JP5628674B2 - キノン誘導体、医薬組成物、およびそれらの使用 - Google Patents
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Description
本願は、2007年11月21日出願の米国仮特許出願第60/989,566号、および2007年9月26日出願の同第60/975,396号に基づく優先権を主張する。これらの開示全体を、参照により本願明細書に援用したものとする。
スキーム1:E3330および誘導体の合成
まず、E3330を合成した.E3330(1)の合成は、スキーム1に示されるように、1993年の日本国特許に基づいて実施された13。この合成の第1の工程は、4−メチルフェノール(4)のトリブロム化を必要とする。これは室温で迅速に進行する13、14。この反応は、およそ90%収率の白色の結晶性固体をもたらし、この固体は、ヘキサンからの再結晶によって2,6−ジブロモ−4−メチルフェノールから容易に分離することができる。
スキーム3:環修飾誘導体を可能にする6の代替的合成
よりきれいでかつわずかにより長い経路でテトラメトキシトルエン6を生成するための代替的方法がスキーム3で上に示される。上記Ullmann反応に関連する問題を回避するために、4つのメトキシ置換基を組み込むための新しい方法が工夫された。この方法は、トリメトキシベンズアルデヒドの対応するフェノールへの切断、次いでテトラメトキシベンゼンへのO−アルキル化を利用する。この段階で、ホルミル化、続くWolffe−Kishner還元は、ベンゼン18の直接アルキル化よりも高収率でトルエン6を与える。この合成の別の注目すべき態様は、それが、文献の合成では手にすることができない、2位の置換基の組み込みのために利用できる2−非置換ベンズアルデヒド(19)を導くことである。
スキーム4:前駆体19から合成される環修飾誘導体
E3330の改変された合成は、文献方法を用いては不可能な環置換をも可能にする。E3330の2位の塩素置換基は、環メチルとの等比体積の置換を維持しつつ、その環の電子構造に影響を及ぼすであろう。E3330の2−クロロ誘導体(23)を生成するために、アルデヒド19はSO2Cl2を用いて室温で塩素化された。この塩素化は優れた収率で進行する。3−メチル誘導体とは異なり、3−クロロ誘導体20は、Emmons反応の際の低下したE選択性という問題を抱え、その反応では最高15%のZ生成物が室温で観察された。EおよびZ異性体は、そのビニルプロトンの化学シフトによって容易に区別された。当該E異性体のビニルプロトンは、いくつかの誘導体では、0.5ppmだけZ異性体の低磁場に現れる。還流トルエン中での20のEmmons縮合は100% E生成物をもたらし、次いでこれはKOH/EtOH中で鹸化することができる(スキーム4)。23への最終の酸化は、最初に硝酸を用いて試みられたが、出発物質も生成物も回収されなかった。これは、このテトラメトキシベンゼンまたはこのキノン生成物のいずれにとっても硝酸条件が過酷過ぎることを示唆していた。次いでCANが評価され、生成物または出発物質を破壊することなくこの変換を実施するのに十分に穏やかな酸化剤であることが見出された。このようにして23は、最終的に、CANを用いた酸化によって22から40%収率で合成された。
スキーム5:アルコール26の文献に基づく合成および3−非置換ナフトキノン30a、bを供給するための引き続く変換
次に、努力は、ナフトキノン誘導体の合成に向けられた。最も簡単な系列は3位に置換基を含まなかった。立体的に障害となる置換基がなく、これらの化合物は、このキノンでのMichael付加反応の可能性を顕わにする手助けとなるであろう。
スキーム6:アルデヒド27の合成
スキーム7:3−メチルナフトキノン誘導体の効率的な合成
次いで3−メチル誘導体が調製された。3−メチル系列の合成は、ナフトキノン33の還元的アルキル化で始まり、ホルミル化が続いて、アルデヒド34が生成される23、24(スキーム7)。アルデヒド34とのEmmons反応は、THF中室温で実施したときにはおよそ85%のE生成物を生じ、還流トルエン中では実質的に100% Eを生じる。クロマトグラフィによるEおよびZ異性体の分離は困難であった。典型的にはこのZ異性体は純粋な形態では単離できなかった。KOH/EtOHを使用するエステル加水分解は80℃で迅速に進行し、上記酸化は酢酸エチル中で硝酸を用いて実施された。
スキーム8:ナフトキノン誘導体において3−ブロモ置換を組み込むための最初の合成戦略
3位の置換基を調製した。臭素および塩素置換は検討した最初の誘導体であり、後に最も大きい電気陰性度を有するフッ素が調製された。
スキーム9:共通の前駆体27からの3−クロロナフトキノンの合成
3−クロロナフトキノン系列の合成はアルデヒド27を用いて出発することで着手された。SO2Cl2は臭素化試薬よりもはるかに穏やかな試薬であることが判明しており、従って、27をクロロアルデヒド40に変換する際にはまったく問題には遭遇しなかった(スキーム9)。代替的なアプローチとして、2−クロロ−および2−ブロモ−1,4−ジメトキシナフタレンをホルミル化する試みがなされた。しかしながら、このハロゲンの電子吸引性は大きすぎてこれらの基質のホルミル化は可能ではないようであった。
スキーム10:加水分解されたZ−42bの酸化の際のZ−異性体Emmons生成物の予想外の変換
Z異性体の潜在的な回転異性体を検討した後、酸化の際、このZ異性体のカルボン酸はオニウム中間体49のメチル基を攻撃して、分子内エステル化を行うことができるであろうということが明らかとなった(図7)。これは、HCl/EtOH中でのエステル(Z−44a)の加水分解によってさらに立証された。KOH/EtOHは試みられたが、出発物質を分解した。それゆえ、EおよびZエステル異性体の分離はEmmons反応の後は必要ではないということが仮定された。なぜなら、このZメチルエステルおよびEカルボン酸は最終の酸化後に容易に分離可能であるからである。この分子内エステル化を受けないように見える唯一の系列は3−非置換誘導体であった。これは、3位での置換が環化を受けることができる回転異性体に有利に働くことを示唆する。
スキーム11:3−フルオロナフチルアルデヒド51を調製するための最初の合成戦略
芳香族フッ素化は実施するのが困難な変換である可能性がある。幸いなことに、フッ化物カチオン化学における進歩は、これまではアクセスできなかった化合物の合成を可能にした。反応性に基づいて、スキーム11に概略を示したアプローチはアルデヒド51を生成すると考えられた。なぜなら1,4−ジメトキシナフタレン(化合物32、スキーム6)の芳香環はアルデヒド27の芳香環よりも電子豊富であろうからである。50を調製するための1,4−ジメトキシナフタレン、および51を生成するための1,4−ジメトキシ−2−ナフトアルデヒドの両方のフッ素化は還流アセトニトリル中で良好に進行したが、アルデヒド27との反応は副生成物を生成し、このため低収率となった。次いで50のホルミル化がTiCl4およびCHCl2OCH3を使用してCH2Cl2中で試みられ、驚くべきことにこの出発物質は4時間以内に完全に消費された。電子吸引性のフッ素がホルミル化部位に隣接するので、この変換は困難であろうということが予想された。しかしながら、反応混合物のTLCは以前に合成されたアルデヒド51と同じRfを有する1つの成分を示した。NMRによる反応生成物の検討の後に、このホルミル化された化合物は単にアルデヒド51ではなく、4つの位置異性体の混合物であることが明らかにされた。19F NMRは、この反応混合物の最も決定的な分析を与えた。というのも、芳香族プロトンに隣接するフッ素原子に対応する3組の二重線、および非置換アルデヒド27のフッ素化によって得られた3−フルオロ生成物51に対応する1つの一重線が存在したからである。この二重線は1,4−ジメトキシ−2−フルオロナフタレンで観察されたのと同じ結合定数を有し、そしてスキーム11に概略が示された戦略が機能しそうにないことは明らかであった。
スキーム12:3−フルオロアルデヒド51の修正された合成および3−フルオロナフトキノン52を生成するための引き続く変換
幸いなことに、アルデヒド51は以前にアルデヒド27のフッ素化によって合成されていたため、そこで次にEmmons反応が51を使用して実施された(スキーム12)。アルデヒド51は他の3−ハロアルデヒドと類似のE:Z選択性を有しており、その粗製反応混合物はおよそ5:1 E:Zであった。少量の純粋なEmmons異性体がスペクトル分析のために集められた。生成物の大部分は2つの異性体の混合物として集められ、そしてこの混合物は引き続く鹸化および酸化で使用された。予想されたとおり、このZ異性体は最終の酸化反応の間にメチルエステルに完全に変換され、E酸の最終生成物からの迅速な分離を可能にした。次いでこのZメチルエステルは、THF中で2M HClを用いて加水分解され、Z生成物を生成した。
スキーム13:3−メトキシナフトキノン55を調製するための合成戦略
電気陰性の原子は当該ナフトキノン誘導体の3位ですでに置換されている。しかしながら、その置換基のすべては当該メチル基と比較的等比体積のハロゲンであった。電気陰性を保持するがより大きい立体的かさ高さを有するメトキシおよびメチルチオ置換基が後に探索された。
スキーム14:メチルチオアルコール56の文献に基づく合成、およびメチルチオナフトキノン58を生成するための引き続く変換
3−メチルチオナフトキノン誘導体を生成するために、アルコール26はnBuLiを使用して脱プロトン化され、メチルジスルフィドとの反応に供された22(スキーム14)。56の生成において、再現性のある80%収率が観察された。このEmmons反応は、低E選択性で進行した。およそ30% Z異性体がNMRによって観察された。興味深いことに、合成されたすべてのナフトキノンのうちで、3−非置換誘導体は、このEmmons反応が室温で行われた場合の最も高いE選択性を有していた。これは、より嵩高い3位の置換基からこの不飽和酸部分が経験する立体的影響に起因する可能性が最も高い。精製されたE異性体は鹸化され、酸化されて、58を赤色の固体として与えた。
スキーム15:エーテル側鎖を当該ベンゾキノンおよびナフトキノン系列に組み込むための合成戦略
多くの誘導体においてメトキシエチル側鎖を組み込むことによって、側鎖におけるある程度の多様性を採用した。Arbusovの方法によるブチロラクトンホスホネート66の合成、続くEmmons反応は、適度な収率でラクトン59a〜cおよび63を生じた26(スキーム15)。ベンズアルデヒド誘導体63は、最も高いE選択性を示した。3−メチル、3−ブロモ、および3−クロロナフトアルデヒド誘導体は15〜30%のZ異性体を生じた。異性体分離は、このラクトンEmmons生成物に関しては、上記脂肪族誘導体に関するのと同程度に困難であった。精製後、このラクトンは、触媒量のH2SO4を用いて沸騰メタノール中でオルトギ酸トリメチルを使用して、エーテル/エステル60a〜cに変換された27。鹸化および酸化によって、最終生成物62a〜cおよび64が適度な収率で得られた。3−クロロ(62c)および3−ブロモ(62b)誘導体はキノンへの硝酸酸化の際にAg(II)Oを必要としたが、一方、メチル誘導体(62aおよび64)は硝酸によって変換された。
E3330の二重結合はこれまでに調製されたすべての化合物にわたって保存されており、そのE立体化学が結合にとって重要であると予想されていた。この二重結合の意義を試験するために合成された誘導体には、強力な阻害剤43aのZ異性体、39aの完全に飽和の誘導体、および二重結合の特徴を取り除きながらもある程度の三次元的な配向を維持するであろう43aのエポキシ化誘導体が含まれる。
スキーム16:飽和3−ブロモナフトキノン69aおよび69bの合成
最初に、エポキシド70a、bを形成するための最も有望な経路は、エステル41aに対してPrelezhof反応を実施することであると思われた。残念ながら、t−BuOOH、mCPBA、およびH2O2のすべてはこのエポキシドを生成することはできなかった。代替の戦略は、Darzens反応において3−クロロアルデヒド40を2−ブロモプロピオン酸エチルのリチウムエノレートと縮合してこのエポキシド(化合物71aおよびb、スキーム17)を生成することであった28。これはエポキシド形成の確立された経路であったが、このDarzens反応は4種のジアステレオマーを生成する可能性を有しており、他方で41aの直接エポキシ化は2種の鏡像異性体を生成するだけであろう。
スキーム17:41aのエポキシド誘導体を生成するためのDarzens縮合は4種のジアステレオマーを生じる
高い酸化還元阻害活性を有する誘導体が、対応するアミドを生成するためのカルボン酸エステルの誘導体化のために選択された。アミドは、結合にとって非常に重要であると予想されるナフタレンコアに影響を及ぼすことなく親化合物の改変を可能にするために所望された。アミド官能基を有する誘導体は、親水性を増大させるためまたは他の有機分子につなぎとめるための部位を提供するであろう。アミド結合を介してビオチンにつなぎとめられた誘導体は、アフィニティークロマトグラフィおよび表面プラスモン共鳴(SPR)を含めた種々の実験における分子ツールとして作用するであろう。前者の実験は、この誘導体と相互作用するタンパク質の単離を可能にするであろうし、他方で、後者は特異的タンパク質についての解離定数(KD)データを提供するであろう。カルボン酸エステル基を改変する効果を明らかにするために、単純なヒドロキシエチルアミドが最初に合成された。
アミド官能基を有する誘導体は、複雑なビオチン接合種を開発するのに先立って、活性について試験するために必要とされた。このカルボン酸の誘導体化は酸化還元阻害に悪影響を及ぼさないことを確認するために、1および43aのヒドロキシエチルアミド誘導体が合成されることとなった(それぞれ72および73;図8)。モデルアミドを合成することに加えて、モデル化学も、ビオチン化された化合物への貴重な中間体の変換を最適化するために必要とされた。
b)酸、HOBt 0.1当量、DCC 1当量、DMF:CH2Cl2 1:2、室温 40分間、次いでアミン 1.5当量 室温、撹拌 18時間 室温。
c)酸、HOBt 0.1当量、DCC 2当量、DMF:CH2Cl2 1:1、撹拌 室温 80分間、次いでアミン 1当量、撹拌 18時間 室温。
d)酸、HOBt 0.1当量、DCC 1当量、DMF:CH2Cl2 1:1、撹拌 室温 80分間、次いでアミン 2当量、撹拌 18時間 室温。
e)酸、HOBt 0.1当量、DCC 2当量、DMF:CH2Cl2 1:1、撹拌 室温 80分間、次いでアミン 2当量、撹拌 18時間 室温。
スキーム18:最適のSteglich条件のためのモデル化学
スキーム19:CANを使用するモデル酸化化学
スキーム20:アミド73の合成
スキーム21:モデルアミド72の合成
反応脂肪族リンカーを介してジメトキシアレーン42aおよび9fをビオチンに接合するために、2つの戦略が利用できた。第1の戦略は、このジメトキシアレーン酸をN−Boc−1,6−ジアミノヘキサンにカップリングし、次いでこの脱保護されたリンカーをビオチンにカップリングすることであった(スキーム22)。第2の戦略は、ビオチン化試薬85を発生させて、これを直接このジメトキシアレーン不飽和カルボン酸にカップリングすることであった(スキーム23)。第2の戦略は最も短いことが判明し、ビオチン化試薬85は容易に合成された。
スキーム22:反復的なカップリング戦略を利用するアミド化経路
スキーム23:ビオチン化試薬を使用するアミドへの合成経路
SPRチップの表面に結合されたアビジンは、ビオチンとの擬共有結合的な(pseudocovalent)相互作用を提供し、このため、そのチップが薬物分子でコーティングされることが可能になる。ビオチンのスルフィドは、このスルフィドを対応するスルホキシド(RおよびS)、またはさらにはスルホンへと酸化することができる酸化試薬に対して非常に反応性である。ビオチン化された84は、最初は、誘導体化されたアミド77についてこれまでに決定された最少条件を使用して酸化された。しかしながら、この反応は、1H NMRスペクトルにおいてメトキシ基の完全な消失を見るのに室温で1時間を必要とした(スキーム24)。ビオチンの硫黄に隣接したメチレンプロトンおよびメチド炭素はスルフィド酸化について最も診断的であると予想された。残念ながら、両方の領域は、アミノヘキサンリンカーに由来する共鳴によってあいまいになっていた。
スキーム24:CANを使用する92の酸化
次いで、当該ビオチンスルホンキノンだけを生成するであろう代替の戦略が工夫された(スキーム25)。ビオチンの酸化、続くN−Boc−1,6−ジアミノヘキサンへのカップリング、および末端アミンの脱保護を経由してスルホノビオチン化試薬90を合成した。ビオチンスルホンおよびその対応するBoc保護6−アミノヘキシルアミドは、ほとんどの有機溶媒に不溶性であり、これは引き続く変換を非常に困難にする。溶解性のプロファイルは精製には役立たなかった。ビオチンの酸化はその酢酸溶液から当該スルホンを沈殿させ、当該カップリング反応は生成物をそのDMF溶液から沈殿させる。両方の生成物は集められて、洗浄され、純粋な生成物を優れた収率で与えた。残念ながら、このビオチン化試薬の不溶性のためジメトキシナフタレンへのカップリングは困難である。デスチオビオチンは接合のために利用できる別の分子ツールであり、それにおいてはビオチンスルフィドは取り除かれている。デスチオビオチンの環状尿素は、ビオチンのフェントモル濃度の結合親和性(10−15M)から活性の20倍低下を犠牲にするだけである。
スキーム25:スルホノビオチン化試薬90および標的キノン87cの合成
デスチオビオチン(93)は、スルフィド複素環を欠くビオチンの誘導体である。当該ビオチンスルホキシドおよびスルホンは、ビオチンよりもおよそ3倍弱くアビジンに結合する。比較として、デスチオビオチンはビオチンよりもおよそ20倍弱くアビジンに結合する31、32。ビオチンは、フェントモル濃度範囲(10−15M)の解離定数でアビジンに結合する。デスチオビオチンを使用することによる1〜2桁の低下は、まだ、SPRチップへのこの薬物分子の擬共有結合的な付着をもたらす。
スキーム26:デスチオビオチン化43aの合成
改変したShinkawaらおよびKeinanら14、16の手順に従って、p−クレゾール(4、5.2mL、50mmol)を、滴下漏斗およびKOHトラップに取り付けた2つ口の500mLの丸底フラスコの中で、室温でCH2Cl2(300mL)に溶解した。Fe(0.050g、0.90mmol)を室温で加え、次いでCH2Cl2(50.0mL)中の臭素(7.8mL、150mmol)をこの反応液に滴下した。添加後、この反応液を室温でさらに8時間撹拌した。次いでこの反応液を分液漏斗に加え、赤色が消失するまで、水と振り混ぜた。次いでこの有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して白色固体を得た。この粗生成物を、ヘキサンからの再結晶によって2,6−ジブロモ p−クレゾールから分離した。5(15.39g、44.74mmol、89%)を、微細な白色針状物として得た。
融点=90〜91℃(文献 95〜106℃){番号930}{番号920}
1H NMR(CDCl3): δ 2.38(s,3H);5.85(s,1H,OH);7.36(s,1H)。
Brimbleら36による手順の改変に従って、11(0.660g、3.33mmol)およびK2CO3(4.08g、29.5mmol)を、直火乾燥した250mLの丸底フラスコに室温で加え、次いで乾燥アセトン(120.0mL)およびMeI(2.0mL、32mmol)を加えた。水を流した還流冷却器を取り付け、この反応液を還流下で12時間加熱した。次いでこの反応液を冷却し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。次いで茶色の残渣をCH2Cl2に再懸濁させ、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。次いで得られた無色の油状物をフラッシュクロマトグラフィ(1:9 EtOAc:ヘキサン)によって精製し、6(0.690g、3.25mmol、99%)を無色の油状物として得た。
1H NMR(CDCl3): δ 2.20(s,3H);3.76(s,3H);3.79(s,3H);3.84(s,3H);3.91(s,3H);6.42(s,1H)。
改変したKeinanら14の手順に従って、NaOMe(25%、4.37M、60.0mL、262mmol)を、ディーンスタークトラップを取り付けた3つ口の直火乾燥した250mLの丸底フラスコに加えた。DME(60.0mL)およびDMC(5.0mL)を加え、38.0mLのMeOHが除供される(54%、11.9M NaOMe)まで、この反応液を蒸留した。あるいは、Na(6.03g、262mmol)をMeOH(70.0mL)に溶解してもよく、次いでDME(60.0mL)およびDMC(5.0mL)を加え、MeOH(44.0mL)を蒸留して54% NaOMeを得た。この反応液を室温まで冷却し、CuI(6.32g、33.2mmol)を加えると、この濃厚な白色反応液は濃厚な暗紫色の溶液になった。この反応液を沸騰するまで加熱し、このディーンスタークトラップを、水を流した還流冷却器に置き換えた。5(7.97g、23.2mmol)をDME(10.0mL)に溶解し、次いで激しい沸騰(bumping)を防ぐために十分ゆっくりと、還流状態で加えた。最後には、この溶液は、あまりに濃厚で撹拌できなくなり、激しく沸騰した。この溶液を還流下で24時間沸騰させ、進行をNMRによってモニターした。
