KR20100084522A - 암 및 혈관신생의 치료를 위하여 화학요법제와 병용하는 벤조퀴논 유도체 ｅ３３３０ - Google Patents

암 및 혈관신생의 치료를 위하여 화학요법제와 병용하는 벤조퀴논 유도체 ｅ３３３０ Download PDF

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Abstract

암 및 혈관 신생의 치료적 처치에 대한 신규한 방법이 개시되어 있다. 효소 Ape1/Ref-1은, 그의 산화환원 기능을 통해서, 암의 진행과 연관되는 전사 인자의 DNA 결합 활성을 증대시킨다. 본 발명은 Ape1/Ref-1의 산화환원 기능을 선택적으로 억제함으로써, 종양 세포 성장, 생존, 이동 및 전이를 저감시키는 제제의 용도에 관한 것이다. 또한, Ape1/Ref-1 억제 작용은 다른 치료제의 치료 효과를 증가시키고 독성에 대하여 정상 세포를 보호하는 것으로 판명되어 있다. 또, Ape1/Ref-1 억제는 암뿐만 아니라 변성된 혈관 신생이 하나의 구성요소인 다른 병리학적 병상에서도 이용하기 위하여, 혈관 신생을 저감시키는 것으로 판명되어 있다.

Description

암 및 혈관신생의 치료를 위하여 화학요법제와 병용하는 벤조퀴논 유도체 Ｅ３３３０{BENZOQUINONE DERIVATIVE E3330 IN COMBINATION WITH CHEMOTHERAPEUTIC AGENTS FOR THE TREATMENT OF CANCER AND ANGIOGENESIS}
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 미국 특허 가출원 제60/989,566호(출원일: 2007년 11월 21일) 및 제60/975,396호(출원일: 2007년 9월 26일)에 대한 우선권을 주장하며, 이들 기초 출원의 모든 내용은 참조로 본 명세서에 원용된다.
발명의 기술분야
본 발명은 일반적으로 분자 생물학, 생화학 및 병리학의 분야에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 특정 측면에 있어서, 본 발명은 암의 치료에서의, 그리고 혈관신생(angiogenesis)의 억제를 위한 Ape1/Ref-1 산화환원 억제제의 용도에 관한 것이다.
산화환원 효과기 인자(redox effector factor)(Ref-1)로도 공지된 Ape1(Apurinic/apyrimidic endonuclease)(이하 "Ape1/Ref-1"이라 약칭함)은 이중 역할을 지닌 효소이다. Ape1/Ref-1은, 그의 DNA 염기 절제 수선(BER: base excision repair) 활성에 부가해서, 활성 환원 상태에서 전사 인자를 유지하는 산화환원 효과기로서도 기능한다(도 1 참조).
Ape1/Ref-1은 HIF-1α; NFκβ, AP-1 및 p53 등의 수개의 전사 인자, 및 종양 생존 및 진행과 관련된 기타 공지 및 미지의 것의 DNA 결합 활성을 자극시키는 것으로 판명되었다(Evans et al., Mutat Res 2000, 461, 83). Ape1/Ref-1 발현은 유방암, 자궁경부암, 생식 세포 종양, 성인 및 소아 신경 교종, 골육종, 횡문근육종, 비소세포 폐암 및 다발 골수종을 비롯한 다양한 암에서 변성되는 것으로 판명되었다(Puglisi et al., Oncol Rep 2002, 9, 11; Thomson et al., Am J Pediatr Hematol Oncol 2001, 23, 234; Roberston et al., Cancer Res 2001, 61, 2220; Puglisi et al., Anticancer Res 2001, 21, 4041; Koukourakis et al., Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001, 50, 27; Kakolyris et al., Br J Cancer 1998, 77, 1169; Bobola et al., Clin Cancer Res 2001, 7, 3510). 높은 Ape1/Ref-1 발현은 또한 화학방사선 요법에 대한 적은 성과, 불량한 완전한 응답속도, 보다 짧은 국소 무재발 간격(local relapse-free interval), 보다 적은 생존 및 높은 혈관신생과 연관되어 왔다(Koukourakis et al., Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001, 50, 27; Kakolyris et al., Br J Cancer 1998, 77, 1169; Bobola et al., Clin Cancer Res 2001, 7, 3510).
혈관신생은 암 성장, 생존, 이동 및 전이의 중요한 구성요소이다. 암성 종양(cancerous tumor) 부위에 새로운 혈관의 형성은 종양 세포용의 통로뿐만 아니라 가속된 종양 성장과 발현용의 영양분의 공급원을 제공하여, 혈류로 들어가 신체의 다른 부분으로 퍼지게 된다. 이와 같이 해서, 혈관신생의 효과적인 억제는 암의 성장과 확산을 지연시키거나 예방하는 유용한 기전이다. Ape1/Ref-1 활성의 증가는 혈관신생과 연관되어 왔다. 혈관 내피세포 성장인자(VEGF: vascular endothelial grow factor)는 혈관형성(vasculogenesis)과 혈관신생의 양쪽 모두에 관여되는 중요한 신호 단백질이다. Ape1/Ref-1은 VEGF 유전자의 저산소 반응 요소 상에 형성된 저산소증 유발성 전사 복합체의 구성요소이다(Ziel et al., Faseb J 2004, 18, 986).
암 이외에도, 변성된 혈관신생은 특히 심혈관 질환, 만성 염증성 질환, 류머티스성 관절염, 당뇨망막병증, 퇴행성 황반병증, 수정체후방 섬유증식증(retrolental fibroplasias), 특발성 폐섬유화증, 급성 호흡곤란 증후군, 천식, 자궁내막증, 건선, 켈로이드증 및 전신 경화증과 관련된 생리학적 병상에 기여한다. 혈관신생의 억제는 과도한 혈관신생을 포함하는 질환을 개선하거나 예방하기 위한 바람직한 임상적 성과이다.
Ape1/Ref-1의 산화환원 기능의 표적화된 억제는 암 및 혈관신생의 치료에 대한 신규한 접근법이다. 본 발명의 목적은 Ape1/Ref-1의 산화환원 기능을 억제하는 항암 치료제의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 다른 목적은 Ape1/Ref-1의 산화환원 기능을 억제하는 항혈관신생제에 관한 것이다.
본 발명의 일 측면에 의하면, 변성된 혈관신생(altered angiogenesis)과 연관된 생리적 장애를 억제하는 방법으로서, Ape1/Ref-1의 산화환원 기능을 선택적으로 억제하는 제제의 유효량을, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 생리적 장애의 억제방법이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 의하면, Ape1/Ref-1의 산화환원 기능을 선택적으로 억제하는 제제의 유효량을, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암의 억제방법이 제공된다.
