JP4856537B2 - ベンゾチアジン−３−オン化合物及びその製造中間体 - Google Patents

Description

本発明は、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤として有用な、新規なベンゾチアジン−３−オン化合物又はその薬学上許容される塩、その製造中間体及びその製造法に関する。

結合組織を構成する、コラーゲン及びプロテオグリカンに代表される細胞外マトリックスは、マトリックスメタロプロテアーゼ（以下、ＭＭＰと略する場合がある。）と呼ばれる一群の蛋白質分解酵素によって代謝される。ＭＭＰとしては、コラゲナーゼ（マトリックスメタロプロテアーゼ−１又はＭＭＰ−１とも言う。）、ゼラチナーゼＡ（マトリックスメタロプロテアーゼ−２又はＭＭＰ−２とも言う。）、ストロメリシン（マトリックスメタロプロテアーゼ−３又はＭＭＰ−３とも言う。）、ゼラチナーゼＢ（マトリックスメタロプロテアーゼ−９又はＭＭＰ−９とも言う。）、コラゲナーゼ−３（マトリックスメタロプロテアーゼ−１３又はＭＭＰ−１３とも言う。）及び膜結合型マトリックスメタロプロテアーゼ−１（ＭＴ１−ＭＭＰ、ＭＭＰ−１４）等、現在２３種類が知られている。生体内の細胞外マトリックス量は、ＭＭＰの内在性阻害物質（例えば、ＴＩＭＰ（Ｔｉｓｓｕｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏ−ｐｒｏｔｅａｓｅ））によって、厳密に制御されている。しかし、そのバランスが崩れた場合には、ＭＭＰの酵素活性が異常に亢進し、結合組織の破壊を症状とする様々な疾患につながる。
該疾患としては例えば、関節軟骨の破壊を伴う変形性関節症及び慢性関節リウマチが挙げられる。変形性関節症及び慢性関節リウマチに関与するＭＭＰとしては、ストロメリシン及びコラゲナーゼ−３等が挙げられる（Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ．５９（６）：４５５−６１（２０００）及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ．９９（７）：１５３４−４５（１９９７）を参照）。
また、ＭＭＰは基底膜を分解する酵素であり、癌細胞の周辺組織から血管内皮への浸潤、すなわち癌転移に関与している。該ＭＭＰとしてはゼラチナーゼＡ，Ｂ等が挙げられる（Ｐａｎｃｒｅａｓ．２４（２）：１６９−７８（２００２）を参照）。
ＭＭＰ阻害剤による、上記の疾患に対する治療、予防効果は、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８２，４４９−４５７（１９９５）、Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ，４４，Ｓ１１７−Ｓ１１８（１９９５）、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１２１，５４０−５４６（１９９７）、Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．，４９，１４４−１４６（２０００）、Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２２，２４７−２５２（１９９９）、Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｃａｒｔｉｌａｇｅ，１０，７８５−７９１（２００２）等によって明らかにされている。従って、ＭＭＰ阻害剤は、変形性関節症及び慢性関節リウマチなどの軟骨変性疾患又は癌等の治療剤又は予防剤として有効であると考えられている。
ＭＭＰ阻害剤としては、数多くの化合物が知られている（Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，８，２５９−２８２（１９９８）を参照）。例えば、２−ベンジルベンゾチアジン−３−オン化合物類（国際公開パンフレット第００／６３１９７号及び日本特許公報：特開２００２−１２８７６号公報）を挙げることができる。
しかしながら、現在においても、更に生体内で優れた効果を示すＭＭＰ阻害剤が求められている。
一方、ベンゾチアジン−３−オン化合物の製造方法は、国際公開パンフレット第００／６３１９７号に記載されているように公知である。また、α−ブロモカルボン酸誘導体とチオフェノール誘導体をＤＭＦ中で縮合させる方法（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３９，２８８８（１９９１）を参照）や、α−ヒドロキシカルボン酸の水酸基をアセトニトリル中でトリフルオロメタンスルホニル化し、ワンポットで求核剤と縮合させる方法が報告されている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，３，７１５（１９９２）を参照）。しかしながら、ラセミ化が少なく、光学活性なα−フェニルチオカルボン酸誘導体を収率良く製造する方法が求められていた。
また、前記ベンゾチアジン−３−オン化合物を製造するための製造中間体である、α−ヒドロキシカルボン酸の製造方法としては、例えば日本特許公報：特開平１０−８４９８７号公報に記載のパン酵母を用いる方法、日本特許公報：特開平１０−１２０６２１号公報に記載の触媒を用いた不斉水素添加反応を、日本特許公報：特開２０００−３０９５７５号公報に記載のヒダントイン誘導体を用いる方法、日本特許公報：特開２００２−３７７６１号公報に記載のキラルなエポキシド化合物のグリニア反応を用いる方法、又はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３９，５５０１（１９９８）に記載のＤＩＰ−Ｃｌを用いる方法が知られている。しかし、光学純度の高いα−ヒドロキシカルボン酸を更に収率良く製造する方法が求められていた。

本発明の課題は、変形性関節症又は慢性関節リウマチ等の軟骨変性疾患又は癌等の治療剤又は予防剤等として有用な新規な薬剤、その製造中間体及びその製造方法を提供することにある。
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、本発明のベンゾチアジン−３−オン化合物が、変形性関節症動物モデルに対して、経口投与で優れた薬理活性を示すことを見出した。更に、該化合物は、生体内において代謝を受けてエトキシカルボニル基が加水分解されることにより、高活性なカルボン酸体に変化し、プロドラッグとして作用を示すことがわかった。
また、α−ヒドロキシカルボン酸誘導体を用いてベンゾチアジン−３−オン化合物の製造中間体を収率良く製造する方法、及び原料となるα−ヒドロキシカルボン酸を光学分割する方法等を見出した。
本発明は、上記の知見を元に完成するに至ったものである。
本発明は、以下の［１］〜［２２］で表される、ＭＭＰ阻害剤として有用な、ベンゾチアジン−３−オン化合物又はその薬学上許容される塩に関するものである。すなわち、
［１］ 式（１）：

（式中、ｎは３又は４を表し、Ｒはエチル基又は水素原子を表し、Ｒ^１はハロゲン原子、アルコキシ基、ハロアルキル基又はハロアルコキシ基を表す。）
で表されるベンゾチアジン−３−オン化合物又はその薬学上許容される塩；
［２］ 式（１Ｓ）：

（式中、ｎ、Ｒ及びＲ^１は前記と同義である。）
で表されることを特徴とする、［１］に記載のベンゾチアジン−３−オン化合物又はその薬学上許容される塩；
［３］ Ｒ^１がフッ素原子、塩素原子、メトキシ基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基である、［１］又は［２］に記載のベンゾチアジン−３−オン化合物又はその薬学上許容される塩；
［４］ Ｒがエチル基である、［１］〜［３］のいずれかに記載のベンゾチアジン−３−オン化合物又はその薬学上許容される塩；
［５］ Ｒが水素原子である、［１］〜［３］のいずれかに記載のベンゾチアジン−３−オン化合物又はその薬学上許容される塩；
［６］ 式（１）で表される化合物が、以下の化合物群：
エチル ４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキシラート、エチル ２−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキシラート、エチル ２−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキシラート、エチル ４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−３−オキソ−２−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキシラート、エチル ４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−３−オキソ−２−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキシラート、エチル ４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−２−［４−（４−メトキシフェニル）ブチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキシラート
より選択される、［４］に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
［７］ 式（１）で表される化合物が（−）−エチル ４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキシラートである、［１］に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
［８］ 式（１）で表される化合物が、以下の化合物群：
４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボン酸、２−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボン酸、２−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボン酸、４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−３−オキソ−２−［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボン酸、４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−３−オキソ−２−［３−［４−（トリフルオロメトキシフェニル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボン酸；４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−２−［４−（４−メトキシフェニル）ブチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボン酸
より選択される、［５］に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
［９］ 式（１）で表される化合物が（−）−４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボン酸である、［１］に記載の化合物又はその薬学上許容される塩；
また、本発明は以下の［１０］〜［１４］で表される、医薬組成物又は治療剤に関するものである。すなわち、
［１０］ ［１］〜［９］のいずれかに記載のベンゾチアジン−３−オン化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物；
［１１］ ［１］〜［９］のいずれかに記載のベンゾチアジン−３−オン化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有するマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤；
［１２］ ［１］〜［９］のいずれかに記載のベンゾチアジン−３−オン化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する軟骨変性疾患もしくは炎症性疾患治療剤又は予防剤；
［１３］ ［１］〜［９］のいずれかに記載のベンゾチアジン−３−オン化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する癌転移抑制剤；
［１４］ ［４］、［６］、又は［７］に記載のベンゾチアジン−３−オン化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する経口投与用医薬組成物。
また、本発明は以下の［１５］〜［２２］で表される、式（１）で表される化合物の製造中間体に関するものである。すなわち、
［１５］ 式（２）：

（式中、ｎ及びＲ^１は式（１）と同義であり、Ｒ^２は炭素数２又は３のアルキル基、４−ニトロベンジル基、又は２，２，２−トリクロロエチル基を表す。）
で表される化合物；
［１６］ 炭素数２又は３のアルキル基がエチル基である、［１５］に記載の化合物；
［１７］ 立体配置がＳ体である、［１５］又は［１６］に記載の化合物；
［１８］ 立体配置がＲ体である、［１５］又は［１６］に記載の化合物；
［１９］ 式（３）：

（式中、ｎ及びＲ^１は式（１）と同義であり、Ｒ^１０は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、４−ニトロベンジル基、又は２，２，２−トリクロロエチル基を表す。）
で表される化合物；
［２０］ 炭素数１〜６のアルキル基がメチル基又はエチル基である、［１９］に記載の化合物；
［２１］ 立体配置がＳ体である、［１９］又は［２０］に記載の化合物；
［２２］ 立体配置がＲ体である、［１９］又は［２０］に記載の化合物。
また、本発明は以下の［２３］〜［２４］で表される、［１］〜［９］のいずれかに記載のベンゾチアジン−３−オン化合物又はその製造中間体の製造方法に関するものである。すなわち、
［２３］ 式（４）：

（式中、ｎ、Ｒ及びＲ^１は前記と同義であり、Ｒ^５は水酸基、アルコキシ基又はヒドロキシアミノ基を表す。）
で表される化合物を、Ｗａｔｅｒ−ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ試薬又は（−）−８，８−（ジクロロカンフォリルスルホニル）オキサジリジンもしくは（＋）−８，８−（ジクロロカンフォリルスルホニル）オキサジリジンで酸化することを特徴とする式（４）で表される化合物の光学活性体の製造方法。
［２４］ 酸化剤が（＋）−（８，８−ジクロロカンフォリルスルホニル）オキサジリジンであり、光学活性体が式（４Ｓ）：

（式中、ｎ、Ｒ、Ｒ^１及びＲ^５は前記と同義である。）
で表されることを特徴とする、［２３］に記載の製造方法。
また、本発明は以下の［２５］〜［２６］で表される、ベンゾチアジン−３−オン化合物の製造中間体の製造方法、［２７］で表される製造中間体に関するものである。すなわち、
［２５］ 式（５）：

［式中、ｎ及びＲ^１は前記と同義であり、Ｒ^２’はカルボキシ基の保護基又は式（６）：

（式中、Ｒ^３はアルキル基又はアリール基を表す。）
で表される基を表す。］
で表される化合物を、臭素化試薬又はトリフルオロメタンスルホニル化試薬と反応させて、式（７）：

（式中、ｎ、Ｒ^１及びＲ^２’は前記と同義であり、Ｘ^２は臭素原子又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表す。）
で表される化合物に変換し、次いで塩基の存在下に式（８）：

（式中、Ｘ^１は、ハロゲン原子又はニトロ基を表し、Ｒは前記と同義である。）
で表される化合物又はその塩と反応させることを特徴とする、式（９）：

（式中、ｎ、Ｘ^１、Ｒ^１、Ｒ^２’及びＲは前記と同義である。）
で表される化合物の製造方法；
［２６］ Ｘ^１が臭素原子又はニトロ基であり、Ｘ^２がトリフルオロメタンスルホニルオキシ基である、［２５］に記載の製造方法；
［２７］ 式（３’）：

（式中、ｎ、Ｒ^１及びＲ^３は、前記と同義であり、Ｘ^５は臭素原子又は水酸基を表す。）
で表される化合物。
また、本発明は以下の［２８］〜［３０］で表される、光学活性なα−ヒドロキシカルボン酸の製造方法に関するものである。すなわち、
［２８］ 式（１０）：

（式中、ｎ及びＲ^１は前記と同義である。）
で表される化合物のラセミ体に、不活性溶媒中で光学活性なα−トリルエチルアミンを加えることによりジアステレオマーを形成させて光学分割することを特徴とする、前記式（１０）で表される化合物の光学活性化合物の製造方法；
［２９］ 光学活性なα−トリルエチルアミンが、（−）−α−トリルエチルアミンであり、式（１０）で表される化合物の光学活性化合物が式（１０Ｓ）：

（式中、ｎ及びＲ^１は前記と式（１０）と同義である。）
で表されるＳ体化合物又はその塩である、［２８］に記載の製造方法；
［３０］ 光学活性なα−トリルエチルアミンが、（＋）−α−トリルエチルアミンであり、式（１０）で表される化合物の光学活性化合物が式（１０Ｒ）：

（式中、ｎ及びＲ^１は前記と式（１０）と同義である。）
で表されるＲ体化合物又はその塩である、［２８］に記載の製造方法。

図１はラットを用いた経口吸収性の評価試験結果を示す図である。

本明細書において、Ｒ^１におけるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。Ｒ^１におけるハロゲン原子は、好ましくはフッ素原子又は塩素原子を表す。
本明細書において、Ｒ^１におけるアルコキシ基は、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝のアルコキシ基を表し、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、１−メチル−１−プロポキシ基、１−メチル−２−プロポキシ基、２−メチル−１−プロポキシ基又は２−メチル−２−プロポキシ基等が挙げられる。Ｒ^１におけるアルコキシ基は好ましくはメトキシ基を表す。
本明細書において、Ｒ^１におけるハロアルキル基は、１〜５個の同一もしくは異なるハロゲン原子を有する、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝のハロアルキル基を表し、具体的にはトリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基又は２−フルオロエチル基等が挙げられる。Ｒ^１は好ましくはトリフルオロメチル基を表す。
本明細書において、Ｒ^１におけるハロアルコキシ基は、１〜５個の同一もしくは異なるハロゲン原子を有する、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝のハロアルコキシ基を表し、具体的にはトリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基又は２−フルオロエトキシ基等が挙げられる。Ｒ^１は好ましくはトリフルオロメトキシ基を表す。
本明細書において、Ｒ^３におけるアルキル基は、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝のアルキル基を表し、具体的にはイソプロピル基又はイソブチル基等が挙げられる。また、Ｒ^３におけるアリール基としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、又はベンジル基等が挙げられる。
本発明の第一の態様は、前記式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩に関する。
式（１）で表される化合物は、ベンゾチアジン骨格の２位に不斉炭素原子を有するが、式（１）はその光学異性体を共に含む概念である。式（１）で表される化合物は、光学活性体であることが望ましく、該不斉炭素原子の立体配置は好ましくはＳである（本明細書において、不斉炭素原子の立体配置に関するＲ及びＳの表記については、ＩＵＰＡＣ有機化学命名法の規則に従う）。該光学活性体として、特に好ましくは、（−）−エチル ４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキシラート又は（−）−４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボン酸が挙げられる。
式（１）で表される本発明の化合物は、国際公開パンフレット第００／６３１９７号に記載された方法等の公知の方法、それに準ずる方法、又は本発明の方法を随時組み合わせて製造することができる。以下に具体的な製造法を挙げる。
式（１）においてＲがエチル基を表す場合、製造法１〜４に準じて製造することができる。
製造法１