1H NMR(CDCl3): δ 2.20(s,3H);3.76(s,3H);3.79(s,3H);3.84(s,3H);3.91(s,3H);6.42(s,lH)。
Matsubaraら21による一般化された手順に従って、19(2.99g、13.2mmol)を直火乾燥した100mLの丸底フラスコに加え、次いでエチレングリコール(28.0mL)、KOH(2.36g、42.1mmol)、およびヒドラジン(6.0ml、190mmol)を室温で加えた。この反応液を還流下で8時間加熱し、次いで冷却した。この溶液をブラインの中に注ぎ込み、CH2Cl2で抽出した。この有機層を希NaOH、ブラインで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥した。この粗生成物は、さらに精製することなく使用することができたし、またはフラッシュクロマトグラフィ(7:13 EtOAc:ヘキサン)を使用して精製し、6(2.37g、11.2mmol、85%)を無色の油状物として得ることができた。
1H NMR(CDCl3): δ 2.43(s,3H);3.74(s,3H);3.89(s,3H);3.92(s,3H);4.00(s,3H);10.41(s,1H)。
Ohkawaら15の手順に従って、6(0.690g、3.25mmol)を、直火乾燥した25mLの丸底フラスコの中でCH2Cl2(2.0mL)に溶解し、0℃まで冷却した。次いでα,α−ジクロロメチルメチルエーテル(0.85ml、9.6mmol)を0℃で加え、次いでTiCl4(1M CH2Cl2溶液、9.0ml、9.0mmol)を0℃で加えた。この反応液を室温までゆっくり加温し、アルゴン下で6時間撹拌した。次いでこの反応液を冷却した水の中に注ぎ込み、10分間撹拌した。この反応液をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。次いでこの粗製油状物をフラッシュクロマトグラフィ(p−クレゾールを経由して作製した場合は1:49 EtOAc:ヘキサン;Wolffe−Kishner還元によって作製した場合は3:17 EtOAc:ヘキサン)によって精製し、7(0.696g、2.90mmol、89%)を黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3): δ 2.44(s,3H);3.74(s,3H);3.89(s,3H);3.92(s,3H);4.00(s,3H);10.24(s,1H)。
改変したMurphyら26の手順に従って、NaH(0.131g、3.27mmol)を、水を流した還流冷却器に取り付けた直火乾燥した50mLの3つ口丸底フラスコに加えた。このフラスコをアルゴンでパージし、乾燥管を頂部に取り付けた。THF(15.0mL)を、室温でこのフラスコに加え、次いでホスホネート(トリエチルホスホノアセテート、0.36ml、1.8mmol)を加えた。この反応液を室温で30分間撹拌し、次いで上記アルデヒド(0.323g、1.34mmol)をTHF(10.0mL)に溶解し、室温で素早く加えた。この反応液をさらに12時間室温で撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。この有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(CH2Cl2から1:19 EtOAc:CH2Cl2)によって精製し、8a(0.343g、1.11mmol、83%)を淡黄色の油状物として得た。
E:Z=1:0(THF中、室温で)
1H NMR(CDCl3): δ 1.32(t,3H,J=7.2Hz);2.26(s,3H);3.76(s,3H);3.78(s,3H);3.88(s,3H);3.94(s,3H);4.24(q,2H,J=7.2Hz);6.52(d,1H,J=16.2Hz);7.77(d,1H;J=16.2Hz)。
8aについて上に記載したようにして、化合物8bを7(0.569g、2.37mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(1:3 EtOAc:ヘキサン)の後に0.674g(2.08mmol、88%)の生成物を黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3): δ 1.31(t,3H,J=7.2Hz);1.71(d,3H,J=1.2Hz);2.01(s,3H);3.67(s,3H);3.77(s,3H);3.87(s,3H);3.91(s,3H);4.24(q,2H,J=7.2Hz);7.47(d,1H,J=0.6Hz)。
8aについて上に記載したようにして、化合物8cを7(0.437g、1.82mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(1:3 EtOAc:ヘキサン)の後に0.258g(0.762mmol、42%)の生成物を無色の油状物として得た。
1H NMR(CDCl3): δ 0.94(t,3H,J=7.5Hz);1.33(t,3H,J=7.2Hz);2.02(s,3H);2.15(q,2H,J=7.5Hz);3.69(s,3H);3.78(s,3H);3.89(s,3H);3.92(s,3H);4.26(q,2H,J=7.2Hz);7.36(s,1H)。
8aについて上に記載したようにして、化合物8dを7(0.437g、1.82mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(1:3 EtOAc:ヘキサン)の後に0.275g(0.780mmol、43%)の生成物を無色の油状物として得た。
1H NMR(CDCl3): δ 0.75(t,3H,J=7.2Hz);1.33(t,3H,J=7.2Hz);1.35(m,2H);2.03(s,3H);2.11(m,2H);3.69(s,3H);3.78(s,3H);3.88(s,3H);3.93(s,3H);4.25(q,2H,J=7.2Hz);7.38(s,1H)。
8aについて上に記載したようにして、化合物8eを7(0.650g、2.71mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(1:9 EtOAc:ヘキサン)の後に0.484g(1.32mmol、49%)の生成物を黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3): δ 0.73(t,3H,J=7.2Hz);1.12(m,2H);1.29(m,2H);1.32(t,3H,J=7.2Hz);2.03(s,3H);2.13(m,2H);3.69(s,3H);3.78(s,3H);3.88(s,3H);3.92(s,3H);4.25(q,2H,J=7.2Hz);7.37(s,1H)。
8aについて上に記載したようにして、化合物8fを7(0.581g、2.42mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(3:17 EtOAc:ヘキサン)の後に0.621g(1.42mmol、59%)の生成物を無色の油状物として得た。
1H NMR(CDCl3): δ 0.84(t,3H,J=7.2Hz);1.08−1.22(m,11H);1.24−1.35(m,3H);1.33(t,3H,J=7.2Hz);2.03(s,3H);2.12(m,2H);3.69(s,3H);3.78(s,3H);3.88(s,3H);3.93(s,3H);4.25(q,2H,J=7.2Hz);7.37(s,1H)。
方法A:Emmonsエステル8a(0.066g、0.21mmol)をEtOH(10.0mL)に溶解し、次いでKOH(0.095g、1.69mmol)をこの反応液に加えた。この反応液を沸騰するまで加熱し、この温度で30分間撹拌した。次いでこの反応液を冷却し、酸性にし、酢酸エチルで抽出した。この有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。次いで得られた酸を粗製物として使用したか、またはフラッシュクロマトグラフィ(2:3 Et2O:ヘキサン 0.5% AcOH)もしくはEt2O/ヘキサンからの再結晶によって精製して9a(0.046g、0.16mmol、78%)を薄黄褐色固体として得ることができる。
融点=96〜97℃
1H NMR(CDCl3): δ 3.77(s,3H);3.81(s,3H);3.89(s,3H);3.95(s,3H);6.59(d,1H,J=16.2Hz);7.90(d,1H,J=16.2Hz)。
9aについて上に記載したようにして、方法Bを使用して、化合物9bを8b(0.156g、0.481mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(2:3 Et2O:ヘキサン 0.5% AcOH)およびEt2O/ヘキサンからの再結晶の後に、0.121g(0.408mmol、85%)の生成物を薄黄色の固体として得た。
融点=98〜102℃
1H NMR(CDCl3): δ 1.76(d,3H,J=1.2Hz);2.05(s,3H);3.69(s,3H);3.79(s,3H);3.90(s,3H);3.93(s,3H);7.64(d,1H,J=1.2Hz)。
9aについて上に記載したようにして、化合物9cを8c(0.041g、0.12mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(2:3 Et2O:ヘキサン 0.5% AcOH)の後に0.010g(0.033mmol、27%)の生成物を金色の油状物として得た。
1H NMR(CDCl3): δ 0.98(t,3H,J=7.2Hz);2.04(s,3H);2.18(q,2H,J=7.2Hz);3.70(s,3H);3.79(s,3H);3.90(s,3H);3.93(s,3H);7.53(s,1H)。
9aについて上に記載したようにして、化合物9dを8d(0.034g、0.098mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(2:3 Et2O:ヘキサン 0.5% AcOH)の後に0.029g(0.090mmol、92%)の生成物を金色の油状物として得た。
1H NMR(CDCl3): δ 0.77(t,3H,J=7.2Hz);1.41(m,2H);2.04(s,3H);2.13(m,2H);3.70(s,3H);3.79(s,3H);3.89(s,3H);3.93(s,3H);7.55(s,1H)。
9aについて上に記載したようにして、方法Bを使用して、化合物9eを8e(0.166g、0.453mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(2:3 Et2O:ヘキサン 0.5% AcOH)およびEt2O/ヘキサンからの再結晶の後に0.144g(0.426mmol、94%)の生成物を黄色の非晶性の固体として得た。
融点=70〜85℃
1H NMR(CDCl3): δ 0.74(t,3H,J=7.2Hz);1.19(m,4H);2.04(s,3H);2.15(m,2H);3.70(s,3H);3.79(s,3H);3.89(s,3H);3.93(s,3H);7.53(s,1H)。
9aについて上に記載したようにして、方法Bを使用して、化合物9fを8f(0.121g、0.277mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(2:3 Et2O:ヘキサン 0.5% AcOH)の後に0.107g(0.262mmol、93%)の生成物を無色の油状物として得た。
1H NMR(CDCl3): δ 0.84(t,3H,J=6.9Hz);1.13(m,12H);1.36(m,2H);2.04(s,3H);2.14(m,2H);3.70(s,3H);3.79(s,3H);3.89(s,3H);3.93(s,3H);7.537(s,1H)。
9aについて上に記載したようにして、方法Aを使用して、化合物22を21(0.255g、0.740mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(2:3 Et2O:ヘキサン 0.5% AcOH)およびEt2O/ヘキサンからの再結晶の後に0.222g(0.701mmol、95%)の生成物を赤色の非晶性の固体として得た。
1H NMR(CDCl3): δ 1.81(s,3H);3.71(s,3H);3.86(s,3H);3.91(s,3H);7.57(d,1H,J=1.2Hz)。
9aについて上に記載したようにして、方法Aを使用して、化合物96を95(0.074g、0.21mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(2:3 Et2O:ヘキサン 0.5% AcOH)およびEt2O/ヘキサンからの再結晶の後に0.070g(0.21mmol、100%)の生成物を黄褐色固体として得た。
融点=97〜99℃
1H NMR(CDCl3): δ 2.07(s,3H);2.45(t,2H,J=6.9Hz);3.20(s,3H);3.68(s,3H);3.69(q,2H,J=6.9Hz);3.76(s,3H);3.87(s,3H);3.90(s,3H);7.59(s,1H)。
方法A:ShinkawaらおよびFladerら16、22による手順に対する改変法に従って、酸9a(0.089g、0.31mmol)を室温で酢酸エチル(10.0mL)に溶解し、次いでHNO3(1.0mL)およびAcOH(6滴)を室温で加え、この反応液を4時間撹拌した。次いでこの反応液をEtOAc(20.0mL)で希釈し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。次いで赤色の油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ(1:1 Et2O:ヘキサン 0.5% AcOH)またはEt2O/ヘキサンからの再結晶のいずれかによって精製し、10aを得た。
融点=116〜125℃
1H NMR(CDCl3): δ 2.19(s,3H);4.00(s,6H);6.76(d,1H,J=16.2Hz);7.60(d,1H,J=16.2Hz)。
10aについて上に記載したようにして、方法Bを使用して、化合物10bを9b(0.057g、0.19mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(1:1 Et2O:ヘキサン 0.5% AcOH)およびEt2O/ヘキサンからの再結晶の後に0.016g(0.060mmol、31%)の生成物を赤色の固体として得た。
融点=134〜136℃
1H NMR(CDCl3): δ 1.77(d,3H,J=1.2Hz);1.95(d,3H,J=1.2Hz);4.01(s,3H);4.03(s,3H);7.39(s,1H)。
10aについて上に記載したようにして、化合物10cを9c(0.010g、0.033mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(1:1 Et2O:ヘキサン 0.5% AcOH)およびEt2O/ヘキサンからの再結晶の後に0.003g(0.010mmol、32%)の生成物を赤色の固体として得た。
融点=124〜131℃
1H NMR(CDCl3): δ 1.01(t,3H,J=7.2Hz);1.94(d,3H,J=1.2Hz);2.12(q,2H,J=7.2Hz);3.99(s,3H);4.01(s,3H);7.23(d,1H,J=1.2Hz)。
10aについて上に記載したようにして、化合物10dを9d(0.029g、0.090mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(1:1 Et2O:ヘキサン 0.5% AcOH)およびEt2O/ヘキサンからの再結晶の後に0.016g(0.053mmol、59%)の生成物を赤色の固体として得た。
融点=95〜99℃
1H NMR(CDCl3): δ 0.76(t,3H,J=7.2Hz);1.41(m,2H);1.91(d,3H,J=1.5Hz);2.04(m,2H);3.95(s,3H);3.98(s,3H);7.24(s,1H)。
10aについて上に記載したようにして、化合物10eを、9e(0.015 g、0.044mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(1:1 Et2O:ヘキサン 0.5% AcOH)およびEt2O/ヘキサンからの再結晶の後に0.005g(0.018mmol、40%)の生成物を赤色の固体として得た。
融点=54〜55℃
1H NMR(CDCl3): δ 0.82(t,3H,J=7.2Hz);1.22(m,2H);1.39(m,2H);1.95(d,3H,J=1.2Hz);2.10(m,2H);3.99(s,3H);4.02(s,3H);7.24(s,1H)。
10aについて上に記載したようにして、方法Aを使用して、化合物1を9f(1.13g、2.77mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(2:3 Et2O:ヘキサン 0.5% AcOH)およびEt2O/ヘキサンからの再結晶の後に0.443g(1.17mmol、42%)の生成物を赤色の固体として得た。
融点=56〜57℃(文献 68℃){番号280}
元素分析:計算値 C(66.65%)、H(7.99%);実測値 C(66.32%)、H(7.89%)
1H NMR(CDCl3): δ 0.84(t,3H,J=6.6Hz),1.18(bs,14H);1.39(bs,2H);1.94(d,3H,J=1.5Hz);2.09(t,3H,J=7.2Hz);3.99(s,3H);4.02(s,3H);7.26(d,1H,J=1.5Hz)。
10aについて上に記載したようにして、方法Aを使用して、化合物64を、96(0.070g、0.21mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(2:3 Et2O:ヘキサン 0.5% AcOH)およびEt2O/ヘキサンからの再結晶の後に0.012g(0.039mmol、19%)の生成物を赤色の固体として得た。
融点=104〜106℃
1H NMR(CDCl3): δ 1.95(d,3H,J=1.5Hz);2.40(t,2H,J=6.6Hz);3.24(s,3H);3.44(t,2H,6.6Hz);3.99(s,3H);4.01(s,3H);7.35(d,1H,J=1.5Hz)。
改変したShinkawaらおよびKeinanら14、16の手順に従って、NaOMe(25%、4.37M、50.0mL、219mmol)を、ディーンスタークトラップに取り付けた3つ口の直火乾燥した100mLの丸底フラスコに加えた。非常に濃い溶液の撹拌が可能であるように十分に大きい撹拌子(stirbar)を使用することがほぼ必須であった。DME(24.0mL)およびDMC(8.5mL)を加え、31.5mLのMeOHが除去される(11.8M NaOMe)まで、この反応液を蒸留した。あるいは、Na(5.04g、219mmol)をMeOH(70.0mL)に溶解してもよく、次いでDME(60.0mL)およびDMC(5.0mL)を加えて、MeOH(45.0mL)を蒸留した。この白色の不透明な反応液を室温まで冷却し、CuI(5.173g、27.1mmol)を加えると、この時点でこの反応液は濃厚な暗紫色の溶液になった。この反応液を沸騰するまで加熱し、ディーンスタークトラップを、水を流した還流冷却器に置き換えた。5(5.89g、17.1mmol)をDME(10.0mL)に溶解し、次いで激しい沸騰(bumping)を防ぐのに十分ゆっくりと、還流状態で加えた.最後には、この溶液は、あまりに濃厚で撹拌できなくなり、激しく沸騰した。この溶液を還流下で24時間沸騰させ、進行をNMRによってモニターした。
1H NMR(CDCl3): δ 2.18(s,3H);3.76,(s,3H);3.82(s,3H);3.92(s,3H);5.42(bs,1H,OH);6.41(s,1H)。
Tremblayら17の改変した手順に従って、2,3,4−トリメトキシベンズアルデヒド(16、6.075g、31.0mmol)をMeOH(60.0mL)に溶解し、次いでH2SO4(0.6mL)および35% H2O2水溶液(4.0mL、約40mmol)を室温で加えた。次いでこの反応液を還流状態に2時間加熱し、完結についてTLC(1:4 EtOAc:ヘキサン)によってモニターした。この反応が完結すると、この溶液を冷却し、酢酸エチルで抽出した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過した。フラッシュクロマトグラフィ(1:4 EtOAc:ヘキサン)により、17(5.564g、30.2mmol、98%)を薄赤色の油状物として得た。
1H NMR(CDCl3): δ 3.79(s,3H);3.87(s,3H);3.94(s,3H);5.34(ブロードなs,1H,OH);6.57(q,2H,J=9.0,22.8Hz)。
