JP2015017091A - キノン誘導体、医薬組成物、およびそれらの使用 - Google Patents

キノン誘導体、医薬組成物、およびそれらの使用 Download PDF

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Abstract

【課題】脱プリン脱ピリミジン部位エンドヌクレアーゼ（Ａｐｅ１）は酸化還元エフェクター因子（Ｒｅｆ−１）（Ａｐｅ１／Ｒｅｆ１）の酸化還元部位を標的とするキノン誘導体、この誘導体を含有する医薬処方物及びこの誘導体の治療用途を提供。【解決手段】式（ａ）で表される化合物、及びその塩。例えば、次式で表される化合物等。【選択図】図１Ａ

Description

（関連出願の相互参照）
本願は、２００７年１１月２１日出願の米国仮特許出願第６０／９８９，５６６号、および２００７年９月２６日出願の同第６０／９７５，３９６号に基づく優先権を主張する。これらの開示全体を、参照により本願明細書に援用したものとする。
本発明は、大きくは分子生物学、生化学、および病理学の分野に関する。より具体的には、特定の態様では、本発明は、Ａｐｅ１／Ｒｅｆ−１酸化還元阻害剤として有用なキノン誘導体に関する。
脱プリン脱ピリミジン部位エンドヌクレアーゼ（Ａｐｅ１）は酸化還元エフェクター因子（Ｒｅｆ−１）（以降、Ａｐｅ１／Ｒｅｆ−１またはＡｐｅ１）としても知られ、これは二重の役割を備えた酵素である。そのＤＮＡ塩基除去修復（ＢＥＲ）活性に加えて、Ａｐｅ１／Ｒｅｆ−１は、転写因子を活性な還元された状態に維持する酸化還元エフェクターとしても機能する。Ａｐｅ１について現在利用できるすべてのＸ線構造は、塩基除去修復（ＢＥＲ）部位を描写するが、酸化還元部位についてはわずかの構造の情報しか知られていない。システイン６５は酸化還元機能にとっては重要な残基であるが、残念なことに、それはいずれの構造においても溶媒露出していない。
Ａｐｅ１／Ｒｅｆ−１は、ＨＩＦ−１α、ＮＦκβ、ＡＰ−１およびｐ５３、ならびに既知および未知の他のものなどの、腫瘍の生存および進行に関連するいくつかの転写因子のＤＮＡ結合活性を刺激することが示されている（非特許文献１）。Ａｐｅ１／Ｒｅｆ−１の発現は、乳癌、子宮頚癌、胚細胞腫瘍、成人および小児の神経膠腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、非小細胞性肺癌、および多発性骨髄腫を含めた様々な癌において変性されていることが示されている（非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８）。高いＡｐｅ１／Ｒｅｆ−１の発現は、放射線化学療法に対する成果の低さ、著効速度の低さ、局所的な再発のない間隔の短さ、低い生存、および高い血管新生とも関連付けられている（非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８）。
血管新生は癌の増殖および転移の重要な構成要素である。癌性腫瘍の部位での新しい血管の形成によって、加速された腫瘍増殖および膨張のための栄養素の供給源、ならびに腫瘍細胞が血流に侵入して身体の他の部分に広がるための経路が提供される。従って、血管新生の効果的な阻害は、癌の増殖および広がりを遅らせるまたは防ぐための有用な機序である。Ａｐｅ１／Ｒｅｆ−１活性の増大は、血管新生と関連付けられている。血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）は、脈管形成および血管新生の両方に関与する重要なシグナル伝達タンパク質である。Ａｐｅ１／Ｒｅｆ−１は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）遺伝子の低酸素応答エレメント（ｈｙｐｏｘｉｃ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｌｅｍｅｎｔ）上に形成される低酸素誘導性の転写複合体の構成要素である（非特許文献９）。
癌に加えて、血管新生の変性は、とりわけ、心血管疾患、慢性炎症性疾患、関節リウマチ、糖尿病性網膜症、黄斑変性症（ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｍａｃｕｌｏｐａｔｈｙ）、後水晶体線維増殖症、特発性肺線維症、急性成人呼吸促迫症候群、喘息、子宮内膜症、乾癬、ケロイド、および全身性硬化症に関連する病態に寄与する。血管新生の阻害は、血管新生の変性を伴う疾患の寛解または予防のための望ましい臨床成績である。
Ｅｖａｎｓら Ｍｕｔａｔ Ｒｅｓ ２０００年、第４６１巻、８３頁 Ｐｕｇｌｉｓｉら Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｐ ２００２年、第９巻、１１頁 Ｔｈｏｍｓｏｎら、Ａｍ Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ ２００１年、第２３巻、２３４頁 Ｒｏｂｅｒｓｔｏｎら Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００１年、第６１巻、２２２０頁 Ｐｕｇｌｉｓｉら Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００１年、第２１巻、４０４１頁 Ｋｏｕｋｏｕｒａｋｉｓら Ｉｎｔ Ｊ Ｒａｄｉａｔ Ｏｎｃｏｌ Ｂｉｏｌ Ｐｈｙｓ ２００１年、第５０巻、２７頁 Ｋａｋｏｌｙｒｉｓら Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ １９９８年、第７７巻、１１６９頁 Ｂｏｂｏｌａら Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００１年、第７巻、３５１０頁 Ｚｉｅｌら Ｆａｓｅｂ Ｊ ２００４年、第１８巻、９８６頁
酸化還元部位が病理において果たすように見える役割が与えられれば、その酸化還元経路を好ましくは選択的に阻害する化合物を設計および合成することが望ましい。
本願は、Ａｐｅ１／Ｒｅｆ１の酸化還元部位を標的にするキノン誘導体を記載する。本発明には、この誘導体を含有する医薬処方物およびこの誘導体の治療用途も含まれる。
単純なグリコシラーゼ活性のいずれかに従うＢＥＲの経路。 複雑なグリコシラーゼ活性のいずれかに従うＢＥＲの経路。 単純または複雑なグリコシラーゼ活性のいずれかに従うＢＥＲの経路。 誘導体化されたシステインをゼブラフィッシュＡｐｅ１に導入するための点変異Ｔ５８Ｃ。 野生型Ａｐｅ１（Ｃ６５）およびＣ６５Ａ／Ｃ６５Ａ変異体についてのＥＭＳＡデータ。 Ａｐｅ１における酸化還元および修復ドメインの分布（上）ならびに核局在化配列。 Ａｐｅ１についての１ＤＥＷ ｐｄｂ結晶の外観表現法９。システイン６５は矢印によって示されている。 同じｐｄｂ構造上のＢＥＲ活性部位の表示。 Ａｐｅ１タンパク質の阻害剤。 （Ｚ）−４４ａの硝酸酸化の間の分子内エステル化についての提案された機構。 単純なアミド誘導体。 キノン９２を合成するための酸化およびカップリング反応のＨＰＬＣスペクトル。 キノン９２を合成するための酸化およびカップリング反応のＨＰＬＣスペクトル。 キノン９２を合成するための酸化およびカップリング反応のＨＰＬＣスペクトル。 キノン９２を合成するための酸化およびカップリング反応のＨＰＬＣスペクトル。 キノン９２を合成するための酸化およびカップリング反応のＨＰＬＣスペクトル。 キノン９２を合成するための酸化およびカップリング反応のＨＰＬＣスペクトル。 キノン９２を合成するための酸化およびカップリング反応のＨＰＬＣスペクトル。 Ｅ３３３０（１）ならびに誘導体１０ａ（非置換二重結合）および６４（メトキシエチル置換二重結合）についてのＥＭＳＡデータ。 Ｅ３３３０（１）および誘導体１０ｅ（ｎブチル置換オレフィン）についてのＥＭＳＡデータ。 （Ａ）Ｘ線回折研究のために使用された阻害剤４３ａの結晶。（Ｂ）４３ａに対するＸ線回折研究から集められたデータから生成された構造。 Ｘ線回折研究から導かれた構造。 Ｅ−４２ａのＨＭＱＣスペクトル。 Ｚ−４２ａのＨＭＱＣスペクトル。 ９ｆのＨＭＱＣスペクトル。 ７９のＨＭＱＣスペクトル。 Ｅ−４２ａのｎＯｅスペクトル。 Ｚ−４２ａのｎＯｅスペクトル。 ９ｆのｎＯｅスペクトル。 ７９のｎＯｅスペクトル。 １Ｈ ＮＭＲスペクトル（Ａ／Ｂ）の直接比較によるＺおよびＥ異性体（それぞれ（Ｚ）−７７および（Ｅ）−７７）の分析：（Ｚ）−７７の１Ｈ ＮＭＲスペクトル。 １Ｈ ＮＭＲスペクトル（Ａ／Ｂ）の直接比較によるＺおよびＥ異性体（それぞれ（Ｚ）−７７および（Ｅ）−７７）の分析：（Ｅ）−７７の１Ｈ ＮＭＲスペクトル。 ＨＭＱＣスペクトル（Ｃ／Ｄ）の直接比較によるＺおよびＥ異性体（それぞれ（Ｚ）−７７および（Ｅ）−７７）の分析：（Ｚ）−７７のＨＭＱＣスペクトル。 ＨＭＱＣスペクトル（Ｃ／Ｄ）の直接比較によるＺおよびＥ異性体（それぞれ（Ｚ）−７７および（Ｅ）−７７）の分析：（Ｅ）−７７）のＨＭＱＣスペクトル。 アリルプロトンの照射に由来するｎＯｅ増大（Ｅ／Ｆ）の直接比較によるＺおよびＥ異性体（それぞれ（Ｚ）−７７および（Ｅ）−７７）の分析：（Ｚ）−７７のｎＯｅ増大。 アリルプロトンの照射に由来するｎＯｅ増大（Ｅ／Ｆ）の直接比較によるＺおよびＥ異性体（それぞれ（Ｚ）−７７および（Ｅ）−７７）の分析：（Ｅ）−７７のｎＯｅ増大。 ビニルプロトンの照射に由来するｎＯｅ増大（Ｇ／Ｈ）の直接比較によるＺおよびＥ異性体（それぞれ（Ｚ）−７７および（Ｅ）−７７）の分析：（Ｚ）−７７のｎＯｅ増大。 ビニルプロトンの照射に由来するｎＯｅ増大（Ｇ／Ｈ）の直接比較によるＺおよびＥ異性体（それぞれ（Ｚ）−７７および（Ｅ）−７７）の分析：（Ｅ）−７７のｎＯｅ増大。 対応する１Ｈ ＮＭＲスペクトル（Ａ／Ｂ）によるＺおよびＥ異性体（それぞれ（Ｚ）−８１および（Ｅ）−８１）の直接比較：（Ｚ）−８１の１Ｈ ＮＭＲスペクトル。 対応する１Ｈ ＮＭＲスペクトル（Ａ／Ｂ）によるＺおよびＥ異性体（それぞれ（Ｚ）−８１および（Ｅ）−８１）の直接比較：（Ｅ）−８１の１Ｈ ＮＭＲスペクトル。 対応するＨＭＱＣスペクトル（Ｃ／Ｄ）によるＺおよびＥ異性体（それぞれ（Ｚ）−８１および（Ｅ）−８１）の直接比較：（Ｚ）−８１のＨＭＱＣスペクトル。 対応するＨＭＱＣスペクトル（Ｃ／Ｄ）によるＺおよびＥ異性体（それぞれ（Ｚ）−８１および（Ｅ）−８１）の直接比較：（Ｅ）−８１のＨＭＱＣスペクトル。 対応するビニルプロトンの照射に由来するｎＯｅ増大（Ｅ／Ｆ）によるＺおよびＥ異性体（それぞれ（Ｚ）−８１および（Ｅ）−８１）の直接比較：（Ｚ）−８１のｎＯｅ増大。 対応するビニルプロトンの照射に由来するｎＯｅ増大（Ｅ／Ｆ）によるＺおよびＥ異性体（それぞれ（Ｚ）−８１および（Ｅ）−８１）の直接比較：（Ｅ）−８１のｎＯｅ増大。 （Ｅ）−８０の１Ｈスペクトル。 （Ｅ）−８０における、ビニルプロトンの照射によるｎＯｅ増大（Ｈ）。
ゲノムにとっての最も重要な制御プロセスは、ＤＮＡの忠実度および完全性を持続すること、ならびにその中に含まれる遺伝子を適切に発現することである。１３０を超える遺伝子がＤＮＡ内で忠実度を維持することに直接関与し、そして潜在的には２０００を超える転写因子が遺伝子の発現を制御する１。ヒトの脱プリン部位エンドヌクレアーゼ−１／酸化還元促進因子（ｒｅｄｏｘ−ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）−１（Ａｐｅ１／Ｒｅｆ１）は、２つの能力において機能する。第１の機能は、塩基除去修復（ＢＥＲ）経路において不可欠な役割を果たす。ＢＥＲは、ＤＮＡ忠実度を制御すること、ならびに外因性源および内因性源（それぞれ、アルキル化剤および活性酸素種（ＲＯＳ））からのＤＮＡ損傷を修復することにおいて、極めて重要である２。このＢＥＲ経路は、単純なまたは複雑なグリコシラーゼのいずれかによるプリンまたはピリミジン塩基の除去を介して進行し、脱プリン部位（ＡＰ部位）の生成をもたらす（図１）。ＡＰ部位は、自発的なグリコシド結合の加水分解のみを通して１日あたり、１細胞あたり１０４回の桁で生成し、そしてアルキル化剤、ＲＯＳ、遺伝子毒などによって損傷された塩基と組合された場合、連発する遺伝子損傷は途方もない３。脱塩基部位は、一本鎖および二本鎖の破壊、変異、および最終的にはアポトーシスを含む、細胞にとっての有害な結果をもたらす２。Ａｐｅ１は、単純なグリコシラーゼの場合にはＡＰ部位の５’のリン酸骨格をニッキングできる、または複雑なグリコシラーゼの場合には３’−デオキシリボースリン酸（ｄＲＰ）を切除することができる唯一のエンドヌクレアーゼであることによって、この遺伝子の猛攻撃に対抗することができる（図１Ａおよび図１Ｂ、それぞれ）２。
図１：単純なまたは複雑なグリコシラーゼ活性のいずれかに従うＢＥＲの経路。（Ａ）単純なグリコシラーゼ（ＭＰＧ）による塩基除去後、このリン酸骨格は、脱プリン部位を保有していまだインタクトである。Ａｐｅ１は５’−３’エンドヌクレアーゼとして作用し、脱塩基部位の５’でその骨格を切断し、５’リン酸および３’ヒドロキシルを残す。次いでβ−ポリメラーゼは、ホスホジエステラーゼとして作用し、この脱塩基部位を除去する。（Ｂ）複雑なグリコシラーゼ（ＯＧＧ、ＮＴＨ）による塩基除去は、３’ヒドロキシルに結合したリン酸を有する３’ニックに隣接する脱塩基部位を生じる。次いでＡｐｅ１は、３’−５’エキソヌクレアーゼ活性を発揮してこの脱塩基部位を除去し、β−ポリメラーゼによる塩基の置き換えのための準備をする。（Ｃ）まれに、この脱塩基部位の糖は、還元された状態または酸化された状態になることができ、次いでＡｐｅ１は脱塩基部位の５’でのニッキングに関与する。次いで広領域（Ｌｏｎｇ Ｐａｔｃｈ）ＢＥＲが起こり、そこで複数のヌクレオチドがこのＡＰ部位の５’に結合され、次いで損傷を受けた鎖へとライゲーションされる２。
タンパク質へのプロセシングのためにｍＲＮＡへと最終的に転写される遺伝情報の部分は、ＤＮＡの忠実度と同程度にきちんと制御される必要がある。Ａｐｅ１の第２の機能は、細胞周期の進行、細胞増殖、およびアポトーシスに関与する多くの転写因子（活性化因子タンパク質−１（ＡＰ１）、低酸素誘導因子−１α（ＨＩＦ−１α）、および核性因子−κＢ（ＮＦκＢ）が挙げられる）の酸化状態を制御する２、４。これらの転写因子はすべて、ＤＮＡ中の特定のプロモーター領域に結合するシステイン残基を含有し、そして転写活性化のサイクルの後に、これらの因子は酸化された状態になる。Ａｐｅ１のシステイン６５は、酸化された転写因子の還元を行うということが仮定される５。Ｃ６５の意義は、Ｃ６５Ａ変異体における酸化還元活性の低下、および重要なシステイン残基がＴ５８Ｃ変異体の中に導入されている対応するゼブラフィッシュモデルにおける機能の増大の両方によって支持される（図２）６。Ｃ６５は酸化還元機能にとっては必要ではないことを示唆する矛盾するデータも存在する（図３）７。大多数の研究は転写因子の酸化還元制御におけるＣ６５についての役割を支持するように思われるとしても、酸化還元機構は、容易には明らかではない。なぜなら、システイン６５はこのタンパク質内に埋もれており、それゆえ溶媒露出していないからである（図５Ａ）。
図２：ゼブラフィッシュＡｐｅ１へ誘導体化されたシステインを導入するための点変異Ｔ５８Ｃは、ルシフェラーゼアッセイによって測定される場合のゼブラフィッシュモデルにおける酸化還元能力に影響を及ぼす６。
図３：野生型Ａｐｅ１（Ｃ６５）およびＣ６５Ａ／Ｃ６５Ａ変異体についてのＥＭＳＡデータ。Ｃ６４Ａ点変異はヒトのＡｐｅ１における酸化還元機能に影響を及ぼさず、これは、このシステインは転写因子の酸化還元制御にとっては必要でないことを示唆する。レーン：１）希釈緩衝液のみ；２）１０ｍＭ ＤＴＴ；３〜５）それぞれ１０、２５、および５０ｎｇの野生型肺抽出物；６〜８）それぞれ１０、２５、および５０ｎｇのＣ６４Ａ／Ｃ６４Ａ肺抽出物；９〜１１）それぞれ１０、２５、および５０ｎｇの野生型心臓抽出物；１２〜１４）それぞれ１０、２５、および５０ｎｇのＣ６５Ａ／Ｃ６４Ａ心臓抽出物。マウスＡｐｅ１におけるＣ６４は、ヒトＡｐｅ１におけるＣ６５に対応する。矢印は遊離のＤＮＡプローブを示す７。
Ａｐｅ１のＢＥＲおよび酸化還元機能は別々に発見され、これは、それらは、２つの異なるタンパク質に存在すると信じることにつながった。この共同発見は、Ａｐｅ１／Ｒｅｆ１という二重名称に関係する。両方の機能の同定の数年後にようやく、それらは同じタンパク質の２つのわずかに重複するドメインに属するということが決定された（図４）８。Ａｐｅ１における酸化還元および修復ドメインの分布（上）ならびに核局在化配列（ｎｕｃｌｅａｒ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｓｅｑｕｅｎｃｅ）。Ａｐｅ１配列全体に存在するリン酸化部位（下）２。
図５：（Ａ）Ａｐｅ１についての１ＤＥＷ ｐｄｂ結晶の外観表現法９。システイン６５は矢印によって示されている。（Ｂ）同じｐｄｂ構造上のＢＥＲ活性部位の表示。
Ａｐｅ１は、小細胞性肺癌、頭頸部癌、前立腺癌、子宮頚癌癌、胚細胞癌、結腸癌、および卵嚢癌において上方制御されていることが見出されている２。ＤＮＡ傷害剤によって引き起こされるＡＰ部位は、Ａｐｅ１によって効率よく修復され、従って癌におけるＡｐｅ１の過剰発現はＤＮＡを修飾する薬物に対する耐性を賦与する。過剰発現されたＡｐｅ１の酸化還元機能もまた、腫瘍細胞を支援する。腫瘍細胞では、転写因子の制御されない酸化還元サイクルのために、癌細胞は基本的な細胞周期のチェックポイントを迂回することができる。Ａｐｅ１は、これらの２つの生来的に重要な機能のため、薬物設計のための魅力的な標的となるが、生じる大きな疑問は、どの機能が阻害されるべきであるのか、およびどうやって？である。
構造的には、二本鎖ＤＮＡの短いセグメント上の脱塩基部位に結合されているタンパク質の結晶構造を用いた、この修復部位に関する重要な情報が存在する９。酸化還元部位の構造についてはいまだほとんど知られていない。これまでに述べたように、見かけの酸化還元システインは、すべての公知の結晶構造の中で埋もれており、そして結晶学によっていまだ捕捉される必要がある酸化還元活性な配座が存在するかも知れない。これは合理的な薬物設計アプローチに対するかなりの曖昧さにつながり、従って、阻害剤の設計には、活性部位の好みを決定するための構造活性相関（ＳＡＲ）アプローチが必要とされる。
現在、Ａｐｅ１を阻害することが示されている化合物はわずかに数種しかない。１９５０年代初期に発見され合成された天然物であるルカントンは、介在機構を通してＡｐｅ１の修復機能を阻害するように作用するようである（化合物３、図６）１０。メトキシアミンもまたＢＥＲ機能を阻害するように作用する。メトキシアミンは、ヘミアセタールで存在する脱塩基糖のアルデヒドと縮合し、Ａｐｅ１はもはや修復のためのＡＰ部位を認識することができない１１（化合物２、図６）。これらの化合物はともに、Ａｐｅ１のＢＥＲ機能を阻害するために間接的な方法で作用するが、Ａｐｅ１タンパク質上のＢＥＲ部位と直接相互作用することはこれまで何も示されていない。放射性標識された薬物を用いるアフィニティークロマトグラフィおよびウエスタンブロット法を使用して、Ｅ３３３０（化合物１、図６）は粗製細胞可溶化物由来のＡｐｅ１のみに対して特異的であることが示された１２。
Ａｐｅ１／Ｒｅｆ−１の酸化還元機能は、下記の３−［（５−（２，３−ジメトキシ−６−メチル １，４−ベンゾキノイル）］−２−ノニル−２−プロペン酸（ｐｒｏｐｒｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（以降、「Ｅ３３３０」。「ＲＮ３−３」とも呼ばれる）によって選択的に阻害されることが見出された。
Ｅ３３３００に関するさらなる情報は、Ａｂｅら、米国特許第５，２１０，２３９号（全体を、参照により本願明細書に援用したものとする）に見出すことができる。さらに、Ｅ３３３０を用いて、Ａｐｅ１／Ｒｅｆ−１の酸化還元機能の選択的な阻害は、血管新生の変性および癌の阻害をもたらすことが明らかにされた。
Ｅ３３３０に関連する発見に基づき、Ａｐｅ１の酸化還元活性部位に対する効果を明らかにするために、ある範囲のキノン誘導体（ベンゾキノンおよびナフトキノン）を合成する努力がなされた。別の要請は、特異性および解離定数（ＫＤ）を測定するための分子ツールを提供するために、その誘導体をビオチンに接合することであった。
キノンＥ３３３０がＡｐｅ１の酸化還元部位を選択的に阻害することが示されたので、これは、さらなる合成の努力のための出発地点を提供した。Ａｐｅ１上の酸化還元活性な部位に関する構造の情報がなかったため、本プロジェクトは、ＳＡＲアプローチを用いて、どの態様が重要であるのかを明らかにするためにＥ３３３０の構造をまず検討し、そして後にこの知見を当該キノン誘導体に適用することから始めた。
６−メチル−２，３，４，５−テトラメトキシベンズアルデヒド（化合物７、スキーム１）のＥｍｍｏｎｓ縮合は様々なアルキル化ホスホノアセテートを用いて実施することができる。Ｅ３３３０を新薬の開発によりつながるようにするために、このｎ−ノニル側鎖は著しく短縮される必要があったが、その鎖のサイズを小さくすることが活性に対してあまり望ましくない効果を与えないことを確認にすることも、同様に重要であった。このノニル側鎖は、ｎ−ブチル、ｎ−プロピル、エチル、およびメチル置換基で置き換えられ、加えて非置換誘導体も含めた。メトキシエチル側鎖も、肪族族側鎖と比較するために含めた。当該環のメチル置換基を改変するために、ｄｅｓ−メチルアルデヒド（化合物１９、スキーム１）を合成した。この２−クロロ誘導体は容易な合成をもたらし、かつベンゾキノン環の電子構造に関する知見をさらに発展させるであろうため、この２−クロロ誘導体が選択された。この塩素置換基はＥ３３３０のメチル基に等比体積であるが、他方で電子的には異なると考えられる。ベンゾキノン系列からの判断は、その後に、一連のナフトキノン阻害剤を生成するために利用されることになろう。
３位に様々な置換基を有するナフトキノン阻害剤が、側鎖の基を維持したまま合成された。Ｅ３３３０系列と相関させるために、メチル置換が最初に検討された。環メチル基を置き換える電気陰性の置換基の効果を検討するために、ハロゲン化された誘導体（ブロモ、クロロ、フルオロ）が次に合成された。次に、電気陰性であるが親のメチル化合物よりもかなり大きい置換基を含むことの影響を観察するために、メトキシおよびメチルチオ誘導体が試験された。
また、この二重結合のエポキシ化および還元、ならびにＺ異性体の合成も用いられた。カルボン酸官能基は、メチルエステルおよびヒドロキシエチルアミドの調製によって改変された。これらの最終誘導体は、このナフトキノン誘導体の不飽和酸部分全体に関する重要性を明らかにする。
（Ｅ３３３０誘導体）
ａ）ＣＨ２Ｃｌ２、Ｂｒ２、室温 ３時間、８９〜１００％；ｂ）ｉ．ＣｕＩ、ＮａＯＭｅ、ＤＭＥ、ＤＭＣ、還流 ２０時間；ｉｉ．Ｈ２Ｏ、Ｍｅ２ＳＯ４、４時間、４０〜６５％；ｃ）ＴｉＣｌ４、ＣＨＣｌ２ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃〜室温 ４時間、８９％；ｄ）ＮａＨ、（ＥｔＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＨＲＣＯ２Ｅｔ、ＴＨＦ、室温 １２時間、４２〜８８％；ｅ）ＫＯＨ、ＥｔＯＨ、還流 ３０分間、７８〜１００％；ｆ）ＨＮＯ３、ＡｃＯＨ、ＥｔＯＡｃ、室温 ４時間、３１〜５９％。
スキーム１：Ｅ３３３０および誘導体の合成
まず、Ｅ３３３０を合成した．Ｅ３３３０（１）の合成は、スキーム１に示されるように、１９９３年の日本国特許に基づいて実施された１３。この合成の第１の工程は、４−メチルフェノール（４）のトリブロム化を必要とする。これは室温で迅速に進行する１３、１４。この反応は、およそ９０％収率の白色の結晶性固体をもたらし、この固体は、ヘキサンからの再結晶によって２，６−ジブロモ−４−メチルフェノールから容易に分離することができる。
Ｅ３３３０の合成における第２の工程は最も厄介であり、その工程では、２，３，６−トリブロモ−４−メチルフェノール（５）のＵｌｌｍａｎｎ型加メタノール分解が文献１３、１４には開示されていない複数の還元副生成物を生じる。本発明者らが手にした最適化されたＵｌｌｍａｎｎ条件では、４−メチル−２，３，６−トリメトキシフェノール（１１、７５〜８５％）、２，６−ジメトキシ−４−メチルフェノール（１２、１０〜１５％）、および２，５−ジメトキシ−４−メチルフェノール（１３、５〜１０％）の混合物が生じる（スキーム２）。得られたフェノールはアルキル化されて、２，３，４，５−テトラメトキシトルエン（６）および２種のトリメトキシトルエン（１４および１５）を生成する。単離収率は、ＮＭＲによる観察された転化率よりもかなり低く、かつこの２種の反応副生成物の除去が必要である。なぜなら、それらは両方とも重要なメトキシ置換基を欠くＥ３３３０誘導体につながるからである。
スキーム２：４−メチル−２，３，６−トリブロモフェノールのＵｌｌｍａｎｎ反応の間の観察された還元生成物
このＵｌｌｍａｎｎ反応は、フェノール１１を与えるための銅が媒介する臭化アリールの加メタノール分解後、または後に続く硫酸メチルを用いたその場での（ｉｎ ｓｉｔｕ）アルキル化がテトラメトキシトルエン６を生じた後に、クエンチしてワークアップすることができる。この第１の選択肢は、Ｃｕ塩を伴う厄介なワークアップの結果である可能性が最も高い、収率の低下を生じる。後者は、分離することが困難な副生成物１５、および分離することが不可能な副生成物１４を生じる。第１の経路は、厄介なクロマトグラフィ後に５０〜６０％収率の６をもたらす。第２の経路は、ＮＭＲによる８５％転化率、および１０％の１４が混入した混合物１３、１４を与える。
アルデヒド７を生成するための２，３，４，５−テトラメトキシトルエン（６）のホルミル化は報告されており、高収率で進行する１５。引き続く種々のアルキル化ホスホノアセテート試薬とのＥｍｍｏｎｓ反応は、室温で６−メチル−２，３，４，５−テトラメトキシベンズアルデヒドを用いて、排他的なＥ−オレフィン形成をもたらす（８ａ〜ｆ；Ｒ＝Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、およびＣ９Ｈ１９）。水素誘導体（１０ａ）は、側鎖の完全な除去を表し、メチル誘導体（１０ｂ）は可能な最も短い側鎖を提供する。
このエステルの加水分解はＥｔＯＨ中でＫＯＨを用いて容易に行われ、対応する酸の定量的収率をもたらす。環の酸化はキノン（１０ａ〜ｅ、Ｒ＝Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９；および１、Ｒ＝Ｃ９Ｈ１９）への最終の変換であり、この変換では報告された収率は５０％未満である１３、１６。硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）酸化は公開されている硝酸酸化反応と同等の収率をもたらす。しかしながら、硝酸酸化から得られた生成物のほうがはるかに純粋である１３、１６。再結晶は、粗製硝酸酸化生成物に対しては容易に可能であるが、ＣＡＮ生成物は、典型的には再結晶に先立ちクロマトグラフィによる精製を必要とする。
ａ）Ｈ２Ｏ２、Ｈ２ＳＯ４、ＭｅＯＨ、還流 ３時間、９８％；ｂ）Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＩ、アセトン、還流 ２日、８２％；ｃ）ＮＭＦＡ、ＰＯＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、室温 ２日、９４％；ｄ）ＫＯＨ、Ｎ２Ｈ４、（ＣＨ２ＯＨ）２、還流 ８時間、８５％
スキーム３：環修飾誘導体を可能にする６の代替的合成
よりきれいでかつわずかにより長い経路でテトラメトキシトルエン６を生成するための代替的方法がスキーム３で上に示される。上記Ｕｌｌｍａｎｎ反応に関連する問題を回避するために、４つのメトキシ置換基を組み込むための新しい方法が工夫された。この方法は、トリメトキシベンズアルデヒドの対応するフェノールへの切断、次いでテトラメトキシベンゼンへのＯ−アルキル化を利用する。この段階で、ホルミル化、続くＷｏｌｆｆｅ−Ｋｉｓｈｎｅｒ還元は、ベンゼン１８の直接アルキル化よりも高収率でトルエン６を与える。この合成の別の注目すべき態様は、それが、文献の合成では手にすることができない、２位の置換基の組み込みのために利用できる２−非置換ベンズアルデヒド（１９）を導くことである。
トリメトキシベンズアルデヒド（１６）のＢａｙｅｒ−Ｖｉｌｌｉｇｅｒ酸化、続くそのギ酸エステルのその場での（ｉｎ ｓｉｔｕ）加水分解は、トリメトキシフェノール（１７）の定量的生成をもたらす。次いでフェノール１７は、８５％収率でアルキル化されて１，２，３，４−テトラメトキシベンゼン（１８）を生成することができる１７、１８。この第１の変換は１７のさらなる精製を回避するに十分きれいであり、テトラメトキシベンゼンは容易に再結晶される１７。テトラメトキシベンゼンのホルミル化は定量的収率で進行し、次いでＷｏｌｆｆｅ−Ｋｉｓｈｎｅｒ還元が得られたベンズアルデヒド１９に対して行われ、テトラメトキシトルエンが９０％を超える収率で生成される１９〜２１。これは、さらなる精製を必要としないもう１つのきれいな変換である。化合物６から出発する残りの変換は、もとのＥ３３３０の合成ですでに記載されており、さらに詳述することを必要とはしない（スキーム１）。６のこの改変された合成は、Ｅ３３３０を生成するためのより容易な工程を提供し、全収率１５％の７工程の文献手順を全収率２４％の８工程合成に変える。
２−クロロＥ３３３０
ａ）ＳＯ２Ｃｌ２、ＣＨ２Ｃｌ２、室温 １５分間、９７％；ｂ）ＮａＨ、（ＥｔＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＨＣＨ３ＣＯ２Ｅｔ、トルエン、還流 ８時間、４９％；ｃ）ＫＯＨ、ＥｔＯＨ、還流 ３０分間、９５％；ｄ）ＣＡＮ、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ １：１、室温 ３時間、２２％
スキーム４：前駆体１９から合成される環修飾誘導体
Ｅ３３３０の改変された合成は、文献方法を用いては不可能な環置換をも可能にする。Ｅ３３３０の２位の塩素置換基は、環メチルとの等比体積の置換を維持しつつ、その環の電子構造に影響を及ぼすであろう。Ｅ３３３０の２−クロロ誘導体（２３）を生成するために、アルデヒド１９はＳＯ２Ｃｌ２を用いて室温で塩素化された。この塩素化は優れた収率で進行する。３−メチル誘導体とは異なり、３−クロロ誘導体２０は、Ｅｍｍｏｎｓ反応の際の低下したＥ選択性という問題を抱え、その反応では最高１５％のＺ生成物が室温で観察された。ＥおよびＺ異性体は、そのビニルプロトンの化学シフトによって容易に区別された。当該Ｅ異性体のビニルプロトンは、いくつかの誘導体では、０．５ｐｐｍだけＺ異性体の低磁場に現れる。還流トルエン中での２０のＥｍｍｏｎｓ縮合は１００％ Ｅ生成物をもたらし、次いでこれはＫＯＨ／ＥｔＯＨ中で鹸化することができる（スキーム４）。２３への最終の酸化は、最初に硝酸を用いて試みられたが、出発物質も生成物も回収されなかった。これは、このテトラメトキシベンゼンまたはこのキノン生成物のいずれにとっても硝酸条件が過酷過ぎることを示唆していた。次いでＣＡＮが評価され、生成物または出発物質を破壊することなくこの変換を実施するのに十分に穏やかな酸化剤であることが見出された。このようにして２３は、最終的に、ＣＡＮを用いた酸化によって２２から４０％収率で合成された。
３−非置換ナフトキノン
ａ）Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＩ、アセトン、還流 １２時間、９６％；ｂ）ＬｉＡＩＨ４、ＴＨＦ、室温 ８時間、９７％；ｃ）ＰＣＣ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温 ８時間、８５％；ｄ）ＮａＨ、（ＥｔＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＨＲＣＯ２Ｅｔ、トルエン、還流 ８時間、５９〜７３％；ｅ）ＫＯＨ、ＥｔＯＨ、還流 ３０分間、８３〜９９％；ｆ）ＨＮＯ３、ＡｃＯＨ、ＥｔＯＡｃ、室温 ４時間、３７〜５８％
スキーム５：アルコール２６の文献に基づく合成および３−非置換ナフトキノン３０ａ、ｂを供給するための引き続く変換
次に、努力は、ナフトキノン誘導体の合成に向けられた。最も簡単な系列は３位に置換基を含まなかった。立体的に障害となる置換基がなく、これらの化合物は、このキノンでのＭｉｃｈａｅｌ付加反応の可能性を顕わにする手助けとなるであろう。
最初に、アルデヒド２７の合成は、アルコール２６を生成するためにＢｏｒｃｈのグループで以前に使用されたことがある経路を使用して実施された２２（スキーム５）。この経路は、３−メチル誘導体を生成するためにも使用された。この場合は、アルコール２６はｎＢｕＬｉ／ＭｅＩを使用してアルキル化された。残念ながら、このアルキル化は７０〜８０％収率をもたらすが、出発物質および生成物は分離するのが困難である。このことは、１，４−ジメトキシ−２−ナフチルアルデヒド（２７）および１，４−ジメトキシ−３−メチル−２−ナフチルアルデヒド（３４）を生成するための他の手段の検討につながった。１，４−ナフトキノンの還元的アルキル化は、定量的収率で１，４−ジメトキシナフタレン３２を導く２３（スキーム６）。ＴｉＣｌ４／ＣＨＣｌ２ＯＣＨ３を使用する３２のホルミル化はアルデヒド２７を与える２４。
ａ）ｉ．Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＴＨＦ、室温 ４時間、ｉｉ．ＮａＨ、Ｍｅ２ＳＯ４、室温 ２時間、９９％；ｂ）ＮＭＦＡ、ＰＯＣｌ３、室温 ２４時間、８３％
スキーム６：アルデヒド２７の合成
次いで、アルデヒド２７は、エステル２８ａおよび２８ｂを生成するために、それぞれ、２−ホスホノプロピオン酸エチルまたは２−ホスホノペンタン酸エチルとのＥｍｍｏｎｓ反応で利用された。アルデヒド２７とのＥｍｍｏｎｓ縮合は室温で進行し、ほぼ１００％のＥ生成物を生成する。得られた誘導体の鹸化および酸化は問題なく進行する（スキーム５）。この３−非置換ナフタレンの最終の酸化は７０％収率をもたらす。
３−メチルナフトキノン
ａ）ｉ．Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＴＨＦ、室温 ４時間、ｉｉ．ＮａＨ、Ｍｅ２ＳＯ４、室温 ２時間、９９％；ｂ）ＤＭＦ、ＰＯＣｌ３、室温 ２４時間、６９％；ｃ）ＮａＨ、（ＥｔＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＨＲＣＯ２Ｅｔ、トルエン、還流 ８時間、３４〜６５％；ｄ）ＫＯＨ、ＥｔＯＨ、還流 ３０分間、８３〜１００％；ｅ）ＨＮＯ３、ＡｃＯＨ、ＥｔＯＡｃ、室温 ４時間、３６〜６５％
スキーム７：３−メチルナフトキノン誘導体の効率的な合成
次いで３−メチル誘導体が調製された。３−メチル系列の合成は、ナフトキノン３３の還元的アルキル化で始まり、ホルミル化が続いて、アルデヒド３４が生成される２３、２４（スキーム７）。アルデヒド３４とのＥｍｍｏｎｓ反応は、ＴＨＦ中室温で実施したときにはおよそ８５％のＥ生成物を生じ、還流トルエン中では実質的に１００％ Ｅを生じる。クロマトグラフィによるＥおよびＺ異性体の分離は困難であった。典型的にはこのＺ異性体は純粋な形態では単離できなかった。ＫＯＨ／ＥｔＯＨを使用するエステル加水分解は８０℃で迅速に進行し、上記酸化は酢酸エチル中で硝酸を用いて実施された。
３−ブロモナフトキノン
ａ）Ｋ２ＣＯ３、ＭｅＩ、アセトン、還流 １２時間、９６％；ｂ）ＬｉＡＩＨ４、ＴＨＦ、室温 ８時間、９７％；ｃ）ｉ．ＨＢｒ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｉ．Ｂｒ２、ＣＨ２Ｃｌ２、５６％；ｄ）ＣａＣＯ３、Ｈ２Ｏ：グライム １：１、還流 １２時間、１００％；ｅ）ＰＣＣ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温 ８時間、８８％；ｆ）ＮａＨ、（ＥｔＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＨＲＣＯ２Ｅｔ、トルエン、還流 ８時間、４１〜４７％；ｇ）ＫＯＨ、ＥｔＯＨ、還流 ３０分間、４７〜１００％；ｈ）Ａｇ（ＩＩ）Ｏ、ＨＮＯ３、ＡｃＯＨ、ＥｔＯＡｃ、室温 ３０分間、４６％
スキーム８：ナフトキノン誘導体において３−ブロモ置換を組み込むための最初の合成戦略
３位の置換基を調製した。臭素および塩素置換は検討した最初の誘導体であり、後に最も大きい電気陰性度を有するフッ素が調製された。
３−ブロモ誘導体が、長い合成によって最初に調製された（スキーム８）。臭素を使用するアルデヒド２７の臭素化に関して問題に遭遇した。この臭素化では、副反応としてカルボン酸への酸化が観察された。この問題を回避するために、アルコール２６の臭素化（スキーム５）が試みられ、そして、条件によらず、その場で（ｉｎ ｓｉｔｕ）発生させたＨＢｒがアルコールを置換しジブロミド３６を生成することが見出された（スキーム８）。３−ブロモアルコール３７は、ＣａＣＯ３／グライムを使用して３６から定量的収率で容易に再生することができた２５。このアルコールの酸化により、アルデヒド３８が適度な収率で得られた。この後、最良の経路は、酸化による生成物の損失を受け入れて、１，４−ジメトキシ−２−ナフトアルデヒド（２７）を臭素化することであると決定された。
Ｅｍｍｏｎｓ基質として、３−ブロモアルデヒド３８はかなりの量のＺ−オレフィン生成物を生成した。沸騰トルエン中でさえ、１５％のＺ異性体が観察された。これは、ＥおよびＺ異性体を分離する典型的な困難さのために、精製されたＥ生成物の低収率につながった。加水分解後、当該キノンへの酸化は、最初にＨＮＯ３／ＥｔＯＡｃ／ＡｃＯＨを使用して試みられたが、出発物質だけが回収された。Ａｇ（ＩＩ）Ｏをこの硝酸条件に加えることによって、このキノンへの完全な変換がＴＬＣおよびＮＭＲにより観察された１６、２２（スキーム８）。得られたキノンは７０％収率で得られた。
３−クロロナフトキノン
ａ）ｉ．Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＴＨＦ、室温 ４時間、ｉｉ．ＮａＨ、Ｍｅ２ＳＯ４、室温 ２時間、９９％；ｂ）ＮＭＦＡ、ＰＯＣｌ３、室温 ２４時間、８３％；ｃ）ＳＯ２Ｃｌ２、ＣＨ２Ｃｌ２、室温 ２日、６６％；ｄ）ＮａＨ、（ＥｔＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＨＲＣＯ２Ｅｔ、トルエン、還流 ８時間、２７〜５４％；ｅ）ＫＯＨ、ＥｔＯＨ、還流 ３０分間、９８〜１００％；ｆ）Ａｇ（ＩＩ）、ＨＮＯ３、ＡｃＯＨ、ＥｔＯＡｃ、室温 ３０分間、１６〜３３％；またはｆ）Ａｇ（ＩＩ）Ｏ、６Ｍ ＨＮＯ３、ジオキサン、室温 ２分間、６７％
スキーム９：共通の前駆体２７からの３−クロロナフトキノンの合成
３−クロロナフトキノン系列の合成はアルデヒド２７を用いて出発することで着手された。ＳＯ２Ｃｌ２は臭素化試薬よりもはるかに穏やかな試薬であることが判明しており、従って、２７をクロロアルデヒド４０に変換する際にはまったく問題には遭遇しなかった（スキーム９）。代替的なアプローチとして、２−クロロ−および２−ブロモ−１，４−ジメトキシナフタレンをホルミル化する試みがなされた。しかしながら、このハロゲンの電子吸引性は大きすぎてこれらの基質のホルミル化は可能ではないようであった。
アルデヒド４０がＥｍｍｏｎｓ反応のための基質として使用され、エステル４１ａ、ｂを７５％収率で生成した。アルデヒド４０とのＥｍｍｏｎｓ反応は低いＥ選択性を生じ、およそ１５％のＺ異性体が沸騰トルエン中で生成された（スキーム９）。加水分解および最終の環の酸化は３−ブロモ誘導体と同じ条件を利用し、良好に進行してキノン４３ａ、ｂを与えた。
最終の酸化後にＥおよびＺ異性体を分離するという可能性が試みられるべきであったため、そこでＥおよびＺのＥｍｍｏｎｓ生成物（Ｅ−４１ａおよびＺ−４１ａ）の混合物は典型的な条件下で鹸化および酸化された（スキーム９、スキーム１０）。
ａ）ＮａＨ、（ＥｔＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＨＲＣＯ２Ｅｔ、トルエン、還流 ８時間、５〜１０％；ｂ）ＫＯＨ、ＥｔＯＨ、還流 ３０分間、９９％；ｃ）Ａｇ（ＩＩ）Ｏ、ＨＮＯ３、ＡｃＯＨ、ＥｔＯＡｃ、室温 ３０分間、１４％；ｄ）２Ｍ ＨＣｌ、ＥｔＯＨ、還流 １時間、４９％
スキーム１０：加水分解されたＺ−４２ｂの酸化の際のＺ−異性体Ｅｍｍｏｎｓ生成物の予想外の変換
得られたＥおよびＺ生成物の混合物はクロマトグラフにかけられ、そして２種の生成物は容易に分離され、ＭＳおよびＮＭＲによって分析された。ゆっくりと溶出するバンドは、純粋なＥ異性体４３ａと同定された。極性がより低い化合物はＺ異性体であると思われたが、３．０６ｐｐｍのさらなる３プロトンのピークが観察された。ＮＭＲおよびＭＳ分析によって、最終的に、生成物はメチルエステルＺ−４４ａであると確認された。
図７：（Ｚ）−４４ａの硝酸酸化の際の分子内エステル化についての提案された機構
Ｚ異性体の潜在的な回転異性体を検討した後、酸化の際、このＺ異性体のカルボン酸はオニウム中間体４９のメチル基を攻撃して、分子内エステル化を行うことができるであろうということが明らかとなった（図７）。これは、ＨＣｌ／ＥｔＯＨ中でのエステル（Ｚ−４４ａ）の加水分解によってさらに立証された。ＫＯＨ／ＥｔＯＨは試みられたが、出発物質を分解した。それゆえ、ＥおよびＺエステル異性体の分離はＥｍｍｏｎｓ反応の後は必要ではないということが仮定された。なぜなら、このＺメチルエステルおよびＥカルボン酸は最終の酸化後に容易に分離可能であるからである。この分子内エステル化を受けないように見える唯一の系列は３−非置換誘導体であった。これは、３位での置換が環化を受けることができる回転異性体に有利に働くことを示唆する。
３−フルオロナフトキノン
ａ）ｉ．Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＴＨＦ、室温 ４時間、ｉｉ．ＮａＨ、Ｍｅ２ＳＯ４、室温 ２時間、９９％；ｂ）Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ、ＣＨ３ＣＮ、還流、６時間、４２％；ｃ）ＴｉＣｌ４、ＣＨＣｌ２ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃、４時間
スキーム１１：３−フルオロナフチルアルデヒド５１を調製するための最初の合成戦略
芳香族フッ素化は実施するのが困難な変換である可能性がある。幸いなことに、フッ化物カチオン化学における進歩は、これまではアクセスできなかった化合物の合成を可能にした。反応性に基づいて、スキーム１１に概略を示したアプローチはアルデヒド５１を生成すると考えられた。なぜなら１，４−ジメトキシナフタレン（化合物３２、スキーム６）の芳香環はアルデヒド２７の芳香環よりも電子豊富であろうからである。５０を調製するための１，４−ジメトキシナフタレン、および５１を生成するための１，４−ジメトキシ−２−ナフトアルデヒドの両方のフッ素化は還流アセトニトリル中で良好に進行したが、アルデヒド２７との反応は副生成物を生成し、このため低収率となった。次いで５０のホルミル化がＴｉＣｌ４およびＣＨＣｌ２ＯＣＨ３を使用してＣＨ２Ｃｌ２中で試みられ、驚くべきことにこの出発物質は４時間以内に完全に消費された。電子吸引性のフッ素がホルミル化部位に隣接するので、この変換は困難であろうということが予想された。しかしながら、反応混合物のＴＬＣは以前に合成されたアルデヒド５１と同じＲｆを有する１つの成分を示した。ＮＭＲによる反応生成物の検討の後に、このホルミル化された化合物は単にアルデヒド５１ではなく、４つの位置異性体の混合物であることが明らかにされた。１９Ｆ ＮＭＲは、この反応混合物の最も決定的な分析を与えた。というのも、芳香族プロトンに隣接するフッ素原子に対応する３組の二重線、および非置換アルデヒド２７のフッ素化によって得られた３−フルオロ生成物５１に対応する１つの一重線が存在したからである。この二重線は１，４−ジメトキシ−２−フルオロナフタレンで観察されたのと同じ結合定数を有し、そしてスキーム１１に概略が示された戦略が機能しそうにないことは明らかであった。
ａ）ｉ．Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＴＨＦ、室温 ４時間、ｉｉ．ＮａＨ、Ｍｅ２ＳＯ４、室温 ２時間、９９％；ｂ）ＴｉＣｌ４、ＣＨＣｌ２ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃、４時間、９３％；ｃ）Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ、ＣＨ３ＣＮ、還流 ２時間、４５％；ｄ）ＮａＨ、（ＥｔＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＨＣＨ３ＣＯ２Ｅｔ、トルエン、還流 ８時間、７７％；ｅ）ＫＯＨ、ＥｔＯＨ、還流 ３０分間、８３％；ｆ）Ａｇ（ＩＩ）Ｏ、ＨＮＯ３、ＡｃＯＨ、ＥｔＯＡｃ、室温 ４時間、２３％
スキーム１２：３−フルオロアルデヒド５１の修正された合成および３−フルオロナフトキノン５２を生成するための引き続く変換
幸いなことに、アルデヒド５１は以前にアルデヒド２７のフッ素化によって合成されていたため、そこで次にＥｍｍｏｎｓ反応が５１を使用して実施された（スキーム１２）。アルデヒド５１は他の３−ハロアルデヒドと類似のＥ：Ｚ選択性を有しており、その粗製反応混合物はおよそ５：１ Ｅ：Ｚであった。少量の純粋なＥｍｍｏｎｓ異性体がスペクトル分析のために集められた。生成物の大部分は２つの異性体の混合物として集められ、そしてこの混合物は引き続く鹸化および酸化で使用された。予想されたとおり、このＺ異性体は最終の酸化反応の間にメチルエステルに完全に変換され、Ｅ酸の最終生成物からの迅速な分離を可能にした。次いでこのＺメチルエステルは、ＴＨＦ中で２Ｍ ＨＣｌを用いて加水分解され、Ｚ生成物を生成した。
３−メトキシナフトキノン
ａ）ｉ．Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＴＨＦ、室温 ４時間、ｉｉ．ＮａＨ、Ｍｅ２ＳＯ４、室温 ２時間、７１％；ｂ）ｉ．ｎＢｕＬｉ、ＴＨＦ、０℃〜室温 １時間、ｉｉ．ＤＭＦ、室温 ２０分間、８９％；ｃ）ＮａＨ、（ＥｔＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＨＣＨ３ＣＯ２Ｅｔ、トルエン、還流 ８時間、２７％；ｄ）ＫＯＨ、ＥｔＯＨ、還流 ３０分間、１００％；ｅ）ＨＮＯ３、ＡｃＯＨ、ＥｔＯＡｃ、室温 ４時間、２７％
スキーム１３：３−メトキシナフトキノン５５を調製するための合成戦略
電気陰性の原子は当該ナフトキノン誘導体の３位ですでに置換されている。しかしながら、その置換基のすべては当該メチル基と比較的等比体積のハロゲンであった。電気陰性を保持するがより大きい立体的かさ高さを有するメトキシおよびメチルチオ置換基が後に探索された。
３−メトキシ置換ナフトキノン誘導体５５の合成は、スキーム３に概略が示されている。基質としてのアルデヒド５４とのＥｍｍｏｎｓ反応は、遭遇したいずれの基質のうちでも最も低いＥ選択性を生じた。ほぼ５０％のＺが沸騰トルエン中で観察された。得られたＥおよびＺエステルの分離は困難であることが判明し、少量の精製されたＥ異性体だけが集められた。最終の鹸化および酸化は問題なく行われた。
３−メチルチオナフトキノン
ａ）ｉ．ｎＢｕＬｉ、ＴＨＦ、０℃〜室温、３時間、ｉｉ．Ｍｅ２Ｓ２、室温、３０分間；７１％ ｂ）ＰＣＣ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温 ８時間、６２％；ｃ）ＮａＨ、（ＥｔＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＨＣＨ３ＣＯ２Ｅｔ、トルエン、還流 ８時間、５５％；ｄ）ＫＯＨ、ＥｔＯＨ、還流 ３０分間、１００％；ｅ）ＨＮＯ３、ＡｃＯＨ、ＥｔＯＡｃ、室温 ４時間 最低３８％
スキーム１４：メチルチオアルコール５６の文献に基づく合成、およびメチルチオナフトキノン５８を生成するための引き続く変換
３−メチルチオナフトキノン誘導体を生成するために、アルコール２６はｎＢｕＬｉを使用して脱プロトン化され、メチルジスルフィドとの反応に供された２２（スキーム１４）。５６の生成において、再現性のある８０％収率が観察された。このＥｍｍｏｎｓ反応は、低Ｅ選択性で進行した。およそ３０％ Ｚ異性体がＮＭＲによって観察された。興味深いことに、合成されたすべてのナフトキノンのうちで、３−非置換誘導体は、このＥｍｍｏｎｓ反応が室温で行われた場合の最も高いＥ選択性を有していた。これは、より嵩高い３位の置換基からこの不飽和酸部分が経験する立体的影響に起因する可能性が最も高い。精製されたＥ異性体は鹸化され、酸化されて、５８を赤色の固体として与えた。
エーテル側鎖キノン
ａ）ＮａＨ、６６、トルエン、還流 ８時間、４２〜１００％；ｂ）Ｈ２ＳＯ４、ＣＨ（ＯＣＨ３）３、ＭｅＯＨ、還流 １２時間、５８〜１００％ ｃ）ＫＯＨ、ＥｔＯＨ、還流 ３０分間、７７〜１００％；ｄ）Ａｇ（ＩＩ）Ｏ、ＨＮＯ３、ＡｃＯＨ、室温 ４時間、１９〜７０％；ｅ）ＰＯＥｔ３、還流、５時間、７２％
スキーム１５：エーテル側鎖を当該ベンゾキノンおよびナフトキノン系列に組み込むための合成戦略
多くの誘導体においてメトキシエチル側鎖を組み込むことによって、側鎖におけるある程度の多様性を採用した。Ａｒｂｕｓｏｖの方法によるブチロラクトンホスホネート６６の合成、続くＥｍｍｏｎｓ反応は、適度な収率でラクトン５９ａ〜ｃおよび６３を生じた２６（スキーム１５）。ベンズアルデヒド誘導体６３は、最も高いＥ選択性を示した。３−メチル、３−ブロモ、および３−クロロナフトアルデヒド誘導体は１５〜３０％のＺ異性体を生じた。異性体分離は、このラクトンＥｍｍｏｎｓ生成物に関しては、上記脂肪族誘導体に関するのと同程度に困難であった。精製後、このラクトンは、触媒量のＨ２ＳＯ４を用いて沸騰メタノール中でオルトギ酸トリメチルを使用して、エーテル／エステル６０ａ〜ｃに変換された２７。鹸化および酸化によって、最終生成物６２ａ〜ｃおよび６４が適度な収率で得られた。３−クロロ（６２ｃ）および３−ブロモ（６２ｂ）誘導体はキノンへの硝酸酸化の際にＡｇ（ＩＩ）Ｏを必要としたが、一方、メチル誘導体（６２ａおよび６４）は硝酸によって変換された。
３−ブロモ飽和ナフトキノン
Ｅ３３３０の二重結合はこれまでに調製されたすべての化合物にわたって保存されており、そのＥ立体化学が結合にとって重要であると予想されていた。この二重結合の意義を試験するために合成された誘導体には、強力な阻害剤４３ａのＺ異性体、３９ａの完全に飽和の誘導体、および二重結合の特徴を取り除きながらもある程度の三次元的な配向を維持するであろう４３ａのエポキシ化誘導体が含まれる。
Ｈ２／Ｐｄ、ＮａＢＨ４／ＭｅＯＨ／ＣｕＣｌ、およびＮ２Ｈ４／Ｈ２Ｏ２を使用してエステル４１ａの二重結合を還元しようとするすべての試みは不成功であった。代替の経路はスキーム１６に概略が示されており、この経路は、３−ハロ−２−ハロメチル−１，４−ジメトキシナフタレンのハロメチル−炭素を攻撃するためにプロピオン酸エチルのエノレートを使用する。これはα位での２つの鏡像異性体を生成するであろう。次いで、これらは加水分解および酸化できるであろう。最初にこの２つの鏡像異性体はラセミ混合物として試験されるであろう。もしこれらが有望さを示すならば、それらは後に分割できるであろう。
３６とプロピオン酸エチルのリチウムエノレートとの反応は、迅速に完結まで進行する（スキーム１６）。飽和側鎖の柔軟性があるため、両方の鏡像異性体は、環の酸化反応の間に分子内エステル化を受けるであろうと予想された。この潜在的な再エステル化を防ぐために、このエチルエステルの加水分解は環の酸化の後に行われた。このラセミ化合物の酸化は、硝酸およびＡｇ（ＩＩ）Ｏを用いて室温で円滑に進行した。精製後、このラセミ混合物は、還流ＴＨＦ中で２Ｍ ＨＣｌを使用して加水分解され、２種の異性体の混合物として６９ｂを生成した。同じ手順を使用して、酢酸エチルのリチウムエノレートを使用して６９ａを生成した。この誘導体はカルボン酸のαでの置換を欠く。
ａ）Ｌｉ（ＳｉＭｅ３）２Ｎ、ＲＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、ＴＨＦ、−７８℃〜室温 ４時間、８６〜１００％；ｂ）Ａｇ（ＩＩ）Ｏ、ＨＮＯ３、ＡｃＯＨ、ＥｔＯＡｃ、室温 ４時間、２７〜４１％；ｃ）ＨＣｌ、ＥｔＯＨ、還流；６３〜７８％
スキーム１６：飽和３−ブロモナフトキノン６９ａおよび６９ｂの合成
３−クロロエポキシドナフトキノン
最初に、エポキシド７０ａ、ｂを形成するための最も有望な経路は、エステル４１ａに対してＰｒｅｌｅｚｈｏｆ反応を実施することであると思われた。残念ながら、ｔ−ＢｕＯＯＨ、ｍＣＰＢＡ、およびＨ２Ｏ２のすべてはこのエポキシドを生成することはできなかった。代替の戦略は、Ｄａｒｚｅｎｓ反応において３−クロロアルデヒド４０を２−ブロモプロピオン酸エチルのリチウムエノレートと縮合してこのエポキシド（化合物７１ａおよびｂ、スキーム１７）を生成することであった２８。これはエポキシド形成の確立された経路であったが、このＤａｒｚｅｎｓ反応は４種のジアステレオマーを生成する可能性を有しており、他方で４１ａの直接エポキシ化は２種の鏡像異性体を生成するだけであろう。
ａ）Ｌｉ（ＳｉＭｅ３）２Ｎ、ＣＨ３ＣＨＢｒＣＯ２Ｅｔ、ＴＨＦ、−７８℃〜室温 ４時間、９７％；ｂ）ＫＯＨ、ＥｔＯＨ、還流、１時間、１００％；ｃ）Ａｇ（ＩＩ）Ｏ、ＨＮＯ３、ＡｃＯＨ、ＥｔＯＡｃ、室温 ３時間、２０％
スキーム１７：４１ａのエポキシド誘導体を生成するためのＤａｒｚｅｎｓ縮合は４種のジアステレオマーを生じる
Ｄａｒｚｅｎｓ反応は４０に対して行われ、そのジアステレオマーの混合物は加水分解され酸化された。次いで努力は、個々の異性体を分離することに向けられることとなった。
アミドおよびビオチン誘導体
高い酸化還元阻害活性を有する誘導体が、対応するアミドを生成するためのカルボン酸エステルの誘導体化のために選択された。アミドは、結合にとって非常に重要であると予想されるナフタレンコアに影響を及ぼすことなく親化合物の改変を可能にするために所望された。アミド官能基を有する誘導体は、親水性を増大させるためまたは他の有機分子につなぎとめるための部位を提供するであろう。アミド結合を介してビオチンにつなぎとめられた誘導体は、アフィニティークロマトグラフィおよび表面プラスモン共鳴（ＳＰＲ）を含めた種々の実験における分子ツールとして作用するであろう。前者の実験は、この誘導体と相互作用するタンパク質の単離を可能にするであろうし、他方で、後者は特異的タンパク質についての解離定数（ＫＤ）データを提供するであろう。カルボン酸エステル基を改変する効果を明らかにするために、単純なヒドロキシエチルアミドが最初に合成された。
