TW200538132A - Benzothiazin-3-one compound and intermediate therefor - Google Patents

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200538132 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種可用作為基質金屬蛋白酶抑制劑之新 顆苯幷嚷嗪-3·酮化合物，《其藥學上可接受之鹽、其製造 中間物以及其製造法。 ^k 【先前技術】 構成結合組織且以膠原蛋白及蛋白多糖為代表之細胞外 基質，其係藉由稱為基質金屬蛋白酶（以下簡稱為Mm㈠之 一群蛋白質分解酶進行代謝。就MMP而言，目前已知有膠 原轉（亦稱為基質金屬蛋白酶-1或MMP-1)、明膠酶a(亦稱 為基質金屬蛋白酶-2或MMP-2)、基質裂解素（亦稱為基質 金屬蛋白酶-3或MMP-3)、明膠酶B(亦稱為基質金屬蛋白 酶-9或MMP-9)、膠原酶-3(亦稱為基質金屬蛋白酶_13或 MMP_13)以及膜結合型基質金屬蛋白酶·1(Mt1-MMP、 MMP-14)等23種。藉由MMP之内在性抑制物質（例如， TIMP (Tissue Inhibitor of matrix metallo-protease，組織基 質金屬蛋白酶抑制劑），嚴格控制生物體内之細胞外基質 量。然而，於該平衡遭到破壞之情形時，MMP之酶活性會 異常亢奮，從而導致以破壞結合組織為症狀的各種疾病。 就該疾病而言，例如可列舉關節軟骨之破壞引起的變形 性關節症以及慢性關節風濕症。就與變形性關節症及慢性 關節風濕症有關之MMP而言，可列舉基質裂解素以及膠原 酶-3 等（參照 Annals of the Rheumatic Diseases. 59 (6): 455-61 (2000)及 Journal of Clinical Investigation· 99 (7): 1534- 99763.doc 200538132 45 (1997)) 〇 又，ΜΜΡ係一種分解基底膜之酶，其有助於癌細胞自周 邊組織至血管内皮之浸潤，即癌轉移。就該ΜΜΡ而言，可 列舉明膠酶 A、Β 等（參照 Pancreas· 24 (2): 169-78 (2002)) 〇 藉由ΜΜΡ抑制劑治療、預防上述疾病的效果，可從下列 文獻中得知：J. Exp· Med·，182, 449-457 (1995)、Inflamm. Res，44，S117-S118 (1995)、British J· Pharmacol·，121， 540-546 (1997)、Inflamm. Res·，49, 144-146 (2000)、Am· J. Clin· Oncol.，22，247-252 (1999)、Osteoarthritis and Cartilage，10，785-791 (2002)。故而，用 MMP抑制劑作為 變形關節症及慢性關節風濕症等軟骨變性疾病或癌症等治 療劑或預防劑被認為是有效的。 眾所周知有多種化合物可作為MMP抑制劑（參照Exp· Opin. Ther. Patents，8，259_282(1998))。例如可列舉2_苄基 苯幷噻嗪-3-酮化合物類（國際公開小冊子第00/63197號及 曰本專利公報：日本專利特開2002· 12876號公報）。 然而，現在業界需要一種於生物體内表現出更佳效果之 MMP抑制劑。 另一方面，苯幷嘆唤-3-酮化合物之製造方法係如國際 公開案第00/63 197號記載般為眾所周知。又’報告有使α-溴竣酸衍生物與苯硫酚衍生物於DMF中縮合之方法（參照 Chem_ Pharm· Bull·，39, 2888 (1991))，或使 a-羥基羧酸之 羥基於乙腈中實行三氟甲基磺醯化並以一鍋法與親核劑縮 99763.doc 200538132 合之方法（參照 Tetrahedron. ASymmetry，3, 715 (1992))。然 而業界仍需要一種外消旋較少且回收率良好之方式製造光 學活性之α-苯硫代羧酸衍生物的方法。 又，已知使用使用日本專利公報：日本專利特開平i〇_ 84987號公報揭示之麵包酶的方法、使用日本專利公報： 曰本專利特開平10-120621號公報揭示之催化劑的不對稱 氫化反應與日本專利公報：日本專利特開2〇〇〇_3〇9575號 公報揭示之乙内醯脲衍生物的方法、使用日本專利公報·· 曰本專利特開平2002-37761號公報揭示之對掌性環氧化合 物之格氏反應的方法，或使用Tetrahedr〇n Lett.，39，“Μ (1998)揭示之DIP_C1的方法，作為用於製造上述苯幷嗟唤- 3-酮化合物之製造中間物的α_羥基羧酸之製造方法。然 而，業界仍需要-種回收率良好之方式製造光學純度高之 α-經基緩酸之方法。 【發明内容】 本發明之課題在於提供一種新穎藥劑、其製造中間物以 及其製造方法’該藥劑可用作為變形性關節症或慢性關節 風濕症等軟骨變性疾病或癌症等之治療劑或預防劑。 發明者們為解決上述課題而積極討論之結果，發現下述 情形·將本發明之苯幷σ塞唪j _酮彳卜人 奈化δ經口投予變形性關節 症動物模型時，顯示較好之華 卞又杲理活性。進而，明白下述情 形：該化合物係於生物體内受到代 j八邓攸而使乙氧羰基水 解，藉此變化為高活性之羧酸體， …貝不出作為前藥之作 用0 99763.doc 200538132 良好之方式 ，以及光學 又’發現了使用α-羥基羧酸衍生物以回收率 製造笨幷噻嗪_3_酮化合物之製造中間物的方法 分解成為原料之α-經基叛酸的方法等。 本發明係基於上述知識開發完成者。 本發明係關於一種下述[1]〜[22]表示之可用作為^^^^抑 制劑之苯幷σ塞嗪_ 3 _酮化合物或其藥學上可接受之趟 ^ Π]—種苯幷噻嗪-3-酮化合物或其藥學上可接受之越 其用式（1):

(1) (式中，η表示3或4, R表示乙基或氫原子，RI表示_素原 子、烷氧基、鹵烷基或鹵烷氧基。）表示； [2]如[1]之苯幷嗔嗪-3 -酮化合物或其藥學上可接受之 鹽，其中用式（1S):