도 1은 종양 생존에 있어서 중요한 전사 인자의 규제에 있어서 Ape1/Ref-1의 산화환원역할을 나타낸 도면;
도 2는 VEGF 효소연관 면역흡착법(ELISA: enzyme-linked immunosorbent assay)을 나타낸 도면;
도 3은 VEGF ELISA 검정(Assay; 즉, 측정)을 나타낸 도면;
도 4는 VEGF ELISA 검정을 나타낸 도면;
도 5는 VEGF ELISA 검정을 나타낸 도면;
도 6은 VEGF ELISA 검정을 나타낸 도면;
도 7은 VEGF ELISA 검정을 나타낸 도면;
도 8은 마트리겔(Matrigel) 상에서 평판 배양된 CB-ECFC 세포를 이용한 모세관 형성 검정을 나타낸 도면;
도 9는 제한 희석 검정(LDA: limiting dilution assay)을 나타낸 도면;
도 10은 염기성 섬유모세포 성장인자(bFGF: basic fibroblast grow factor)를 이용해서 혹은 이용하지 않고 처치된 세포에서의 망막 내피세포 증식(retinal endothelial cell proliferation)에 의한 MTS 증식 검정을 나타낸 도면;
도 11은 망막 혈관 내피 세포(RVEC: retinal vascular endothelial cell)-야생/sv40 세포의 증식에 대한 E3330(RN3-3)의 효과를 나타낸 도면;
도 12는 인간 유방 선암종으로부터 유래된 MCF-7 종양 세포를 이용한 MTS 검정을 나타낸 도면으로, 3-(4-5-다이메틸싸이아졸-2-일)-5-(3-카복시메톡시페닐)-2-(4-설포페닐)-2H-테트라졸리움염(MTS) 검정은 세포 생존/성장 분석에 이용됨;
도 13은 인간 난소 선암종으로부터 유래된 OVCAR-3 종양 세포를 이용한 MTS 검정을 나타낸 도면;
도 14는 다발 골수종 세포 상에서 E3330(RN3-3)의 화학요법제 멜팔란과의 병용 효과를 나타낸 도면;
도 15는 72시간 후 MTS 검정에서 다발 골수종 세포에 대한 E3330(RN3-3)의 화학요법제 멜팔란과의 병용 효과를 나타낸 도면;
도 16은 24시간 및 48시간째에 췌장 종양 세포에 대한 E3330(RN3-3) 및 겜시타빈(0.25 μM)의 효과를 나타낸 도면;
도 17은 MTS 세포 생존성 검정을 나타낸 도면;
도 18은 MTS 세포 생존성 검정을 나타낸 도면;
도 19는 E3330(RN3-3)을 투여한(0-50 ㎎/㎏) 수컷 마우스들의 체중을 나타낸 도면;
도 20은 치료 후 2일, 3일, 4일 혹은 5일째에 관찰된, 각종 양의 RN3-3(E3330)으로 처치된 마우스들의 생존 데이터를 나타낸 도면;
도 21은 24시간 시간 과정 실험에 걸친 E3330(RN3-3)의 약동학적 데이터를 나타낸 도면;
도 22는 E3330(RN3-3)에 대한 약동학적 데이터를 나타낸 도면;
도 23은 세포 분화의 촉진에 대한 E3330(RN3-3) 및 레티노산의 효과를 나타낸 도면;
도 24는 아넥신(annexin)/PI 검정을 이용하여 도 23에 기재된 바와 같이 처치된 HL-60 세포의 세포자멸사 분석결과를 나타낸 도면;
도 25는 RN3-3(E3330) 및 각종 용량의 RA의 효과를 나타낸 도면;
도 26은 세포자멸사(아넥신/PI 검정)를 수행한 HL-60 세포에 대한 E3330(RN3-3) 및 RA의 효과를 나타낸 도면;
도 27은 다발 골수종 세포에 대한 E3330(RN3-3)의 소분자 메톡시아민과의 병용 효과를 나타낸 도면.
본 발명은 Ape1/Ref-1의 산화환원 기능을 선택적으로 억제하는 항암제 및 항혈관신생제의 이용에 관한 것이다. 이러한 선택적인 억제는 특별한 억제, 또는 즉, Ape1/Ref-1의 BER 기능에 대한 상당한 효과가 없는 경우뿐만 아니라, BER 기능에 비해서 산화환원 기능에 대해 그러한 현저한 효과가 있는 경우를 포함한다. 또, 본 발명에 의하면, 이러한 제제의 추가의 화학요법제/치료제와의 병용도 망라한다. 기타 제제는 Ape1/Ref-1의 산화환원 기능을 선택적으로 억제하는 제제의 것과는 상이한 방식으로 대상체에 작용하는 것이 바람직하다.
변성된 혈관신생과 연관된 생리적 장애는 부적절한 혈관신생과 연관된 질환들을 망라하며, 이것은 대상체에 대해서 직접적으로 혹은 간접적으로 유해하다. 변성된 혈관신생은 특히 암(성장, 생존, 이동, 미세환경(microenvironment) 및 전이를 포함), 및 심혈관 질환, 만성 염증성 질환, 류머티스성 관절염, 당뇨망막병증, 퇴행성 황반병증, 수정체후방 섬유증식증, 특발성 폐섬유화증, 급성 호흡곤란 증후군, 천식, 자궁내막증, 건선, 켈로이드증, 및 전신 경화증에 관한 병리학적 병상에 기여한다.
"대상체"(subject)란 용어는 척추 동물을 포함하며, 바람직하게는 인간 대상체이다. "억제하다"(inhibit)란 용어 및 그의 파생어는 그의 일반적으로 허용되는 의미를 포함하는 것으로, 즉, 진행 혹은 중증도를 금지, 예방, 규제, 및 지연, 중지 혹은 역전시키는 것을 포함한다. 이와 같이 해서, 본 방법은 적절하게는 의료적 치료 및 예방적 투여의 양쪽 모두를 포함한다. 그와 같이, 여기서는 치료적 용도와 관련해서, 이를 필요로 하는 대상체는 의료적 중재를 필요로 하거나 요망하도록 확인된 것이다. 유효량은 본 명세서에 기재된 병리학적 질환 및 장애를 억제하는데 필요한 제제의 양이다. 적어도 하나의 추가의 치료제가 대상체에게 투여될 경우, 이러한 치료제는 해당 치료제의 유익을 얻기 위하여 순차로, 동반하여 혹은 동시에 투여될 수 있다.
Ape1/Ref-1의 산화환원 기능은 이하의 3-[(5-(2,3-다이메톡시-6-메틸-1,4-벤조퀴노일)]-2-노닐-2-프로피온산(이하 본 출원에서는 "E3330" 또는 "RN3-3"으로도 지칭됨)에 의해 선택적으로 억제되는 것으로 확인되었다:
Figure pct00001
E3330에 대한 추가의 정보는 Abe 등의 미국 특허 제5,210,239호에서 발견할 수 있고, 이 미국 특허 공보의 내용은 참조로 그의 전문이 본원에 포함된다. 특히, 제조방법, 제형 및 약제학적으로 허용가능한 염이 기재되어 있다.