モデル化学
アミド官能基を有する誘導体は、複雑なビオチン接合種を開発するのに先立って、活性について試験するために必要とされた。このカルボン酸の誘導体化は酸化還元阻害に悪影響を及ぼさないことを確認するために、１および４３ａのヒドロキシエチルアミド誘導体が合成されることとなった（それぞれ７２および７３；図８）。モデルアミドを合成することに加えて、モデル化学も、ビオチン化された化合物への貴重な中間体の変換を最適化するために必要とされた。
アミド７２および７３への最も直接的なアプローチは、対応するジメトキシアレーンのアミド化で始まり、当該キノンへの酸化が続く。第１の工程は、ｔｒａｎｓ ｏ−メトキシケイ皮酸およびエタノールアミンを使用して最適化された（スキーム１８）。Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）は１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ／ＥＤＣＩ）よりも高い収率を与えることが明らかにされた。前者を用いると完全な変換が観察されたが、後者を用いるとおよそ５０％転化率であった。最後に、これらの試薬の化学量論が検討された。１当量のアミンに対して２当量のＤＣＣが対応するアミドへの完全な変換をもたらした。
ａ）酸、ＨＯＢｔ ０．１当量、ＥＤＣＩ １当量、ＤＭＦ：ＣＨ２Ｃｌ２ １：２、室温 ４０分間、次いでアミン １．５当量 室温、撹拌 １８時間 室温。
ｂ）酸、ＨＯＢｔ ０．１当量、ＤＣＣ １当量、ＤＭＦ：ＣＨ２Ｃｌ２ １：２、室温 ４０分間、次いでアミン １．５当量 室温、撹拌 １８時間 室温。
ｃ）酸、ＨＯＢｔ ０．１当量、ＤＣＣ ２当量、ＤＭＦ：ＣＨ２Ｃｌ２ １：１、撹拌 室温 ８０分間、次いでアミン １当量、撹拌 １８時間 室温。
ｄ）酸、ＨＯＢｔ ０．１当量、ＤＣＣ １当量、ＤＭＦ：ＣＨ２Ｃｌ２ １：１、撹拌 室温 ８０分間、次いでアミン ２当量、撹拌 １８時間 室温。
ｅ）酸、ＨＯＢｔ ０．１当量、ＤＣＣ ２当量、ＤＭＦ：ＣＨ２Ｃｌ２ １：１、撹拌 室温 ８０分間、次いでアミン ２当量、撹拌 １８時間 室温。
スキーム１８：最適のＳｔｅｇｌｉｃｈ条件のためのモデル化学
モデル化された第２の変換は、アセトニトリル／水中で硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）を使用するジメトキシナフタレン４１ａおよび７７の環の酸化であった（スキーム１９）。ＣＡＮによって媒介される酸化は、硝酸を使用するときよりもより徹底的な精製を必要とする反応混合物を生じた。残念ながら、ビオチンのスルフィド部分は硝酸に対しては安定ではなく、おそらくはスルホキシドまたはスルホンへと酸化するであろう。唯一の参考文献が、０℃で２０分間ＣＡＮを使用する、ビオチンの酸化のないビオチン化された基質の酸化を示している２９。しかしながら、報告されたＨＰＬＣデータは、スルホンおよびスルホキシドへの酸化が起こったことを示唆する。従って、ジメトキシアレーンの酸化反応が研究され、この酸化を実施するのに必要とされるＣＡＮの最少当量および時間が決定される必要がある。両方の基質４１ａおよび７７は、６当量のＣＡＮを使用して０℃で２０分間以内に、対応するナフトキノンへと変換された。
ａ）ＣＡＮ ６当量、ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ １：１、０℃、２０分間
スキーム１９：ＣＡＮを使用するモデル酸化化学
ａ）ｉ．ＨＯＢｔ ０．１当量、ＤＣＣ ２．０当量、ＤＭＦ：ＣＨ２Ｃｌ２ １：１、室温 １．５時間 ｉｉ．エタノールアミン １．５当量、室温 １２時間、８３％ ｂ）Ａｇ（ＩＩ）Ｏ、ＨＮＯ３、ＡｃＯＨ、ＥｔＯＡｃ、室温 ３０分間、６０％
スキーム２０：アミド７３の合成
完成したモデル化学を用いて、アミド７２および７３の合成を始めることができた。キノン４３ａが、キノン７３を調製するためのアミド化のための基質として最初に使用された。しかしながら、この変換を効率よく実施するための条件は見出されなかった（スキーム２０）。代替の戦略は、ジメトキシナフタレン４２ａをエタノールアミンにカップリングした後にこの酸化を実施することであった。カルボン酸４２ａは最適化されたＳｔｅｇｌｉｃｈ条件下で完全に消費され、そして得られた生成物は硝酸を用いて酸化された。この単純なアミドは穏やかな酸化剤の使用を必要とするビオチン基を欠き、硝酸を使用してこの酸化を容易に実施することが可能である。７３と同様にしてキノン７２を合成した（スキーム２１）。
ａ）ＨＯＢｔ ０．１当量、ＤＣＣ ２．０当量、ＤＭＦ：ＣＨ２Ｃｌ２ １：１、室温 １．５時間；ｂ）エタノールアミン １．５当量、室温 １２時間、８１％；ｃ）Ａｇ（ＩＩ）Ｏ、ＨＮＯ３、ＡｃＯＨ、ＥｔＯＡｃ、室温 ３０分間、４５％
スキーム２１：モデルアミド７２の合成
アミド−キノン７２および７３は、活性がもとのカルボン酸と同等であり、それゆえこれらのアミドは、当該分子をビオチンに接合するため、または当該薬物の水溶性および標的選択性を改善するためのさらなる改変を加えるための実際的な方法であることが明らかにされた。
ビオチン化された誘導体のアミド化
反応脂肪族リンカーを介してジメトキシアレーン４２ａおよび９ｆをビオチンに接合するために、２つの戦略が利用できた。第１の戦略は、このジメトキシアレーン酸をＮ−Ｂｏｃ−１，６−ジアミノヘキサンにカップリングし、次いでこの脱保護されたリンカーをビオチンにカップリングすることであった（スキーム２２）。第２の戦略は、ビオチン化試薬８５を発生させて、これを直接このジメトキシアレーン不飽和カルボン酸にカップリングすることであった（スキーム２３）。第２の戦略は最も短いことが判明し、ビオチン化試薬８５は容易に合成された。
ａ）ＨＯＢｔ ０．１当量、ＤＣＣ ２．０当量、ＤＭＦ：ＣＨ２Ｃｌ２ １：１、室温 １．５時間；ｂ）Ｎ−Ｂｏｃ−１，６−ジアミノヘキサン １．５当量、室温 １２時間、７８〜１００％；ｃ）２０％ ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２、室温 ２０分間、１００％；ｄ）ＨＯＢｔ ０．１当量、ＤＣＣ ２．０当量、ＤＭＦ、室温 １時間；ｄ）８２、Ｅｔ３Ｎ、室温 １２時間、９０％
スキーム２２：反復的なカップリング戦略を利用するアミド化経路
たとえ、この第２の経路が最終的には当該ビオチン化された試薬の合成で利用されたとしても、第１の経路は、ＤＣＣカップリング反応に関して予想外の問題への洞察を提供した。最適化されたＳｔｅｇｌｉｃｈ条件が、アミン成分としてＮ−Ｂｏｃ−１，６−ジアミノヘキサンを用いて、ジメトキシアレーン９ｆおよび４２ａの両方に適用された。この反応は、純粋なＥ １，４−ジメトキシアレーン試薬で開始した。しかしながら、精製するとおよそ１：１の比の２種の成分を生じた。この２種の化合物は、ＨＭＱＣおよびｎＯｅ ΝＭＲ実験によって、カップリングされた生成物のＥおよびＺ異性体と同定された。ＤＣＣ条件はこのＥ二重結合の異性化を生じ、異性体純度を保持するために、置き換えられるべきであった。モデル化学に対して使用された基質は、カルボニルに対してαの二重結合上の置換基を欠いていた。従って、そのｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体は異性化を防ぐのに十分にエネルギー的に異なっていたようである。酸４２ａは後に、クロロギ酸メチル、塩化オキサリル、またはＰｙＢＯＰのいずれかを使用して、二重結合の異性化なしに、対応するアミドへと変換された（スキーム２３）。
ａ）ＣｌＣＯ２Ｍｅ、Ｅｔ３Ｎ、８５、１．５当量、室温 １２時間、９９％；ｂ）ｉ．ＰｙＢＯＰ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、室温 ３０分間；ｉｉ．Ｎ−Ｂｏｃ−１，６−ジアミノヘキサン、６９％；ｄ）２０％ ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２、室温 ２０分間、１００％
スキーム２３：ビオチン化試薬を使用するアミドへの合成経路
ビオチン化されたジメトキシアレーンの酸化
ＳＰＲチップの表面に結合されたアビジンは、ビオチンとの擬共有結合的な（ｐｓｅｕｄｏｃｏｖａｌｅｎｔ）相互作用を提供し、このため、そのチップが薬物分子でコーティングされることが可能になる。ビオチンのスルフィドは、このスルフィドを対応するスルホキシド（ＲおよびＳ）、またはさらにはスルホンへと酸化することができる酸化試薬に対して非常に反応性である。ビオチン化された８４は、最初は、誘導体化されたアミド７７についてこれまでに決定された最少条件を使用して酸化された。しかしながら、この反応は、１Ｈ ＮＭＲスペクトルにおいてメトキシ基の完全な消失を見るのに室温で１時間を必要とした（スキーム２４）。ビオチンの硫黄に隣接したメチレンプロトンおよびメチド炭素はスルフィド酸化について最も診断的であると予想された。残念ながら、両方の領域は、アミノヘキサンリンカーに由来する共鳴によってあいまいになっていた。
代替の戦略は、ＨＰＬＣを使用してＣＡＮ酸化をモニターすることであった。３００ｎｍおよび２４５ｎｍでのＵＶ吸光度の比が、ジメトキシナフタレンまたはナフトキノン部分のいずれかを含む化合物について測定され、その比は、前者についてはおよそ０．１６であり、後者については０．２５であった。次いで８４のＣＡＮによって媒介される酸化が、ＨＰＬＣによってモニターされ、この反応液は０℃でおよび１８当量のＣＡＮを用いて撹拌された。第１のＨＰＬＣトレースが５分間の反応後に測定され、そして出発物質は存在していなかった。興味深いことに、３０分後に測定されたＮＭＲスペクトルは、実質的なメトキシピークを示した。これは、このスルフィド酸化は０℃で迅速に起こっていることを示す。なぜなら、新しいジメトキシナフタレン種が５分以内に現れ始めたからである。
条件：ＣＡＮ、ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ １：１、１時間
スキーム２４：ＣＡＮを使用する９２の酸化
幸いにも、ビオチンのスルホキシド（ＲおよびＳ）およびスルホンの両方とも、親スルフィドの３０〜４０％の親和性でアビジンに結合する３０。この情報を踏まえて、ビオチンのスルフィドの酸化なしにジメトキシナフタレン部分を酸化することはできなかったという発見と合わせて、この反応は、キノン−スルホン８７ｃだけがＨＰＬＣによって観察されるまで進行することを許容すべきであるということが決定された（スキーム２４）。ジメトキシナフタレンがその試料の中に存在しない場合は、４種のビオチン化されたキノン（８６および８７ａ〜ｃ）の混合物はすべて、擬共有結合的な様式で、アビジンコーティングされたチップに結合するはずであるということが仮定された。ＣＡＮは、８４を８７ｃへと変換したが、しかしながら、ＣＡＮから当該キノンを分離することは困難であった。
８７ｃのカラム精製はＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２条件を用いてのみ可能であったが、これらの条件はＣＡＮも溶出した。８７ｃへの変換を完結させるために１５当量より多いＣＡＮが必要とされ、従って、クロマトグラフィまたは沈殿によっＣＡＮを除去することは効率的ではなかった。逆相ＨＰＬＣ精製は代替法であったが、これは、ミリグラムスケールの調製には遅いと思われた。
ビオチンスルホン誘導体
次いで、当該ビオチンスルホンキノンだけを生成するであろう代替の戦略が工夫された（スキーム２５）。ビオチンの酸化、続くＮ−Ｂｏｃ−１，６−ジアミノヘキサンへのカップリング、および末端アミンの脱保護を経由してスルホノビオチン化試薬９０を合成した。ビオチンスルホンおよびその対応するＢｏｃ保護６−アミノヘキシルアミドは、ほとんどの有機溶媒に不溶性であり、これは引き続く変換を非常に困難にする。溶解性のプロファイルは精製には役立たなかった。ビオチンの酸化はその酢酸溶液から当該スルホンを沈殿させ、当該カップリング反応は生成物をそのＤＭＦ溶液から沈殿させる。両方の生成物は集められて、洗浄され、純粋な生成物を優れた収率で与えた。残念ながら、このビオチン化試薬の不溶性のためジメトキシナフタレンへのカップリングは困難である。デスチオビオチンは接合のために利用できる別の分子ツールであり、それにおいてはビオチンスルフィドは取り除かれている。デスチオビオチンの環状尿素は、ビオチンのフェントモル濃度の結合親和性（１０−１５Ｍ）から活性の２０倍低下を犠牲にするだけである。
ａ）ＣｌＣＯ２Ｍｅ、Ｅｔ３Ｎ、９０ １．５当量、室温 １２時間、；ｂ）ＣＡＮ、ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ １：１；ｃ）ＡｃＯＨ：Ｈ２Ｏ２３５％水溶液 ３：１、６５時間、８７％；ｄ）８９、ＰｙＢＯＰ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、室温 ３０分間；ｅ）Ｎ−Ｂｏｃ−１，６−ジアミノヘキサン、室温 ５時間、８３％；ｆ）２０％ ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２、２０分間 室温、１００％
スキーム２５：スルホノビオチン化試薬９０および標的キノン８７ｃの合成
デスチオビオチン誘導体
デスチオビオチン（９３）は、スルフィド複素環を欠くビオチンの誘導体である。当該ビオチンスルホキシドおよびスルホンは、ビオチンよりもおよそ３倍弱くアビジンに結合する。比較として、デスチオビオチンはビオチンよりもおよそ２０倍弱くアビジンに結合する３１、３２。ビオチンは、フェントモル濃度範囲（１０−１５Ｍ）の解離定数でアビジンに結合する。デスチオビオチンを使用することによる１〜２桁の低下は、まだ、ＳＰＲチップへのこの薬物分子の擬共有結合的な付着をもたらす。
デスチオビオチン化４３ａの合成は、これまでに工夫された化学に従って問題なく進行した（スキーム２６）。デスチオビオチン試薬９４は、Ｎ−Ｂｏｃ−１，６−ジアミノヘキサンとのＰｙＢＯＰカップリングを使用して、再結晶後に６５〜７０％収率で合成された。次いでジメトキシナフタレン４２ａは、ＰｙＢＯＰを使用して９４にカップリングされ、次いで生成物は５当量のＣＡＮを使用して室温で酸化された。デスチオビオチン誘導体９２はミリグラム量で合成され、特性解析のためにフラッシュクロマトグラフィによって精製された。
ａ）ＣｌＣＯ２Ｍｅ、Ｅｔ３Ｎ、９４ １．５当量、室温 １２時間、６８％；ｂ）Ａｇ（ＩＩ）Ｏ、６Ｍ ＨＮＯ３、ジオキサン、室温 ２〜５分間、７０％；ｃ）９３、ＰｙＢＯＰ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；ｄ）Ｎ−Ｂｏｃ−１，６−ジアミノヘキサン、室温 ４時間、７３％；ｅ）２０％ ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２、室温 ２０分間、１００％
スキーム２６：デスチオビオチン化４３ａの合成
酸化反応からの精製された９２の試料は、非酸化的経路によって９２を生成するためのキノン４３ａのカップリングをモニターするためにＨＰＬＣとともに使用された。塩化オキサリルおよびＰｙＢＯＰ条件の両方とも、活性化されたカルボキシルの生成をもたらしたが、しかしながら、ＰｙＢＯＰ条件は微量の生成物を生じたのみであり、塩化オキサリルは生成物の形成をもたらさなかった。デスチオビオチン９２は、液体クロマトグラフィによってジメトキシナフタレン前駆体９１から分離することができず、１：１９〜１：９ ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２だけがＴＬＣ上でこの化合物を移動させることができる。さらに、ＣＡＮによって媒介される酸化はきれいな反応ではなく、ＨＰＬＣ精製が必要とされるであろう。粗製のＣＡＮによって媒介される酸化のＨＰＬＣトレースは図９Ａに示される。
基準の９２は、ＣＡＮ酸化反応によって合成され特性解析され、そして残っていることは、最終の変換から直接最もきれいな生成物を得るために、合成を最適化することのみであった。硝酸およびＡｇ（ＩＩ）Ｏは、すべての３−ハロジメトキシナフタレンを酸化するために以前に使用された方法に従って９１の酸化に適用され、そしてこの変換は、ＣＡＮよりも実質的によりきれいな酸化生成物を生じた（図９Ｂ）。この銀（ＩＩ）酸化はＣＡＮ酸化よりもきれいであったが、得られた反応混合物はまだＨＰＬＣ精製を必要としていた。次いで、可溶性の硝酸銀塩を生成するために１，４−ジオキサン中の希硝酸を使用する代替の銀（ＩＩ）酸化手順が用いられた３３。この変換は５〜７当量のＡｇ（ＩＩ）Ｏを用いて室温で３分以内に完結し、極めてきれいな生成物を生じた。
図９：キノン９２を合成するための酸化およびカップリング反応のＨＰＬＣスペクトル。（Ａ）６当量の酸化剤を使用する１時間のＣＡＮによって媒介される酸化の粗製反応混合物。（Ｂ）ジメトキシナフタレン９１の標準的な硝酸／亜酸化銀酸化。（Ｃ）９１の酸化のためにジオキサン中の可溶性硝酸銀を利用する新しい硝酸／亜酸化銀条件。（Ｄ）ジオキサン中でのＡｇ（ＩＩ）Ｏ酸化に由来する生成物（９２）のより速く溶出する成分のＵＶスペクトル。（Ｅ）キノン４３ａをデスチオビオチン化試薬９４にカップリングするＰｙＢＯＰの粗製反応混合物。（Ｆ）図９ＥからのＰｙＢＯＰカップリング反応のフラッシュクロマトグラフィ精製。（Ｇ）−２０℃で８日間、ＭｅＣＮ中で保存した後の図９Ｆ由来の試料。すべての試料は、Ｃ８分析用カラム上で４０：６０ アセトニトリル：水で流され、スペクトルは３００ｎｍにおいて収集された。この生成物についての保持時間は１２．６分であり、ピークは矢印によって示されている。分解生成物は星印によって示されている。
ＣＡＮおよびもとの銀（ＩＩ）酸化で観察された副生成物のすべては、ジオキサン中の反応からは存在しなかったが、ここでは、同一のＵＶスペクトルおよび類似の保持時間を有する２つのピークが存在した（図９Ｃ）。粗製反応混合物の１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲの両方で観察された唯一の生成物は、これまでに合成されたキノン９２のそれに対応する。このことは、１１．６分に観察されたこの新しい種は、９２のオレフィンまたはキノン結合のいずれかとの銀錯体の可能性が高いという仮説を導いた。この試料を希ＨＣｌおよびブラインで洗浄すると、この１１．６分のピークの量は減少し、これは１２．６分に観察された生成物と銀（Ｉ）との間の錯体であるという仮説と整合する。
同時に、キノン４３ａとアミン９４との間のカップリング反応がＨＰＬＣによって探索されていた。この方法は、塩化オキサリルおよびＰｙＢＯＰのカップリングであり、ここでは両方の反応の活性化工程は、気体の発生（塩化オキサリル）または３１Ｐ ＮＭＲ（ＰｙＢＯＰ）のいずれかによって確認された。ＨＰＬＣ分析では、塩化オキサリル反応では生成物は示されず、ＰｙＢＯＰカップリングでは最少の生成物しか示されなかった（図９Ｄ／Ｅ）。この反応するキノンは、デスチオビオチン化キノンから容易に分離され、従って、この反応を最適化することは、フラッシュクロマトグラフィによって精製することができる生成物につながるであろう。
この反応液をＰｙＢＯＰおよびトリエチルアミンとあまりに長く（２時間）活性化させることは、最初の金色の溶液が深い赤色へと変わることをもたらし、これは、これまでは、このキノンが求核剤の存在下で分解することの兆候であった。得られた赤色の溶液が次いでアミン９４で処理されたとき、ごく少量のカップリングされた生成物だけがＨＰＬＣによって観察された。次に、この活性化工程は１０分間に短縮され、次いでアミン９４で３０分間処理されると、均一な黄色の溶液は反応中ずっと維持され、収率は６０％を超えた。予想されるように、９２を合成するためのカップリング反応は、フラッシュクロマトグラフィによって容易に精製される反応混合物を与えた。しかしながら、キノンとアミンとの反応は、制御することが非常に困難で、活性化工程の際に塩基を添加した後には、頻繁に暗緑色または赤色の溶液を生じた。従って、９２へのカップリング経路は、生成物が他のキノンまたはデスチオビオチン含有種から容易に分離できるという点で有利であるが、この反応は現在は明らかではない理由で一変して失敗に終わる可能性があるという点では好ましくない。
Ａｐｅ１についての構造データがないため、広い範囲の阻害剤から十分な生物学的データを集めることで定性的構造活性相関（ＱＳＡＲ）評価が進展するであろうということが仮定された。従って、ＱＳＡＲ研究のためのしっかりとした基礎を提供するために、３−クロロ誘導体４３ａの結晶構造を探索した。
図１２：（Ａ）Ｘ線回折研究のために使用された阻害剤４３ａの結晶。（Ｂ）４３ａについてのＸ線回折研究から集められたデータから生成された構造。
阻害剤４３ａの結晶（図１２Ａ）は蒸気拡散を使用して成長させられ、集められたデータを使用して図１２Ｂの構造が生成された。この結晶構造から、この阻害剤の配座が導かれた。この結晶構造の不飽和酸部分は、予想されたｔｒａｎｓ−ジエン配置を有し、そしてこのキノン環は舟形配座へとわずかにゆがんでいる。環外二重結合およびその環は、平行からほぼ３０°に存在し、これは、３−クロロ置換基の立体的嵩高さに起因する可能性が最も高い（図１３）。Ｘ線回折研究から導かれた構造は、キノンと不飽和酸の面との関係、およびｔｒａｎｓ−ジエンのような不飽和酸の配座の両方を示す。
Ｅｍｍｏｎｓ反応、または後のＳｔｅｇｌｉｃｈ反応で遭遇される異性化のいずれかからＥおよびＺ異性体の混合物が生成されるとき、単離された化合物に対してＥおよびＺの明確な帰属が与えられる必要がある。ビニルプロトンの１Ｈ ＮＭＲ化学シフトは、ＥおよびＺ異性体について著しく異なり、Ｅビニルプロトンは０．７ｐｐｍもさらに低磁場に現れる。しかしながら、これらの異性体の同一性をさらに証明するためのより説得力のある分析が探索された。４３ａについて決定されたＸ線結晶構造によって、この発展途上の証拠に具体的な基礎が与えられた。この結晶構造における観察できるＥ二重結合の幾何構造は議論の余地はなく、前述のＥおよびＺ異性体は、Ｅ−４３ａの連結を逆方向に辿ることによって、このナフタレン化合物の不飽和酸系列において同定することができる。予想されるとおり、Ｅ異性体は低磁場のビニルプロトンを有し、高磁場シフトはＺ異性体に対応する。
ナフタレン不飽和酸については、後の化合物同定のためには、ビニルプロトンシフトを比較することで十分である。しかしながら、異性体がＳｔｅｇｌｉｃｈ条件に曝される場合、アミド生成物の中のビニルプロトンは予想されるよりもさらに高磁場に現れていた。このビニルプロトンの相対的シフト、ならびにアミドおよびαプロトンを含めた他のプロトンのシフトに対する予想される幾何構造の効果、すべてはＥおよびＺ異性体の予想される帰属に相関される。これらの新しい不飽和アミドに関して本発明者らの帰属が正しいことを確認するために、２ＤおよびｎＯｅ ＮＭＲが測定され、前者においてはβ炭素が同定され、後者においてはビニルプロトンの増大が観察された。これまでに同定されたＥおよびＺ異性体Ｅ−４２ａおよびＺ−４２ａは、再び、両方の種類の先進のＮＭＲ実験で使用された。第一に、β炭素を同定するためにＥ−４２ａおよびＺ−４２ａのＨＭＱＣスペクトルが収集され、そしてこのＥ異性体は３．５ｐｐｍの低磁場シフトを有する（それぞれ、１３４．６および１３１．１ｐｐｍ）ことが判明した（図１４Ａおよび図１４Ｂ）。第二に、当該アリルメチルプロトンが照射される（Ｅについては１．９０ｐｐｍおよびＺについては２．２０ｐｐｍ）ｎＯｅ実験で同じ試料を測定した。このＥ異性体については、ビニルプロトンに対する増大は観察されず、このＺ異性体は、アリルプロトンの照射の際にビニルプロトンの増大を経験しなかった（図１５Ａおよび図１５Ｂ）。第３の既知の実体は「練習用」データセットの中に組み込まれ、そしてこれは、Ｅ３３３０への不飽和酸前駆体である９ｆ（スキーム１）であった。この例では、当該β炭素は再びＨＭＱＣスペクトルによって同定された（１３６．４ｐｐｍ、図１４Ｃ）が、しかしながらこのｎＯｅ照射は、当該アリルプロトンではなく当該ビニルプロトンに対して行われた。なぜなら、このα置換基は、この場合は、単純なメチルからノニル基へと変わっているからである。照射は、このノニル基のメチレンプロトンの増大を示さなかったが、予想どおりに環メチルの増大を実際に示した（図１５Ｃ）。最後に、生成された第１の単純なアミド（７９）が検討され、不飽和酸を不飽和アミドに変換する効果が比較された（図１４Ｄおよび図１５Ｄ）。そのｎＯｅ増大は、他方のＥ異性体の実験データに従い、アリルプロトンの照射の際にビニルプロトンの増大は観察されなかった。当該Ｚ異性体を有していなかったため、ＨＭＱＣからこのβ炭素の化学シフトに関して比較をすることはできなかった。しかしながら、β炭素の帰属（１２８．１２ｐｐｍ）はそれでも可能であった。後に、クロロギ酸メチルを使用して純粋なＥ酸から７９のＥ異性体を合成し、これまでのＮＭＲ試料の幾何構造を確認した。
図１４：（Ａ）Ｅ−４２ａのＨＭＱＣスペクトル；（Ｂ）Ｚ−４２ａのＨＭＱＣスペクトル；（Ｃ）９ｆのＨＭＱＣスペクトル；および（Ｄ）７９のＨＭＱＣスペクトル。ビニルプロトン／β炭素に対応するピークは、黒で囲まれている。
図１５：（Ａ）Ｅ−４２ａのｎＯｅスペクトル；（Ｂ）Ｚ−４２ａのｎＯｅスペクトル；（Ｃ）９ｆのｎＯｅスペクトル；および（Ｄ）７９のｎＯｅスペクトル。実験で照射されたプロトンの部位は、構造上に星印で示されている。増大について陽性の診断領域は閉じられた円で表されており、破線の円は増大について陰性の診断領域を表す。（Ａ）１．９５ｐｐｍのＥ−４２ａのアリルプロトンの照射によって、当該ビニルプロトンの増大は観察されない。これらは、確認されたＥオレフィンについての予想される結果である。（Ｂ）６．９８ｐｐｍのビニルプロトンの増大が、２．２８ｐｐｍのＺ−４２ａのアリルプロトンの照射後に観察される。確認されたＺオレフィンについては、増大は予想された。（Ｃ）７．６２ｐｐｍのビニルプロトンの照射は、９ｆのメチレンプロトンの増大を示さない。しかしながら、増大は、２．１２ｐｐｍの環メチルピークにおいて観察される。これは、Ｅオレフィンにおいて観察される増大の欠如と調和している。（Ｄ）７９のアリルプロトンの照射は、ビニルプロトンの増大を示さず、これはＥオレフィンを示唆する。
図１６：１Ｈ ＮＭＲスペクトル（Ａ／Ｂ）、ＨＭＱＣスペクトル（Ｃ／Ｄ）、アリルプロトンの照射からのｎＯｅ増大（Ｅ／Ｆ）、およびビニルプロトンの照射からのｎＯｅ増大（Ｇ／Ｂ）の直接比較による、ＺおよびＥ異性体、それぞれ（Ｚ）−７７および（Ｅ）−Ｈの分析。（Ａ／Ｂ）Ｚ異性体のビニルプロトン（６．６４ｐｐｍ、図１６Ａ）は、対応するＥ異性体のビニルプロトン（７．３６ｐｐｍ、図１６Ｂ）よりも顕著にさらに高磁場である。（Ｃ／Ｄ）ＺおよびＥ異性体についてのＨＭＱＣデータは、基準のＥおよびＺ異性体において観察された同じパターンに相関し、Ｚ β炭素はＥ β炭素（１２７．３ｐｐｍ、図１６Ｄ）よりもさらに高磁場（１２２．４ｐｐｍ、図１６Ｃ）である。Ｚ異性体のｎＯｅスペクトルは、アリル位での照射（図１６Ｅ）はこの分子の残部に対してほとんど効果を与えないことを示すが、ビニルプロトンでの照射（図１６Ｇ）は環メトキシ基の増大を示す。このＥ異性体のアリルプロトン（図１６Ｆ）およびビニルプロトン（図１６Ｈ）の両方の照射は、この分子の他の部分への転移を有しない。
図１７：対応する１Ｈ ＮＭＲスペクトル（Ａ／Ｂ）、ＨＭＱＣスペクトル（Ｃ／Ｄ）、およびビニルプロトンの照射からのｎＯｅ増大（Ｅ／Ｆ）による、ＺおよびＥ異性体、それぞれ（Ｚ）−８１および（Ｅ）−８１の直接比較。別の化合物（（Ｅ）−８０）の１Ｈスペクトル（Ｇ）およびビニルプロトンの照射によるｎＯｅ増大（Ｈ）と比較することは、保存された現象を同定する手助けとなる。（Ａ／Ｂ）これまでのように、Ｚ異性体は、ビニルプロトンの高磁場シフトを呈する。（Ｃ／Ｄ）このＺ異性体におけるβ炭素についての化学シフトはさらに高磁場（１２３．６ｐｐｍ 対 １２６．７ｐｐｍ）にあり、これは既知の化合物の練習用セットと整合する。（Ｅ）興味深いことに、このＺ異性体からのビニルプロトンの照射は、メチレンプロトンに対するｎＯｅを発生しない。（Ｆ）Ｅ異性体のビニルプロトンの照射の際に、さらに奇妙な現象が観察される。メトキシピーク（３．６９ｐｐｍ）および２．０２ｐｐｍのピークへの転移が観察される。より緻密に検討すると、２．０２ｐｐｍの増大されたピークは環メチルであってアリルメチレンプロトンではなく、従ってこれらのスペクトルに対するＥの帰属は正しい見解であることが示される。（Ｇ）プロトンスペクトルが（Ｅ）−８０について提供され、これは、当該Ｅ異性体に類似のピークパターンを示す。さらに、β炭素は、１２７．８ｐｐｍへとシフトしており、Ｅ異性体に対応する。（Ｈ）（Ｅ）−８０のビニルプロトンの照射は、アリルメチレンプロトンではなく環メチルに対応する２．０３ｐｐｍのピークのｎＯｅ増大を生じる。
Ｅ３３３０の誘導体が合成され、下記を含めたこの阻害剤の５つの態様が系統的に検討された：１）ベンゾキノンコア；２）環メチル；３）α ｎ−ノニル置換基；４）環外二重結合；および５）カルボン酸部分。Ａｐｅ１の結合ポケットに対する構造的な洞察はないため、構造の情報を用いて後にさらに作り上げることができるであろうリード阻害剤を開発するために、誘導体がＳＡＲアプローチで設計された。
限られたベンゾキノン系列から集められたデータは、Ｅ３３３０のノニル側鎖は活性においてはメチルおよびブチル誘導体に類似していることを示し、さらに、そのデータは、活性レベルをＥ３３３０の活性レベルに近く保持するためには、少なくともメチル基の側鎖が望ましいことを示した。次に、その二重結合上のα置換基に関する知見はより容易に改変されるナフトキノン系列へと移され、そこでその環上の３−置換基に関するさらなる探索を始めることができた。ナフトキノン誘導体は、最初に、非置換、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、およびメチルチオ誘導体を含めた３位への改変を用いて開発された。３位に結合した電気陰性の原子を有するすべての誘導体は、メチル置換誘導体よりも３〜３０倍大きい活性を示した。
ナフトキノン系列における最終の誘導体は、不飽和酸部分の意義を画定した。メチルエステルおよびヒドロキシエチルアミド誘導体はともに、親カルボン酸と比べて、活性の完全な保持を示した。さらに、エポキシ化および飽和によるこの二重結合の多様化によって、不飽和誘導体に類似の活性を有する化合物がもたらされた。最も興味深い発見は、強力なナフトキノン４３ａのＺ異性体から得られた。この二重結合上の酸およびα置換基の配向を逆転させながらも、活性は、保持された。このデータは、最も決定的であり、結合における環外不飽和酸の意義の欠如を示唆する。
調製された誘導体から収集されたデータは、Ａｐｅ１の酸化還元活性な部位についての好みを示し始めた。ビオチンに接合された阻害剤は、４３ａについての解離定数を測定するためのＳＰＲ研究用に試料を提供するために合成された。この分子ツールはまた、細胞可溶化物由来のタンパク質の中での選択性を測定するためのアフィニティークロマトグラフィで使用されてもよい。
試薬は、酢酸エチル、トルエン、ベンゼン、メタノール、ＤＭＦ、ジエチルエーテル、および１，２−ジメトキシエタンを含めた無水溶媒と同様に、工業的供給元から入手したまま使用した。ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、およびアセトニトリルは使用に先立って蒸留し、アセトンはアルゴン下で、活性化したＭＳで２時間乾燥した。フラッシュクロマトグラフィによる分離は、３２〜６３μｍシリカゲルを使用して実施した。薄層クロマトグラフィは、２５４ｎｍ蛍光指示薬を含んだＡｎａｌｔｅｃｈ ２５０μｍ ＧＨＬＦプレートを用いて実施した。すべての１Ｈ ＮＭＲは、多核（１Ｈ、１３Ｃ、１９Ｆ、および３１Ｐ）５ｍｍプローブを備えたブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ） ３００ＭＨｚ ＮＭＲで行った。１Ｈスペクトルは、７．２４ｐｐｍのＣＨＣｌ３、２．４９の（ＣＨ３）２ＳＯ、または２．０４ｐｐｍの（ＣＨ３）ＣＯのいずれかによって較正した。１３Ｃ ＮＭＲは、７７．０ｐｐｍのＣＨＣｌ３によって較正した。２Ｄ ＮＭＲおよびｎＯｅ実験は、多核（１Ｈ、１３Ｃ、１９Ｆ、および３１Ｐ）５ｍｍプローブを備えたブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ） ５００ＭＨｚ ＮＭＲで実施した。融点は、Ｍｅｌ−Ｔｅｍｐ ＩＩおよび３００℃水銀温度計を使用して測定した。すべての融点は未補正のまま報告する。元素分析はパーデュ大学微量分析研究室（Ｐｕｒｄｕｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｍｉｃｒｏａｎａｌｙｓｉｓ Ｌａｂ）で実施した。小分子結晶学は、パーデュ大学化学結晶学センター（Ｐｕｒｄｕｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｃｒｙａｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ Ｃｅｎｔｅｒ）で実施した。質量スペクトルデータは、パーデュ大学質量スペクトル研究室（Ｐｕｒｄｕｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｌａｂ）で収集した。Ａｐｅ１酸化還元阻害アッセイは、インディアナ大学医学部（Ｉｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）で実施した。次いで、データは同じ研究室でＥＭＳＡによって解析した。細胞死滅データは、注目する化合物に対して収集した。初期の毒物学は、ＩＵＳｏＭの毒物学研究室で実施した。
４−メチル−２，３，６−トリブロモフェノール（５）：
改変したＳｈｉｎｋａｗａらおよびＫｅｉｎａｎら１４、１６の手順に従って、ｐ−クレゾール（４、５．２ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗およびＫＯＨトラップに取り付けた２つ口の５００ｍＬの丸底フラスコの中で、室温でＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶解した。Ｆｅ（０．０５０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を室温で加え、次いでＣＨ２Ｃｌ２（５０．０ｍＬ）中の臭素（７．８ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）をこの反応液に滴下した。添加後、この反応液を室温でさらに８時間撹拌した。次いでこの反応液を分液漏斗に加え、赤色が消失するまで、水と振り混ぜた。次いでこの有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して白色固体を得た。この粗生成物を、ヘキサンからの再結晶によって２，６−ジブロモ ｐ−クレゾールから分離した。５（１５．３９ｇ、４４．７４ｍｍｏｌ、８９％）を、微細な白色針状物として得た。
Ｒｆ＝０．２０（１：９ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
融点＝９０〜９１℃（文献 ９５〜１０６℃）｛番号９３０｝｛番号９２０｝
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ２．３８（ｓ，３Ｈ）；５．８５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；７．３６（ｓ，１Ｈ）。
２，３，４，５−テトラメトキシトルエン（６）：
Ｂｒｉｍｂｌｅら３６による手順の改変に従って、１１（０．６６０ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．０８ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）を、直火乾燥した２５０ｍＬの丸底フラスコに室温で加え、次いで乾燥アセトン（１２０．０ｍＬ）およびＭｅＩ（２．０ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を加えた。水を流した還流冷却器を取り付け、この反応液を還流下で１２時間加熱した。次いでこの反応液を冷却し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。次いで茶色の残渣をＣＨ２Ｃｌ２に再懸濁させ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。次いで得られた無色の油状物をフラッシュクロマトグラフィ（１：９ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、６（０．６９０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ、９９％）を無色の油状物として得た。
Ｒｆ＝０．５７（７：１３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ２．２０（ｓ，３Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；６．４２（ｓ，１Ｈ）。
２，３，４，５−テトラメトキシトルエン（６）：
改変したＫｅｉｎａｎら１４の手順に従って、ＮａＯＭｅ（２５％、４．３７Ｍ、６０．０ｍＬ、２６２ｍｍｏｌ）を、ディーンスタークトラップを取り付けた３つ口の直火乾燥した２５０ｍＬの丸底フラスコに加えた。ＤＭＥ（６０．０ｍＬ）およびＤＭＣ（５．０ｍＬ）を加え、３８．０ｍＬのＭｅＯＨが除供される（５４％、１１．９Ｍ ＮａＯＭｅ）まで、この反応液を蒸留した。あるいは、Ｎａ（６．０３ｇ、２６２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７０．０ｍＬ）に溶解してもよく、次いでＤＭＥ（６０．０ｍＬ）およびＤＭＣ（５．０ｍＬ）を加え、ＭｅＯＨ（４４．０ｍＬ）を蒸留して５４％ ＮａＯＭｅを得た。この反応液を室温まで冷却し、ＣｕＩ（６．３２ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）を加えると、この濃厚な白色反応液は濃厚な暗紫色の溶液になった。この反応液を沸騰するまで加熱し、このディーンスタークトラップを、水を流した還流冷却器に置き換えた。５（７．９７ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１０．０ｍＬ）に溶解し、次いで激しい沸騰（ｂｕｍｐｉｎｇ）を防ぐために十分ゆっくりと、還流状態で加えた。最後には、この溶液は、あまりに濃厚で撹拌できなくなり、激しく沸騰した。この溶液を還流下で２４時間沸騰させ、進行をＮＭＲによってモニターした。
完結に到達すると、この反応液を約５０℃まで冷却し、水（１５５．０ｍＬ）を加えた。次いでＭｅ２ＳＯ４（２０．０ｍＬ、２１１ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、この反応液を、撹拌しながら室温まで冷却した。この反応液をさらに２時間撹拌し、次いで酸性にし、セライトに通して濾過した。次いでこの反応液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、この反応液を濾過し、濃縮した。この粗製油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（１：４９ ＥｔＯＡｃ：ヘキサンまたは１：４９ ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、６（３．２１ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、６５％）を無色の油状物として得た。この６には、わずかに２，４，５−トリメトキシトルエンおよび３，４，５−トリメトキシトルエンが混入していた。
Ｒｆ＝０．５７（７：１３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ２．２０（ｓ，３Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；６．４２（ｓ，ｌＨ）。
２，３，４，５−テトラメトキシトルエン（６）：
Ｍａｔｓｕｂａｒａら２１による一般化された手順に従って、１９（２．９９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を直火乾燥した１００ｍＬの丸底フラスコに加え、次いでエチレングリコール（２８．０ｍＬ）、ＫＯＨ（２．３６ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）、およびヒドラジン（６．０ｍｌ、１９０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この反応液を還流下で８時間加熱し、次いで冷却した。この溶液をブラインの中に注ぎ込み、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。この有機層を希ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥した。この粗生成物は、さらに精製することなく使用することができたし、またはフラッシュクロマトグラフィ（７：１３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を使用して精製し、６（２．３７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、８５％）を無色の油状物として得ることができた。
Ｒｆ＝０．５７（７：１３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ２．４３（ｓ，３Ｈ）；３．７４（ｓ，３Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；４．００（ｓ，３Ｈ）；１０．４１（ｓ，１Ｈ）。
６−メチル−２，３，４，５−テトラメトキシベンズアルデヒド（７）：
Ｏｈｋａｗａら１５の手順に従って、６（０．６９０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を、直火乾燥した２５ｍＬの丸底フラスコの中でＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。次いでα，α−ジクロロメチルメチルエーテル（０．８５ｍｌ、９．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いでＴｉＣｌ４（１Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液、９．０ｍｌ、９．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応液を室温までゆっくり加温し、アルゴン下で６時間撹拌した。次いでこの反応液を冷却した水の中に注ぎ込み、１０分間撹拌した。この反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。次いでこの粗製油状物をフラッシュクロマトグラフィ（ｐ−クレゾールを経由して作製した場合は１：４９ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン；Ｗｏｌｆｆｅ−Ｋｉｓｈｎｅｒ還元によって作製した場合は３：１７ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、７（０．６９６ｇ、２．９０ｍｍｏｌ、８９％）を黄色油状物として得た。
Ｒｆ＝０．２６（３：１７ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ２．４４（ｓ，３Ｈ）；３．７４（ｓ，３Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；４．００（ｓ，３Ｈ）；１０．２４（ｓ，１Ｈ）。
（Ｅ）−３−（６−メチル−２，３，４，５−テトラメトキシフェニル）−プロペン酸エチル（８ａ）：
改変したＭｕｒｐｈｙら２６の手順に従って、ＮａＨ（０．１３１ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を、水を流した還流冷却器に取り付けた直火乾燥した５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに加えた。このフラスコをアルゴンでパージし、乾燥管を頂部に取り付けた。ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）を、室温でこのフラスコに加え、次いでホスホネート（トリエチルホスホノアセテート、０．３６ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を室温で３０分間撹拌し、次いで上記アルデヒド（０．３２３ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０．０ｍＬ）に溶解し、室温で素早く加えた。この反応液をさらに１２時間室温で撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。この有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２から１：１９ ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、８ａ（０．３４３ｇ、１．１１ｍｍｏｌ、８３％）を淡黄色の油状物として得た。
Ｒｆ＝０．１７（ＣＨ２Ｃｌ２）
Ｅ：Ｚ＝１：０（ＴＨＦ中、室温で）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １．３２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．２６（ｓ，３Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；４．２４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）；７．７７（ｄ，１Ｈ；Ｊ＝１６．２Ｈｚ）。
（Ｅ）−３−（６−メチル−２，３，４，５−テトラメトキシフェニル）−２−メチルプロペン酸エチル（８ｂ）：
８ａについて上に記載したようにして、化合物８ｂを７（０．５６９ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）の後に０．６７４ｇ（２．０８ｍｍｏｌ、８８％）の生成物を黄色油状物として得た。
Ｒｆ＝０．４８（１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １．３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．７１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；２．０１（ｓ，３Ｈ）；３．６７（ｓ，３Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；４．２４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．６Ｈｚ）。
（Ｅ）−３−（６−メチル−２，３，４，５−テトラメトキシフェニル）−２−エチルプロペン酸エチル（８ｃ）：
８ａについて上に記載したようにして、化合物８ｃを７（０．４３７ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）の後に０．２５８ｇ（０．７６２ｍｍｏｌ、４２％）の生成物を無色の油状物として得た。
Ｒｆ＝０．５０（１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ０．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１．３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．０２（ｓ，３Ｈ）；２．１５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；３．６９（ｓ，３Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；４．２６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．３６（ｓ，１Ｈ）。
（Ｅ）−３−（６−メチル−２，３，４，５−テトラメトキシフェニル）−２−プロピルプロペン酸エチル（８ｄ）：
８ａについて上に記載したようにして、化合物８ｄを７（０．４３７ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）の後に０．２７５ｇ（０．７８０ｍｍｏｌ、４３％）の生成物を無色の油状物として得た。
Ｒｆ＝０．５２（１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ０．７５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．３５（ｍ，２Ｈ）；２．０３（ｓ，３Ｈ）；２．１１（ｍ，２Ｈ）；３．６９（ｓ，３Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；４．２５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．３８（ｓ，１Ｈ）。
（Ｅ）−３−（６−メチル−２，３，４，５−テトラメトキシフェニル）−２−ブチルプロペン酸エチル（８ｅ）：
８ａについて上に記載したようにして、化合物８ｅを７（０．６５０ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（１：９ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）の後に０．４８４ｇ（１．３２ｍｍｏｌ、４９％）の生成物を黄色油状物として得た。
Ｒｆ＝０．５４（１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ０．７３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．１２（ｍ，２Ｈ）；１．２９（ｍ，２Ｈ）；１．３２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．０３（ｓ，３Ｈ）；２．１３（ｍ，２Ｈ）；３．６９（ｓ，３Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；４．２５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．３７（ｓ，１Ｈ）。
（Ｅ）−３−（６−メチル−２，３，４，５−テトラメトキシフェニル）−２−ノニルプロペン酸エチル（８ｆ）：
８ａについて上に記載したようにして、化合物８ｆを７（０．５８１ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（３：１７ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）の後に０．６２１ｇ（１．４２ｍｍｏｌ、５９％）の生成物を無色の油状物として得た。
Ｒｆ＝０．４０（３：１７ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ０．８４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．０８−１．２２（ｍ，１１Ｈ）；１．２４−１．３５（ｍ，３Ｈ）；１．３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．０３（ｓ，３Ｈ）；２．１２（ｍ，２Ｈ）；３．６９（ｓ，３Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；４．２５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．３７（ｓ，１Ｈ）。
（Ｅ）−３−（６−メチル−２，３，４，５−テトラメトキシフェニル）−プロペン酸（９ａ）：
方法Ａ：Ｅｍｍｏｎｓエステル８ａ（０．０６６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）に溶解し、次いでＫＯＨ（０．０９５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）をこの反応液に加えた。この反応液を沸騰するまで加熱し、この温度で３０分間撹拌した。次いでこの反応液を冷却し、酸性にし、酢酸エチルで抽出した。この有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。次いで得られた酸を粗製物として使用したか、またはフラッシュクロマトグラフィ（２：３ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）もしくはＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶によって精製して９ａ（０．０４６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、７８％）を薄黄褐色固体として得ることができる。
方法Ｂ：Ｅｍｍｏｎｓエステル８ａをＤＭＥ（１０．０ｍＬ）に溶解し、次いでこれにＮａＯＨ（２Ｍ、２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この反応液を還流状態に３時間、またはすべての出発物質が消費されたことをＴＬＣ（１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）が示すまで、加熱した。次いでこの反応液を酸性にし、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。