（式中、ｎ及びＲ^１は前記と同義であり、Ｘ^３及びＸ^４は独立して脱離基を表し、Ｒ^２’’及びＲ^４は独立してカルボキシ基の保護基を表す）
製造法１において、Ｒ^２’’及びＲ^４で表されるカルボキシ基の保護基としては、エチルエステルが加水分解されない条件で除去可能な、当業者に汎用されている保護基が挙げられ、具体的にはベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基又はｔｅｒｔ−ブチル基等の保護基が好適である。該保護基については、「プロテクティブ グループ イン オーガニック シンセシス」（第３版；Ｔ．Ｗ．グリーン著；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９）；以下これをグリーン文献と称する）に記載されている。また、Ｘ^３及びＸ^４で表される脱離基としては臭素原子もしくはヨウ素原子等のハロゲン原子、又はスルホニルオキシ基が挙げられる。当該スルホニルオキシ基としては、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のハロアルキルスルホニルオキシ基もしくはメタンスルホニルオキシ基等のアルキルスルホニルオキシ基、又はｐ−トルエンスルホニルオキシ基等のアリールスルホニルオキシ基が挙げられる。Ｘ^４としては、臭素原子が好適である。
（工程１）
式（１−１）の化合物と式（１−２）の化合物をアセトニトリル、ＴＨＦ等の不活性溶媒中で、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン等の適当な塩基の存在下に反応させることにより、式（１−３）の化合物を製造することができる。
（工程２）
式（１−３）の化合物のカルボキシ基の保護基（すなわちＲ^２’’で表される基）を、前記「グリーン文献」等に記載の方法のうち、エチルエステルが加水分解されない条件で、脱保護することができる。例えばＲ^２’’がｐ−ニトロベンジル基の場合、無溶媒もしくはＴＨＦ等の親水性溶媒中で、酢酸もしくは塩化アンモニウム等の酸の存在下に、鉄又は亜鉛などの金属を反応させることによって、式（１−４）の化合物を製造することができる。
（工程３）
式（１−４）の化合物に塩化メチレン等の不活性溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の存在下に、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）もしくはカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等縮合剤を用いて、グリシンエステルを反応させることによって、式（１−５）の化合物を製造することができる。ここで、必要に応じて活性化剤を添加してもよく、該活性化剤としては、例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）もしくはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）等が挙げられる。
（工程４）
式（１−５）の化合物にトルエン等の不活性溶媒中、炭酸セシウム等の塩基の存在下に、金属触媒及びそのリガンドを加えて分子内アミド化反応に供することによって、式（１−６）のベンゾチアジン−３−オン化合物を製造することができる。本工程については、例えば、「Ｂｕｃｈｗａｌｄら著；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｖｏｌ．１１９ ｐ８４５１−８４５８（１９９７）」に記載の方法に従って実施することができる。具体的な金属触媒としては、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等が挙げられる。リガンドとしては、例えば１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、トリス（ｏ−トリルホスフィン）等が挙げられる。特に好ましくはｄｐｐｆを挙げることができる。
ここで用いられる不活性溶媒としては特に限定は無く、例えばトルエン等を用いることができる。不活性溶媒は原料１ｇに対して１０〜５０ｍｌ、好ましくは３０ｍｌ〜４０ｍｌ用いることができる。反応温度は特に限定はないが、通常６０℃〜１２０℃で反応させる。また、反応時間は原料の消失を目安に適宜調節することができるが、通常３時間〜８時間である。
（工程５）
式（１−６）の化合物のエステルの種類によって適宜選択された方法によって、式（１−７）の化合物を製造することができる。例えば「コンプリヘンシブ オーガニック トランスフォーメーションズ」（Ｒ．Ｃ．ラロック著，ＶＣＨパブリケーションズ第２版，Ｉｎｃ．ニューヨーク（１９９９）；以下これをラロック文献と称する）に記載の方法が挙げられる。例えば、Ｒ^４がｔｅｒｔ−ブチル基の場合、必要に応じてジメチルスルフィド、アニソール、水等のスカベンジャーの存在下にトリフルオロ酢酸又は塩酸等の酸を用いたり、塩化メチレンなどの非プロトン性溶媒中、必要に応じてジメチルスルフィド等のスルフィド化合物の存在下、三塩化ホウ素等のルイス酸を用いたりすることができる。また、Ｒ^４がベンジル基の場合、式（１−６）の化合物にエタノール等の不活性溶媒中、パラジウム−炭素等の触媒存在下、水素添加反応を行うことができる。また、Ｒ^４がｐ−ニトロベンジル基の場合、上記のＲ^４がベンジル基の場合と同じ方法又は亜鉛もしくは鉄存在下に酢酸中で還元反応を行うことができる。
（工程６）
式（１−７）の化合物のカルボキシ基を活性化した後、ヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアミン誘導体を反応させることにより、式（１）においてＲがエチル基を表す式（１−８）の化合物へ導くことができる。カルボキシ基を活性化する方法としては、当業者に汎用されているアミド結合形成反応が挙げられ、該方法については例えば「ラロック文献」、又は「ペプチド合成の基礎と実験」（泉屋信夫ら著、丸善、１９８５年）等に記載されている。具体的には、（１−７）の化合物を、塩化ピバロイル等を用いる酸塩化物法、クロロ蟻酸アルキル等を用いる混合酸無水物法、ペンタフルオロフェニルエステル等の活性エステル法等が挙げられ、カルボキシ基を活性化した後、ヒドロキシルアミン又はヒドロキシルアミン誘導体と反応させることができる。例えば、式（１−７）の化合物をＴＨＦ等の不活性溶媒中、Ｎ−メチルモルホリン等の塩基の存在下にクロロ蟻酸イソブチルで処理した後、Ｏ−トリメチルシリルヒドロキシルアミン等の試薬と反応させ、得られた生成物を希塩酸等の酸で脱シリル化することにより、式（１）においてＲがエチル基を表す場合に相当する式（１−８）の化合物を製造することができる。
式（１）で表される化合物の製造中間体である、式（１−１）で表される化合物は、それ自体新規である。
式（１−１）で表される化合物は、例えば以下の方法で製造することができる。

（式中、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２’’及びＸ^３は前記と同義である。）
すなわち、Ｘ^３がスルホニルオキシ基を表す場合、式（１−９）の化合物を、アセトニトリル、塩化メチレン、ＴＨＦ等の不活性溶媒中、トリエチルアミン等の塩基の存在下に、スルホン酸無水物やスルホン酸塩化物と反応させることにより、式（１−１）の化合物を製造することができる。
一方、Ｘ^３が臭素原子を表す場合、式（１−９）の化合物に、四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンを反応させることにより、式（１−１）の化合物を製造することができる。また、式（１−９）の化合物に、臭化チオニル又は三臭化リンを反応させることによっても製造することができる。また、Ｘ^３が臭素原子を表す場合、式（１−１）の化合物は以下の方法で製造することもできる。

（式中、ｎ、Ｒ^１、及びＲ^２’’は前記と同義である。）
すなわち、式（１−１０）の化合物を塩化水素水、臭化水素水、硫酸水溶液等の酸性水溶液、酢酸等の有機酸溶媒、又は前記有機酸溶媒とトルエン、ジオキサンもしくはＴＨＦ等の不活性有機溶媒との混合液中で、亜硝酸ナトリウムを用いてジアゾ化し、次いでこれを臭化カリウム、臭化ナトリウム、臭化リチウム水溶液等で処理することによって、式（１−１１）の化合物へ導くことができる。式（１−１１）の化合物を、当業者に公知の方法に従ってエステル化することにより、式（１−１２）の化合物とすることができる。当該方法については、国際公開パンフレット第００／６３１９７号、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，５８３（１９９９）、又はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２８，１９９３（１９８７）に記載されている。
又、式（１−１）の化合物はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，６，１９１９（１９９５）に記載された公知の方法を用いて製造することもできる。
式（１−１０）の化合物は公知化合物であり、当業者に公知の方法で調製することができる。具体的には、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５８，６１１７（２００２）に記載された方法で合成することができる。
式（１−９）の化合物は、公知の方法又は本明細書実施例に記載の方法等で製造することができる。また、式（１−９）の化合物の光学活性体の製造法については後述する製造法６又は７等において詳細に説明する。
前記式（１−６）の化合物は、以下の製造法２に準じて製造することもできる。
製造法２

（式中、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２’’、Ｒ^４及びＸ^３は前記と同義である。）
ここで、Ｘ^３で表される脱離基としては臭素原子もしくはヨウ素原子等のハロゲン原子、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基が挙げられる。
（工程１）
式（１−１）の化合物と式（２−１）の化合物をＴＨＦ等の不活性溶媒中で、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン等の適当な塩基の存在下に反応させることにより、式（２−２）の化合物を製造することができる。
（工程２）
式（２−２）の化合物に、無溶媒又はトルエン等の溶媒中で、酢酸もしくは塩化アンモニウムの存在下に、鉄もしくは亜鉛を反応させることにより環化反応を行い、式（２−３）の化合物を製造することができる。製造法２において、Ｒ^２’’で表されるカルボキシ基の保護基としては、当業者に汎用されている保護基が挙げられ、具体的にはメチル基、エチル基又はｐ−ニトロベンジル基等の保護基が好適である。
（工程３）
式（２−３）の化合物と式（２−４）の化合物を、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、炭酸セシウムもしくは炭酸カリウム又は水素化ナトリウム等の塩基の存在下に反応させることにより、式（１−６）の化合物を製造することができる。
式（１−６）の化合物は前記製造法１に記載の方法で式（１−８）の化合物へ変換することができる。
式（１）で表される化合物において、Ｒが水素原子を表す場合に相当する式（３−３）の化合物は、以下の製造法３に準じて製造することができる。
製造法３

（式中、Ｒ^１、Ｒ^４及びｎは前記と同義であり、Ｒ^７はカルボキシ基の保護基を表す。）
（工程１）
式（３−１）で表される化合物のＲ^４を選択的に除去し、前記の製造法１における工程２又は工程５と類似の方法によって式（３−２）で表される化合物を製造することができる。ここで、Ｒ^４とＲ^７の保護基の組み合わせは、Ｒ^４を除去する際にＲ^７が同時に除去されない条件が選択できる組み合わせであればよく、例えば、エチルエステルと（置換）ベンジルエステル、エチルエステルとｔｅｒｔ−ブチルエステル、（置換）ベンジルエステルとｔｅｒｔ−ブチルエステル、２，２，２−トリクロロエチルエステルとｔｅｒｔ−ブチルエステル等が用いられ、ｐ−ニトロベンジルエステルとｔｅｒｔ−ブチルエステル、ベンジルエステルとｔｅｒｔ−ブチルエステル、２，２，２−トリクロロエチルエステルとｔｅｒｔ−ブチルエステルの組み合わせ等が好適である。それぞれの保護／脱保護条件については「グリーン文献」を参照すればよい。
尚、式（３−１）の化合物は製造法１と同様にして製造できる。
（工程２）
式（３−２）で表される化合物のエステルを脱保護反応によりカルボキシ基へ変換することによって、式（３−３）の化合物を製造でき、例えば、Ｒ^７がエチル基等のアルキル基の場合には、エタノール等のアルコール性溶媒中でアルカリ性水溶液を用いて加水分解することができる。当該アルカリ性水溶液としては、水酸化リチウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化セシウム水溶液又は水酸化バリウム水溶液が挙げられ、好適には水酸化リチウム水溶液、水酸化カリウム水溶液又は水酸化ナトリウム水溶液が挙げられる。
式（３−２）で表される化合物が後述の製造法等によって合成された光学活性体である場合は、前記のアルカリ性水溶液による加水分解等の条件下ではラセミ化が進行し、式（３−３）で表される化合物の光学純度が大きく低下する場合がある。ラセミ化の進行を回避する方法としては、たとえば、５ｍＭ〜５Ｍのテトラヒドロフラン溶媒中、１％〜５０％アルカリ性水溶液を低温で加える方法が挙げられる。反応温度としては、−２５℃〜１５℃が挙げられ、好適には−２０℃〜５℃が挙げられ、さらに好適には−１５℃〜−５℃が挙げられる。使用するアルカリ性水溶液として、好ましくは、水酸化カリウム水溶液又は水酸化ナトリウム水溶液が挙げられる。加えるアルカリ金属塩の当量としては１〜１０当量が挙げられ、好適には２〜５当量が挙げられ、さらに好適には２〜３当量が挙げられる。
また、リパーゼもしくはエステラーゼ等の当業者に公知の加水分解酵素で式（３−２）の化合物を加水分解することによって、式（３−３）で表される化合物を、原料となる式（３−２）の化合物の光学純度を保持して製造することもできる。
製造法１における製造中間体：式（１−３）の化合物、製造法２における製造中間体：式（２−２）の化合物、又は後述する製造法６における製造中間体：式（５−７）の化合物等の製造中間体は、以下の製造法４に準じて製造することができる。製造法４による式（９）で表される化合物の製造方法もまた、本発明の範疇である。
製造法４
式（１）で表される化合物等のベンゾチアジン−３−オン化合物の製造中間体である、式（９）で表される化合物の製造方法について、以下詳細に説明する。
（工程１）
原料となる式（５）の化合物は、前述の製造法及び本明細書実施例に記載の方法で製造することができる。
式（５）、式（７）及び式（９）において、ｎは好ましくは３又は４を表す。
式（７）で表される化合物は、式（５）で表される化合物から以下の方法で製造することができる。

（式中、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２’及びＸ^２は前記と同義である。）
すなわち、Ｘ^２がトリフルオロメタンスルホニルオキシ基の場合、式（５）の化合物を、不活性溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機アミンで代表される塩基の存在下に、トリフルオロメタンスルホニル化試薬である無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させることにより、式（７）の化合物を製造することができる。塩基は、通常原料１モルあたり、１．０モル〜１．２モル用いることができる。
製造法４において、Ｒ^２’として好ましくは、炭素数１〜６のアルコキシ基、４−ニトロベンジルオキシ基又は２，２，２−トリクロロエトキシ基が挙げられ、前記アルコキシ基として好ましくは炭素数２又は３のアルコキシ基が挙げられる。
ここで不活性溶媒としては特に限定は無いが、好ましくはアセトニトリル、塩化メチレン、ＴＨＦ等を用いることができる。更に好ましい不活性溶媒はアセトニトリルである。不活性溶媒は原料１ｇに対して３ｍｌ〜５ｍｌ用いることができる。反応温度は特に限定はないが、通常−３０℃〜−５℃で反応させる。また、反応時間は原料の消失を目安に適宜調節することができるが、通常０．５時間〜２時間である。
一方、Ｘ^２が臭素原子の場合、前述の製造法１に記載された方法、すなわちトリフェニルホスフィン及び四臭化炭素を臭素化剤として用いるなどの方法で、式（７）の化合物を製造することができる。
又、Ｘ^２が臭素原子の場合、以下に示すとおり、公知である式（４−１）の化合物（Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，４０，１８１２（１９５７）を参照）のα炭素原子上の水素原子をＬＤＡ等の塩基及びトリメチルシリルクロリド等のシリル化剤を用いてシリルエノールエーテルに変換後、Ｎ−ブロモコハク酸イミド等の臭素化剤で臭素化することができる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，６，１９１９（１９９５））。

