, 28.3, 28.7, 29.1, 29.4, 29.5, 35.2, 38.3, 45.7, 50.2, 54.9, 77.3, 155.6,
162.7, 171.8
(E)-W-(W-[6-((4R,5S)-5-met¡l-¡m¡dazol¡d¡n-2-on-6-¡l)hexano¡lam¡no]hex¡l-3-(6-met¡l-2,3,4,5-tetrametox¡fen¡l)-2- met¡lpropenam¡da (XX):
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Se añadió destiobiotina (93, 0.066 g, 0.306 mmol) a un matraz de fondo redondo de 10 mL secado a la llama seguido de PyBOP (0.164 g, 0.314 mmol) y se purgó el matraz con argón. Se añadió CH2O2 (3.0 mL) al matraz formando una suspensión de color blanco, y después se añadió trietilamina (0.10 mL, 0.71 mmol) y la suspensión se aclaró rápidamente a una solución transparente incolora. Después de agitar durante 25 minutos a temperatura ambiente, se añadió una solución de 107 (0.47 M en DMF:CH2Cl2 1:1, 0.60 mL, 0.28 mmol) a temperatura ambiente, el matraz que contenía 107 se aclaró con CH2Cl2 (0.5 mL) y se añadió a la reacción. La reacción se agitó a temperatura ambiente, durante 3 horas antes de diluirse con CH2Cl2 (20 mL), se lavó dos veces con NaOH diluido, se lavó una vez con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se condensó. El aceite incoloro se purificó entonces por cromatografía instantánea (CH2O2 a MeOH:CH2Cl2 3:40) para proporcionar XX (0.115 g, 0.16 mmol, 58%) como un aceite incoloro.
Rf = 0.43 (MeOH:CH2Cl2 1:9)
1H RMN (CDCla): 8 0.82 (t, 3H, J = 6.9 Hz); 1.09 (d, 3H, J = 6.3 Hz); 1.12 (m, 12 H); 1.20 (m, 2H); 1.34 (m, 10H); 1.46 (m, 2H); 1.55 (m, 2H); 1.65 (m, 2H); 2.01 (s, 3H); 2.10 (m, 2H); 2.16 (t, 2H, J = 7.2 Hz); 3.20 (m, 2H); 3.33 (m, 2H); 3.65 (m, 1H); 3.68 (s, 3H); 3.76 (s, 3H); 3.81 (m, 1H); 3.86 (s, 3H); 3.90 (s, 3H); 4.81 (s, 1H); 5.49 (s, 1H); 6.14 (bs, 2H); 6.83 (s, 1H)
(E)-W-(W’-[6-((4R,5S)-5-metil-imidazolidin-2-on-6-il)hexanoilamino]hexil-3-(3,4-dimetoxi-2-metil-3,6-dioxociclohexa-1,4- dienil)-2-metilpropenamida (XX+1):
Se disolvió tetrametoxibenceno XX (0.018 g, 0.026 mmol) en dioxano (0.5 mL) en un vial de 4 mL a temperatura ambiente, y luego se añadió Ag(II)O (0.021 g, 0.16 mmol) para formar una suspensión de color negro. A temperatura ambiente, se añadieron lentamente 6 M (0.12 mL, 0.72 mmol) hasta que la reacción se convirtió en una solución de color naranja transparente. La reacción se agitó durante diez minutos a temperatura ambiente, y luego se añadió agua (1.0 mL) para hidrolizar el intermedio formado. Después de agitar durante 5 minutos a temperatura ambiente, la reacción se extrajo tres veces con CH2Cl2 (0.4 mL cada vez) y las capas orgánicas de color naranja resultantes se añadieron a una columna y se purificaron (CH2O2 a MeOH:CH2Cl2 3:40). XX se recogió como un aceite de color oro y se determinó puro por RMN (0.007 g, 0.010 mmol, 37%).
Rf = 0.43 (MeOH:CH2Cl2 1:9)
1H RMN (CDCla): 8 0.84 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 1.16 (m, 15H); 1.34 (m, 12H); 1.48 (m, 2H); 1.55 (m, 4H); 1.92 (s, 3H); 2.08 (m, 2H); 2.15 (m, 2H); 3.21 (m, 2H); 3.30 (m, 2H); 3.72 (m, 1H); 3.841 (m, 1H); 3.97 (s, 3H); 4.01 (s, 3H); 4.66 (bs, 1H); 5.75 (bs, 1H); 6.25 (bs, 2H); 6.48 (s, 1H)
13C RMN (CDCh): 8 13.7; 14.1; 22.6; 25.5; 26.1; 27.7; 29.3; 29.4; 31.8; 36.3; 39.0; 39.5; 52.8; 54.0; 56.0; 61.2; 122.5; 137.5; 140.3; 144.2; 144.8; 168.7; 172.9; 183.3; 184.0 XX
La presente invención se dirige hacia un compuesto de fórmula (a)
O
en la que R1 es alquilo C1-C6, halo, alcoxi C1-C6, o tio(alquilo C1-C6); y R2 es
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donde R5 es hidrógeno o alquilo C1-C9 opcionalmente sustituido; R6 es -COOR11 o
O
C NH R12
donde R11 es hidrógeno o alquilo C1-C6, y R12 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, en la que el sustituyente opcional es alcoxi; y sales de los mismos.