흥미롭게도, 본 발명자들의 연구는 Ape1/Ref-1의 산화환원 기능의 선택적 차단이 정상 세포에서의 어떠한 인지가능한 세포자멸사도 유발하지 않는 것을 나타내고 있다. 사람들은 암성 세포에서의 증가된 세포자멸사를 유발하는 선택적 차단은 또한 정상 세포도 저해할 것으로 틀림없이 예상할 것이다. 그러나, 본 발명자들은 이것이 그 사례인 것은 확인하지 못하였다.
대상체 적용이 특히 인간에서 상정되는 경우, 의도된 적용을 위해 적합한 형태로 약제학적 조성물을 제조할 필요가 있을 것이다. 일반적으로, 이것은 대상체에게 유해할 수 있었던 불순물이 실질적으로 없는 조성물의 제조를 수반할 것이다.
제제는 대상체의 질환의 진행 정도 및 체중에 의거한 용량으로 경구적으로, 정맥내, 근육내, 흉막내 혹은 복막내로 투여될 수 있고, 1일, 2일 혹은 심지어 4일간 매일 투여될 수도 있다.
사람들은 일반적으로 적절한 염 및 완충제를 이용해서 제제를 안정하게 부여하여 표적 세포에 의해 흡수될 수 있기를 요망한다. 본 발명의 수성 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체 혹은 수성 매체 중에 용해 혹은 분산된 유효량의 제제를 포함한다. 이러한 조성물은 또한 무해한 것으로 간주된다. "약제학적으로 허용가능한" 혹은 "약리학적으로 허용가능한"이란 어구는 대상에게 투여될 때 역반응, 알레르기 혹은 기타 바람직스럽지 못한 반응을 일으키지 않는 분자 물질 및 조성물을 의미한다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 약제학적으로 허용가능한 담체는 소정의 혹은 모든 용매, 분산 매체, 코팅, 항균제, 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약제학적으로 활성인 물질을 위한 이러한 매체 및 제제의 이용은 당업계에 충분히 공지되어 있다. 보조적인 활성 성분도 상기 조성물에 병합될 수 있다.
본 발명에 이용하기 위한 조성물은 고전적인 약제학적 제제를 포함할 수 있다. 본 발명에 의한 이들 조성물의 투여는 표적 조직이 어떠한 공통 경로를 통해서 이용가능한 한 해당 경로를 통해서 이루어질 수 있다. 이것은 경구, 비강, 볼, 직장, 질 혹은 국소 경로를 포함한다. 대안적으로, 투여는 동소(orthotopic), 피내(intradermal), 피하, 근육내, 복막내 혹은 정맥내 주입에 의해 이루어질 수 있다. 이러한 조성물은 통상 상기 기재된 약제학적으로 허용가능한 조성물로서 투여될 것이다.
예를 들어, 화합물은 공통의 부형제, 희석제 혹은 담체와 배합되어 태블릿(정제), 캡슐, 현탁제, 분체 등으로 형성될 수 있다. 이러한 제제에 적합한 부형제, 희석제 및 담체의 예로는 다음과 같은 것들을 들 수 있다: 전분, 당, 만미톨 및 규산 유도체 등의 필러(충전제) 및 증량제(extender); 카복시메틸 셀룰로스 및 기타 셀룰로스 유도체, 알긴산염, 젤라틴 및 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제; 글라이세롤 등의 습윤제; 탄산칼슘 및 중탄산나트륨 등의 붕해제; 파라핀 등의 용해 지연제; 4차 암모늄 화합물 등의 재흡수 촉진제; 세틸 알코올, 모노스테아르산 글라이세롤 등의 표면활성제; 카올린 및 벤토나이트 등의 흡수성 담체; 탤크, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘 및 고체 폴리에틸 글라이콜 등의 윤활제.
활성 화합물은 또한 비경구적으로 혹은 복막내로 투여될 수 있다. 유리 염기 혹은 약리학적으로 허용가능한 염으로서의 활성 화합물의 용액은 하이드록시프로필셀룰로스 등의 계면활성제와 적절하게 혼합된 물 속에 조제될 수 있다. 분산제는 또한 글라이세롤, 액체 폴리에틸렌 글라이콜 및 이들의 혼합물 내에 혹은 오일 내에 조제될 수 있다. 보존 및 이용의 통상의 조건 하에, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위하여 방부제를 함유한다.
주사 용도에 적합한 약제학적 형태는 멸균 주사용액 혹은 분산제의 임시처방 제제용의 멸균 수용액 혹은 분산제, 및 멸균 분체를 포함한다. 모든 경우에 있어서, 상기 형태는 멸균되어 있어야만 하고, 용이한 주사가능성이 존재할 정도로 유체이어야만 한다. 제조 및 보존 조건 하에 안정할 필요가 있고, 세균 및 진균 등의 미생물의 오염 작용에 대항해서 보존되어야만 한다. 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글라이세롤, 프로필렌글라이콜 및 엑체 폴리에틸렌 글라이콜 등), 이들의 적절한 혼합물 및 식물성 오일 등을 함유하는 용제 혹은 분산 매체일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어 레시틴 등의 코팅의 이용에 의해서, 분산제의 경우에는 요구되는 입자 크기의 유지에 의해서 그리고 계면활성제의 이용에 의해서 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 방지는 예를 들어 파라벤, 클로로뷰탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등의 각종 항균제 및 항진균제에 의해 이루어질 수 있다. 많은 경우에 있어서, 예를 들어 당이나 염화나트륨 등의 등장화제를 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 장기 흡수는 예를 들어 모노스테아르산 알루미늄 및 젤라틴 등의 흡수를 지연시키는 제제를 조성물 중에 이용함으로써 이루어질 수 있다.
멸균 주사액은 필요에 따라 위에서 열거된 각종 기타 성분과 함께 적절한 용제 중에 활성 화합물을 필요한 양으로 배합하고 나서 멸균 여과함으로써 조제된다. 일반적으로, 분산제는 위에서 열거된 것으로부터 요구되는 기타 성분과 염기성 분산 매체를 함유하는 멸균성 비히클 중에 각종 멸균된 활성 성분을 배합함으로써 조제된다. 멸균 주사액의 제조용의 멸균 분체의 경우에, 바람직한 제조 방법은, 활성 성분의 분체와 미리 멸균-여과된 그의 용액으로부터 임의의 추가의 바람직한 성분을 더하여 얻어지는 진공 건조 및 냉동 건조 수법이다.