Tremblayら17の手順に従って、17(3.851g、20.9mmol)を乾燥アセトン(90.0ml)に溶解し、K2CO3(9.36g、67.7mmol)を加え、次いでMeI(9.0mL、144mmol)を加えた。この反応液を還流下で26時間加熱し、完結についてTLC(1:9 EtOAc:ヘキサン)によってモニターした。完結すると、この反応液を室温まで冷却し、濾過した。このアセトンを減圧下で除去し、残渣をCH2Cl2(50mL)中に取り込んだ。この懸濁液を濾過し、MgSO4で乾燥し、再度濾過し、濃縮した。この粗生成物は、フラッシュクロマトグラフィ(1:4 EtOAc:ヘキサン)によって精製することができるが、しかしながら、純粋な18(3.405g、17.2mmol、82%)を白色の針状物として得るにはEt2O/ヘキサンからの再結晶で十分であった。
融点=86〜87℃(文献 87〜87.5℃)37
1H NMR(CDCl3): δ 3.80(s,6H);3.88(s,6H);6.56(s,2H)。
Syperら19の手順に従って、N−メチルホルムアミド(1.0mL、8.1mmol)を、直火乾燥した10mLの丸底フラスコにアルゴンおよび乾燥管下で加えた。POCl3(1.0mL、11mmol)を室温で加え、アルゴンラインを取り除いた。5分後、18(1.067g、5.38mmol)をCH2Cl2(2.0mL)に溶解し、室温で加えた。この反応液を乾燥管の下で室温で48時間撹拌し、1H NMRによってモニターした。完結すると、この反応液をEtOAcで希釈し、飽和ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物を、フラッシュクロマトグラフィ(1:4 Et2O:ヘキサン)を使用して、残存するN−メチルホルムアミドから分離し、19(1.141g、5.04mmol、94%)を無色の油状物として得た。
融点=油状物(文献 38℃ d)38
1H NMR(CDCl3): δ 3.85(s,3H);3.92(s,3H);3.95(s,3H);3.97(s,3H);7.09(s,1H);10.27(s,1H)。
Lopez−Alvarado39による一般的なアリール塩素化手順に従って、19(0.767g、3.39mmol)を室温でCH2Cl2(10.0mL)に溶解し、次いでSO2Cl2(無溶媒、0.31mL、3.7mmol)を室温で加えた。この反応液を1時間撹拌し、完結について1H NMRによってモニターした。次いでこの反応液をCH2Cl2で希釈し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。次いで得られた油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ(1:4 Et2O:ヘキサン)によって精製し、20(0.861g、3.30mmol、97%)を無色の油状物として得た。
1H NMR(CDCl3): δ 3.84(s,3H);3.89(s,3H);3.90(s,3H);4.02(s,3H);10.34(s,1H)。
改変したMurphyら26の手順に従って、NaH(0.455g、11.3mmol)を、水を流した還流冷却器に連結した直火乾燥した50mLの3つ口丸底フラスコに加えた。このフラスコをアルゴンでパージし、乾燥管を頂部に取り付けた。トルエン(20.0mL)を室温でこのフラスコに加え、次いでホスホネート(1.3ml、6.0mmol)を加えた。この反応液を還流下で30分間加熱し、上記アルデヒド(20、0.861g、3.30mmol)をトルエン(14.0mL)に溶解し、還流状態でゆっくり加えた。この反応液をさらに8時間還流下で加熱した。次いでこの反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。この有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(1:9 i−Pr2O:ヘキサン)によって精製し、21(0.559g、1.62mmol、49%)を無色の油状物として得た。
E:Z=1:0(還流トルエン中)
1H NMR(CDCl3): δ 1.34(t,3H,J=7.2Hz);1.78(d,3H,J=1.5Hz);3.69(s,3H);3.86(s,3H);3.90(s,3H);3.94(s,3H);4.26(q,2H,J=7.2Hz);7.42(q,1H,J=1.5Hz)。
改変したFladerら22の手順に従って、22(0.124g、0.391mmol)を室温でアセトニトリル(10.0mL)に溶解し、次いで水(8.0ml)に溶解した硝酸セリウムアンモニウム(0.970g、1.77mmol)を室温で加えた。この反応液を30分間撹拌し、次いでCH2Cl2で抽出した。この有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。次いでこの赤色の油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ(1:1 Et2O:ヘキサン 0.5% AcOH)またはEt2O/ヘキサンからの再結晶のいずれかによって精製し、23(0.026g、0.091mmol、22%)を赤色の固体として得た。
融点=183〜185℃
1H NMR(CDCl3): δ 1.83(d,3H,J=1.2Hz);4.03(s,3H);4.05(s,3H);7.28(d,1H,J=1.2Hz)。
Brimbleら36の手順の改変に従って、1,4−ジヒドロキシ−2−ナフトエ酸(24、2.77g、13.6mmol)およびK2CO3(14.01g、101.4mmol)を、直火乾燥した250mLの丸底フラスコに室温で加え、次いで乾燥アセトン(120.0mL)およびMeI(13.0mL、209mmol)を加えた。水を流した還流冷却器を取り付け、この反応液を還流下で12時間加熱した。次いでこの反応液を冷却し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。次いで茶色の残渣をCH2Cl2に再懸濁し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。次いで、得られた褐色の油状物/固体をフラッシュクロマトグラフィ(7:13 EtOAc:ヘキサン)によって精製するか、またはEt2O/ヘキサンから再結晶し、25(3.19g、13.0mmol、96%)を茶色の粒状結晶として得た。
融点=50〜52℃(文献 48〜50℃)22
1H NMR(CDCl3): δ 3.98(s,3H);3.99(s,3H);4.00(s,3H);7.14(s,1H);7.57(m,2H);8.22(m,2H)。
Fladerら22の手順に従って、水素化アルミニウムリチウム(0.855g、21.4mmol)を直火乾燥した250mLの丸底フラスコにアルゴン下で加え、これに乾燥THF(150.0mL)を室温で加えた。次いでエステル25(5.05g、20.5mmol)をTHF(50.0mL)に溶解し、アルゴン下、室温でゆっくり加え、この反応液を室温で8時間撹拌した。次いで、0℃でH2O(1.0mL)を滴下し、次いで2M NaOH(2.0mL)、次いでH2O(3.0mL)を加えることによりこの反応液をクエンチした。次いで得られた懸濁液を濾過し、濾液を希HClで酸性にし、飽和ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過した。濃縮した濾液から粗製固体が得られ、これは、フラッシュカラムクロマトグラフィ(7:13 EtOAc:ヘキサン)またはEt2O/ヘキサンからの再結晶によって精製することができ、26(4.34g、19.9mmol、97%)を長い白色の針状物として得た。
融点=66〜68℃(文献 69〜70℃)22
1H NMR(CDCl3): δ 2.29(ブロードなs,1H);3.89(s,3H);3.96(s,3H);4.86(s,2H);6.79(s,1H);7.49(m,2H);8.01(dd,1H,J=1.2,7.5Hz);8.21(dd,1H,J=1.2,7.5Hz)。
方法A:改変したItoら24の手順に従って、直火乾燥した50mLの丸底フラスコに、CH2Cl2(10.0mL)に溶解した32(1.34g、7.12mmol)を加え、次いでアルゴン下で0℃まで冷却した。次いでTiCl4(1M CH2Cl2溶液、8.0mL、8.0mmol)を0℃でゆっくり加え、次いでα,α−ジクロロメチルメチルエーテル(0.71mL、8.0mmol)を0℃で加えた。この反応液を0℃で3時間撹拌し、次いで水の中に注ぎ込み、室温で10分間撹拌した。次いでこの反応液をEtOAcで抽出し、飽和ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた油状物を、フラッシュクロマトグラフィ(CH2Cl2)を使用して精製し、27(1.43g、6.62mmol、93%)を白色固体として得て、これをEt2O:ヘキサンから再結晶して白色の針状物を得た。
融点=108〜109℃(文献 120〜121℃)23
1H NMR(CDCl3): δ 4.01(s,3H);4.08(s,3H);7.11(s,1H);7.62(m,2H);8.23(m,2H);10.56(s,1H)。
27について上に記載したようにして、方法Aに従って、化合物34を97(1.90g、9.39mmol)から調製し、1.490g(6.47mmol、69%)の生成物を白色固体として得て、これをEt2O/ヘキサンから再結晶し、白色の針状物を得た。
融点=78〜80℃(文献 83.5〜93.7℃)24
1H NMR(CDCl3): δ 2.63(s,3H);3.85(s,3H);4.05(s,3H);7.59(dt,2H,J=7.2,33.3Hz);8.14(dd,2H,J=8.4,26.1Hz)。
クロロクロム酸ピリジニウム(PCC、1.04g、4.8mmol)を、直火乾燥した100mLの丸底フラスコに、アルゴン下、室温で加え、次いで乾燥CH2Cl2(25.0mL)を加えた。アルコール26(0.607g、2.78mmol)をCH2Cl2(5.0mL)に溶解し、室温でゆっくり加えた。この反応液を室温でさらに12時間撹拌し、その後、フルオリシル(fluoricil)、MgSO4、およびCH2Cl2のスラリーの中へと注ぎ込んだ。撹拌後、この懸濁液をセライトに通して濾過し、濃縮した。得られた固体をフラッシュカラムクロマトグラフィ(CH2Cl2)によって精製し、27(0.510g、2.36mmol、85%)を白色の針状物として得た。生成物は、出発物質が存在していない場合には、Et2O:ヘキサン中の再結晶によっても精製した。
融点=108〜109℃(文献 120〜121℃)23
1H NMR(CDCl3): δ 4.01(s,3H);4.08(s,3H);7.11(s,1H);7.62(m,2H);8.23(m,2H);10.56(s,1H)。
27について上に記載したようにして、化合物38を37(1.85g、6.24mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(3:17 EtOAc:ヘキサン)の後に1.61g(5.47mmol、88%)の生成物を白色の針状物として得た。この生成物は、出発物質が存在していない場合には、Et2O/ヘキサン中の再結晶によっても精製した。
融点=99〜100℃(文献 110℃)38
1H NMR(CDCl3): δ 3.98(s,3H);4.05(s,3H);7.65(m,2H);8.18(dd,2H,J=8.1,33Hz);10.53(s,1H)。
27について上に記載したようにして、化合物57を56(0.514g、1.94mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(1:9 EtOAc:ヘキサン)の後に0.308g(1.17mmol、62%)の生成物を黄色油状物/固体として得た。
1H NMR(CDCl3): δ 2.47(s,3H);4.01(s,3H);4.04(s,3H);7.62(m,2H);8.13(d,1H,J=8.1Hz);8.21(d,1H,J=8.1Hz);10.70(s,1H)。
改変したMurphyら26の手順に従って、NaH(0.303g、7.59mmol)を、水を流した還流冷却器に連結した直火乾燥した50mLの丸底フラスコに加えた。このフラスコをアルゴンでパージし、乾燥管をその頂部に取り付けた。トルエン(20.0mL)を室温でこのフラスコに加え、次いでホスホネート(1.0ml、4.6mmol)を加えた。この反応液を還流下で30分間加熱し、アルデヒド27(0.542g、2.51mmol)をトルエン(5.0mL)に溶解し、還流状態でゆっくり加えた。この反応液を還流下でさらに8時間加熱した。次いでこの反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。この有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(<1:19 iPr2O:ヘキサン)によって精製し、Et2O/ヘキサンから再結晶して純粋な28a(0.554g、1.84mmol、73%)を無色の油状物として得た。
E:Z=20:1(還流トルエン中)
1H NMR(CDCl3): D 1.36(t,3H,J=7.2Hz);2.10(d,3H,J=1.2Hz);3.91(s,3H);3.96(s,3H);4.29(q,2H,J=7.2Hz);6.70(s,1H);7.51(m,2H);7.96(d,1H,J=1.2Hz);8.152(m,2H)。
28aについて上に記載したようにして、化合物28bを27(0.495g、2.29mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(1:19 Et2O:ヘキサン)およびEt2O/ヘキサンからの再結晶の後に0.443g(1.35mmol、59%)の生成物を白色固体として得た。
E:Z=20:1(−78℃)
融点=36〜38℃
1H NMR(CDCl3): δ 0.94(t,3H,J=7.2Hz);1.36(t,3H,J=7.2Hz);1.60(m,2H);2.53(m,2H);3.84(s,3H);3.96(s,3H);4.29(q,2H,J=7.2Hz);6.71(s,1H);7.51(m,2H);7.96(s,1H);8.09(dd,1H,J=1.2,7.5Hz);8.21(dd,1H,J=1.8,7.5Hz)。
28aについて上に記載したようにして、化合物41aを40(2.93g、11.7mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(1:19 Et2O:ヘキサン)およびEt2O/ヘキサンからの再結晶の後に2.56g(7.65mmol、65%)の生成物を黄色固体として得た(1.50g E、黄色固体;0.960g E/Z、金色の油状物;0.101g Z、金色の固体)。
E:Z=15:5(還流トルエン中)
融点=108〜109℃
1H NMR(CDC13): D 1.37(t,3H,J=7.2Hz);1.83(s,3H);3.75(s,3H);3.98(s,3H);4.30(q,2H,J=7.2);7.55(m,2H);7.68(s,1H);8.11(m,2H)。
28aについて上に記載したようにして、化合物41bを40(0.261g、1.04mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(1:19 Et2O:ヘキサン)およびEt2O/ヘキサンからの再結晶の後に0.115g(0.32mmol、32%)の生成物を黄色固体として得た(0.057g E;0.098g E/Z)。
E:Z=15:5(還流トルエン中)
1H NMR(CDCl3): δ 0.72(t,3H,J=7.5);1.36(t,3H,J=7.2);1.41(m,2H);2.22(m,2H);3.77(s,3H);3.98(s,3H);4.30(q,2H,J=7.2);7.55(m,2H);7.57(s,1H);8.11(m,2H)。
28aについて上に記載したようにして、化合物98aを34(0.506g、2.20mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(1:19 iPr2O:ヘキサン)の後に0.541g(1.42mmol、65%)の生成物を無色の油状物として得た。
E:Z=20:1(還流トルエン中)。
1H NMR(CDCl3): δ 1.36(t,3H,J=7.2Hz);1.79(s,3H);2.28(s,3H);3.73(s,3H);3.87(s,3H);4.30(q,2H,J=7.2Hz);7.49(m,2H);7.70(s,1H);8.07(m,2H)。
28aについて上に記載したようにして、化合物98bを34(0.383g、1.67mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(1:9 EtOAc:ヘキサン)およびEt2O/ヘキサンからの再結晶の後に0.209g(0.58mmol、34%)の生成物を無色の油状物として得た。
E:Z=20:1(還流トルエン中)
1H NMR(CDCl3): δ 0.70(t,3H,J=7.2Hz);1.11(m,2H);1.31(m,2H);1.36(t,3H,J=7.2Hz);2.21(m,2H);2.28(s,3H);3.75(s,3H);3.86(s,3H);4.29(q,2H,J=7.2Hz);7.49(m,2H);7.59(s,1H);8.08(m,2H)。
28aについて上に記載したようにして、化合物98cを34(0.479g、2.08mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(1:9 EtOAc:ヘキサン)の後に0.373g(0.874mmol、41%)の生成物を黄色油状物として得た。
E:Z=20:1(還流トルエン中)
1H NMR(CDCl3): δ 0.81(t,3H,J=6.9Hz);1.07(m,10H);1.29(m,4H);1.36(t,3H,J=7.2Hz);2.20(t,2ヘキサン、J=7.2Hz);2.28(s,3H);3.75(s,3H);3.87(s,3H);4.30(q,2H,J=7.2Hz);7.48(m,2H);7.59(s,1H);8.08(m,2H)。
28aについて上に記載したようにして、化合物98dを50(0.216g、0.922mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(1:19 Et2O:ヘキサン)の後に0.226g(0.710mmol、77%)の生成物を黄色油状物として得た(0.093g 純粋なE;0.128g E/Z;0.005g Z)。
E:Z=5:1(還流トルエン中)
1H NMR(CDCl3): δ 1.36(t,3H,J=7.2Hz);1.91(t,3H,J=1.8Hz);3.80(s,3H);4.05(d,3H,J=1.2Hz);4.30(q,2H,J=7.2Hz);7.51(m,2H);7.67(s,1H);8.09(dd,1H,J=1.2,7.5Hz);8.14(dd,1H,J=1.2,7.5Hz)
19F NMR(CDCl3): δ −137.41(s,1F)。
28aについて上に記載したようにして、化合物98eを38(0.515g、1.75mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(1:19 i−Pr2O:ヘキサン)およびEt2O/ヘキサンからの再結晶の後に0.373g(0.984mmol、56%)の生成物を白色固体として得た(0.314g E;0.059g Z)。
E:Z=17:3(還流トルエン中)
融点=102〜103℃
1H NMR(CDCl3): δ 1.37(t,3H,7.2Hz);1.81(d,3H,J=1.2Hz);3.74(s,3H);3.97(s,3H);4.31(q,2H,J=7.2Hz);7.56(m,2H);7.65(d,1H,J=1.2Hz);8.11(m,2H)。
28aについて上に記載したようにして、化合物98fを38(0.514g、1.75mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(1:19 Et2O:ヘキサン)およびEt2O/ヘキサンからの再結晶の後に0.346g(0.849mmol、49%)の生成物を黄色固体として得た(0.291g E;0.055g Z)。
E:Z=17:3(還流トルエン中)
融点=89〜90℃
1H NMR(CDCl3): δ 0.72(t,3H,J=7.2Hz);1.36(t,3H,J=6.9Hz);1.40(m,2H);2.21(m,2H);3.76(s,3H);3.97(s,3H);4.30(q,2H,J=7.2Hz);7.54(s,1H);7.56(m,2H);8.11(m,2H)。
28aについて上に記載したようにして、化合物98gを54(0.330g、1.33mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(1:9 Et2O:ヘキサン)およびEt2O/ヘキサンからの再結晶の後に0.119g(0.360mmol、27%)の生成物を黄色油状物として得た(E/Z 画分は捨てた)。
E:Z=11:9(還流トルエン中)