^CONHOH

(IS) (式中，η、R及R1係與以上所述相同。）表示； [3]如[1]或[2]之苯幷噻嗪-3-酮化合物或其藥學上可接受 99763.doc •9- 200538132 之鹽’其中Rl係氟原子、氣原子、甲氧基、三氟甲基或三 氟甲氧基； [4]如[1]至[3]中任何—項之苯幷^秦_3_酮化合物或其藥 學上可接受之鹽，其中尺係乙基； []如[1]至[3]中任何__項之苯幷嗔化合物或其藥 學上可接受之鹽，其中R係氫原子； [6] 如[4]之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中式⑴表 示之化合物係選自下述化合物群者： 4 [2 (匕胺基）·2_氧代乙基]·2_[3_(4_甲氧基苯）丙基]_3·氧 基3,4 一氫-2Η-1，4-苯幷噻嗪_6_緩酸乙酯、2_[3_(4_氣苯 基）丙基]-4-[2-(經胺基）_2•氧代乙基]_3_氧基-Μ-二氮_2η· μ-苯幷噻嗪_6_羧酸乙醋、2_[3·(4_氟苯基）丙基]_4-[2_(經 胺基）-2_氧代乙基]_3•氧基_3,4_:氫苯㈣嘻_6_竣 酸乙醋、4·[2_⑽胺基）_2·氧代乙基]·%氧基冬[3_(4_三氣 曱基苯基）丙基]-3,4·二氫_2Η·Μ•苯幷嗔唤冬叛酸乙醋、 4-[2-(經胺基）·2_氧代乙基]_3·氧基_2_[3_(4_三氣甲氧基a 丙基]-3,4-二氫·2Η-1，4-苯幷料·6,酸乙醋以及4_[2《經 胺基)-2-氧代乙基]_2-[4_(4·甲氧基苯)丁基]·3_氧基·3,4_二 氫-2Η_1，4-苯幷噻嗪_6羧酸乙酯； [7] 如[1]之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中式〇)表 示之化合物係（-)-442-(羥胺基）-2•氧代乙基]_2_[3_(4_甲氧 基苯）丙基]-3-氧基-3,4-二氫n，4_苯幷嘆。秦_6_ _乙 酯； [8] 如[5]之化合物或其藥學上可接受之鹽’其中式表 99763.doc -10 - 200538132 示之化合物係選自下述化合物群者： 4-[2-(經胺基）-2-氧代乙基]-2-[3-(4-甲氧基笨）丙基]_3_氧 基·3,4-二氫-2H-1，4-笨幷，塞嗓-6,酸、2_[Η4·氣苯基）丙 基]_4-[2-(羥胺基）-2-氧代乙基]·3_氧基_3,‘二氫苯 幷噻嗪-6-羧酸、2-〇(4-氟苯基）丙基]-4-[2_(羥胺基）_2_氧 代乙基]-3-氧基-3,4-二氫_2H-1，4-苯幷噻嗪-6_羧酸、仁[2_ (羥胺基）-2-氧代乙基]-3_氧基_2_[>(‘三氟甲基苯基）丙 基]-3,4-二氫-2H-1，4-苯幷噻嗪_6_羧酸、4_[2_(羥胺基 氧代乙基]_3_氧基-2·[3_[4-(三氟甲氧基苯）丙基卜3，“二氫· 211-1，4-苯幷噻嗪-6-羧酸以及4-[2-(羥胺基）_2-氧代乙基卜2-[4-(4-曱氧基苯）丁基]-3-氧基-3,4-二氫-2Η-1，4-苯幷噻嗪_ 6-羧酸； [9] 如[1]之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中式（”表 示之化合物係（-)-4-|>(羥胺基）-2-氧代乙基‘甲氧 基苯）丙基]-3-氧基-3,4-二氫-2H-1，4-苯幷噻嗪_6-羧酸。 又，本發明係關於一種下述[1〇]〜[14]表示之醫藥組合物 或治療劑者。即， [10] —種醫藥組合物，其含有如[η至[9]中任何一項之苯 幷噻嗪-3-酮化合物或其藥學上可接受之鹽作為有效成分； [11 ] 一種基質金屬蛋白酶抑制劑，其含有如[1 ]至[9]中任 何一項之苯幷噻嗪-3-酮化合物或其藥學上可接受之鹽作為 有效成分； [12] —種軟骨變性疾病或炎症性疾病治療劑或預防劑， 其含有如[1]至[9]中任何一項之苯幷噻嗪_3-酮化合物或其 99763.doc -11 - 200538132 藥學上可接受之鹽作為有效成分； [13] -種癌轉移抑制劑，其含有如⑴至[9]中任何一項之 苯幷噻嗪-3-酮化合物或其藥學上可接受之鹽作為有效'成 分； 夕 [14] 一種口服用醫藥組合物，其含有如[4]、[6]或[7]之 苯幷噻嗪-3-酮化合物或其藥學上可接受之鹽作為有效成 分。 又，本發明係關於一種下述[15]〜[22]表示且式（1)表示 之化合物製造中間物者。即， [15] —種化合物，其用式（2):

ΗΟ (式中，η及R1與式（1)相同，R2表示碳數2或3之烷基、4-硝 基苄基或2,2,2_三氣乙基。）表示·， [16] 如[15]之化合物，其中碳數2或3之烷基係乙基； [17] 如[15]或[16]之化合物，其係s型； [18] 如[15]或[16]之化合物，其立體配置係r型； [19] 一種化合物，其用式（3):

BrY(CH2)n"^^Rl Ο) COOR10 99763.doc -12- 200538132 (式中，η及R1與式（i)相同，Ri〇表示氳原子，碳數卜6之烷 基、4-硝基苄基或2,2,2_三氣乙基。）表示； [20] 如[19]之化合物，其中碳數丨〜6之烷基係甲基或乙 基； [21] 如[19]或[20]之化合物，其立體配置係§型，· [22] 如[19]或[20]之化合物，其立體配置係汉型。 又，本發明係關於一種如[1]至[9]中任何一項之苯幷噻 嗪-3’化合物或其製造中間#勿之製造方》，其係如下述 [23]〜[24]所表示者，即： [23] —種式（4)所表示之化合物的光學活性體之製造方 法’其特徵在於：讀水改f之夏普里斯（Wate_〇dified

Sharpie^試劑、（+8,8·(二氣樟腦磺醯基）嚼二離胺酸、 (+)-8,8-(二氣樟腦磺醯基）噁二離胺酸，使式（句

(式中，η、R及R1係如前所定義 胺基）所表示之化合物，氧化。 R5表羥基、烷氧基或羥 [24]如[23]之製造方法 腦績醯基）噁二離胺酸， ’其中的氧化劑係(+HM-二氣樟 且其光學活性體係用式（4S): 99763.doc 200538132 ro2c