경구 투여를 위해서, 본 발명의 제제는 부형제와 배합되어 비섭취가능한(non-ingestible) 구강세정제 및 치약의 형태로 이용될 수 있다. 구강세정제는 붕산 나트륨 용액(Dobell's Solution) 등과 같은 적절한 용제에 활성 성분을 필요한 양으로 배합해서 조제될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 붕산 나트륨, 글라이세린 및 중탄산칼륨을 함유하는 살균 세정액 중에 배합될 수 있다. 해당 활성 성분은 겔, 페이스트, 분체 및 슬러리를 포함하는 치약 중에 분산될 수도 있다. 활성 성분은 물, 바인더, 연마제, 향미제, 발포제 및 보습제를 포함할 수 있는 페이스트 치약에 치료상 유효량으로 첨가될 수 있다.
본 발명에 이용하기 위한 조성물은 중성 혹은 염 형태로 조제될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염으로는 산 부가염(단백질의 유리 아미노기로 형성됨)을 포함하고, 이것은, 예를 들어 염화수소산이나 인산 등과 같은 무기산, 또는 아세트산, 옥살산, 주석산, 만델산과 같은 유기산으로 형성된다. 유리 카복실기로 형성된 염은 또한 예를 들어 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘 혹은 수산화제이철 등의 무기 염기, 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 히스티딘, 프로카인 등의 유기 염기로부터 유래될 수 있다.
제제에 대하여, 용액은 치료상 유효한 바와 같은 양으로 투약 제제와 상용적인 방식으로 투여될 수 있다. 해당 제제는 주사액, 약물 방출 캡슐 등의 각종 투약 형태로 용이하게 투여된다. 수용액 중의 비경구적 투여를 위해서, 예를 들어, 용액은 필요에 따라 적절하게 완충되어 있을 필요가 있고, 액체 희석제는 먼저 충분한 식염수 혹은 글루코스로 등장화되어 있을 필요가 있다. 이들 특정 수성 용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복막내 투여를 위해 특히 적합하다. 이와 관련하여, 이용될 수 있는 멸균 수성 매체는 본 발명의 개시 내용에 비추어 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 1회분의 투약량은 등장성 NaCl 용액 1㎖ 중에 용해될 수 있고, 또한, 대량 피하 주사 유체(hypodermoclysis fluid) 1000㎖에 가해지거나 제안된 주입 부위에서 주입될 수 있다(예를 들어, "Remington's Pharmaceutical Sciences" 15th Edition, 1035-1038 페이지 및 1570-1580 페이지 참조). 몇몇 투약량의 변동은 치료 중인 대상체의 상태에 따라 불가피하게 일어날 것이다. 투여를 담당하는 사람은 어느 경우에도 개별의 대상체에 대해 적절한 용량을 결정할 것이다. 또한, 인간 투여를 위해서, 제제는 FDA 및 외국의 해당 기관에 의해 요구되는 바와 같은 멸균성, 일반적 안전성 및 순도 표준에 부응할 필요가 있다.
Ape1/Ref-1의 산화환원 기능의 억제는 VEGF 방출을 저하시키고, 모세관 형성을 저해하며, 많은 수의 세포 콜로니의 성장을 억제하는 것으로 표시되어 있고, 이것은 항혈관신생 활성을 나타낸다. 이하의 실시예는 단지 예시적인 목적을 위한 것일 뿐 본 발명의 범위를 제한하기 위해 의도된 것은 아니다.
VEGF 방출의 억제 . VEGF 효소연관 면역흡착법(ELISA). 각종 암 세포주를 24-웰 플레이트에 평판 배양하여 정상 산소 농도(약 21% 산소) 조건 혹은 저산소 농도(약 2% 산소) 조건 하에서 약 24시간 동안 두 가지로 처치하였다. 세포의 상청액을 회수하여, 제조사(미네소타주의 미네아폴리스시에 소재한 알앤디 시스템즈(R&D Systems))에 따른 인간 VEGF 전용 키트를 이용해서 ELISA 검정을 행하였다. VEGF ELISA 검정 결과는 450㎚에서의 흡광도를 측정하여 540㎚에서 교정한 상태에서 96-웰 형식 플레이트에서 판독되었다. 저산소 농도는 VEGF 방출 증가를 유발시켰다(도 2)(도 2 내지 도 7에 대해서, 흑색 막대 = 정상 산소 농도; 회색 막대 = 저산소 농도).
VEGF ELISA 검정. Hey-C2(난소 암), SKOV-3X(난소 암), Pancl(췌장 암), PaCa-2(췌장 암) 및 Igrov(난소 암) 세포를 24-웰 플레이트에 평판 배양하여 정상 산소 농도(약 21% 산소) 조건 혹은 저산소 농도(약 2% 산소) 조건 하에서 약 24시간 동안 상이한 농도의 E3330(RN3-3e)를 이용해서 두 가지로 처치하였다. 세포의 상청액을 회수하여, 제조사(미네소타주의 미네아폴리스시에 소재한 알앤디 시스템즈)에 따른 인간 VEGF 전용 키트를 이용해서 ELISA 검정을 행하였다. VEGF ELISA 검정 결과는 450㎚에서의 흡광도를 측정하여 540㎚에서 교정한 상태에서 96-웰 형식 플레이트에서 판독되었다. E3330(RN3-3e)는 Ape1/Ref-1 산화환원 기능의 억제를 통해서 정상 산소 농도 조건 및 저산소 농도 조건의 양쪽 하에 세포로부터 VEGF 방출량을 저감시켰다(도 2 내지 도 7 참조).
모세관 형성의 억제 . 모세관 형성 검정은 마트리겔 상에서 평판 배양된 CB-ECFC 세포를 이용해서 수행되었고, E3330 혹은 대조군 배지에서 처치하였다. ECFC는 이전 문헌(Blood, 1 November 2004, Vol. 104, No. 9, pp. 2752-2760)에 기재된 바와 같이 배양되었다. ECFC 콜로니들은 배양 5일째와 22일째 사이에서 나타났다. 콜로니들은 40배 확대 배율 하에 도립형 현미경(inverted microscope)(뉴욕주의 레이크 석세스시에 소재한 올림퍼스사(Olympus) 제품)을 이용해서 육안 검사에 의해 계수하였다. 세포들은 이전 문헌(Blood, 1 November 2004, Vol. 104, No. 9, pp. 2752-2760)에 기재된 바와 같이 통과되었다.
상기 모세관 형성 검정은 이전 문헌(J. Biol . Chem. 274 (1999), pp. 35562-35570)에 기재된 바와 같이 수행되었다. 약 1×104 세포/웰의 밀도로 마트리겔의 층 상에 접종하여 및 평판 배양하기 전에 각종 농도의 E3330을 실온에서 약 30분간 CB-ECFC에 부여하였다. 약 8시간 후에, 랜덤하게 선택된 영역으로부터 완성된 관의 포위망(enclosed network)을 계수하고 현미경 하에 촬영하였다. E3330 및 그의 유사체는 관 형성, 항혈관신생의 지표 및 성장 억제를 억제하였다(도 8).