（式中、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２’及びＸ^２は前記と同義である。）
（工程２）
式（７）の化合物と式（８）の化合物を、不活性溶媒中塩基の存在下で縮合させることにより、式（９）の化合物を製造することができる。

（式中、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２’、Ｒ、Ｘ^１及びＸ^２は前記と同義である。）
Ｘ^２がトリフルオロメタンスルホニルオキシ基の場合、不活性溶媒としては、特に限定はないが、好ましくはアセトニトリル、塩化メチレン又はＴＨＦが挙げられ、更に好ましくはＴＨＦ等が挙げられる。ここで、工程１で得られる生成物、すなわち式（７）の化合物を、単離することなく、同一系内で工程２を実施してもよい。
また、式（５）の化合物及び式（７）の化合物が光学活性体の場合、ＤＭＦやアセトニトリルを用いた場合、一部ラセミ化を生ずるが、ＴＨＦを用いることにより、ラセミ化することなく、光学純度の高い式（９）の化合物を収率良く製造できることがわかった。
不活性溶媒は原料１ｇに対して２ｍｌ〜１０ｍｌ用いることができる。また、塩基としては、Ｎ−メチルモルホリンもしくはトリエチルアミン等の有機アミンが挙げられる。塩基は、通常原料１モルあたり、１．０モル〜１．２モル用いることができる。
また、式（８）の化合物は、通常原料１モルあたり、１．０モル〜１．２モル用いることができる。反応温度は特に限定はないが、通常−５０℃〜５℃で反応させ、好ましくは−２０℃〜０℃の範囲で反応させる。また、反応時間は原料の消失を目安に適宜調節することができるが、通常０．５時間〜２時間である。
一方、Ｘ^２が臭素原子の場合も、上記と同様の方法で式（９）の化合物を製造することができる。
式（８）の化合物は、当業者に公知の方法で製造することができ、具体的には本明細書実施例に記載の方法等が挙げられる。
式（１）で表される化合物の製造中間体である、前記式（２）で表される化合物、及び式（３）で表される化合物は、それ自体新規化合物である。
すなわち、式（２）：

（式中、ｎ、Ｒ^１及びＲ^２は前記と同義である。）
で表される化合物、及び、以下の式（３）：

（式中、ｎ及びＲ^１は式（１）と同義であり、Ｒ^１０は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、４−ニトロベンジル基又は２，２，２−トリクロロエチル基を表す。）
で表される化合物は本発明の範疇である。
ここで式（２）及び式（３）におけるＲ^１は、好ましくはメトキシ基を表す。また、式（２）中Ｒ^２における炭素数２〜３のアルキル基としては、エチル基、プロピル基、イソプロピル基が挙げられる。
また、式（３）中Ｒ^１０における炭素数１〜６のアルキル基としては、直鎖状もしくは分枝状のアルキル基を表し、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、１−メチルエチル基、ブチル基、１−メチルプロピル基、１，１−ジメチルエチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。好ましくは、Ｒ^１０は炭素数１〜３のアルキル基、更に好ましくはメチル基もしくはエチル基を表す。
式（２）及び式（３）の化合物は不斉炭素原子１個を有する化合物であり、本発明にはその光学活性体の混合物（ラセミ体）及び光学活性体が共に含まれる。
当該化合物の光学活性体は、後述する方法で製造することができ、これを用いて光学活性な式（１）で表される化合物及びその製造中間体を製造することができる。
式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩は、溶媒和物であってもよく、該溶媒和物における溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノールもしくはイソプロパノール等のアルコール類、アセトン等のケトン類、テトラヒドロフランもしくはジオキサンなどのエーテル類、又は水などが挙げられる。式（１）で表される化合物分子あたりの溶媒量については特に限定は無いが、例えば０〜３分子、具体的には１／２分子、１分子、２分子又は３分子の溶媒を含む溶媒和物が挙げられる。
式（１）で表される化合物及びそれを製造するための製造中間体は、当業者に公知の方法で精製することができる。例えば順相もしくは逆相シリカゲル、イオン交換樹脂又は分子ふるい等の各種カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、又は再結晶等で精製することができる。再結晶溶媒としては、例えばメタノール、エタノールもしくは２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、クロロホルムもしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。
式（１）で表される化合物は、以下のように薬学上許容される塩にすることができる。薬学上許容される塩としては、塩基付加塩が挙げられる。当該塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、アンモニウム塩等の無機塩基塩、メグルミン塩、トリスヒドロキシメチルアミノメタン塩、トリエチルアミン塩、リジン塩等の有機塩基塩が挙げられる。
式（１）で表される化合物は不斉炭素原子１個を有する化合物であり、本発明にはその光学活性体の混合物（ラセミ体）及び光学活性体が共に含まれる。式（１）で表される化合物又はその製造中間体がラセミ体である場合、後述する本明細書に記載された方法によって光学活性体に分離し、前記の製造法１〜３にしたがって光学活性体を製造することができる。 また、式（１）の化合物の光学活性体は、後述する式（１−１）で表される製造中間体の光学活性体を用いることによって製造できる。
好ましくは、式（１）の化合物及びその製造中間体の光学活性体は、それぞれ以下に示す製造法５〜８に記載の製造方法を用いて製造することができる。すなわち、製造法５〜８に記載の式（１）の化合物、その薬学上許容される塩、及びその製造中間体の光学活性体の製造方法も又本発明の範疇である。
式（４）で表される式（１）の化合物の製造中間体は、以下の製造法５を用いて光学分割することができる。
製造法５

（式中、ｎ、Ｒ、Ｒ^１及びＲ^５は前記と同義である。）
製造法５において、Ｒ^５におけるアルコキシ基は、カルボキシ基の保護基として用いられるアルコキシ基であれば特に限定はないが、具体的には、ｔｅｒｔ−ブトキシ基もしくはベンジルオキシ基等が挙げられる。
式（４）で表される化合物〔式（１）で表される化合物又はその製造中間体に相当する。〕のラセミ体を、不活性溶媒中光学活性な酸化剤で処理し、一方の光学異性体を選択的に酸化することにより、光学分割を行うことができる。ここで用いられる酸化剤としては、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，８，１３，２１０９−２１１４（１９９７）に記載のＷａｔｅｒ−ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ試薬、すなわち、（＋）−もしくは（−）−酒石酸ジイソプロピル、テトライソプロポキシチタン、ｔ−ブチルヒドロパーオキシド、少量の水及びモレキュラーシーブス（４Ａ）の混合物、又はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５７，７２７４（１９９２）に記載のＮ−スルホニルオキサジリジン試薬等が挙げられる。
光学活性な酸化剤として具体的には、（＋）−（８，８−ジクロロカンフォリルスルホニル）オキサジリジン〔（＋）−（８，８−ｄｉｃｈｌｏｒｏｃａｍｐｈｏｒｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｏｘａｚｉｌｉｄｉｎｅ〕が挙げられ、この場合式（４Ｓ）で表される、式（１）の化合物のＳ体を選択的に得ることができる。一方、酸化剤として（−）−（８，８−ジクロロカンフォリルスルホニル）オキサジリジン〔（−）−（８，８−ｄｉｃｈｌｏｒｏｃａｍｐｈｏｒｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｏｘａｚｉｌｉｄｉｎｅ〕を用いることにより、式（４Ｒ）で表される、式（１）の化合物のＲ体を選択的に得ることができる。
Ｒがエチル基を表し、かつＲ^５がＮＨＯＨ基又はＯ−ｔｅｒｔ−ブチル基を表す場合、塩化メチレン中で２当量の光学活性酸化剤で処理することにより収率良く光学分割することができる。一方、Ｒが水素原子を表し、かつＲ^５がＮＨＯＨ基を表す場合、酢酸エチル中で５当量の光学活性酸化剤で処理することにより収率良く光学分割することができる。
ここで用いられる不活性溶媒としては特に限定は無く、例えばアセトニトリル、塩化メチレン、酢酸エチル等を用いることができる。不活性溶媒の量は原料が溶解すれば特に限定は無い。反応温度は特に限定はないが、通常０℃〜３０℃で反応させる。また、反応時間は原料の消失速度を目安に適宜調節することができるが、通常１時間〜１０日間である。
上記製造法４で得られる式（４−２Ｒ）もしくは式（４−２Ｓ）で表される化合物は、テトラヨードチタンを用いて還元することにより、式（４）の化合物を再生することができる。この反応については、Ｓｙｎｌｅｔｔ，２０００，１０，１４３７−１４３８に記載されている。
また、式（１）の化合物の製造中間体の光学活性体：式（５−５）の化合物は、以下の製造法６を用いて製造することができる。
製造法６

（式中、ｎは、Ｒ^１及びＲ^２’’は前記と同義であり、Ｒ^８はイソプロピル基、イソブチル基、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基又はベンジル基を表し、Ｒ^９は臭素原子又は水酸基を表す。）
前記反応式における工程１において、式（５−１）の化合物と式（５−２）の化合物は、当業者に公知の方法で縮合することにより、式（５−３）の化合物とすることができる。すなわち、式（５−１）の化合物にオギザリルクロリドで処理して酸クロリドに変換した後、式（５−２）の化合物（市販品）と反応させることができる。これについてはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３８，３８５３（１９９７）に記載されている。
工程２において、式（５−３）の化合物を不活性溶媒中、酸化剤もしくは臭素化剤で処理することにより、式（５−４）の化合物を得ることができる。
すなわち式（５−３）においてＲ^９が水酸基を表す場合、不活性溶媒中強塩基の存在下にデイビス試薬を用いることができる。この場合、好ましくは、Ｒ^８はフェニル基を表す。ここで用いられる強塩基としては、ナトリウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。また、不活性溶媒としてはＴＨＦなどを用いることができる。不活性溶媒の量は原料が溶解すれば特に限定は無く、例えば原料１ｇに対して５ｍｌ〜４０ｍｌ用いることができる。反応温度は特に限定はないが、通常−７８℃〜０℃、好ましくは−７８℃で反応させる。また、反応時間は原料の消失を目安に適宜調節することができるが、通常１時間〜５時間である。
一方、式（５−３）においてＲ^９が臭素原子である場合には、不活性溶媒中、ジブチルボロントリフラート及びジイソプロピルエチルアミンで処理した後、臭素化剤としてＮ−ブロモスクシンイミドを用いてブロモ化することができる。この場合、好ましくは、Ｒ^８はベンジル基又はイソプロピル基を表す。
ここで用いられる不活性溶媒としては特に限定は無く、例えば塩化メチレン等を用いることができる。不活性溶媒の量は原料が溶解すれば特に限定は無く、例えば原料１ｇに対して１０ｍｌ〜５０ｍｌ用いることができる。反応温度は特に限定はないが、通常−７８℃〜０℃、好ましくは−７８℃で反応させる。また、反応時間は原料の消失を目安に適宜調節することができるが、通常１時間〜５時間である。
工程３において、式（５−４）の化合物を金属アルコキシドで処理することにより式（５−５）の化合物を得ることができる。例えば、Ｒ^２’’がメチル基の場合、メタノール中ナトリウムメトキシド又はカリウムメトキシド等を用いることができる。
また、式（５−４）の化合物においてＲ^９が臭素原子の場合、以下の反応式により、式（１）で表される化合物の製造中間体であるベンゾチアジン化合物を得ることもできる。

（式中、ｎ、Ｒ^１及びＲ^８は前記と同義である。）
すなわち、工程４及び工程５については前記製造法２における工程１及び工程２と同様にして実施することができる。
また、式（２）で表される化合物の光学活性体は、以下の製造法７で製造することができる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３９，５５０１（１９９８）を参照）。
製造法７
式（６−１）で表される化合物を（＋）もしくは（−）のジイソピノカンフェイルボランクロリド（ＤＩＰ−Ｃｌ）等の光学活性還元剤で処理した後、硫酸等の酸の存在下にアルコールと反応させてカルボキシ基をエステル化することによって製造することができる。

（式中、ｎ、Ｒ^１及びＲ^２は前記と同義である）
具体的には、式（６−１）の化合物を（＋）−ジイソピノカンフェイルボランクロリドで処理することにより、式（１０Ｓ）の（Ｓ）体が製造可能であり、（−）−ジイソピノカンフェイルボランクロリドで処理することにより、式（１０Ｒ）の（Ｒ）体が製造可能である。
式（１０Ｒ）もしくは式（１０Ｓ）の化合物は、公知の方法でエステル化することによって、式（２Ｒ）もしくは式（２Ｓ）で表される光学活性体等へ導くことができる。
また、式（２）で表される化合物の製造中間体となる、α−ヒドロキシカルボン酸の光学活性体は、以下の製造法８を用いて製造することができる。
製造法８