El término alquilo C1-C9 se refiere a cadenas hidrocarburo alifáticas lineales y ramificadas sustituidas o no sustituidas, que contienen de 1 a 9 átomos de carbono, que incluyen 1 a 6 átomos de carbono. Por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, i-butilo y t-butilo están englobados por el término alquilo. Específicamente incluidos dentro de la definición de alquilo están aquellas cadenas hidrocarburo alifáticas que están opcionalmente sustituidas. Los sustituyentes opcionales representativos incluyen hidroxi, aciloxi, alcoxi, amino, amino sustituido con uno o dos grupos alquilo de
1 a 6 átomos de carbono, aminoacilo, acilamino, tioalcoxi desde 1 a 6 átomos de carbono, tioalcoxi sustituido desde 1 a 6 carbonos átomos y trihalometilo. El término alcoxi como se usa en este documento, se refiere al grupo -OR en el que R es un grupo alquilo como se definió anteriormente. Halo se define para incluir flúor, cloro y bromo.
La presente invención también se refiere a los compuestos descritos en este documento para uso en un método de tratamiento de un trastorno en el que el trastorno es un trastorno fisiológico asociado con angiogénesis o cáncer alterados. Como se describe en este documento, los derivados de quinona descritos en este documento son para la administración a un sujeto que lo necesita de una cantidad eficaz.
La presente invención también se dirige a los compuestos descritos en este documento para su uso en un método de tratamiento de un trastorno en el que el trastorno se selecciona de cáncer, enfermedad cardiovascular, enfermedad inflamatoria crónica, artritis reumatoide, retinopatía diabética, maculopatía degenerativa, fibroplasia retrolental, fibrosis pulmonar idiopática, síndrome de dificultad respiratoria aguda en adultos, asma, endometriosis, psoriasis, queloides y esclerosis sistémica.
La inhibición selectiva incluye inhibición específica, o, en otras palabras, donde no hay o ningún efecto apreciable sobre la función BER de APE1/Ref-1, así como donde el efecto predominante está en la función redox, vis-a -vis la función BER. La invención también abarca los derivados de quinona de la invención en combinación con agentes quimioterapéuticos/terapéuticos adicionales para usar en un método de tratamiento de un trastorno. Los otros agentes pueden trabajar en un tema de una manera diferente a la de los derivados de quinona. Tales otros agentes terapéuticos incluyen, bevacizumab, melfalán, gemcitabina, cisplatino, metoxiamina, talidomida y sus derivados, y ácido retinoico, así como otras terapias que incluyen radiación.
Los trastornos fisiológicos asociados con la angiogénesis alterada abarcan aquellos trastornos asociados con la angiogénesis inapropiada, que son directa o indirectamente deletéreos para el sujeto. La angiogénesis alterada contribuye a afecciones patológicas relacionadas, entre otros, con el cáncer (incluidos crecimiento, supervivencia, migración, metastisis y efectos del microambiente), enfermedad cardiovascular, enfermedad inflamatoria crónica, artritis reumatoide, retinopatía diabética, maculopatía degenerativa, fibroplasia retrolental, fibrosis pulmonar idiopática, síndrome agudo de dificultad respiratoria en adultos, asma, endometriosis, psoriasis, queloides y esclerosis sistémica.
La presente invención también se dirige a los compuestos descritos en este documento para usar en un método de tratamiento de un trastorno en el que el trastorno es cáncer seleccionado de tumores de mama, próstata, páncreas, colon, cuello uterino, células germinales, gliomas adultos y pediátricos, osteosarcomas, rabdomiosarcomas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, leucemias y mieloma múltiple.