제한 희석 검정 . E3330은 항혈관신생의 지표이기도 한 제한 희석 검정(LDA)에서의 많은 수의 세포 콜로니의 성장을 억제한다(도 9). ECFC는 이전 문헌(Blood, 1 November 2004, Vol. 104, No. 9, pp. 2752-2760)에 기재된 바와 같이 배양되었다. ECFC 콜로니는 배양 5일째와 22일째 사이에 나타났다. 콜로니 및 콜로니 당의 세포의 수는 도립형 현미경을 이용한 육안 검사에 의해 계수하였다. E3330은 항혈관신생의 지표이기도 한 제한 희석 검정(LDA)에서의 많은 수의 세포 콜로니의 성장을 억제한다. 증가된 양의 E3330(RN3-3)은, 많은 수의 세포를 지닌 콜로니의 개수의 감소를 초래하고, 세포 성장의 억제를 나타내는 작은 수의 세포만을 지닌 콜로니의 개수의 증가를 초래한다(도 9). (도 9에서, 막대들은 왼쪽에서 오른쪽으로 EtOH, 그리고 25 μM, 37.5 μM 및 50 μM에서 투여된 E330이다).
내피 세포 증식의 억제 . 약 10 내지 100μM의 E3330은 염기성 섬유모세포 성장인자(bFGF)로 혹은 해당 인자 없이 처치된 세포에서 망막 내피세포 증식을 억제시켰다. 젊은 성인 마우스 망막 조직을 절개해서 분해시켰다. 세포들은 24-웰 플레이트에서 평판 배양하여, 컨플루언스(confluence)까지 성장시키고 나서, 검정용의 96-웰 플레이트에 접종하였다. 접종 3일 후, MTS 계측기(프로메가사(Promega) 제품)에 의해 세포의 총 수를 검정하였다. 증식 속도는 제조사의 지시에 따라 산출하였다. 상이한 군으로부터의 REC의 증식은 통계학적 유의성에 대해서 견줄만하였다. E3330(RN3-3)은 항혈관형성 효과를 나타내는 REC 증식을 차단하였다(도 10).
E3330 10 내지 100μM은 망막 혈관 내피 세포(RVEC)의 세포 증식을 저감시켰다(도 11). 기초 배지에 있어서, E3330은 시험된 4가지 농도 모두, 10 μM-57%, 25 μM-93%에서 REVC 세포 증식을 억제하였다(p < 0.01). REC 증식은 bFGF가 상기 배지에 첨가된 경우 유의하게 상승되었다. 마찬가지 저해 효과가 E3330의 10 μM, 25 μM 및 보다 높은 농도에서 bFGF 배지에서도 관찰되었다.
시험관내 관 형성 검정 . 또한, 시험관내 관 형성을 관찰하는 검정에 있어서, 아바스틴(Avastin)과 같이, E3330이 용량 의존적인 방식으로 내피 세포 중에서 혈관 유사 관의 형성을 방지한 것이 관찰되었다. 그 검정에서, 아바스틴과 E3330의 병용은 어느 한쪽의 단독 이용보다 상승작용적으로 더욱 효과적인 것도 관찰되었다.
vldlr -/- 녹아웃 마우스 검정 에서의 SNV . E3330 유리체내(intravitreal) 처치는 vldlr-/- 망막에서의 망막하 혈관신생(SNV: subretinal neovascularization)의 개수를 상당히 저하시킨 것이 관찰되었다. 초저밀도 지질단백질 수용체(vldr: very-low-density lipoprotein receptor) 녹아웃(knockout) 마우스 중에서 실험을 수행하여, vldlr-/- 돌연변이체에서의 SNV 발현의 억제에 대한 E3330의 효과를 결정하였다. 각 동물에는 비히클 대조군으로서 BSS 1 ㎕ 체적의 단일 유리체내 주입을 행하였고, 상대의 눈에는 1 ㎕의 200μM E3330을 주입하였다. E3330의 최종 농도는 망막 중에 대략 20 μM에 가까웠다. SNV의 정량적인 측정은 렉틴-FITC 염색 이후 전조직 표본(whole mount) 망막에서의 처치 1주일 후에 수행되었다. 그 결과는, 17/20 개체가 ~30% 저감된 E3330으로 처치된 눈에서 저감된 수의 SNV를 지닌 것을 나타내었다. 이에 대해서, 아바스틴(VEGF 항체) 처치나 bFGF 항체 처치의 어느 것도 SNV 개수에 대한 억제 징후는 보이지 않았다. 항체 주입 후 SNV의 겉보기 증가는 이전 문헌(Tator et al., 2008)에 보고된 이종 단백질 트리거 면역 반응에 기인될 수 있었다. E3330은 통계학적으로 유의한 수준(쌍대 t-검증(paired t-test)에서 p < 0.01)에서 SNV의 개수를 저감시켰다. 이들 데이터는, 인간과 유사한 망막 혈관종성 증식(RAP: retinal angiomatous proliferation)의 이 모델이 치료하기 어렵고 항-VEGF 제제 및 항-bFGF 제제를 포함하는 현재 유용한 치료에도 반응하지 않으므로 매우 고무적이다. Ape1/Ref-1 지표는 진행 황반변성(AMD: advanced macular degeneration) 치료를 위한 혈관신생을 제어하는 새로운 접근법을 제공한다.
본 발명은 항암 치료제로서 Ape1/Ref-1의 산화환원 기능을 억제하는 제제의 용도를 또한 포함한다. 이러한 암으로는 유방암, 전립선암, 췌장암, 결장암, 자궁경부암, 생식 세포 종양, 성인 및 소아 신경 교종, 골육종, 횡문근육종, 비소세포 폐암, 백혈병 및 다발 골수종을 들 수 있다. Ape1/Ref-1은 종양 생존 및 진행과 관련된 HIF-1α, NFκβ, AP-1 및 p53 등의 수개의 전사 인자의 DNA 결합 활성을 자극하는 것으로 판명되었다. E3330에 의한 Ape1/Ref-1의 산화환원 기능의 선택적 억제는 DNA에 대한 전사 인자의 결합을 저감시키고, 번성하는 암 세포의 능력을 저해한다. 이하의 실시예는 단지 예시적인 목적을 위한 것일 뿐 본 발명의 범위를 제한하기 위해 의도된 것은 아니다.