Ｒｆ＝０．１６（２：３ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）
融点＝９６〜９７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ３．７７（ｓ，３Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）；７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）。
（Ｅ）−３−（６−メチル−２，３，４，５−テトラメトキシフェニル）−２−メチルプロペン酸（９ｂ）：
９ａについて上に記載したようにして、方法Ｂを使用して、化合物９ｂを８ｂ（０．１５６ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（２：３ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）およびＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶の後に、０．１２１ｇ（０．４０８ｍｍｏｌ、８５％）の生成物を薄黄色の固体として得た。
Ｒｆ＝０．１６（２：３ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）
融点＝９８〜１０２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １．７６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；２．０５（ｓ，３Ｈ）；３．６９（ｓ，３Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）。
（Ｅ）−３−（６−メチル−２，３，４，５−テトラメトキシフェニル）−２−エチルプロペン酸（９ｃ）：
９ａについて上に記載したようにして、化合物９ｃを８ｃ（０．０４１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（２：３ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）の後に０．０１０ｇ（０．０３３ｍｍｏｌ、２７％）の生成物を金色の油状物として得た。
Ｒｆ＝０．１６（２：３ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．０４（ｓ，３Ｈ）；２．１８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；７．５３（ｓ，１Ｈ）。
（Ｅ）−３−（６−メチル−２，３，４，５−テトラメトキシフェニル）−２−プロピルプロペン酸（９ｄ）：
９ａについて上に記載したようにして、化合物９ｄを８ｄ（０．０３４ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（２：３ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）の後に０．０２９ｇ（０．０９０ｍｍｏｌ、９２％）の生成物を金色の油状物として得た。
Ｒｆ＝０．１８（２：３ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ０．７７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．４１（ｍ，２Ｈ）；２．０４（ｓ，３Ｈ）；２．１３（ｍ，２Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）。
（Ｅ）−３−（６−メチル−２，３，４，５−テトラメトキシフェニル）−２−ブチルプロペン酸（９ｅ）：
９ａについて上に記載したようにして、方法Ｂを使用して、化合物９ｅを８ｅ（０．１６６ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（２：３ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）およびＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶の後に０．１４４ｇ（０．４２６ｍｍｏｌ、９４％）の生成物を黄色の非晶性の固体として得た。
Ｒｆ＝０．２６（２：３ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）
融点＝７０〜８５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ０．７４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．１９（ｍ，４Ｈ）；２．０４（ｓ，３Ｈ）；２．１５（ｍ，２Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；７．５３（ｓ，１Ｈ）。
（Ｅ）−３−（６−メチル−２，３，４，５−テトラメトキシフェニル）−２−ノニルプロペン酸（９ｆ）：
９ａについて上に記載したようにして、方法Ｂを使用して、化合物９ｆを８ｆ（０．１２１ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（２：３ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）の後に０．１０７ｇ（０．２６２ｍｍｏｌ、９３％）の生成物を無色の油状物として得た。
Ｒｆ＝０．３６（２：３ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ０．８４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１．１３（ｍ，１２Ｈ）；１．３６（ｍ，２Ｈ）；２．０４（ｓ，３Ｈ）；２．１４（ｍ，２Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；７．５３７（ｓ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １２．９，１４．１，２２．７，２８．０，２８．３，２９．３，２９．５，３３．８，３１．９，５３．４，６０．７，６０．９，６１．１，６１．３，１２４．７，１３５．６，１３６．６，１４４．７，１４６．５，１４６．７，１４７．８，１７２．５。
（Ｅ）−３−（２−クロロ−３，４，５，６−テトラメトキシフェニル）−２−メチルプロペン酸（２２）：
９ａについて上に記載したようにして、方法Ａを使用して、化合物２２を２１（０．２５５ｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（２：３ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）およびＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶の後に０．２２２ｇ（０．７０１ｍｍｏｌ、９５％）の生成物を赤色の非晶性の固体として得た。
Ｒｆ＝０．２０（２：３ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １．８１（ｓ，３Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）。
（Ｅ）−３−（６−メチル−２，３，４，５−テトラメトキシフェニル）−２−メトキシエチルプロペン酸（９６）：
９ａについて上に記載したようにして、方法Ａを使用して、化合物９６を９５（０．０７４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（２：３ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）およびＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶の後に０．０７０ｇ（０．２１ｍｍｏｌ、１００％）の生成物を黄褐色固体として得た。
Ｒｆ＝０．１６（２：３ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）
融点＝９７〜９９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ２．０７（ｓ，３Ｈ）；２．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；３．６８（ｓ，３Ｈ）；３．６９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；７．５９（ｓ，１Ｈ）。
（Ｅ）−３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）−プロペン酸１０ａ）：
方法Ａ：ＳｈｉｎｋａｗａらおよびＦｌａｄｅｒら１６、２２による手順に対する改変法に従って、酸９ａ（０．０８９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を室温で酢酸エチル（１０．０ｍＬ）に溶解し、次いでＨＮＯ３（１．０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（６滴）を室温で加え、この反応液を４時間撹拌した。次いでこの反応液をＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。次いで赤色の油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（１：１ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）またはＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶のいずれかによって精製し、１０ａを得た。
方法Ｂ：Ｆｌａｄｅｒら２２の手順に従って、９ａ（０．０４６、０．１６ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（５．０ｍＬ）に溶解し、次いで水（５．０ｍｌ）に溶解した硝酸セリウムアンモニウム（０．２９４ｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この反応液を３０分間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。この有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた赤色の固体を再結晶し（Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）、１０ａ（０．０２４ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、５７％）を赤色の固体として得た。
Ｒｆ＝０．０６（２：３ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）
融点＝１１６〜１２５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ２．１９（ｓ，３Ｈ）；４．００（ｓ，６Ｈ）；６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）；７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ）。
（Ｅ）−３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）−２−メチルプロペン酸（１０ｂ）：
１０ａについて上に記載したようにして、方法Ｂを使用して、化合物１０ｂを９ｂ（０．０５７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（１：１ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）およびＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶の後に０．０１６ｇ（０．０６０ｍｍｏｌ、３１％）の生成物を赤色の固体として得た。
Ｒｆ＝０．０６（２：３ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）
融点＝１３４〜１３６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １．７７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；１．９５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；４．０１（ｓ，３Ｈ）；４．０３（ｓ，３Ｈ）；７．３９（ｓ，１Ｈ）。
（Ｅ）−３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１．４−ジエニル）−２−エチルプロペン酸（１０ｃ）：
１０ａについて上に記載したようにして、化合物１０ｃを９ｃ（０．０１０ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（１：１ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）およびＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶の後に０．００３ｇ（０．０１０ｍｍｏｌ、３２％）の生成物を赤色の固体として得た。
Ｒｆ＝０．１０（２：３ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）
融点＝１２４〜１３１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １．０１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．９４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；２．１２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；４．０１（ｓ，３Ｈ）；７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）。
（Ｅ）−３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）−２−プロピルプロペン酸（１０ｄ）：
１０ａについて上に記載したようにして、化合物１０ｄを９ｄ（０．０２９ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（１：１ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）およびＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶の後に０．０１６ｇ（０．０５３ｍｍｏｌ、５９％）の生成物を赤色の固体として得た。
Ｒｆ＝０．１２（２：３ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）
融点＝９５〜９９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ０．７６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．４１（ｍ，２Ｈ）；１．９１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；２．０４（ｍ，２Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；７．２４（ｓ，１Ｈ）。
（Ｅ）−３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）−２−ブチルプロペン酸（１０ｅ）：
１０ａについて上に記載したようにして、化合物１０ｅを、９ｅ（０．０１５ ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（１：１ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）およびＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶の後に０．００５ｇ（０．０１８ｍｍｏｌ、４０％）の生成物を赤色の固体として得た。
Ｒｆ＝０．１２（２：３ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）
融点＝５４〜５５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ０．８２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．２２（ｍ，２Ｈ）；１．３９（ｍ，２Ｈ）；１．９５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；２．１０（ｍ，２Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；４．０２（ｓ，３Ｈ）；７．２４（ｓ，１Ｈ）。
（Ｅ）−３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）−２−ノニルプロペン酸（１）：
１０ａについて上に記載したようにして、方法Ａを使用して、化合物１を９ｆ（１．１３ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（２：３ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）およびＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶の後に０．４４３ｇ（１．１７ｍｍｏｌ、４２％）の生成物を赤色の固体として得た。
Ｒｆ＝０．１６（２：３ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）
融点＝５６〜５７℃（文献 ６８℃）｛番号２８０｝
元素分析：計算値 Ｃ（６６．６５％）、Ｈ（７．９９％）；実測値 Ｃ（６６．３２％）、Ｈ（７．８９％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ０．８４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１８（ｂｓ，１４Ｈ）；１．３９（ｂｓ，２Ｈ）；１．９４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；２．０９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；４．０２（ｓ，３Ｈ）；７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）。
（Ｅ）−３−（４，５−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）−２−メトキシエチルプロペン酸（６４）：
１０ａについて上に記載したようにして、方法Ａを使用して、化合物６４を、９６（０．０７０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（２：３ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）およびＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶の後に０．０１２ｇ（０．０３９ｍｍｏｌ、１９％）の生成物を赤色の固体として得た。
Ｒｆ＝０．０６（２：３ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）
融点＝１０４〜１０６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １．９５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；２．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；３．２４（ｓ，３Ｈ）；３．４４（ｔ，２Ｈ，６．６Ｈｚ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；４．０１（ｓ，３Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）。
４−メチル−２，３，６−トリメトキシフェノール（１１）：
改変したＳｈｉｎｋａｗａらおよびＫｅｉｎａｎら１４、１６の手順に従って、ＮａＯＭｅ（２５％、４．３７Ｍ、５０．０ｍＬ、２１９ｍｍｏｌ）を、ディーンスタークトラップに取り付けた３つ口の直火乾燥した１００ｍＬの丸底フラスコに加えた。非常に濃い溶液の撹拌が可能であるように十分に大きい撹拌子（ｓｔｉｒｂａｒ）を使用することがほぼ必須であった。ＤＭＥ（２４．０ｍＬ）およびＤＭＣ（８．５ｍＬ）を加え、３１．５ｍＬのＭｅＯＨが除去される（１１．８Ｍ ＮａＯＭｅ）まで、この反応液を蒸留した。あるいは、Ｎａ（５．０４ｇ、２１９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７０．０ｍＬ）に溶解してもよく、次いでＤＭＥ（６０．０ｍＬ）およびＤＭＣ（５．０ｍＬ）を加えて、ＭｅＯＨ（４５．０ｍＬ）を蒸留した。この白色の不透明な反応液を室温まで冷却し、ＣｕＩ（５．１７３ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を加えると、この時点でこの反応液は濃厚な暗紫色の溶液になった。この反応液を沸騰するまで加熱し、ディーンスタークトラップを、水を流した還流冷却器に置き換えた。５（５．８９ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１０．０ｍＬ）に溶解し、次いで激しい沸騰（ｂｕｍｐｉｎｇ）を防ぐのに十分ゆっくりと、還流状態で加えた．最後には、この溶液は、あまりに濃厚で撹拌できなくなり、激しく沸騰した。この溶液を還流下で２４時間沸騰させ、進行をＮＭＲによってモニターした。
完結に到達すると、この反応液を約５０℃まで冷却し、水を加えた（５０．０ｍＬ）。この反応液をゆっくりと酸性にし、次いでセライトに通して濾過した。次いでこの反応液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、この反応液を濾過し、濃縮した。この粗製油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（１：４９ Ｅｔ２Ｏ：ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、１１（１．６７ｇ、８．４３ｍｍｏｌ、４９％）を無色の油状物として得た。
Ｒｆ＝０．２６（１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ２．１８（ｓ，３Ｈ）；３．７６，（ｓ，３Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；５．４２（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ）；６．４１（ｓ，１Ｈ）。
２，３，４−トリメトキシフェノール（１７）：
Ｔｒｅｍｂｌａｙら１７の改変した手順に従って、２，３，４−トリメトキシベンズアルデヒド（１６、６．０７５ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６０．０ｍＬ）に溶解し、次いでＨ２ＳＯ４（０．６ｍＬ）および３５％ Ｈ２Ｏ２水溶液（４．０ｍＬ、約４０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いでこの反応液を還流状態に２時間加熱し、完結についてＴＬＣ（１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によってモニターした。この反応が完結すると、この溶液を冷却し、酢酸エチルで抽出した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。フラッシュクロマトグラフィ（１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により、１７（５．５６４ｇ、３０．２ｍｍｏｌ、９８％）を薄赤色の油状物として得た。
Ｒｆ＝０．２９（１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ３．７９（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；５．３４（ブロードなｓ，１Ｈ，ＯＨ）；６．５７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝９．０，２２．８Ｈｚ）。
１，２，３，４−テトラメトキシベンゼン（１８）：
Ｔｒｅｍｂｌａｙら１７の手順に従って、１７（３．８５１ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を乾燥アセトン（９０．０ｍｌ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（９．３６ｇ、６７．７ｍｍｏｌ）を加え、次いでＭｅＩ（９．０ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を還流下で２６時間加熱し、完結についてＴＬＣ（１：９ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によってモニターした。完結すると、この反応液を室温まで冷却し、濾過した。このアセトンを減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に取り込んだ。この懸濁液を濾過し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、再度濾過し、濃縮した。この粗生成物は、フラッシュクロマトグラフィ（１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製することができるが、しかしながら、純粋な１８（３．４０５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、８２％）を白色の針状物として得るにはＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶で十分であった。
Ｒｆ＝０．３５（１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
融点＝８６〜８７℃（文献 ８７〜８７．５℃）３７
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ３．８０（ｓ，６Ｈ）；３．８８（ｓ，６Ｈ）；６．５６（ｓ，２Ｈ）。
２，３，４，５−テトラメトキシベンズアルデヒド（１９）：
Ｓｙｐｅｒら１９の手順に従って、Ｎ−メチルホルムアミド（１．０ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を、直火乾燥した１０ｍＬの丸底フラスコにアルゴンおよび乾燥管下で加えた。ＰＯＣｌ３（１．０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴンラインを取り除いた。５分後、１８（１．０６７ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）に溶解し、室温で加えた。この反応液を乾燥管の下で室温で４８時間撹拌し、１Ｈ ＮＭＲによってモニターした。完結すると、この反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（１：４ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン）を使用して、残存するＮ−メチルホルムアミドから分離し、１９（１．１４１ｇ、５．０４ｍｍｏｌ、９４％）を無色の油状物として得た。
Ｒｆ＝０．１７（１：４ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン）
融点＝油状物（文献 ３８℃ ｄ）３８
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；３．９７（ｓ，３Ｈ）；７．０９（ｓ，１Ｈ）；１０．２７（ｓ，１Ｈ）。
２−クロロ−３，４，５，６−テトラメトキシベンズアルデヒド（２０）：
Ｌｏｐｅｚ−Ａｌｖａｒａｄｏ３９による一般的なアリール塩素化手順に従って、１９（０．７６７ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を室温でＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）に溶解し、次いでＳＯ２Ｃｌ２（無溶媒、０．３１ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この反応液を１時間撹拌し、完結について１Ｈ ＮＭＲによってモニターした。次いでこの反応液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。次いで得られた油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（１：４ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン）によって精製し、２０（０．８６１ｇ、３．３０ｍｍｏｌ、９７％）を無色の油状物として得た。
Ｒｆ＝０．２７（１：４ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ３．８４（ｓ，３Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；４．０２（ｓ，３Ｈ）；１０．３４（ｓ，１Ｈ）。
（Ｅ）−３−（２−クロロ−３，４，５，６−テトラメトキシフェニル）−２−メチルプロペン酸エチル（２１）：
改変したＭｕｒｐｈｙら２６の手順に従って、ＮａＨ（０．４５５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を、水を流した還流冷却器に連結した直火乾燥した５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに加えた。このフラスコをアルゴンでパージし、乾燥管を頂部に取り付けた。トルエン（２０．０ｍＬ）を室温でこのフラスコに加え、次いでホスホネート（１．３ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を還流下で３０分間加熱し、上記アルデヒド（２０、０．８６１ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）をトルエン（１４．０ｍＬ）に溶解し、還流状態でゆっくり加えた。この反応液をさらに８時間還流下で加熱した。次いでこの反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。この有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（１：９ ｉ−Ｐｒ２Ｏ：ヘキサン）によって精製し、２１（０．５５９ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、４９％）を無色の油状物として得た。
Ｒｆ＝０．２９（１：４ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン）
Ｅ：Ｚ＝１：０（還流トルエン中）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １．３４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．７８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；３．６９（ｓ，３Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；４．２６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．４２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）。
（Ｅ）−３−（２−クロロ−４，５−ジメトキシ−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル−２−メチルプロペン酸（２３）：
改変したＦｌａｄｅｒら２２の手順に従って、２２（０．１２４ｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１０．０ｍＬ）に溶解し、次いで水（８．０ｍｌ）に溶解した硝酸セリウムアンモニウム（０．９７０ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この反応液を３０分間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。この有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。次いでこの赤色の油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（１：１ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）またはＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶のいずれかによって精製し、２３（０．０２６ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、２２％）を赤色の固体として得た。
Ｒｆ＝０．３２（１：１ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）
融点＝１８３〜１８５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；４．０３（ｓ，３Ｈ）；４．０５（ｓ，３Ｈ）；７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）。
１，４−ジメトキシ−２−ナフトエ酸メチル（２５）：
Ｂｒｉｍｂｌｅら３６の手順の改変に従って、１，４−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸（２４、２．７７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１４．０１ｇ、１０１．４ｍｍｏｌ）を、直火乾燥した２５０ｍＬの丸底フラスコに室温で加え、次いで乾燥アセトン（１２０．０ｍＬ）およびＭｅＩ（１３．０ｍＬ、２０９ｍｍｏｌ）を加えた。水を流した還流冷却器を取り付け、この反応液を還流下で１２時間加熱した。次いでこの反応液を冷却し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。次いで茶色の残渣をＣＨ２Ｃｌ２に再懸濁し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。次いで、得られた褐色の油状物／固体をフラッシュクロマトグラフィ（７：１３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製するか、またはＥｔ２Ｏ／ヘキサンから再結晶し、２５（３．１９ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、９６％）を茶色の粒状結晶として得た。
Ｒｆ＝０．４４（３：１７ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
融点＝５０〜５２℃（文献 ４８〜５０℃）２２
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ３．９８（ｓ，３Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；４．００（ｓ，３Ｈ）；７．１４（ｓ，１Ｈ）；７．５７（ｍ，２Ｈ）；８．２２（ｍ，２Ｈ）。
１，４−ジメトキシ−２−ヒドロキシメチルナフタレン（２６）：
Ｆｌａｄｅｒら２２の手順に従って、水素化アルミニウムリチウム（０．８５５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を直火乾燥した２５０ｍＬの丸底フラスコにアルゴン下で加え、これに乾燥ＴＨＦ（１５０．０ｍＬ）を室温で加えた。次いでエステル２５（５．０５ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０．０ｍＬ）に溶解し、アルゴン下、室温でゆっくり加え、この反応液を室温で８時間撹拌した。次いで、０℃でＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）を滴下し、次いで２Ｍ ＮａＯＨ（２．０ｍＬ）、次いでＨ２Ｏ（３．０ｍＬ）を加えることによりこの反応液をクエンチした。次いで得られた懸濁液を濾過し、濾液を希ＨＣｌで酸性にし、飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濃縮した濾液から粗製固体が得られ、これは、フラッシュカラムクロマトグラフィ（７：１３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）またはＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶によって精製することができ、２６（４．３４ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、９７％）を長い白色の針状物として得た。
Ｒｆ＝０．３０（７：１３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
融点＝６６〜６８℃（文献 ６９〜７０℃）２２
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ２．２９（ブロードなｓ，１Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；４．８６（ｓ，２Ｈ）；６．７９（ｓ，１Ｈ）；７．４９（ｍ，２Ｈ）；８．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，７．５Ｈｚ）；８．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，７．５Ｈｚ）。
１，４−ジメトキシ−２−ナフトアルデヒド（２７）：
方法Ａ：改変したＩｔｏら２４の手順に従って、直火乾燥した５０ｍＬの丸底フラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）に溶解した３２（１．３４ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）を加え、次いでアルゴン下で０℃まで冷却した。次いでＴｉＣｌ４（１Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液、８．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、次いでα，α−ジクロロメチルメチルエーテル（０．７１ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応液を０℃で３時間撹拌し、次いで水の中に注ぎ込み、室温で１０分間撹拌した。次いでこの反応液をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた油状物を、フラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２）を使用して精製し、２７（１．４３ｇ、６．６２ｍｍｏｌ、９３％）を白色固体として得て、これをＥｔ２Ｏ：ヘキサンから再結晶して白色の針状物を得た。
あるいは、α，α−ジクロロメチルメチルエーテルを、直火乾燥した丸底フラスコの中のＣＨ２Ｃｌ２に、０℃で加えた。ＴｉＣｌ４を０℃で加え、５分間撹拌した。次いでＣＨ２Ｃｌ２に溶解した３２を０℃で加え、この反応液を０℃で４時間撹拌した。次いでこの反応液を水の中へ注ぎ込み、室温で１０分間撹拌した。この反応液をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。
方法Ｂ：直火乾燥した５０ｍＬの丸底フラスコに、室温でオキシ塩化リン（５．０ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を加え、次いでＮ−メチルホルムアミド（４．９ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を加えた。この無色の透明な溶液は、室温で１０分間かけて淡黄色の溶液に変わり、次いで固体３２（４．９９ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）を室温でこの反応液に加え、ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）に溶解した残りの３２を加えた。この反応液はすぐに橙色になり、濃厚すぎて撹拌できなくなった。室温で１２時間後、ＣＨ２Ｃｌ２を、４時間にわたって少しずつ加え（５×５．０ｍＬ）、この反応液を濃い状態に保ちながら撹拌を再開した。３０時間後、試料を抜き取り、水で処理し、乾燥し、ＴＬＣ（１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）および１Ｈ ＮＭＲによって分析し、残存する出発物質がないことを明らかにした。次いでこの橙色の懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２で１５０ｍＬの最終体積まで希釈し、この赤色の溶液を氷で処理し、２時間撹拌した。次いでこの有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。次いで得られた黄褐色固体をアセトン（７５．０ｍＬ）に懸濁させ、沸騰させると、この時点でこの溶液は透明／茶色であった。沸騰するヘキサンを１２５ｍＬの総体積まで加え、この溶液を室温まで冷却し、次いで−２０℃まで冷却した。黄褐色の針状物を集め、ＮＭＲによって２７（４．７７ｇ、２２．１ｍｍｏｌ、８３％）が純粋であることを明らかにした。
Ｒｆ＝０．６２（ＣＨ２Ｃｌ２）
融点＝１０８〜１０９℃（文献 １２０〜１２１℃）２３
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ４．０１（ｓ，３Ｈ）；４．０８（ｓ，３Ｈ）；７．１１（ｓ，１Ｈ）；７．６２（ｍ，２Ｈ）；８．２３（ｍ，２Ｈ）；１０．５６（ｓ，１Ｈ）。
１，４−ジメトキシ−３−メチル−２−ナフトアルデヒド（３４）：
２７について上に記載したようにして、方法Ａに従って、化合物３４を９７（１．９０ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）から調製し、１．４９０ｇ（６．４７ｍｍｏｌ、６９％）の生成物を白色固体として得て、これをＥｔ２Ｏ／ヘキサンから再結晶し、白色の針状物を得た。
Ｒｆ＝０．５７（３：７ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
融点＝７８〜８０℃（文献 ８３．５〜９３．７℃）２４
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ２．６３（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；４．０５（ｓ，３Ｈ）；７．５９（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２，３３．３Ｈｚ）；８．１４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４，２６．１Ｈｚ）。
１，４−ジメトキシ−２−ナフトアルデヒド（２７）：
クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ、１．０４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を、直火乾燥した１００ｍＬの丸底フラスコに、アルゴン下、室温で加え、次いで乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５．０ｍＬ）を加えた。アルコール２６（０．６０７ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）に溶解し、室温でゆっくり加えた。この反応液を室温でさらに１２時間撹拌し、その後、フルオリシル（ｆｌｕｏｒｉｃｉｌ）、ＭｇＳＯ４、およびＣＨ２Ｃｌ２のスラリーの中へと注ぎ込んだ。撹拌後、この懸濁液をセライトに通して濾過し、濃縮した。得られた固体をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、２７（０．５１０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、８５％）を白色の針状物として得た。生成物は、出発物質が存在していない場合には、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン中の再結晶によっても精製した。
Ｒｆ＝０．６２（ＣＨ２Ｃｌ２）
融点＝１０８〜１０９℃（文献 １２０〜１２１℃）２３
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ４．０１（ｓ，３Ｈ）；４．０８（ｓ，３Ｈ）；７．１１（ｓ，１Ｈ）；７．６２（ｍ，２Ｈ）；８．２３（ｍ，２Ｈ）；１０．５６（ｓ，１Ｈ）。
３−ブロモ−１，４−ジメトキシ−２−ナフトアルデヒド（３８）：
２７について上に記載したようにして、化合物３８を３７（１．８５ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（３：１７ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）の後に１．６１ｇ（５．４７ｍｍｏｌ、８８％）の生成物を白色の針状物として得た。この生成物は、出発物質が存在していない場合には、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン中の再結晶によっても精製した。
Ｒｆ＝０．２９（１：９ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
融点＝９９〜１００℃（文献 １１０℃）３８
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ３．９８（ｓ，３Ｈ）；４．０５（ｓ，３Ｈ）；７．６５（ｍ，２Ｈ）；８．１８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１，３３Ｈｚ）；１０．５３（ｓ，１Ｈ）。
１，４−ジメトキシ−３−メチルスルファニル−２−ナフトアルデヒド（５７）：
２７について上に記載したようにして、化合物５７を５６（０．５１４ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（１：９ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）の後に０．３０８ｇ（１．１７ｍｍｏｌ、６２％）の生成物を黄色油状物／固体として得た。
Ｒｆ＝０．２６（１：９ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ２．４７（ｓ，３Ｈ）；４．０１（ｓ，３Ｈ）；４．０４（ｓ，３Ｈ）；７．６２（ｍ，２Ｈ）；８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；１０．７０（ｓ，１Ｈ）。
（Ｅ）−３−（１，４−ジメトキシナフタレン−２−イル）−２−メチルプロペン酸エチル（２８ａ）：
改変したＭｕｒｐｈｙら２６の手順に従って、ＮａＨ（０．３０３ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を、水を流した還流冷却器に連結した直火乾燥した５０ｍＬの丸底フラスコに加えた。このフラスコをアルゴンでパージし、乾燥管をその頂部に取り付けた。トルエン（２０．０ｍＬ）を室温でこのフラスコに加え、次いでホスホネート（１．０ｍｌ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を還流下で３０分間加熱し、アルデヒド２７（０．５４２ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）をトルエン（５．０ｍＬ）に溶解し、還流状態でゆっくり加えた。この反応液を還流下でさらに８時間加熱した。次いでこの反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。この有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（＜１：１９ ｉＰｒ２Ｏ：ヘキサン）によって精製し、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンから再結晶して純粋な２８ａ（０．５５４ｇ、１．８４ｍｍｏｌ、７３％）を無色の油状物として得た。
Ｒｆ＝０．３０（１：１９ ｉＰｒ２Ｏ：ヘキサン、４回展開）
Ｅ：Ｚ＝２０：１（還流トルエン中）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： Ｄ １．３６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．１０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；４．２９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；６．７０（ｓ，１Ｈ）；７．５１（ｍ，２Ｈ）；７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；８．１５２（ｍ，２Ｈ）。
（Ｅ）−３−（１，４−ジメトキシナフタレン−２−イル）−２−プロピルプロペン酸エチル（２８ｂ）：
２８ａについて上に記載したようにして、化合物２８ｂを２７（０．４９５ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（１：１９ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン）およびＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶の後に０．４４３ｇ（１．３５ｍｍｏｌ、５９％）の生成物を白色固体として得た。
Ｒｆ＝０．３５（１：１９ ｉ−Ｐｒ２Ｏ：ヘキサン、４回展開）
Ｅ：Ｚ＝２０：１（−７８℃）
融点＝３６〜３８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ０．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．３６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．６０（ｍ，２Ｈ）；２．５３（ｍ，２Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；４．２９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；６．７１（ｓ，１Ｈ）；７．５１（ｍ，２Ｈ）；７．９６（ｓ，１Ｈ）；８．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，７．５Ｈｚ）；８．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．５Ｈｚ）。
（Ｅ）−３−（３−クロロ−１，４−ジメトキシナフタレン−２−イル）−２−メチルプロペン酸エチル（４１ａ）：
２８ａについて上に記載したようにして、化合物４１ａを４０（２．９３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（１：１９ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン）およびＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶の後に２．５６ｇ（７．６５ｍｍｏｌ、６５％）の生成物を黄色固体として得た（１．５０ｇ Ｅ、黄色固体；０．９６０ｇ Ｅ／Ｚ、金色の油状物；０．１０１ｇ Ｚ、金色の固体）。
Ｒｆ＝Ｅ＝０．３２；Ｚ＝０．２４（１：１９ ｉＰｒ２Ｏ：ヘキサン、４回展開）
Ｅ：Ｚ＝１５：５（還流トルエン中）