(CHg)n~^ /""R1 (4S) COR5 (式中，n、R、Ri&R5與上述相同）表示。 又’本發明係關於一種苯幷噻嗪_3_酮化合物之製造中 間物的製造方法，其係如下述[25]〜[26]所表示者；以及關 於一種[27]所表示之製造中間物。即： [25] —種式（9)所表示之化合物的製造方法，其特徵在 於：使式（5)

[式中’ η及R1與上述相同，r2,表示羧基之保護基或式 (6):

(式中’ R3表示烧基或芳基）表示之基〕表示之化合物，與 溪化試劑或三氟甲基磺醯化試劑反應，轉變成式（7): 99763.doc -14- (7) 200538132

x2丫 (CHs)n COR2’ (式中，n、R及R與上述相同，乂2表示漠原子或三氣甲基 續酿氧基）表示之化合物，接著於驗基的存在下，與式 (8): ro2c

SH X1 ⑼ (式中，X表不鹵素原子或硝基，R與上述相同。）表示之 化合物或其鹽反應，而製成式（9):

R1 ⑼ (式中，η、X1、R1、R2^R與上述相同。）。 [26] 如[25]之製造方法，其中χι係溴原子或硝基，X2係 三氟甲基磺醯氧基。 [27] —種化合物，其用式（3，）： 99763.doc -15- (3.) 200538132

示 述相同，X5表示 /臭原子或經基）表 又，本發明係關於一種 下述[28】〜[30]所表示 活性的α-羥基羧酸之製造方法者，即： /、有先子 [28]—種上述式（10)所表示之化合 物之製造方法，其特徵在於·蕤“ I、有光學活化合 、、錢★田奸/ 藉由於惰性溶劑中添加光學 /舌丨生之oc-甲本乙胺，形成式（1〇) ·· (10)

H〇\^(CH2)n—~R1 C02H (式中’ η及R1與上述相同。)所表示之化合物外消旋體的非 鏡像異構物，並實行光學分解； [29]如[28]之製造方法，其中該具有光學活性之…曱笨 乙胺係（-)-α_甲笨乙胺，該式（1〇)所表示之化合物之具有光 學活性的化合物係式（los): 99763.doc -16- 200538132 H0 丫 (CH2)rTH^)-R1 (1〇S)

C02H (式中，n及R1係與上述式（10)相同）所表示之8型化合物或 其鹽； [3〇]如[28]之製造方法，其中該具有光學活性之α甲笨 乙胺係（+)-α-甲苯乙胺，該式（1〇)所表示之化合物的具有 光學活化合物係式（1 0R): H〇Y(CH2)n—(1 OR)

C〇2H (式中，η及R與式（10)相同）所表示之R型化合物或其鹽。 【實施方式】 本說明書中，作為Rl中之自素原子，可列舉氣原子、氣 原子、演原子以及礎原子。以Rl中之齒素原子表示氣原子 或氣原子為較佳。 基-1-丙氧基或2-甲基_2·丙氧基#。以尺丨中之烷氧基表示 甲氧基為較佳。 本說明書中’ Rl中之燒氧基係表示碳數1〜4之直鏈或分 枝的烧氧基，具體可列舉甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙 氧基、丁氧基、1-甲基小丙氧基、卜甲基-2_丙氧基、2-甲 本況月曰中Κ中之鹵氧基係表示具有1〜5個相同或不 99763.doc -17- 200538132 同幽素原子的碳數1〜4之直鏈或分枝鹵氧基，具體可列舉 三I甲基、2,2,2-三氟乙基或2-氟乙基等。以R1表示三氟 甲基為較佳。 本說明書中，R1中之鹵貌氧基係表示具有1〜5個相同或 不同齒素原子的碳數1〜4之直鏈或分枝鹵烷氧基，具體可 列舉三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基或2-氟乙氧基等。以 R1表示三氟甲氧基為較佳。 本說明書中，R3中之烷基係表示碳數i〜4之直鏈或分枝 烧基，具體可列舉異丙基或異丁基等。又，可列舉苯基、 奈基、2-萘基或苄基等作為r3中之芳基。 本發明之第一態樣，其係關於一種上述式（1)表示之化 合物或其藥學上可接受之鹽。 雖然式（1)所表示之化合物於苯幷噻嗪骨架之兩個位置 處具有不對稱碳原子’但式⑴之概念也將其光學異性體包 含在内。以式（1)表示之化合物是光學活性體為較佳，以該 不對稱碳原子之立體配置是S型(本說明書中關於不對稱碳 原子之立體配置的MS之記法’係、依照IUPAC有機化學命 名法之規則）為較佳4該光學活性體是以下列舉者為較 佳：㈠經胺基）-2-氧代乙基]_2_[3_(4_甲氧基苯）丙 基]-3·氧基·3,4_二氫-2H_M•苯幷料·6德酸乙_，或㈠_ 4-[2-(經胺基）-2·氧代乙基]_2-[3-(4-甲氧基苯）丙基]·3·氧 基-3’4-二氫_2Η-1，4_苯幷嗟嗪-6-緩酸。 式（1)表示之本發明之化合物，盆 ρ_^λλ/ 其可隨時組合如國際公 I、 63197錢揭不之方法等眾所周知之方法、依據 99763.doc -18- 200538132 其方法或本發明之太、土备丨1 月乏方去製造。以下，列舉具體之製造法。 式（1)R表示乙基之情形時，可依據製造法1〜4製造。 製造法1 c〇2R2" ~7^— 《歩騸1) (1-1)

賴 2) Et02C :*^χν^^>ν^ζ4〇〇2Η (Μ)