감소된 암 세포 생존 . MCF-7 세포 또는 OVCAR-3 세포(약 2 내지 4,000)를 96-웰 플레이트의 각 웰에 3가지로 균등분배하고 밤새 유착되도록 방치하였다. E3330(RN3-3)을 상기 배양액에 가하였다. 약 24시간 혹은 72시간 후, 각 웰에 약 0.05 ㎎/㎖의 3-(4,5-다이메틸싸이아졸-2-일)-5-(3-카복시메톡시페닐)-2-(4-설포페닐)-2H-테트라졸리움염(MTS) 시약을 가하고, 약 4시간 동안 약 37℃에서 배양한 후 490㎚에서 흡광도 측정을 행하였다. 이 값을 배지를 단독으로 함유하는 웰에 대해서 표준화하였다. 또한, E3330 용량 의존성은 인간 유방 선암종으로부터 유래된 MCF-7 종양 세포(도 12) 및 인간 난소 선암종으로부터 유래된 OVCAR-3 종양 세포(도 13)를 사멸시켰다. 마찬가지 효과는 다발 골수종, 전립선암, 비소세포 폐암종, 결장암 및 신경아교종 유래 세포에서 볼 수 있다. 이에 대해서, 인간 CD34+ 전구 세포(progenitor cell)에서 혹은 조혈 배아 세포 등의 정상 세포를 이용한 본 발명자들의 연구에서 유의한 성장 억제는 관찰되지 않았다. 이들 데이터는 이들이 "정상" 세포 생존이 아니라, 암에서의 Ape1/REF-1의 산화환원 역할을 암시하는 점에서 신규하다.
신경아교종 세포 이동 검정 . E3330은 SF767 신경아교종 세포의 이동 능력을 억제하는지의 여부를 결정하기 위하여 시험되었다. 이것을 행하기 위하여, 60㎜ 조직 배양 접시에 1.5×106 SF767 세포를 평판 배양하고, 이들이 하룻밤 유착되어 컨플루언트한 단층을 형성하도록 방치하였다. 이전 문헌(Liang 2007)에 기재된 바와 같이 200 ㎕ 피펫 선단을 이용해서 상기 판을 가로질러 스크래치나 상흔을 형성하였다. 이어서, 세포들을 헹구어 부유 세포를 제거하였고, 배지는 25, 50, 75 혹은 100μM E3330을 포함하거나 적절한 비히클 대조군인 DMSO를 포함하였다. 약물 함유 배지는 24시간 후 제거하고 새로운 배지를 가하였다. 약물을 가한 후 0, 24, 36 및 48시간째에 상기 스크래치를 따라 3개의 표시된 개소에서 촬영을 행하였다. 스팟 소프트웨어(Spot Software)(미네소타주의 스털링 하이츠시에 소재한 다이아그노스틱 인스트루먼츠사(Diagnostic Instruments) 제품)를 이용해서 촬영한 각 화상에 대해서 균일한 10개의 개소에서 이동량을 정량화하여 스크래치의 선두 에지들 간의 거리(㎛)를 측정하였다. 데이터의 각 세트, 즉, 각 데이터 점에 대해서 총 30개를 0시간에서 비히클 대조군에 대해 정규화하여, 표준 편차를 구하는 데 이용하였다. 이 결과는, E3330이 SF767 세포의 이동 능력을 억제하여, 48시간에 비히클 대조군에 비해서 100μM E3330-처치된 세포에 대해서 4.0배나 많은 억제를 발현하는 것을 나타낸다.
본 발명자들의 결과는 미세환경 또는 스트로마(stroma)에 대한 효과를 지지한다. 암 세포 자체와는 별개인 미세환경은 전이를 비롯한 종양의 진행에서 일부를 담당한다. 이것은, 종양에 대한 치료제의 접근을 제한하고, 약물 대사작용을 변경하며, 약물 저항에 기여할 수 있다. 명백하게는, 미세환경에 영향을 미칠 수 있는 것은 종양에 관하여 얻어진 궁극적인 치료 결과를 원조한다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 Ape1/Ref-1의 산화환원 기능을 억제하는 제제의 다른 치료제와의 병용에 관한 것이다. 이러한 치료제로는 멜팔란, 겜시타빈, 시스플라틴, 메톡시아민, 탈리도마이드 및 그의 유도체, 및 레티노산(RA)을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 선택적인 Ape1/Ref-1 억제는 다른 치료제와 상승작용적으로 작용하여 항암 효능을 증가시킬 수 있다. 따라서, 병을 유발하고 보다 고용량에서 정상 세포에 대해서 독성인 치료제의 보다 낮은 용량이, 항암 효능의 저감없이 투여될 수 있다. Ape1/Ref-1의 산화환원 기능을 선택적으로 억제하는 제제의 이용은 시스플라틴 및 기타 화학독성 화합물의 효과에 대항해서 정상 세포에 대한 보호를 제공할 수 있다. 이하의 실시예는 단지 예시적인 목적을 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 제한하기 위해 의도된 것은 아니다.
E3330 의 화학요법제 멜팔란과의 병용 . E3330의 화학요법제 멜팔란과의 병용은 다발 골수종 세포의 사멸을 상승작용적으로 증대시켰다(도 14). 상승작용적 그래프는 CalcuSyn 소프트웨어를 이용해서 제작하였다. E3330은 단독으로 혹은 멜팔란과 병용해서 부여되었다. DNA 이중쇄 절단(DSBs: double stranded breaks)의 지표로서, Ser139에서의 히스톤(histone) H2AX의 인산화는 업스테이트 셀 시그널링 솔루션즈사(Upstate Cell Signaling Solutions)(메릴랜드주의 월섬(Waltham)시에 소재)로부터의 인산화-전용 H2AX 항체를 이용해서 측정하였다. 세포는 멜팔란 단독 혹은 멜팔란 + E3330으로 처치하였다. 약물 처치 후, 기하급수적으로 성장하는 세포를 수확하고 냉 PBS에서 세척하고, 전술한 바와 같은 약 100 ㎕ RIPA 검정 완충제 중에서 용해시켰다. 단백질을 정량화하고, 12% SDS-폴리아크릴아마이드 겔 상에서 SDS 겔-반입 완충제 중에서 전기영동시켰다. 마우스 모노클로날 항-포스포-히스톤 H2AX(약 1:1000) 또는 항액틴 항체(anti-actin antibody)(약 1:1000; 반입 대조군으로서, 캘리포니아주 프리몬트시 랩 비젼 코포레이션(Lab Vision Corp.), 네오마커스사(NeoMarkers) 제품)를 이용해서 앞서 기재된 바와 같이 단백질 레벨에 대해서 프로브하였다. 로쉐 어플라이드 바이오사이언스사(Roche Applied Biosciences)(인디애나주의 인디애나폴리스에 소재함)로부터의 화학발광 키트를 이용해서 주파수 대역(band)을 검출하였다. 이 주파수 대역은 바이오-라드 케미독 XRS(Bio-Rad Chemidoc XRS)(캘리포니아주의 헤르쿨레스시에 소재함)를 이용해서 가시화하고, 케미독 소프트웨어인 퀀터티 원 4.6.1(Chemidoc software, Quantity One 4.6.1)을 이용해서 정량화하였다. 멜팔란 단독에 비해서 멜팔란 + E3330(RN3-3)에서 DSB의 증가가 있다.