融点＝１０８〜１０９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）： Ｄ １．３７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．８３（ｓ，３Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；４．３０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２）；７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．６８（ｓ，１Ｈ）；８．１１（ｍ，２Ｈ）。
（Ｅ）−３−（３−クロロ−１，４−ジメトキシナフタレン−２−イル）−２−プロピルプロペン酸エチル（４１ｂ）：
２８ａについて上に記載したようにして、化合物４１ｂを４０（０．２６１ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（１：１９ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン）およびＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶の後に０．１１５ｇ（０．３２ｍｍｏｌ、３２％）の生成物を黄色固体として得た（０．０５７ｇ Ｅ；０．０９８ｇ Ｅ／Ｚ）。
Ｒｆ＝Ｅ＝０．３１；Ｚ＝０．２３（１：１９ ｉ−Ｐｒ２Ｏ：ヘキサン、４回展開）
Ｅ：Ｚ＝１５：５（還流トルエン中）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ０．７２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５）；１．３６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２）；１．４１（ｍ，２Ｈ）；２．２２（ｍ，２Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；４．３０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２）；７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．５７（ｓ，１Ｈ）；８．１１（ｍ，２Ｈ）。
（Ｅ）−３−（１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）−２−メチルプロペン酸エチル（９８ａ）：
２８ａについて上に記載したようにして、化合物９８ａを３４（０．５０６ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（１：１９ ｉＰｒ２Ｏ：ヘキサン）の後に０．５４１ｇ（１．４２ｍｍｏｌ、６５％）の生成物を無色の油状物として得た。
Ｒｆ＝Ｅ＝０．２２；Ｚ＝０．１５（１：１９ ｉ−Ｐｒ２Ｏ：ヘキサン、４回展開）
Ｅ：Ｚ＝２０：１（還流トルエン中）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １．３６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．７９（ｓ，３Ｈ）；２．２８（ｓ，３Ｈ）；３．７３（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；４．３０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．４９（ｍ，２Ｈ）；７．７０（ｓ，１Ｈ）；８．０７（ｍ，２Ｈ）。
（Ｅ）−３−（１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）−２−ブチルプロペン酸エチル（９８ｂ）：
２８ａについて上に記載したようにして、化合物９８ｂを３４（０．３８３ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（１：９ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）およびＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶の後に０．２０９ｇ（０．５８ｍｍｏｌ、３４％）の生成物を無色の油状物として得た。
Ｒｆ＝Ｅ＝０．３７；Ｚ＝０．２７（１：１９ ｉ−Ｐｒ２Ｏ：ヘキサン、４回展開）
Ｅ：Ｚ＝２０：１（還流トルエン中）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ０．７０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．１１（ｍ，２Ｈ）；１．３１（ｍ，２Ｈ）；１．３６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．２１（ｍ，２Ｈ）；２．２８（ｓ，３Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；４．２９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．４９（ｍ，２Ｈ）；７．５９（ｓ，１Ｈ）；８．０８（ｍ，２Ｈ）。
（Ｅ）−３−（１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）−２−ノニルプロペン酸エチル（９８ｃ）：
２８ａについて上に記載したようにして、化合物９８ｃを３４（０．４７９ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（１：９ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）の後に０．３７３ｇ（０．８７４ｍｍｏｌ、４１％）の生成物を黄色油状物として得た。
Ｒｆ＝０．２９（１：１９ ｉ−Ｐｒ２Ｏ：ヘキサン、４回展開）
Ｅ：Ｚ＝２０：１（還流トルエン中）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ０．８１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１．０７（ｍ，１０Ｈ）；１．２９（ｍ，４Ｈ）；１．３６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．２０（ｔ，２ヘキサン、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．２８（ｓ，３Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；４．３０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．４８（ｍ，２Ｈ）；７．５９（ｓ，１Ｈ）；８．０８（ｍ，２Ｈ）。
（Ｅ）−３−（１，４−ジメトキシ−３−フルオロナフタレン−２−イル）−２−メチルプロペン酸エチル（９８ｄ）：
２８ａについて上に記載したようにして、化合物９８ｄを５０（０．２１６ｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（１：１９ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン）の後に０．２２６ｇ（０．７１０ｍｍｏｌ、７７％）の生成物を黄色油状物として得た（０．０９３ｇ 純粋なＥ；０．１２８ｇ Ｅ／Ｚ；０．００５ｇ Ｚ）。
Ｒｆ＝Ｅ＝０．２５；Ｚ＝０．１７（１：１９ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン、３回展開）
Ｅ：Ｚ＝５：１（還流トルエン中）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １．３６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；４．０５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；４．３０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．５１（ｍ，２Ｈ）；７．６７（ｓ，１Ｈ）；８．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，７．５Ｈｚ）；８．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，７．５Ｈｚ）
１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ −１３７．４１（ｓ，１Ｆ）。
（Ｅ）−３−（３−ブロモ−１，４−ジメトキシナフタレン−２−イル）−２−メチルプロペン酸エチル（９８ｅ）：
２８ａについて上に記載したようにして、化合物９８ｅを３８（０．５１５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（１：１９ ｉ−Ｐｒ２Ｏ：ヘキサン）およびＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶の後に０．３７３ｇ（０．９８４ｍｍｏｌ、５６％）の生成物を白色固体として得た（０．３１４ｇ Ｅ；０．０５９ｇ Ｚ）。
Ｒｆ＝Ｅ＝０．２６；Ｚ＝０．１９（１：１９ ｉ−Ｐｒ２Ｏ：ヘキサン、４回展開）
Ｅ：Ｚ＝１７：３（還流トルエン中）
融点＝１０２〜１０３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １．３７（ｔ，３Ｈ，７．２Ｈｚ）；１．８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；３．７４（ｓ，３Ｈ）；３．９７（ｓ，３Ｈ）；４．３１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．５６（ｍ，２Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；８．１１（ｍ，２Ｈ）。
（Ｅ）−３−（３−ブロモ−１，４−ジメトキシナフタレン−２−イル）−２−プロピルプロペン酸エチル（９８ｆ）：
２８ａについて上に記載したようにして、化合物９８ｆを３８（０．５１４ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（１：１９ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン）およびＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶の後に０．３４６ｇ（０．８４９ｍｍｏｌ、４９％）の生成物を黄色固体として得た（０．２９１ｇ Ｅ；０．０５５ｇ Ｚ）。
Ｒｆ＝Ｅ＝０．３３；Ｚ＝０．２３（１：１９ ｉ−Ｐｒ２Ｏ：ヘキサン、４回展開）
Ｅ：Ｚ＝１７：３（還流トルエン中）
融点＝８９〜９０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ０．７２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．３６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１．４０（ｍ，２Ｈ）；２．２１（ｍ，２Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；３．９７（ｓ，３Ｈ）；４．３０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．５４（ｓ，１Ｈ）；７．５６（ｍ，２Ｈ）；８．１１（ｍ，２Ｈ）。
（Ｅ）−１−（１，３，４−トリメトキシナフタレン−２−イル）−２−メチルプロペン酸エチル（９８ｇ）：
２８ａについて上に記載したようにして、化合物９８ｇを５４（０．３３０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（１：９ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン）およびＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶の後に０．１１９ｇ（０．３６０ｍｍｏｌ、２７％）の生成物を黄色油状物として得た（Ｅ／Ｚ 画分は捨てた）。
Ｒｆ＝Ｅ＝０．１７；Ｚ＝０．１１（１：１９ ｉ−Ｐｒ２Ｏ：ヘキサン、４回展開）
Ｅ：Ｚ＝１１：９（還流トルエン中）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １．３６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；４．２９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．４７（ｍ，２Ｈ）；７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；８．０９（ｍ，２Ｈ）。
（Ｅ）−３−（１，４−ジメトキシ−３−メチルスルファニルナフタレン−２−イル）−２−メチルプロペン酸エチル（９８ｈ）：
２８ａについて上に記載したようにして、化合物９８ｈを５７（０．３０８ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（１：９ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）およびＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶の後に０．２３１ｇ（０．６６７ｍｍｏｌ、５５％）の生成物を非晶性の黄色固体として得た（０．１６５ｇ Ｅ；０．０６５ｇ Ｅ／Ｚ）。
Ｒｆ＝０．２６（１：９ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
Ｅ：Ｚ＝７：３（還流トルエン中）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）： Ｄ １．３７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．８２（ｓ，３Ｈ）；２．３７（ｓ，３Ｈ）；３．７２（ｓ，３Ｈ）；４．００（ｓ，３Ｈ）；４．３０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．５４（ｍ，２Ｈ）；７．８６（ｓ，１Ｈ）；８．１０（ｍ，２Ｈ）。
Ｚ異性体：
（３Ｚ）−３−（３−クロロ−１，４−ジメトキシナフタレン−２−イル）−２−メチルプロペン酸エチル（（Ｚ）−４１ａ）：
２８ａについて上に記載したようにして、化合物（Ｚ）−４１ａを４０（２．９３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（１：１９ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン）およびＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶の後に２．５６ｇ（７．６５ｍｍｏｌ、６５％）の生成物を黄色固体として得た（１．５０ｇ Ｅ、黄色固体；０．９５９ｇ Ｅ／Ｚ、金色の油状物；０．１０１ｇ Ｚ、金色の固体）。
Ｒｆ＝０．２４（１：１９ ｉ−Ｐｒ２Ｏ：ヘキサン、４回展開）
Ｅ：Ｚ＝１５：５（還流トルエン中）
融点＝１２２〜１２８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ０．８１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．２０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；３．９６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；７．５０（ｍ，２Ｈ）；８．０６（ｍ，２Ｈ）。
（３Ｚ）−３−（１，４−ジメトキシ−３−フルオロナフタレン−２−イル）−２−メチルプロペン酸エチル（（Ｚ）−９８ｄ）：
２８ａについて上に記載したようにして、化合物（Ｚ）−９８ｄを５０（０．２１６ｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（１：１９ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン）の後に０．２２６ｇ（０．７１０ｍｍｏｌ、７７％）の生成物を黄色固体として得た（０．０９３ｇ 純粋なＥ；０．１２８ｇ Ｅ／Ｚ；０．００４７ｇ Ｚ）。
Ｒｆ＝０．１７（１：１９ ｉＰｒ２Ｏ：ヘキサン）
融点＝３７〜３９℃
Ｅ：Ｚ＝１７：３（還流トルエン中）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．２０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；４．０１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；４．０５（，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；７．４７（ｍ，２Ｈ）；８．０８（ｍ，２Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ −１３８．９３（ｓ，１Ｆ）。
（３Ｚ）−３−（１，４−ジメトキシ−３−メチルスルファニルナフタレン−２−イル）−２−メチルプロペン酸エチル（（Ｚ）−９８ｈ、参考文献なし）：
２８ａについて上に記載したようにして、化合物（Ｚ）−９８ｈを５７（０．３０８ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（１：９ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）の後に０．２３０６ｇ（０．６６７ｍｍｏｌ、５５％）の生成物を非晶性の黄色固体として得た（０．１６５ｇ Ｅ；０．０６５ｇ Ｅ／Ｚ）。
Ｒｆ＝０．２６（１：９ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
Ｅ：Ｚ＝７：３（還流トルエン中）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ０．７８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．２０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）；２．３８（ｓ，３Ｈ）；３．７２（ｓ，３Ｈ）；３．９３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；７．４８（ｍ，２Ｈ）；８．０５（ｍ，２Ｈ）。
（Ｅ）−３−（１，４−ジメトキシナフタレン−２−イル）−２−メチルプロペン酸（２９ａ）：
Ｅｍｍｏｎｓエステル２８ａ（０．２３１ｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）に溶解し、次いでＫＯＨ（０．４００ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）をこの反応液に加えた。この反応液を沸騰するまで加熱し、この温度で３０分間撹拌した。次いでこの反応液を冷却し、酸性にし、酢酸エチルで抽出した。この有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。次いで得られた酸を粗製物として使用し、またはフラッシュクロマトグラフィ（１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）またはＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶によって精製して２９ａ（０．１７５ｇ、０．６４３ｍｍｏｌ、８３％）を白色固体として得ることができる。
Ｒｆ＝０．２４（１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）
融点＝１４９〜１５５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ２．１６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；６．７５（ｓ，１Ｈ）；７．５３（ｍ，２Ｈ）；８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；８．１７（ｍ，２Ｈ）。
（Ｅ）−３−（１，４−ジメトキシナフタレン−２−イル）−２−プロピルプロペン酸（２９ｂ）：
２９ａについて上に記載したようにして、化合物２９ｂを２８ｂ（０．２１５ｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）およびＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶の後に０．１９３ｇ（０．６４２ｍｍｏｌ、９９％）の生成物を白色の固体として得た。
Ｒｆ＝０．２４（１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）
融点＝１３９〜１４１．５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．６７（ｍ，２Ｈ）；２．５８（ｍ，２Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；６．７６（ｓ，１Ｈ）；７．５３（ｍ，２Ｈ）；８．１１（ｍ，１Ｈ）；８．１６（ｓ，１Ｈ）；８．２２（ｍ，２Ｈ）。
（Ｅ）３−（３−クロロ−１，４−ジメトキシナフタレン−２−イル）−２−メチルプロペン酸（４２ａ）：
２９ａについて上に記載したようにして、化合物４２ａを４１ａ（０．９５９ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（３：１７ アセトン：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）およびＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶の後に０．８７２ｇ（２．８４ｍｍｏｌ、９８％）の生成物を黄褐色固体として得た。
Ｒｆ＝０．０８（３：１７ アセトン：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）
融点＝１５５〜１５７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １．８８（ｓ，３Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；７．５８（ｍ，２Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；８．１２３（ｍ，２Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １４．７，６１．４，６２．０，１２２．２，１２３．０，１２４．２，１２６．８，１２７．５，１２７．７，１２９．０，１３２．１，１３５．０，１４８．７，１５０．７，１７２．３。
（Ｅ）−３−（３−クロロ−１，４−ジメトキシナフタレン−２−イル）−２−プロピルプロペン酸（４２ｂ）：
２９ａについて上に記載したようにして、化合物４２ｂを４１ｂ（０．０２８ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）およびＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶の後に０．０２６ｇ（０．０７７ｍｍｏｌ、１００％）の生成物を赤色の固体として得た。
Ｒｆ＝０．１９（１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）
融点＝１８８〜１９０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ０．７４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．４４（ｍ，２Ｈ）；２．２６（ｍ，３Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；３．９８９（ｓ，３Ｈ）；７．５６（ｍ，２Ｈ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；８．１３（ｍ，２Ｈ）。
（Ｅ）−３−（１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）−２−メトキシエチルプロペン酸（６０ａ）：
２９ａについて上に記載したようにして、化合物６０ａを５９ａ（０．１０４ｇ、０．３０２ ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）およびＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶の後に０．０７６ ｇ（０．２３ ｍｍｏｌ、７７％）の生成物を黄褐色固体として得た。
Ｒｆ＝０．１０（１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）
融点＝１４５〜１４８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ２．３０（ｓ，３Ｈ）；２．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；３．１７（ｓ，３Ｈ）；３．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；７．５０（ｍ，２Ｈ）；７．８６（ｓ，１Ｈ）；８．０８（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ）。
（Ｅ）−３−（３−ブロモ−１，４−ジメトキシナフタレン−２−イル）−２−メトキシエチルプロペン酸（６０ｂ）：
２９ａについて上に記載したようにして、化合物６０ｂを５９ｂ（０．１７９ｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）およびＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶の後に０．０６０ｇ（０．１５ｍｍｏｌ、３５％）の生成物を黄褐色固体として得た。
Ｒｆ＝０．１２（１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）
融点＝１５８〜１６０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ２．５７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；３．２７（ｓ，３Ｈ）；３．４５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；７．５７（ｍ，２Ｈ）；７．７２（ｓ，１Ｈ）；８．１２（ｍ，２Ｈ）。
（Ｅ）−３−（３−クロロ−１，４−ジメトキシナフタレン−２−イル）−２−メトキシエチルプロペン酸（６０ｃ）：
２９ａについて上に記載したようにして、化合物６０ｃを５９ｃ（０．０６４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）およびＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶の後に０．０６７ｇ（０．１９ｍｍｏｌ、１１２％）の生成物を黄褐色固体として得た。
Ｒｆ＝０．１２（１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）
融点＝１４５〜１４６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ２．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；３．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；７．５６（ｍ，２Ｈ）；７．８０（ｓ，１Ｈ）；８．１１（ｍ，２Ｈ）。
（Ｅ）−３−（１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）−２−メチルプロペン酸（９９ａ）：
２９ａについて上に記載したようにして、化合物９９ａを９８ａ（０．１７６ｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（３：１７ アセトン：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）およびＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶の後に０．１３４ｇ（０．４６８ｍｍｏｌ、８３％）の生成物を薄黄色の固体として得た。
Ｒｆ＝０．２０（１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）
融点＝１５３〜１５５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １．８０（ｓ，３Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；７．５１（ｍ，２Ｈ）；７．７２（ｓ，１Ｈ）；８．０９（ｍ，２Ｈ）。
（Ｅ）−３−（１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）−２−ブチルプロペン酸（９９ｂ）：
２９ａについて上に記載したようにして、化合物９９ｂを９８ｂ（０．１４８ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）およびＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶の後に０．１５４ｇ（０．４６９ｍｍｏｌ、１１３％）の生成物を白色固体として得た。
Ｒｆ＝０．２４（１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）
融点＝１３３〜１３４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ０．７０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．１３（ｍ，２Ｈ）；１．３８（ｍ，２Ｈ）；２．２６（ｍ，２Ｈ）；２．３１（ｓ，３Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；７．５１（ｍ，２Ｈ）；７．７８（ｓ，１Ｈ）；８．１０（ｍ，２Ｈ）。
（Ｅ）−３−（１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）−２−ノニルプロペン酸（９９ｃ）：
２９ａについて上に記載したようにして、化合物９９ｃを９８ｃ（０．１６４ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）の後に０．１５２ｇ（０．３８１ｍｍｏｌ、９６％）の生成物を無色の油状物として得た。
Ｒｆ＝０．３３（１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ０．８１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．０７（ｍ，１０Ｈ）；１．１８（ｍ，２Ｈ）；１．３７（ｍ，２Ｈ）；２．２４（ｍ，２Ｈ）；２．３０（ｓ，３Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；７．５０（ｍ，２Ｈ）；７．７７（ｓ，１Ｈ）；８．０９（ｍ，２Ｈ）。
（Ｅ）−３−（１，４−ジメトキシ−３−フルオロナフタレン−２−イル）−２−メチルプロペン酸（９９ｄ）：
２９ａについて上に記載したようにして、化合物９９ｄを９８ｄ（０．１２８ｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（１：４ アセトン：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）およびＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶の後に０．０９７ｇ（０．３３ｍｍｏｌ、８３％）の生成物を白色固体として得た。
Ｒｆ＝０．１３（１：４ アセトン：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）
融点＝１５７〜１５８．５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １．９３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；４．０６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；７．５２（ｍ，２Ｈ）；７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；８．１０（ｄ，ｌＨ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ −１３７．３８（ｓ，１Ｆ）。
（Ｅ）−３−（３−ブロモ−１，４−ジメトキシナフタレン−２−イル）−２−メチルプロペン酸（９９ｅ）：
２９ａについて上に記載したようにして、化合物９９ｅを９８ｅ（０．３１４ｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）から調製し、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶の後に０．２９１ｇ（０．８２９ｍｍｏｌ、１００％）の生成物を白色固体として得た。
Ｒｆ＝０．３２（１：１ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）
融点＝１４３〜１４５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １．８６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；７．５７（ｍ，２Ｈ）；７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；８．１３（ｍ，２Ｈ）。
（Ｅ）−３−（３−ブロモ−１，４−ジメトキシナフタレン−２−イル）−２−プロピルプロペン酸（９９ｆ）：
２９ａについて上に記載したようにして、化合物９９ｆを９８ｆ（０．１７７ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）およびＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶の後に０．０７８ｇ（０．２１ｍｍｏｌ、４７％）の生成物を白色固体として得た。
Ｒｆ＝０．１９（１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）
融点＝１８７〜１９４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ０．７４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．４５（ｍ，２Ｈ）；２．２５（ｍ，２Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；７．５７（ｍ，２Ｈ）；７．７１（ｓ，１Ｈ）；８．１３（ｍ，２Ｈ）。
（Ｅ）−３−（１，３，４−トリメトキシナフタレン−２−イル）−２−メチルプロペン酸（９９ｇ）：
２９ａについて上に記載したようにして、化合物９９ｇを９８ｇ（０．０７３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）およびＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶の後に０．０６８ｇ（０．２２ｍｍｏｌ、１００％）の生成物を黄褐色固体として得た。
Ｒｆ＝０．１３（１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）
融点＝１１９〜１２３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １．９１（ｓ，３Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；７．４９（ｍ，２Ｈ）；７．９１（ｓ，１Ｈ）；８．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
（Ｅ）−３−（１，４−ジメトキシ−３−メチルスルファニルナフタレン−２−イル）−２−メチルプロペン酸（９９ｈ）：
２９ａについて上に記載したようにして、化合物９９ｈを９８ｈ（０．１６５ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）およびＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶の後に０．１８１ｇ（０．５６８ｍｍｏｌ、１１８％）の生成物を橙色の固体として得た。
Ｒｆ＝０．１８（１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）
融点＝ＸＸ−ＸＸ℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；２．３７（ｓ，３Ｈ）；３．７２（ｓ，３Ｈ）；４．００（ｓ，３Ｈ）；７．５１（ｍ，２Ｈ）；７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；８．０７（ｍ，２Ｈ）。
Ｚ異性体：
（３Ｚ）−３−（３−クロロ−１，４−ジメトキシナフタレン−２−イル）−２−メチルプロペン酸（（Ｚ）−４２ａ）：
２９ａについて上に記載したようにして、化合物（Ｚ）−４２ａを（Ｚ）−４１ａ（０．９５９ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（３：１７ アセトン：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）およびＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶の後に０．８７２ｇ（２．８４ｍｍｏｌ、９９％）の生成物を黄色固体として得た。
Ｒｆ＝０．０８（３：１７ アセトン ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）
融点＝１４５〜１５５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ２．２０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；６．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；７．５０（ｍ，２Ｈ）；８．０４（ｍ，２Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ２０．８，６１．３，６１．７，１２２．２，１２２．８，１２５．９，１２６．５，１２７．１，１２７．３，１２８．６，１３１．１，１３２．６，１４８．６，１４９．９，１７１．０。
（３Ｚ）−３−（１，４−ジメトキシ−３−フルオロナフタレン−２−イル）−２−メチルプロペン酸（（Ｚ）９９ｄ）：
２９ａについて上に記載したようにして、化合物（Ｚ）−９９ｄを（Ｚ）−９８ｅ（０．１２８ｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（１：４ アセトン：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）およびＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶の後に０．０９７ｇ（０．３３ｍｍｏｌ、８３％）の生成物を白色固体として得た。
Ｒｆ＝０．１３（１：４ アセトン：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）
融点＝ＸＸ−ＸＸ℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： ２．２３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；４．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；７．４９（ｍ，２Ｈ）；８．１１（２つのｄ，２Ｈ，Ｅ異性体の下に埋もれている）
１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ −１３８．２６（ｓ，１Ｆ）。
（Ｅ）−３−（１，４−ナフトキノン−２−イル）−２−メチルプロペン酸（３０ａ）：
改変したＳｈｉｎｋａｗａらおよびＦｌａｄｅｒら１６、２２の手順に従って、酸２９ａ（０．１１４ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を室温で酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、次いでＨＮＯ３（１．０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（３滴）を室温で加えた。この反応液を室温で４時間撹拌し、その後、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。この有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。次いでこの黄色油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（２：３ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）またはＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶のいずれかによって精製し、３０ａ（０．０５９ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、５８％）を黄色固体として得た。
あるいは、この反応は、同じ条件下でＥおよびＺ異性体の混合物として実行できる。ワークアップ後、この混合物は、Ｅ酸およびオニウム中間体に関して起こる分子内エステル化事象からのＺメチルエステルとなっているであろう。エステルおよび酸成分を分離するために、フラッシュクロマトグラフィ（２：３ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）による分離が必要であった。
Ｒｆ＝０．４３（２：３ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）
融点＝２０５℃ ｄ
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ２．１３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；６．９９（ｓ，１Ｈ）；７．７９（ｍ，３Ｈ）；８．１１（ｍ，２Ｈ）
１Ｈ ＮＭＲ（アセトン−Ｄ６）： δ ２．１５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；７．０６（ｓ，１Ｈ）；７．７２（ｍ，１Ｈ）；７．８９（ｍ，２Ｈ）；８．０９（ｍ，２Ｈ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）： δ ２．０４（ｓ，３Ｈ）；７．０６（ｓ，１Ｈ）；７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；７．９０（ｍ，２Ｈ）；８．０４（ｍ，２Ｈ）。
（Ｅ）−３−（１，４−ナフトキノン−２−イル）−２−プロピルプロペン酸（３０ｂ）：
３０ａについて上に記載したようにして、化合物３０ｂを２９ｂ（０．１９３ｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（２：３ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）およびＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶の後に０．０６４ｇ（０．２４ｍｍｏｌ、３７％）の生成物を黄色固体として得た（０．０６４ｇ Ｅ；０．００６ｇ Ｚメチルエステル）。
Ｒｆ＝０．６０（２：３ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）
融点＝１５６〜１６０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１．５８（ｍ，２Ｈ）；２．４６（ｍ，２Ｈ）；６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；７．７７（ｍ，３Ｈ）；８．１２（ｍ，２Ｈ）。
（Ｅ）−３−（３−メチル−１，４−ナフトキノン−２−イル）−２−メチルプロペン酸（３５ａ）：
３０ａについて上に記載したようにして、化合物３５ａを９９ａ（０．０８３ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（３：１７ アセトン：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）およびＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶の後に０．０４８ｇ（０．１９ｍｍｏｌ、６５％）の生成物を黄色固体として得た。
Ｒｆ＝０．３０（２：３ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン）
融点＝１９５〜１９６℃
元素分析：計算値 Ｃ（７０．３１％）、Ｈ（４．７２％）；実測値 Ｃ（６９．９３％）、Ｈ（４．７９％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３： δ １．８１（ｂｓ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；２．１１（ｂｓ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；７．５８（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，１．２Ｈｚ）；７．７３（ｍ，２Ｈ）；８．０９（ｍ，２Ｈ）。
（Ｅ）−３−（３−メチル−１，４−ナフトキノン−２−イル）−２−ブチルプロペン酸（３５ｂ）：
３０ａについて上に記載したようにして、化合物３５ｂを９９ｂ（０．１４８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（２：３ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）およびＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶の後に０．０５０ｇ（０．１７ｍｍｏｌ、３７％）の生成物を黄色固体として得た。
Ｒｆ＝０．４７（２：３ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）
融点＝１１９〜１２１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ０．７８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．２０（ｍ，２Ｈ）；１．４１（ｍ，２Ｈ）；２．１２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；２．１６（ｍ，２Ｈ）；７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；７．７３（ｍ，２Ｈ）；８．１０（ｍ，２Ｈ）。
（Ｅ）−３−（３−メチル−１，４−ナフトキノン−２−イル）−２−ノニルプロペン酸（３５ｃ）：
３０ａについて上に記載したようにして、化合物３５ｃを９９ｃ（０．１５２ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（２：３ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）およびＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶の後に０．０５０ｇ（０．１４ｍｍｏｌ、３６％）の生成物を黄色固体として得た。
Ｒｆ＝０．６０（２：３ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）
融点＝６４〜６６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ０．８１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１．１８（ｍ，１５Ｈ）；１．４２（ｍ，２Ｈ）；２．１２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；２．１４（ｍ，２Ｈ）；７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；７．７３（ｍ，２Ｈ）；８．１０（ｍ，２Ｈ）。
（Ｅ）−３−（３−メトキシ−１，４−ナフトキノン−２−イル）−２−メチルプロペン酸（５５）：
３０ａについて上に記載したようにして、化合物５８を９９ｇ（０．０６０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（２：３ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）およびＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶の後に０．０１５ｇ（０．０５ｍｍｏｌ、２７％）の生成物を黄色固体として得た。
Ｒｆ＝０．４３（２：３ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）
融点＝２０５℃ ｄ
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；４．１５（ｓ，３Ｈ）；７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；７．７３（ｍ（５），２Ｈ）；８．０８（ｍ，２Ｈ）。
（Ｅ）−３−（３−メチルスルファニル−１，４−ナフトキノン−２−イル）−２−メチルプロペン酸（５８）：
３０ａについて上に記載したようにして、化合物５５を９９ｈ（０．１８０ｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（２：３ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）およびＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶の後に０．０６３ｇ（０．２２ｍｍｏｌ、３８％）の生成物を赤色のふわふわした固体として得た。
Ｒｆ＝０．４５（２：３ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）
融点＝１９５〜１９６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １．８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；２．５８（ｓ，３Ｈ）；７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；７．７２（ｍ，２Ｈ）；８．０９（ｍ，２Ｈ）。
（Ｅ）−３−（３−メチル−１，４−ナフトキノン−２−イル）−２−メトキシエチルプロペン酸（６２ａ）：
３０ａについて上に記載したようにして、化合物６２ａを６１ａ（０．０７６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（２：３ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）およびＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶の後に０．０４９ｇ（０．１６ｍｍｏｌ、７０％）の生成物を黄色固体として得た。
Ｒｆ＝０．４５（２：３ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）
融点＝１４７〜１４８℃
元素分析：計算値 Ｃ（６７．９９％）、Ｈ（５．３７％）；実測値 Ｃ（６８．１０％）、Ｈ（５．５１％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ２．１２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；２．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；３．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；７．７３（ｍ，２Ｈ）；８．０９（ｍ，２Ｈ）。
１，４−ジメトキシナフタレン（３２）：