El término sujeto incluye animales vertebrados, y preferiblemente es un sujeto humano. El término inhibir, y sus derivados, incluye su significado generalmente aceptado, que incluye prohibir, prevenir, restringir y desacelerar, detener o revertir la progresión o la gravedad. De este modo, la presente divulgación incluye tanto la administración terapéutica
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médica como la profiláctica, según sea apropiado. Como tal, un sujeto que lo necesite, en lo que se refiere a los usos terapéuticos en este documento, se identifica para requerir o desear una intervención médica. Una cantidad eficaz es la cantidad de un agente necesaria para inhibir las enfermedades y trastornos patológicos descritos en este documento. Cuando al menos un agente terapéutico adicional es para la administración a un sujeto, tales agentes se pueden administrar de forma secuencial, concurrente o simultánea para obtener los beneficios de los agentes.
También se describe en este documento, es la capacidad de la invención para proteger células "normales", al mismo tiempo que proporciona un valor terapéutico. Al usar los compuestos de la invención en métodos para tratar trastornos, es posible administrar cantidades más bajas de otros agentes terapéuticos al sujeto, al mismo tiempo que se conservan los mismos resultados. También, al potenciar la apoptosis de las células cancerosas sin una apoptosis concomitante en las células normales, se puede tomar un enfoque terapéutico más específico.
Los compuestos para uso en los métodos de esta invención pueden formar sales de adición de ácido y base farmacéuticamente aceptables con una amplia variedad de ácidos y bases orgánicos e inorgánicos e incluyen las sales fisiológicamente aceptables que se usan a menudo en química farmacéutica. Tales sales también son parte de esta invención.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los ácidos inorgánicos típicos utilizados para formar tales sales incluyen clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico e hipofosfórico. También se pueden usar sales derivadas de ácidos orgánicos, tales como ácidos alifáticos mono y dicarboxílicos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxialcanoicos e hidroxialcandioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos. Tales sales farmacéuticamente aceptables incluyen de este modo acetato, fenilacetato, trifluoroacetato, acrilato, ascorbato, benzoato, clorobenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, metilbenzoato, o-acetoxibenzoato, naftaleno-2-benzoato, bromuro, isobutirato, fenilbutirato, B-hidroxibutirato, butino-1,4 dioato, hexino-1,4-dioato, caprato, caprilato, cloruro, cinamato, citrato, formiato, fumarato, glicolato, heptanoato, hipurato, lactato, malato, maleato, hidroximaleato, malonato, mandelato, mesilato, nicotinato, isonicotinato , nitrato, oxalato, ftalato, teraftalato, fosfato, fosfato monohidrógenico, fosfato dihidrógeno, metafosfato, pirofosfato, propiolate, propionato, fenilpropionato, salicilato, sebacato, succinato, suberato, sulfato, bisulfato, pirosulfato, sulfito, bisulfito, sulfonato, benceno-sulfonato, p- bromofenilsulfonato, clorobencenosulfonato, etanosulfonato, 2-hidroxietanosulfonato, metanosulfonato, naftaleno-1- sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, p-toluenosulfonato, xilenosulfonato, y tartrato.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se forman por lo general haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I con una cantidad equimolar o en exceso de ácido. Los reactivos se combinan generalmente en un solvente mutuo tal como éter dietílico o benceno. La sal normalmente precipita de la solución en aproximadamente una hora a 10 días y puede aislarse por filtración o el solvente puede eliminarse por medios convencionales.
Las bases comúnmente usadas para la formación de sales incluyen hidróxido de amonio e hidróxidos, carbonatos y bicarbonatos de metales alcalinos y alcalinotérreos, así como aminas alifáticas y primarias, secundarias y terciarias, diaminas alifáticas e hidroxi alquilaminas. Las bases especialmente útiles en la preparación de sales de adición incluyen hidróxido de amonio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, hidróxido de calcio, metilamina, dietilamina, etilendiamina, ciclohexilamina y etanolamina.
Las sales farmacéuticamente aceptables generalmente tienen características de solubilidad mejoradas en comparación con el compuesto del que se derivan, y de este modo son a menudo más susceptibles de formulación como líquidos o emulsiones.
Cuando se contemplan las aplicaciones en cuestión, particularmente el uso clínico humano, será necesario preparar composiciones farmacéuticas en una forma apropiada para la aplicación prevista. En general, esto implicará preparar composiciones que están esencialmente libres de impurezas que podrían ser perjudiciales para un sujeto.
Los agentes pueden ser para administración oral, intravenosa, intramuscular, intrapleural o intraperitoneal en dosis basadas en el peso corporal y el grado de progresión de la enfermedad del sujeto, y se pueden administrar en una, dos o incluso cuatro administraciones diarias.