E3330(RN3-3)은 화학요법제 멜팔란과 병용해서 적용되었고, 이것은 72시간 후 MTS 검정에서 다발 골수종 세포의 사멸을 상승작용적으로 증대시키는 것으로 판명되었다(도 15). E3330(RN3-3)은 단독으로 혹은 멜팔란과 병용해서 부여되었고, ED50은 추-탈라레이 알고리즘(Chou-Talalay algorithm)(Chou-Talalay; Advances in Enzyme Regulation 22, 27-55)에 기초한 CalcuSyn 소프트웨어를 그대로 퍼센트 대조군에 대해서 그래프화하였다. 멜팔란 + E3330(RN3-3)은 어느 한쪽 제제 단독보다 더욱 효과적이다.
E3330 의 화학요법제 겜시타빈과의 병용 . E3330은 췌장 종양 세포에서 겜시타빈(약 0.25 μM)의 세포자멸사 유발 효과를 증대시켰다(도 16). 세포의 세포자멸사에 대해서 분석하기 위하여, 세포를 평판 배양하고 하룻밤 유착하도록 방치하였다. 해당 세포를 E3330 단독으로 혹은 겜시타빈과 함께 처치하였다. 세포자멸사는 처치 이후 약 24시간 및 48시간에 검정되었다. 세포를 트립신화하고, 펠릿화하고 나서, 빙냉 PBS 중에 세척하고, 1×결합 완충제[약 10 mmol/ℓ HEPES/NaOH(pH 7.4), 140 mmol/ℓ NaCl, 2.5 mmol/ℓ CaCl2] 중에 재현탁시켰다. 세포자멸사는, 이전 문헌(Clinical Cancer Research 13, 260-267, January 1, 2007)에 기재된 바와 같이 요오드화프로피듐(propidium iodide)과 병용한 비브란트 세포자멸사 검정 키트(Vybrant Apoptosis Assay kit)(오레곤주의 유진시에 소재한 몰리큘러 프로브스사(Molecular Probes) 제품)로부터 알렉사 플루오르 488 아넥신 V(Alexa Fluor 488 Annexin V)를 이용해서 분석하였다. 강력하게 아넥신 양성이었던 세포는 세포자멸사에 대해서 양성인 것으로 여겨졌다. 샘플들은 인디아나 대학 암센터 흐름 세포측정 설비(Indiana University Cancer Center flow cytometry facility)에서 흐름 세포측정법에 의해 분석하였다.
E3330 의 화학요법제 시스플라틴과의 병용 . 약 120μM로 높은 E3330의 농도는, MTS 세포 생존성 검정에 의해 측정한 바, 약 72시간까지 배양시 성장하는 래트 후근 신경절 세포(rat dorsal root ganglion cells)의 생존을 저해하지 않았다(도 17). 비분할 세포에 대한 E3330(RN3-3)의 비독성 효과를 나타내는, 유사분열후 DRG 세포에 대한 E3330(RN3-3)의 효과는 없었다.
DRG 세포 배양 및 처치는 단지 E3330을 단독으로 이용해서 이전에 발행된 문헌(DNA Repair Volume 4, Issue 3, 2 March 2005, pp 367-379)에 기재된 절차와 마찬가지로 수행하였다. 또, E3330은 래트 후근 신경절 세포에 투여된 경우 화학요법제 시스플라틴의 신경독성 효과에 대한 보호를 제공하였다(도 18). 이것은 E3330(RN3-3)이 몇몇 화학요법제를 증강시키는 한편, 화학요법제의 존재에서도 비분할, 유사분열후 세포(예를 들어, DRG 세포)에 대한 보호 효과를 지니는 것을 입증한다.
E3330 의 레티노산과의 병용 . E3330은 세포 분화 촉진에 대한 레티노산의 효과를 증대시켰다(도 23). HL-60 세포는 비히클(EtOH; 대조군), E3330, 레티노산(RA) 또는 E3330 + RA로 표시된 농도에서 처치되었고, 그 형태는 6일째에 측정하였다. 형태학적 분석은 E3330(RN3-3)으로 처치된 HL-60 세포의 분화가 증가된 것을 나타내었다. HL-60 세포의 6일째의 세포자멸사 분석은 E3330과 RA의 병용이 E3330 단독으로 처치된 세포에 비해서 세포자멸사된 세포의 개수가 증가된 것으로 드러났고, 25 uM 용량 E3330에서 RA 단독에 비해서 약 1.5배 증가를 보였다(도 24).
E3330은 RA의 1000배 낮은 용량에서 RA의 효과를 증대시켰지만, RA의 보다 높은 용량에서는 유사한 분화 레벨로 되었다. HL-60 분화의 표지자인 CD11은, RA에 대한 E3330의 첨가가 RA의 보다 높은 용량에서와 동일한 분화 레벨을 지니도록 하는데 약 1000배(3자리수의 크기) 적은 RA를 요구하는 것을 입증한다(도 25).
E3330은, 분화 레벨이 약 1000배만큼 크게 증가되었지만 RA의 보다 낮은 용량에서 세포자멸사(아넥신/PI 검정)되는 HL-60 세포의 레벨을 유의하게 증대시키지 못했다(도 26).
이들 결과는, E3330 + RA가 세포 분화를 유발하지만 RA의 감소된 용량에서 모델 시스템 및 이들 세포 내에서의 세포자멸사를 증가시키지 않은 것을 나타내고 있다.
E3330 의 메톡시아민과의 병용 - 다발 골수종 세포 . E3330의 소분자 메톡시아민과의 병용은, MTS에 의해 검정된 바와 같이 다발 골수종 세포의 사멸을 증대시켰다(도 27). 데이터는 추-탈라레이 알고리즘(Chou-Talalay; Advances in Enzyme Regulation 22, 27-55)에 기초한 CalcuSyn 소프트웨어를 이용해서 산출되었다. E3330은 단독으로 혹은 메톡시아민과 병용해서 부여되었다.