Ｅｖａｎｓら２３の手順に従って、１，４−ナフトキノン（３１、１０．００ｇ、６３．２０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％、０．９９４ｇ）を、室温で、アルゴン下で、直火乾燥した５００ｍＬの丸底フラスコに加えた。次いでＴＨＦ（２５０．０ｍＬ）を室温で加え、この反応容器を箔で覆い、次いでＨ２で１０分間でパージした。Ｈ２で満たした風船を取り付け、この反応液を室温で４時間撹拌した。次いでこの反応液をアルゴンでパージし、その後、ＮａＨ（５．６６ｇ、１４２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。１０分後、Ｍｅ２ＳＯ４（１３．０ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。この反応液は、Ｍｅ２ＳＯ４添加後はあまりに濃厚で撹拌できなくなり、撹拌を容易にするために５０ｍＬのＴＨＦを加えた。この濃緑色の混合物を、室温で４時間撹拌させた。次いでこの反応液をセライトに通して濾過し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。次いで得られた固体をフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製するか、またはＥｔ２Ｏ：ヘキサンから再結晶し、３２（１１．７４ｇ、６２．４２ｍｍｏｌ、９９％）をピンク色の針状物として得た。
Ｒｆ＝０．７６（ＣＨ２Ｃｌ２）
融点＝７４〜７８℃（文献 ８４〜８６℃）２３
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ３．９５（ｓ，６Ｈ）；６．６９（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ）；８．２０（ｍ，２Ｈ）。
１，４−ジメトキシ−２−メチルナフタレン（９７）：
３２について上に記載したようにして、化合物９７を３３（３．５４ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（１：１９ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）の後に４．０２ｇ（１９．９ｍｍｏｌ、９７％）の生成物を低融点の白色固体として得た。
Ｒｆ＝０．６０（３：７ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
融点＝２９〜３１℃（文献 ３５．９〜３６．３）２４
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ２．４３（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；７．４５（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２，２７．３Ｈｚ）；８．０９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４，５０．１Ｈｚ）。
１，２，４−トリメトキシナフタレン（１００）：
３２について上に記載したようにして、化合物１００を５３（５．２３ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）から調製し、５．１９ｇ（２３．８ｍｍｏｌ、７１％）の生成物を赤色の油状物として得た。この生成物は、冷凍庫の中で固化した。
Ｒｆ＝０．１７（１：９ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；０．５０（ＣＨ２Ｃｌ２）
融点＝油状物（文献 ３８〜４０℃）３８
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ３．９１（ｓ，３Ｈ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；６．６３（ｓ，１Ｈ）；７．４０（ｍ，２Ｈ）；８．０９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４，３０．９Ｈｚ）。
２−ブロモ−３−ブロモメチル−１，４−ジメトキシナフタレン（３６）：
アルコール２６（９．８０ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を、直火乾燥した５００ｍＬの丸底フラスコの中でＣＨ２Ｃｌ２（１５０．０ｍＬ）に溶解した。濃ＨＢｒ（２２．０ｍＬ）を加えて、このアルコールを置換し、この溶液を室温で２時間撹拌した。次いでこの反応液をＣＨ２Ｃｌ２（３００．０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０．０ｍＬ）に溶解したＢｒ２（２．４０ｍＬ、４７．７ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。この反応液をさらに６時間撹拌し、この後、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。得られた固体を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（１：１９ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を使用して精製し、３６（９．０２ｇ、２５．１ｍｍｏｌ、５６％）を黄色の粉末として得た。
Ｒｆ＝０．４６（３：１７ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
融点＝８１〜８３℃（文献 ８５℃）４０
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ３．９８（ｓ，３Ｈ）；４．０８（ｓ，３Ｈ）；４．９２（ｓ，２Ｈ）；７．５６（ｍ，２Ｈ）；８．０８（ｍ，２Ｈ）。
２−ブロモ−１，４−ジメトキシ−３−ヒドロキシメチルナフタレン（３７）：
改変したＳｍｉｔｈら２５の手順に従って、ジブロミド３６（１．７３ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（５０．０ｍＬ）に溶解し、次いでＨ２Ｏ（５０．０ｍＬ）中のＣａＣＯ３（２．５０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）に室温で加えた。この反応液を還流下で 時間加熱し、次いで室温まで冷却した。この反応液をＥｔＯＡｃ（７５．０ｍＬ）で抽出し、この有機層をブラインで洗浄した。この有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。次いで得られたピンク色の固体をフラッシュカラムクロマトグラフィ（１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、３７（１．４９ｇ、５．０１ｍｍｏｌ、１０５％）をピンク色の固体として得た。
Ｒｆ＝０．２６（１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
融点＝９３〜９６℃（文献 １１６〜１１７℃）２２
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ３．９７（ｓ，３Ｈ）；４．００（ｓ，３Ｈ）；５．０１（ｓ，２Ｈ）；７．５５（ｍ，２Ｈ）；８．０９（ｍ，２Ｈ）。
（Ｅ）−３−（３−ブロモ−１，４−ナフトキノン−２−イル）−２−メチルプロペン酸（３９ａ）：
改変したＳｈｉｎｋａｗａらおよびＦｌａｄｅｒら１６）２２の手順に従って、酸９９ｅ（０．２９１ｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）を室温で、酢酸エチル（１０．０ｍＬ）に溶解し、次いでＨＮＯ３（１．０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（６滴）を室温で加えた。次いで酸化銀（ＩＩ）（０．３７９ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を加え、この反応液を室温で１時間激しく撹拌し、この後、パスツールピペットおよび綿の栓に通して濾過し、この固体を酢酸エチルで洗浄し、次いでこの有機層をブラインで洗浄した。この有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。次いでこの黄色油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（１：１ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）またはＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶のいずれかによって精製し、３９ａ（０．１２２ｇ、０．３８０ｍｍｏｌ、４６％）を黄色固体として得た。
あるいは、この反応は、同じ条件下でＥおよびＺ異性体の混合物として実行することができる。ワークアップ後、この混合物は、Ｅ酸およびオニウム中間体に関して起こる分子内エステル化事象からのＺメチルエステルとなっているであろう。このエステルおよび酸成分を分離するために、フラッシュクロマトグラフィ（１：１ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）による分離が必要であった。
Ｒｆ＝０．３２（１：１ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）
融点＝１８６〜１８９℃
元素分析：計算値 Ｃ（５２．３６％）、Ｈ（２．２８％）；実測値 Ｃ（５２．５０％）、Ｈ（４．０１％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １．８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；７．３３（ｍ，１Ｈ）；７．９１（ｍ，２Ｈ）；８．１４（ｍ，２Ｈ）。
（Ｅ）−３−（３−ブロモ−１，４−ナフトキノン−２−イル）−２−プロピルプロペン酸（３９ｂ）：
３９ａについて上に記載したようにして、化合物３９ｂを９９ｆ（０．０７８ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（３：７ アセトン：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）およびＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶の後に０．０３３ｇ（０．１０ｍｍｏｌ、４６％）の生成物を黄色固体として得た。
Ｒｆ＝０．２２（３：７ アセトン：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）
融点＝１４５℃ ｄ
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ０．８１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．４８（ｍ，２Ｈ）；２．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，９．３Ｈｚ）；７．２９（ｓ，１Ｈ）；７．７９（ｍ，２Ｈ）；８．１３（ｍ，１Ｈ）；８．２０（ｍ，１Ｈ）。
（Ｅ）−３−（３−クロロ−１，４−ナフトキノン−２−イル）−２−メチルプロペン酸（４３ａ）：
３９ａについて上に記載したようにして、化合物４３ａを４２ａ（０．８７２ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（２：３ アセトン：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）およびＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶の後に０．１２１ｇ（０．４３７ｍｍｏｌ、１６％）の生成物を黄色固体として得た（０．１２１ｇ Ｅ；０．１１５ｇ Ｚメチルエステル）。
Ｒｆ＝０．４４（２：３ アセトン：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）
融点＝２２９〜２３０℃
元素分析：計算値 Ｃ（６０．７８％）、Ｈ（３．２８％）；実測値 Ｃ（６０．４８％）、Ｈ（３．４０％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；７．７９（ｍ，２Ｈ）；８．１３（ｍ，１Ｈ）；８．１９（ｍ，１Ｈ）。
（Ｅ）−３−（３−クロロ−１，４−ナフトキノン−２−イル）−２−プロピルプロペン酸（４３ｂ）：
３９ａについて上に記載したようにして、化合物４３ｂを４２ｂ（０．０５３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（２：３ アセトン：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）およびＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶の後に０．０１６ｇ（０．０５ｍｍｏｌ、３３％）の生成物を黄色固体として得た。
Ｒｆ＝０．４７（２：３ アセトン：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）
融点＝１６４℃ ｄ
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ０．８１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１．５０（ｍ，２Ｈ）；２．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；７．３６（ｓ，１Ｈ）；７．７９（ｍ，２Ｈ）；８．１４（ｍ，１Ｈ）；８．２０（ｍ，１Ｈ）。
（Ｅ）−３−（３−フルオロ−１，４−ナフトキノン−２−イル）−２−メチルプロペン酸（５２）：
３９ａについて上に記載したようにして、化合物５２を９９ｄ（０．０９７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（３：１７ アセトン：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）およびＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶の後に０．０２０ｇ（０．０８ｍｍｏｌ、２３％）の生成物を黄色固体として得た（０．０２０ｇ Ｅ；０．０１５ｇ Ｅ出発物質；０．０２３ｇ Ｚメチルエステル）。
Ｒｆ＝０．０８（１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン ０．５ ％ ＡｃＯＨ）
融点＝１８５〜１９０℃ ｄ
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １．９４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）；７．４５（ｓ，１Ｈ）；７．８０（ｍ，２Ｈ）；８．１５（ｍ，２Ｈ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）： δ １．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）；７．１５（ｓ，１Ｈ）；７．９１（ｍ，２Ｈ）；８．０６（ｍ，２Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ −１０９．６７（ｓ，１Ｆ）。
（Ｅ）−３−（３−ブロモ−１，４−ナフトキノン−２−イル）−２−メトキシエチルプロペン酸（６２ｂ）：
３９ａについて上に記載したようにして、化合物６２ｂを６１ｂ（０．０６０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（２：３ アセトン：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）およびＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶の後に０．０２９ｇ（０．０８ｍｍｏｌ、５３％）の生成物を黄色固体として得た。
Ｒｆ＝０．４５（２：３ アセトン：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）
融点＝１６８〜１７２℃
元素分析：計算値 Ｃ（５２．６２％）、Ｈ（３．５９％）；実測値 Ｃ（５３．５７％）、Ｈ（３．５９％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ２．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；３．１８（ｓ，３Ｈ）；３．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；７．４１（ｓ，１Ｈ）；７．７８（ｍ，２Ｈ）；８．１２（ｍ，１Ｈ）；８．１９（ｍ，１Ｈ）。
（Ｅ）−３−（３−クロロ−１，４−ナフトキノン−２−イル）−２−メトキシエチルプロペン酸（６２ｃ）：
３９ａについて上に記載したようにして、化合物６２ｃを６１ｃ（０．０６７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（２：３ アセトン：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）およびＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶の後に０．０３２ｇ（０．１０ｍｍｏｌ、５３％）の生成物を黄色固体として得た。
Ｒｆ＝０．４８（２：３ アセトン：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）
融点＝１６０℃ ｄ
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ２．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；３．１７（ｓ，３Ｈ）；３．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；７．４７（ｓ，１Ｈ）；７．７８（ｍ，２Ｈ）；８．１２（ｍ，１Ｈ）；８．１８（ｍ，１Ｈ）。
３−クロロ−１，４−ジメトキシ−２−ナフトアルデヒド（４０）：
Ｌｏｐｅｚ−Ａｌｖａｒａｄｏ３９による一般的な芳香族塩素化手順に従って、アルデヒド２７（２．１２ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）を、直火乾燥した５０ｍＬの丸底フラスコの中で、アルゴンおよび乾燥管下でＣＨ２Ｃｌ２（１５．０ｍＬ）に室温で溶解した。無溶媒のＳＯ２Ｃｌ２（０．９２ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を室温で加え、アルゴンラインを取り除いた。２０時間後、ＮＭＲによるとこの反応は完結しており、この反応液をＣＨ２Ｃｌ２（５０．０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。得られた固体をフラッシュクロマトグラフィ（１：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン）によって精製し、４０（１．６３ｇ、６．５２ｍｍｏｌ、６６％）を白色の針状物として得た。
Ｒｆ＝０．２１（１：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン）
融点＝９４〜９６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ３．９９（ｓ，３Ｈ）；４．０５（ｓ，３Ｈ）；７．６４（ｍ，２Ｈ）；８．１７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４、３３Ｈｚ）；１０．６１（ｓ，１Ｈ）。
（Ｅ）−３−（３−クロロ−１，４−ナフトキノン−２−イル）−２−メチルプロペン酸（４３ａ）：
改変したＳｎｙｄｅｒら３３の手順に従って、ジメトキシナフタレン４２ａ（０．１４６ｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）およびＡｇ（ＩＩ）Ｏ（０．４３４ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を５ｍＬの丸底フラスコの中で合わせ、ジオキサン（１．５ｍＬ）に懸濁させた。この黒色懸濁液に、室温で６Ｍ ＨＮＯ３（１．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。この黒色のＡｇ（ＩＩ）Ｏは、すぐに気体を発生して溶解し、黄色の沈殿物を伴う黄色の溶質を生じた。この反応液を室温で１０分間撹拌すると、ＴＬＣにより出発物質は存在していないことが示された。この懸濁液をまず濾過し、濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させ、水で処理し、分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。この黄色の反応濾液を同様にＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で処理し、分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。この濾過ケーキから純粋な４３ａが得られ、次いでこれをアセトン／ヘキサンからの再結晶によって精製した（０．０６０１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、４７％）。濾液から、あまり純粋でない４３ａが得られ、これを、まずフラッシュクロマトグラフィ（１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン ０．５ ％ ＡｃＯＨ）によって精製し、次いでアセトン／ヘキサンから再結晶した（０．０２７ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、２１％）。
Ｒｆ＝０．４４（２：３ アセトン：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）
融点＝２２９〜２３０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；７．７９（ｍ，２Ｈ）；８．１３（ｍ，１Ｈ）；８．１９（ｍ，１Ｈ）。
（２Ｚ）−３−（３−クロロ−１，４−ナフトキノン−２−イル）−２−メチルプロペン酸（（Ｚ）−４３ａ）：
メチルエステル４４ａ（０．１００ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）に懸濁させ、次いで２Ｍ ＨＣｌ（１０．０ｍＬ）を加え、この反応液を還流下で２４時間加熱した。すべての出発物質が消費されたことをＴＬＣが示唆した後、この反応液を室温まで冷却し、ブラインで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機画分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し濃縮した。次いで、得られた酸を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（１：９ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン ０〜０．５％ ＡｃＯＨ）によって残存する出発物質から分離し、（Ｚ）−４３ａ（０．０４６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、４９％）をふわふわした黄色固体として得て、これをアセトン：ヘキサンから再結晶した。
Ｒｆ＝０．２０（１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）
融点＝１６６〜１６９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ２．１９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；７．７３（ｍ，２Ｈ）；８．０６（ｍ，１Ｈ）；８．１４（ｍ，１Ｈ）。
（２Ｚ）−３−（３−クロロ−１，４−ナフトキノン−２−イル）−２−メチルプロペン酸メチル（（Ｚ）−４４ａ）：
改変したＳｈｉｎｋａｗａらおよびＦｌａｄｅｒら１６、２２の手順に従って、酸（Ｚ）−４２ａ（０．８７２ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に室温で溶解し、次いでＨＮＯ３（１．０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（６滴）を室温で加えた。次いで酸化銀（ＩＩ）（２．６３ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、この反応液を室温で１時間激しく撹拌した後に、綿で栓をしたピペットに通して濾過し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。この有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。次いでこの黄色油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（３：１７ アセトン：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）またはＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶のいずれかによって精製し、（Ｚ）−４４ａ（０．１１５ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ、１４％）を暗い金色の固体として得た（０．１１５ｇ Ｚメチルエステル；０．１２１ｇ Ｅ酸）。
あるいは、この反応は、同じ条件下でＥおよびＺ異性体の混合物として実行できる。ワークアップ後、この混合物は、Ｅ酸およびオニウム中間体に関して起こる分子内エステル化事象からのＺメチルエステルとなっているであろう。エステルおよび酸成分を分離するために、フラッシュクロマトグラフィ（３：１７ アセトン：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）による分離が必要であった。
Ｒｆ＝０．２４（３：１７ アセトン：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）
融点＝２２７℃ ｄ
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ２．２１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；３．０６（ｓ，３Ｈ）；７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；７．５８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，０．６Ｈｚ）；７．７７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ）；７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
（２Ｚ）−３−（３−フルオロ−１，４−ナフトキノン−２−イル）−２−メチルプロペン酸メチル（１０１）：
（Ｚ）−４３ａについて上に記載したとおりにして、酸化銀（ＩＩ）（０．３０９ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を使用して、化合物１０１を（Ｚ）−９９ｄ（０．０９７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（３：１７ アセトン：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）およびＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶の後に０．０２３ｇ（０．０８２ｍｍｏｌ、２５％）の生成物を暗い金色の固体として得た（０．０２２５ｇ Ｚ；０．０２０１ｇ Ｅ酸；０．０１５１ｇ Ｅ出発物質）。
Ｒｆ＝０．３２（１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）
融点＝１１８〜１２０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ２．１８（ｓ，３Ｈ）；３．０７（ｓ，３Ｈ）；７．３２（ｓ，１Ｈ）；７．６０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ）；７．７３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ）；７．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ）；８．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ）。
１，４−ジメトキシ−３−フルオロ−２−ナフトアルデヒド（５１）：
アルデヒド２７（０．５１７ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を直火乾燥した５０ｍＬの丸底フラスコにアルゴン下で加え、次いでＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（１．２５ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（２０．０ｍＬ）を加えた。次いでこの反応液を還流状態に８時間加熱した後、冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層をブラインで３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製アルデヒドを黄色固体として得た。フラッシュクロマトグラフィ（３：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン）の後、アルデヒド５１（０．２５４ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、４５％）を黄色固体として得た。
Ｒｆ＝０．３６（３：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン）
融点＝６９〜７１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ４．０７（ｓ，３Ｈ）；４．０９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；７．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；８．１８（ｍ，２Ｈ）；１０．５４（ｓ，１Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ −１４６．２６（ｓ，１Ｆ）。
１，３，４−トリメトキシ−２−ナフトアルデヒド（５４）：
Ｓｙｐｅｒら３８の手順に従って、１００（１．０７ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を０℃、アルゴン下でＴＨＦ（２０．０ｍＬ）に溶解し、次いでｎＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液、４．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応液を０℃で５時間撹拌した後、ＤＭＦ（０．８５０ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応液を室温でさらに３０分間撹拌した後に、水でクエンチした。この反応液をエチルエーテルで希釈し、飽和ブラインで洗浄した。この有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、生成物：出発物質の５：１混合物として使用して、５４（１．０７ｇ、４．３５ｍｍｏｌ、８９％）を黄色油状物として得た。カラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２から１：９ ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２）による精製の後、純粋なアルデヒド５４を黄色固体として得た。
Ｒｆ＝０．２５（１：９ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；０．２０（ＣＨ２Ｃｌ２）
融点＝４３〜４５℃（文献 ５３℃ ｄ）３８
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ３．９９（ｓ，３Ｈ）；４．００（ｓ，３Ｈ）；４．０３（ｓ，３Ｈ）；７．５５（ｍ，２Ｈ）；８．１５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４，２１Ｈｚ）；１０．５７（ｓ，１Ｈ）。
１，４−ジメトキシ−２−ヒドロキシメチル−３−メチルスルファニルナフタレン（５６）：
Ｆｌａｄｅｒら２２の手順に従って、アルコール２６（０．５２１ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を、直火乾燥した２５ｍＬの丸底フラスコ中、アルゴン下でＴＨＦ（９．０ｍｌ）に溶解し、次いで０℃まで冷却した。０℃でｎＢｕＬｉ（２．５Ｍ ヘキサン溶液、２．４ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、次いで氷浴を取り除き、この反応液を室温で１時間撹拌した。ジメチルジスルフィド（０．５０ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加え、この反応液を室温でさらに３０分間撹拌し、その後、水の中に注ぎ込み、２Ｍ ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。この有機画分を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。得られた固体をフラッシュカラムクロマトグラフィ（１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、５６（０．４４６ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、７１％）を緑色の固体として得た。
Ｒｆ＝０．４８（７：１３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
融点＝６０〜６２℃（文献 油状物）２２
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ２．５１（ｓ，３Ｈ）；３．９７（ｓ，３Ｈ）；４．０１（ｓ，３Ｈ）；５．０５（ｓ，２Ｈ）；７．５３（ｍ，２Ｈ）；８．０９（ｍ，２Ｈ）。
（Ｅ）−４’−（１，４−ジメトキシ−２−メチルナフタレン−２−イル）−３−エチリデンテトラヒドロフラン−２−オン（５８ａ）：
改変したＭｕｒｐｈｙら２６の手順に従って、ＮａＨ（０．２６９ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）を、水を流した還流冷却器に連結した直火乾燥した１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに加えた。このフラスコをアルゴンでパージし、乾燥管をその頂部に取り付けた。トルエン（１０．０ｍＬ）を、室温でこのフラスコに加え、次いでトルエン（１０．０ｍＬ）に溶解したホスホネート（１．５４ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を還流下で３０分間加熱し、上記アルデヒド（３４、０．４８６ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）をトルエン（１０．０ｍＬ）に溶解し、還流状態でゆっくり加えた。この反応液を還流下でさらに８時間加熱した後、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。この有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンから再結晶して、５８ａ（０．６７４ｇ、２．２６ｍｍｏｌ、１０７％）を白色固体として得た。
Ｒｆ＝０．３２（１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
Ｅ：Ｚ＝１００：０（還流トルエン中）
融点＝１０５〜１０７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ２．３７（ｓ，３Ｈ）；２．９２（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２，３Ｈｚ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；４．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．５２（ｍ，２Ｈ）；７．６９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）；８．０９（ｍ，２Ｈ）。
（Ｅ）−４’−（３−ブロモ−１，４−ジメトキシナフタレン−２−イル）−３−エチリデンテトラヒドロフラン−２−オン（５８ｂ）：
５８ａについて上に記載したようにして、化合物５８ｂを３８（０．５８８ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（３：１７ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）およびＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶の後に０．３０７ｇ（０．８４５ｍｍｏｌ、４２％）の生成物を無色の油状物として得た。
Ｒｆ＝０．０９（１：９ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
Ｅ：Ｚ＝３：１（還流トルエン中）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ２．９２（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝３，７．２Ｈｚ）；３．７３（ｓ，３Ｈ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；４．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．５９（ｍ，２Ｈ）；７．７４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）；８．１２（ｍ，２Ｈ）。
（Ｅ）−４’−（３−クロロ−１，４−ジメトキシナフタレン−２−イル）−３−エチリデンテトラヒドロフラン−２−オン（５８ｃ）：
５８ａについて上に記載したようにして、化合物５８ｃを４０（０．４８４ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（１：９ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）の後に０．３１１ｇ（０．９７４ｍｍｏｌ、５１％）の生成物を無色の油状物として得た（０．１３７ｇ Ｅ；０．１７４ｇ Ｅ／Ｚ）。
Ｒｆ＝Ｅ＝０．１３；Ｚ＝０．０７（３：３７ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、４回展開）
Ｅ：Ｚ＝９：１（還流トルエン中）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ２．９４（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２，３Ｈｚ）；３．７３（ｓ，３Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；４．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．５８（ｍ，２Ｈ）；７．７７（ｔ，１Ｈ，３Ｈｚ）；８．１２（ｍ，２Ｈ）。
（Ｅ）−３−（１，４−ジメトキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）−２−メトキシエチルプロペン酸メチル（５９ａ）：
改変したＫｉｎｇら２７による手順に従って、５８ａ（０．２４３ｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、直火乾燥した１０ｍＬの丸底フラスコに加え、水を流した還流冷却器を取り付けた。次いで無水ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）を加え、次いでＨ２ＳＯ４（１０滴）およびオルトギ酸トリメチル（０．６５ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いでこの反応液を還流下で１２時間加熱し、室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をクロマトグラフにかけ（１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンから再結晶して、５９ａ（０．２４９ｇ、０．７２３ｍｍｏｌ、５９％）を黄褐色の結晶として得た。
Ｒｆ＝０．４３（１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
融点＝６４〜６５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ２．２８（ｓ，３Ｈ）；２．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．０７（ｓ，３Ｈ）；３．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；７．４８（ｍ，２Ｈ）；７．７１（ｓ，３Ｈ）；８．０７（ｍ，２Ｈ）。
（Ｅ）−３−（３−ブロモ−１，４ ジメトキシナフタレン−２−イル）−２−メトキシエチルプロペン酸メチル（５９ｂ）：
５９ｃについて上に記載したようにして、化合物５９ｂを５８ｂ（０．２５７ｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）およびＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶の後に０．２９１ｇ（０．７１１ｍｍｏｌ、１００％）の生成物を黄褐色の結晶として得た。
Ｒｆ＝０．４２（１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
融点＝６６〜６７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ２．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．１２（ｓ，３Ｈ）；３．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；，３．７７（ｓ，３Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；３．９７（ｓ，３Ｈ）；７．４２（ｍ，２Ｈ）；７．６５（ｓ，１Ｈ）；８．１０（ｍ，２Ｈ）。
（Ｅ）−３−（３−クロロ−１．４−ジメトキシナフタレン−２−イル）−２−メトキシエチルプロペン酸メチル（５９ｃ）：
５９ａについて上に記載したようにして、化合物５９ｃを５８ｃ（０．０９８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）およびＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶の後に０．０６４ｇ（０．１７ｍｍｏｌ、５８％）の生成物を黄褐色の結晶として得た。
Ｒｆ＝０．４４（１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
融点＝６１〜６２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ２．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．１２（ｓ，３Ｈ）；３．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；３．３９（ｓ，３Ｈ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．６８（ｓ，１Ｈ）；８．１０（ｍ，２Ｈ）。
（Ｅ）−４’−（６−メチル−２，３，４，５−テトラメトキシフェニル）−３−エチリデンテトラヒドロフラン−２−オン（６３）：
改変したＭｕｒｐｈｙら２６の手順に従って、ＮａＨ（０．２１０ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を、水を流した還流冷却器に連結した直火乾燥した１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに加えた。このフラスコをアルゴンでパージし、乾燥管をその頂部に取り付けた。トルエン（３０．０ｍＬ）を、室温でこのフラスコに加え、次いでトルエン（１０．０ｍＬ）に溶解したホスホネート（１．８３ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を還流下で３０分間加熱し、上記アルデヒド（７、０．５０１ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）をトルエン（５．０ｍＬ）に溶解し、還流状態でゆっくり加えた。この反応液を還流下でさらに８時間加熱した後、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。この有機層を乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、６３（０．４２９ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、６６％）を白色固体として得た。
Ｒｆ＝０．１８（１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
Ｅ：Ｚ＝２０：１（還流トルエン中）
融点＝７８〜７９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ２．１２（ｓ，３Ｈ）；２．８５（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２，３Ｈｚ）；３．６５（ｓ，３Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；４．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）。
ジエチル ３−ホスホノテトラヒドロフラン−２−オン（６６）：
Ｍｕｒｐｈｙら２６の手順に従って、α−ブロモ−γ−ブチロラクトン（６５、３．０ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）を直火乾燥した２５ｍＬの丸底フラスコに加え、次いで亜リン酸トリエチル（６．０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４時間還流させ、次いで臭化エチルを減圧下で除去した。次いで得られた油状物を減圧での分留によって精製し、６６（５．１６ｇ、２３．２ｍｍｏｌ、７２％）を無色の油状物として得た。
Ｒｆ＝０．２６（１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １．３１（ｄｔ，６Ｈ，Ｊ＝３，７．２Ｈｚ）；２．５４（ｍ，２Ｈ）；３．０２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，６．３，２３．４Ｈｚ）；４．１５（ｍ，４Ｈ）；４．２８（ｍ，１Ｈ）；４．３９（ｍ，１Ｈ）
３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ２４．９０（ｓ）。
３−（３−ブロモ−１，４−ジメトキシナフタレン−２−イル）−プロピオン酸エチル（６７ａ）：
改変したＣｌｅｇｇら２８の手順に従って、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ、１Ｍ ＴＨＦ溶液、１．５ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）が入っている直火乾燥した丸底フラスコに−７８℃で加えた。次いで、酢酸エチル（０．１５ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくり加え、−７８℃で３０分間撹拌した。次いで３６（０．４１５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０．０ｍＬ）に溶解し、−７８℃で加え、この時点でこの反応液を室温まで加温し、室温で４時間撹拌した。この反応を、より極性が低い出発物質の消失についてＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２）によってモニターした。さらなるＬｉＨＭＤＳ（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（０．７０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、この反応を出発物質の消失についてモニターした。出発物質が存在しなくなったとき、１０時間、この反応液を水の中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２から１：１９ ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、６７ａ（０．３６１ｇ、０．９８３ｍｍｏｌ、８６％）を黄色油状物として得た。
Ｒｆ＝０．４３（ＣＨ２Ｃｌ２）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．６２（ｍ，２Ｈ）；３．２９（ｍ，２Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；４．１７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．５１（ｍ，２Ｈ）；８．０２（ｍ，１Ｈ）；８．０７（ｍ，１Ｈ）。
（２Ｒ／Ｓ）−３−（３−ブロモ−１，４−ジメトキシナフタレン−２−イル）−２−メチルプロピオン酸エチル（６７ｂ）：
６７ａについて上に記載したようにして、化合物６７ｂを３６（０．２４４ｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（１：１〜３：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン）の後に０．２５８ｇ（０．６７８ｍｍｏｌ、１００％）の生成物をＥｔＯＡｃとして得た。
Ｒｆ＝０．３９（３：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １．１５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．１４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．９２（ｍ，１Ｈ）；３．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，１３．２Ｈｚ）；３．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３，１３．２Ｈｚ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；４．０９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．５１（ｍ，２Ｈ）；８．０２（ｍ，１Ｈ）；８．０７（ｍ，１Ｈ）。
（３−ブロモ−１，４−ナフトキノン−２−イル）−プロピオン酸エチル（６８ａ）：
ＳｈｉｎｋａｗａらおよびＦｌａｄｅｒら１６、２２による一般的手順に従って、６７ａ（０．３６１ｇ、０．９８３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）に溶解し、次いでＡｃＯＨ（６滴）およびＨＮＯ３（１．０ｍＬ）を室温で加えた。次いでＡｇ（ＩＩ）Ｏ（０．４７３ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を室温で一度に加え、室温で３０分間撹拌し、この反応をＴＬＣ（１：４ アセトン／ヘキサン）によってモニターした。３０分後、Ａｇ（ＩＩ）Ｏ（０．１４７ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のさらなる添加が必要となり、この反応液を室温でさらに３０分間撹拌した。ＴＬＣによりこの反応が完結していることが示されると、この反応液を綿の栓を付けたピペットに通して、銀色の固体から溶媒を分離し、この固体をＥｔＯＡｃ（４×５．０ｍＬ）で洗い流し、次いでこの溶液をＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ）で希釈した。次いでこの溶液を飽和ブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗製黄色固体をアセトン／ヘキサンから再結晶し、６８ａ（０．１３５ｇ、０．４００ｍｍｏｌ、４１％）を黄色固体として得た。