1H NMR(CDCl3): δ 1.36(t,3H,J=7.2Hz);1.87(d,3H,J=1.5Hz);3.75(s,3H);3.87(s,3H);3.98(s,3H);4.29(q,2H,J=7.2Hz);7.47(m,2H);7.73(d,1H,J=1.5Hz);8.09(m,2H)。
28aについて上に記載したようにして、化合物98hを57(0.308g、1.17mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(1:9 EtOAc:ヘキサン)およびEt2O/ヘキサンからの再結晶の後に0.231g(0.667mmol、55%)の生成物を非晶性の黄色固体として得た(0.165g E;0.065g E/Z)。
E:Z=7:3(還流トルエン中)
1H NMR(CDC13): D 1.37(t,3H,J=7.2Hz);1.82(s,3H);2.37(s,3H);3.72(s,3H);4.00(s,3H);4.30(q,2H,J=7.2Hz);7.54(m,2H);7.86(s,1H);8.10(m,2H)。
Z異性体:
28aについて上に記載したようにして、化合物(Z)−41aを40(2.93g、11.7mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(1:19 Et2O:ヘキサン)およびEt2O/ヘキサンからの再結晶の後に2.56g(7.65mmol、65%)の生成物を黄色固体として得た(1.50g E、黄色固体;0.959g E/Z、金色の油状物;0.101g Z、金色の固体)。
E:Z=15:5(還流トルエン中)
融点=122〜128℃
1H NMR(CDCl3): δ 0.81(t,3H,J=7.2Hz);2.20(d,3H,J=1.8Hz);3.77(s,3H);3.96(q,2H,J=7.2Hz);3.96(s,3H);6.83(d,1H,J=1.5Hz);7.50(m,2H);8.06(m,2H)。
28aについて上に記載したようにして、化合物(Z)−98dを50(0.216g、0.922mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(1:19 Et2O:ヘキサン)の後に0.226g(0.710mmol、77%)の生成物を黄色固体として得た(0.093g 純粋なE;0.128g E/Z;0.0047g Z)。
融点=37〜39℃
E:Z=17:3(還流トルエン中)
1H NMR(CDCl3): δ 0.97(t,3H,J=7.2Hz);2.20(d,3H,J=1.5Hz);3.83(s,3H);4.01(d,3H,J=1.2Hz);4.05(,2H,J=7.2Hz);6.79(d,1H,J=1.5Hz);7.47(m,2H);8.08(m,2H)
19F NMR(CDCl3): δ −138.93(s,1F)。
28aについて上に記載したようにして、化合物(Z)−98hを57(0.308g、1.17mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(1:9 EtOAc:ヘキサン)の後に0.2306g(0.667mmol、55%)の生成物を非晶性の黄色固体として得た(0.165g E;0.065g E/Z)。
E:Z=7:3(還流トルエン中)
1H NMR(CDCl3): δ 0.78(t,3H,J=7.2Hz);2.20(d,3H,J=1.8Hz);2.38(s,3H);3.72(s,3H);3.93(q,2H,J=7.2Hz);3.99(s,3H);6.99(d,1H,J=1.5Hz);7.48(m,2H);8.05(m,2H)。
Emmonsエステル28a(0.231g、0.769mmol)をEtOH(10.0mL)に溶解し、次いでKOH(0.400g、7.13mmol)をこの反応液に加えた。この反応液を沸騰するまで加熱し、この温度で30分間撹拌した。次いでこの反応液を冷却し、酸性にし、酢酸エチルで抽出した。この有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。次いで得られた酸を粗製物として使用し、またはフラッシュクロマトグラフィ(1:3 EtOAc:ヘキサン 0.5% AcOH)またはEt2O/ヘキサンからの再結晶によって精製して29a(0.175g、0.643mmol、83%)を白色固体として得ることができる。
融点=149〜155℃
1H NMR(CDCl3): δ 2.16(d,3H,J=1.2);3.86(s,3H);3.99(s,3H);6.75(s,1H);7.53(m,2H);8.15(d,1H,J=1.2Hz);8.17(m,2H)。
29aについて上に記載したようにして、化合物29bを28b(0.215g、0.656mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(1:3 EtOAc:ヘキサン 0.5% AcOH)およびEt2O/ヘキサンからの再結晶の後に0.193g(0.642mmol、99%)の生成物を白色の固体として得た。
融点=139〜141.5℃
1H NMR(CDCl3): δ 0.98(t,3H,J=7.2Hz);1.67(m,2H);2.58(m,2H);3.87(s,3H);3.99(s,3H);6.76(s,1H);7.53(m,2H);8.11(m,1H);8.16(s,1H);8.22(m,2H)。
29aについて上に記載したようにして、化合物42aを41a(0.959g、2.90mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(3:17 アセトン:ヘキサン 0.5% AcOH)およびEt2O/ヘキサンからの再結晶の後に0.872g(2.84mmol、98%)の生成物を黄褐色固体として得た。
融点=155〜157℃
1H NMR(CDCl3): δ 1.88(s,3H);3.77(s,3H);3.99(s,3H);7.58(m,2H);7.85(s,1H);8.123(m,2H)
13C NMR(CDCl3): δ 14.7,61.4,62.0,122.2,123.0,124.2,126.8,127.5,127.7,129.0,132.1,135.0,148.7,150.7,172.3。
29aについて上に記載したようにして、化合物42bを41b(0.028g、0.077mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(1:3 EtOAc:ヘキサン 0.5% AcOH)およびEt2O/ヘキサンからの再結晶の後に0.026g(0.077mmol、100%)の生成物を赤色の固体として得た。
融点=188〜190℃
1H NMR(CDCl3): δ 0.74(t,3H,J=7.2Hz);1.44(m,2H);2.26(m,3H);3.79(s,3H);3.989(s,3H);7.56(m,2H);7.75(s,1H);8.13(m,2H)。
29aについて上に記載したようにして、化合物60aを59a(0.104g、0.302 mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(1:3 EtOAc:ヘキサン 0.5% AcOH)およびEt2O/ヘキサンからの再結晶の後に0.076 g(0.23 mmol、77%)の生成物を黄褐色固体として得た。
融点=145〜148℃
1H NMR(CDCl3): δ 2.30(s,3H);2.57(t,2H,J=6.6Hz);3.17(s,3H);3.44(t,2H,J=6.6Hz);3.77(s,3H);3.88(s,3H);7.50(m,2H);7.86(s,1H);8.08(dt,2H,J=8.4,1.2Hz)。
29aについて上に記載したようにして、化合物60bを59b(0.179g、0.437mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(1:3 EtOAc:ヘキサン 0.5% AcOH)およびEt2O/ヘキサンからの再結晶の後に0.060g(0.15mmol、35%)の生成物を黄褐色固体として得た。
融点=158〜160℃
1H NMR(CDCl3): δ 2.57(t,3H,J=6.3Hz);3.27(s,3H);3.45(t,3H,J=6.3Hz);3.79(s,3H);3.98(s,3H);7.57(m,2H);7.72(s,1H);8.12(m,2H)。
29aについて上に記載したようにして、化合物60cを59c(0.064g、0.17mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(1:3 EtOAc:ヘキサン 0.5% AcOH)およびEt2O/ヘキサンからの再結晶の後に0.067g(0.19mmol、112%)の生成物を黄褐色固体として得た。
融点=145〜146℃
1H NMR(CDCl3): δ 2.60(t,2H,J=6.6Hz);3.21(s,3H);3.45(t,2H,J=6.6Hz);3.80(s,3H);3.98(s,3H);7.56(m,2H);7.80(s,1H);8.11(m,2H)。
29aについて上に記載したようにして、化合物99aを98a(0.176g、0.560mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(3:17 アセトン:ヘキサン 0.5% AcOH)およびEt2O/ヘキサンからの再結晶の後に0.134g(0.468mmol、83%)の生成物を薄黄色の固体として得た。
融点=153〜155℃
1H NMR(CDCl3): δ 1.80(s,3H);3.75(s,3H);3.89(s,3H);7.51(m,2H);7.72(s,1H);8.09(m,2H)。
29aについて上に記載したようにして、化合物99bを98b(0.148g、0.415mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(1:3 EtOAc:ヘキサン 0.5% AcOH)およびEt2O/ヘキサンからの再結晶の後に0.154g(0.469mmol、113%)の生成物を白色固体として得た。
融点=133〜134℃
1H NMR(CDCl3): δ 0.70(t,3H,J=7.2Hz);1.13(m,2H);1.38(m,2H);2.26(m,2H);2.31(s,3H);3.77(s,3H);3.88(s,3H);7.51(m,2H);7.78(s,1H);8.10(m,2H)。
29aについて上に記載したようにして、化合物99cを98c(0.164g、0.384mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(1:3 EtOAc:ヘキサン 0.5% AcOH)の後に0.152g(0.381mmol、96%)の生成物を無色の油状物として得た。
1H NMR(CDCl3): δ 0.81(t,3H,J=7.2Hz);1.07(m,10H);1.18(m,2H);1.37(m,2H);2.24(m,2H);2.30(s,3H);3.77(s,3H);3.88(s,3H);7.50(m,2H);7.77(s,1H);8.09(m,2H)。
29aについて上に記載したようにして、化合物99dを98d(0.128g、0.402mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(1:4 アセトン:ヘキサン 0.5% AcOH)およびEt2O/ヘキサンからの再結晶の後に0.097g(0.33mmol、83%)の生成物を白色固体として得た。
融点=157〜158.5℃
1H NMR(CDCl3): δ 1.93(d,3H,J=1.5Hz);3.82(s,3H);4.06(d,3H,J=1.5Hz);7.52(m,2H);7.83(d,1H,J=1.2Hz);8.10(d,lH,J=8.4Hz);8.15(d,1H,J=8.4Hz)
19F NMR(CDCl3): δ −137.38(s,1F)。
29aについて上に記載したようにして、化合物99eを98e(0.314g、0.828mmol)から調製し、Et2O/ヘキサンからの再結晶の後に0.291g(0.829mmol、100%)の生成物を白色固体として得た。
融点=143〜145℃
1H NMR(CDCl3): δ 1.86(d,3H,J=1.2Hz);3.77(s,3H);3.99(s,3H);7.57(m,2H);7.82(d,1H,J=1.2Hz);8.13(m,2H)。
29aについて上に記載したようにして、化合物99fを98f(0.177g、0.435mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(1:3 EtOAc:ヘキサン 0.5% AcOH)およびEt2O/ヘキサンからの再結晶の後に0.078g(0.21mmol、47%)の生成物を白色固体として得た。
融点=187〜194℃
1H NMR(CDCl3): δ 0.74(t,3H,J=7.2Hz);1.45(m,2H);2.25(m,2H);3.79(s,3H);3.98(s,3H);7.57(m,2H);7.71(s,1H);8.13(m,2H)。
29aについて上に記載したようにして、化合物99gを98g(0.073g、0.22mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(1:3 EtOAc:ヘキサン 0.5% AcOH)およびEt2O/ヘキサンからの再結晶の後に0.068g(0.22mmol、100%)の生成物を黄褐色固体として得た。
融点=119〜123℃
1H NMR(CDCl3): δ 1.91(s,3H);3.77(s,3H);3.89(s,3H);3.99(s,3H);7.49(m,2H);7.91(s,1H);8.10(t,2H,J=6.6Hz)。
29aについて上に記載したようにして、化合物99hを98h(0.165g、0.476mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(1:3 EtOAc:ヘキサン 0.5% AcOH)およびEt2O/ヘキサンからの再結晶の後に0.181g(0.568mmol、118%)の生成物を橙色の固体として得た。
融点=XX−XX℃
1H NMR(CDCl3): δ 1.82(d,3H,J=1.2Hz);2.37(s,3H);3.72(s,3H);4.00(s,3H);7.51(m,2H);7.99(d,1H,J=1.2Hz);8.07(m,2H)。
Z異性体:
29aについて上に記載したようにして、化合物(Z)−42aを(Z)−41a(0.959g、2.90mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(3:17 アセトン:ヘキサン 0.5% AcOH)およびEt2O/ヘキサンからの再結晶の後に0.872g(2.84mmol、99%)の生成物を黄色固体として得た。
融点=145〜155℃
1H NMR(CDCl3): δ 2.20(d,3H,J=1.5Hz);3.77(s,3H);3.90(s,3H);6.89(q,1H,J=1.5Hz);7.50(m,2H);8.04(m,2H);
13C NMR(CDCl3): δ 20.8,61.3,61.7,122.2,122.8,125.9,126.5,127.1,127.3,128.6,131.1,132.6,148.6,149.9,171.0。
29aについて上に記載したようにして、化合物(Z)−99dを(Z)−98e(0.128g、0.402mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(1:4 アセトン:ヘキサン 0.5% AcOH)およびEt2O/ヘキサンからの再結晶の後に0.097g(0.33mmol、83%)の生成物を白色固体として得た。
融点=XX−XX℃
1H NMR(CDCl3): 2.23(d,3H,J=1.5Hz);3.86(s,3H);4.00(d,3H,J=1.2Hz);6.92(d,1H,J=1.5Hz);7.49(m,2H);8.11(2つのd,2H,E異性体の下に埋もれている)
19F NMR(CDCl3): δ −138.26(s,1F)。
改変したShinkawaらおよびFladerら16、22の手順に従って、酸29a(0.114g、0.419mmol)を室温で酢酸エチル(10mL)に溶解し、次いでHNO3(1.0mL)およびAcOH(3滴)を室温で加えた。この反応液を室温で4時間撹拌し、その後、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。この有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。次いでこの黄色油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(2:3 Et2O:ヘキサン 0.5% AcOH)またはEt2O/ヘキサンからの再結晶のいずれかによって精製し、30a(0.059g、0.24mmol、58%)を黄色固体として得た。
融点=205℃ d
1H NMR(CDCl3): δ 2.13(d,3H,J=1.2Hz);6.99(s,1H);7.79(m,3H);8.11(m,2H)
1H NMR(アセトン−D6): δ 2.15(d,3H,J=1.5Hz);7.06(s,1H);7.72(m,1H);7.89(m,2H);8.09(m,2H)
1H NMR(DMSO−D6): δ 2.04(s,3H);7.06(s,1H);7.52(d,1H,J=1.5Hz);7.90(m,2H);8.04(m,2H)。
30aについて上に記載したようにして、化合物30bを29b(0.193g、0.643mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(2:3 Et2O:ヘキサン 0.5% AcOH)およびEt2O/ヘキサンからの再結晶の後に0.064g(0.24mmol、37%)の生成物を黄色固体として得た(0.064g E;0.006g Zメチルエステル)。
融点=156〜160℃
1H NMR(CDCl3): δ 0.97(t,3H,J=7.5Hz);1.58(m,2H);2.46(m,2H);6.94(d,1H,J=1.2Hz);7.77(m,3H);8.12(m,2H)。
30aについて上に記載したようにして、化合物35aを99a(0.083g、0.29mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(3:17 アセトン:ヘキサン 0.5% AcOH)およびEt2O/ヘキサンからの再結晶の後に0.048g(0.19mmol、65%)の生成物を黄色固体として得た。
融点=195〜196℃
元素分析:計算値 C(70.31%)、H(4.72%);実測値 C(69.93%)、H(4.79%)
1H NMR(CDCl3: δ 1.81(bs,3H,J=1.2Hz);2.11(bs,3H,J=1.2Hz);7.58(m,1H,J=1.2,1.2Hz);7.73(m,2H);8.09(m,2H)。
30aについて上に記載したようにして、化合物35bを99b(0.148g、0.45mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(2:3 Et2O:ヘキサン 0.5% AcOH)およびEt2O/ヘキサンからの再結晶の後に0.050g(0.17mmol、37%)の生成物を黄色固体として得た。
融点=119〜121℃
1H NMR(CDCl3): δ 0.78(t,3H,J=7.2Hz);1.20(m,2H);1.41(m,2H);2.12(d,3H,J=1.5Hz);2.16(m,2H);7.46(d,1H,J=1.5Hz);7.73(m,2H);8.10(m,2H)。
30aについて上に記載したようにして、化合物35cを99c(0.152g、0.381mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(2:3 Et2O:ヘキサン 0.5% AcOH)およびEt2O/ヘキサンからの再結晶の後に0.050g(0.14mmol、36%)の生成物を黄色固体として得た。
融点=64〜66℃
1H NMR(CDCl3): δ 0.81(t,3H,J=6.9Hz);1.18(m,15H);1.42(m,2H);2.12(d,3H,J=1.5Hz);2.14(m,2H);7.46(d,1H,J=1.5Hz);7.73(m,2H);8.10(m,2H)。
30aについて上に記載したようにして、化合物58を99g(0.060g、0.20mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(2:3 Et2O:ヘキサン 0.5% AcOH)およびEt2O/ヘキサンからの再結晶の後に0.015g(0.05mmol、27%)の生成物を黄色固体として得た。
融点=205℃ d
1H NMR(CDCl3): δ 1.83(d,3H,J=1.5Hz);4.15(s,3H);7.53(d,1H,J=1.5Hz);7.73(m(5),2H);8.08(m,2H)。