Por ejemplo, los compuestos se pueden formular con excipientes, diluyentes o portadores comunes, y formarse en comprimidos, cápsulas, suspensiones y polvos. Los ejemplos de excipientes, diluyentes y portadores que son apropiados para tales formulaciones incluyen los siguientes: cargas y extendedores tales como almidón, azúcares, manitol y derivados silícicos; agentes aglutinantes tales como carboximetilcelulosa y otros derivados de celulosa, alginatos, gelatina y polivinilpirrolidona; agentes humectantes tales como glicerol; agentes disgregantes tales como carbonato de calcio y bicarbonato de sodio; agentes para retardar la disolución tal como parafina; aceleradores de resorción tales como compuestos de amonio cuaternario; agentes con actividad de superficie tales como alcohol cetílico, monoestearato de glicerol; portadores adsorbentes tales como caolín y bentonita; y lubricantes tales como talco, calcio y estearato de magnesio, y polietil glicoles sólidos.
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En general, se deseará emplear sales y soluciones reguladoras apropiadas para hacer que los agentes sean estables y permitir la absorción por las células diana. Las composiciones acuosas pueden comprender una cantidad eficaz del agente, disuelto o disperso en un portador o medio acuoso farmacéuticamente aceptable. Tales composiciones también se denominan inocuas. La frase farmacéutica o farmacológicamente aceptable se refiere a entidades moleculares y composiciones que no producen reacciones adversas, alérgicas u otras reacciones adversas cuando se administran a un sujeto. Como se usa en este documento, el portador farmacéuticamente aceptable incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes retardantes de la absorción e isotónicos. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Los ingredientes activos suplementarios también se pueden incorporar en las composiciones.
Las composiciones para uso en los métodos para tratar un trastorno de la presente invención pueden incluir preparaciones farmacéuticas clásicas. La administración de estas composiciones de acuerdo con la presente invención será a través de cualquier ruta común siempre que el tejido objetivo esté disponible a través de esa ruta. Esto incluye oral, nasal, bucal, rectal, vaginal o tópica. Alternativamente, la administración puede ser mediante inyección ortotópica, intradérmica, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal o intravenosa. Tales composiciones serían normalmente para administración como composiciones farmacéuticamente aceptables, descritas anteriormente.
Los compuestos activos también pueden ser para administración por vía parenteral o intraperitoneal. Las soluciones de los compuestos activos como base libre o sales farmacológicamente aceptables se pueden preparar en agua adecuadamente mezclada con un surfactante, tal como hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos y en aceites. En condiciones normales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos.
Las formas farmacéuticas apropiadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida en la medida en que exista facilidad de inyección. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe preservarse contra la acción contaminante de microorganismos, como bacterias y hongos. El portador puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), mezclas apropiadas de los mismos y aceites vegetales. La fluidez apropiada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de la dispersión y mediante el uso de surfactantes. La prevención de la acción de microorganismos puede ser provocada por diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y timerosal. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede conseguirse mediante el uso en las composiciones de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Las soluciones inyectables estériles se preparan incorporando los compuestos activos en la cantidad requerida en el solvente apropiado con diversos de los otros ingredientes enumerados anteriormente, según se requiera, seguido de esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando los diversos ingredientes activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación son técnicas de secado por congelación y secado al vacío que producen un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente deseado adicional de una solución previamente esterilizada filtrada de la misma.
Para administración oral, los compuestos de la presente invención se pueden incorporar con excipientes y usarse en forma de colutorios y dentífricos no ingeribles. Se puede preparar un enjuague bucal que incorpore el ingrediente activo en la cantidad requerida en un solvente apropiado, tal como una solución de borato de sodio (Solución de Dobell). Alternativamente, el ingrediente activo se puede incorporar a un lavado antiséptico que contiene borato de sodio, glicerina y bicarbonato de potasio. El ingrediente activo también se puede dispersar en dentífricos, incluidos geles, pastas, polvos y lechadas. El ingrediente activo se puede añadir en una cantidad terapéuticamente eficaz a un dentífrico de pasta que puede incluir agua, aglutinantes, abrasivos, agentes aromatizantes, agentes espumantes y humectantes.
Las composiciones para uso en métodos para tratar un trastorno de la presente invención se pueden formular en una forma neutra o de sal, como se describió anteriormente.