Ｒｆ＝０．４４（１：４ アセトン：ヘキサン）
融点＝７８〜７９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；３．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；４．１２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．７４（ｍ，２Ｈ）；８．１３（ｍ，２Ｈ）。
（２Ｒ／Ｓ）−３−（３−ブロモ−１，４−ナフトキノン−２−イル）−２−メチルプロピオン酸エチル（６８ｂ）：
６８ａについて上に記載したようにして、化合物６８ｂを６７ｂ（０．２５８ｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（３：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン）の後に０．０６４ｇ（０．１８ｍｍｏｌ、２７％）の生成物を黄色固体として得た。
Ｒｆ＝０．２６（３：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １．１２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．２４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；２．９４（ｍ，２Ｈ）；３．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０，７．５）；４．０５（ｍ，２Ｈ）；７．７４（ｍ，２Ｈ）；８．１０（ｍ，１Ｈ）；８．１５（ｍ，１Ｈ）。
３−（３−ブロモ−１，４−ナフトキノン−２−イル）−プロピオン酸（６９ａ）：
エステル６８ａ（０．１０８、０．３２０ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（５．０ｍＬ）に溶解し、次いで２Ｍ ＨＣｌ（４．０ｍＬ）を室温で加えた。次いでこの均一な溶液を激しく撹拌し、還流下で２４時間、またはＴＬＣ（１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって出発物質が観察されなくなるまで、加熱した。次いでこの反応液を冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０．０ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。もしいくらかでも出発物質エステルがまだ存在している場合は、得られた黄色油状物をまずフラッシュカラムクロマトグラフィ（１：４ アセトン：ヘキサン ０〜０．５％ ＡｃＯＨ）によって精製し、次いでＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶を行って、６９ａ（０．０７７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、７８％）を微細な黄色の針状物として得た。
Ｒｆ＝０．１４（１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）
融点＝１５６〜１５７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ２．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；３．１５（ｍ，２Ｈ）；７．７４（ｍ，２Ｈ）；８．１３（ｍ，２Ｈ）。
（２Ｒ／Ｓ）−３−（３−ブロモ−１，４−ナフトキノン−２−イル）−２−メチルプロピオン酸（６９ｂ）：
６９ａについて上に記載したようにして、化合物６９ｂをラセミの６８ｂ（０．０２７ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）から調製し、フラッシュクロマトグラフィ（１：４ アセトン：ヘキサン ０〜０．５％ ＡｃＯＨ）およびＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶の後に０．０１６ｇ（０．０５ｍｍｏｌ、６３％）の生成物を黄色固体として得た。
Ｒｆ＝０．１０（１：４ アセトン：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １．２６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；３．００（ｍ，２Ｈ）；３．２５（ｍ，１Ｈ）；７．７４（ｍ，２Ｈ）；８．１０（ｍ，１Ｈ）；８．１４（ｍ，１Ｈ）。
３−（３−クロロ−１，４−ジメトキシナフタレン−２−イル）−２−エポキシ−２−メチルプロピオン酸エチル（７０）：
改変したＣｌｅｇｇら２８の手順に従って、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ、１Ｍ ＴＨＦ溶液、３．１ｍｌ、３．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）が入っている直火乾燥した丸底フラスコに−７８℃で加えた。次いで２−ブロモプロピオン酸エチル（０．２８ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくり加え、−７８℃で３０分間撹拌した。次いで４０（０．５１８ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、−７８℃で加え、この時点で、この反応液を室温まで加温し、室温で４時間撹拌した。次いでこの反応液を水の中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィ（１：９ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、７０の４種のジアステレオマーのラセミ混合物（０．６４６ｇ、１．８４ｍｍｏｌ、８９％）を黄色油状物として得た。
Ｒｆ＝０．１２（１：９ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ
鏡像異性体対１： １．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．８３（ｓ，３Ｈ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；４．０４（ｓ，３Ｈ）；４．１４（ｓ，１Ｈ）；４．１９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．５６（ｍ，２Ｈ）；８．１１（ｍ，２Ｈ）
鏡像異性体対２： １．３５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．９３（ｓ，３Ｈ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；４．００（ｓ，３Ｈ）；４．３２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；４．４３（ｓ，１Ｈ）；７．５６（ｍ，２Ｈ）；８．１１（ｍ，２Ｈ）。
３−（３−クロロ−１，４−ナフトキノン−２−イル）−２−エポキシ−２−メチルプロピオン酸（７１）：
改変したＳｈｉｎｋａｗａらおよびＦｌａｄｅｒら１６、２２の手順に従って、ラセミの酸混合物１０２（０．１８０ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）を室温で酢酸エチル（１０．０ｍＬ）に溶解し、次いでＨＮＯ３（１．０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（５滴）を室温で加えた。次いで酸化銀（ＩＩ）（０．８８３ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）を加え、この反応液を室温で１時間激しく撹拌した後に、綿で栓をしたピペットに通して濾過し、この固体を酢酸エチルで洗浄し、次いでこの有機層をブラインで洗浄した。この有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。次いでこの黄色油状物を、フラッシュカラムクロマトグラフィ（１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）またはＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶のいずれかによって精製し、７１（０．０３３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２０％）を黄色固体として得た。
あるいは、この反応は、同じ条件下でＥおよびＺ異性体の混合物として実行できる。ＥおよびＺ異性体の分離は、フラッシュクロマトグラフィ（＜１：１ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）によって成し遂げることができる。
Ｒｆ＝０．１４（１：１ Ｅｔ２Ｏ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ
鏡像異性体対１： ２．１５（ｓ，３Ｈ）；４．２８（ｓ，１Ｈ）；７．８０（ｍ，２Ｈ）；８．１２（ｍ，１Ｈ）；８．１８（ｍ，１Ｈ）
鏡像異性体対２： １．８２（ｓ，３Ｈ）；３．９６（ｓ，１Ｈ）；７．７６（ｍ，２Ｈ）；８．０８（ｍ，１Ｈ）；８．１４（ｍ，１Ｈ）。
（Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（３，４−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）−２−ノニルプロペンアミド（７２）：
改変したＳｈｉｎｋａｗａら１６の手順に従って、アミド７９（０．０８８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を直火乾燥した丸底フラスコに加え、ＥｔＯＡｃ（７．０ｍＬ）に溶解した。次いでＡｃＯＨ（５滴）およびＨＮＯ３（０．５ｍＬ）を室温で加え、この反応を室温で３時間撹拌した。この無色の油状物は容易にＥｔＯＡｃに溶解し、ＨＮＯ３を加えるとこの反応液は橙色に変わった。次いでこの反応液をＥｔＯＡｃ（４０．０ｍＬ）で希釈し、ブラインで３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して橙色の油状物を得た。次いでこの油状物をフラッシュクロマトグラフィ（１：２〜１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を使用して精製し、そしてアセトン／ヘキサンから再結晶し、７２（０．０３７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、４５％）を赤色の油状物として得た。
Ｒｆ＝０．２４（２：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ０．８４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；１．１７（ｍ，１２Ｈ）；１．３３（ｍ，２Ｈ）；１．９３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；２．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；２．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）；３．５２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；３．７９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；４．０２（ｓ，３Ｈ）；６．４８（ｂｓ，１Ｈ）；６．５３（ｓ，１Ｈ）。
（Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（３−クロロ−１，４−ジオキソナフトキノン−２−イル）−２−メチルプロペンアミド（７３）：
改変したＳｈｉｎｋａｗａらおよびＦｌａｄｅｒら１６、２２の手順に従って、アミド７８（０．０５０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を直火乾燥した丸底フラスコに加え、ＥｔＯＡｃ（１５．０ｍＬ）に溶解した。次いで、ＡｃＯＨ（６滴）およびＨＮＯ３（１．０ｍＬ）を室温で加え、次いでＡｇ（ＩＩ）Ｏ（０．１２３ｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）を加え、この反応液を室温で３０分間撹拌した。この白色固体はＨＮＯ３を加えるまでは溶解せず、その無色の溶液は、Ａｇ（ＩＩ）Ｏを加えた後は、直ちに黄色／緑色の懸濁液となった。この反応はＴＬＣ（１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によってモニターし、３０分後には、この反応は完結しておらず、さらなるＡｇ（ＩＩ）Ｏ（０．１４５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、この反応液を室温でさらに３０分間撹拌した。次いで、綿の栓を付けたパスツールピペットにこの懸濁液を通して濾過し、銀色の固体をＥｔＯＡｃで洗い流した。次いでこの濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色油状物を得た。次いでこの油状物をフラッシュクロマトグラフィ（２：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を使用して精製し、アセトン／ヘキサンから再結晶し、７３（０．０２７ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、６０％）を黄色固体として得た。５．２ｍｇの出発物質および生成物の混合物も、同時に溶出した。
Ｒｆ＝０．２５（１：１ アセトン：ヘキサン）
融点＝１２０℃ ｄ
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １．８７（ｓ，３Ｈ）；２．５１（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ）；３．５６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）；３．８１（ｍ，２Ｈ）；６．４６（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．０３（ｓ，１Ｈ）；７．７７（ｍ，２Ｈ）；８．１０（ｍ，１Ｈ）；８．１７（ｍ，１Ｈ）。
（Ｅ）−Ｎ−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノヘキシル）−３−（３−クロロ−１，４−ジメトキシナフタレン−２−イル）−２−メチルプロペンアミド（７７）：
方法Ａ：ＤＣＣ（０．０７０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を直火乾燥した１０ｍＬの丸底フラスコにアルゴン下で加え、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）を室温で加えた。第２の直火乾燥したフラスコの中で、アルゴン下で、室温でＤＭＦ（３．０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）を使用して、酸４２ａ（０．０５０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．００６ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液を調製した。次いでこの酸／ＨＯＢｔ溶液を室温で上記ＤＣＣ溶液に加え、２時間撹拌した後に上記アミン（０．０６０ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を室温で素早く加えた。この反応液をさらに１２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた白色固体、つまりジシクロヘキシル尿素、ＤＣＣ、および生成物の組み合わせを、まずおよそ５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させた。次いでこの懸濁液を、綿の栓を付けたピペットに通して濾過して不溶性のＤＣＵを取り除き、このピペットを２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で２回洗浄した。次いで、合わせた画分をフラッシュクロマトグラフィ（２：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、７７（Ｅ：０．０４５ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、５５％；Ｚ：０．０２０ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、２５％）をかすかに黄色の油状物として得た。
方法Ｂ：改変したＲａｊｅｓｈら４１による混合無水物手順を使用して、出発物質（４２ａ、０．０２０ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの丸底フラスコの中で、ＴＨＦ（２．０ｍｌ）に室温で溶解し、黄色の溶液を生成させた。トリエチルアミン（０．０２２ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を室温で加えても、この反応液は同じ外観を保持しており、次いでクロロギ酸メチル（０．００７ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を室温で素早く加えた。この反応液は即座に濁り、そして１５秒以内に濁ったピンク色の懸濁液へと変化した。室温で２分間撹拌した後、Ｎ−Ｂｏｃ−１，６−ジアミノヘキサン（０．０３０ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を素早く加えた。この反応液は即座にピンク色を失い、橙色の懸濁液になった。ＴＬＣ（２：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により、この反応は３０分もかからないうちに完結しており、最少の副生成物の生成という結果になることが示された。次いでこの反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。０．０２５ｇ（０．０５０ｍｍｏｌ、７８％）の純粋なＥ７７を、クロマトグラフィから得た。
方法Ｃ：酸４２ａ（０．４７８ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（０．１１９ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を直火乾燥した１０ｍＬの丸底フラスコに加え、アルゴンでパージした。次いでＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）を室温で加え、次いでトリエチルアミン（０．０６０ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。この透明／無色の溶液を室温で１時間撹拌した後、Ｎ−Ｂｏｃ−１，６−ジアミノヘキサン（０．０５０ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。このわずかに黄色／透明の溶液を室温でさらに４時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（７０．０ｍＬ）で希釈し、希（０．２５Ｍ）ＮａＯＨで３回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。次いで得られた黄色油状物をフラッシュクロマトグラフィによって精製し（１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、７７（０．０７９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１００％）をわずかに黄色の油状物として得た。この油状物は、冷凍庫の中で固化し始めた。
Ｒｆ＝０．５０（２：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １．４２（ｓ／ｍ，１３Ｈ）；１．５６（ｓ／ｍ，３Ｈ）；１．８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；３．１１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；３．３９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；４．５４（ｂｓ，１Ｈ）；６．０６（ｂｓ，１Ｈ）；７．３６（ｓ，１Ｈ）；７．５４（ｍ，２Ｈ）；８．１１（ｍ，２Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １５．１，２６．２，２６．３，２８．４，２９．５，３０．０，３４．０，３９．７，６１．４，６１．８，８５．５，１２２．２，１２２．９，１２３．４，１２４．８，１２６．７，１２７．３，１２７．５，１２７．７，１２８．７，１３６．０，１４８．６，１５０．５，１５６．１，１６８．３。
（Ｚ）−Ｎ−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノヘキシル）−３−（３−クロロ−１，４−ジメトキシナフタレン−２−イル）−２−メチルプロペンアミド（Ｚ−７７）：
Ｒｆ＝０．６７（２：３ ＥｔＯＡｃ ：ヘキサン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １．２４（ｍ，１０Ｈ）；１．５５（ｓ／ｍ，２Ｈ）；１．６９（ｍ，３Ｈ）；１．８０（ｍ，１Ｈ）；１．８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；１．９８（ｍ，３Ｈ）；２．４０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）；３．６９（ｍ，１Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；４．０５（ｍ，１Ｈ）；６．６４（ｂｓ，１Ｈ）；７．５５（ｍ，２Ｈ）；８．１２（ｍ，２Ｈ）；８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １６．５，２４．８，２５．２，２５．６，２６．５，３０．７，２８．５，４９．４，５３．４，６０．０，６１．４，６２．０，１２２．１，１２２．４，１２２．９，１２３．３，１２３．６，１２６．７，１２７．４，１２７．７，１３８．７，１３９．０，１４８．５，１５０．９，１５３．９，１７５．６。
（Ｅ）−Ｎ−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノヘキシル）−３−（３−クロロ−１，４−ナフトキノン−２−イル）−２−メチルプロペンアミド（７８ｂ）
（Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（３−クロロ−１，４−ジメトキシナフタレン−２−イル）−２−メチルプロペンアミド（７９）：
ＤＣＣ（０．１３５ｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、直火乾燥した１０ｍＬの丸底フラスコに加え、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）を室温で加えた。第２の直火乾燥したフラスコの中で、アルゴン下で、室温で、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）を使用して酸４２ａ（０．１１７ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．０２５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を調製した。次いでこの酸／ＨＯＢｔ溶液を室温で加え、２時間撹拌した後に、アミン（０．０２４ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を室温で素早く加えた。この反応液をさらに１２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた白色固体、つまりジシクロヘキシル尿素、ＤＣＣ、および生成物の組み合わせを、まずおよそ５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させた。次いでこの懸濁液を綿の栓を付けたピペットに通して濾過して不溶性のＤＣＵを取り除き、このピペットを２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で２回洗浄した。次いで合わせた画分を、フラッシュクロマトグラフィ（２：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、７９（０．１１０ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ、８３％）を白色固体として得た。
Ｒｆ＝０．２８（１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
融点＝１６５〜１６７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １．８６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；２．６８（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ）；３．６０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；６．４２（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．４３（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｍ，２Ｈ）；８．１０（ｍ，２Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １４．１，１５．０，２９．７，４３．０，６１．４，６１．９，６２．７，１２２．２，１２２．９，１２４．６，１２６．７，１２７．４，１２８．５，１３４．３，１３５．３，１４８．７，１５０．５，１６９．６。
（Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（６−メチル−２，３，４，５−テトラメトキシフェニル）−２−ノニルプロペンアミド（８０）：
ＤＣＣ（０．１０６ｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で、直火乾燥した１０ｍＬの丸底フラスコに加え、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）を室温で加えた。第２の直火乾燥したフラスコの中で、アルゴン下で、室温で、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）を使用して酸９ｆ（０．１６７ｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．００８ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液を調製した。次いでこの酸／ＨＯＢｔ溶液を室温で加え、２時間撹拌した後に、アミン（０．０４０ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を室温で素早く加えた。この反応液をさらに１２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた白色固体、つまりジシクロヘキシル尿素、ＤＣＣ、および生成物の組み合わせを、まずおよそ５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に懸濁させた。次いでこの懸濁液を綿の栓を付けたピペットに通して濾過して、不溶性のＤＣＵを取り除き、このピペットを２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で２回洗浄した。次いで、合わせた画分をフラッシュクロマトグラフィ（１：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、異性体であると思われる２種の化合物を得た：ともに無色の油状物としての、（Ｅ）−８０（０．０８８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、４８％、２：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン Ｒｆ＝０．３６）および（Ｚ）−８０（０．０６３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、３３％、２：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン Ｒｆ＝０．７１、ＤＣＣと一緒に溶出した）。
Ｒｆ＝０．３６（２：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１．１３（ｍ，１２Ｈ）；１．３２（ｍ，２Ｈ）；２．０３（ｓ，３Ｈ）；２．１３（ｍ，２Ｈ）；２．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．６９（ｓ，３Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；３．８０（ｍ，２Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；６．３１（ｂｓ，１Ｈ）；６．９２（ｓ，１Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １３．０，１４．１，２２．６，２７．８，２８．８，２９．３，２９．５，２９．６，３１．８，４２．８，６０．６，６０．９，６１．１，６１．２，６２．８，１２４．９，１２５．０，１２８．０，１４０．３，１４４．６，１４６．３，１４６．８，１４７．８，１７０．４。
（Ｚ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（６−メチル−２，３，４，５−テトラメトキシフェニル）−２−ノニルプロペンアミド（Ｚ−８０）：
Ｒｆ＝０．７１（２：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ （高磁場領域はＤＣＣによって曖昧になっている） ３．１９（ｓ，３Ｈ）；２．１４（ｍ，２Ｈ）；２．４２（ｍ，２Ｈ）；３．６８（ｍ，１Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；４．０７（ｍ，１Ｈ）；６．６４（ｓ，１Ｈ）；８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
（Ｅ）−Ｎ−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノヘキシル）−３−（６−メチル−２，３，４，５−テトラメトキシフェニル）−２−メチルプロペンアミド（８１）：
８１を、８８についての方法Ａに従って９ｆ（０．４３９ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）から調製した。ＥおよびＺ異性体は、フラッシュクロマトグラフィ（１：４ アセトン：ヘキサン）を使用して分離した。Ｅ異性体（０．３６０ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、５５％）；Ｚ異性体（０．３７９ｇ、ＤＣＣが混入している）。
Ｒｆ＝０．６１（２：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ０．８２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；１．１２（ｍ，１２Ｈ）；１．２２（ｍ，３Ｈ）；１．３５（ｍ，７Ｈ）；１．４１（ｓ，９Ｈ）；１．４６（ｍ，２Ｈ）；１．５６（ｍ，３Ｈ）；２．０２（ｓ，３Ｈ）；２．１１（ｍ，２Ｈ）；３．０８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）；３．３３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；３．６８（ｓ，３Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；４．５４（ｂｓ，１Ｈ）；５．９２（ｂｓ，１Ｈ）；６．８３（ｓ，１Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １３．０；１３．５；２２．６；２６．２；２６．４；２７．８；２８．４；２８．９；２９．３；２９．５；２９．６；３０．０；３１．８；３９．４；４０．３；５３．４；６０．６；６０．８；６１．１；６１．２；１２５．１；１２６．９；１４１．１；１４４．６；１４６．２；１４６．９；１４７．８；１５６．０；１６９．２。
（Ｚ）−Ｎ−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノヘキシル）−３−（６−メチル−２，３，４，５−テトラメトキシフェニル）−２−メチルプロペンアミド（Ｚ−８１）：
Ｒｆ＝０．７５（２：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ０．８４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１．３８−１．１７（ｍ，２８Ｈ）；１．４２（ｍ，１Ｈ）；１．５７（ｍ，２Ｈ）；１．７２（ｍ，７Ｈ）；１．９３（ｍ，３Ｈ）；２．０８（ｓ，３Ｈ）；２．１４（ｍ，２Ｈ）；２．４２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）；３．６８（ｍ，１Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．７９（ｓ，３Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；４．０７（ｍ，１Ｈ）；６．３７（ｓ，１Ｈ）；８．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １３．０；１４．１；２２．６；２４．８；２５．２；２５．７；２６．５；２７．３；２９．３；２９．４；２９．７；３０．４；３０．８；３１．８；３２．９；４９．４；６０．７；６０．９；６１．１；６１．２；６５．０；１２３．６；１２４．１；１２５．２；１４２．１；１４４．６；１４６．４；１４７．２；１４７．７；１５４．１；１７６．０。
（Ｅ）−Ｎ−［５−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−オキソ−７−チア−２，４−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ−６−イル）ペンタノイルアミノ］ヘキシル−３−（６−メチル−２，３，４，５−テトラメトキシフェニル）−２−メチルプロペンアミド（８２）：
５−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−オキソ−７−チア−２，４−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ−６−イル）ペンタン酸 Ｄ−（＋）−ビオチン（８３、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ））：
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）： δ １．３２（ｍ，２Ｈ）；１．４９（ｍ，２Ｈ））；１．６０（ｍ，２Ｈ）；２．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）；２．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６，５．１Ｈｚ）；３．０９（ｍ，１Ｈ）；４．１２（ｄｄｄ，１Ｈ；Ｊ＝７．５，４．２，１．５Ｈｚ）；４．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，５．１Ｈｚ）；６．３５（ｓ，１Ｈ）；６．４２（ｓ，１Ｈ）；１１．９３（ｂｓ，１Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）： δ ２４．５，２８．０，２８．１，３３．４８，４０．３，５５．４，５９．２，６１．０，１６２．７，１７４．４。
（Ｅ）−Ｎ−［５−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−オキソ−７−チア−２，４−ビシクロ［３．３．０］オクタ−６−イル）ペンタノイルアミノ］ヘキシル−３−（３−クロロ−１，４−ジメトキシナフタレン−２−イル）−２−メチルプロペンアミド（８４）：
直火乾燥した１０ｍＬの丸底フラスコに４２ａ（０．０１５ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（０．０３１ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＭＦ（２．０ｍＬ）を加えて黄色の溶液を生成させた。Ｅｔ３Ｎ（０．０２０ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を室温で加えても、この溶液は黄色／透明のままであった。室温で４５分間撹拌した後、アミン８５（０．１Ｍ ＤＭＦ溶液、０．６０ｍＬ、０．０６０ｍｍｏｌ）を加えると、この溶液はさらに暗い金色になったが、透明なままであった。２０分後、ＴＬＣ（１：９ ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）により、出発物質はもはや存在しておらず、新しいスポット（Ｒｆ ０．２９）が現れていることが示された。この反応液をさらに１２時間撹拌した後に、溶媒を減圧下で留去した。得られた金色の油状物をすぐにクロマトグラフにかけて（１：９ ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）、ＴＬＣ上の２つのスポット（Ｒｆ ０．３９および０．２９）に対応する２種の黄色のバンドを得た。高いほうのスポットのＮＭＲから、それは出発物質のＨＯＢｔエステルの可能性が高いことが示された。低いほうのスポットは、ＮＭＲによって、カップリングした生成物、８４であると確認した。生成物を黄色油状物として集めた。その油状物は冷凍庫の中で固化した（０．０３１ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、９９％）。
Ｒｆ＝０．２９（１：９ ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １．０５（ｍ，２Ｈ）；１．３３（ＭｅＯＨにより不明瞭になっている）；１．４９（ｍ，３Ｈ）；１．６１（ｍ，６Ｈ）；１．８２（ｓ，６Ｈ）；２．２０（ｍ，２Ｈ）；２．７２（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）；２．８６（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）；３．３６（ｍ，２Ｈ）；３．７３（ｓ，３Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；４．３３（ｂｓ，１Ｈ）；４．５１（ｂｓ，１Ｈ）；５．２８（ｍ，０．５Ｈ）；５．７２（ｂｓ，０．５Ｈ）；６．３３（ｍ，０．５Ｈ）；６．４１（ｂｓ，０．５Ｈ）；７．３５（ｓ，１Ｈ）；７．５３（ｍ，２Ｈ）；８．０８（ｍ，２Ｈ）；８．７０（ｂｓ，０．５Ｈ）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ：Ｄ２Ｏ １：１）： δ １．７０（ｓ，３Ｈ）；２．１０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）；３．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；３．６９（ｓ，３Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；４．４２（ｍ，３Ｈ）；７．２０（ｓ，１Ｈ）；７．５９（ｍ，２Ｈ）；８．０７（ｍ，２Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ８．７，１５．０，２５．７，２６．０，２６．２，２７．７，２７．９，２９．１，２９．３，３５．７，３９．１，３９．７，４０．４，５５．４，６０．４，６１．４，６１．９，６２．０，６２．３，１２２．１，１２２．９，１２３．２，１２４．７，１２６．７，１２７．３，１２７．６，１２７．８，１２８．７，１３５．８，１４８．５，１５０．６，１６８．６，１７３．７，１９２．８。
Ｎ−（６−アミノヘキシル）−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−オキソ−７−チア−２，４−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ−６−イル）ペンタンアミド（８５）：
Ｂｏｃ保護アミン１０９（０．０３４ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．４ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この反応液を室温で２０分間撹拌し、次いでＴＬＣ（１：９ ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）によってモニターした。出発物質がＴＬＣによってもはや観察されなくなると、このＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で除去し、このバイアルを高真空下に２時間置いた。次いでこの黄褐色の残渣をＤＭＦ中に取り込み、精製することなく使用した。８５は定量的に得られた。
Ｒｆ＝０．００（１：９ ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）： δ １．１８−１．６５（ｍ，１４Ｈ）；２．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ）；２．７６（ｍ，２Ｈ）；２．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，１２．６Ｈｚ）；３．００（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；３．０８（ｍ，１Ｈ）；４．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５，７．５Ｈｚ）；４．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，７．５Ｈｚ）；６．４２（ｂｓ，２Ｈ）；７．６７（ｂｓ，１Ｈ）；７．７５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）。
（Ｅ）−Ｎ−（Ｎ’−［５−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，７，７−トリオキソ−７−チア−２，４−ビシクロ［３．３．０］オクタ−６−イル）プロパノイルアミノ］ヘキシル−３−（３−クロロ−１，４−ジメトキシナフタレン−２−イル）−２−メチルプロペンアミド（８８）：
５−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，７，７−トリオキソ−７−チア−２，４−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ−６−イル）ペンタン酸（８９）：
Ｓａｃｈｏｎら４２の手順に従って、Ｄ−ビオチン（８３、０．３０４ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（３．０ｍＬ）に懸濁させ、次いでＨ２Ｏ２（Ｈ２Ｏ中３５％、１．０ｍＬ）を室温で加えた。この懸濁液は、室温で１０分後に無色透明な溶液となり、５時間後にビオチンスルホキシドが沈殿し始めた。この反応液を室温で６５時間撹拌し、次いで濾過した。次いでこの白色の濾過ケーキを２０ｍＬのエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥し、８９を白色固体として得た（０．２９８ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、８７％）。
ＣＨ２Ｃｌ２、アセトン、ＭｅＯＨ、水に不溶。
ＤＭＳＯおよびＮａＯＨ水溶液に可溶。
Ｒｆ＝
融点＝２５５℃ ｄ（文献 ＞２６０℃）４２
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）： δ １．４１（ｍ，２Ｈ）；１．５３（ｍ，２Ｈ）；１．６３（ｍ，２Ｈ）；２．２０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）；３．１６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；３．３０（ｍ，３Ｈ）；４．３８（ｍ，２Ｈ）；６．５９（ｓ，１Ｈ）；６．６９（ｓ，１Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）： δ ２１．１，２４．４，２５．５，３３．４，４９．０，５３．５，５４．２，６０．２，１６１．６，１７４．４。
Ｎ−（６−アミノヘキシル）−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，７，７−トリオキソ−７−チア−２，４−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ−６−イル）ペンタンアミド（９０）：
Ν−Ｂｏｃ保護スルホノビオチン（ｓｕｌｆｏｎｏｂｉｏｔｉｎ）１１０（０．０１４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を直火乾燥した５ｍＬの丸底フラスコに加え、アルゴンでパージした。この白色固体をＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）に懸濁させ、室温で撹拌した。ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を室温で加えると、この白色固体は即座に溶解して透明な、桃色の溶液を生成した。この溶液を室温でさらに４５分間撹拌した後、減圧下でこの溶媒を除去して、生成物を黄褐色の残渣として得た。残渣はＣＨ２Ｃｌ２には不溶であったが、ＤＭＦには可溶であった。アミン９０は定量的に合成された。
Ｒｆ＝０．００（１：９ ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）： δ １．２６（ｍ，４Ｈ）；１．３７（ｍ，６Ｈ）；１．５０（ｍ，２Ｈ）；１．６３（ｍ，２Ｈ）；２．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．７５（ｍ，２Ｈ）；２．９９（ｍ，１Ｈ）；３．０３（ｍ，１Ｈ）；３．１５（ｍ，１Ｈ）；３．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３，１３．８Ｈｚ）；４．３８（ｍ，２Ｈ）；６．６０（ｓ，１Ｈ）；６．６８（ｓ，１Ｈ）；７．６６（ｂｓ，２Ｈ）；７．７６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）。
（Ｅ）−Ｎ−（Ｎ’−［６−（（４Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−イミダゾリジン−２−オン−６−イル）ヘキサノイルアミノ］ヘキシル−３−（３−クロロ−１，４−ジメトキシナフタレン−２−イル）−２−メチルプロペンアミド（９１）：
不飽和酸４２ａ（０．０３３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（０．６９０ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を直火乾燥した１０ｍＬの丸底フラスコに加え、アルゴンでパージした。次いでＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）を加えると黄色の溶液が生じ、次いでトリエチルアミン（０．０４０ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を室温で加え、この黄色の溶液を室温で４０分間撹拌した。アミン９４（ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２ １：５中の０．１３３Ｍ、１．１ｍＬ、０．１４７ｍｍｏｌ）を室温で素早く加えると、この反応液は橙色に変わった。この反応液をさらに１７時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去して赤色の油状物を得て、この油状物をフラッシュクロマトグラフィ（７：９３ ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して黄色油状物を得た。この黄色油状物にはトリエチルアンモニウムヘキサフルオロホスフェートが混入していた。混入している塩を除去するために、この油状物をＥｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、希ＮａＯＨで４回、次いでブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。得られた白色のフォーム状物９１（０．０４４ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、６８％）は、アンモニウム塩を含んでいなかった。
あるいは、完結すると、この反応をＥｔ２Ｏで希釈し、希ＮａＯＨ（０．１Ｍ）で３回、飽和ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、得られた金色の油状物をフラッシュクロマトグラフィ（７：９３ ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。
Ｒｆ＝０．３５（１：９ ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） 計算値 ６２３．２９７６ Ｍ＋Ｎａ 実測値 ６２３．２９７８ Ｍ＋Ｎａ
ＨＰＬＣ（ｅｃｏｎｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ８、４０：６０ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ） 保持時間＝２８．２分
元素分析：計算値 Ｃ（６３．９３％）、Ｈ（７．５４％）、Ｎ（９．３２％）；実測値 Ｃ（６３．５５％）、Ｈ（７．３２％）、Ｎ（９．０６％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １．０９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；１．２３（ｍ，２Ｈ）；１．３８（ｍ，９Ｈ）；１．５０（ｍ，３Ｈ）；１．６３（ｍ，４Ｈ）；１．７３（ｍ，２Ｈ）；１．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；２．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；３．２３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；３．３９（ｍ，２Ｈ）；３．６７（ｍ，１Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．８０（ｍ，１Ｈ）；３．９７（ｓ，３Ｈ）；４．５０（ｓ，１Ｈ）；５．１２（ｓ，１Ｈ）；５．９３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ））；６．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；７．５４（ｍ，２Ｈ）；８．０９（ｍ，２Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １５．０，１５．８，２５．４，２６．０，２８．８，２９．５，３０．９，３６．２３，３８．９，３９．５，５１．４，５５．９，６１．４，６１．８，１２２．２，１２２．８，１２３．３，１２４．７，１２６．７，１２７．３，１２７．５，１２７．６，１２８．７，１３６．０，１４８．６，１５０．５，１６３．３，１６８．５，１７２．９。