DNA 이중쇄 절단(DSBs)의 지표로서, Ser139에서 히스톤 H2AX의 인산화는 업스테이트 셀 시그널링 솔루션즈사(메릴랜드주의 월섬시에 소재)로부터의 인산화-전용 H2AX 항체를 이용해서 측정하였다. 세포는 E3330 단독 혹은 E3330 + 메톡시아민으로 처치하였다. 약물 처치 후, 기하급수적으로 성장하는 세포가 수확되었고, 냉 PBS 중에 세척하고 전술한 바와 같은 약 100 ㎕ RIPA 검정 완충제 중에서 용해시켰다. 단백질을 정량화하고, 12% SDS-폴리아크릴아마이드 겔 상에서 SDS 겔-반입 완충제 중에서 전기영동시켰다. 마우스 모노클로날 항-포스포-히스톤 H2AX(약 1:1000) 또는 항액틴 항체(약 1:1000; 반입 대조군으로서, 캘리포니아주 프리몬트시 랩 비젼 코포레이션, 네오마커스사 제품)를 이용해서 앞서 기재된 바와 같이 단백질 레벨에 대해서 프로브하였다. 로쉐 어플라이드 바이오사이언스사(인디애나주의 인디애나폴리스에 소재함)로부터의 화학발광 키트를 이용해서 주파수 대역을 검출하였다. 이 주파수 대역은 바이오-라드 케미독 XRS(캘리포니아주의 헤르쿨레스시에 소재함)를 이용해서 가시화하고, 케미독 소프트웨어, 퀀터티 원 4.6.1을 이용해서 정량화하였다.
E3330 의 메톡시아민과의 병용-췌장 세포 . E3330은 췌장 종양 중에서의 메톡시아민의 세포자멸사 유발 효과를 증대시켰다. 세포자멸사에 대한 세포를 분석하기 위하여, 세포를 평판 배양하고 하룻밤 유착되도록 두었다. 세포를 E3330 단독으로 혹은 메톡시아민과 함께 처치하였다. 세포자멸사는 처치 후 약 24시간 및 96시간째에 검정되었다. 세포를 트립신화하고, 펠릿화하고 나서, 빙냉 PBS 중에 세척하고, 1×결합 완충제[약 10 mmol/ℓ HEPES/NaOH(pH 7.4), 140 mmol/ℓ NaCl, 2.5 mmol/ℓ CaCl2] 중에 재현탁시켰다. 세포자멸사는, 이전 문헌(Clinical Cancer Research 13, 260-267, January 1, 2007)에 기재된 바와 같이 요오드화프로피듐과 병용한 비브란트 세포자멸사 검정 키트(오레곤주의 유진시에 소재한 몰리큘러 프로브스사 제품)로부터 알렉사 플루오르 488 아넥신 V를 이용해서 분석하였다. 강력하게 아넥신 양성이었던 세포는 세포자멸사에 대해서 양성인 것으로 여겨졌다. 샘플들은 인디아나 대학 암센터 흐름 세포측정 설비에서 흐름 세포측정법에 의해 분석하였다.
예비 생체내 실험 . 마우스 내에서의 예비 생체내 실험을 수행하여 안전성 프로필을 조사해서 E3330의 약동학적 성질을 결정하였다(도 19 내지 도 22 참조).
도 19는 E3330(RN3-3)을 투여한(0-50 ㎎/㎏) 수컷 마우스들의 체중을 나타낸 도면이다. 마우스 독성은 50 ㎎/㎏ 하의 E3330(RN3-3)에서는 관찰되지 않았다. 마우스들은 RN3-3(E3330)으로 처치하고 화합물의 3 용량으로 처치 전 혹은 처치 후 2일에 체중을 재었다.
도 20은 처치 후 2일, 3일, 4일 혹은 5일째에 관찰된, 각종 양의 RN3-3(E3330)으로 처치된 마우스들의 생존 데이터를 나타낸 도면이다. 총수에 대한 생존 마우스들의 수는 생존/총수로서 제시되어 있다.
도 21은 24시간 과정 실험에 걸친 E3330(RN3-3)의 약동학적 데이터를 나타낸 것이다. 마우스들을 E3330(RN3-3)으로 처치하고 나서, 혈액 농도는 CPAC(Clinical Pharmacology and Analytical Core)에서 검출하였다. E3330(RN3-3)의 시간 대 농도를 그래프로 표시하고, 추정된 농도는 표로 표시하였다. 3마리의 마우스가 각 시점에서 이용되었고, 데이터는 평균을 나타내고 SD(도시 생략)는 각 시간에 대해 정한 것이다.
도 22는 E3330(RN3-3)에 대한 약동학적 데이터를 나타낸 것으로, 생존, 체중 및 PK 연구로부터의 데이터를 수집하여 이 표에 표시하였다. RN3-3(E3330)의 반감기는 수컷, 암컷 및 조합된 마우스뿐만 아니라 그들의 체중과 농도에 대해서 결정되었다.

Claims (15)

  1. 변성된 혈관신생(altered angiogenesis)과 연관된 생리적 장애를 억제하는 방법으로서,
    Ape1/Ref-1의 산화환원 기능을 선택적으로 억제하는 제제의 유효량을, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 생리적 장애의 억제방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제제는 E3330 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 것인, 생리적 장애의 억제방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 장애는 암, 심혈관 질환, 만성 염증성 질환, 류머티스성 관절염, 당뇨망막병증, 퇴행성 황반병증, 수정체후방 섬유증식증(retrolental fibroplasias), 특발성 폐섬유화증, 급성 호흡곤란 증후군, 천식, 자궁내막증, 건선, 켈로이드증 및 전신 경화증으로부터 선택된 것인, 생리적 장애의 억제방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 장애는 암인 것인, 생리적 장애의 억제방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 제제는 E3330, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 혹은 용매화물인 것인, 생리적 장애의 억제방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 대상체에게 적어도 1종의 추가의 치료제가 투여되는 것인, 생리적 장애의 억제방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 멜팔란, 겜시타빈, 시스플라틴, 메톡시아민, 탈리도마이드 및 그의 유도체, 및 레티노산으로부터 선택된 것인, 생리적 장애의 억제방법.
  8. Ape1/Ref-1의 산화환원 기능을 선택적으로 억제하는 제제의 유효량을, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암의 억제방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 제제는 E3330, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 것인, 암의 억제방법.
  10. 제8항에 있어서, 상기 암은 유방암, 전립선암, 췌장암, 결장암, 자궁경부암, 생식 세포 종양, 성인 및 소아 신경 교종, 골육종, 횡문근육종, 비소세포 폐암, 백혈병 및 다발 골수종으로부터 선택된 것인, 암의 억제방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 제제는 E3330, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 혹은 용매화물인 것인, 암의 억제방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 대상체에게 적어도 1종의 추가의 치료제가 투여되는 것인, 암의 억제방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 멜팔란, 겜시타빈, 시스플라틴, 메톡시아민, 탈리도마이드 및 그의 유도체, 및 레티노산으로부터 선택된 것인, 암의 억제방법.
  14. 제2항에 있어서, 상기 대상체에게 적어도 1종의 추가의 치료제가 투여되는 것인, 생리적 장애의 억제방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 추가의 치료제는 아바스틴(Avastin)인 것인, 생리적 장애의 억제방법.
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