Tras la formulación, las soluciones son para administración de una manera compatible con la formulación de dosificación y en una cantidad tal que sea terapéuticamente eficaz. Las formulaciones son para administración en una variedad de formas de dosificación tales como soluciones inyectables y cápsulas de liberación de fármacos. Para la administración parenteral en una solución acuosa, por ejemplo, la solución se debe regular adecuadamente si es necesario y el diluyente líquido primero se vuelve isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Estas soluciones acuosas particulares son especialmente apropiadas para la administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. En este sentido, los expertos en el arte conocerán medios acuosos estériles que se pueden emplear a la luz de la presente divulgación. Por ejemplo, una dosis se podría disolverse en 1 ml de solución de NaCl isotónica y agregarse a 1000 mL de fluido de hipodermoclisis o inyectarse en el sitio de infusión propuesto (ver, por ejemplo, "Remington's Pharmaceutical Sciences" 15a Edición, páginas 1035-1038 y 1570-1580). Alguna variación en la
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dosificación necesariamente ocurrirá dependiendo de la condición del sujeto que se está tratando. La persona responsable de la administración determinará, en cualquier caso, la dosis apropiada para el sujeto individual. Además, para la administración humana, las preparaciones deben cumplir con los estándares de esterilidad, seguridad general y pureza según lo exijan la FDA y las agencias de contrapartes extranjeras.
Ensayos enzimáticos Redox
Siguiendo un procedimiento modificado de Gius et al., se realizaron ensayos EMSA en todos los compuestos para determinar los valores de IC50 redox34. En resumen, la proteína Ape1 purificada (10 mg/mL) se redujo con DTT (1.0 mM) a 37 °C, durante 10 minutos y luego se diluyó con solución reguladora PBS a las concentraciones finales de Ape1 y DTT de 2 mg/mL y 0.2 mM, respectivamente. Se preparó un volumen final de 18 mL de solución reguladora EMSA (Tris 10 mM [pH 7.5], NaCl 50 mM, MgCh 1 mM, EDTA 1 mM, glicerol al 5% [vol/vol]) al que se añadieron dos mL de proteína Ape1 reducida y 6 mg de extractos nucleares oxidados (células Hey-C2, tratadas con diamida 0.01 mM durante 10 min); y la reacción se incubó a temperatura ambiente, durante 30 minutos.
Se añadió un mL de poly(dl-dC) ■ poly(dl-dC) (1 mg/|iL, Amersham Biosciences, Piscataway, NJ) durante 5 min seguido de un mL del oligonucleótido bicatenario marcado con 5' hexacloro-fluoresceína fosforamidita (HEX), ADN (0.1 pmol, The Midland Certified Reagent Company, Midland, TX) que contiene la secuencia de consenso AP-1 (5'CGCTTGATGACTCAGCCGGAA-3'), y la mezcla se incubó adicionalmente durante 30 min. a temperatura ambiente. La concentración final de DTT en las reacciones redox fue de 0.02 mM.
Las muestras se cargaron en un gel de poliacrilamida no desnaturalizante al 5% y se sometieron a electroforesis en solución reguladora TBE 0.5X (200 V durante 1 h a 4 °C) y se detectaron usando el sistema de obtención de imágenes de fluorescencia Hitachi FMBio II (Hitachi Genetic Systems, South San Francisco, CA). El fluoróforo HEX es excitado por un láser de estado sólido a 532 nm (Perkin-Elmer) y emite una señal de luz fluorescente a 560 nm, que luego se mide usando un filtro de 585 nm.
Si el compuesto no afecta la función redox de Ape1, AP1 oxidada se reducirá por Ape1 y se unirá al ADN, lo que retardará la migración de ADN. (Figura 10, carril 3) Si el medicamento bloquea la capacidad de Ape1 para reducir Ap1, entonces AP1 permanecerá oxidado, no se producirá unión entre AP1 y ADN, y la migración de ADN no se retardará. (Figura 10, carril 1) Un experimento posterior utilizó Ape1 y AP1 oxidada y purificado en lugar de un lisado celular para confirmar una proporción directa entre los inhibidores y la interacción entre Ape1 y AP1.
Ensayos de inhibición del crecimiento
También se recogieron datos inhibidores del crecimiento para todos los compuestos probados en el ensayo redox. Siguiendo el procedimiento de Fishel et al., las células se dividieron en alícuotas en placas de 96 pocillos a una concentración de 2-4,000 células/pocillo por triplicado y se dejaron adherir durante la noche. A continuación, las células se trataron con compuesto durante ya sea 24 o 72 h. Se añadió sal de 3-(4-5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3-carboximetoxifenil)- 2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazolio (MTS) a las células después del tratamiento del compuesto y las células se incubaron durante 4 horas adicionales a 37 °C. Después de la incubación con MTS, se midió la absorbancia de las placas a 490 nm. Los valores se estandarizaron para pocillos que contenían solo medio.