（Ｅ）−Ｎ−（Ｎ’−［６−（（４Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−イミダゾリジン−２−オン−６−イル）ヘキサノイルアミノ］ヘキシル−３−（３−クロロ−１，４−ナフトキノン−２−イル）−２−メチルプロペンアミド（９２）：
方法Ａ：キノン４３ａ（０．０３２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（０．０８４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの直火乾燥した丸底フラスコに加え、アルゴンでパージした。ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）を室温で加えると、黄色の懸濁液が生じた。この懸濁液は、室温でＥｔ３Ｎ（０．０３５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えると、黄色の溶液（暗緑色の溶液であることもある）へと透明になった。この酸を室温で１０分間活性化させた後、アミン９４（０．２４Ｍ ＤＭＦ溶液、０．５０ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この反応液を室温で３０分間撹拌した後、カラムに加え、精製した（ＣＨ２Ｃｌ２から１：９ ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）。９２（０．０５２ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、８０％）を集め、暗い金色の油状物として集め、これが純粋であることをＮＭＲによって明らかにした。
方法Ｂ：直火乾燥した１０ｍＬの丸底フラスコに、キノン４３ａ（９．９２１ｍｇ、０．０３５９ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（２２．２９９ｍｇ、０．０４２８ｍｍｏｌ）、およびＮａＨ（４．０９２ｍｇ、０．１７０５ｍｍｏｌ）を加え、このフラスコをアルゴンで１０分間パージした。これらの固体試薬をＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）に懸濁させ、次いで、その黄色の懸濁液が完全に透明になるまで（０．４ｍＬ）、ＤＭＦをゆっくり加えた。この反応液は、室温で１分間のうちに金色／透明から薄赤色／透明へと変わり、１０分後、９４（０．０５Ｍ ＤＭＦ溶液、０．６８ｍＬ、０．０３４ｍｍｏｌ）の溶液をこの反応液に加えると、この反応液は黄色／透明の溶液へと即座に変化した。この反応液を室温で２０分間撹拌した後、この透明な黄色の溶液からＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で留去し、次いで精製（ＣＨ２Ｃｌ２から３：４０ ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）のために、カラムに直接加えた。
Ｒｆ＝０．３４（１：９ ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）
ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）Ｃ３０Ｈ３９ ３７ＣｌＮ４Ｏ５ 計算値 ５７３．２６５７ 実測値 ５７３．２６８４
ＨＰＬＣ（ｅｃｏｎｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ８、４０：６０ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）保持時間＝１２．９分。
（Ｅ）−Ｎ−（Ｎ’−［６−（（４Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−イミダゾリジン−２−オン−６−イル）ヘキサノイルアミノ］ヘキシル−３−（３−クロロ−１，４−ナフトキノン−２−イル）−２−メチルプロペンアミド（９２）：
ジメトキシナフタレン９１（０．１０４ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を４ｍＬのバイアルの中でＡｇ（ＩＩ）Ｏ（１．５８ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）と合わせ、ジオキサン（２．０ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液を、出発物質が完全に分散するまで（２分間）、超音波処理した。硝酸（６．０Ｍ、０．５０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を、室温でこの黒色の懸濁液に滴下すると、この懸濁液は、１分間とたなないうちに、黄色の沈殿物を伴う黄色の溶媒へと変化した。この反応液を室温で１０分間撹拌した後、カラムに加え、精製した（０〜１：９ ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）。生成物および加水分解されなかった中間体を含む画分を分液漏斗の中で合わせ、ブラインで１回洗浄した。この有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物を黄色残渣（０．０７３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、７４％）として集めた。
Ｒｆ＝０．３４（１：９ ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）
ＨＲＭＳ（ＭＡＬＤＩ）Ｃ３０Ｈ３９ ３７ＣｌＮ４Ｏ５ 計算値 ５７３．２６５７ 実測値 ５７３．２６８４
ＨＰＬＣ（ｅｃｏｎｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ８、４０：６０ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ） 保持時間＝１２．９分
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １．１１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；１．２４（ｍ，４Ｈ）；１．３７（ｍ，９Ｈ）；１．４８（ｍ，５Ｈ）；１．６１（ｍ，１１Ｈ）；１．８６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；２．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．２４（ｍ，２Ｈ）；３．３５（ｍ，２Ｈ）；３．６８（ｍ，１Ｈ）；３．８３（ｍ，１Ｈ）；４．４５（ｂｓ，１Ｈ）；４．８７（ｂｓ，１Ｈ）；５．７４（ｂｓ，１Ｈ）；６．２９（ｂｓ，１Ｈ）；６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）；７．７８（ｍ，２Ｈ）；８．１１（ｍ，１Ｈ）；８．１８（ｍ，１Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １６．４，２５．４，２４．８，２６．０，２８．８，２９．３，３６．３，３９．０，３９．６，５１．４，５５．９，５７．８，１２４．０，１２７．２，１２７．４，１３１．３，１３１．７，１３４．３，１３４．５，１４０．０，１４１．９，１４２．６，１４３．５，１４６．３，１６３．３，１６７．１，１７２．９，１７７．５，１８１．６，１８５．４。
６−［（４Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−イミダゾリジン−２−オン−４−イル］ヘキサン酸（９３、アルドリッチ）：
不溶：ＣＨ２Ｃｌ２、Ｈ２Ｏ、アセトン
可溶：ＮａＯＨ水溶液
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）： δ ０．９４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；１．２６（ｍ，６Ｈ）；１．４７（ｍ，２Ｈ）；２．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．４７（ｍ，１Ｈ）；３．５９（ｍ，１Ｈ）；６．１０（ｓ，１Ｈ）；６．３０（ｓ，１Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）： δ １５．５，２４．４，２５．５，２８．６，２９．５，３３．６，５０．２，５４．９，１６２．８，１７４．５。
Ｎ−（６−アミノヘキシル）−６−［（４Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−イミダゾリジン−２−オン−４−イル］ヘキサンアミド（９４）：
Ν−Ｂｏｃ保護デスチオビオチン化試薬１１１（０．０８２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を直火乾燥した５ｍＬのコニカルバイアルに加え、アルゴンでパージした後にＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）を加えた。この出発物質は室温でおよそ２分間のうちに溶解し、無色の透明な溶液を与えた。ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を室温で加えると、この反応液は不透明な淡黄色になった。この反応液を室温でさらに４５分間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、生成物を黄褐色の油状物として得た。この生成物は、さらに精製することなく使用した。９４は定量的に合成された。１．０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２をこの油状物に加えて２つの層を生じさせ、次いで０．２ｍＬのＤＭＦを加えると、この油状物は溶解して、淡黄褐色の溶液を生成した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ０．９４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；１．２９（ｍ，１２Ｈ）；１．４８（ｍ，５Ｈ）；２．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；２．７４（ｍ，２Ｈ）；３．００（ｍ，２Ｈ）；３．４６（ｍ，１Ｈ）；３．６０（ｍ，１Ｈ）；７．７６（ｍ，４Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １５．５，２５．３，２５．５，２５．９，２７．０，２８．７，２９．０，２９．５，３４．３，３５．４，３８．３，５０．３，５５．１，１５８．２，１５８．６７，１６３．０，１７２．０。
（Ｅ）−３−（６−メチル−２，３，４，５−テトラメトキシフェニル）−２−メトキシエチルプロペン酸メチル（９５）：
改変したＫｉｎｇら２７の手順に従って、６３（０．０８４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、直火乾燥した１０ｍＬの丸底フラスコにアルゴン下で加え、水を流した還流冷却器を取り付けた。次いで無水ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）を室温で加え、次いでＨ２ＳＯ４（４滴）およびオルトギ酸トリメチル（０．３１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いでこの反応液を還流下で１２時間加熱し、室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。次いで得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、９５（０．０７３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、７６％）をわずかに黄色の固体として得た。
Ｒｆ＝０．２５（１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
融点＝３５〜３７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ２．０２（ｓ，３Ｈ）；２．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．１７（ｓ，３Ｈ）；３．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．６９（ｓ，３Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；７．４９（ｓ，１Ｈ）。
３−（３−クロロ−１，４−ジメトキシナフタレン−２−イル）−２−エポキシ−２−メチルプロピオン酸（１０２）：
Ｄａｒｚｅｎｓエステル７０（０．１９３ｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）に溶解し、次いでＫＯＨ（０．２００ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）をこの反応液に加えた。この反応液を沸騰するまで加熱し、この温度で３０分間撹拌した。次いでこの反応液を冷却し、酸性にし、酢酸エチルで抽出した。この有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。次いで、得られた酸を粗製物として使用したが、またはこれはフラッシュクロマトグラフィ（１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）またはＥｔ２Ｏ／ヘキサンからの再結晶によって精製して１０２（０．１７９ｇ、０．５５５ｍｍｏｌ、１０１％）を４種のジアステレオマーからなる黄色油状物として得ることができる。
Ｒｆ＝０．０７（１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン ０．５％ ＡｃＯＨ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ
鏡像異性体対１： １．８７（ｓ，３Ｈ）；３．９８（ｓ，３Ｈ）；４．００（ｓ，３Ｈ）；４．４７（ｓ，１Ｈ）；７．５７（ｍ，２Ｈ）；８．１１（ｍ，２Ｈ）；
鏡像異性体対２： ２．０３（ｓ，３Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；４．０４（ｓ，３Ｈ）；４．３５（ｓ，１Ｈ）；７．５７（ｍ，２Ｈ）；８．１１（ｍ，２Ｈ）。
トリエチル ２−ホスホノヘキサノエート（１０４）：
方法Ａ：改変したＫｉｒｓｃｈｌｅｇｅｒら４３の手順に従って、ＮａＨ（０．７６２ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を直火乾燥した２５０ｍＬの丸底フラスコにアルゴンおよび乾燥管下で加えた。次いでＴＨＦ（７５．０ｍＬ）を室温で加え、次いでトリエチル ホスホノアセテート（４．２０ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。３０分後、室温でヨードブタン（２．１０ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を素早く加え、この反応液を室温で７日間撹拌した。次いでこの反応液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。次いで、得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（１：３ アセトン：ヘキサン）または減圧での分留のいずれかによって精製し、１０４（４．２９ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、８３％）を無色の油状物として得た。
方法Ｂ：改変したＭｕｒｐｈｙら２６の手順に従って、α−ブロモヘキサン酸エチル（１０３、１当量）を直火乾燥した丸底フラスコ加え、次いで亜リン酸トリエチル（１当量）を加えた。この混合物を４時間還流させ、次いで臭化エチルを減圧下で除去した。次いで得られた油状物を減圧での分留によって精製し、１０４を無色の油状物として得た。
Ｒｆ＝０．３４（１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．２８（ｍ，１２Ｈ）；２．８９（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３３．６，２２．５，１１．１，３．９Ｈｚ）；４．０９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；４．１４（ｍ，４Ｈ）；
３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ２６．９８（ｓ）。
トリエチル ２−ホスホノウンデカノエート（１０６）：
わずかに改変したＫｉｒｓｃｈｌｅｇｅｒら４３による手順に従って、ＮａＨ（１．００ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を、直火乾燥した２５０ｍＬの丸底フラスコにアルゴンおよび乾燥管下で加えた。次いでＴＨＦ（１００．０ｍＬ）を室温で加え、次いでトリエチル ホスホノアセテート（４．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。３０分後、室温でヨードノナン（４．２５ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）を素早く加え、この反応液を室温で７日間撹拌した。次いでこの反応液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。次いで、得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（１：３ アセトン：ヘキサン）または減圧での分留のいずれかによって精製し、１０６（４．７３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、６７％）を無色の油状物として得た。
Ｒｆ＝０．３０（１：３ アセトン：ヘキサン）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；１．２６（ｍ，２３Ｈ）；１．８１（ｂｓ，１Ｈ）；１．９４（ｂｓ，１Ｈ）；２．９０（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３３．６，２２．５，１１．１，３．３Ｈｚ）；４．１５（ｍ，６Ｈ）
３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ２６．８７（ｓ）。
（Ｅ）−Ｎ−（６−アミノヘキシル）−３−（６−メチル−２，３，４，５−テトラメトキシフェニル）−２−メチルプロペンアミド（１０７）：
Ｂｏｃ保護アミン８１（０．０９７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．４３ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この反応液を室温で１時間撹拌し、次いでこのＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で除去した。次いでこの残渣をＤＭＦの中に取り込み、精製することなく使用した。１０７は定量的に合成された。
Ｒｆ＝０．００（１：９ ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ０．８２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１．１１（ｍ，１２Ｈ）；１．２３（ｍ，３Ｈ）；１．３９（ｍ，４Ｈ）；１．５６（ｍ，２Ｈ）；１．６８（ｍ，３Ｈ）；２．０１（ｓ，３Ｈ）；２．０９（ｍ，２Ｈ）；２．９６（ｍ，２Ｈ）；３．３０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；３．６７（ｓ，３Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；６．０４（ｂｓ，１Ｈ）；６．８４（ｓ，１Ｈ）；８．１１（ｂｓ，２Ｈ）。
（Ｅ）−Ｎ−［５−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−オキソ−７−チア−２，４−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ−６−イル）ペンタノイルアミノ］ヘキシル−３−（３，４−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）−２−メチルプロペンアミド（１０８）：
Ｎ−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノヘキシル）−５−（（１Ｒ−，５Ｓ，６Ｓ）−３−オキソ−７−チア−２，４−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ−６−イル）ペンタンアミド（１０９）：
大きく改変したＳａｂａｔｉｎｏら４４による手順に従って、ビオチン（８３、０．５２７ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（１．２４ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を直火乾燥した５０ｍＬの丸底フラスコに加え、これにＤＭＦ（１０．０ｍＬ）を室温で加えた。この白色の懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（０．７０ｍ１、５．０ｍｍｏｌ）を室温で加えると、この懸濁液は淡黄色で透明な溶液へと透明になった。この反応液を室温で４５分間撹拌した後、上記アミン（０．５５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この黄色の透明な反応を室温で１０時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。次いで得られた黄色油状物を水（３０．０ｍＬ）に懸濁させ、１０分間超音波処理した。次いでこの白色の懸濁液を濾過し、薄黄褐色の濾過ケーキを得た。この濾過ケーキを沸騰アセトン（２００．０ｍＬ）中に取り込み、アセトンを使用して再結晶した。得られた白色の粉末を濾過によって集め、ＮＭＲにより、これは純粋な１０９（０．６５５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ、６９％）であることが示された。
Ｒｆ＝０．２４（１：９ ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、Ｈａｎｅｓｓｉａｎ染色）
融点＝１６３〜１６４℃（文献 １７４〜１７６℃）４４
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）： δ １．１０−１．４０（ｍ，１９Ｈ）；１．４７（ｍ，２Ｈ）；１．５８（ｍ，２Ｈ）；２．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；２．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；２．８６（ｍ，２Ｈ）；２．９９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；３．０８（ｍ，１Ｈ）；４．１１（ｍ，１Ｈ）；４．２９（ｍ，１Ｈ）；６．３５（ｓ，１Ｈ）；６．４１（ｓ，１Ｈ）；６．７６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）；７．７１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ＺＣＤ３ＯＤ）： δ １．１４（ｍ，４Ｈ）；１．２５（ｓ，９Ｈ）；１．２８（ｍ，５Ｈ）；１．４７（ｍ，４Ｈ）；２．００（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５および１．５Ｈｚ）；２．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）；２．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１および１２．９Ｈｚ）；２．８８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；２．９９（ｑ，３Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）；４．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，４．５Ｈｚ）；４．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ）；５．２０（ｂｓ，１Ｈ）；６．９９（ｂｓ，１Ｈ）（２つのプロトンが交換）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ：Ｄ２Ｏ １：１）： δ １．２１（ｍ，４Ｈ）；１．２６−１．４３（ｍ，１５Ｈ）；１．５３（ｍ，４Ｈ）；２．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）；２．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１２．９Ｈｚ）；２．９２（ｍ，２Ｈ）；３．０４（ｔ，２Ｈ，６．６Ｈｚ）；３．１４（ｍ，１Ｈ）；４．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．６ｐｐｍ）；４．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，６．６Ｈｚ）；５．９０（ｂｓ，１Ｈ）；７．３８２（ｂｓ，１Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）： δ ２５．３，２５．９，２６．０，２７．８，２８．０，２８．１，２８．８，２９．４，３５．５，３８．９，４０．０，５５．３，５９．９，６１．７，７９．０，１５６．６，１６３．９，１７３．９；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）： δ ２５．３，２６．０，２６．１，２８．０，２８．３，２９．２，２９．５，３０．７，３５．２，３８．３，５５．４，５９．２，６１．０，７７．３，１５５．６，１６２．７，１７１．７８。
Ｎ−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノヘキシル）−５−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，７，７−トリオキソ−７−チア−２，４−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタ−６−イル）ペンタンアミド（１１０）：
ビオチンスルホン（８９、０．１６５ｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）を直火乾燥した１０ｍＬの丸底フラスコに加え、次いでＰｙＢＯＰ（０．３９５ｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）を加えた。このフラスコをアルゴンでパージし、次いでＤＭＦ（２．５ｍＬ）を加えると、白色の懸濁液が生じた。次いでトリエチルアミン（０．２００ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を室温で加えると、この溶液は透明かつ無色になった。この反応液を室温で１５分間撹拌した後に、白色沈殿物が生成し始めた。Ν−Ｂｏｃ−１，６−ジアミノヘキサン（０．７８Ｍ ＤＭＦ溶液、０．９０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を室温で素早く加えると、不透明な白色の懸濁液が生じた。この反応液を室温でさらに４時間撹拌した後、この懸濁液を水（８０．０ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌し、その後に白色沈殿物を濾過によって集めた。この白色沈殿物を希ＮａＯＨで洗浄してビオチンスルホンを取り除き、次いでＣＨ２Ｃｌ２で洗浄してＰｙＢＯＰ、ＨＯＢｔ、およびＥｔ３ＮＨＣｌを取り除いた。化合物１１０（０．２３６ｇ、０．４９７ｍｍｏｌ、８３％）を白色固体として集め、ＮＭＲによってそれが純粋であることを明らかにした。
不溶：ＣＨ２Ｃｌ２、アセトン、ＮａＯＨ水溶液
少し可溶：ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ
可溶：ＤＭＳＯ
Ｒｆ＝０．１５（１：９ ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）
融点＝２１３〜２１５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）： δ １．２１（ｍ，４Ｈ）；１．３６（ｓ，１５Ｈ）；１．５１（ｍ，２Ｈ）；１．６３（ｍ，２Ｈ）；２．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；２．７３（ｍ，２Ｈ）；２．９９（ｍ，３Ｈ）；３．１５（ｍ，１Ｈ）；３．３０（ｍ，１Ｈ）；４．３８（ｍ，２Ｈ）；６．５９（ｓ，１Ｈ）；６．６８（ｓ，１Ｈ）；６．７５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５，４Ｈｚ）；７．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）： δ ２１．１，２５．２，２５．６，２６．０，２６．１，２８．３，２９．１，２９．４，３５．０，３８．３，４８．９，５３．４，５４．２，６０．３，７７．３，８５．１，１５５．６，１６１．６，１７１．７。
Ｎ−（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−アミノヘキシル）−６−［（４Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−イミダゾリジン−２−オン−４−イル］ヘキサンアミド（１１１）：
デスチオビオチン（９３、０．２８８ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（０．７９２ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を直火乾燥した１０ｍＬの丸底フラスコに加え、アルゴンでパージした。次いでＤＭＦ（２．５ｍＬ）を室温で加えて、透明な無色の溶液を生成し、これにトリエチルアミン（０．４２０ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を室温で１５分間撹拌した後に、Ν−Ｂｏｃ−１，６−ジアミノヘキサン（０．７８Ｍ ＤＭＦ溶液、２．０ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この反応液は透明な黄色の溶液となり、そして室温で１４時間撹拌した後に、溶媒を減圧下で除去した。得られた黄色油状物をＣＨ２Ｃｌ２の中に取り込み、ブライン４回で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。次いでこの黄色油状物をフラッシュクロマトグラフィ（７：９３ ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、１１１（０．４０５ｇ、０．９８２ｍｍｏｌ、７３％）を白色固体／フォーム状物として得た。再結晶をアセトン／ヘキサン中で行って、この生成物をさらに精製した。
不溶：ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ２Ｏ、Ｈ２Ｏ、ＮａＯＨ水溶液
可溶：アセトン、ＣＨ２Ｃｌ２
Ｒｆ＝０．２９（１：９ ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）
融点＝８５〜８７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １．１１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；１．３１（ｍ，８Ｈ）；１．４２（ｓ，９Ｈ）；１．４６（ｍ，６Ｈ）；１．６３（ｍ，２Ｈ）；２．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．０９（ｍ，２Ｈ）；３．２１（ｍ，２Ｈ）；３．６８（ｍ，１Ｈ）；３．８３（ｍ，１Ｈ）；４．３１（ｂｓ，１Ｈ）；４．５５（ｂｓ，１Ｈ）；４．６５（ｂｓ，１Ｈ）；５．６５（ｂｓ，１Ｈ）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）： δ ０．９４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；１．２０（ｍ，８Ｈ）；１．３２（ｍ，６Ｈ）；１．３６（ｓ，９Ｈ）；１．４６（ｍ，２Ｈ）；２．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．８７（ｍ，２Ｈ）；２．９９（ｍ，２Ｈ）；３．４６（ｍ，１Ｈ）；３．５９（ｍ，１Ｈ）；６．１０（ｓ，１Ｈ）；６．２８（ｓ，１Ｈ）；６．７５（ｂｓ，１Ｈ）；７．６９（ｂｓ，１Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １５．８，２５．４，２６．１，２８．４，２８．９，２９．５，３０．０，３６．４，３９．１，４０．２，５１．４，５３．４，５６．０，７９．１，１５６．１，１６３．２，１７２．８；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）： δ １５．５，２５．２，２５．５，２６．０，２６．１，２８．３，２８．７，２９．１，２９．４，２９．５，３５．２，３８．３，４５．７，５０．２，５４．９，７７．３，１５５．６，１６２．７，１７１．８。
（Ｅ）−Ｎ−（Ｎ’−［６−（（４Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−イミダゾリジン−２−オン−６−イル）ヘキサノイルアミノ］ヘキシル−３−（６−メチル−２，３，４，５−テトラメトキシフェニル）−２−メチルプロペンアミド（ＸＸ）：
デスチオビオチン（９３、０．０６６ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を直火乾燥した１０ｍＬの丸底フラスコに加え、次いでＰｙＢＯＰ（０．１６４ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）を加え、このフラスコをアルゴンでパージした。ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）をこのフラスコに加えて白色の懸濁液を生成し、次いでトリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えると、この懸濁液はすぐに透明な無色の溶液へと透明になった。室温で２５分間撹拌した後、１０７の溶液（０．４７Ｍ ＤＭＦ：ＣＨ２Ｃｌ２ １：１溶液、０．６０ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を室温で加え、この１０７が入っているフラスコをＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）で洗い流してこの反応液に加えた。この反応液を室温で３時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し（２０ｍＬ）、希ＮａＯＨで２回洗浄し、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。次いでこの無色の油状物をフラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２から３：４０ ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、ＸＸ（０．１１５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、５８％）を無色の油状物として得た。
Ｒｆ＝０．４３（１：９ ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ０．８２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；１．０９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）；１．１２（ｍ，１２Ｈ）；１．２０（ｍ，２Ｈ）；１．３４（ｍ，１０Ｈ）；１．４６（ｍ，２Ｈ）；１．５５（ｍ，２Ｈ）；１．６５（ｍ，２Ｈ）；２．０１（ｓ，３Ｈ）；２．１０（ｍ，２Ｈ）；２．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；３．２０（ｍ，２Ｈ）；３．３３（ｍ，２Ｈ）；３．６５（ｍ，１Ｈ）；３．６８（ｓ，３Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；３．８１（ｍ，１Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；４．８１（ｓ，１Ｈ）；５．４９（ｓ，１Ｈ）；６．１４（ｂｓ，２Ｈ）；６．８３（ｓ，１Ｈ）。
（Ｅ）−Ｎ−（Ｎ’−［６−（（４Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−イミダゾリジン−２−オン−６−イル）ヘキサノイルアミノ］ヘキシル−３−（３，４−ジメトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエニル）−２−メチルプロペンアミド（ＸＸ＋１）：
テトラメトキシベンゼンＸＸ（０．０１８ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を４ｍＬのバイアルの中で、室温でジオキサン（０．５ｍＬ）に溶解し、次いでＡｇ（ＩＩ）Ｏ（０．０２１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えて、黒色の懸濁液を生成した。この反応液が透明な橙色溶液になるまで、室温で６Ｍ ＨＮＯ３（０．１２ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この反応液を室温で１０分間撹拌し、次いで水（１．０ｍＬ）を加えて、生成した中間体を加水分解した。室温で５分間撹拌した後、この反応液をＣＨ２Ｃｌ２（各０．４ｍＬ）で３回抽出し、得られた橙色の有機層をカラムに加え、精製した（ＣＨ２Ｃｌ２から３：４０ ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）。ＸＸを金色の油状物として集め、ＮＭＲによってそれが純粋であることを明らかにした（０．００７ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、３７％）。
Ｒｆ＝０．４３（１：９ ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ０．８４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．１６（ｍ，１５Ｈ）；１．３４（ｍ，１２Ｈ）；１．４８（ｍ，２Ｈ）；１．５５（ｍ，４Ｈ）；１．９２（ｓ，３Ｈ）；２．０８（ｍ，２Ｈ）；２．１５（ｍ，２Ｈ）；３．２１（ｍ，２Ｈ）；３．３０（ｍ，２Ｈ）；３．７２（ｍ，１Ｈ）；３．８４１（ｍ，１Ｈ）；３．９７（ｓ，３Ｈ）；４．０１（ｓ，３Ｈ）；４．６６（ｂｓ，１Ｈ）；５．７５（ｂｓ，１Ｈ）；６．２５（ｂｓ，２Ｈ）；６．４８（ｓ，１Ｈ）；
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ １３．７；１４．１；２２．６；２５．５；２６．１；２７．７；２９．３；２９．４；３１．８；３６．３；３９．０；３９．５；５２．８；５４．０；５６．０；６１．２；１２２．５；１３７．５；１４０．３；１４４．２；１４４．８；１６８．７；１７２．９；１８３．３；１８４．０ ＸＸ。
用語Ｃ１〜Ｃ９アルキルは、１〜９個の炭素原子（１〜６個の炭素原子を含む）を含む置換もしくは非置換の、直鎖および分枝状の脂肪族炭化水素鎖を指す。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルは、用語アルキルに包含される。具体的には、アルキルの定義の中には、任意に置換された脂肪族炭化水素鎖が含まれる。代表的な任意の置換基としては、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシ、アミノ、１つまたは２つの１〜６個の炭素原子のアルキル基で置換されたアミノ、アミノアシル、アシルアミノ、１〜６個の炭素原子のチオアルコキシ、１〜６個の炭素原子の置換チオアルコキシ、およびトリハロメチルが挙げられるが、これらに限定されない。用語アルコキシは、本願明細書で使用する場合、Ｒが上で定義されたとおりのアルキル基である基−ＯＲを指す。ハロは、フルオロ、クロロおよびブロモを含むと定義される。
本発明はまた、Ａｐｅ１／Ｒｅｆ１の酸化還元を阻害することを必要とする被験体にこのようなキノン誘導体を投与することによってＡｐｅ１／Ｒｅｆ１の酸化還元を阻害するため、ならびに血管新生の変性または癌に関連する生理的障害を阻害することを必要とする被験体に有効量の本発明のキノン誘導体を投与することによって血管新生の変性または癌に関連する生理的障害を阻害するための、本願明細書に記載される化合物の使用にも関する。
選択的な阻害には、特異的阻害、すなわち換言すれば、Ａｐｅ１／Ｒｅｆ−１のＢＥＲ機能に対する効果はまったくないかまたは認められる程度の効果はない場合、および主たる効果がこのＢＥＲ機能と比べてその酸化還元機能に対してのものである場合が含まれる。さらなる化学療法薬／治療薬と組み合わせた本発明のキノン誘導体の使用もまた、本発明によって包含される。この他の薬剤は当該キノン誘導体とは異なる方法で被験体に対して作用することが好ましい。このような他の治療薬としては、アバスチン、メルファラン、ゲムシタビン、シスプラチン、メトキシアミン、サリドマイドおよびその誘導体、およびレチノイン酸、ならびに他の療法（放射線を含む）が挙げられるが、これらに限定されない。
血管新生の変性に関連する生理学的障害は、直接または間接的にその被験体に有害である不適切な血管新生に関連する障害を包含する。血管新生の変性は、とりわけ、癌（増殖、生存、遊走、転移、および微小環境効果を含む）、心血管疾患、慢性炎症性疾患、関節リウマチ、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、後水晶体線維増殖症、特発性肺線維症、急性成人呼吸促迫症候群、喘息、子宮内膜症、乾癬、ケロイド、および全身性硬化症に関連する病態に寄与する。
本発明の方法における癌の種類の例としては、とりわけ、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、結腸癌、子宮頚癌、胚細胞腫瘍、成人および小児の神経膠腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、非小細胞性肺癌、白血病、および多発性骨髄腫が挙げられる。
用語「被験体」は、脊椎動物を含み、好ましくはヒト被験体である。用語「阻害する」およびその派生語は、その一般に受け入れられた意味を含み、それは、進行もしくは重症度を防止すること、予防すること、抑制すること、および緩慢化すること、停止すること、または逆転させることを包含する。従って、本発明の方法は、必要に応じて、医学的な治療のための投与および予防的投与の両方を含む。従って、それを必要とする被験体は、本発明の治療用途に関連する場合、医学的介入を必要とするかまたはそれを望むと特定される被験体である。有効量は、本願明細書に記載される病理学的な疾患および障害を阻害するのに必要な薬剤の量である。少なくとも１つのさらなる治療薬が被験体に投与される場合、このような薬剤の恩恵を得るために、これらの薬剤は、逐次的に、同時発生的に、または同時に投与されてもよい。
本発明の重要な態様は、治療的価値をまだ提供しつつも「正常な」細胞を保護する能力である。本発明の化合物を投与することによって、同じ成果を保持しつつもより少ない量の他の治療薬を当該被験体に投与することが可能である。また、正常細胞における同時に起こるアポトーシスなしに癌細胞のアポトーシスを増大させることによって、より標的化された治療のアプローチが採られうる。
本発明の方法で使用される化合物は、実に様々な有機および無機の酸ならびに塩基とともに薬学的に許容できる酸および塩基付加塩を形成してもよく、製薬化学で使用されることが多い生理的に許容できる塩を包含する。このような塩も本発明の一部である。このような塩を形成するために使用される典型的な無機酸としては、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸などが挙げられる。脂肪族モノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などの有機酸から誘導される塩も、使用されてもよい。従って、このような薬学的に許容できる塩としては、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、Ｂ−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，４−二酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩などが挙げられる。
この薬学的に許容できる酸付加塩は、典型的には、式Ｉの化合物を等モル量または過剰量の酸と反応させることにより、形成される。これらの反応物質は、一般に、ジエチルエーテルまたはベンゼンなどの相互の溶媒の中で合わされる。この塩は、通常、約１時間〜１０日間以内に溶液から沈殿し、濾過によって単離することができるか、または溶媒を従来の手段で留去することができる。
塩の形成に一般的に使用される塩基としては、水酸化アンモニウムおよびアルカリおよびアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩および炭酸水素塩、ならびに脂肪族および第一級、第二級および第三級アミン、脂肪族ジアミンおよびヒドロキシアルキルアミンが挙げられる。付加塩の調製において特に有用な塩基としては、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、シクロヘキシルアミンおよびエタノールアミンが挙げられる。
この薬学的に許容できる塩は、一般に、それらが由来する化合物に比べて増大した溶解性という特徴を有し、従って、液体またはエマルションとして、より処方しやすいことが多い。
被験体へ施用、特にヒトでの臨床用途が企図される場合には、意図された施用に適した形態で医薬組成物を調製することが必要となるであろう。一般に、これは、被験体にとって有害である可能性がある不純物を実質的に含まない組成物を調製することを必要とするであろう。
これらの薬剤は、その被験体の体重および疾患の進行の程度に基づく用量で、経口投与、静脈内投与、筋肉内投与、胸膜内投与または腹腔内投与することができ、そして１日に１回、２回またはさらには４回の投与で与えられてもよい。
例えば、この化合物は、一般的な賦形剤、希釈剤、または担体とともに処方することができ、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、散剤などへと成形することができる。このような処方物に適した賦形剤、希釈剤、および担体の例としては、以下のものが挙げられる：デンプン、糖類、マンニトール、およびケイ酸誘導体などの充填剤および増量剤；カルボキシメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、アルギネート、ゼラチン、およびポリビニルピロリドンなどの結合剤；グリセロールなどの保湿剤；炭酸カルシウムおよび炭酸水素ナトリウムなどの崩壊剤；パラフィンなどの、溶解を遅延させるための薬剤；第四級アンモニウム化合物などの再吸収促進剤；セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロールなどの表面活性剤；カオリンおよびベントナイトなどの吸着性担体；ならびにタルク、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸マグネシウム、および固体ポリエチルグリコールなどの滑沢剤。
薬剤を安定にして標的細胞による吸収を可能にするために、一般に、適切な塩および緩衝液を用いることが望まれるであろう。本発明の水系組成物は、薬学的に許容できる担体または水系媒体の中に溶解または分散された有効量の当該薬剤を含む。このような組成物は無害であるとも呼ばれる。語句「薬学的にまたは薬理学的に許容できる」は、被験体に投与されたときに、有害反応、アレルギー反応、または他の副作用をもたらさない分子実体および組成物を指す。本願明細書で使用する場合、薬学的に許容できる担体には、いずれかのおよびすべての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌薬および抗真菌薬、等張剤および吸収遅延剤などが含まれる。薬学的活性物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は、当該技術分野で周知である。補完的な活性成分もその組成物の中に組み込むことができる。
本発明で使用するための組成物は、古くから使用されている医薬調剤を含んでいてもよい。本発明に係るこれらの組成物の投与は、標的組織がいずれかの一般的な経路を介して利用可能である限り、そのいずれかの一般的な経路を介してとなろう。これには、経口経路、鼻内経路、口腔経路、直腸経路、膣内経路または局所経路が含まれる。あるいは、投与は同所性注射、皮内注射、皮下注射、筋肉注射、腹腔内注射または静脈注射によってもよい。このような組成物は、通常、上記の薬学的に許容できる組成物として投与されることになろう。
当該活性化合物は、非経口投与または腹腔内投与されてもよい。遊離塩基または薬理学的に許容できる塩としての当該活性化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合された水の中で調製することができる。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびこれらの混合物の中、および油の中でも調製することができる。保存および使用の通常の条件下で、これらの調剤は、微生物の増殖を防止するための防腐剤を含有する。
注射用途に適した医薬品形態には、滅菌された水溶液または分散液、および滅菌された注射可能な溶液または分散液の即座の調製のための滅菌された粉末が含まれる。すべての場合において、その形態は、滅菌されていなければならず、容易な注射可能性が存在する程度までは流動性を持たなければならない。それは、製造および保存の条件下で安定でなければならず、そして細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されていなければならない。この担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、適切なこれらの混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒体であってよい。適正な流動性は、例えば、コーティング（レシチンなど）の使用によって、分散液の場合の必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の防止は、種々の抗菌薬および抗真菌薬、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサルなどによってもたらされうる。多くの場合、等張剤、例えば、糖類または塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。注射可能な組成物の長期の吸収は、当該組成物において吸収を遅延させる薬剤、例えば、アルミニウムモノステアレートおよびゼラチンを使用することによってもたらされうる。
滅菌された注射可能な溶液は、必要とされる量の当該活性化合物を必要に応じて種々の上に列挙された他の成分とともに適切な溶媒の中に組み込み、次いで濾過滅菌することによって、調製される。一般に、分散液は、基礎となる分散媒体および上に列挙された成分からの必要とされる他の成分を含有する滅菌された溶媒の中へと、種々の滅菌された活性成分を組み込むことによって調製される。滅菌された注射可能な溶液の調製のための滅菌された粉末の場合には、好ましい調製方法は、いずれかのさらなる所望の成分を加えた当該活性成分のそれまでに滅菌濾過された溶液から、それらの粉末を与える真空乾燥および凍結乾燥技術である。