30aについて上に記載したようにして、化合物55を99h(0.180g、0.565mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(2:3 Et2O:ヘキサン 0.5% AcOH)およびEt2O/ヘキサンからの再結晶の後に0.063g(0.22mmol、38%)の生成物を赤色のふわふわした固体として得た。
融点=195〜196℃
1H NMR(CDCl3): δ 1.81(d,3H,J=1.2Hz);2.58(s,3H);7.56(d,1H,J=1.2Hz);7.72(m,2H);8.09(m,2H)。
30aについて上に記載したようにして、化合物62aを61a(0.076g、0.23mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(2:3 Et2O:ヘキサン 0.5% AcOH)およびEt2O/ヘキサンからの再結晶の後に0.049g(0.16mmol、70%)の生成物を黄色固体として得た。
融点=147〜148℃
元素分析:計算値 C(67.99%)、H(5.37%);実測値 C(68.10%)、H(5.51%)
1H NMR(CDCl3): δ 2.12(d,3H,J=1.2Hz);2.45(t,2H,J=6.6Hz);3.20(s,3H);3.44(t,2H,J=6.6Hz);7.53(d,1H,J=1.2Hz);7.73(m,2H);8.09(m,2H)。
Evansら23の手順に従って、1,4−ナフトキノン(31、10.00g、63.20mmol)およびPd/C(10重量%、0.994g)を、室温で、アルゴン下で、直火乾燥した500mLの丸底フラスコに加えた。次いでTHF(250.0mL)を室温で加え、この反応容器を箔で覆い、次いでH2で10分間でパージした。H2で満たした風船を取り付け、この反応液を室温で4時間撹拌した。次いでこの反応液をアルゴンでパージし、その後、NaH(5.66g、142mmol)を0℃でゆっくり加えた。10分後、Me2SO4(13.0mL、137mmol)を0℃でゆっくり加えた。この反応液は、Me2SO4添加後はあまりに濃厚で撹拌できなくなり、撹拌を容易にするために50mLのTHFを加えた。この濃緑色の混合物を、室温で4時間撹拌させた。次いでこの反応液をセライトに通して濾過し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。次いで得られた固体をフラッシュクロマトグラフィ(EtOAc:ヘキサン)によって精製するか、またはEt2O:ヘキサンから再結晶し、32(11.74g、62.42mmol、99%)をピンク色の針状物として得た。
融点=74〜78℃(文献 84〜86℃)23
1H NMR(CDCl3): δ 3.95(s,6H);6.69(s,2H),7.50(m,2H);8.20(m,2H)。
32について上に記載したようにして、化合物97を33(3.54g、20.6mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(1:19 EtOAc:ヘキサン)の後に4.02g(19.9mmol、97%)の生成物を低融点の白色固体として得た。
融点=29〜31℃(文献 35.9〜36.3)24
1H NMR(CDCl3): δ 2.43(s,3H);3.85(s,3H);3.95(s,3H);7.45(dt,2H,J=7.2,27.3Hz);8.09(dd,2H,J=8.4,50.1Hz)。
32について上に記載したようにして、化合物100を53(5.23g、33.3mmol)から調製し、5.19g(23.8mmol、71%)の生成物を赤色の油状物として得た。この生成物は、冷凍庫の中で固化した。
融点=油状物(文献 38〜40℃)38
1H NMR(CDCl3): δ 3.91(s,3H);3.98(s,3H);3.99(s,3H);6.63(s,1H);7.40(m,2H);8.09(dd,2H,J=8.4,30.9Hz)。
アルコール26(9.80g、45.0mmol)を、直火乾燥した500mLの丸底フラスコの中でCH2Cl2(150.0mL)に溶解した。濃HBr(22.0mL)を加えて、このアルコールを置換し、この溶液を室温で2時間撹拌した。次いでこの反応液をCH2Cl2(300.0mL)で希釈し、CH2Cl2(50.0mL)に溶解したBr2(2.40mL、47.7mmol)を室温で滴下した。この反応液をさらに6時間撹拌し、この後、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過した。得られた固体を、フラッシュカラムクロマトグラフィ(1:19 EtOAc:ヘキサン)を使用して精製し、36(9.02g、25.1mmol、56%)を黄色の粉末として得た。
融点=81〜83℃(文献 85℃)40
1H NMR(CDCl3): δ 3.98(s,3H);4.08(s,3H);4.92(s,2H);7.56(m,2H);8.08(m,2H)。
改変したSmithら25の手順に従って、ジブロミド36(1.73g、4.80mmol)を1,2−ジメトキシエタン(50.0mL)に溶解し、次いでH2O(50.0mL)中のCaCO3(2.50g、25.0mmol)に室温で加えた。この反応液を還流下で 時間加熱し、次いで室温まで冷却した。この反応液をEtOAc(75.0mL)で抽出し、この有機層をブラインで洗浄した。この有機層をMgSO4で乾燥し、濾過した。次いで得られたピンク色の固体をフラッシュカラムクロマトグラフィ(1:3 EtOAc:ヘキサン)によって精製し、37(1.49g、5.01mmol、105%)をピンク色の固体として得た。
融点=93〜96℃(文献 116〜117℃)22
1H NMR(CDCl3): δ 3.97(s,3H);4.00(s,3H);5.01(s,2H);7.55(m,2H);8.09(m,2H)。
改変したShinkawaらおよびFladerら16)22の手順に従って、酸99e(0.291g、0.829mmol)を室温で、酢酸エチル(10.0mL)に溶解し、次いでHNO3(1.0mL)およびAcOH(6滴)を室温で加えた。次いで酸化銀(II)(0.379g、3.05mmol)を加え、この反応液を室温で1時間激しく撹拌し、この後、パスツールピペットおよび綿の栓に通して濾過し、この固体を酢酸エチルで洗浄し、次いでこの有機層をブラインで洗浄した。この有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。次いでこの黄色油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ(1:1 Et2O:ヘキサン 0.5% AcOH)またはEt2O/ヘキサンからの再結晶のいずれかによって精製し、39a(0.122g、0.380mmol、46%)を黄色固体として得た。
融点=186〜189℃
元素分析:計算値 C(52.36%)、H(2.28%);実測値 C(52.50%)、H(4.01%)
1H NMR(CDCl3): δ 1.85(d,3H,J=1.2Hz);7.33(m,1H);7.91(m,2H);8.14(m,2H)。
39aについて上に記載したようにして、化合物39bを99f(0.078g、0.21mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(3:7 アセトン:ヘキサン 0.5% AcOH)およびEt2O/ヘキサンからの再結晶の後に0.033g(0.10mmol、46%)の生成物を黄色固体として得た。
融点=145℃ d
1H NMR(CDCl3): δ 0.81(t,3H,J=7.2Hz);1.48(m,2H);2.18(dd,1H,J=7.5,9.3Hz);7.29(s,1H);7.79(m,2H);8.13(m,1H);8.20(m,1H)。
39aについて上に記載したようにして、化合物43aを42a(0.872g、2.84mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(2:3 アセトン:ヘキサン 0.5% AcOH)およびEt2O/ヘキサンからの再結晶の後に0.121g(0.437mmol、16%)の生成物を黄色固体として得た(0.121g E;0.115g Zメチルエステル)。
融点=229〜230℃
元素分析:計算値 C(60.78%)、H(3.28%);実測値 C(60.48%)、H(3.40%)
1H NMR(CDCl3): δ 1.87(d,3H,J=1.5Hz);7.45(d,1H,J=1.5Hz);7.79(m,2H);8.13(m,1H);8.19(m,1H)。
39aについて上に記載したようにして、化合物43bを42b(0.053g、0.16mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(2:3 アセトン:ヘキサン 0.5% AcOH)およびEt2O/ヘキサンからの再結晶の後に0.016g(0.05mmol、33%)の生成物を黄色固体として得た。
融点=164℃ d
1H NMR(CDCl3): δ 0.81(t,3H,J=7.5Hz);1.50(m,2H);2.19(t,2H,J=7.5Hz);7.36(s,1H);7.79(m,2H);8.14(m,1H);8.20(m,1H)。
39aについて上に記載したようにして、化合物52を99d(0.097g、0.33mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(3:17 アセトン:ヘキサン 0.5% AcOH)およびEt2O/ヘキサンからの再結晶の後に0.020g(0.08mmol、23%)の生成物を黄色固体として得た(0.020g E;0.015g E出発物質;0.023g Zメチルエステル)。
融点=185〜190℃ d
1H NMR(CDCl3): δ 1.94(d,3H,J=3.9Hz);7.45(s,1H);7.80(m,2H);8.15(m,2H)
1H NMR(DMSO): δ 1.83(d,3H,J=3.9Hz);7.15(s,1H);7.91(m,2H);8.06(m,2H)
19F NMR(CDCl3): δ −109.67(s,1F)。
39aについて上に記載したようにして、化合物62bを61b(0.060g、0.15mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(2:3 アセトン:ヘキサン 0.5% AcOH)およびEt2O/ヘキサンからの再結晶の後に0.029g(0.08mmol、53%)の生成物を黄色固体として得た。
融点=168〜172℃
元素分析:計算値 C(52.62%)、H(3.59%);実測値 C(53.57%)、H(3.59%)
1H NMR(CDCl3): δ 2.52(t,2H,J=6.6Hz);3.18(s,3H);3.46(t,2H,J=6.6Hz);7.41(s,1H);7.78(m,2H);8.12(m,1H);8.19(m,1H)。
39aについて上に記載したようにして、化合物62cを61c(0.067g、0.19mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(2:3 アセトン:ヘキサン 0.5% AcOH)およびEt2O/ヘキサンからの再結晶の後に0.032g(0.10mmol、53%)の生成物を黄色固体として得た。
融点=160℃ d
1H NMR(CDCl3): δ 2.52(t,2H,J=6.3Hz);3.17(s,3H);3.45(t,2H,J=6.3Hz);7.47(s,1H);7.78(m,2H);8.12(m,1H);8.18(m,1H)。
Lopez−Alvarado39による一般的な芳香族塩素化手順に従って、アルデヒド27(2.12g、9.81mmol)を、直火乾燥した50mLの丸底フラスコの中で、アルゴンおよび乾燥管下でCH2Cl2(15.0mL)に室温で溶解した。無溶媒のSO2Cl2(0.92mL、11mmol)を室温で加え、アルゴンラインを取り除いた。20時間後、NMRによるとこの反応は完結しており、この反応液をCH2Cl2(50.0mL)で希釈し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過した。得られた固体をフラッシュクロマトグラフィ(1:1 CH2Cl2:ヘキサン)によって精製し、40(1.63g、6.52mmol、66%)を白色の針状物として得た。
融点=94〜96℃
1H NMR(CDCl3): δ 3.99(s,3H);4.05(s,3H);7.64(m,2H);8.17(dd,2H,J=8.4、33Hz);10.61(s,1H)。
改変したSnyderら33の手順に従って、ジメトキシナフタレン42a(0.146g、0.476mmol)およびAg(II)O(0.434g、3.51mmol)を5mLの丸底フラスコの中で合わせ、ジオキサン(1.5mL)に懸濁させた。この黒色懸濁液に、室温で6M HNO3(1.0mL、6.0mmol)を加えた。この黒色のAg(II)Oは、すぐに気体を発生して溶解し、黄色の沈殿物を伴う黄色の溶質を生じた。この反応液を室温で10分間撹拌すると、TLCにより出発物質は存在していないことが示された。この懸濁液をまず濾過し、濾過ケーキをCH2Cl2に懸濁させ、水で処理し、分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。この黄色の反応濾液を同様にCH2Cl2で希釈し、水で処理し、分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。この濾過ケーキから純粋な43aが得られ、次いでこれをアセトン/ヘキサンからの再結晶によって精製した(0.0601g、0.22mmol、47%)。濾液から、あまり純粋でない43aが得られ、これを、まずフラッシュクロマトグラフィ(1:4 EtOAc:ヘキサン 0.5 % AcOH)によって精製し、次いでアセトン/ヘキサンから再結晶した(0.027g、0.099mmol、21%)。
融点=229〜230℃
1H NMR(CDCl3): δ 1.87(d,3H,J=1.5Hz);7.45(d,1H,J=1.5Hz);7.79(m,2H);8.13(m,1H);8.19(m,1H)。
メチルエステル44a(0.100g、0.344mmol)をEtOH(3.0mL)に懸濁させ、次いで2M HCl(10.0mL)を加え、この反応液を還流下で24時間加熱した。すべての出発物質が消費されたことをTLCが示唆した後、この反応液を室温まで冷却し、ブラインで希釈し、CH2Cl2で2回抽出した。有機画分をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し濃縮した。次いで、得られた酸を、フラッシュカラムクロマトグラフィ(1:9 EtOAc:ヘキサン 0〜0.5% AcOH)によって残存する出発物質から分離し、(Z)−43a(0.046g、0.16mmol、49%)をふわふわした黄色固体として得て、これをアセトン:ヘキサンから再結晶した。
融点=166〜169℃
1H NMR(CDCl3): δ 2.19(d,3H,J=1.5Hz);6.58(d,1H,J=1.5Hz);7.73(m,2H);8.06(m,1H);8.14(m,1H)。
改変したShinkawaらおよびFladerら16、22の手順に従って、酸(Z)−42a(0.872g、2.84mmol)を酢酸エチル(10mL)に室温で溶解し、次いでHNO3(1.0mL)およびAcOH(6滴)を室温で加えた。次いで酸化銀(II)(2.63g、21.2mmol)を少しずつ加え、この反応液を室温で1時間激しく撹拌した後に、綿で栓をしたピペットに通して濾過し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。この有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。次いでこの黄色油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ(3:17 アセトン:ヘキサン 0.5% AcOH)またはEt2O/ヘキサンからの再結晶のいずれかによって精製し、(Z)−44a(0.115g、0.396mmol、14%)を暗い金色の固体として得た(0.115g Zメチルエステル;0.121g E酸)。
融点=227℃ d
1H NMR(CDCl3): δ 2.21(d,3H,J=1.5Hz);3.06(s,3H);7.43(d,1H,J=1.5Hz);7.58(dt,1H,J=7.5,0.6Hz);7.77(dt,1H,J=7.5,1.5Hz);7.95(d,1H,J=7.8Hz);8.15(d,1H,J=7.5Hz)。
(Z)−43aについて上に記載したとおりにして、酸化銀(II)(0.309g、2.49mmol)を使用して、化合物101を(Z)−99d(0.097g、0.33mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(3:17 アセトン:ヘキサン 0.5% AcOH)およびEt2O/ヘキサンからの再結晶の後に0.023g(0.082mmol、25%)の生成物を暗い金色の固体として得た(0.0225g Z;0.0201g E酸;0.0151g E出発物質)。
融点=118〜120℃
1H NMR(CDCl3): δ 2.18(s,3H);3.07(s,3H);7.32(s,1H);7.60(dt,1H,J=7.8,1.5Hz);7.73(dt,1H,J=7.8,1.5Hz);7.94(dd,1H,J=7.8,1.5Hz);8.14(dd,1H,J=7.8,1.5Hz)。
アルデヒド27(0.517g、2.39mmol)を直火乾燥した50mLの丸底フラスコにアルゴン下で加え、次いでSelectfluor(1.25g、3.37mmol)およびMeCN(20.0mL)を加えた。次いでこの反応液を還流状態に8時間加熱した後、冷却し、EtOAcで抽出した。この有機層をブラインで3回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製アルデヒドを黄色固体として得た。フラッシュクロマトグラフィ(3:1 CH2Cl2:ヘキサン)の後、アルデヒド51(0.254g、1.08mmol、45%)を黄色固体として得た。
融点=69〜71℃
1H NMR(CDCl3): δ 4.07(s,3H);4.09(d,3H,J=1.5Hz);7.54(t,1H,J=7.8Hz);7.66(t,1H,J=7.8Hz);8.18(m,2H);10.54(s,1H)
19F NMR(CDCl3): δ −146.26(s,1F)。
Syperら38の手順に従って、100(1.07g、4.90mmol)を0℃、アルゴン下でTHF(20.0mL)に溶解し、次いでnBuLi(1.6Mヘキサン溶液、4.0mL、10.0mmol)を0℃で加えた。この反応液を0℃で5時間撹拌した後、DMF(0.850mL、11.0mmol)を0℃で加えた。この反応液を室温でさらに30分間撹拌した後に、水でクエンチした。この反応液をエチルエーテルで希釈し、飽和ブラインで洗浄した。この有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、生成物:出発物質の5:1混合物として使用して、54(1.07g、4.35mmol、89%)を黄色油状物として得た。カラムクロマトグラフィ(CH2Cl2から1:9 EtOAc:CH2Cl2)による精製の後、純粋なアルデヒド54を黄色固体として得た。
融点=43〜45℃(文献 53℃ d)38
1H NMR(CDCl3): δ 3.99(s,3H);4.00(s,3H);4.03(s,3H);7.55(m,2H);8.15(dd,2H,J=8.4,21Hz);10.57(s,1H)。
Fladerら22の手順に従って、アルコール26(0.521g、2.39mmol)を、直火乾燥した25mLの丸底フラスコ中、アルゴン下でTHF(9.0ml)に溶解し、次いで0℃まで冷却した。0℃でnBuLi(2.5M ヘキサン溶液、2.4ml、6.0mmol)をゆっくり加え、次いで氷浴を取り除き、この反応液を室温で1時間撹拌した。ジメチルジスルフィド(0.50mL、5.6mmol)を室温でゆっくり加え、この反応液を室温でさらに30分間撹拌し、その後、水の中に注ぎ込み、2M HClで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。この有機画分を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過した。得られた固体をフラッシュカラムクロマトグラフィ(1:4 EtOAc:ヘキサン)によって精製し、56(0.446g、1.69mmol、71%)を緑色の固体として得た。
融点=60〜62℃(文献 油状物)22
1H NMR(CDCl3): δ 2.51(s,3H);3.97(s,3H);4.01(s,3H);5.05(s,2H);7.53(m,2H);8.09(m,2H)。