Los resultados de la serie de benzoquinonas se encuentran en la tabla 1. La serie de benzoquinonas incluía derivados que variaban ya sea en la cadena lateral de olefina adyacente al carbonilo o el sustituyente en 2 del anillo. Las variantes de cadena lateral que incluyen metilo (10b), butilo (10e) y nonilo (1) mostraron valores de IC50 redox en el intervalo de 315 |iM, teniendo el derivado de metilo la IC50 más baja. Los valores de GI50 para los mismos tres compuestos mostraron una relación inversa con los valores de IC50. El intervalo para GI50 fue de 35-130 |iM, donde el derivado de nonilo tuvo la mayor actividad. Una razón fundamental para la relación inversa entre la redox y los datos de inhibición del crecimiento descansa en el transporte de las moléculas de fármaco a través de la célula y las membranas nucleares para interactuar con Ape1. La cadena alifática más larga puede mediar en el transporte a través de las membranas lipófilas, lo que da como resultado una mayor actividad en los ensayos basados en células.
La cadena lateral de hidrocarbono también se estudió reemplazando la cadena lateral de butilo con un grupo metoxietilo (67). En ensayos redox, los compuestos mostraron actividad similar, 15 |iM para el hidrocarburo y 10 |iM para el éter 67. Los datos de inhibición del crecimiento basados en células volvieron a estar en oposición al ensayo redox enzimático, donde el derivado 67 del éter tiene una GI50 de 200 |iM y el derivado de butilo 10e tiene un GI50 de 85 |iM. Se emprendió una exploración adicional de la cadena lateral usando el derivado 10a no sustituido, donde la cadena lateral se eliminó por completo. Las actividades de inhibición del crecimiento tanto redox como basadas en células disminuyeron con la eliminación de la cadena lateral. La IC50 redox para el derivado no sustituido era 40 |iM en comparación con 3 |iM para el derivado de metilo sustituido 10b. La inhibición del crecimiento se vio afectada de forma similar, donde la GI50 para la cadena lateral de metilo era 130 |iM, el derivado no sustituido tenía una GI50 de 250 |iM. El derivado no sustituido muestra la importancia de la cadena lateral para la actividad de retención en la serie de benzoquinonas. Los datos representativos de EMSA se muestran en la figura 10 y la figura 11. En la figura 10, el derivado de nonilo 1 (E3330) se compara con el derivado no sustituido 10a y el derivado de metoxietilo 67. La figura 11 expone dos muestras diferentes de E3330 (1) en comparación con el derivado n-butilo 10e.
Se exploró el grupo metilo de la posición 2 del anillo de benzoquinona en E3330 mediante la síntesis del derivado 2- cloro 23. El derivado de cloro con una cadena lateral de metilo tuvo actividad igual que el derivado de 2-metilo 10b en ensayos redox enzimáticos (2.5 y 3.0 |iM respectivamente). En ensayos basados en células, el derivado 2-cloro fue superior al derivado de metilo en un factor de 3, donde el 10b sustituido con alquilo tiene una GI50 de 130 |iM y el 5 derivado halogenado 23 tenía una GI50 de 45 |iM.
Un avance significativo de la serie de benzoquinonas fue la constatación de que truncar la cadena lateral n-nonilo a un sustituyente metilo no afectaba la inhibición redox, pero la eliminación completa de la cadena lateral tenía efectos negativos. (Tabla 1).
Tabla 1: Derivados de benzoquinona: Variación de cadena lateral y sustitución en la posición 3
Estructura
Nombre
Sustituyente en 3
Cadena lateral
Redox/ |iM
Muerte celular/
10a
10b
23
10e
64
1
Metilo
No sustituida
40
Metilo
Metilo
3
Cloro
Metilo
2.5
Metilo
n-Butilo
15
Metilo
Metoxietilo
10
Metilo
n-Nonilo
10
250
130
45
85
200
35
|iM
Figura 10: datos EMSA para E3330 (1) y derivados 10a (enlace doble no sustituido) y 64 (enlace doble sustituido con metoxietilo). Carriles: 1) Ape1 oxidada, AP1 oxidada, sonda de ADN; 2) DTT 0.02 mM, AP1 oxidada, sonda de ADN; 315) Inhibidor (|iM), Ape1 reducida, AP1 oxidada, sonda de ADN.
Figura 11: datos de EMSA para E3330 (1) y derivado 10e (olefina sustituida con n-butilo). Carriles: 1) Ape1 oxidada, AP1 oxidada, sonda de ADN; 2) DTT 0.02 mM, AP1 oxidada, sonda de ADN; 3-18) Inhibidor (|iM), Ape1 reducida, AP1 oxidada, sonda de ADN.