経口投与のために、本発明の薬剤は、賦形剤とともに組み込まれて、摂取されないうがい薬および歯磨剤の形態で使用されてもよい。うがい薬は、必要とされる量の活性成分をホウ酸ナトリウム溶液（ドーベル液）などの適切な溶媒の中で組み込むことによって調製されてもよい。あるいは、この活性成分は、ホウ酸ナトリウム、グリセリンおよび炭酸水素カリウムを含有する殺菌洗浄液に組み込まれてもよい。この活性成分は、ゲル、ペースト、粉末およびスラリーを含めた歯磨剤の中に分散されてもよい。この活性成分は、水、結合剤、研磨剤、矯味矯臭剤、発泡剤、および湿潤剤を含んでいてもよいペースト状歯磨剤に、治療上有効量で加えられてもよい。
本発明で使用するための組成物は、上記のとおり、中性または塩の形態で処方されてもよい。
処方の後に、溶液は、投薬量処方物と適合した様式でかつ治療上有効な量で投与されるであろう。この処方物は、注射可能な溶液、薬物放出カプセルなどの様々な剤形で容易に投与される。水溶液における非経口投与については、例えば、その溶液は必要に応じて適切に緩衝化されているべきであり、その液体希釈剤は最初に十分な生理食塩水またはブドウ糖を用いて等張性にされているべきである。これらの特定の水溶液は、とりわけ静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与および腹腔内投与に適している。これに関連して、用いることができる滅菌された水系媒体は、本開示を参酌すれば当業者には分かるであろう。例えば、一投薬量は、１ｍｌの等張性ＮａＣｌ溶液に溶解することができ、そして１０００ｍｌの皮下注入液に加えることができるし、または提案された注入部位で注入することができる（例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１５版、１０３５−１０３８頁および１５７０−１５８０頁を参照）。治療しようとする被験体の状態に応じて、いくらかの投薬量の変更が必然的に起こるであろう。いずれにしても、投与に関与する者は、個々の被験体についての適切な用量を決定するであろう。さらに、ヒトへの投与については、調剤はＦＤＡおよび外国の対応する部局によって要求されるような無菌状態、一般的な安全性および純度の標準を満たすべきである。
（酵素による酸化還元アッセイ）
改変したＧｉｕｓらの手順に従って、ＥＭＳＡアッセイをすべての化合物に対して実施し、酸化還元ＩＣ５０値を測定した３４。手短に言えば、精製したＡｐｅ１タンパク質（１０ｍｇ／ｍＬ）をＤＴＴ（１．０ｍＭ）を用いて３７℃で１０分間還元し、次いでＰＢＳ緩衝液を用いてそれぞれ２ｍｇ／ｍＬおよび０．２ｍＭのＡｐｅ１およびＤＴＴの最終濃度まで希釈した。１８ｍＬの最終体積をＥＭＳＡ緩衝液（１０ｍＭ トリス（Ｔｒｉｓ）［ｐＨ ７．５］、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５％［体積／体積］グリセロール）から調製し、これに、２ｍＬの還元型Ａｐｅ１タンパク質および６ｍｇの酸化された核抽出物（Ｈｅｙ−Ｃ２細胞、０．０１ｍＭ ジアミドで１０分間処理した）を加え、この反応液を室温で３０分間インキュベーションした。
１ｍＬのポリ（ｄＩ−ｄＣ）・ポリ（ｄＩ−ｄＣ）（１ｍｇ／μＬ、アマシャム・バイオサイエンシーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ニュージャージー州、ピスカタウェイ）を５分間加え、次いで１ｍＬの、ＡＰ−１コンセンサス配列（５’ＣＧＣＴＴＧＡＴＧＡＣＴＣＡＧＣＣＧＧＡＡ−３’）を含有する５’ヘキサクロロ−フルオレセイン ホスホロアミダイト（ＨＥＸ）で標識した二本鎖オリゴヌクレオチドＤＮＡ（０．１ｐｍｏｌ、ザ・ミッドランド・サーティファイド・リエージェント社（Ｔｈｅ Ｍｉｄｌａｎｄ Ｃｅｒｔｉｆｉｅｄ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙ）、テキサス州、ミッドランド）を加え、この混合物を室温で３０分間さらにインキュベーションした。酸化還元反応におけるＤＴＴの最終濃度は０．０２ｍＭであった。
試料を５％未変性ポリアクリルアミドゲル上にロードし、０．５× ＴＢＥ緩衝液中で電気泳動にかけ（２００Ｖ、４℃で１時間）、Ｈｉｔａｃｈｉ ＦＭＢｉｏ ＩＩ 蛍光撮像システム（ヒタチ・ジェネティック・システムズ（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、カリフォルニア州、南サンフランシスコ）を使用して検出した。このＨＥＸフルオロフォアは、５３２ｎｍの固体レーザー（パーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ））によって励起され、５６０ｎｍで蛍光シグナルを発し、次いでこのシグナルは５８５ｎｍフィルターを使用して測定される。
当該化合物がＡｐｅ１の酸化還元機能に影響を及ぼさない場合は、酸化型ＡＰ１はＡｐｅ１によって還元された状態になってＤＮＡに結合し、従ってＤＮＡの移動を遅延させるであろう（図１０、レーン３）。Ａｐｅ１がＡＰ１を還元する能力を当該薬物がブロックする場合には、ＡＰ１は、酸化されたまま留まり、ＡＰ１とＤＮＡとの間で結合は生じないであろうし、ＤＮＡ移動は遅延されないであろう（図１０、レーン１）。このあとの実験では、当該阻害剤とＡｐｅ１およびＡＰ１の間の相互作用との直接の関係を確認するために、細胞可溶化物ではなく、Ａｐｅ１および精製した酸化型ＡＰ１を使用した。
（増殖阻害アッセイ）
酸化還元アッセイで試験した化合物すべてについて、増殖阻害データをも収集した。Ｆｉｓｈｅｌらの手順に従って、細胞を、２〜４，０００細胞／ウェルの濃度で、三重に９６穴プレートに小分けし、一晩接着させた。次いで細胞を、２４時間または７２時間のいずれかの間、化合物で処理した。３−（４−５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム塩（ＭＴＳ）を化合物での処理後の細胞に加え、この細胞を３７℃でさらに４時間インキュベーションした。ＭＴＳとのインキュベーション後、このプレートを４９０ｎｍでの吸光度について測定した。その値は、培地のみを含有するウェルに対して標準化した。
当該ベンゾキノン系列の結果は、表１に見出される。このベンゾキノン系列は、カルボニルに隣接したオレフィン側鎖または環の２−置換基のいずれかにおいて異なる誘導体を含んでいた。メチル（１０ｂ）、ブチル（１０ｅ）、およびノニル（１）を含む側鎖の異体は３〜１５μＭの範囲の酸化還元ＩＣ５０値を示し、メチル誘導体が最も低いＩＣ５０を有していた。同じ３種の化合物についてのＧＩ５０値は、ＩＣ５０値とは逆の関係を示した。ＧＩ５０の範囲は３５〜１３０μＭであり、ノニル誘導体が最も大きい活性を有していた。酸化還元と増殖阻害データとの間の逆の関係に対する原理的説明は、Ａｐｅ１と相互作用するための細胞および核膜を通るこの薬物分子の輸送にある。より長い脂肪族鎖は、親油性の膜を通る輸送を媒介し、細胞ベースのアッセイにおいてより大きい活性を生じる。
この炭化水素側鎖は、ブチル側鎖をメトキシエチル基（６７）で置き換えることによっても検討した。酸化還元アッセイにおいて、この化合物は、同様の活性、炭化水素について１５μＭおよびエーテル６７について１０μＭを示した。細胞ベースの増殖阻害データは、ここでも酵素による酸化還元アッセイとは反対であり、エーテル誘導体６７は２００μＭのＧＩ５０を有し、ブチル誘導体１０ｅは８５μＭのＧＩ５０を有する。この側鎖のさらなる検討を、側鎖が完全に取り除かれている非置換誘導体１０ａを利用して、行った。酸化還元活性および細胞ベースの増殖阻害活性は両方とも、側鎖の除去によって減少した。この非置換誘導体についての酸化還元ＩＣ５０は、メチル置換誘導体１０ｂについての３μＭと比べて、４０μＭであった。増殖阻害は同様に影響を受け、メチル側鎖についてのＧＩ５０は１３０μＭであり、非置換誘導体は２５０μＭのＧＩ５０を有していた。この非置換誘導体は、ベンゾキノン系列において活性を保持するためのこの側鎖の意義を示す。代表的なＥＭＳＡデータを図１０および図１１に示す。図１０では、ノニル誘導体１（Ｅ３３３０）を非置換誘導体１０ａおよびメトキシエチル誘導体６７と比較する。図１１は、Ｅ３３３０（１）の２種の異なる試料をｎ−ブチル誘導体１０ｅと比較して示す。
Ｅ３３３０におけるベンゾキノン環の２位メチル基を、２−クロロ誘導体２３を合成することにより検討した。メチル側鎖を有するクロロ誘導体は、酵素による酸化還元アッセイにおいて、２−メチル誘導体１０ｂと等しい活性を有していた（それぞれ２．５および３．０μＭ）。細胞ベースのアッセイでは、２−クロロ誘導体は、メチル誘導体よりも３倍優れていたが、アルキル置換１０ｂは、１３０μＭのＧＩ５０を有し、ハロゲン化された誘導体２３は４５μＭのＧＩ５０を有していた。
このベンゾキノン系列からの１つの意義のある進歩は、このｎ−ノニル側鎖をメチル置換基にまで短くしても酸化還元阻害には影響を及ぼさないが、この側鎖を完全に除去すると悪影響があるということを現実に示したことである（表１）。
図１０：Ｅ３３３０（１）および誘導体１０ａ（非置換二重結合）および６４（メトキシエチル置換二重結合）についてのＥＭＳＡデータ。レーン：１）酸化型Ａｐｅ１、酸化型ＡＰ１、ＤＮＡプローブ；２）０．０２ｍＭ ＤＴＴ、酸化型ＡＰ１、ＤＮＡプローブ；３〜１５）阻害剤（μＭ）、還元型Ａｐｅ１、酸化型ＡＰ１、ＤＮＡプローブ。
図１１：Ｅ３３３０（１）および誘導体１０ｅ（ｎ−ブチル置換オレフィン）についてのＥＭＳＡデータ。レーン：１）酸化型Ａｐｅ１、酸化型ＡＰ１、ＤＮＡプローブ；２）０．０２ｍＭ ＤＴＴ、酸化型ＡＰ１、ＤＮＡプローブ；３〜１８）阻害剤（μＭ）、還元型Ａｐｅ１、酸化型ＡＰ１、ＤＮＡプローブ。
このナフトキノン誘導体は、当該二重結合上の置換基がメチルからｎ−ブチルへと、またはメトキシエチル置換基さえへと変わっても、ほとんど活性の変動を示さなかった。より意義のある活性の変化は、３位置換基を改変することから生じた。構造上はＥ３３３０に非常に類似している３−メチル誘導体は、１０〜２５μＭで当該ナフトキノン誘導体のうちで最悪の酸化還元阻害を示した（表２および表３）。この３−非置換誘導体は、置換誘導体とは別の作用機序を有する可能性を保有し、この場合、そのキノンへの付加を想像することができる。
他の３位誘導体はすべて、５μＭ未満の酸化還元ＩＣ５０値を有しており、構造に基づいてそれらの値を識別することは困難であった。これらのデータからの１つの結論は、３位に電気陰性の置換基を有することは、当該化合物の酸化還元阻害を大きく増大させるということである。クロロ、ブロモ、メトキシ、およびメチルチオ誘導体はすべて、３−メチル誘導体の７．５〜３０倍も酸化還元機能を阻害した（表２）。３−フルオロ誘導体は４μＭでまだ酸化還元機能を阻害したが、しかしながら、このような電気陰性の原子に関しては、他の３−ハロ誘導体で観察された効果を著しく増大させることが予想された。３位の置換基のサイズはまったく効果を有しないようであり、小さいクロロおよび嵩高いメトキシおよびメチルチオ誘導体は活性がほとんど同一であった。
考慮したさらなる誘導体すべては、不飽和酸部分へのある程度の改変を有する（表４）。そのオレフィンを飽和してその酸およびα置換基の三次元的な配向を改変することにより、まず、この二重結合を改変した。非置換（６９ａ）またはカルボニルのαでのメチル置換（６９ｂ）のいずれかの、３−ブロモ３９ａの２つの飽和誘導体を試験した。メチル置換誘導体６９ｂ（Ｒ／Ｓ）はラセミ混合物として試験したところ、活性は非置換誘導体と等しかった。５μＭのＩＣ５０および１５μＭのＧＩ５０を有して、この飽和誘導体は、活性は、親の不飽和誘導体３９ａ（ＩＣ５０＝２．０μＭ、ＧＩ５０＝１２．５μＭ）とはあまり大きくは異ならなかった。このオレフィンは、新しい極性の接触および異なる三次元的な形状を有する剛直な構造を保つために、エポキシ化もした。４種のジアステレオマー（７１ａ、ｂ）の混合物を、酵素によるアッセイおよび細胞ベースのアッセイで試験した。この混合物は、酸化還元アッセイにおいて４．０μＭのＩＣ５０、および細胞ベースのアッセイにおいて１０μＭのＧＩ５０を有していた。関連する不飽和誘導体４３ａは、１．０μＭのＩＣ５０および１５μＭのＧＩ５０を有する。
メチル−置換飽和誘導体（６９ｂ Ｒ／Ｓ）の混合物は活性が非置換の単一の化合物（６９ａ）およびその関連不飽和誘導体（３９ａ）にこのように類似しているため、鏡像異性体を別々に試験する必要はないと仮定した。エポキシド混合物（７１ａ／ｂ）も分離しなかった。なぜなら、その４種の成分の混合物の活性は不飽和誘導体４３ａの活性と等しかったからである。
カルボキシル部分への改変（エステルおよびアミドを含む）を有する阻害剤の誘導体を合成した。３−クロロ酸４３ａは、メチルエステル（Ｅ−４４ａ、ＩＣ５０＝μＭ、ＧＩ５０＝μＭ）およびヒドロキシエチルアミド（７６ｂ、ＩＣ５０＝μＭ、ＧＩ５０＝μＭ）に等しい活性を示した。エステル誘導体は、細胞での実験においてはおそらくは加水分解され得たが、しかしながら、安定なアミドは、カルボン酸官能基は結合においてはあまり役割を果たしていないかも知れないというさらなる証拠を提供した。検討した最も劇的な誘導体は、二重結合の幾何構造が逆になっているＺ異性体Ｚ−４３ａであった。酵素による実験および増殖阻害実験は、このＥ（ＩＣ５０＝１．０μＭ、ＧＩ５０＝１５μＭ）とＺ（ＩＣ５０＝１．５μＭ、ＧＩ５０＝３０μＭ）異性体との間で（表４）、活性の差はほとんど示さなかった。
これらのベンゾキノンおよびナフトキノン誘導体の生物学的分析から、Ａｐｅ１上の酸化還元活性な部位の好みについて、少し垣間見ることができる。第一に、このナフトキノン誘導体は、当該ベンゾキノン誘導体よりも一桁の活性の増加を示す。第二に、Ｅ３３３０のノニル側鎖は、著しい活性の低下なしに、メチル置換基まで小さくすることができる。このベンゾキノン系列では、活性の保持のための好ましい必要条件は、その二重結合上の少なくともメチル置換基であった。第三に、ベンゾキノンおよびナフトキノンの両方の系列において、この二重結合に対してオルトの電気陰性の環置換基は、メチル誘導体と比べて、増加した活性を示した。第四に、このナフトキノン系列におけるこの二重結合の飽和、エポキシ化、および幾何構造の逆転は、活性の減少を示さなかった。最後に、ベンゾキノンおよびナフトキノン系列の両方でのカルボン酸のアミド化は、活性の保持を示した。
（これまでの頁で参照された参考文献の一覧）
（１）Ｔｕｐｌｅｒ，Ｒ．；Ｐｅｒｉｎｉ，Ｇ．；Ｇｒｅｅｎ，Ｍ．Ｒ． Ｎａｔｕｒｅ ２００１年、第４０９巻（第６８２２号）、８３２−３頁。
（２）Ｅｖａｎｓ，Ａ．Ｒ．；Ｌｉｍｐ−Ｆｏｓｔｅｒ，Ｍ．；Ｋｅｌｌｅｙ，Ｍ．Ｒ． Ｍｕｔａｔ Ｒｅｓ ２０００年、第４６１巻（第２号）、８３−１０８頁。
（３）Ｗｉｌｓｏｎ，Ｄ．Ｍ．３ｒｄ Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２００３年、第３３０巻（第５号）、１０２７−３７頁。
（４）Ｘａｎｔｈｏｕｄａｋｉｓ，Ｓ．；Ｃｕｒｒａｎ，Ｔ． ＥＭＢＯ Ｊ １９９２年、第１１巻（第２号）、６５３−６５頁。
（５）Ｗａｌｋｅｒ，Ｌ．Ｊ．；Ｒｏｂｓｏｎ，Ｃ．Ｎ．；Ｂｌａｃｋ，Ｅ．；Ｇｉｌｌｅｓｐｉｅ，Ｄ．；Ｈｉｃｋｓｏｎ，Ｉ．Ｄ． Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １９９３年、第１３巻（第９号）、５３７０−６頁。
（６）Ｋｅｌｌｅｙ，Ｍ．Ｒ．；Ｌｕｏ，Ｍ．
（７）Ｏｒｄｗａｙ，Ｊ．Ｍ．；Ｅｂｅｒｈａｒｔ，Ｄ．；Ｃｕｒｒａｎ，Ｔ． Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２００３年、第２３巻（第１２号）、４２５７−６６頁。
（８）Ｉｚｕｍｉ，Ｔ．；Ｂｒｏｗｎ，Ｄ．Ｂ．；Ｎａｉｄｕ，Ｃ．Ｖ．；Ｂｈａｋａｔ，Ｋ．Ｋ．；Ｍａｃｉｎｎｅｓ，Ｍ．Ａ．；Ｓａｉｔｏ，Ｈ．；Ｃｈｅｎ，Ｄ．Ｊ．；Ｍｉｔｒａ，Ｓ． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ２００５年、第１０２巻（第１６号）、５７３９−４３頁。
（９）Ｍｏｌ，Ｃ．Ｄ．；Ｉｚｕｍｉ，Ｔ．；Ｍｉｔｒａ，Ｓ．；Ｔａｉｎｅｒ，Ｊ．Ａ． Ｎａｔｕｒｅ ２０００年、第４０３巻（第６７６８号）、４５１−６頁。
（１０）Ｌｕｏ，Ｍ．；Ｋｅｌｌｅｙ，Ｍ．Ｒ． Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００４年、第２４巻（第４号）、２１２７−３４頁。
（１１）Ｆｉｓｈｅｌ，Ｍ．Ｌ．；Ｈｅ，Ｙ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｌ．；Ｋｅｌｌｅｙ，Ｍ．Ｒ． Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００７年、第１３巻（第１号）、２６０−２６７頁。
（１２）Ｓｈｉｍｉｚｕ，Ｎ．；Ｓｕｇｉｍｏｔｏ，Ｋ．；Ｔａｎｇ，Ｊ．；Ｎｉｓｈｉ，Ｔ．；Ｓａｔｏ，Ｉ．；Ｈｉｒａｍｏｔｏ，Ｍ．；Ａｉｚａｗａ，Ｓ．；Ｈａｔａｋｅｙａｍａ，Ｍ．；Ｏｈｂａ，Ｒ．；Ｈａｔｏｒｉ，Ｈ．；Ｙｏｓｈｉｋａｗａ，Ｔ．；Ｓｕｚｕｋｉ，Ｆ．；Ｏｏｍｏｒｉ，Ａ．；Ｔａｎａｋａ，Ｈ．；Ｋａｗａｇｕｃｈｉ，Ｈ．；Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｈ．；Ｈａｎｄａ，Ｈ． Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ２０００年、第１８巻（第８号）、８７７−８１頁。
（１３）新川伸夫；市野富雄；鶴来外美雄；黒田弘文 特開平５−１４８１８３号公報、１９９３年６月１５日。
（１４）Ｋｅｉｎａｎ，Ｅ．；Ｄｏｒｏｎ，Ｅ． Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７年、第５２巻（第１７号）、３８７２−３８７５頁。
（１５）Ｏｈｋａｗａ，Ｓ．；Ｔｅｒａｏ，Ｓ．；Ｔｅｒａｓｈｉｔａ，Ｚ．；Ｓｈｉｂｏｕｔａ，Ｙ．；Ｎｉｓｈｉｋａｗａ，Ｋ． Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１年、第３４巻、２６７−２７６頁。
（１６）新川伸夫；市野富雄；鶴来外美雄；黒田弘文 特開平５−１４８１８３号公報、１９９３年６月１５日。
（１７）Ｔｒｅｍｂｌａｙ，Ｍ．Ｓ．；Ｓａｍｅｓ，Ｄ． Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００５年、第７巻、２４１７−２０頁。
（１８）Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｍ．；Ｋｏｂａｙａｓｈ１Ｈ．；Ｈｏｔｔａ，Ｙ． Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８４年、第４９巻、４７４０−４７４１頁。
（１９）Ｓｙｐｅｒ，Ｌ．；Ｋｌｏｃ，Ｋ．；Ｍｌｏｃｈｏｗｓｋｉ，Ｊ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８０年、第３６巻、１２３−１２９頁。
（２０）Ｂｅｎｉｎｇｔｏｎ，Ｆ．；Ｍｏｒｉｎ，Ｒ．Ｄ．；Ｃｌａｒｋ ＪＲ，Ｌ．Ｃ． Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５５年、第２０巻、１０２−１０８頁。
（２１）Ｍａｔｓｕｂａｒａ，Ｈ．；Ｙａｓｕｄａ，Ｓ．；Ｓｕｇｉｙａｍａ，Ｈ．；Ｒｙｕ，Ｉ．；Ｆｕｊｉｉ，Ｙ．；Ｋｉｔａ，Ｋ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００２、５８、４０７１−４０７６。
（２２）Ｆｌａｄｅｒ，Ｃ；Ｌｉｕ，Ｊ．；Ｂｏｒｃｈ，Ｒ．Ｆ． Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００年、第４３巻（第１６号）、３１５７−６７頁。
（２３）Ｅｖａｎｓ，Ｐ．Ａ．；Ｂｒａｎｄｔ，Ｔ．Ａ． Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７年、第６２巻、５３２１−５３２６頁。
（２４）Ｉｔｏ，Ｔ．；Ｉｋｅｍｏｔｏ，Ｔ．；Ｙａｍａｎｏ，Ｔ．；Ｍｉｚｕｎｏ，Ｙ．；Ｔｏｍｉｍａｔｓｕ，Ｋ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ２００３年、第１４巻、３５２５−３５３１頁。
（２５）Ｓｍｉｔｈ，Ｊ．Ｇ．；Ｄｉｂｂｌｅ，Ｐ．Ｗ．；Ｓａｎｄｂｏｒｎ，Ｒ．Ｅ． Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６年、第５１巻、３７６２−３７６８頁。
（２６）Ｍｕｒｐｈｙ，Ｊ．Ａ．；Ｒａｓｈｅｅｄ，Ｆ．；Ｒｏｏｍｅ，Ｓ．Ｊ．；Ｓｃｏｔｔ，Ｋ．Ａ．；Ｌｅｗｉｓ，Ｎ． Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１ １９９８年、２３３１−２３３９頁。
（２７）Ｋｉｎｇ，Ｓ．Ａ． Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４年、第５９巻、２２５３−２２５６頁。
（２８）Ｃｌｅｇｇ，Ｎ．Ｊ．；Ｐａｒｕｔｈｉｙｉｌ，Ｓ．；Ｌｅｉｔｍａｎ，Ｄ．Ｃ；Ｓｃａｎｌａｎ，Ｔ．Ｓ． Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５年、第４８巻、５９８９−６００３頁。
（２９）Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｍ．；Ｋａｋｕｄａ，Ｔ．；Ｏｂａ，Ｙ．；Ｏｊｉｋａ，Ｍ．；Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｈ． Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２００３年、第１１巻（第１４号）、３０７７−８２頁。
（３０）Ｚｅｍｐｌｅｎｉ，Ｊ．；ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ，Ｄ．Ｂ．；Ｓｔｒａｔｔｏｎ，Ｓ．Ｌ．；Ｍｏｃｋ，Ｄ．Ｍ． Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９６年、第７巻（第９号）、５１８−５２３頁。
（３１）Ｇｒｅｇｏｒｙ，Ｋ．Ｊ．；Ｂａｃｈａｓ，Ｌ．Ｇ． Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ ２００１年、第２８９巻（第１号）、８２−８頁。
（３２）Ｙｏｏｎ，Ｈ．Ｃ；Ｈｏｎｇ，Ｍ．−Ｙ．；Ｋｉｍ，Ｈ．−Ｓ． Ｌａｎｇｍｕｉｒ ２００１年、第１７巻（第４号）、１２３４−１２３９頁。
（３３）Ｓｎｙｄｅｒ，Ｃ．Ｄ．；Ｒａｐｏｐｏｒｔ，Ｈ． Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７２年、第９４巻（第１号）、２２７−２３１頁。
（３４）Ｇｉｕｓ，Ｄ．；Ｃａｏ，Ｘ．Ｍ．；Ｒａｕｓｃｈｅｒ，Ｆ．Ｊ．３ｒｄ；Ｃｏｈｅｎ，Ｄ．Ｒ．；Ｃｕｒｒａｎ，Ｔ．；Ｓｕｋｈａｔｍｅ，Ｖ．Ｐ． Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １９９０年、第１０巻（第８号）、４２４３−５５頁。
（３５）Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ａ．Ｈ．Ｇ．Ｎ． Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９８３年、第６１巻（第６号）、１０４５−１０５２頁。
（３６）Ｂｒｉｍｂｌｅ，Ｍ．Ａ．；ＭｃＥｗａｎ，Ｊ．Ｆ．；Ｔｕｒｎｅｒ，Ｐ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １９９８年、第９巻、１２３９−１２５５頁。
（３７）Ｙａｎｇ，Ｊ．；Ｗｅｎｇ，Ｌ．；Ｚｈｅｎｇ，Ｈ． Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００６年、第３６巻（第１６号）、２４０１−２４０５頁。
（３８）Ｓｙｐｅｒ，Ｌ．；Ｍｌｏｃｈｏｗｓｋｉ，Ｊ．；Ｋｌｏｃ，Ｋ． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８３年、第３９巻（第５号）、７８１−７９２頁。
（３９）Ｌｏｐｅｚ−Ａｌｖａｒａｄｏ，Ｐ．；Ａｖｅｎｄａｎｏ，Ｃ；Ｍｅｎｅｎｄｅｚ，Ｊ．Ｃ． Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００２年、第３２巻、３２３３−３２３９頁。
（４０）Ｂａｕｅｒ，Ｈ．；Ｆｒｉｔｚ−Ｗｏｌｆ，Ｋ．；Ｗｉｎｚｅｒ，Ａ．；Ｋｕｈｎｅｒ，Ｓ．；Ｌｉｔｔｌｅ，Ｓ．；Ｙａｒｄｌｅｙ，Ｖ．；Ｖｅｚｉｎ，Ｈ．；Ｐａｌｆｅｙ，Ｂ．；Ｓｃｈｉｒｍｅｒ，Ｒ．Ｈ．；Ｄａｖｉｏｕｄ−Ｃｈａｒｖｅｔ，Ｅ． Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００６年、第１２８巻（第３３号）、１０７８４−１０７９４頁。
（４１）Ｒａｊｅｓｈ，Ｓ．；Ｂａｎｅｒｊｉ，Ｂ．；Ｉｑｂａｌ，Ｊ． Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２年、第６７巻（第２２号）、７８５２−７８５７頁。
（４２）Ｓａｃｈｏｎ，Ｅ．；Ｔａｓｓｅａｕ，Ｏ．；Ｌａｖｉｅｌｌｅ，Ｓ．；Ｓａｇａｎ，Ｓ．；Ｂｏｌｂａｃｈ，Ｇ． Ａｎａｌ Ｃｈｅｍ ２００３年、第７５巻（第２３号）、６５３６−４３頁。
（４３）Ｋｉｒｓｃｈｌｅｇｅｒ，Ｂ．Ｑ．Ｒ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８６年、９２６頁。
（４４）Ｓａｂａｔｉｎｏ，Ｇ．；Ｃｈｉｎｏｌ，Ｍ．；Ｐａｇａｎｅｌｌｉ，Ｇ．；Ｐａｐｉ，Ｓ．；Ｃｈｅｌｌｉ，Ｍ．；Ｌｅｏｎｅ，Ｇ．；Ｐａｐｉｎｉ，Ａ．Ｍ．；ＤｅＬｕｃａ，Ａ．；Ｇｉｎａｎｎｅｓｃｈｉ，Ｍ． Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３年、第４６巻（第１４号）、３１７０−３１７３頁。
Ａｐｅ１／Ｒｅｆ−１の酸化還元機能は、下記の３−［（５−（２，３−ジメトキシ−６−メチル １，４−ベンゾキノイル）］−２−ノニル−２−プロペン酸（ｐｒｏｐｒｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（以降、「Ｅ３３３０」。「ＲＮ３−３」とも呼ばれる）によって選択的に阻害されることが見出された。

Claims (18)

  1. 式（ａ）の化合物
    （式中、
    Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはチオ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
    Ｒ２は
    であり、式中、Ｒ５は水素またはＣ１〜Ｃ９アルキルであり、Ｒ６はＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＯＲ１１、または
    であり、式中、Ｒ１１は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１２はＣ１〜Ｃ６アルキルまたは
    であり、式中、ｎは１〜６であり、Ｒ７は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ８はＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ６Ｈ５ＣＯ−、または−ＣＯＯＲ１１であり、Ｒ９は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１０は−ＣＯＯＲ１１であり、かつ
    Ｒ３およびＲ４は、各々独立にＣ１〜Ｃ６アルコキシであるか、またはそれらが結合する炭素と一緒に６員の炭素環を形成するが、ただし、Ｒ３およびＲ４が各々Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである場合、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシではなく、かつＲ６は−ＣＯＯＲ１１ではない）
    およびその塩。
  2. 前記化合物が、式
    を有する化合物、またはその塩である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１がハロまたはチオ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１がハロまたはチオ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である、請求項２に記載の化合物。
  5. Ｒ２が、
    である、請求項２に記載の化合物。
  6. Ｒ６が−ＣＯＯＲ１１である、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ１がハロまたはチオ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である、請求項６に記載の化合物。
  8. 薬学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせて、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物。
  9. Ａｐｅ１／Ｒｅｆ１の酸化還元機能を阻害する方法であって、それを必要とする被験体に、式（ａ）の化合物
    （式中、
    Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはチオ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
    Ｒ２は
    であり、式中、Ｒ５は水素またはＣ１〜Ｃ９アルキルであり、Ｒ６はＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＯＲ１１、または
    であり、式中、Ｒ１１は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、かつＲ１２はＣ１〜Ｃ６アルキルまたは
    であり、式中、ｎは１〜６であり、Ｒ７は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ８はＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ６Ｈ５ＣＯ−、または−ＣＯＯＲ１１であり、Ｒ９は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１０は−ＣＯＯＲ１１であり、かつ
    Ｒ３およびＲ４は、各々独立にＣ１〜Ｃ６アルコキシであるか、またはそれらが結合する炭素と一緒に６員の炭素環を形成する）
    およびその塩を投与することを含む方法。
  10. 血管新生の変性と関連する生理的障害を阻害する方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の式（ａ）の化合物
    （式中、
    Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはチオ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
    Ｒ２は
    であり、式中、Ｒ５は水素またはＣ１〜Ｃ９アルキルであり、Ｒ６はＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＯＲ１１、または
    であり、式中、Ｒ１１は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、かつＲ１２はＣ１〜Ｃ６アルキルまたは
    であり、式中、ｎは１〜６であり、Ｒ７は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ８はＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ６Ｈ５ＣＯ−、または−ＣＯＯＲ１１であり、Ｒ９は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１０は−ＣＯＯＲ１１であり、かつ
    Ｒ３およびＲ４は、各々独立にＣ１〜Ｃ６アルコキシであるか、またはそれらが結合する炭素と一緒に６員の炭素環を形成する）
    およびその塩を投与することを含む方法。
  11. 前記障害が、癌、心血管疾患、慢性炎症性疾患、関節リウマチ、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、後水晶体線維増殖症、特発性肺線維症、急性成人呼吸促迫症候群、喘息、子宮内膜症、乾癬、ケロイド、および全身性硬化症から選択される、請求項１１に記載の方法。
  12. 前記障害が癌である、請求項１１に記載の方法。
  13. 少なくとも１つのさらなる治療薬が前記被験体に投与される、請求項１０に記載の方法。
  14. 前記さらなる治療薬がアバスチンである、請求項１３に記載の方法。
  15. 癌を阻害する方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の式（ａ）の化合物
    （式中、
    Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはチオ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、
    Ｒ２は
    であり、式中、Ｒ５は水素またはＣ１〜Ｃ９アルキルであり、Ｒ６はＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＯＲ１１、または
    であり、式中、Ｒ１１は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、かつＲ１２はＣ１〜Ｃ６アルキルまたは
    であり、式中、ｎは１〜６であり、Ｒ７は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ８はＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ６Ｈ５ＣＯ−、または−ＣＯＯＲ１１であり、Ｒ９は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１０は−ＣＯＯＲ１１であり、かつ
    Ｒ３およびＲ４は、各々独立にＣ１〜Ｃ６アルコキシであるか、またはそれらが結合する炭素と一緒に６員の炭素環を形成する）
    およびその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
  16. 前記癌が、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、結腸癌、子宮頚癌、胚細胞腫瘍、成人および小児の神経膠腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、非小細胞性肺癌、白血病、および多発性骨髄腫から選択される、請求項１５に記載の方法。
  17. 少なくとも１つのさらなる治療薬が前記被験体に投与される、請求項１５に記載の方法。
  18. 前記さらなる治療薬が、メルファラン、ゲムシタビン、シスプラチン、サリドマイドおよびその誘導体、ならびにレチノイン酸から選択される、請求項１７に記載の方法。
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Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2010003315A (es) * 2007-09-26 2011-03-15 Univ Indiana Res & Tech Corp Derivados de benzoquinona e3330 en combinacion con agentes quimioterapeuticos para el tratamiento de cancer y angiogenesis.
US11331294B2 (en) 2007-09-26 2022-05-17 Indiana University Research And Technology Corporation Benzoquinone derivative E3330 in combination with chemotherapeutic agents for the treatment of bladder cancer
CN103298949A (zh) 2010-10-29 2013-09-11 生命科技公司 生物素衍生物
WO2012145653A2 (en) * 2011-04-22 2012-10-26 University Of Florida Research Foundation Inc. Therapeutic combinations for use in neoplasia
RU2013152626A (ru) * 2011-05-26 2015-07-10 Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн ХИНОНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ОПОСРЕДУЕМЫХ Ape1
US20140128398A1 (en) 2011-06-03 2014-05-08 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds, compositions and methods for treating oxidative dna damage disorders
WO2013021953A1 (ja) * 2011-08-05 2013-02-14 帝人株式会社 縮合多環芳香族化合物、芳香族重合体、及び芳香族化合物の合成方法
US9624235B2 (en) * 2012-01-31 2017-04-18 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Compounds and methods for inhibition of AP endonuclease-1/redox factor-1 (HAPE1) activity
EP2825162B1 (en) 2012-03-14 2018-09-12 Indiana University Research and Technology Corporation Compounds and methods for treating leukemia
CN104470957B (zh) 2012-05-30 2016-11-16 日本瑞翁株式会社 聚合性化合物、聚合性组合物、高分子、以及光学各向异性体
WO2014010325A1 (ja) 2012-07-09 2014-01-16 日本ゼオン株式会社 重合性化合物、重合性組成物、高分子、光学異方体、及び重合性化合物の製造方法
US9995865B2 (en) 2012-10-22 2018-06-12 Zeon Corporation Phase difference plate, circularly polarizing plate, and image display device
WO2015025793A1 (ja) 2013-08-22 2015-02-26 日本ゼオン株式会社 重合性化合物、重合性組成物、高分子、及び光学異方体
KR102315630B1 (ko) 2013-10-31 2021-10-20 제온 코포레이션 중합성 화합물, 중합성 조성물, 고분자, 및 광학 이방체
KR101612097B1 (ko) 2015-01-07 2016-04-12 충남대학교산학협력단 아세틸화된 산화환원조절단백-1의 제조방법 및 이를 함유하는 유방암 예방 및 치료용 조성물
KR102626269B1 (ko) 2015-03-19 2024-01-16 니폰 제온 가부시키가이샤 액정성 조성물, 위상차층의 제조 방법 및 원편광판
CA2986248C (en) * 2015-05-21 2023-09-26 Indiana University Research & Technology Corporation Methods of targeting ape1/ref-1 to inhibit hypoxia signaling genes
JP6975040B2 (ja) 2015-05-28 2021-12-01 日本ゼオン株式会社 円偏光分離フィルムの製造方法
KR20170052345A (ko) * 2015-11-04 2017-05-12 충남대학교산학협력단 환원형 산화환원조절단백-1를 함유하는 염증 예방 및 치료용 약학 조성물
JPWO2017110638A1 (ja) 2015-12-22 2018-10-11 日本ゼオン株式会社 液晶性組成物、液晶硬化層及びその製造方法、並びに、光学フィルム
JP7052718B2 (ja) 2016-03-08 2022-04-12 日本ゼオン株式会社 液晶性組成物、液晶硬化層及びその液晶硬化層の製造方法
WO2018140286A1 (en) * 2017-01-25 2018-08-02 Indiana University Research And Technology Corporation Prophylaxis and treatment of acute myeloid leukemia
EP3430057A4 (en) * 2017-03-20 2020-03-11 Indiana University Research & Technology Corporation USE OF APE1 / REF-1 INHIBITORS IN COMBINATION THERAPIES FOR TREATING CANCER
CN110392850A (zh) 2017-03-24 2019-10-29 日本瑞翁株式会社 液晶固化膜及其制造方法
US20200024520A1 (en) 2017-03-24 2020-01-23 Zeon Corporation Liquid crystal composition, liquid crystal cured film, and method for manufacturing same
US20190117602A1 (en) * 2017-04-17 2019-04-25 Indiana University Research And Technology Corporation Prevention and reversal of inflammation induced dna damage
WO2018232238A1 (en) * 2017-06-16 2018-12-20 Indiana University Research And Technology Corporation Therapeutic agent for tuberous sclerosis complex (tsc)
EP3749633A4 (en) * 2018-02-08 2021-11-03 Indiana University Research and Technology Corporation TARGETING EYE DISEASES WITH NEW APE1 / REF-1 INHIBITORS
CN108440271A (zh) * 2018-04-03 2018-08-24 中山大学 一种6-甲氧基萘嵌苯酮类化合物的制备方法
CN113613644A (zh) * 2018-12-17 2021-11-05 印第安纳大学研究与技术公司 胃肠疾病及其症状的治疗
CN117500492A (zh) * 2021-04-30 2024-02-02 奥库菲尔制药股份有限公司 用于治疗糖尿病视网膜病变和相关病症的方法和组合物

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03188042A (ja) * 1989-09-11 1991-08-16 Eisai Co Ltd キノン誘導体
JPH07291859A (ja) * 1994-04-28 1995-11-07 Eisai Co Ltd 転写因子活性阻害剤
US5849793A (en) * 1997-08-15 1998-12-15 The Picower Institute For Medical Research HIV matrix protein tyrosine position 29 pocket binders
US20030229004A1 (en) * 2002-03-20 2003-12-11 Pangene Corporation Modulation of tumor cells using BER inhibitors in combination with a sensitizing agent and DSBR inhibitors
JP5628674B2 (ja) * 2007-09-26 2014-11-19 インディアナ・ユニバーシティ・リサーチ・アンド・テクノロジー・コーポレーション キノン誘導体、医薬組成物、およびそれらの使用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3438998A (en) * 1964-10-05 1969-04-15 Research Corp Antibiotic lambertellin and method for production
JPS51128932A (en) * 1975-04-30 1976-11-10 Takeda Chem Ind Ltd Organic compounds
JPS58177934A (ja) * 1982-04-13 1983-10-18 Takeda Chem Ind Ltd ベンゾキノン誘導体
US6228879B1 (en) * 1997-10-16 2001-05-08 The Children's Medical Center Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US5629327A (en) * 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US5919643A (en) * 1996-06-11 1999-07-06 Advanced Research & Technology Institute Methods and compositions for the use of apurinic/apyrimidinic endonucleases
US6406917B1 (en) * 1996-06-11 2002-06-18 Advanced Research And Technology Institute Methods and compositions for the use of apurinic/apyrimidinic endonucleases
EP0813866A3 (en) * 1996-06-17 1999-01-20 Eisai Co., Ltd. Therapeutic agent for joint diseases
FR2757860B1 (fr) * 1996-12-27 1999-04-23 Oxis International Sa Composes organoselenies cycliques, leur preparation et leurs utilisations, notamment therapeutiques
AU5873000A (en) 1999-06-24 2001-01-31 Pharmacia Corporation Combination of tumors necrocis factor (tnf) antagonists and cox-2 inhibitors forthe treatment of inflammation
US20030091574A1 (en) * 2001-03-23 2003-05-15 Gevas Philip C. Combination treatment of pancreatic cancer
JP4485744B2 (ja) * 2001-04-05 2010-06-23 トレント・ファーマシューティカルズ・リミテッド 老化−関連及び糖尿病性血管性合併症のための複素環式化合物
AU2003221767B2 (en) * 2002-04-24 2008-07-31 Research Development Foundation Synergistic effects of nuclear transcription factor NF-kB inhibitors and anti-neoplastic agents
ZA200509059B (en) * 2003-05-30 2007-01-31 Genentech Inc Treatment with anti-VEGF antibodies
US20060024691A1 (en) * 2004-03-25 2006-02-02 Buck Institute For Age Research Novel pathways in the etiology of cancer

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03188042A (ja) * 1989-09-11 1991-08-16 Eisai Co Ltd キノン誘導体
JPH07291859A (ja) * 1994-04-28 1995-11-07 Eisai Co Ltd 転写因子活性阻害剤
US5849793A (en) * 1997-08-15 1998-12-15 The Picower Institute For Medical Research HIV matrix protein tyrosine position 29 pocket binders
JP2001515063A (ja) * 1997-08-15 2001-09-18 ザ ピコワー インスティテュート フォー メディカル リサーチ Ｈｉｖマトリックスタンパク質チロシン２９位ポケットバインダー
US20030229004A1 (en) * 2002-03-20 2003-12-11 Pangene Corporation Modulation of tumor cells using BER inhibitors in combination with a sensitizing agent and DSBR inhibitors
JP5628674B2 (ja) * 2007-09-26 2014-11-19 インディアナ・ユニバーシティ・リサーチ・アンド・テクノロジー・コーポレーション キノン誘導体、医薬組成物、およびそれらの使用

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN5010012058; Ａ．　ＭＩＴＡＬ: ＡＲＫＩＶＯＣ　ＪＯＵＲＮＡＬ Ｖ１１　Ｎ．ＩＳＳＮ：１４２４-６３７６, 2006, Ｐ９９-１０６ *
JPN5010012059; ＦＩＳＨＥＬ　ＭＥＬＩＳＳＡ　Ｌ: ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ　ＡＳＰＥＣＴＳ　ＯＦ　ＭＥＤＩＣＩＮＥ Ｖ２８　Ｎ３-４, 20070601, Ｐ３７５-３９５ *
JPN5010012060; ＦＡＹＥＴＴＥ　Ｊ: ＥＵＲＯＰＥＡＮ　ＪＯＵＲＮＡＬ　ＯＦ　ＣＡＮＣＥＲ Ｖ４１　Ｎ８, 20050501, Ｐ１１０９-１１１６, ＰＥＲＧＡＭＯＮ　ＰＲＥＳＳ *
JPN5012012058; Ｖ．　ＫＥＲＳＥＭＡＮＳ: 'ＣＥＬＬ　ＰＥＮＥＴＲＡＴＩＮＧ　ＰＥＰＴＩＤＥＳ　ＦＯＲ　ＩＮ　ＶＩＶＯ　ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ　ＩＭＡＧＩＮＧ　ＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮＳ' ＣＵＲＲＥＮＴ　ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ　ＤＥＳＩＧＮ Ｖ１４　Ｎ２４, 200808, Ｐ２４１５-２４２７ *
JPN6013041430; Ｙａｍａｄａ，　Ｈｉｓａｔｓｕｇｕ；　Ｔａｎａｂｅ，　Ｋａｚｕｈｉｔｏ；　Ｎｉｓｈｉｍｏｔｏ，　Ｓｅｉ-ｉｃｈｉ: 'Ｃｌｅａｖａｇｅ　ａｔ　５-ｍｅｔｈｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ　ｉｎ　ＤＮＡ　ｂｙ　ｐｈｏｔｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅｄ　ｏｘｉｄａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　２-ｍｅｔｈｙｌ-１，４-ｎａｐｈｔｈｏｑｕｉｎｏｎｅ　ｔｅ' Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　ａｎｄ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ １５（３）, 2005, ６６５-６６８ *
JPN6013041431; Ｂｏｎｄｉｎｅｌｌ，　Ｗｉｌｌｉａｍ　Ｅ．　他: 'Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　２-ｍｅｔｈｙｌ-３-ｖｉｎｙｌ-１，４-ｎａｐｈｔｈｏｑｕｉｎｏｎｅｓ' Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３３（１２）, 1968, ４３５１-６２ *
JPN7013003142; Ｅｕｒ．　Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ． , 2007, ３０４５-３０５２ *

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