改変したMurphyら26の手順に従って、NaH(0.269g、6.72mmol)を、水を流した還流冷却器に連結した直火乾燥した100mLの3つ口丸底フラスコに加えた。このフラスコをアルゴンでパージし、乾燥管をその頂部に取り付けた。トルエン(10.0mL)を、室温でこのフラスコに加え、次いでトルエン(10.0mL)に溶解したホスホネート(1.54g、6.95mmol)を加えた。この反応液を還流下で30分間加熱し、上記アルデヒド(34、0.486g、2.11mmol)をトルエン(10.0mL)に溶解し、還流状態でゆっくり加えた。この反応液を還流下でさらに8時間加熱した後、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。この有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(1:4 EtOAc:ヘキサン)によって精製し、Et2O/ヘキサンから再結晶して、58a(0.674g、2.26mmol、107%)を白色固体として得た。
E:Z=100:0(還流トルエン中)
融点=105〜107℃
1H NMR(CDCl3): δ 2.37(s,3H);2.92(dt,2H,J=7.2,3Hz);3.70(s,3H);3.87(s,3H);4.40(t,2H,J=7.2Hz);7.52(m,2H);7.69(t,1H,J=3Hz);8.09(m,2H)。
58aについて上に記載したようにして、化合物58bを38(0.588g、1.99mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(3:17 EtOAc:ヘキサン)およびEt2O/ヘキサンからの再結晶の後に0.307g(0.845mmol、42%)の生成物を無色の油状物として得た。
E:Z=3:1(還流トルエン中)
1H NMR(CDCl3): δ 2.92(dt,2H,J=3,7.2Hz);3.73(s,3H);3.98(s,3H);4.41(t,2H,J=7.2Hz);7.59(m,2H);7.74(t,1H,J=3Hz);8.12(m,2H)。
58aについて上に記載したようにして、化合物58cを40(0.484g、1.94mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(1:9 EtOAc:ヘキサン)の後に0.311g(0.974mmol、51%)の生成物を無色の油状物として得た(0.137g E;0.174g E/Z)。
E:Z=9:1(還流トルエン中)
1H NMR(CDCl3): δ 2.94(dt,2H,J=7.2,3Hz);3.73(s,3H);3.99(s,3H);4.41(t,2H,J=7.2Hz);7.58(m,2H);7.77(t,1H,3Hz);8.12(m,2H)。
改変したKingら27による手順に従って、58a(0.243g、0.815mmol)を、アルゴン下で、直火乾燥した10mLの丸底フラスコに加え、水を流した還流冷却器を取り付けた。次いで無水MeOH(3.0mL)を加え、次いでH2SO4(10滴)およびオルトギ酸トリメチル(0.65mL、8.5mmol)を室温で加えた。次いでこの反応液を還流下で12時間加熱し、室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAcに溶解し、飽和ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をクロマトグラフにかけ(1:3 EtOAc:ヘキサン)、Et2O/ヘキサンから再結晶して、59a(0.249g、0.723mmol、59%)を黄褐色の結晶として得た。
融点=64〜65℃
1H NMR(CDCl3): δ 2.28(s,3H);2.55(t,2H,J=7.2Hz);3.07(s,3H);3.37(t,2H,J=7.2Hz);3.75(s,3H);3.85(s,3H);3.86(s,3H);7.48(m,2H);7.71(s,3H);8.07(m,2H)。
59cについて上に記載したようにして、化合物59bを58b(0.257g、0.708mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(1:3 EtOAc:ヘキサン)およびEt2O/ヘキサンからの再結晶の後に0.291g(0.711mmol、100%)の生成物を黄褐色の結晶として得た。
融点=66〜67℃
1H NMR(CDCl3): δ 2.57(t,2H,J=7.2Hz);3.12(s,3H);3.39(t,2H,J=7.2Hz);,3.77(s,3H);3.86(s,3H);3.97(s,3H);7.42(m,2H);7.65(s,1H);8.10(m,2H)。
59aについて上に記載したようにして、化合物59cを58c(0.098g、0.30mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(1:3 EtOAc:ヘキサン)およびEt2O/ヘキサンからの再結晶の後に0.064g(0.17mmol、58%)の生成物を黄褐色の結晶として得た。
融点=61〜62℃
1H NMR(CDCl3): δ 2.59(t,2H,J=7.2Hz);3.12(s,3H);3.39(t,2H,J=7.2Hz);3.78(s,3H);3.39(s,3H);3.98(s,3H);7.55(m,2H);7.68(s,1H);8.10(m,2H)。
改変したMurphyら26の手順に従って、NaH(0.210g、5.25mmol)を、水を流した還流冷却器に連結した直火乾燥した100mLの3つ口丸底フラスコに加えた。このフラスコをアルゴンでパージし、乾燥管をその頂部に取り付けた。トルエン(30.0mL)を、室温でこのフラスコに加え、次いでトルエン(10.0mL)に溶解したホスホネート(1.83g、8.2mmol)を加えた。この反応液を還流下で30分間加熱し、上記アルデヒド(7、0.501g、2.09mmol)をトルエン(5.0mL)に溶解し、還流状態でゆっくり加えた。この反応液を還流下でさらに8時間加熱した後、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。この有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(1:3 EtOAc:ヘキサン)によって精製し、63(0.429g、1.39mmol、66%)を白色固体として得た。
E:Z=20:1(還流トルエン中)
融点=78〜79℃
1H NMR(CDCl3): δ 2.12(s,3H);2.85(dt,2H,J=7.2,3Hz);3.65(s,3H);3.78(s,3H);3.90(s,3H);3.93(s,3H);4.35(t,2H,J=7.2Hz);7.48(t,1H,J=3Hz)。
Murphyら26の手順に従って、α−ブロモ−γ−ブチロラクトン(65、3.0mL、32.2mmol)を直火乾燥した25mLの丸底フラスコに加え、次いで亜リン酸トリエチル(6.0mL、35mmol)を加えた。この混合物を4時間還流させ、次いで臭化エチルを減圧下で除去した。次いで得られた油状物を減圧での分留によって精製し、66(5.16g、23.2mmol、72%)を無色の油状物として得た。
1H NMR(CDCl3): δ 1.31(dt,6H,J=3,7.2Hz);2.54(m,2H);3.02(ddd,1H,J=9.3,6.3,23.4Hz);4.15(m,4H);4.28(m,1H);4.39(m,1H)
31P NMR(CDCl3): δ 24.90(s)。
改変したCleggら28の手順に従って、リチウムヘキサメチルジシラジド(LiHMDS、1M THF溶液、1.5ml、1.5mmol)を、THF(20.0mL)が入っている直火乾燥した丸底フラスコに−78℃で加えた。次いで、酢酸エチル(0.15ml、1.5mmol)を−78℃でゆっくり加え、−78℃で30分間撹拌した。次いで36(0.415g、1.15mmol)をTHF(10.0mL)に溶解し、−78℃で加え、この時点でこの反応液を室温まで加温し、室温で4時間撹拌した。この反応を、より極性が低い出発物質の消失についてTLC(CH2Cl2)によってモニターした。さらなるLiHMDS(2.0mL、2.0mmol)およびEtOAc(0.70mL、0.70mmol)を加え、この反応を出発物質の消失についてモニターした。出発物質が存在しなくなったとき、10時間、この反応液を水の中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィ(CH2Cl2から1:19 EtOAc:CH2Cl2)によって精製し、67a(0.361g、0.983mmol、86%)を黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3): δ 1.26(t,3H,J=7.2Hz);2.62(m,2H);3.29(m,2H);3.91(s,3H);3.95(s,3H);4.17(q,2H,J=7.2Hz);7.51(m,2H);8.02(m,1H);8.07(m,1H)。
67aについて上に記載したようにして、化合物67bを36(0.244g、0.678mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(1:1〜3:1 CH2Cl2:ヘキサン)の後に0.258g(0.678mmol、100%)の生成物をEtOAcとして得た。
1H NMR(CDCl3): δ 1.15(d,3H,J=7.2Hz);1.14(t,3H,J=7.2Hz);2.92(m,1H);3.12(dd,1H,J=8.7,13.2Hz);3.32(dd,1H,J=6.3,13.2Hz);3.87(s,3H);3.95(s,3H);4.09(q,2H,J=7.2Hz);7.51(m,2H);8.02(m,1H);8.07(m,1H)。
ShinkawaらおよびFladerら16、22による一般的手順に従って、67a(0.361g、0.983mmol)をEtOAc(10.0mL)に溶解し、次いでAcOH(6滴)およびHNO3(1.0mL)を室温で加えた。次いでAg(II)O(0.473g、3.82mmol)を室温で一度に加え、室温で30分間撹拌し、この反応をTLC(1:4 アセトン/ヘキサン)によってモニターした。30分後、Ag(II)O(0.147g、1.19mmol)のさらなる添加が必要となり、この反応液を室温でさらに30分間撹拌した。TLCによりこの反応が完結していることが示されると、この反応液を綿の栓を付けたピペットに通して、銀色の固体から溶媒を分離し、この固体をEtOAc(4×5.0mL)で洗い流し、次いでこの溶液をEtOAc(50.0mL)で希釈した。次いでこの溶液を飽和ブラインで2回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗製黄色固体をアセトン/ヘキサンから再結晶し、68a(0.135g、0.400mmol、41%)を黄色固体として得た。
融点=78〜79℃
1H NMR(CDCl3): δ 1.23(t,3H,J=7.2Hz);2.59(t,2H,J=7.8Hz);3.16(t,2H,J=7.8Hz);4.12(q,2H,J=7.2Hz);7.74(m,2H);8.13(m,2H)。
68aについて上に記載したようにして、化合物68bを67b(0.258g、0.678mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(3:1 CH2Cl2:ヘキサン)の後に0.064g(0.18mmol、27%)の生成物を黄色固体として得た。
1H NMR(CDCl3): δ 1.12(t,3H,J=7.2Hz);1.24(d,3H,J=6.9Hz);2.94(m,2H);3.23(dd,1H,J=12.0,7.5);4.05(m,2H);7.74(m,2H);8.10(m,1H);8.15(m,1H)。
エステル68a(0.108、0.320mmol)を室温でTHF(5.0mL)に溶解し、次いで2M HCl(4.0mL)を室温で加えた。次いでこの均一な溶液を激しく撹拌し、還流下で24時間、またはTLC(1:4 EtOAc:ヘキサン)によって出発物質が観察されなくなるまで、加熱した。次いでこの反応液を冷却し、EtOAc(30.0mL)で希釈し、次いで飽和ブラインで2回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。もしいくらかでも出発物質エステルがまだ存在している場合は、得られた黄色油状物をまずフラッシュカラムクロマトグラフィ(1:4 アセトン:ヘキサン 0〜0.5% AcOH)によって精製し、次いでEt2O/ヘキサンからの再結晶を行って、69a(0.077g、0.25mmol、78%)を微細な黄色の針状物として得た。
融点=156〜157℃
1H NMR(CDCl3): δ 2.65(t,2H,J=7.5Hz);3.15(m,2H);7.74(m,2H);8.13(m,2H)。
69aについて上に記載したようにして、化合物69bをラセミの68b(0.027g、0.08mmol)から調製し、フラッシュクロマトグラフィ(1:4 アセトン:ヘキサン 0〜0.5% AcOH)およびEt2O/ヘキサンからの再結晶の後に0.016g(0.05mmol、63%)の生成物を黄色固体として得た。
1H NMR(CDCl3): δ 1.26(d,3H,J=6.3Hz);3.00(m,2H);3.25(m,1H);7.74(m,2H);8.10(m,1H);8.14(m,1H)。
改変したCleggら28の手順に従って、リチウムヘキサメチルジシラジド(LiHMDS、1M THF溶液、3.1ml、3.1mmol)を、THF(2.0mL)が入っている直火乾燥した丸底フラスコに−78℃で加えた。次いで2−ブロモプロピオン酸エチル(0.28ml、2.1mmol)を−78℃でゆっくり加え、−78℃で30分間撹拌した。次いで40(0.518g、2.07mmol)をTHF(1.0mL)に溶解し、−78℃で加え、この時点で、この反応液を室温まで加温し、室温で4時間撹拌した。次いでこの反応液を水の中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィ(1:9 EtOAc:ヘキサン)によって精製し、70の4種のジアステレオマーのラセミ混合物(0.646g、1.84mmol、89%)を黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3): δ
鏡像異性体対1: 1.27(t,3H,J=7.2Hz);1.83(s,3H);3.94(s,3H);4.04(s,3H);4.14(s,1H);4.19(q,2H,J=7.2Hz);7.56(m,2H);8.11(m,2H)
鏡像異性体対2: 1.35(t,3H,J=7.2Hz);1.93(s,3H);3.98(s,3H);4.00(s,3H);4.32(q,2H,J=7.2Hz);4.43(s,1H);7.56(m,2H);8.11(m,2H)。
改変したShinkawaらおよびFladerら16、22の手順に従って、ラセミの酸混合物102(0.180g、0.558mmol)を室温で酢酸エチル(10.0mL)に溶解し、次いでHNO3(1.0mL)およびAcOH(5滴)を室温で加えた。次いで酸化銀(II)(0.883g、7.13mmol)を加え、この反応液を室温で1時間激しく撹拌した後に、綿で栓をしたピペットに通して濾過し、この固体を酢酸エチルで洗浄し、次いでこの有機層をブラインで洗浄した。この有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。次いでこの黄色油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ(1:1 EtOAc:ヘキサン 0.5% AcOH)またはEt2O/ヘキサンからの再結晶のいずれかによって精製し、71(0.033g、0.11mmol、20%)を黄色固体として得た。
1H NMR(CDCl3): δ
鏡像異性体対1: 2.15(s,3H);4.28(s,1H);7.80(m,2H);8.12(m,1H);8.18(m,1H)
鏡像異性体対2: 1.82(s,3H);3.96(s,1H);7.76(m,2H);8.08(m,1H);8.14(m,1H)。
改変したShinkawaら16の手順に従って、アミド79(0.088g、0.20mmol)を直火乾燥した丸底フラスコに加え、EtOAc(7.0mL)に溶解した。次いでAcOH(5滴)およびHNO3(0.5mL)を室温で加え、この反応を室温で3時間撹拌した。この無色の油状物は容易にEtOAcに溶解し、HNO3を加えるとこの反応液は橙色に変わった。次いでこの反応液をEtOAc(40.0mL)で希釈し、ブラインで3回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して橙色の油状物を得た。次いでこの油状物をフラッシュクロマトグラフィ(1:2〜1:1 EtOAc:ヘキサン)を使用して精製し、そしてアセトン/ヘキサンから再結晶し、72(0.037g、0.09mmol、45%)を赤色の油状物として得た。
1H NMR(CDCl3): δ 0.84(t,3H,J=6.6Hz);1.17(m,12H);1.33(m,2H);1.93(d,3H,J=1.2Hz);2.09(t,2H,J=7.5Hz);2.51(t,1H,J=5.1Hz);3.52(q,2H,J=4.8Hz);3.79(dd,2H,J=4.8Hz);3.98(s,3H);4.02(s,3H);6.48(bs,1H);6.53(s,1H)。
改変したShinkawaらおよびFladerら16、22の手順に従って、アミド78(0.050g、0.14mmol)を直火乾燥した丸底フラスコに加え、EtOAc(15.0mL)に溶解した。次いで、AcOH(6滴)およびHNO3(1.0mL)を室温で加え、次いでAg(II)O(0.123g、0.993mmol)を加え、この反応液を室温で30分間撹拌した。この白色固体はHNO3を加えるまでは溶解せず、その無色の溶液は、Ag(II)Oを加えた後は、直ちに黄色/緑色の懸濁液となった。この反応はTLC(1:1 EtOAc:ヘキサン)によってモニターし、30分後には、この反応は完結しておらず、さらなるAg(II)O(0.145g、1.17mmol)を加え、この反応液を室温でさらに30分間撹拌した。次いで、綿の栓を付けたパスツールピペットにこの懸濁液を通して濾過し、銀色の固体をEtOAcで洗い流した。次いでこの濾液をEtOAcで希釈し、ブラインで3回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色油状物を得た。次いでこの油状物をフラッシュクロマトグラフィ(2:3 EtOAc:ヘキサン)を使用して精製し、アセトン/ヘキサンから再結晶し、73(0.027g、0.084mmol、60%)を黄色固体として得た。5.2mgの出発物質および生成物の混合物も、同時に溶出した。
融点=120℃ d
1H NMR(CDCl3): δ 1.87(s,3H);2.51(bs,1H,OH);3.56(q,2H,J=5.1Hz);3.81(m,2H);6.46(bs,1H,NH);7.03(s,1H);7.77(m,2H);8.10(m,1H);8.17(m,1H)。
方法A:DCC(0.070g、0.34mmol)を直火乾燥した10mLの丸底フラスコにアルゴン下で加え、次いでCH2Cl2(2.0mL)を室温で加えた。第2の直火乾燥したフラスコの中で、アルゴン下で、室温でDMF(3.0mL)およびCH2Cl2(1.0mL)を使用して、酸42a(0.050g、0.16mmol)およびHOBt(0.006g、0.04mmol)の溶液を調製した。次いでこの酸/HOBt溶液を室温で上記DCC溶液に加え、2時間撹拌した後に上記アミン(0.060mL、0.27mmol)を室温で素早く加えた。この反応液をさらに12時間撹拌した後、EtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた白色固体、つまりジシクロヘキシル尿素、DCC、および生成物の組み合わせを、まずおよそ5mLのCH2Cl2に懸濁させた。次いでこの懸濁液を、綿の栓を付けたピペットに通して濾過して不溶性のDCUを取り除き、このピペットを2mLのCH2Cl2で2回洗浄した。次いで、合わせた画分をフラッシュクロマトグラフィ(2:3 EtOAc:ヘキサン)によって精製し、77(E:0.045g、0.089mmol、55%;Z:0.020g、0.040mmol、25%)をかすかに黄色の油状物として得た。
1H NMR(CDCl3): δ 1.42(s/m,13H);1.56(s/m,3H);1.84(d,3H,J=1.2Hz);3.11(q,2H,J=6.0Hz);3.39(q,2H,J=6.9Hz);3.75(s,3H);3.98(s,3H);4.54(bs,1H);6.06(bs,1H);7.36(s,1H);7.54(m,2H);8.11(m,2H);
13C NMR(CDCl3): δ 15.1,26.2,26.3,28.4,29.5,30.0,34.0,39.7,61.4,61.8,85.5,122.2,122.9,123.4,124.8,126.7,127.3,127.5,127.7,128.7,136.0,148.6,150.5,156.1,168.3。
Rf=0.67(2:3 EtOAc :ヘキサン)