Los derivados de naftoquinona mostraron poca variación en la actividad cuando el sustituyente en el enlace doble se 5 cambió de un metilo a un n-butilo o incluso un sustituyente metoxietilo. Los cambios de actividad más significativos provienen de la modificación del sustituyente de la posición 3. Los derivados de 3-metilo, que son estructuralmente más similares a E3330, mostraron la peor inhibición redox de los derivados de naftoquinona a 10-25 |iM (Tablas 2 y 3). El derivado 3-no sustituido poseía el potencial de tener un mecanismo de acción alternativo a partir de los derivados sustituidos, donde se puede imaginar la adición a la quinona.
10 Los otros derivados de la posición 3 todos tenían valores de IC50 redox por debajo de 5 |iM, y era difícil discernir entre ellos basándose en la estructura. Una conclusión de los datos es que tener un sustituyente electronegativo en la posición 3 aumenta en gran medida la inhibición redox del compuesto. Los derivados de cloro, bromo, metoxi y metiltio inhibieron la función redox entre 7.5 y 30 veces más que el derivado 3-metilo (Tabla 2). El derivado 3-fluoro todavía inhibía la función redox a 4 |iM; sin embargo, con dicho átomo electronegativo se esperaba que mejorara
15 significativamente los efectos observados en los otros derivados 3-halo. El tamaño del sustituyente en la posición 3 tampoco pareció tener un efecto, cuando los derivados de cloro pequeño y metoxi voluminoso y metiltio eran de actividad casi idéntica.
Tabla 2: Derivados de naftoquinona: sustitución en la posición 3
- Estructura
- Nombre Sustituyente en 3 Redox/|iM Muerte celular/^M
- ajrr" O
- 30a No sustituido 2.5 20
- 0
- 35a Metilo 15 45
- o^:rK O
- 52 Fluoro 4 50
- Ü CÍO" O
- 43a Cloro 1.0 15
- aVrH 0
- 39a Bromo 2.0 12.5
- ó coy* n
- 55 Metoxi 0.5 40
- 0 ojcr 0
- 58 Tiometilo 1.0 30
Tabla 3: Derivados de naftoquinona: variación de cadena lateral
Estructura
Nombre
Posición 3
Cadena lateral
Redox/|iM
Muerte celular/|iM
35a
35b
Metilo
Metilo
Metilo
n-Butilo
15
25
45
40
62a
Metilo
Metoxi etilo
10
30
43a
62c
Cloro Metilo
Cloro Metoxi etilo
1.0
3.0
15
30
39a
62b
Bromo Metilo
Bromo Metoxi etilo
2.0
0.5
12.5
25
Derivados adicionales considerados todos tienen un grado de modificación de la unidad estructural de ácido insaturado 5 (Tabla 4). El enlace doble se modificó primero saturando la olefina para modificar la orientación tridimensional del ácido y el sustituyente alfa. Se probaron dos derivados saturados de 3-bromo 39a, con ya sea no sustitución (69a) o sustitución (69b) de metilo alfa en el carbonilo. Los derivados sustituidos con metilo 69b (R/S) se ensayaron como una mezcla racémica y tuvieron una actividad igual al derivado no sustituido. Con una IC50 de 5 |iM y una GI50 de 15 |iM, los derivados saturados no fueron muy diferentes en actividad que el derivado insaturado original 39a (IC50 = 2.0 |iM, GI50 = 10 12.5 |iM). La olefina también fue epoxidada para mantener una estructura rígida que poseía un nuevo contacto polar y
una forma tridimensional diferente. Se analizó una mezcla de cuatro diastereómeros (71a, b) en ensayos enzimáticos y basados en células. La mezcla tenía una IC50 de 4.0 |iM en el ensayo redox y una GI50 de 10 |iM en el ensayo basado en células. El derivado insaturado relacionado 43a tiene una IC50 de 1.0 |iM y una GI50 de 15 |iM.
Debido a que las mezclas de derivados saturados sustituidos con metilo (69b R/S) eran tan similares en actividad al 15 compuesto individual no sustituido (69a) y al derivado insaturado relacionado (39a), se formuló la hipótesis que no había necesidad de probar los enantiómeros por separado. La mezcla de epóxido (71a/b) tampoco se separó porque la actividad de la mezcla de cuatro componentes era equivalente a la del derivado insaturado 43a.
Se sintetizaron derivados de inhibidores con modificaciones de la unidad estructural carboxilo que incluyen ésteres y amidas. El ácido 3-cloro 43a mostró actividad igual al éster metílico (E-44a, IC50 = |iM, GI50 = |iM) y la hidroxietilamida (76b, IC50 = |iM, GI50 = |iM). Los derivados de éster posiblemente se podrían hidrolizar en experimentos celulares; sin embargo, las amidas estables proporcionaron evidencia adicional de que el grupo funcional ácido carboxílico puede no 5 jugar un papel en la unión. La derivada más espectacular examinada fue el isómero Z, Z-43a, donde la geometría del enlace doble se invierte. Los experimentos enzimáticos y de inhibición del crecimiento mostraron poca diferencia en la actividad entre los isómeros E (IC50 = 1.0 |iM, GI50 = 15 |iM) y Z (IC50 = 1.5 |iM, GI50 = 30 |iM) (Tabla 4).