（式中、ｎ及びＲ^１は前記と同義である。）
上記反応式中の式（１０）、式（１０Ｓ）、式（１０Ｒ）、式（１１Ｓ）及び式（１１Ｒ）において、ｎは好ましくは３又は４を表す。
原料となる式（１０）の化合物は、公知の方法又は本明細書実施例に記載の方法で製造することができる。
下記の反応式で示されるように、式（１０）の化合物を不活性溶媒中、（−）−α−トリルエチルアミンを作用させることにより式（１０Ｓ）の化合物の（−）−α−トリルエチルアミン塩をジアステレオ塩として単離することができ、当該ジアステレオ塩を通常の方法で酸と処理することにより、式（１０Ｓ）の化合物を製造することができる。
また、式（１０）の化合物を不活性溶媒中、（＋）−α−トリルエチルアミンを作用させることにより式（１０Ｒ）の化合物の（−）−α−トリルエチルアミン塩をジアステレオ塩として単離することができ、当該ジアステレオ塩を通常の方法で酸と処理することにより、式（１０Ｒ）の化合物を製造することができる。
具体的には、式（１０）で表される化合物の光学分割は以下の工程により、行うことができる：
（工程１） 式（１０）で表される化合物、及び光学活性なα−トリルエチルアミンを、不活性溶媒に溶解する工程、
（工程２） 式（１１Ｓ）又は（１１Ｒ）で表されるジアステレオ塩の結晶を析出させる工程、及び
（工程３） （工程２）で得られる結晶を単離する工程。
（工程１）で用いられる不活性溶媒は式（１０）で表される化合物を溶解することができる溶媒であれば特に限定は無く、具体的にはアセトン、含水アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、トルエン、又はエタノール等のアルコール類が挙げられ、好ましくは、アセトン、又は含水アセトンが挙げられる。不活性溶媒は原料１ｇに対して５ｍｌ〜１０ｍｌ用いることができる。
光学活性なα−トリルエチルアミンの使用量は、基質に対し約０．８〜約１．５当量の範囲、好ましくは１当量が適当である。
式（１０）の化合物及び光学活性なα−トリルエチルアミンを溶解して塩を形成させる温度としては、室温から不活性溶媒の沸点の範囲が挙げられる。通常４０℃〜７０℃で反応させる。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。
また、反応時間はすべての原料が溶解することを目安に適宜調節することができるが、通常０．５時間〜２時間である。
（工程２）において、式（１１Ｓ）又は式（１１Ｒ）で表されるα−トリルエチルアミン塩の結晶を析出させる方法としては特に限定は無く、当業者に公知の方法を用いることができる。例えば、溶液を静置して、当該結晶を析出させることができる。ここで析出した塩を濾取する前に必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。また、溶媒を常圧もしくは減圧下に、室温もしくは加温下で適宜留去しても良い。
（工程３）において、生成した結晶を濾別した後、必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等及びこれらの混合溶媒）で再結晶し、高純度の式（１１Ｓ）もしくは式（１１Ｒ）で表されるα−トリルエチルアミン塩を得ることもできる。ここで高純度とは、通常９０％ｅｅ以上、好ましくは９５％ｅｅ以上、更に好ましくは９８％ｅｅ以上であることを示す。
式（１１Ｓ）もしくは式（１１Ｒ）で表されるα−トリルエチルアミン塩は、必要に応じて、塩酸、リン酸もしくは硫酸等の酸を用いることにより、式（１０Ｓ）又は式（１０Ｒ）で表される光学活性なカルボン酸化合物へと導くことができる。例えば式（１１３）もしくは式（１１Ｒ）で表されるα−トリエチルアミン塩を酢酸エチル等の有機溶媒に溶解し、０．１〜２Ｎの塩酸水溶液で抽出することにより脱塩することができる。
式（１０）で表される化合物は、（＋）体と（−）体が１：１存在する完全なラセミ体（０％ｅｅ）だけでなく、ある程度の光学純度を保持したものも含まれる。例えば上記製造法７に記載の方法で式（１０）の化合物の光学活性体を製造し、本発明の方法を用いてより光学純度の高い光学活性体を得ることができる。
上記のようにして得られた本発明化合物の光学活性体及び本発明化合物の製造中間体の光学活性体は、当業者に公知の方法等で更に光学純度向上させることができる。
具体的には、光学活性塩基との塩を生成させる分別再結晶法、光学活性カラムを用いるクロマトグラフィー法等を用いて精製し、光学活性体を分離することができる。 前記分別再結晶法としては、不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル、又はこれらの混合溶媒）、光学活性な塩基（例えばα−フェネチルアミン、α−トリルエチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、又はストリキニーネ等の有機アミン類）と塩を形成させる方法が挙げられる。塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点の範囲が挙げられる。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する前に必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸又はアミンの使用量は、一般に基質に対し約０．５〜約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等及びこれらの混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。必要に応じ、得られた塩を通常の方法で酸又は塩基と処理しフリ−体を得ることもできる。
又、前記クロマトグラフィー法に用いられる光学活性カラムとしては、当業者に汎用されているものを用いることができ、例えばダイセル化学社製 ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標） ＡＤ−Ｈ又はＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＡＳ−ＲＨ等を用いて式（１）の化合物（式（１−８）及び式（３−３）の化合物が含まれる）をそれぞれ光学分割する方法が挙げられる。
本発明の式（１）の化合物の光学活性体のうち、立体配置がＳ体の光学活性体は、より高活性を示す。具体的な化合物としては、実施例７や実施例１４に記載の化合物等が挙げられる。
式（１）で表される化合物及びその製造中間体を製造する際、必要に応じて、当業者に周知の保護、脱保護の技術を用いることができる。保護、脱保護の技術については、前述の「グリーン文献」に詳しく記されている。
式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩は、医薬として用いるにあたり、経口的もしくは非経口的に、全身もしくは局所投与することができる。
経口的に投与される場合の投与形態としては、例えば、カプセル、錠剤、散剤、カシェ剤、液剤等が挙げられる。また非経口的に投与される場合の投与形態としては、例えば注射剤、経皮剤、経鼻剤、直腸投与剤等の形で投与することができる。注射剤としては、例えば無菌の溶液又は懸濁液等が挙げられる。経皮剤としては、例えばクリーム、軟膏、ローション、パッチ剤、マトリクス剤等が挙げられる。直腸投与剤としては、坐剤、浣腸（溶液注入）等が挙げられる。経鼻剤としては、エアゾール剤、点鼻剤等が挙げられる。
式（１）の化合物を局所投与剤として用いる場合の投与方法としては、具体的には、関節内投与、経皮投与等が挙げられる。
式（１）の化合物又はその薬学上許容される塩は、当業者に汎用されている薬学的に許容される賦形剤、添加剤とともに医薬組成物とすることができる。薬学的に許容される賦形剤、添加剤としては、担体、結合剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げられる。
薬学的に許容される担体としては、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオバター等が挙げられる。カプセルは、本発明化合物を薬学的に許容される担体と共に中に入れることにより製剤できる。本発明のベンゾチアジン−３−オン化合物又はその薬学上許容される塩は薬学的に許容される賦形剤と共に混合し、又は賦形剤なしにカプセルの中に入れることができる。カシェ剤も同様の方法で製造できる。
注射用液剤としては、溶液、懸濁液、乳剤等が挙げられる。例えば、水溶液、水−プロピレングリコール溶液等が挙げられる。液剤は、水を含んでも良い、ポリエチレングリコール又は／及びプロピレングリコールの溶液の形で製造することもできる。経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を水に加え、着色剤、香料、安定化剤、甘味剤、溶解剤、増粘剤等を必要に応じて加え製造することができる。また経口投与に適切な液剤は、本発明のベンゾチアジン−３−オン化合物又はその薬学上許容される塩を分散剤とともに水に加え、粘重にすることによっても製造できる。増粘剤としては、例えば、薬学的に許容される天然又は合成ガム、レジン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース又は公知の懸濁化剤等が挙げられる。
局所投与剤としては、上記の液剤及び、クリーム、エアロゾル、スプレー、粉剤、ローション、軟膏等が挙げられる。上記の局所投与剤は、本発明のベンゾチアジン−３−オン誘導体又はその塩と通常に使用される薬学的に許容される希釈剤及び担体と混合し製造できる。軟膏及びクリームは、例えば、水性又は油性の基剤に増粘剤及び／又はゲル化剤を加えて製剤化して得られる。該基剤としては、例えば、水、液体パラフィン、植物油（ピーナッツ油、ひまし油等）等が挙げられる。増粘剤としては、例えばソフトパラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ラノリン、水素添加ラノリン、蜜蝋等が挙げられる。
ローションは、水性又は油性の基剤に、一種類又はそれ以上の薬学的に許容される安定剤、懸濁化剤、乳化剤、拡散剤、増粘剤、着色剤、香料等を加えることができる。
散剤は、薬学的に許容される散剤の基剤と共に製剤化される。基剤としては、タルク、ラクトース、澱粉等が挙げられる。ドロップは水性又は非水性の基剤と一種又はそれ以上の薬学的に許容される拡散剤、懸濁化剤、溶解剤等と共に製剤化できる。
局所投与剤は、必要に応じて、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレゾール、ベンズアルコニウムクロリド等の防腐剤、細菌増殖防止剤を含んでも良い。
本発明のベンゾチアジン−３−オン誘導体又はその塩を有効成分とする、液剤スプレー、散剤又はドロップにした製剤を経鼻的に投与することもできる。
式（１）においてＲがエチル基で表される化合物及びその薬学上許容される塩は、優れた経口吸収性を示し、生体内で代謝を受けることによって高活性体に変換されるプロドラッグとして作用することを特徴とする。すなわち、下式：

（式中、ｎ及びＲ^１は前記と同義である。）
で表されるように、式（１−８）で表される化合物は、生体内において酵素により代謝され式（３−３）で表される代謝体へ変換される。経口投与の場合、生体内においては、式（３−３）で表される化合物が優れたＭＭＰ阻害活性を発揮し、特にＭＭＰ−３及びＭＭＰ−１３に対して顕著なＭＭＰ阻害活性を示す。
すなわち、式（１−８）で表される化合物又はその薬学上許容される塩は、好ましくは全身投与剤として経口的に投与されるか、又は局所投与剤として非経口的に投与される。
また、式（３−３）で表される化合物又はその薬学上許容される塩は、好ましくは非経口的に投与される。
式（１）で表される化合物（式（１−８）又は式（３−３）の化合物）又はその薬学上許容される塩を含む医薬組成物の投与量、投与回数は症状、年齢、体重、投与形態等によって異なるが、経口投与する場合には、通常は成人に対し１日あたり約１〜約１０００ｍｇの範囲、好ましくは約５〜約３００ｍｇの範囲を１回又は数回に分けて投与することができる。注射剤として投与する場合には、通常は成人に対し１日あたり約０．１〜約３００ｍｇの範囲、好ましくは約１〜約１００ｍｇの範囲を１回又は数回に分けて投与することができる。
式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩は、変形性関節症もしくは慢性関節リウマチ等の軟骨変性疾患、癌、炎症性疾患、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、喘息、多発性硬化症、皮膚炎、脊椎症、歯周病、創傷、筋肉痛、潰瘍、狭窄症、摂食障害、敗血症等の疾患の治療剤又は予防剤として用いることができる。
式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩は、特に好ましくは軟骨変性疾患治療剤として有用であり、中でも変形性関節症治療剤として優れた効果を示す。
式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩を、特定の疾患の治療剤として用いる場合、当該疾患の種々の治療剤と組み合わせて用いることができる。軟骨変性疾患の場合には、式（１）で表される化合物又はその薬学上許容される塩は、ＴＮＦα阻害剤（抗ＴＮＦ抗体を含む）、メトトレキセート、レフルノミド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、非ステロイド抗炎症剤（ジクロフェナク、ナプロキセン、フルルビプロフェン、イブプロフェン等）、シクロオキシゲナーゼ阻害剤２（メロキシカム、セレコキシブ等）、サリチル酸類（アスピリン等）、ステロイド剤（コルチコステロイド等）、免疫抑制剤（シクロポリン、タクロリムス等）、ヒアルロン酸（ヒアルガン、シンビクス等）等と併用することができる。癌の場合には、各種抗癌剤（例えばアンジオスタチン、アドリアマイシン、シスプラチン、タキソール等）と併用することができる。
以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、これらは単なる例示であって、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
以下の実施例において、室温又は周囲温度は１５℃から３０℃を表す。非水性反応はすべて窒素雰囲気下で行われた。減圧下での濃縮は、回転蒸発器を用いたことを意味する。
得られた目的化合物は必要ならば、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウム−シリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法、又は、シリカゲルもしくは低級アルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速液体クロマトグラフィーである。）を適宜組合せ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
以下の記載において、ＮＭＲデータはｐｐｍ（δ）で報告され、試料溶媒からのジュウテリウムのロック信号に対比したものである。市販の試薬はさらに精製せずに使用した。ＣＤＣｌ_３は重クロロホルム、ＤＭＳＯ−ｄ６は重ジメチルスルホキシドである。市販の試薬はさらに精製せずに使用した。ＮＭＲ−データに用いられる略称は以下のとおりである。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｔ：トリプレット
ｄｄ：ダブレットダブレット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ｂｒｓ：ブロードシングレット

エチル ４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキシラート

工程Ａ
氷冷下、参考例１に記載の方法で合成した （２Ｅ）−３−（４−メトキシフェニル）アクリルアルデヒド（１０ｇ）とエチル ２−（ジエトキシホスホリル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキシラート（２１．７ｇ、合成方法はＷＯ００／６３１９７に従った）のＴＨＦ溶液（３００ｍｌ）に対して、水素化ナトリウム（４．６５ｇ、含量６０％）を少しずつ加えた。ゆっくりと室温まで昇温し、一晩攪拌した。上記のアルデヒド（１．５ｇ）を追加して、更に２時間攪拌した。減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル（３０ｍｌ）、ヘキサン（１００ｍｌ）、１Ｎ塩酸水（５０ｍｌ）、水（６００ｍｌ）を加えて、室温で６時間攪拌した。固体を濾取し、減圧乾燥した。黄色固体として、エチル ２−［３−（４−メトキシフェニル）プロパ−２−エン−１−イリデン］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキシラート（２２．４３ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．７６＋３．８０（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９２−７．０８（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９０＋１０．９５（ｂｒｓ，１Ｈ）．
工程Ｂ
氷冷下、エチル ２−［３−（４−メトキシフェニル）プロパ−２−エン−１イリデン］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキシラート（１２．３ｇ）とＤＭＦ（１５０ｍｌ）に、水素化ナトリウム（１．６８ｇ、含量６０％）を少しずつ加えた。１０分後、室温にして攪拌した。４時間後、再び氷冷下にして、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．７ｍｌ）を滴下した。１時間後、食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。油層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、黄色油（１４．４５ｇ）を得た。
この黄色油に１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）、メタノール（２００ｍｌ）、酢酸（１０ｍｌ）、及び１０％−パラジウム−カーボン（１０ｇ、５０％含水）を加えて、室温、常圧の水素雰囲気下で攪拌した。１２時間後、固体を濾別後、酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、黄色油として、エチル ４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキシラート（１３．１６ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ
１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．３２−４．４１（ｍ，３Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．８０（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ）．
工程Ｃ
氷冷下、エチル ４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキシラート（１３．１６ｇ）とジメチルスルフィド（２６．３ｍｌ）のジクロロメタン（２５０ｍｌ）溶液に対して、３フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体（２６．６ｍｌ）を滴下した。ゆっくりと室温まで昇温した後、一晩攪拌した。１Ｎ塩酸水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。油層を１Ｎ塩酸水で２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。黄色油として、｛６−（エトキシカルボニル）−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル｝酢酸（１０．６４ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ
１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．８０（ｍ，２Ｈ），７．００−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ）．
工程Ｄ
−１５℃で｛６−（エトキシカルボニル）−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル｝酢酸（１０．６４ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（３．２ｍｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液に、クロロ蟻酸イソプロピル（２．８４ｍｌ）を滴下した。全量滴下後、２５分間攪拌し、続いてＯ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン（３．５２ｍｌ）を滴下した。３時間後、０．５Ｎ塩酸水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。油層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／３から１／３）で精製した。得られた黄色油にトルエン及びヘキサンを加えて、結晶化を行った。得られた固体を濾取し、減圧濃縮した。黄色固体である、エチル ４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキシラート（８．２４ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ
１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｂｒ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ，１Ｈ），９．１６（ｂｒ，１Ｈ）．

エチル ２−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキシラート

実施例１と同様の方法によって、エチル ２−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキシラートを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｂｒ，１Ｈ），８．６３＋９．２８（ｂｒ，１Ｈ）．

エチル ２−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキシラート

実施例１と同様の方法によって、エチル ２−［３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキシラートを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｂｒ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ，１Ｈ），９．２７（ｂｒ，１Ｈ）．