(2中，η及R1與上述相同，χ3及χ4係各別表示去離去基， R2及R4係各別表示羧基之保護基） 製造法1中，可列舉可於未水解乙脂之條件下除去且業 界廣泛使用之保護基，作為“"及尺4表示之羧基之保護 基，具體而言，以苄基、p-硝基苄基、p_甲氧基 三丁基等保護基為較佳。該保護基係揭示於「有機合^保 護基」（第3版，· T.W.格林著；John Wiley & 99763.doc 19 200538132 (1999) ’以下稱其為格林文獻）。又，去可列舉出溴原子戈 埃原子等鹵素原子或石黃龜氧基χ3及χ4所表示之離去基。可 列舉三氟甲基磺醯氧基等齒烷基磺醯氧基、甲磺醯氧基等 烷基磺醯氧基、或卜甲苯磺醯氧基等芳基磺酿氧基，作為 該磺醯氧基。以溴原子作為X4較佳。 (步驟1) 可於乙腈、THF等惰性溶劑中，於Ν_甲基嗎啉、三乙胺 等適當鹼基存在下，使式（1-1)之化合物與式（1-2)之化合物 反應’精此製造式（1·3)之化合物。 (步驟2) 於上述「格林文獻」等揭示之方法中，可以在未水解乙 酉旨之條件下，對式（1-3)之化合物之羧基之保護基（即，R2" 表示之基）進行去保護。例如當R2”為ρ硝基苄基之情形 時，可於無溶劑或THF等親水性溶劑中，於醋酸或氣化錢 等酸存在下，將鐵或辞等金屬加以反應，藉此可製造式 4)之化合物。 (步驟3) 在氣化亞甲基等惰性溶劑中，於三乙胺等鹼基存在下， 以式（1-4)之化合物，使用ν，Ν，-二環己基碳二亞胺（DCC)、 1-乙基-3-(3，-二甲基胺丙基）碳化二亞胺（EDC)或羰基二咪 唾（CDI)等縮合劑，使甘胺酸酯反應，藉此製造式之 化合物。其中，亦可依需要添加活化劑活化，例如可列舉 Ν-羥基苯幷三唑（H〇Bt)或Ν_羥基琥珀醯亞胺（HOSu)等作 為該活化劑。 99763.doc -20- 200538132 (步驟4) 甲苯等惰性溶劑中，於碳酸鉋等鹼基存在下，於式（1_5) 之化合物中添加金屬催化劑及其配位基，供用於分子内醯 胺化反應，藉此可製造式（1-6)之苯幷噻嗪-3-酮化合物。 本步驟係可依照例如「Buchwald等著；J. Am. Chem. Soc·， Vol· 119 p 8451-8458 (1997)」記載之方法實施。具體而 言，可列舉三（二亞苄基丙酮）鈀（〇)、四（三苯基膦）鈀（〇)等 作為具體之金屬催化劑。例如可列舉1，卜雙（二苯基膦）二 茂鐵（dppf)、三（〇_甲苯磷酸）等作為配位基。以例如扣#為 特佳。 對於其中使用之惰性溶劑並無特別之限定，例如可使用 曱苯等。對於1 g原料，可使用10〜50瓜丨惰性溶劑，以使用 30 ml〜40 ml惰性溶劑為較佳。對於反應溫度並無特別限 定’通常於6(TC〜120t下反應。又，反應時間係可依原料 的消耗做適當的調節，但通常為3小時〜8小時。 (步驟5) 可藉由從式（1-6)化合物之酯類的種類中做適當選擇之方 法’可製造出式（1-7)之化合物。例如可列舉 「comprehensive organic transformations」（R_ c 拉洛克 著，VCH發行第二版，Inc·紐約（1999);以下將其稱為拉 洛克文獻）記載之方法。例如，於R4為第三丁基之产形 時，可依需要於二甲基硫、苯曱醚、水等淨化劑存在下使 用三氟醋酸或鹽酸等酸，或於氣化亞甲基等非質子性溶劑 中，可依而要於一甲基硫等硫化合物存在下使用=氣化爛 99763.doc -21 - 200538132 等路易斯酉夂X，於R為节基之情形時，於乙醇等惰性溶 劑中，於鈀·碳等催化劑存在下，可於式（1_6)之化合物中 進行氫化反應。又，於R、p•硝基f基之情形時，以與上 述R4為¥基之情形相同之方法，或於辞或鐵存在下醋酸中 進行還原反應。 (步驟6) 將式（1-7)之化合物之敌基活化後，使經胺或經胺衍生物 反應，藉此可導向代表式（1)中之R是乙基之式（1·8)之化合 物。可列舉業界廣泛使用之醯胺結合形成反應作為將羧基 活化之方法，該方法係記載於例如「拉洛克文獻」、或 「肽合成之基礎與實驗」（泉屋信夫等著，丸善，1985年） 等。具體而言，可列舉使用新戊醯氣等酸羥銨法、使用氣 甲酸烷基等混合酸酐法、使用五氟苯酯等活性酯法等，將 (1-7)之化合物之羧基活化後，與羥胺或羥胺衍生物反應。 例如，在THF等惰性溶劑中，於Ν_甲基嗎啉等鹼基存在 下’以氣甲酸異丁基處理式（1-7)之化合物後，與〇_三甲基 石夕烧基經胺等試劑反應，將所獲得之生成物以稀鹽酸等酸 進行去矽烷基化，藉此可製造相當於表示式（1)中之R是乙 基之情形的式（1·8)之化合物。 作為式（1)所表示之化合物的製造中間物之式表示 之化合物，其本身為新穎的。 式（1 -1)所表示之化合物，其可藉由例如下述方法製造。 99763.doc •22- 200538132

C02Br (1-9) (步驟7) 3丫 (CHa) COaR2" n

iH) (式中’ n、Ri、R2”及χ3與上述相同。） 即，X3表示磺醯氧基之情形時，於乙腈、氯化亞曱基、 THF等h性,确+，於三乙胺等驗基存在下，冑式（Μ)之 化a物”戸、‘野或續酸經銨反應，藉此可製造式（卜1)之化 合物。 另方面，當χ3表示溴原子之情形時，藉由於式（1_9)之 化口物中使四溴化碳及三苯基膦反應，從而可製造式(Η) 之化口物又，亦可藉由於式（1-9)之化合物中使溴化亞硫 St或一溴化磷反應而製造。又，當χ3表示溴原子之情形 時，可藉由下述方法製造式（1_1}之化合物。 η2ν

(步_ (CH2)n~^ Λ-R1 C00H (1-1〇) (CH2)n-《JKR1 co2h 0-11) _ Br (〇H2)n_Q.Ri COgR2" (Η2) (式中，n、R1及R2’·與上述相同。） 即，於氣化氫水、溴化氫水、硫酸水溶液等酸性水溶 液，醋酸等有機酸溶劑或上述有機酸溶劑與甲苯、二氧雜 環乙烷、THF等惰性有機溶劑之混合液中，用亞硝酸鈉使 99763.doc -23- 200538132 式（1-10)之化合物進行重氮化，繼而於溴化鉀、溴化鈉、 溴化鋰水溶液等中對其進行處理，藉此可導向式（1-11)之 化合物。將式（1-11)之化合物依據業界周知之方法進行酯 化，藉此可形成式（H2)之化合物。該方法係揭示於國際 a 開案第 00/63197 號、synthesis，583 (1999)、或 Tetrahedron Letters，28, 1993 (1987)。 又，式（1])之化合物係可使用Tetrahedron Asymmetry， 6, 1919 (I995)所記載之眾所周知之方法製造。 式(1 10)之化口物係眾所周知之化合物，可藉由業界周 知之方法調製。具體的是，可藉由Tetrahedron，58, 6117 (2002)所記載之方法合成。 式（1 9)之化口物係可藉由眾所周知之方法或揭示於本說 明書實施例之方法製造。又，式〇,之化合物的光學活性 體之製造法係於下述製造法6或7等中加以詳細說明。 上述式（1-6)之化合物，其亦可依據下述製造法2製造。 製造法2 99763.doc -24- 200538132