1H NMR(CDCl3): δ 1.24(m,10H);1.55(s/m,2H);1.69(m,3H);1.80(m,1H);1.85(d,3H,J=1.5Hz);1.98(m,3H);2.40(q,2H,J=10.8Hz);3.69(m,1H);3.84(s,3H);3.99(s,3H);4.05(m,1H);6.64(bs,1H);7.55(m,2H);8.12(m,2H);8.29(d,1H,J=6.6Hz);
13C NMR(CDCl3): δ 16.5,24.8,25.2,25.6,26.5,30.7,28.5,49.4,53.4,60.0,61.4,62.0,122.1,122.4,122.9,123.3,123.6,126.7,127.4,127.7,138.7,139.0,148.5,150.9,153.9,175.6。
DCC(0.135g、0.654mmol)を、アルゴン下で、直火乾燥した10mLの丸底フラスコに加え、次いでCH2Cl2(2.0mL)を室温で加えた。第2の直火乾燥したフラスコの中で、アルゴン下で、室温で、DMF(3.0mL)およびCH2Cl2(1.0mL)を使用して酸42a(0.117g、0.381mmol)およびHOBt(0.025g、0.19mmol)の溶液を調製した。次いでこの酸/HOBt溶液を室温で加え、2時間撹拌した後に、アミン(0.024mL、0.40mmol)を室温で素早く加えた。この反応液をさらに12時間撹拌した後、EtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた白色固体、つまりジシクロヘキシル尿素、DCC、および生成物の組み合わせを、まずおよそ5mLのCH2Cl2に懸濁させた。次いでこの懸濁液を綿の栓を付けたピペットに通して濾過して不溶性のDCUを取り除き、このピペットを2mLのCH2Cl2で2回洗浄した。次いで合わせた画分を、フラッシュクロマトグラフィ(2:3 EtOAc:ヘキサン)によって精製し、79(0.110g、0.314mmol、83%)を白色固体として得た。
融点=165〜167℃
1H NMR(CDCl3): δ 1.86(d,3H,J=1.2Hz);2.68(bs,1H,OH);3.60(q,2H,J=5.4Hz);3.75(s,3H);3.84(t,2H,J=4.8Hz);3.98(s,3H);6.42(bs,1H,NH);7.43(s,1H);7.55(m,2H);8.10(m,2H);
13C NMR(CDCl3): δ 14.1,15.0,29.7,43.0,61.4,61.9,62.7,122.2,122.9,124.6,126.7,127.4,128.5,134.3,135.3,148.7,150.5,169.6。
DCC(0.106g、0.514mmol)を、アルゴン下で、直火乾燥した10mLの丸底フラスコに加え、次いでCH2Cl2(2.0mL)を室温で加えた。第2の直火乾燥したフラスコの中で、アルゴン下で、室温で、DMF(3.0mL)およびCH2Cl2(1.0mL)を使用して酸9f(0.167g、0.409mmol)およびHOBt(0.008g、0.06mmol)の溶液を調製した。次いでこの酸/HOBt溶液を室温で加え、2時間撹拌した後に、アミン(0.040mL、0.66mmol)を室温で素早く加えた。この反応液をさらに12時間撹拌した後、EtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた白色固体、つまりジシクロヘキシル尿素、DCC、および生成物の組み合わせを、まずおよそ5mLのCH2Cl2に懸濁させた。次いでこの懸濁液を綿の栓を付けたピペットに通して濾過して、不溶性のDCUを取り除き、このピペットを2mLのCH2Cl2で2回洗浄した。次いで、合わせた画分をフラッシュクロマトグラフィ(1:4 EtOAc:ヘキサン)によって精製し、異性体であると思われる2種の化合物を得た:ともに無色の油状物としての、(E)−80(0.088g、0.20mmol、48%、2:3 EtOAc:ヘキサン Rf=0.36)および(Z)−80(0.063g、0.14mmol、33%、2:3 EtOAc:ヘキサン Rf=0.71、DCCと一緒に溶出した)。
1H NMR(CDCl3): δ 0.83(t,3H,J=6.9Hz);1.13(m,12H);1.32(m,2H);2.03(s,3H);2.13(m,2H);2.70(t,1H,J=5.1Hz);3.55(m,2H);3.69(s,3H);3.78(s,3H);3.80(m,2H);3.88(s,3H);3.92(s,3H);6.31(bs,1H);6.92(s,1H);
13C NMR(CDCl3): δ 13.0,14.1,22.6,27.8,28.8,29.3,29.5,29.6,31.8,42.8,60.6,60.9,61.1,61.2,62.8,124.9,125.0,128.0,140.3,144.6,146.3,146.8,147.8,170.4。
Rf=0.71(2:3 EtOAc:ヘキサン)
1H NMR(CDCl3): δ (高磁場領域はDCCによって曖昧になっている) 3.19(s,3H);2.14(m,2H);2.42(m,2H);3.68(m,1H);3.75(s,3H);3.78(s,3H);3.88(s,3H);3.92(s,3H);4.07(m,1H);6.64(s,1H);8.53(d,1H,J=7.2Hz)。
81を、88についての方法Aに従って9f(0.439g、1.07mmol)から調製した。EおよびZ異性体は、フラッシュクロマトグラフィ(1:4 アセトン:ヘキサン)を使用して分離した。E異性体(0.360g、0.059mmol、55%);Z異性体(0.379g、DCCが混入している)。
1H NMR(CDCl3): δ 0.82(t,3H,J=6.6Hz);1.12(m,12H);1.22(m,3H);1.35(m,7H);1.41(s,9H);1.46(m,2H);1.56(m,3H);2.02(s,3H);2.11(m,2H);3.08(q,2H,J=6.0Hz);3.33(q,2H,J=6.6Hz);3.68(s,3H);3.76(s,3H);3.87(s,3H);3.91(s,3H);4.54(bs,1H);5.92(bs,1H);6.83(s,1H);
13C NMR(CDCl3): δ 13.0;13.5;22.6;26.2;26.4;27.8;28.4;28.9;29.3;29.5;29.6;30.0;31.8;39.4;40.3;53.4;60.6;60.8;61.1;61.2;125.1;126.9;141.1;144.6;146.2;146.9;147.8;156.0;169.2。
Rf=0.75(2:3 EtOAc:ヘキサン)
1H NMR(CDCl3): δ 0.84(t,3H,J=6.9Hz);1.38−1.17(m,28H);1.42(m,1H);1.57(m,2H);1.72(m,7H);1.93(m,3H);2.08(s,3H);2.14(m,2H);2.42(q,2H,J=11.7Hz);3.68(m,1H);3.75(s,3H);3.79(s,3H);3.89(s,3H);3.92(s,3H);4.07(m,1H);6.37(s,1H);8.54(d,1H,J=7.5Hz);
13C NMR(CDCl3): δ 13.0;14.1;22.6;24.8;25.2;25.7;26.5;27.3;29.3;29.4;29.7;30.4;30.8;31.8;32.9;49.4;60.7;60.9;61.1;61.2;65.0;123.6;124.1;125.2;142.1;144.6;146.4;147.2;147.7;154.1;176.0。
1H NMR(DMSO): δ 1.32(m,2H);1.49(m,2H));1.60(m,2H);2.19(t,2H,J=7.2Hz);2.56(d,1H,J=12.6Hz);2.81(dd,1H,J=12.6,5.1Hz);3.09(m,1H);4.12(ddd,1H;J=7.5,4.2,1.5Hz);4.29(dd,1H,J=7.5,5.1Hz);6.35(s,1H);6.42(s,1H);11.93(bs,1H);
13C NMR(DMSO): δ 24.5,28.0,28.1,33.48,40.3,55.4,59.2,61.0,162.7,174.4。
直火乾燥した10mLの丸底フラスコに42a(0.015g、0.049mmol)およびPyBOP(0.031g、0.060mmol)を加え、次いでDMF(2.0mL)を加えて黄色の溶液を生成させた。Et3N(0.020mL、0.14mmol)を室温で加えても、この溶液は黄色/透明のままであった。室温で45分間撹拌した後、アミン85(0.1M DMF溶液、0.60mL、0.060mmol)を加えると、この溶液はさらに暗い金色になったが、透明なままであった。20分後、TLC(1:9 MeOH:CH2Cl2)により、出発物質はもはや存在しておらず、新しいスポット(Rf 0.29)が現れていることが示された。この反応液をさらに12時間撹拌した後に、溶媒を減圧下で留去した。得られた金色の油状物をすぐにクロマトグラフにかけて(1:9 MeOH:CH2Cl2)、TLC上の2つのスポット(Rf 0.39および0.29)に対応する2種の黄色のバンドを得た。高いほうのスポットのNMRから、それは出発物質のHOBtエステルの可能性が高いことが示された。低いほうのスポットは、NMRによって、カップリングした生成物、84であると確認した。生成物を黄色油状物として集めた。その油状物は冷凍庫の中で固化した(0.031g、0.048mmol、99%)。
1H NMR(CDCl3): δ 1.05(m,2H);1.33(MeOHにより不明瞭になっている);1.49(m,3H);1.61(m,6H);1.82(s,6H);2.20(m,2H);2.72(bd,1H,J=13.2Hz);2.86(bd,1H,J=9.3Hz);3.36(m,2H);3.73(s,3H);3.96(s,3H);4.33(bs,1H);4.51(bs,1H);5.28(m,0.5H);5.72(bs,0.5H);6.33(m,0.5H);6.41(bs,0.5H);7.35(s,1H);7.53(m,2H);8.08(m,2H);8.70(bs,0.5H);
1H NMR(CD3CN:D2O 1:1): δ 1.70(s,3H);2.10(t,3H,J=7.2Hz);2.62(d,2H,J=11.1Hz);3.23(t,3H,J=7.8Hz);3.69(s,3H);3.90(s,3H);4.42(m,3H);7.20(s,1H);7.59(m,2H);8.07(m,2H);
13C NMR(CDCl3): δ 8.7,15.0,25.7,26.0,26.2,27.7,27.9,29.1,29.3,35.7,39.1,39.7,40.4,55.4,60.4,61.4,61.9,62.0,62.3,122.1,122.9,123.2,124.7,126.7,127.3,127.6,127.8,128.7,135.8,148.5,150.6,168.6,173.7,192.8。
Boc保護アミン109(0.034g、0.08mmol)をCH2Cl2(2.0mL)に溶解し、TFA(0.4mL、5.2mmol)を室温で加えた。この反応液を室温で20分間撹拌し、次いでTLC(1:9 MeOH:CH2Cl2)によってモニターした。出発物質がTLCによってもはや観察されなくなると、このTFA/CH2Cl2を減圧下で除去し、このバイアルを高真空下に2時間置いた。次いでこの黄褐色の残渣をDMF中に取り込み、精製することなく使用した。85は定量的に得られた。
1H NMR(DMSO): δ 1.18−1.65(m,14H);2.03(t,2H,J=7.2Hz);2.56(d,1H,J=12.3Hz);2.76(m,2H);2.81(dd,1H,J=5.1,12.6Hz);3.00(q,2H,J=6.3Hz);3.08(m,1H);4.11(dd,1H,J=4.5,7.5Hz);4.30(dd,1H,J=4.8,7.5Hz);6.42(bs,2H);7.67(bs,1H);7.75(t,1H,J=5.1Hz)。
Sachonら42の手順に従って、D−ビオチン(83、0.304g、1.24mmol)をAcOH(3.0mL)に懸濁させ、次いでH2O2(H2O中35%、1.0mL)を室温で加えた。この懸濁液は、室温で10分後に無色透明な溶液となり、5時間後にビオチンスルホキシドが沈殿し始めた。この反応液を室温で65時間撹拌し、次いで濾過した。次いでこの白色の濾過ケーキを20mLのエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥し、89を白色固体として得た(0.298g、1.08mmol、87%)。
DMSOおよびNaOH水溶液に可溶。
Rf=
融点=255℃ d(文献 >260℃)42
1H NMR(DMSO): δ 1.41(m,2H);1.53(m,2H);1.63(m,2H);2.20(t,2H,J=7.2Hz);3.01(d,1H,J=13.8Hz);3.16(q,1H,J=6.3Hz);3.30(m,3H);4.38(m,2H);6.59(s,1H);6.69(s,1H);
13C NMR(DMSO): δ 21.1,24.4,25.5,33.4,49.0,53.5,54.2,60.2,161.6,174.4。
Ν−Boc保護スルホノビオチン(sulfonobiotin)110(0.014g、0.03mmol)を直火乾燥した5mLの丸底フラスコに加え、アルゴンでパージした。この白色固体をCH2Cl2(1.0mL)に懸濁させ、室温で撹拌した。TFA(0.2mL)を室温で加えると、この白色固体は即座に溶解して透明な、桃色の溶液を生成した。この溶液を室温でさらに45分間撹拌した後、減圧下でこの溶媒を除去して、生成物を黄褐色の残渣として得た。残渣はCH2Cl2には不溶であったが、DMFには可溶であった。アミン90は定量的に合成された。
1H NMR(DMSO): δ 1.26(m,4H);1.37(m,6H);1.50(m,2H);1.63(m,2H);2.05(t,2H,J=7.2Hz);2.75(m,2H);2.99(m,1H);3.03(m,1H);3.15(m,1H);3.30(dd,1H,J=6.3,13.8Hz);4.38(m,2H);6.60(s,1H);6.68(s,1H);7.66(bs,2H);7.76(t,1H,J=5.4Hz)。
不飽和酸42a(0.033g、0.11mmol)およびPyBOP(0.690g、0.133mmol)を直火乾燥した10mLの丸底フラスコに加え、アルゴンでパージした。次いでCH2Cl2(2.0mL)を加えると黄色の溶液が生じ、次いでトリエチルアミン(0.040mL、0.29mmol)を室温で加え、この黄色の溶液を室温で40分間撹拌した。アミン94(DMF/CH2Cl2 1:5中の0.133M、1.1mL、0.147mmol)を室温で素早く加えると、この反応液は橙色に変わった。この反応液をさらに17時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去して赤色の油状物を得て、この油状物をフラッシュクロマトグラフィ(7:93 MeOH:CH2Cl2)によって精製して黄色油状物を得た。この黄色油状物にはトリエチルアンモニウムヘキサフルオロホスフェートが混入していた。混入している塩を除去するために、この油状物をEt2O/CH2Cl2に溶解し、希NaOHで4回、次いでブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥した。得られた白色のフォーム状物91(0.044g、0.073mmol、68%)は、アンモニウム塩を含んでいなかった。
HRMS(ESI) 計算値 623.2976 M+Na 実測値 623.2978 M+Na
HPLC(econosphere C8、40:60 MeCN:H2O) 保持時間=28.2分
元素分析:計算値 C(63.93%)、H(7.54%)、N(9.32%);実測値 C(63.55%)、H(7.32%)、N(9.06%)
1H NMR(CDCl3): δ 1.09(d,3H,J=6.6Hz);1.23(m,2H);1.38(m,9H);1.50(m,3H);1.63(m,4H);1.73(m,2H);1.83(d,3H,J=1.2Hz);2.16(t,2H,J=7.5Hz);3.23(q,2H,J=6.6Hz);3.39(m,2H);3.67(m,1H);3.75(s,3H);3.80(m,1H);3.97(s,3H);4.50(s,1H);5.12(s,1H);5.93(t,1H,J=5.4Hz));6.21(t,1H,J=5.4Hz);7.36(d,1H,J=1.2Hz);7.54(m,2H);8.09(m,2H);
13C NMR(CDCl3): δ 15.0,15.8,25.4,26.0,28.8,29.5,30.9,36.23,38.9,39.5,51.4,55.9,61.4,61.8,122.2,122.8,123.3,124.7,126.7,127.3,127.5,127.6,128.7,136.0,148.6,150.5,163.3,168.5,172.9。
HRMS(MALDI)C30H39 37ClN4O5 計算値 573.2657 実測値 573.2684
HPLC(econosphere C8、40:60 MeCN:H2O)保持時間=12.9分。
ジメトキシナフタレン91(0.104g、0.172mmol)を4mLのバイアルの中でAg(II)O(1.58g、1.28mmol)と合わせ、ジオキサン(2.0mL)に懸濁させた。この懸濁液を、出発物質が完全に分散するまで(2分間)、超音波処理した。硝酸(6.0M、0.50mL、3.0mmol)を、室温でこの黒色の懸濁液に滴下すると、この懸濁液は、1分間とたなないうちに、黄色の沈殿物を伴う黄色の溶媒へと変化した。この反応液を室温で10分間撹拌した後、カラムに加え、精製した(0〜1:9 MeOH:CH2Cl2)。生成物および加水分解されなかった中間体を含む画分を分液漏斗の中で合わせ、ブラインで1回洗浄した。この有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を黄色残渣(0.073g、0.13mmol、74%)として集めた。
HRMS(MALDI)C30H39 37ClN4O5 計算値 573.2657 実測値 573.2684
HPLC(econosphere C8、40:60 MeCN:H2O) 保持時間=12.9分
1H NMR(CDCl3): δ 1.11(d,3H,J=6.3Hz);1.24(m,4H);1.37(m,9H);1.48(m,5H);1.61(m,11H);1.86(d,3H,J=1.2Hz);2.16(t,2H,J=7.2Hz);3.24(m,2H);3.35(m,2H);3.68(m,1H);3.83(m,1H);4.45(bs,1H);4.87(bs,1H);5.74(bs,1H);6.29(bs,1H);6.99(d,1H,J=1.2Hz);7.78(m,2H);8.11(m,1H);8.18(m,1H);
13C NMR(CDCl3): δ 16.4,25.4,24.8,26.0,28.8,29.3,36.3,39.0,39.6,51.4,55.9,57.8,124.0,127.2,127.4,131.3,131.7,134.3,134.5,140.0,141.9,142.6,143.5,146.3,163.3,167.1,172.9,177.5,181.6,185.4。
不溶:CH2Cl2、H2O、アセトン
可溶:NaOH水溶液
1H NMR(DMSO): δ 0.94(d,3H,J=6.3Hz);1.26(m,6H);1.47(m,2H);2.18(t,2H,J=7.2Hz);3.47(m,1H);3.59(m,1H);6.10(s,1H);6.30(s,1H);
13C NMR(DMSO): δ 15.5,24.4,25.5,28.6,29.5,33.6,50.2,54.9,162.8,174.5。
Ν−Boc保護デスチオビオチン化試薬111(0.082g、0.20mmol)を直火乾燥した5mLのコニカルバイアルに加え、アルゴンでパージした後にCH2Cl2(1.0mL)を加えた。この出発物質は室温でおよそ2分間のうちに溶解し、無色の透明な溶液を与えた。TFA(0.2mL)を室温で加えると、この反応液は不透明な淡黄色になった。この反応液を室温でさらに45分間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、生成物を黄褐色の油状物として得た。この生成物は、さらに精製することなく使用した。94は定量的に合成された。1.0mLのCH2Cl2をこの油状物に加えて2つの層を生じさせ、次いで0.2mLのDMFを加えると、この油状物は溶解して、淡黄褐色の溶液を生成した。
13C NMR(CDCl3): δ 15.5,25.3,25.5,25.9,27.0,28.7,29.0,29.5,34.3,35.4,38.3,50.3,55.1,158.2,158.67,163.0,172.0。