Tabla 4: Derivados de naftoquinona: Modificaciones diversas
- Estructura
- Nombre Sustituyente en 3 Doble enlace Carbonilo Redox/|iM Muerte celular/|iM
- ü 0
- E-43a Cloro E Ácido 1.0 15
- 0 ?
- Z-43a Cloro Z Ácido 1.5 30
- 0 CC; Ma
- E-44a Cloro E Éster metílico 1.0 17.5
- Z-44a Cloro Z Éster metílico 2.0 20
- n
- 73 Cloro E Amida 1.0 7.5
- í ^ Q
- 71 Cloro Epóxido Ácido 4.0 10
- 0 r yTcQlH 0
- 39a Bromo E Ácido 2.0 12.5
- C
- 69a Bromo Saturado Ácido 5 15
5
10
15
20
25
30
- ’V" " Br
- 69b Bromo Saturado Ácido 5 15
- O ‘ Ütt OCct^
- 1 Metilo Insaturado Ácido 10 35
- V \
- 72 Metilo Insaturado Amida 10 35
Los análisis biológicos de los derivados de benzoquinona y naftoquinona proporcionan una idea de las preferencias del sitio activo redox en Ape1. Primero, los derivados de naftoquinona muestran un aumento en la actividad de un orden de magnitud sobre los derivados de benzoquinona. En segundo lugar, la cadena lateral de nonilo de E3330 se puede reducir a un sustituyente metilo sin una pérdida significativa de actividad. En la serie de benzoquinonas, un requisito preferido para la retención de actividad era al menos un sustituyente metilo en el enlace doble. En tercer lugar, tanto en la serie de benzoquinona como en la de naftoquinona, un sustituyente electronegativo en el anillo orto al enlace doble mostró una actividad incrementada en comparación con los derivados de metilo. En cuarto lugar, la saturación, la epoxidación y la inversión geométrica del enlace doble en la serie de naftoquinonas no mostraron una disminución en la actividad. Finalmente, la amidación del carboxilato tanto en las series de benzoquinona como de naftoquinona mostró retención de actividad.
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Claims (10)
- 5101. Un compuesto de la fórmula (a)en la que Ri es alquilo C1-C6, halo; R2 es
imagen1 imagen2 donde R5 es hidrógeno o alquilo C1-C9 opcionalmente sustituido; R6 es -COOR11 oOC NH R12donde R11 es hidrógeno o alquilo C1-C6, y R12 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, en el que el sustituyente opcional es alcoxi; y sales de los mismos. - 2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R6 es -COOR11.
- 3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2 en el que R1 es halo o tio(alquilo C1-C6).
- 4. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en510152025
imagen3 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. - 5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
- 6. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una composición de la reivindicación 5 para uso en un método de tratamiento de un trastorno en el que el trastorno es un trastorno fisiológico asociado con la angiogénesis alterada.
- 7. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una composición de la reivindicación 5 para uso en un método de tratamiento de un trastorno en el que el trastorno se selecciona de cáncer, enfermedad cardiovascular, enfermedad inflamatoria crónica, artritis reumatoide, retinopatía diabética, maculopatía degenerativa, fibroplasia retrolental, fibrosis pulmonar idiopática, síndrome de dificultad respiratoria aguda en adultos, asma, endometriosis, psoriasis, queloides y esclerosis sistémica.
- 8. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una composición de la reivindicación 5 para uso en un método de tratamiento de un trastorno, en el que el trastorno es cáncer.
- 9. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una composición de la reivindicación 5 para uso en un método de tratamiento de un trastorno, en el que el trastorno es cáncer seleccionado de tumores de mama, próstata, páncreas, colon, cuello uterino, células germinales, gliomas adultos y pediátricos, osteosarcomas, rabdomiosarcomas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, leucemias y mieloma múltiple.
- 10. Un compuesto o composición para uso en un método de tratamiento de un trastorno, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en el que al menos un agente quimioterapéutico/terapéutico adicional se administra en el método de tratamiento de un trastorno, en el que dicho agente terapéutico adicional es bevacizumab, o en el que el agente terapéutico adicional se selecciona de melfalán, gemcitabina, cisplatino, talidomida y sus derivados, y ácido retinoico.
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