(式中，η、R1、R2”、R4及X3與上述相同。） 其中，X3表示之去離去基，可列舉溴原子、碘原子等鹵 素原子’或三氟甲基磺醯氧基、甲磺醯氧基等磺醯氧基。 (步驟1) 於THF等惰性溶劑中，於N_甲基嗎啉、三乙胺等適當鹼 基存在下，使式（1-1)之化合物與式（2-1)之化合物反應，藉 此可製造式（2-2)之化合物。 (步驟2) 於無溶劑或甲苯等溶劑中，於醋酸或氣化銨之存在下， 以式（2-2)之化合物使鐵或辞反應藉此實行環化反應，製造 式（2-3)之化合物。於製造法2中，作為r2"表示為羧基之保 護基，可列舉業界廣泛使用之保護基，具體而言，以是甲 基、乙基或p-硝基苄基等保護基為較佳。 99763.doc -25 - 200538132 (步驟3) 於二甲基甲賴等惰性溶劑中，於碳酸絶或碳酸卸或氮 化鈉等鹼基存在了，使式(2_3)之化合物與式(2_4)之化合物 反應，藉此可製造式（1-6)之化合物。 式（1-6)之化合物，其藉由上述製造法丨揭示之方法變換 為式（1-8)之化合物。 於式（1)表示之化合物中，相當於&表示氣原子之情形的 式（3-3)之化合物，其可依據下述製造法3製造。 製造法3

(3-2) (步驟2)

(式中，R1、R4及n與上述相同 (步驟1) ，R7表示羧基之保護基。） m地除去式（3_1)表示之化合物之^，可藉由類似於 、〔造法1中之步驟2或步驟5之方法，製造用式(3·2)表 不之化合物。其中，R4與R7之保護基之組合，亦可係除去 99763.doc -26 - 200538132 R4時可選擇不會同時除去尺7 r 之條件的組合，例如可使用乙 y (取代）卞酿、乙醋與第三丁酿、（取代）节顆與第三丁 酉日以及2,2,2-三氣乙酯與第= 二 —丁 S曰4，以P-硝基苄酯與第 二，旨與第三丁酿、2,2,2_三氯乙醋與第三丁醋之 ;5等為較佳。關於各種保護/去保護條件，其亦可來昭 「格林文獻」。

迕再者’式(3·1)之化合物係可以與製造法i相同之方式製 (步驟2) 可藉由去保護反應將式（3·2)表示之化合物之8旨變換為类 基’藉此製造式（3-3)之化合物，例如於R7為乙基等烧^ 情形時’可於乙料醇性溶财㈣驗性水溶液實行4 解。可列舉虱氧化鋰水溶液、氫氧化鉀水溶液、氫氧化金

水溶液、氫氧化铯水溶液或氫氧化鋇水溶液作為該驗U 溶液以例如氫氧化㈣溶液、氫氧㈣水溶液或氫氧化余 水溶液為較佳。 式(3-2)表示之化合物係藉由下述製造法等合成之光學活 性體時，存有下述情形：於藉由上述鹼性水溶液之水解等 條件下，可進行外錢，大幅度降低式（3_3)表示之化合物 的光學純度。作為避免料旋進行之方法，例如可列舉於 5 mM〜5 Μ之四氫七南溶劑中，低溫下添加1%〜5()%驗性水 溶液之方法。反應溫度，可列舉_25t〜15t，以例如·2〇 1〜51為較佳，以例如_15。(：〜_5。(：為尤佳。所使用之鹼性 水溶液以例如氫氧化鉀水溶液或氫氧化鈉水溶液為較佳。 99763.doc -27· 200538132 所添加曰之驗性金屬鹽之當量，可列舉卜^當量’以例如 2〜5當量為較佳，以例如2〜3當量為尤佳。 又，亦可藉由以脂肪酶或酯酶等業界所周知之水解酶水 解式（3·2)之化合物，從而可保持作為原料之式（3-2)之化合 物的光學純度，製造式（3·3)表示之化合物。 製造法1中之製造中間物：式㈣之化合物、製造法2中 之製造中間物··式（2-2)之化合物或下述製造法6中之製造 式(5·7)之化合物等製造令間物，該等係可依據下 ^、每法4製造。藉由製造法4而來之式⑺所表示之化合 ，其製造方法亦屬於本發明之範疇内。 製造法4 ^作為式〇)表示之化合物等苯幷嗟嗓.3,化合物之製 :中間物，即式(9)表示之化合物，其製造方法，詳細說明 如下。 (步驟1) f式⑺化合物’可藉由上述製造法及揭示於 w兒明曰實施例之方法製造。 :式（5)4(7)及式（9)中，以n表⑺或4為較佳。 法表丁之化合物可以式(5)表示之化合物藉由下述方 COR2, * N^(CH2)n ^ ^-R1 COR2* 99763.doc -28· (7) (5) 200538132 (式中 η、R1、 R及X2係與上述相同

P田X為二氟甲基磺醯氧基之情形時，於惰性溶劑 中於二乙胺、N-甲基嗎琳等有機胺所代表之驗基的存在 下，使式（5)之化合物與作為三氟甲基磺 醯化試劑之三氟甲 水磺酸酐反應，藉此可製造式（7)之化合物。通常，每1莫 耳原料可使用i.O莫耳〜1>2莫耳之鹼基。 :製迨法4中，以R係碳數為丨〜6之烧氧基、硝基苄氧 基或2’2’2-二氣乙氧基為較^圭，上述烧氧基以例如碳數為2 或3之烷氧基為較佳。 其中，對於惰性溶劑並無特別限定，以使用乙腈、氣化 亞甲基' THF等為較佳。以惰性溶劑係乙猜為更佳。對於 1 g原料，可使用3 ml〜5瓜丨惰性溶劑。對於反應溫度並無 特別限定’通常係於麵㈣〜听下反應❶又’反應時間可 依原料之消耗做適當之調節，通常係〇·5小時〜2小時。 〇另一方面，當X2為溴原子之情形時，可藉由揭示於上述 製造法1之方法，即使用三苯基膦及四溴化碳作為溴化劑 等方法，製造式（7)之化合物。 又，當Χ2為溴原子之情形時，可如下所示，使用乙〇八等 鹼基及三甲基矽烷羥銨等矽烷化劑，變換為矽烷烯醇醚 後以/臭代丁二醯亞胺等溴化劑，將眾所周知之式（4_ i) 化合物（參照 Helvetica Chimica Acta，40，1812 (1957))之《 反原子上的氫原子實行溴化（Tetrahedron Asymmetry，6 1919 (1995)) 〇 ，， 99763.doc -29- 200538132 /(CHa)^ 0〇R2， (4-1)