エチル ４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−３−オキソ−２−｛３−［４−（トリフロロメトキシ）フェニル］プロピル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カル ボキシラート

実施例１と同様の方法によって、エチル ４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−３−オキソ−２−｛３−［４−（トリフロロメトキシ）フェニル］プロピル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキシラートを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．１６（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｂｒ，１Ｈ），９．２１（ｂｒ，１Ｈ）．

エチル ４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−３−オキソ−２−｛３−［４−（トリフロロメチル）フェニル］プロピル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキシラート

実施例１と同様の方法によって、エチル ４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−３−オキソ−２−｛３−［４−（トリフロロメチル）フェニル］プロピル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキシラートを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．６１（ｍ，５Ｈ），９．０４＋９．４４（ｓ，１Ｈ），１０．３９＋１０．８４（ｓ，１Ｈ）．

エチル ４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−２−［４−（４−ネトキシフェニル）ブチル］−３−オキソ−３，４−ヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキシラート

実施例１と同様の方法によって、エチル ４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−２−［４−（メトキシフェニル）ブチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキシラートを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３５−１．５４（ｍ，５Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．７２（ｍ，４Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．６４（ｍ，２Ｈ），９．０４＋９．４３（ｓ，１Ｈ），１０．３８＋１０．８３（ｓ，１Ｈ）．

（−）−エチル ４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン６−カルボキシラート

｛（２Ｓ）−６−（エトキシカルボニル）−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル｝酢酸（参考例１１の化合物）（２．０６ｇ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解し、クロロギ酸イソブチル（０．７２ｍｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．５１ｍｌ）を−２０℃で加え、−１０〜−２０℃で３０分攪拌した。Ｏ−（トリメチルシリル）ヒドロキシアミン（０．８７ｍｌ）を加えた後に室温まで昇温し１時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過して除き、溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチル、ジイソプロピルエーテルの混合溶媒で再結晶することによって、（−）−エチル ４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキシラート（１．６９ｇ、９９．９％ｅ．ｅ．）を得た。光学純度分析条件は以下のとおりである。〔カラム：ＡＤ−Ｈ（ダイセル社、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ）；検出波長（ＵＶ）：２５４ｎｍ；流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ；移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロピルアルコール／ＴＦＡ＝８０／２０／０．１〕
融点：１４３．５〜１４４．５℃
［α］_Ｄ ^２０＝−８５．３°（ｃ：１．０，ＣＨＣｌ_３）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｂｒ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ，１Ｈ），９．１６（ｂｒ，１Ｈ）．

４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボン酸

実施例１記載の化合物（０．５１ｇ）にＴＨＦ（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）を加えた。これを氷冷後、０．５Ｎ水酸化リチウム水溶液（４．４ｍｌ）をゆっくりと滴下した。室温までゆっくりと昇温し、一晩攪拌した。氷冷した１Ｎ塩酸水及び酢酸エチルを加えて、抽出した。油層を１Ｎ塩酸水で２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。残渣にクロロホルムを加えて、４日放置後、析出した固体を濾取し、減圧乾燥した。白色固体として、４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボン酸（３２５ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
１．４３（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６０（ｍ，２Ｈ），９．０２＋９．４３（ｓ，１Ｈ），１０．３６＋１０．８１（ｓ，１Ｈ），１３．２０（ｂｒｓ，１Ｈ）．

２−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボン酸

実施例８に記載の方法と類似の方法によって、２−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボン酸を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
１．４５（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５６ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．６１（ｍ，２Ｈ），９．０３＋９．４３（ｓ，１Ｈ），１０．３７＋１０．８２（ｓ，１Ｈ），１３．１７（ｂｒ，１Ｈ）．

２−［３−（４−フロロフェニル）プロピル］−４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボン酸

実施例８に記載の方法と類似の方法によって、２−［３−（４−フロロフェニル）プロピル］−４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボン酸を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
１．４５（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），９．０３＋９．４３（ｓ，１Ｈ），１０．３７＋１０．８２（ｓ，１Ｈ），１３．１７（ｂｒ，１Ｈ）．

４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−３−オキソ−２−｛３−［４−（トリフロロメトキシ）フェニル］プロピル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボン酸

実施例８に記載の方法と類似の方法によって、４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−３−オキソ−２−｛３−［４−（トリフロロメトキシ）フェニル］プロピル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボン酸を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
１．４７（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，３Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），９．６３＋９．４３（ｓ，１Ｈ），１０．３７＋１０．８２（ｓ，１Ｈ），１３．１２（ｂｒ，１Ｈ）．

４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−３−オキソ−２−｛３−［４−（トリフロロメチル）フェニル］プロピル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボン酸

実施例８に記載の方法と類似の方法によって、４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−３−オキソ−２−｛３−［４−（トリフロロメチル）フェニル］プロピル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボン酸を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
１．４７（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，３Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６１（ｍ，３Ｈ），９．０３＋９．４４（ｓ，１Ｈ），１０．３７＋１０．８２（ｓ，１Ｈ），１３．１３（ｂｒ，１Ｈ）．

４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−２−［４−（４−メトキシフェニル）ブチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボン酸

実施例８に記載の方法と類似の方法によって、４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−２−［４−（４−メトキシフェニル）ブチル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボン酸を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
１．３５−１．５６（ｍ，５Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．６２（ｍ，２Ｈ），９．０３＋９．４３（ｓ，１Ｈ），１０．３６＋１０．８１（ｓ，１Ｈ），１３．０６（ｂｒ，１Ｈ）．

（−）−４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボン酸

実施例７に記載の化合物（０．５１ｇ）を、０．１Ｍリン酸二水素ナトリウム水溶液にＮ−メチルグルカミンを加えてｐＨ８．０に調製した溶液に加え、４０℃で攪拌した。豚の肝臓のエステラーゼ（２５０ｍｇ）を加え、４０℃で８時間、さらに室温で４日間攪拌した。濾過後、濾液に硫酸水素カリウム（１３．０ｇ）を加え、酢酸エチルで抽出した。油層を５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。残渣にＴＨＦ及びジイソプロピルエーテルを加え、結晶化させ、固体を濾取し、減圧乾燥した。白色固体である（−）−４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボン酸（３７６ｍｇ、９９％ｅ．ｅ．）を得た。光学純度分析条件は以下のとおりである。〔カラム：ＡＳ−ＲＨ（ダイセル社、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）；検出波長（ＵＶ）：２５４ｎｍ；流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ；移動相：アセトニトリル／０．２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ２）＝２５／７５〕
［α］_Ｄ ^１８＝−９２．１°（ｃ：０．１，ＥｔＯＨ）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
１．４３（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６０（ｍ，２Ｈ），９．０２＋９．４３（ｓ，１Ｈ），１０．３６＋１０．８１（ｓ，１Ｈ），１３．２０（ｂｒｓ，１Ｈ）．

（−）−４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボン酸

実施例７に記載の化合物（ＨＰＬＣ純度９９％、光学純度１００％ｅｅ）４．５９ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶かし、−１０℃（内温）でかき混ぜながら２Ｎ−ＫＯＨ（１２．５ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）を加え、同温で５時間かき混ぜた。反応混合物を０℃に冷やした０．１Ｎ−塩酸水（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで２回（４００＋１００ｍＬ）抽出した。有機層を集め、水及び飽和食塩水で洗浄したのち、硫酸マグネシウムで乾燥、エバポレータで濃縮し、４．６５ｇの淡黄色固体の（−）−４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボン酸（ＨＰＬＣ純度９７％、光学純度９４％ｅｅ）を得た。

（−）−４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボン酸

実施例７に記載の化合物（ＨＰＬＣ純度９９％、光学純度１００％ｅｅ）４６．０ｇ（１００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１Ｌ）に溶かし、−１０℃（内温）でかき混ぜながら２Ｎ−ＮａＯＨ（１２５ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）を加え、同温で３時間かき混ぜた。反応混合物を０℃に冷やした０．２Ｎ−塩酸水（２Ｌ）に注ぎ、酢酸エチルで２回（１．５＋０．５Ｌ）抽出した。有機層を集め、水及び飽和食塩水で洗浄したのち、硫酸マグネシウムで乾燥、エバポレータで濃縮し、５０．３ｇの淡黄色固体を得た（ＨＰＬＣ純度９７％、光学純度９４％ｅｅ）。これにクロロホルム（５００ｍＬ）を加え、油浴上で加熱還流し、固体が溶けたところで一旦油浴から外し、目的の化合物の種晶（耳かき一杯）を加え、さらに油浴上で３０分間加熱還流（スラリーになる）、その後、室温で一晩かき混ぜた。析出した微褐色結晶をろ取、５０℃で減圧乾燥し、３５．７ｇの粗目的物（ＨＰＬＣ純度９９％、光学純度９８％ｅｅ）を得た。これをエタノール（２００ｍＬ）に溶かし、かき混ぜながら室温でヘキサン（２００ｍＬ）を加え、目的の化合物の種晶（０．２６ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えながらさらにヘキサン（２００ｍＬ）も滴下、その後、室温で一晩かき混ぜた。析出した結晶をろ取、５０℃で減圧乾燥し、２７．０ｇの（−）−４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボン酸（ＨＰＬＣ純度９９％、光学純度９９％ｅｅ以上）を白色結晶として得た。

（−）−４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボン酸

実施例７に記載の化合物（ＨＰＬＣ純度９９％、光学純度１００％ｅｅ）９．１９ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かし、−１０℃（内温）でかき混ぜながら４Ｎ−ＮａＯＨ（１２．０ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）を加え、同温で４時間かき混ぜた。反応混合物を０℃に冷やした０．２Ｎ−塩酸水（４００Ｌ）に注ぎ、酢酸エチルで２回（３００＋１００ｍＬ）抽出した。有機層を集め、水及び飽和食塩水で洗浄したのち、硫酸マグネシウムで乾燥、エバポレータで濃縮し、９．２７ｇの淡黄色固体を得た（ＨＰＬＣ純度９４％、光学純度９６％ｅｅ）。これをエタノール（５０ｍＬ）に溶かし、かき混ぜながら室温でペンタン（５０ｍＬ）を加え、目的の化合物の種晶（０．６２ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えながらさらにペンタン（５０ｍＬ）も滴下、その後、室温で一晩かき混ぜた。析出した結晶をろ取、５０℃で減圧乾燥し、４．７５ｇの（−）−４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボン酸（ＨＰＬＣ純度９９％、光学純度９９％ｅｅ以上）を白色結晶として得た。
参考例１：（２Ｅ）−３−（４−メトキシフェニル）アクリルアルデヒド

氷冷下のメチル（２Ｅ）−３−（４−メトキシフェニル）アクリラート（１８ｇ）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液に対して、ジイソブチル水素化アルミニウムのヘキサン溶液（０．９５モル濃度、２００ｍｌ）を滴下した。これをゆっくりと室温まで昇温した後、氷冷した塩酸水に注いだ。酢酸エチルで抽出し、油層を１Ｎ塩酸水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。白色固体（１３．６７ｇ）を得た。
続いて、この白色固体（７．６７ｇ）をクロロホルム（２００ｍｌ）溶液に、二酸化マンガン（３８．４ｇ）を加えて、室温で一晩攪拌した。セライトで固体を濾別しクロロホルムで洗浄した後、濾液を減圧濃縮した。白色固体（６ｇ）についても同様に実施した。これらを合わせて、黄色固体として、（２Ｅ）−３−（４−メトキシフェニル）アクリルアルデヒド（１３．７ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ３．８６（ｓ，３Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），９．６５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）．
参考例２：（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸

工程Ｆ
塩化アルミニウム（１８５．６ｇ）に塩化メチレン（３００ｍｌ）を加え、０℃でアニソール（１００ｍｌ）を滴下した。無水コハク酸（１００ｇ）を５回に分けて加え、室温まで昇温し、３時間攪拌した。反応溶液を４Ｎ塩酸水（２Ｌ）、酢酸エチル（１Ｌ）に氷冷下で加え、析出した結晶を濾取、乾燥して白色固体として、４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸（１６０ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
２．５６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．９４−７．９８（ｍ，２Ｈ），１２．１４（ｂｒｓ，１Ｈ）．
工程Ｇ
４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸（４０ｇ）を酢酸（１００ｍｌ）、ＴＨＦ（１００ｍｌ）の混合溶媒に加え（不溶）、１０％パラジウム−カーボン（５０％−ｗｅｔ）（４ｇ）を加えて水素雰囲気下（０．４ＭＰａ）で９時間攪拌した。セライト濾過して触媒を除去し、トルエンを加えて溶媒を減圧留去することによって、４−（４−メトキシフェニル）ブタン酸を定量的に得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ
１．８９（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），６．７８−６．８２（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，２Ｈ），１０．９６（ｂｒｓ，１Ｈ）．
工程Ｈ
４−（４−メトキシフェニル）ブタン酸（２００ｇ）をエタノール（４００ｍｌ）に加え、濃硫酸（４ｍｌ）を加えた後、１時間加熱還流した。溶媒をおよそ１／２まで減圧留去し、反応溶液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチル（１Ｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄を、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することによって、４−（４−メトキシフェニル）ブタン酸エチルエステルを定量的に得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ
１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８０−６．８４（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．１２（ｍ，２Ｈ）．
工程Ｉ
氷冷下、４−（４−メトキシフェニル）ブタン酸エチルエステル（２００．１ｇ）、シュウ酸ジエチル（４０７ｍｌ）に、予め調製したＮａＯＥｔ（１８４ｇ）のエタノール（９４０ｍｌ）溶液を滴下した。５０℃で１０時間攪拌し、溶液を氷冷した３Ｎ塩酸水（１．８Ｌ）に注いだ。酢酸エチル（６００ｍｌｘ３回）で抽出し、溶媒を減圧留去した後に分相してくる褐色の有機層を集めた。有機層から析出してくる結晶を濾別し、ヘキサン／酢酸エチル＝１０／２で洗浄した。洗浄液と最初の有機層とを合一し、溶媒を減圧留去したものを次工程で使用した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ
１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．１６−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．６７（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８０−６．８４（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．１２（ｍ，２Ｈ）．
工程Ｊ
上記の生成物（４０３ｇ）を１，４−ジオキサン（６７５ｍｌ）に溶解し、３Ｎ塩酸水（１１００ｍｌ）を加えて、２３時間加熱還流した。室温まで冷却し、静置して分相させた有機層と、水層からの酢酸エチル（５００ｍｌ）抽出液を集め、溶媒を減圧留去した。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ９に調整して析出した固形物を濾取し、水洗した。回収した固体に３Ｎ塩酸水を加えｐＨ２に調整した後に沈殿を濾取し、水洗後乾燥させることによって褐色固体として、５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソペンタン酸（１４４．８ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ
１．９６（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．８２−６．８６（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．１２（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
参考例３：２−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸

５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソペンタン酸（６６．６ｇ）（参考例２の化合物）に水酸化ナトリウム（２４．０ｇ）と水（４５０ｍｌ）を加え、水冷した。このスラリーに水素化ホウ素ナトリウム（３．９９ｇ）を分割して加えると、反応液は一旦清澄になった。２時間撹拌後、３Ｎ塩酸水（３００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３００ｍｌｘ２回）で抽出した。有機層を水（１００ｍｌｘ３回）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することによって、２−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸（６３．４ｇ）の粗生成物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．６７−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．８３−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ）．
参考例４
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸

参考例３に記載の化合物（２−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸）（１．０ｇ）をアセトン（１０ｍｌ）に溶解後、（＋）−トリルエチルアミン（０．６ｇ）を加えて加熱還流して完全に溶解させた。室温で結晶を析出させ、粗結晶を濾取した。得られた粗結晶を再度、アセトン（１０ｍｌ）に懸濁後、還流から徐冷して得られた結晶を濾取して、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸の（＋）−トリルエチルアミン塩（０．５９ｇ、９８％ｅ．ｅ．）を得た。得られた白色結晶に、１Ｎ塩酸水（２０ｍｌ）を加えて室温で攪拌し、沈殿を濾取し、乾燥することによって白色固体として、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸（０．３６ｇ）を９８％ｅ．ｅ．の光学純度で得た。光学純度分析条件は以下のとおりである。〔光学純度分析条件：カラム＝ＯＪ−Ｈ（ダイセル社、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）；検出波長（ＵＶ）＝２７６ｎｍ；流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ；移動相＝ｎ−ヘキサン／エタノール／ＴＦＡ（９０／１０／０．２）〕
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．６６−１．９２（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．８５（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．１２（ｍ，２Ｈ）．
参考例５：４−ニトロベンジル（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル）ペンタノアート

参考例４に記載の化合物（４．２１ｇ、９８％ｅ．ｅ．）をＤＭＦ（４０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、ｐ−ニトロベンジルブロミド（４．０６ｇ）、トリエチルアミン（３．２ｍｌ）を加えて５分間攪拌後、室温まで昇温し、２時間攪拌した。
反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を除いて、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、４−ニトロベンジル（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル）ペンタノアート（５．４３ｇ、９８％ｅ．ｅ．）を得た。光学純度分析条件は以下のとおりである。〔光学純度分析条件：カラム＝ＡＤ−ＲＨ（ダイセル社、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）；検出波長（ＵＶ）＝２５４ｎｍ；流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ；移動相＝アセトニトリル／水（５０／５０）〕
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．６０−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．８３（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１９−８．２４（ｍ，２Ｈ）．
参考例６：エチル ３−ブロモ−４−メルカプトベンゾアート

工程Ｌ
３−ブロモ−４−フルオロベンズニトリル（１００ｇ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５００ｍｌ）に溶かし、０℃で硫化ナトリウム９水和物（１３２ｇ）を加えた後、室温で一晩攪拌した。反応液を氷水（１Ｌ）に加え不溶物を濾別後、濾液を氷冷下１Ｎ塩酸水（７００ｍｌ）に加え、析出物を濾取した。得られた結晶をヘキサン／ジイソプロピルエーテル及び水で洗浄後乾燥し、淡黄色固体として、３−ブロモ−４−メルカプトベンズニトリル（９５．０ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
７．７２（ｓ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）．
工程Ｍ
３−ブロモ−４−メルカプトベンズニトリル（１０ｇ）をトルエン（５０ｍｌ）とクロロホルム（８０ｍｌ）に溶かし、エタノール（３．０ｍｌ）を加えて−１０℃に冷却した。バブラーを通じて塩酸ガスを１０分間吹き込み、同温度で３０分間攪拌を行った。冷蔵庫で６０時間静置後、反応終了をＨＰＬＣ（ＯＤＳ−Ａ２１２）で確認し、バブラーを通じて乾燥窒素を２０分間吹き込み、塩酸ガスを留去した。析出物を濾取し、トルエン／クロロホルムで洗浄後乾燥し、淡黄色固体として、エチル ３−ブロモ−４−メルカプトベンゼンカルボキシイミダアート（１３．６ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
１．４７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．５９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８３−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．９２−７．８８（ｍ，２Ｈ），８．３２（ｓ，２Ｈ）．
工程Ｎ
エチル ３−ブロモ−４−メルカプトベンゼンカルボキシイミダアート（３．００ｇ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶かし、０℃で水（１０ｍｌ）続いて濃硫酸（１０ｍｌ）を滴下し、室温で一晩攪拌を行った。反応系中に亜鉛（１ｇ）を加え、室温で２時間攪拌することによりモノマーへ誘導する。そして、セライト濾過で亜鉛粉を除去後、エタノールを減圧下で留去し、酢酸エチルで抽出後、有機層を水洗する（ｘ４）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、淡黄色固体のエチル ３−ブロモ−４−メルカプトベンゾアート（２．５８ｇ）を得る。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍ、ＣＤＣｌ_３）δ
１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
参考例７：｛（２Ｓ）−６−（エトキシカルボニル）−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル｝酢酸

参考例５に記載の４−ニトロベンジル （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル）ペンタノアート（５．４３ｇ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解し、−３０〜−２０℃で無水トリフルオロ酢酸（５．１ｍｌ）続いてトリエチルアミン（４．２ｍｌ）を加え、室温まで自然昇温させた。３０分後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過して除き、溶媒を減圧留去し、残渣をアセトニトリル（２０ｍｌ）溶解した。氷冷下で、参考例６に記載の化合物（エチル ３−ブロモ−４−メルカプトベンゾアート（４．１４ｇ、１５．７ｍｍｏｌ））、続いてピリジン（１．２８ｍｌ、１５．７ｍｍｏｌ）を加え１５分後に室温まで昇温した。１時間後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過して除き、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製することによって、エチル ３−ブロモ−４−［（（１Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−１−｛［（４−ニトロベンジル）オキシ］カルボニル｝ブチル）チオ］ベンゾアート（６．８９ｇ）を９９％ｅ．ｅ．で得た。光学純度分析条件は以下のとおりである。〔光学純度分析条件：カラム＝ＯＪ−Ｒ（ダイセル社、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）；検出波長（ＵＶ）＝２５４ｎｍ；流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ；移動相＝アセトニトリル／水（６８／３２）〕
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ
１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．６５−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７９−６．８３（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０−８．１８（ｍ，３Ｈ）．
参考例８
（２Ｓ）−２−｛［２−ブロモ−４−（エトキシカルボニル）フェニル］チオ｝−５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸

亜鉛（３．７３ｇ）と塩化アンモニウム（３．６９ｇ）を水（３４．５ｍｌ）に加え、これに参考例７の化合物（６．８９ｇ、９９％ｅ．ｅ．）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を氷冷下、滴下した。滴下終了後、室温まで昇温し、６時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え、セライト濾過し、有機層を１Ｎ塩酸水、飽和食塩水で洗浄と、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過して除き、溶媒を減圧留去することによって得た、（２Ｓ）−２−｛［２−ブロモ−４−（エトキシカルボニル）フェニル］チオ｝−５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸（９６％ｅ．ｅ．）を次工程で使用した。光学純度分析条件は以下のとおりである。〔光学純度分析条件：カラム＝ＡＤ−Ｈ（ダイセル社、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）；検出波長（ＵＶ）＝２５４ｎｍ；流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ；移動相＝ｎ−ヘキサン／イソプロピルアルコール／ＴＦＡ（９０／１０／０．１）〕
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．７５−１．９６（ｍ，３Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７９−６．８３（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
参考例９
エチル ３−ブロモ−４−（｛（１Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−１−［（ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）カルボニル］ブチル｝チオ）ベンゾアート

（２Ｓ）−２−｛［２−ブロモ−４−（エトキシカルボニル）フェニル］チオ｝−５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸（参考例８の化合物）（９６％ｅ．ｅ．）のジクロロメタン（５６．４ｍｌ）溶液に、−５℃でグリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（２．０３ｇ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（２．５ｇ）を加え、Ｎ−メチルモルホリン（１．２６ｍｌ）を滴下した。同温度で１．５時間撹拌後、水を加えてセライト濾過した。濾液をクロロホルムで抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過して除き、溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製することによって、エチル ３−ブロモ−４−（｛（１Ｓ）−４−（４−メトキシフェニル）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）カルボニル］ブチル｝チオ）ベンゾアート（４．８３ｇ、９８％ｅ．ｅ．）を得た。光学純度分析条件は以下のとおりである。〔光学純度分析条件：カラム＝ＡＤ−Ｈ（ダイセル社、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）；検出波長（ＵＶ）＝２５４ｎｍ；流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ；移動相＝ｎ−ヘキサン／イソプロピルアルコール／ＴＦＡ（９０／１０／０．１）〕
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．７９−１．９８（ｍ，３Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１８．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１８．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７９−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．
参考例１０
エチル （２Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキシラート

参考例９の化合物（４．８３ｇ、９８％ｅ．ｅ．）をトルエン（１６１ｍｌ）に溶解し、１，１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ、８８９ｍｇ）、炭酸セシウム（２．６１ｇ）を加え、窒素置換後、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、３６６ｍｇ）を加えて１２０℃で攪拌した。５時間後、室温まで冷却し、セライト濾過した。濾液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過して除き、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製することによって、エチル （２Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキシラート（２．３７ｇ、９５％ｅ．ｅ．）を得た。光学純度分析条件は以下のとおりである。〔光学純度分析条件：カラム＝ＯＤ−ＲＨ（ダイセル社、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）；検出波長（ＵＶ）＝２５４ｎｍ；流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ；移動相＝アセトニトリル／水（６０／４０）〕
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．３２−４．４１（ｍ，３Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．８０（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ）．
参考例１１
｛（２Ｓ）−６−（エトキシカルボニル）−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル｝酢酸

参考例１０の化合物（２．５７ｇ、９５％ｅ．ｅ．）をＴＦＡ（２５ｍｌ）溶液に氷冷下で水（６．２５ｍｌ）を加えた。５分後室温まで昇温し１．５時間攪拌した。反応液にトルエン（６０ｍｌ）を加えて減圧留去し残渣にトルエンと水を加えて二層分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過して除き、溶媒を減圧留去することによって、｛（２Ｓ）−６−（エトキシカルボニル）−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル｝酢酸（２．０６ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．８０（ｍ，２Ｈ），７．００−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ）．
参考例１２
（＋）−エチル ４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキシラート

４−ニトロベンジル （２Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル１）ペンタノアーを用いて、実施例７に記載の方法と同様の方法によって、（＋）−エチル ４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキシラートを９９．９％ｅ．ｅ．で合成した。光学純度は実施例７に記載の方法で決定した。［α］_Ｄ ^２０＝＋８６．１°（ｃ：１．０，ＣＨＣｌ_３）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｂｒ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ，１Ｈ），９．１６（ｂｒ，１Ｈ）．
参考例１３
（＋）−４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）プ ロピル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボン酸

参考例１２に記載の化合物を用いて、実施例１４に記載の方法と類似の方法によって、（＋）−４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−２−３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボン酸（９９％ｅ．ｅ．）を得た。光学純度は実施例１４に記載の方法で決定した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
１．４３（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６０（ｍ，２Ｈ），９．０２＋９．４３（ｓ，１Ｈ），１０．３６＋１０．８１（ｓ，１Ｈ），１３．２０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
参考例１４
エチル （２Ｒ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキシラート

実施例１工程Ｂに記載の化合物（６２ｍｇ）を塩化メチレン（２．５ｍｌ）に溶かし、（−）−（８，８−ジクロロカンフォニルスルホニル）オキサジリジン（３７ｍｇ）を加え、室温で１０日間攪拌した。反応混合物を飽和食塩水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、エバポレータで濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、淡黄色油状として、エチル （２Ｒ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキシラート（１５ｍｇ、８５％ｅ．ｅ．）を得た。光学純度は参考例１０に記載の方法によって決定した。
参考例１５
（＋）−エチル ４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキシラート

実施例１記載の化合物を用いて、参考例１４記載の方法と同様の方法によって、参考例１２記載の化合物（１７％、８１％ｅ．ｅ．）を得た。光学純度は実施例７に記載の方法によって決定した。
参考例１６
（−）−４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボン酸

実施例８に記載の化合物と（＋）−（８，８−ジクロロカンフォニルスルホニル）オキサジリジン及び溶媒に酢酸エチルを用い、参考例１４に記載の方法と同様の方法によって、実施例１４に記載の化合物（２５％、９０％ｅ．ｅ．）を得た。光学純度は実施例１４に記載の方法で決定した。
参考例１７
エチル （２Ｅ，４Ｅ）−５−（４−メトキシフェニル）ペンタ−２，４−ジエノアート

ＮａＨ（２．７ｇ、６０％）をヘキサンで洗浄後、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）を加えた。反応液を０℃に冷却後、ホスホノ酢酸 トリエチル（１４．７ｍｌ）を滴下した。３０分後室温に上げさらに３０分攪拌した。再度反応液を０℃に冷却し、参考例１に記載の化合物（１０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液を滴下した。３０分後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をエタノールーヘキサンから結晶化させ、ろ過、乾燥し、エチル （２Ｅ，４Ｅ）−５−（４−メトキシフェニル）ペンタ−２，４−ジエノアート（１１．５ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ
１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．９３（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．４８（ｍ，３Ｈ）．
参考例１８
５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸

参考例１７の化合物（１１．５ｇ）、テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）、１０％Ｐｄ−Ｃ（１．５ｇ）を混ぜ、水素雰囲気下攪拌した。３時間後、反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣にエタノール（１５０ｍｌ）、１Ｎ水酸化カリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、７０℃で３０分加熱攪拌した。水を加えエタノールを濃縮した後、１Ｎ塩酸水で酸性とし、生じた沈殿をろ過、乾燥し、５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸（１０．２ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ
１．５９−１．７３（ｍ，４Ｈ），２．３５−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．６３（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．８３（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ）．
参考例１９
（４Ｒ）−４−ベンジル−３−［５−（４−メトキシフェニル）ペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン

５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸（参考例１８の化合物）（６．２ｇ）をジクロロメタン（６０ｍｌ）に溶かし、室温で塩化オキザリル（３．１ｍｌ）、ＤＭＦ（１滴）を加えた。１時間後反応液を濃縮し、減圧乾燥後、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶かし、溶液Ａとした。
（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（６．４ｇ）をテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）に溶かし−７８℃に冷却後、ｎ−ブチルリチウム（１．５８Ｍ、２３ｍｌ）を滴下した。１時間攪拌後、先に調整した溶液Ａを滴下した。３０分後０℃に昇温し、さらに３０分攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３００ｇ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製し、（４Ｒ）−４−ベンジル−３−［５−（４−メトキシフェニル）ペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（９．０ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ
１．６３−１．７９（ｍ，４Ｈ），２．５７−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８８−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．１３−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３６（ｍ，３Ｈ）．
参考例２０
（４Ｒ）−３−［５−（４−メトキシフェニル）ペンタノイル］−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン

５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸（２ｇ）と（Ｒ）−４−フェニル−２−オキサゾリジノン（１．６ｇ）から、参考例１９に記載の方法と類似の方法により（４Ｒ）−３−［５−（４−メトキシフェニル）ペンタノイル］−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２．６ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ
１．５５−１．７０（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，５Ｈ）．
参考例２１
（４Ｒ）−４−ベンジル−３−［（２Ｒ）−２−ブロモ−５−（４−メトキシフェニル）ペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン

（４Ｒ）−４−ベンジル−３−［５−（４−メトキシフェニル）ペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（参考例１９）（１．４ｇ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶かし、氷冷下ジブチルボラントリフラート（１Ｍ、８．３ｍｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍｌ）を加えた。３０分後、反応液を−７８℃に冷却し、−７８℃に冷却したＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（１．１ｇ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液にキャヌラーで滴下した。２時間後、亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で３０分攪拌した。反応液にクロロホルムを加え、分液、抽出した。有機層を乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１５０ｇ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製し、（４Ｒ）−４−ベンジル−３−［（２Ｒ）−２−ブロモ−５−（４−メトキシフェニル）ペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．９ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ
１．６２−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．２０−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．３８（ｍ，５Ｈ）．
参考例２２
エチル ４−｛［（１Ｓ）−１−｛［（４Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］カルボニル｝−４−（４−メトキシフェニル）ブチル］チオ｝−３−ニトロベンゾアート

ジエチル ４，４’−ジチオビス（３−ニトロベンゾアート）（０．６４ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶かし、室温でジチオスレイトール（０．２４ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．２１ｍｌ）を加えた。４０分後反応液を０℃に冷却し、（４Ｒ）−４−ベンジル−３−［（２Ｒ）−２−ブロモ−５−（４−メトキシフェニル）ペンタノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（参考例２１）（０．７ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液をゆっくり滴下した。２時間後、１Ｎ塩酸水（２０ｍｌ）を加えクエンチ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１５０ｇ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製し、エチル ４−｛［（１Ｓ）−１−｛［（４Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］カルボニル｝−４−（４−メトキシフェニル）ブチル］チオ｝−３−ニトロベンゾアート（０．７ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ
１．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．７８−２．００（ｍ，３Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．１９−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）．
参考例２３
エチル （２Ｓ）−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキシラート

エチル ４−｛［（１Ｓ）−１−｛［（４Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］カルボニル｝−４−（４−メトキシフェニル）ブチル］チオ｝−３−ニトロベンゾアート（参考例２２）（０．６２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、エタノール（１０ｍｌ）、酢酸（５ｍｌ）、１０％Ｐｄ−Ｃ（１．５ｇ）を混ぜ、水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製し、実施例７に記載のエチル （２Ｓ）−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキシラート（０．２ｇ、９８．３％ ｅ．ｅ．）を得た。
光学純度分析条件は以下のとおりである。
カラム：ＡＤ−Ｈ（ダイセル社、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）
検出波長（ＵＶ）：２５４ｎｍ
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロピルアルコール／ＴＦＡ＝８０／２０／０．１
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ
１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．６０−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７８−６．８２（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，２Ｈ）．７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ）．
参考例２４
（４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル）ペンタノイル］−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン

（４Ｒ）−３−［５−（４−メトキシフェニル）ペンタノイル］−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（参考例２０）（１．０ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶かし、−７８℃に冷却後、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（１Ｍ、３．４ｍｌ）を加えた。３０分後、Ｄａｖｉｓ試薬（０．９ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を滴下した。１時間攪拌後、カンファースルホン酸（１．５ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を加え３０分攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え、分液、抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００ｇ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製し、（４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル）ペンタノイル］−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．７５ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ
１．５９（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．９２（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．４２（ｍ，５Ｈ）．
参考例２５
メチル （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル）ペンタノアート

（４Ｒ）−３−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル）ペンタノイル］−４−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（参考例２４）（０．２３ｇ）をメタノール（３ｍｌ）に溶かし、氷冷下ナトリウムメトキシド（１．２Ｍメタノール溶液、１ｍｌ）を加えた。５分後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えクエンチ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製し、メチル （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル）ペンタノアート（０．０６ｇ、９８％ ｅ．ｅ．）を得た。
光学純度分析条件は以下のとおりである。
カラム：ＯＤ−Ｈ（ダイセル社、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）
検出波長（ＵＶ）：２７６ｎｍ
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロピルアルコール＝９０／１０
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ
１．６０−１．８７（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｂｒ．，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．８４（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．１２（ｍ，２Ｈ）．
参考例２６
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸

５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソペンタン酸（６２．７ｇ）をＴＨＦ（１Ｌ）に溶解し、トリエチルアミン（４６．８ｍｌ）を加えた。（−）−ＤＩＰ−Ｃｌ（１００ｇ）のＴＨＦ（６００ｍｌ）溶液を−２５℃から−３５℃に維持しながら滴下した。室温まで昇温し、２時間撹拌後、水（５００ｍｌ）を２０℃以下で加えた。６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１２０ｍｌ）を加え１５分攪拌後にジイソプロピルエーテル（３００ｍｌ）を加え、二層分離した。水層をジイソプロピルエーテル（３００ｍｌ）で２回洗浄した後に、６Ｎ塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することによって粗精製物を得た。アセトニトリル（６４０ｍｌ）に溶解後、（＋）−トリルエチルアミン（３９ｇ）を加えて加熱還流して完全に溶解させた。室温で結晶を析出させ、濾取した。得られた結晶に１Ｎ塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧流去後、残渣をジイソプロピルエーテルとヘキサンの混合溶媒（１／１）で結晶化させることによって、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸（２９．８ｇ、９８％ｅ．ｅ．）を得た。
光学純度は参考例４に記載の方法で決定した。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １．７０−１．８９（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｂｒｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．２７−４．２９（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．８５（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．１１（ｍ，２Ｈ）．
参考例２７
メチル （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル）ペンタノアート

参考例２６に記載の化合物（１３４ｇ、９８％ｅ．ｅ．）をメタノール（１０７２ｍｌ）に溶解し、濃硫酸（１３．４ｍｌ）を加えて６０℃で１時間攪拌した。メタノールの約１／２を減圧留去し、水（１Ｌ）に注いだ。酢酸エチル（６００ｍｌ＋３００ｍｌ）で抽出し有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することによって、メチル ２−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル）ペンタノアートを定量的に得た（９８％ｅ．ｅ．）光学純度分析条件は以下のとおりである。〔光学純度分析条件：カラム＝ＯＤ−Ｈ（ダイセル社、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）；検出波長（ＵＶ）＝２７６ｎｍ；流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ；移動相＝ｎ−ヘキサン／イソプロピルアルコール（９０／１０）〕
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ
１．６０−１．８７（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｂｒ．，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．８４（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．１２（ｍ，２Ｈ）．
参考例２８
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸

参考例２６に記載の方法で、（−）−ＤＩＰ−Ｃｌの代わりに（＋）−ＤＩＰ−Ｃｌ及び（＋）−トリルエチルアミンの代わりに（−）−トリルエチルアミンを用いることにより、（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸を得た。（光学純度は９７％ｅ．ｅ．）。
光学純度は参考例４に記載の方法で決定した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ
１．６６−１．９２（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．８５（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．１２（ｍ，２Ｈ）．
参考例２９
ジエチル ４，４’−ジチオビス（３−ニトロベンゾアート）

工程Ｏ
ＤＭＦ（１Ｌ）を炭酸カリウム（１０３ｇ）に加え、３−ニトロ−４−クロロ安息香酸（１２５ｇ）のＤＭＦ（５００ｍｌ）溶液を氷冷下で加えた。ヨウ化エチル（１１６ｇ）を加えて、６０℃で３時間攪拌した。反応溶液を１Ｎ塩酸水に加え、析出した結晶を濾取、１Ｎ塩酸水と水で洗浄後減圧乾燥することによって、エチル４−クロロ−３−ニトロベンゾアートを定量的に得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ
１．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）．
工程Ｐ
エチル ４−クロロ−３−ニトロベンゾアート（１１３ｇ）をエタノール（１Ｌ）に溶解し、チオ酢酸カリウム（５８．９）を室温で加えた。６０℃で３０分間撹拌し、室温まで冷却し、析出した結晶を濾取した。エタノールと水で順に洗浄後、アセトニトリル（２００ｍｌ）を加え、１５分間加熱還流した。室温まで冷却後、結晶を濾取、乾燥することによって、ジエチル ４，４’−ジチオビス（３−ニトロベンゾアート）（５７．１ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
１．３２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），８．０１（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｍ，２Ｈ），８．９４（ｓ，２Ｈ）．
参考例３０
エチル ４−｛［（１Ｓ）−１−（メトキシカルボニル）−４−（４−メトキシフェニル）ブチル］チオ｝−３−ニトロベンゾアート

参考例２７で合成したメチル （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル）ペンタノアート（１０ｇ、９８％ｅ．ｅ．）をアセトニトリル（５０ｍｌ）に溶解し、氷冷下で無水トリフルオロメタンスルホン酸（９ｍｌ）とトリエチルアミン（６．５ｍｌ）を順に加え、同温度で１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧流去後、ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解した（溶液Ａ）。
参考例２９に記載の化合物（ジエチル４，４’−ジチオビス（３−ニトロベンゾアート））（１２．１ｇ）をＴＨＦ（６０ｍｌ）に加え、窒素雰囲気下でジチオスレイトール（４．８ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（５．９ｍｌ）を順に加えた。３０分間撹拌し、エチル ４−チオ−３−ニトロベンゾアートの溶液を調製した。このエチル ４−チオ−３−ニトロベンゾアートは単離可能だが、この溶液のまま次の反応に用いた。この溶液を氷冷下で、上記のＴＨＦ溶液Ａに滴下し、同温度で３０分間攪拌した。１Ｎ塩酸水（１１０ｍｌ）を氷冷下で加えたのち、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することによって、エチル ４−｛［（１Ｓ）−１−（メトキシカルボニル）−４−（４−メトキシフェニル）ブチル］チオ｝−３−ニトロベンゾアート（９６％ｅ．ｅ．）を得た。これを精製することなく次工程で使用した。光学純度分析条件は以下のとおりである。
カラム：ＡＤ−Ｈ（ダイセル社、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）
検出波長（ＵＶ）：２５４ｎｍ
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロピルアルコール／ＴＦＡ＝９５／５／０．１
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．７０−１．９８（ｍ，３Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７８−６．８４（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）．
参考例３１
エチル （２Ｓ）−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキシラート

酢酸（５０ｍｌ）を還元鉄（８．２ｇ）に加え、９０℃で参考例３０の化合物のトルエン（５０ｍｌ、不溶物は桐山濾過）溶液を加えた。同温度で５時間攪拌し室温まで冷却後、セライト濾過した。濾液に１Ｎ塩酸水（２００ｍｌ）に注いだ。酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて感想した。濾液を減圧留去後、残渣をジイソプロピルエーテル（２５０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）の混合溶媒から再結晶することによって、エチル （２Ｓ）−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキシラート（８．７１ｇ、９８％ｅ．ｅ）を得た。光学純度は、参考例２３に記載の方法で決定した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ
１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．６０−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７８−６．８２（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ）．
参考例３２
エチル（２Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキシレート

上記の生成物（２１．７、９８％ｅ．ｅ．）をＤＭＦ（４５０ｍｌ）に溶解し、４℃で炭酸セシウム（１８．３３ｇ）を加えた。ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１．９５ｇ）を加え、一晩攪拌した。炭酸セシウム（９．１７ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した後に、反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に氷冷下で注いだ。酢酸エチル（５００ｍｌ）、トルエン（２００ｍｌ）の混合溶媒で抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することによって、エチル（２Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキシレート（９７％ｅ．ｅ．）の粗精製物を得た。これを精製することなく次工程で使用した。光学純度は、参考例１０に記載の方法で決定した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ
１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．３２−４．４１（ｍ，３Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．８０（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ）．
参考例３３
エチル （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル）ペンタノアート

（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル）ペンタノアート（８０％ｅ．ｅ．）を用いて、参考例２７に記載の方法と類似の方法によって、エチル ２−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル）ペンタノアートを定量的に得た（８０％ｅ．ｅ．）。光学純度分析条件は以下のとおりである。カラム：ＡＤ−Ｈ（ダイセル社、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）
検出波長（ＵＶ）：２７６ｎｍ
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロピルアルコール＝９０／１０
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ
１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．６０−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．５０．−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．１５−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７８−６．８４（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．１２（ｍ，２Ｈ）．
参考例３４
エチル ４−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−４−（４−メトキシフェニル）ブチル］チオ｝−３−ニトロベンゾアート

参考例３３に記載のエチル （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル）ペンタノアート（８０％ｅ．ｅ．）を用いて、参考例３０に記載の方法と類似の方法によって、エチル ４−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−４−（４−メトキシフェニル）ブチル］チオ｝−３−ニトロベンゾアート（８０％ｅ．ｅ．）を得た。光学純度は、参考例３０に記載の方法で決定した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ
１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．７０−１．９８（ｍ，３Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８０−６．８４（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）．
参考例３５
エチル （２Ｓ）−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキシラート

エチル ４−｛［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−４−（４−メトキシフェニル）ブチル］チオ｝−３−ニトロベンゾアート（８０％ｅ．ｅ．）を用いて、参考例３１に記載の方法と類似の方法によって、エチル （２Ｓ）−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキシラートを定量的に得た（９１％ｅ．ｅ．）。光学純度は、参考例２３に記載の方法で決定した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ
１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．６０−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７８−６．８２（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ）．
参考例３６
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸

参考例４に記載の方法と類似の方法によって、参考例３に記載の化合物を原料として、（Ｓ）−トリルエチルアミンを用いて、（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸を光学純度９７％ｅ．ｅ．で得た。光学純度は参考例４に記載の方法で決定した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ
１．６６−１．９２（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．８５（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．１２（ｍ，２Ｈ）．
参考例３７
２−ブロモ−５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸

−５℃下、臭化カリウム（５９１ｍｇ）の０．７５Ｍ臭化水素酸水溶液に亜硝酸ナトリウム（１７６ｍｇ）をゆっくりと加えた後、５−（４−メチルフェニル）ノルバリン（３００ｍｇ）を加えた。同温下、２時間攪拌後、反応液を水（５０ｍｌ）中にあけ、酢酸エチル（２０ｍｌ×２回）にて抽出した。有機層を集め、飽和食塩水（３０ｍｌ）にて洗浄後、硫酸ナトリウムにて有機層を乾燥し、減圧濃縮した。３５５ｍｇの粗生成物として、２−ブロモ−５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ
１．６５−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．６３（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．８５（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．１１（ｍ，２Ｈ）．
参考例３８
エチル ２−ブロモ−５−（４−メトキシフェニル）ペンタノアート

室温下、２−ブロモ−５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸粗精製物（参考例３６）（１０００ｍｇ）のエタノール（１５ｍｌ）溶液に濃硫酸（１ｍｌ）を加え、２時間加熱還流した。室温に放冷した後、反応液を水（５０ｍｌ）にあけ、酢酸エチル（５０ｍｌ）にて抽出した。有機層を飽和重曹水（３０ｍｌ）、飽和食塩水（３０ｍｌ）にて洗浄後、硫酸ナトリウムにて有機層を乾燥した。減圧濃縮後、得られた粗生成物をＨＰＬＣ精製を行い、エチル ２−ブロモ−５−（４−メトキシフェニル）ペンタノアート（７４０ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ
１．５９−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．８−２．６２（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．１８−４．２５（ｍ，３Ｈ），６．８１−６．８５（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．１０（ｍ，２Ｈ）．
参考例３９
メチル ２−ブロモ−５−（４−メトキシフェニル）ペンタノアート