改変したKingら27の手順に従って、63(0.084g、0.27mmol)を、直火乾燥した10mLの丸底フラスコにアルゴン下で加え、水を流した還流冷却器を取り付けた。次いで無水MeOH(2.0mL)を室温で加え、次いでH2SO4(4滴)およびオルトギ酸トリメチル(0.31mL、4.0mmol)を加えた。次いでこの反応液を還流下で12時間加熱し、室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAcに溶解し、飽和ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。次いで得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(1:3 EtOAc:ヘキサン)によって精製し、95(0.073g、0.20mmol、76%)をわずかに黄色の固体として得た。
融点=35〜37℃
1H NMR(CDCl3): δ 2.02(s,3H);2.47(t,2H,J=7.2Hz);3.17(s,3H);3.37(t,2H,J=7.2Hz);3.69(s,3H);3.78(s,3H);3.81(s,3H);3.88(s,3H);3.92(s,3H);7.49(s,1H)。
Darzensエステル70(0.193g、0.550mmol)をEtOH(10.0mL)に溶解し、次いでKOH(0.200g、3.56mmol)をこの反応液に加えた。この反応液を沸騰するまで加熱し、この温度で30分間撹拌した。次いでこの反応液を冷却し、酸性にし、酢酸エチルで抽出した。この有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。次いで、得られた酸を粗製物として使用したが、またはこれはフラッシュクロマトグラフィ(1:3 EtOAc:ヘキサン 0.5% AcOH)またはEt2O/ヘキサンからの再結晶によって精製して102(0.179g、0.555mmol、101%)を4種のジアステレオマーからなる黄色油状物として得ることができる。
1H NMR(CDCl3): δ
鏡像異性体対1: 1.87(s,3H);3.98(s,3H);4.00(s,3H);4.47(s,1H);7.57(m,2H);8.11(m,2H);
鏡像異性体対2: 2.03(s,3H);3.96(s,3H);4.04(s,3H);4.35(s,1H);7.57(m,2H);8.11(m,2H)。
方法A:改変したKirschlegerら43の手順に従って、NaH(0.762g、19.0mmol)を直火乾燥した250mLの丸底フラスコにアルゴンおよび乾燥管下で加えた。次いでTHF(75.0mL)を室温で加え、次いでトリエチル ホスホノアセテート(4.20mL、21.0mmol)を室温で滴下した。30分後、室温でヨードブタン(2.10mL、18.4mmol)を素早く加え、この反応液を室温で7日間撹拌した。次いでこの反応液をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。次いで、得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(1:3 アセトン:ヘキサン)または減圧での分留のいずれかによって精製し、104(4.29g、15.3mmol、83%)を無色の油状物として得た。
1H NMR(CDCl3): δ 0.86(t,3H,J=7.2Hz);1.23(t,3H,J=7.2Hz);1.28(m,12H);2.89(dddd,1H,J=33.6,22.5,11.1,3.9Hz);4.09(q,2H,J=7.2Hz);4.14(m,4H);
31P NMR(CDCl3): δ 26.98(s)。
わずかに改変したKirschlegerら43による手順に従って、NaH(1.00g、25.1mmol)を、直火乾燥した250mLの丸底フラスコにアルゴンおよび乾燥管下で加えた。次いでTHF(100.0mL)を室温で加え、次いでトリエチル ホスホノアセテート(4.0mL、20.0mmol)を室温で滴下した。30分後、室温でヨードノナン(4.25mL、20.5mmol)を素早く加え、この反応液を室温で7日間撹拌した。次いでこの反応液をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。次いで、得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(1:3 アセトン:ヘキサン)または減圧での分留のいずれかによって精製し、106(4.73g、13.5mmol、67%)を無色の油状物として得た。
1H NMR(CDCl3): δ 0.85(t,3H,J=6.6Hz);1.26(m,23H);1.81(bs,1H);1.94(bs,1H);2.90(dddd,1H,J=33.6,22.5,11.1,3.3Hz);4.15(m,6H)
31P NMR(CDCl3): δ 26.87(s)。
Boc保護アミン81(0.097g、0.16mmol)をCH2Cl2(1.0mL)に溶解し、TFA(0.43mL、5.5mmol)を室温で加えた。この反応液を室温で1時間撹拌し、次いでこのTFA/CH2Cl2を減圧下で除去した。次いでこの残渣をDMFの中に取り込み、精製することなく使用した。107は定量的に合成された。
1H NMR(CDCl3): δ 0.82(t,3H,J=6.9Hz);1.11(m,12H);1.23(m,3H);1.39(m,4H);1.56(m,2H);1.68(m,3H);2.01(s,3H);2.09(m,2H);2.96(m,2H);3.30(q,2H,J=6.9Hz);3.67(s,3H);3.77(s,3H);3.87(s,3H);3.91(s,3H);6.04(bs,1H);6.84(s,1H);8.11(bs,2H)。
大きく改変したSabatinoら44による手順に従って、ビオチン(83、0.527g、2.16mmol)およびPyBOP(1.24g、2.39mmol)を直火乾燥した50mLの丸底フラスコに加え、これにDMF(10.0mL)を室温で加えた。この白色の懸濁液に、Et3N(0.70m1、5.0mmol)を室温で加えると、この懸濁液は淡黄色で透明な溶液へと透明になった。この反応液を室温で45分間撹拌した後、上記アミン(0.55mL、2.5mmol)を室温で加えた。この黄色の透明な反応を室温で10時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。次いで得られた黄色油状物を水(30.0mL)に懸濁させ、10分間超音波処理した。次いでこの白色の懸濁液を濾過し、薄黄褐色の濾過ケーキを得た。この濾過ケーキを沸騰アセトン(200.0mL)中に取り込み、アセトンを使用して再結晶した。得られた白色の粉末を濾過によって集め、NMRにより、これは純粋な109(0.655g、1.48mmol、69%)であることが示された。
融点=163〜164℃(文献 174〜176℃)44
1H NMR(DMSO): δ 1.10−1.40(m,19H);1.47(m,2H);1.58(m,2H);2.03(t,2H,J=7.5Hz);2.79(d,1H,J=5.4Hz);2.86(m,2H);2.99(q,2H,J=6.3Hz);3.08(m,1H);4.11(m,1H);4.29(m,1H);6.35(s,1H);6.41(s,1H);6.76(t,1H,J=5.1Hz);7.71(t,1H,J=5.4Hz);
1H NMR(CDCl3ZCD3OD): δ 1.14(m,4H);1.25(s,9H);1.28(m,5H);1.47(m,4H);2.00(dt,2H,J=7.5および1.5Hz);2.55(d,1H,J=12.9Hz);2.74(dd,1H,J=5.1および12.9Hz);2.88(q,2H,J=6.6Hz);2.99(q,3H,J=5.7Hz);4.12(dd,1H,J=8.1,4.5Hz);4.32(dd,1H,J=7.8,4.8Hz);5.20(bs,1H);6.99(bs,1H)(2つのプロトンが交換);
1H NMR(CD3CN:D2O 1:1): δ 1.21(m,4H);1.26−1.43(m,15H);1.53(m,4H);2.09(t,2H,J=7.2Hz);2.64(d,1H,J=12.9Hz);2.85(dd,1H,J=4.8,12.9Hz);2.92(m,2H);3.04(t,2H,6.6Hz);3.14(m,1H);4.34(d,1H,J=19.6ppm);4.44(dd,1H,J=5.1,6.6Hz);5.90(bs,1H);7.382(bs,1H);
13C NMR(CDCl3/CD3OD): δ 25.3,25.9,26.0,27.8,28.0,28.1,28.8,29.4,35.5,38.9,40.0,55.3,59.9,61.7,79.0,156.6,163.9,173.9;
13C NMR(DMSO): δ 25.3,26.0,26.1,28.0,28.3,29.2,29.5,30.7,35.2,38.3,55.4,59.2,61.0,77.3,155.6,162.7,171.78。
ビオチンスルホン(89、0.165g、0.597mmol)を直火乾燥した10mLの丸底フラスコに加え、次いでPyBOP(0.395g、0.759mmol)を加えた。このフラスコをアルゴンでパージし、次いでDMF(2.5mL)を加えると、白色の懸濁液が生じた。次いでトリエチルアミン(0.200mL、1.42mmol)を室温で加えると、この溶液は透明かつ無色になった。この反応液を室温で15分間撹拌した後に、白色沈殿物が生成し始めた。Ν−Boc−1,6−ジアミノヘキサン(0.78M DMF溶液、0.90mL、0.70mmol)を室温で素早く加えると、不透明な白色の懸濁液が生じた。この反応液を室温でさらに4時間撹拌した後、この懸濁液を水(80.0mL)で希釈し、10分間撹拌し、その後に白色沈殿物を濾過によって集めた。この白色沈殿物を希NaOHで洗浄してビオチンスルホンを取り除き、次いでCH2Cl2で洗浄してPyBOP、HOBt、およびEt3NHClを取り除いた。化合物110(0.236g、0.497mmol、83%)を白色固体として集め、NMRによってそれが純粋であることを明らかにした。
少し可溶:MeOH、EtOH
可溶:DMSO
Rf=0.15(1:9 MeOH:CH2Cl2)
融点=213〜215℃
1H NMR(DMSO): δ 1.21(m,4H);1.36(s,15H);1.51(m,2H);1.63(m,2H);2.05(t,2H,J=7.5Hz);2.73(m,2H);2.99(m,3H);3.15(m,1H);3.30(m,1H);4.38(m,2H);6.59(s,1H);6.68(s,1H);6.75(t,1H,J=5,4Hz);7.73(t,1H,J=5.4Hz);
13C NMR(DMSO): δ 21.1,25.2,25.6,26.0,26.1,28.3,29.1,29.4,35.0,38.3,48.9,53.4,54.2,60.3,77.3,85.1,155.6,161.6,171.7。
デスチオビオチン(93、0.288g、1.34mmol)およびPyBOP(0.792g、1.52mmol)を直火乾燥した10mLの丸底フラスコに加え、アルゴンでパージした。次いでDMF(2.5mL)を室温で加えて、透明な無色の溶液を生成し、これにトリエチルアミン(0.420mL、2.99mmol)を加えた。この反応液を室温で15分間撹拌した後に、Ν−Boc−1,6−ジアミノヘキサン(0.78M DMF溶液、2.0mL、1.6mmol)を室温で加えた。この反応液は透明な黄色の溶液となり、そして室温で14時間撹拌した後に、溶媒を減圧下で除去した。得られた黄色油状物をCH2Cl2の中に取り込み、ブライン4回で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。次いでこの黄色油状物をフラッシュクロマトグラフィ(7:93 MeOH:CH2Cl2)によって精製し、111(0.405g、0.982mmol、73%)を白色固体/フォーム状物として得た。再結晶をアセトン/ヘキサン中で行って、この生成物をさらに精製した。
可溶:アセトン、CH2Cl2
Rf=0.29(1:9 MeOH:CH2Cl2)
融点=85〜87℃
1H NMR(CDCl3): δ 1.11(d,3H,J=6.6Hz);1.31(m,8H);1.42(s,9H);1.46(m,6H);1.63(m,2H);2.15(t,2H,J=7.2Hz);3.09(m,2H);3.21(m,2H);3.68(m,1H);3.83(m,1H);4.31(bs,1H);4.55(bs,1H);4.65(bs,1H);5.65(bs,1H);
1H NMR(DMSO): δ 0.94(d,3H,J=6.3Hz);1.20(m,8H);1.32(m,6H);1.36(s,9H);1.46(m,2H);2.02(t,2H,J=7.2Hz);2.87(m,2H);2.99(m,2H);3.46(m,1H);3.59(m,1H);6.10(s,1H);6.28(s,1H);6.75(bs,1H);7.69(bs,1H);
13C NMR(CDCl3): δ 15.8,25.4,26.1,28.4,28.9,29.5,30.0,36.4,39.1,40.2,51.4,53.4,56.0,79.1,156.1,163.2,172.8;
13C NMR(DMSO): δ 15.5,25.2,25.5,26.0,26.1,28.3,28.7,29.1,29.4,29.5,35.2,38.3,45.7,50.2,54.9,77.3,155.6,162.7,171.8。
デスチオビオチン(93、0.066g、0.306mmol)を直火乾燥した10mLの丸底フラスコに加え、次いでPyBOP(0.164g、0.314mmol)を加え、このフラスコをアルゴンでパージした。CH2Cl2(3.0mL)をこのフラスコに加えて白色の懸濁液を生成し、次いでトリエチルアミン(0.10mL、0.71mmol)を加えると、この懸濁液はすぐに透明な無色の溶液へと透明になった。室温で25分間撹拌した後、107の溶液(0.47M DMF:CH2Cl2 1:1溶液、0.60mL、0.28mmol)を室温で加え、この107が入っているフラスコをCH2Cl2(0.5mL)で洗い流してこの反応液に加えた。この反応液を室温で3時間撹拌した後、CH2Cl2で希釈し(20mL)、希NaOHで2回洗浄し、ブラインで1回洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。次いでこの無色の油状物をフラッシュクロマトグラフィ(CH2Cl2から3:40 MeOH:CH2Cl2)によって精製し、XX(0.115g、0.16mmol、58%)を無色の油状物として得た。
1H NMR(CDCl3): δ 0.82(t,3H,J=6.9Hz);1.09(d,3H,J=6.3Hz);1.12(m,12H);1.20(m,2H);1.34(m,10H);1.46(m,2H);1.55(m,2H);1.65(m,2H);2.01(s,3H);2.10(m,2H);2.16(t,2H,J=7.2Hz);3.20(m,2H);3.33(m,2H);3.65(m,1H);3.68(s,3H);3.76(s,3H);3.81(m,1H);3.86(s,3H);3.90(s,3H);4.81(s,1H);5.49(s,1H);6.14(bs,2H);6.83(s,1H)。
テトラメトキシベンゼンXX(0.018g、0.026mmol)を4mLのバイアルの中で、室温でジオキサン(0.5mL)に溶解し、次いでAg(II)O(0.021g、0.16mmol)を加えて、黒色の懸濁液を生成した。この反応液が透明な橙色溶液になるまで、室温で6M HNO3(0.12mL、0.72mmol)をゆっくり加えた。この反応液を室温で10分間撹拌し、次いで水(1.0mL)を加えて、生成した中間体を加水分解した。室温で5分間撹拌した後、この反応液をCH2Cl2(各0.4mL)で3回抽出し、得られた橙色の有機層をカラムに加え、精製した(CH2Cl2から3:40 MeOH:CH2Cl2)。XXを金色の油状物として集め、NMRによってそれが純粋であることを明らかにした(0.007g、0.010mmol、37%)。
1H NMR(CDCl3): δ 0.84(t,3H,J=7.2Hz);1.16(m,15H);1.34(m,12H);1.48(m,2H);1.55(m,4H);1.92(s,3H);2.08(m,2H);2.15(m,2H);3.21(m,2H);3.30(m,2H);3.72(m,1H);3.841(m,1H);3.97(s,3H);4.01(s,3H);4.66(bs,1H);5.75(bs,1H);6.25(bs,2H);6.48(s,1H);
13C NMR(CDCl3): δ 13.7;14.1;22.6;25.5;26.1;27.7;29.3;29.4;31.8;36.3;39.0;39.5;52.8;54.0;56.0;61.2;122.5;137.5;140.3;144.2;144.8;168.7;172.9;183.3;184.0 XX。
改変したGiusらの手順に従って、EMSAアッセイをすべての化合物に対して実施し、酸化還元IC50値を測定した34。手短に言えば、精製したApe1タンパク質(10mg/mL)をDTT(1.0mM)を用いて37℃で10分間還元し、次いでPBS緩衝液を用いてそれぞれ2mg/mLおよび0.2mMのApe1およびDTTの最終濃度まで希釈した。18mLの最終体積をEMSA緩衝液(10mM トリス(Tris)[pH 7.5]、50mM NaCl、1mM MgCl2、1mM EDTA、5%[体積/体積]グリセロール)から調製し、これに、2mLの還元型Ape1タンパク質および6mgの酸化された核抽出物(Hey−C2細胞、0.01mM ジアミドで10分間処理した)を加え、この反応液を室温で30分間インキュベーションした。
酸化還元アッセイで試験した化合物すべてについて、増殖阻害データをも収集した。Fishelらの手順に従って、細胞を、2〜4,000細胞/ウェルの濃度で、三重に96穴プレートに小分けし、一晩接着させた。次いで細胞を、24時間または72時間のいずれかの間、化合物で処理した。3−(4−5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム塩(MTS)を化合物での処理後の細胞に加え、この細胞を37℃でさらに4時間インキュベーションした。MTSとのインキュベーション後、このプレートを490nmでの吸光度について測定した。その値は、培地のみを含有するウェルに対して標準化した。
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Claims (16)
- 式(e)の化合物
(式中、
R1は水素、C1〜C6アルキル、ハロ、C1〜C6アルコキシ、またはチオ(C1〜C6アルキル)であり、
R2は
ただし、前記化合物は、
- R1がハロまたはチオ(C1〜C6アルキル)である、請求項1に記載の化合物。
- R6が−COOR11である、請求項1から3いずれかに記載の化合物。
- 薬学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせて、請求項1から請求項5のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物。
- Ape1/Ref1の酸化還元機能を阻害するために用いられる製剤であって、それを必要とする被験体に、式(e)の化合物
(式中、
R1は水素、C1〜C6アルキル、ハロ、C1〜C6アルコキシ、またはチオ(C1〜C6アルキル)であり、
R2は
ただし、前記化合物は、
を投与される製剤。 - 血管新生の変性と関連する生理的障害を阻害するために用いられる製剤であって、それを必要とする被験体に、有効量の式(e)の化合物
(式中、
R1は水素、C1〜C6アルキル、ハロ、C1〜C6アルコキシ、またはチオ(C1〜C6アルキル)であり、
R2は
ただし、前記化合物は、
を投与される製剤。 - 前記障害が、癌、心血管疾患、慢性炎症性疾患、関節リウマチ、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、後水晶体線維増殖症、特発性肺線維症、急性成人呼吸促迫症候群、喘息、子宮内膜症、乾癬、ケロイド、および全身性硬化症から選択される、請求項8に記載の製剤。
- 前記障害が癌である、請求項9に記載の製剤。
- 少なくとも1つのさらなる治療薬が前記被験体に投与される、請求項10に記載の製剤。
- 前記さらなる治療薬がアバスチンである、請求項11に記載の製剤。
- 癌を阻害するために用いられる製剤であって、それを必要とする被験体に、有効量の式(e)の化合物
(式中、
R1は水素、C1〜C6アルキル、ハロ、C1〜C6アルコキシ、またはチオ(C1〜C6アルキル)であり、
R2は
ただし、前記化合物は、
を投与される製剤。 - 前記癌が、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、結腸癌、子宮頚癌、胚細胞腫瘍、成人および小児の神経膠腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、非小細胞性肺癌、白血病、および多発性骨髄腫から選択される、請求項13に記載の製剤。
- 少なくとも1つのさらなる治療薬が前記被験体に投与される、請求項13または14に記載の製剤。
- 前記さらなる治療薬が、メルファラン、ゲムシタビン、シスプラチン、サリドマイドおよびその誘導体、ならびにレチノイン酸から選択される、請求項15に記載の製剤。
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