X2 丫 (CH2)n- cor2T (7)

(式中，n、R1、R2jx2係與上述相同。） (步驟2)

於惰性溶劑中與鹼基存在下，使式（7)之化合物與式（8) 之化合物縮合，藉此可製造式（9)之化合物。 Χ2γ(〇Η2)η—Qkr1 + ,ργδΗ r^Sr(CH2)nHQ-R1 R0^^x，~1?2cAAx1 cor2· (式中，n、R1、R2·、r、Xi及X2係與上述相同。） 於X2為三氟甲基磺醯氧基之情形時，對於惰性溶劑並無 特別限定，以例如乙腈、氣化亞甲基或THF等為較佳，以 例如THF等為更佳。其中，從步驟丨中獲得之生成物，即 式（7)之化合物，無需分離，就可於同一系内實施步驟2。 又’可瞭解下述情形：於式（5)之化合物及式（7)之化合 物為光學活性體之情形時，當使用DMF或乙腈時，雖然會 發生一部份外消旋化，但可藉由使用THF，使外消旋化不 會發生，就可以回收率佳之方式製造光學純度較高之式（9) 之化合物。 對於1 g原料可使用2 ml〜10 ml之惰性溶劑。又，可列舉 N-甲基嗎啉或三乙胺等有機胺作為鹼基。每1莫耳之原 料，通常可使用1.0莫耳〜1.2莫耳之鹼基。 99763.doc -30- 200538132 又’每1莫耳之原料，通常可使用1.0莫耳〜12莫耳之式 (8)之化合物。對於反應溫度並無特別限定，通常於_5〇亡 〜5 °C下反應，以於-20 t〜〇t：範圍内反應為較佳。又，反 應時間係可依原料之消耗做適當之調整，但通常為小 時〜2小時。 另一方面，於X2為漠原子之情形時，可藉由與上述相同 之方法製造式（9)之化合物。 式（8)之化合物，可藉由業界周知之方法製造，具體而 吕，可列舉揭示於本說明書實施例之方法等。 作為式（1)表*之化合物之製造中間物的上述式表示 之化合物及式(3)表示之化合物’其本身係新穎化合物。 即，式（2): ΗΟ 丫^(CH2)n COOR2

(2) (式中，η、R1及R2係與上述相同。） 表示之化合物，以及下述式（3):

Br 丫 (CH2)n COOR10

(3) 示氣原子、碳數1〜6之 ° )表示之化合物，係 (式中，η及R1與式（1)相同，Rl0係表 烷基、4_硝基苄基或2,2,2-三氣乙基 99763.doc -31 - 200538132 屬於本發明之範嗜内。 其中’以式（2)及式（3)之R1表示甲氧基為較佳。又，可 列舉乙基、丙基、異丙基作為式（2)之R2中碳數為2〜3之烷 基0 又’作為式（3)之R1G中之碳數1〜6之烧基，其表示直鏈狀 或分枝狀烷基，具體可列舉甲基、乙基、丙基、^甲基乙

基、丁基、1-甲基丙基、1,1 —二甲基乙基、戊基及己基 等。以R1G表示碳數為1〜3之烷基為較佳，以表示甲基或乙 基為更佳。 式（2)及式（3)之化合物係具有一個不對稱碳原子之化合 物本發明亦涵括其光學活性體之混合物（消旋體）及光學 活性體。 該化合物之光學活性體，其可藉由下述方法製造，亦可 使用其光學活性體製造具有光學活性之式⑴所表示之化合 物及其製造中間物。 一式（1)表示之化合物或其藥學上可接受之鹽，其亦可係 浴劑化物’作為該溶劑化物中之溶劑，例如可列舉甲醇、 乙醇、丙醇或異丙醇等醇類，丙料酮類，四氫。夫喃、二 氧t環乙烧等㈣或水等。每—個式⑴表示之化合物分子 之’谷劑量’對其並無特別限定，例如可列舉含有〇〜3八 :物具體含有1/2分子、1分子、2分子或3分子溶劑之溶: 之製造中間物 可藉由正相或 /式（1)表示之化合物及用於製造該化合物 係可糟由業界眾所周知之方法純化。例如， 99763.doc -32- 200538132 逆相矽膠、離子交換樹脂或分子篩等各種管柱層析法、古 效液體層析法（HPLC)或再結晶等純化。例如可^舉下列= 作為再結日日日溶劑n乙醇或2_丙醇等醇系溶劑，二甲 基甲醢胺或二甲亞砜等非質子性溶劑，二乙越等喊系容 劑，醋酸乙醋等醋系溶劑，甲苯等芳香族碳化氯系溶劑， 丙酮等酮系溶劑，己烷等碳化氫系溶劑，氣仿或二氯乙烷 等鹵素化碳化氫系溶劑或該等混合溶劑等。 式(1)表示之化合物’其可如下方式形成藥學上可接受 之鹽。可列舉鹼基加成鹽作為藥學上可接受之鹽。可列舉 下列者作為該鹼基加成鹽：鈉鹽、鉀鹽、鉋鹽、銨趟等無 機驗鹽1甲胺鹽、三經甲基胺基甲烧鹽、^胺:、離 胺酸鹽等有機鹼鹽。 雖然式（1)表不之化合物係具有一個不對稱碳原子之化 合物，但本發明亦涵括其光學活性體之混合物（消旋體）及 光學活性體。式⑴表示之化合物或其製造中間物為消旋體 之情形時’可藉由下述本說明書揭示之方法分離光學活性 體，依照上述製造法1〜3製造光學活性體。又，式（1)之化 合物之光學活性體可藉由使用下述式（1·υ所表示之製造中 間物之光學活性體製造。 以式（1)之化合物及其製造中間物之光學活性體分別使 用下述製造法5〜8揭示之製造方法製造為較佳。即，揭示 於製造法5〜8之式（1)之化合物、其藥學上可接受之鹽以及 其製造中間物之光學活性體之製造方法均屬於本發明之範 99763.doc -33- 200538132 式（4)所表示之式（1)之化合物之製造中間物可使用下述 製造法5實行光學分解。 製造法5 氧化劑