窒素雰囲気下、−７８℃下にて。メチル ５−（４−メトキシフェニル）ペンタノアート（参考例１８）（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液にＬＨＭＤＳ（１．０Ｍｉｎ ＴＨＦ、０．５４ｍｌ）を加えた。同温下で、１時間攪拌した後、ＴＭＳＣ１（６３μｌ）を加え、５０分攪拌後、室温にて、さらに１０分間攪拌した。反応液をそのまま減圧濃縮し、ヘキサン（１０ｍｌ）を加え、沈殿物を濾過した後、濾液を再び、減圧濃縮した。得られた残渣に、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）を加え、−７８℃下にてＮＢＳ（９７ｍｇ）を加え、その後、室温まで自然昇温させた。反応液を水（２０ｍｌ）中にあけ、酢酸エチル（２０ｍｌ）にて抽出した。有機層を飽和食塩水（２０ｍｌ）にて洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、メチル ２−ブロモ−５−（４−メトキシフェニル）ペンタノアート（３４．２ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ
１．５８−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．７２−１８３（ｍ，１Ｈ），１．９９−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．６３（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，６．９Ｈｚ），６．８１−６．８５（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．１２（ｍ，２Ｈ）．
参考例４０
ジエチル ４，４’−ジチオビス（３−ニトロベンゾアート）

窒素雰囲気下で４−クロロ−３−ニトロベンゾアート（６０．００ｇ）をエタノール（３００ｍｌ）に懸濁させ、ＮａＳＨ ｎＨ２０（ｃ．ａ．７０ｗｔ％，２１．９４ｇ）を氷冷下で加え、３０分後に２０℃水浴に変更し、１時間攪拌することで、エチル ４−チオ−３−ニトロベンゾアートとした。ここに、ＮａＨＣＯ３（６０．００ｇ）の水溶液（水７８０ｍｌ）を、次いで、ヨウ素（３３．１６ｇ）を加え、１時間攪拌した。均一な黄色スラリーとなった反応液から結晶を濾過した。エタノール／水（１／１（ｖ／ｖ），２００ｍｌ）で洗浄後、結晶にアセトニトリル（２００ｍｌ）を加え、１５分間加熱還流した。室温まで冷却し２時間攪拌した後、結晶を濾過し、アセトニトリル／水（１／１（ｖ／ｖ），２００ｍｌ）で洗浄した。結晶に水（４００ｍｌ）を加え、攪拌した後、結晶を濾過し、水（２００ｍｌ）で洗浄した後に、乾燥することによってジエチル ４，４’−ジチオビス（３−ニトロベンゾアート）（５０．９５ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
１．３２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），８．０１（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｍ，２Ｈ），８．９４（ｓ，２Ｈ）．
参考例４１
エチル ４−チオ−３−ニトロベンゾアート

窒素雰囲気下でエチル ４−クロロ−３−ニトロベンゾアート（１．００ｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に懸濁させ、ＮａＳＨ ｎＨ２Ｏ（ｃ．ａ．７０ｗｔ％，０．３４ｇ）を氷冷下で加え、３０分後に２０℃水浴に変更し、１時間攪拌した。エタノールを半量まで濃縮した後に、水を加え、トルエンで抽出し、有機相を減圧濃縮することでエチル ４−チオ−３−ニトロベンゾアート（１．００ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ）．
参考例４２
エチル ４−チオ−３−ニトロベンゾアート

窒素雰囲気下でジエチル ４，４’−ジチオビス（３−ニトロベンゾアート）（２２．８ｇ）をエタノール（１５１ｍｌ）に懸濁させ、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（４．７９ｇ）を少量づつ加え、１時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸水（５５４ｍｌ）を氷冷下で加えたのち、トルエン（２２８ｍｌｘ２）で抽出した。有機層を水（１１４ｍｌ）で洗浄後、溶媒を減圧留去することによって黄色針状結晶のエチル ４−チオ−３−ニトロベンゾアートを定量的に得た。
参考例４３
エチル ４−｛［（１Ｓ）−１−（メトキシカルボニル）−４−（４−メトキシフェニル）ブチル］チオ｝−３−ニトロベンゾアート

参考例２７で合成したメチル （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル）ペンタノアート（２０．０ｇ、９６％ｅ．ｅ．）をアセトニトリル（１００ｍｌ）に溶解し、氷冷下で無水トリフルオロメタンスルホン酸（１７ｍｌ）とトリエチルアミン（１２．３ｍｌ）を順に加え、同温度で１時間攪拌した。氷冷下、水（２００ｍｌ）を加え、トルエン（２００ｍｌｘ２）で抽出、有機層を水（２００ｍｌ）、飽和重曹水（２００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）で洗浄後、溶媒を減圧留去して得た褐色のオイルを、ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解した（溶液Ａ）。
参考例４１又は参考例４２に記載の化合物（エチル ４−チオ−３−ニトロベンゾアート）（２２．８ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を氷冷下で、上記のＴＨＦ溶液Ａに滴下した。この反応液中に、Ｎ−メチルモルホリン（１１．１ｍｌ）のＴＨＦ（１２０ｍｌ）溶液を発熱に注意しながらゆっくりと滴下し、同温度で３０分間攪拌した。１Ｎ塩酸水（２２０ｍｌ）を氷冷下で加えたのち、トルエン（２２０ｍｌｘ２）で抽出した。有機層を水（２２０ｍｌ）、飽和重曹水（１１０ｍｌｘ２）、水（１１０ｍｌｘ２）で洗浄後、溶媒を減圧留去することによって、エチル ４−｛［（１Ｓ）−１−（メトキシカルボニル）−４−（４−メトキシフェニル）ブチル］チオ｝−３−ニトロベンゾアート（９５％ｅ．ｅ．）。これを精製することなく次工程で使用した。光学純度は、参考例３０に記載の方法で決定した。
製剤処方例１
錠剤
（−）−エチル ４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン６−カルボキシラート ５０ ｍｇ
乳糖 ９３ ｍｇ
トウモロコシデンプン ４０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ６ ｍｇ
カルメロースカルシウム １０ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ ｍｇ
上記成分を各分量の１００倍量混合した後、混合粉末２００ｍｇを油圧式プレス機（理研製）を用いて５０ｋｇｆの圧力で圧縮し、直径８ｍｍ、重量２００ｍｇの錠剤を１００錠得た。
製剤処方例２
カプセル剤
（−）−エチル ４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン６−カルボキシラート １００ ｍｇ
乳糖 １００ ｍｇ
トウモロコシデンプン ３９ ｍｇ
カルメロースカルシウム １０ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ ｍｇ
上記成分を各分量の１００倍量混合した後、混合粉末を２号カプセルに充填して内容量２５０ｍｇのカプセル剤を１００カプセル得た。
製剤処方例３
注射剤
（−）−４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボン酸 ５０ ｍｇ
Ｎ−メチルグルカミン ２３ ｍｇ
塩化ナトリウム ２２．５ ｍｇ
注射用水 ２４０４ ｍｇ
（−）−４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボン酸（５０ｍｇ）にＮ−メチルグルカミン（２３ｍｇ）、塩化ナトリウム（２２．５ｍｇ）を加え、混合し、注射用水を加え調整した。得られた液をバイアルに充填し、関節内注射剤を得た。
試験例１
経口吸収性評価試験
実施例７及び実施例１４の化合物を使用し、Ｃｒｊ：ＣＤ（ＳＤ）系雄性ラット（日本チャールス・リバー）７週齢に非絶食下、それぞれ３０ｍｇ／ｋｇを経口投与した。
投与後１５、３０分、１、２、４、６及び２４時間経過後にエーテル麻酔下採血して血清を得、分析まで−２０℃以下で保存した。血清５０μｌにメタノール１２５μｌを加えて撹拌後、遠心分離（１００００ｒｐｍ、２分、４℃）した。上清に同量の１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液を加え、セントリカット（倉敷紡績 Ｗ−ＭＲ）で遠心濾過後、濾液１０μｌをＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析した。結果を図１に示した。
その結果、実施例７の化合物を経口投与した場合の生物学的利用率（バイオアベイラビリティー；ＢＡ）は、１８．４％となり、実施例１４の化合物を経口投与した場合（生物学的利用率：２．７％）に比べて優れた経口吸収性を持つプロドラッグであることが確認された。
試験例２
ＭＭＰ−１３に対する阻害活性
ＭＭＰ−１３は公知のヒトＭＭＰ−１３の遺伝子塩基配列（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６９（２４），１６７６６−１６７７３（１９９４））に基づき、遺伝子工学的（ヒト軟骨細胞ｃＤＮＡライブラリーを材料とし、プライマー５’−ＡＡＴＡＡＧＣＴＴＣＣＡＣＣＡＴＧＣＡＴＣＣＡＧＧＧＧＴＣＣＴＧＧＣ−３’（配列番号１），５’−ＣＣＧＣＴＣＧＡＧＴＴＡＣＣＣＣＡＡＡＴＧＣＴＣＴＴＣＡＧＧ−３’（配列番号２）を用いてＰＣＲにより増幅、ベクターｐｃＤＮＡＩに挿入し、アフリカミドリザル腎臓由来ＣＯＳ−１細胞に導入、培養上清を回収）に調製し、１ｍＭの４−アミノフェニル酢酸水銀存在下、３７℃で２時間保持することにより活性化したものを用いた。
ヒトＭＭＰ−１３に対する阻害活性の測定は、Ｃ．Ｇ．Ｋｎｉｇｈｔらの方法（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，２９６（３），２６３−２６６（１９９２））に準じて行った。
すなわち、蛍光測定用９６穴マイクロプレートに４５μｌのアッセイバッファー（０．１Ｍトリス塩酸、０．１Ｍ塩化ナトリウム、０．０１Ｍ塩化カルシウム、０．０５％ブリジー３５、ｐＨ＝７．５）を入れ、５μｌの被検化合物のジメチルスルホキシド溶液を加え、２５μｌの活性化済みヒトＭＭＰ−１３と１ｍＭの（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチル−Ｌ−プロリル−Ｌ−ロイシル−グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−［Ｎ−（２，４−ジニトロフェニル）−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−アルギニンアミド（ＭＣＡ；配列番号３）（ペプチド研究所製）のジメチルスルホキシド溶液をアッセイバッファーで希釈して８０μＭにした基質溶液を２５μｌ加えて、蛍光プレートリーダーで蛍光（ｅｘ．３２０ｎｍ、ｅｍ．４０５ｎｍ）を測定した。３７℃で１２時間保持して反応させた後、蛍光プレートリーダーで蛍光を測定し、残存する酵素活性を測定した。実施例１４の化合物のＭＭＰ−１３阻害活性は、ＩＣ５０値で４４ｎＭであった。
試験例３
ラット半月板部分切除モデルにおける薬理試験
６週齢のＳＤ（ＩＧＳ）雄性ラット（日本チャールス・リバー社より購入）を使用し、エーテル麻酔下でラット右後肢の膝関節部分の毛をバリカンで剃った後、外側側副靭帯の関節側の皮膚を靭帯にそって切開した。続いて筋膜を切開し、外側側副靭帯を３ｍｍ程度切除した後、内側半月板を露呈させ、半月板の付着物を取り除き、半月板をピンセットでつまみ、マイクロ剪刀でピンセットにそって半月板の一部を切除した。筋膜、皮膚を縫合した。処置１週間後より、試験化合物の投与を開始した。試験化合物の投与容量は、１０ｍｌ／ｋｇ（溶媒０．５％メチルセルロース）で６回／週、３週間、経口投与を行い、体重測定後、右後肢脛骨を採取し、１０％中性緩衝ホルマリン固定を行なった。組織標本として、パラフィン標本を作製した。まず、パラフィン包埋した後、厚さ６μｍで薄切し、サフラニンＯ／ファーストグリーン染色を施した。組織標本の作製部位はホルマリン固定後、肉眼的に観察しもっとも変性が激しく起こっていた正面から３ｍｍの位置とした。評価方法としては、プロテオグリカンの染色性の低下を軟骨変性の指標として用いて、脛骨内側の軟骨部位を下記の図のように９部位に分け、それぞれの部位についてプロテオグリカンの染色性の低下をブラインドでスコア付けを行なった。１部位の最高スコアを１とし、染色性の低下の割合により数値化し（例：１／４の部位で染色性が低下した場合スコア０．２５）、９部位の合計をその標本のスコア（０−９）とした。各群の平均値を算出し、病態コントロール群の軟骨変性の程度を１００％とし、各化合物の軟骨変性抑制率を次式により計算した。
抑制率（％）＝１−（投薬群の平均スコア値／コントロール群のスコア値）×１００
その結果、実施例７の化合物が５０ｍｇ／ｋｇで５２％の軟骨変性抑制率を示し、本発明化合物が変形性関節症に対する優れた薬理作用を有することが認められた。

本発明により、医薬品の有効成分として有用な新規なベンゾチアジン−３−オン化合物を提供することが可能となった。すなわち、本発明化合物は良好な経口吸収性を示すとともに、生体内において代謝され優れたマトリックスメタロプロテアーゼ阻害活性を示す化合物を与えることから、変形性関節症、慢性関節リウマチなどの軟骨変性疾患、癌細胞の転移などの治療剤、予防剤又は抗炎症剤等として有用である。また、前記ベンゾチアジン−３−オン化合物を収率良く製造するための製造中間体である、２−チオカルボン酸誘導体や、光学活性な２−ヒドロキシカルボン酸を製造することが可能となった。

配列番号１：ＰＣＲプライマー
配列番号２：ＰＣＲプライマー
配列番号３：合成ペプチド

Claims (12)

1. 式（１）：
   

   

   （式中、ｎは３を表し、Ｒはエチル基又は水素原子を表し、Ｒ^１はハロゲン原子又はアルコキシ基を表す。）
   で表されるベンゾチアジン−３−オン化合物又はその薬学上許容される塩。
2. 式（１）において、Ｒ^１がフッ素原子、塩素原子又はメトキシ基である、請求項１に記載のベンゾチアジン−３−オン化合物又はその薬学上許容される塩。
3. 式（１）において、２位の立体配置がＳ体である、請求項１又は２に記載のベンゾチアジン−３−オン化合物又はその薬学上許容される塩。
4. Ｒがエチル基である、請求項１〜３のいずれかに記載のベンゾチアジン−３−オン化合物又はその薬学上許容される塩。
5. Ｒが水素原子である、請求項１〜３のいずれかに記載のベンゾチアジン−３−オン化合物又はその薬学上許容される塩。
6. 式（１）で表される化合物が、（−）−エチル ４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボキシラートである、請求項１に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
7. 式（１）で表される化合物が、（−）−４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−６−カルボン酸である、請求項１に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
8. 請求項１〜７いずれかに記載のベンゾチアジン−３−オン化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
9. 請求項４又は請求項６に記載のベンゾチアジン−３−オン化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する経口投与用薬剤。
10. 請求項１〜７のいずれかに記載のベンゾチアジン−３−オン化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有するマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤。
11. 請求項１〜７のいずれかに記載のベンゾチアジン−３−オン化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する軟骨変性疾患もしくは炎症性疾患の治療剤又は予防剤。
12. 請求項１〜７のいずれかに記載のベンゾチアジン−３−オン化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する変形性関節症の治療剤又は予防剤。

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