RCVT (4S) (4-2R) (4) 氧化劑 9 ι 丫 (CH2)irHQ~Ri 丫 (CHA^O^1 )g(r^N^ ^ ro2c^^n^〇 (4R) (4-2S) (式中，n、R、R>R5係與上述相同。） 製造法5中，只要R5中之烷氧基係用來作為羧基保護基 之烧氧基，就無特別限定，具體可列舉第三丁氧基或苄氧基等。 可使式（4)所表示之化合物[相當於式（丨）表示之化合物或 其製造中間物]之消旋體，於惰性溶劑中受到具光學活性 之氧化劑的處理，選擇性氧化光學異性體中之一者，藉此 可實行光學分解。其中所用之氧化劑，可列舉記載於 Tetrahedron Asymmetry，8，13，21〇9-2114 (1997)之水改質 之夏普里斯試劑，即（十卜或卜^酒石酸二異丙基、四異丙醇 鈦、過氧化叔丁醇、少量水及分子篩（4A)之混合物、或記 載於J· Org· Chem· 57, 7274 (1992)之N-磺醯噁二離胺酸試劑等。 99763.doc -34- 200538132 具體可列舉（+Η8,8 (8,8_dichlor〇c 之氧化劑，於

)·(，8-二氣樟腦績醯基）噁二離胺酸[(+)_ amPhoryisulfonyl)〇xazilidine]作為光學活性 於該情形時，可選擇性地獲得式（4S)所表示之 於Κ表示乙基且R5表示NHOH基或〇-第三丁基之情形 時’可藉由於氣化亞甲基中以2當量之光學活性氧化劑進 行處理，從而以回收率良好之方式實行光學分解。另一方 面，於R表示氫原子且R5表示NH〇H基之情形時，可藉由 於醋酸乙S旨中以5當量之光學活性氧化劑進行處理，^而 回收率良好地實行光學分解。 對於作為用於其中之惰性溶劑並無特別限定，例如可使 用乙腈、氣化亞甲基、醋酸乙酯等。只要惰性溶劑量係可 溶解原料之量，就無特別限定。對於反應溫度並無特別限 定，通常於0°c〜30°c下反應。又，反應時間係可依原料之 消耗做適當之調整，但通常為1小時〜1 〇天之間。 上述製造法4中獲得之式（4_2R)或式（4-2S)所表示之化合 物，其可藉由使用四碘化鈦還原，而再生式（4)之化合物。 該反應係記載於 Synlett，2000，10，1437-1438。 又，式（1)之化合物之製造中間物的光學活性體：式（5_ 5)之化合物，其可使用下述製造法6製造。 製造法6 99763.doc -35- 200538132 ο

步驟2

mm a

(式中，n、R及r2係與上述相同，R8表示異丙基、異丁 土 本基1 ’丁'基、2_萘基或苄基，R9表示漠原子或經 基。）

於上述反應式之步驟1中，式（5-1)之化合物與式（5-2)之 化合物，係可藉由業界周知之方法縮合，從而形成式（5_3) 之化合物。即，可於式（5_1)之化合物中以草醯氯處理變換 為酸羥銨後，與式(5_2)之化合物(市售品)反應。其係記載 於 Tetrahedron Lett·，38, 3853 (1997)。 步驟2中，於惰性溶劑中藉由使用氧化劑或溴化劑處理 式（5-3)之化合物，從而獲得式（5-4)之化合物。 即，當式（5-3)中之R9表示羥基之情形時，彳則青性溶劑 中與強鹼基的存在下使用戴維斯試劑。於該情形時，以y 是表不苯基為較佳。用於其中之強鹼基，可列舉六甲美一 矽疊氮鈉等。X，可使用THF等作為惰性溶劑。只要二生 溶劑量係可溶解原料之量，就並無特別限定，命丨如對：^ g原料可使用5 ml〜40 m卜對於反應溫度並無特別限定，通 99763.doc •36- 200538132 常於-78°C〜0°C下反應，以於-78°C下反應為較佳。又，反 應時間係可依原料之消耗做適當之調整，但通常為1小時 〜5小時。

另一方面，當式（5-3) R9表示溴原子之情形時，可於惰 性溶劑中使用三氟二丁基硼及二異丙基乙胺處理後，使用 N-演代丁二醯亞胺作為溴化劑實行溴化。於該情形時，以 R8表示苄基或異丙基為較佳。 對於用於其中之惰性溶劑並無特別限定，例如可使用氣 化亞甲基等。只要惰性溶劑量係可溶解原料之量，就並無 特別限定，例如對於i g原料可使用1〇 ml〜5〇瓜卜對於反 應溫度並無特別限定’通常於_78t〜〇t下反應，以於 °c下反應為較佳。x，反應時間係可依原料之消耗做適者 之調整，通常為1小時〜5小時。 田

——化A 物，從而獲得式（5-5)之化人物。 σ 1 Κ化口物。例如，於R2”為甲基 形時，可於甲醇中使用甲氧基納或甲氧基鉀等。 又，於式（5-4)之化合物中尺9為漠原子 據下述反應式獲得作為式_ 夺亦可依 苯幷噻嗪化合物。 |&中間物的 99763.doc -37- 200538132

(2-θ) (步驟5>

(式中，η、R1及R8係與上述相同。） 即，步驟4及步驟5係以與上述製造法2中之步驟1及步驟 2相同之方式實施。 又，式（2)表示之化合物之光學活性體，其可藉由下述 製造法 7製造。（參照 Tetrahedron Lett·，39，5501 (1998))。 製造法7 藉由下述方式製造式（6-1)表示之化合物··使用（+)或（-) 二異蔽茨基氣化硼（DIP-C1)等光學活性還原劑處理後，於 硫酸等酸存在下與醇反應，從而酯化竣酸。 HO〆 Μ H〇r 卿-Q^ — _n_^RlHO 0 r2o^o (IOR) _、 Y(CH2)n—<〇KR1 ^^HO丫々〇 —R2(A (IOS)

HQ HO (2R) (CH2)n-> (2S) (式中，n、R1及r2係與上述相同。） 具體的是，可藉由使用二異蒎茨基氯化硼處理式（6_ υ之化合物，從而製造式（10s)之（8)體，藉由使用二異 99763.doc • 38 - 200538132 派次基氣化领處理式（6- 1)之化合物，從而製造式（1 〇R)之 (R)體。 式（10R)或式（10S)之化合物，其可藉由眾所周知之方法 實行酯化，導向式（2R)或式（2S)所表示之光學活性體等。 又，成為式（2)所表不之化合物之製造中間物的α_羥基羧 酸之光學活性體，其可使用下述製造法8製造。 製造法8

(式中，η及R1係與上述相同。） 於上述反應式中，式（！〇)、式（10S)、式（10R)、式（l1S) 及式（11R)，以η表示3或4為較佳。 作為原料之式（1〇)之化合物，可藉由眾所周知之方法或 揭示於本說明書實施例之方法製造。 構物鹽。 如下述反應式所示，可藉由下述方式製造式(10S)之化 合物：可藉由於惰性溶劑中使㈠·α_甲苯乙胺作用於將式 (10)之化合物’從而分離出式（⑽）之化合物的（·)+甲笨 乙胺鹽之非鏡像異構物鹽，使用—般方法處理該非鏡像異 99763.doc 39- 200538132 又’可藉由下述方式製造式（10R)之化合物··於惰性溶 劑中’藉由令式（10)化合物與（+)_α•甲苯乙胺之作用，從 而分離出式（1 0R)之化合物之㈠_α_甲苯乙胺鹽之非鏡像異 構物鹽，使用一般之方法處理該非鏡像異構物鹽。 具體的是，可藉由下述步驟光學分解式（10)所表示之化 合物：

(步驟1)將式（10)所表示之化合物及光學活性之W苯乙 胺’溶解於惰性溶劑之步驟， (步驟2)萃取式（lls)或（UR)所表示之非對應體鹽之結晶的 步驟，以及 (步驟3)分離（步驟2)獲得之結晶的步驟。 (步驟1)獲得之惰性溶劑’只要其係可溶解式⑽所表示 之化合物的溶劑，就無特別限定’具體可列舉丙酮、含水 丙闕、乙腈、四氫w(THF)、M_二氧雜環乙烧、醋酸乙 醋、f苯或乙醇等醇類，以例如丙㈣含水丙酮為較佳。 對於ig原料，可使用51111〜1〇1111惰性溶劑。 光子活I·生之α-甲苯乙胺相對於基質之使用量係約"〜約 1.5當量，以1當量為較佳。 ，作為溶解式⑽之化合物及光學活性m苯乙胺從而 形成鹽之溫度’可列舉室溫至惰性溶㈣點之範圍。通常 於40°c〜7(TC下反應。為提高光 促阿尤干純度，期望一到溶劑沸 點附近即停止提高溫度。 又，反應時間可依所有原料之溶解做適當之調節，通常 為0.5小時〜2小時。 99763.doc 200538132 (步驟2) ’對於萃取式（11S)或式（11R)所表示之α-甲苯乙 、、、σ M的方法，並無特別限定，可使用業界周知之方 法。例如，可使溶液靜置從而萃取該結晶。濾取從中萃取 之鹽前，可依需要進行冷卻，從而提高回收率。又，亦可 於书壓或減壓下，室溫或加溫下適當餾去溶劑。 (步驟3) ’亦可於濾出所生成之結晶後，依需要將結晶 於惰性溶劑中（例如甲醇、乙醇、2_丙醇等醇系溶劑，二乙 鱗等鱗系溶劑，醋酸乙酯等酯系溶劑，甲苯等芳香族碳化 氮系溶劑’乙腈等以及該等之混合溶劑）再結晶，從而獲 牙于南純度之式（11S)或式（11R)所表示之…甲苯乙胺鹽。其 中’所明咼純度係指通常為90% ee以上，以超過95% “為 較佳，以超過98% ee為更佳。 式（US)或式（11R)所表示之…甲苯乙胺鹽，可依需要使 用鹽酸、磷酸或硫酸等酸，從而導向式（1〇s)或式〇〇R)所 表示之光學活性之羧酸化合物。例如，可藉由將式（us)或 式（11R)表示之α-甲苯乙胺鹽溶解於醋酸乙酯等有機溶 Μ ’且以0 · 1〜2 Ν之鹽酸水溶液萃取，從而可去除趟。 式（10)所表示之化合物，除了含有（+)型與㈠型以1:1比 例存在之完全的消旋體（0%ee)之外，亦含有保持某程度之 光學純度者。例如，可藉由揭示於上述製造法7之方法製 造式（10)之化合物之光學活性體’且可藉由使用本發明^ 法獲得光學純度高之光學活性體。 如上所述般所獲得之本發明化合物之光學活性體及本發 明化合物之製造中間物之光學活性體，可藉由業界周g t 99763.doc -41 - 200538132 方法等進一步提高光學純度。 具體的疋，可使用與光學活 . 驗基生成之鹽經分別再、社 曰日法、利用光學活性管柱技 、、° ^ ^ &柱層析法等純化，分離出光 學活性體。可列舉下列者 九 下馮上述分別再結 溶劑中(例如甲醇、乙醇 π坪寺和系溶劑，二乙醚等醚 系溶劑，醋酸乙酯等酯系溶 ^ ^ ^ ^ w τ本專方香族碳化氫系溶

背j ’乙腈或該等之混合溶劑） ，合剐），形成先學活性之鹼基（例如 OC -本乙胺、（X·甲笼匕脸、：紅. Τ本乙胺激肽、奎尼丁、辛可尼丁、辛可 寧或士的寧等有機胺類 鹽之方法。作為形成鹽之溫 度，可列舉室溫至溶劑沸點之範圍。為提高光學純度，業 界：望-旦提高溫度至溶劑沸點附近為止。慮取所萃取之 鹽前’可依需要進行冷卻，&而可提高回收率。光學活性 之酸或胺之使用4，通常對於基質係約〇5〜約2〇當量之範 圍’以1當量左右之範圍為較佳。亦可依需要，將結晶於 惰性溶劑中（例如甲醇、乙醇、2•丙醇等醇系溶劑，二乙趟 等醚系浴劑，醋酸乙酯等酯系溶劑，甲苯等芳香族碳化氫 系溶劑，乙腈等以及該等之混合溶劑）再結晶，從而獲得 高純度之光學活性鹽。亦可依需要，將所獲得之鹽使用通 常之方法以酸或鹼基處理，從而獲得游離物。 又’作為用於上述管柱層析法之光學活性管柱，可使用 業界廣泛使用者，例如可列舉使用Daicel化學公司製造之 CHIRALCEL(註冊商標）AD-H或 CHIRALCEL AS-RH等，分 別將式（1)之化合物（含有式（1-8)及式（3-3)之化合物）光學分 解的方法。 99763.doc •42· 200538132 么明之式（1)之化合物之光學活性體令，立體配置為s 型之光學活性體，其表示高活性。具體而言，可列舉揭示 於實施例7或實施例14之化合物等作為該化合物。 製造式（1)表示之化合物及其製造中間物時，可依需要 使用：界眾所周知之保護、去保護技術。保護、去保護技 術係詳細記載於上述「袼林文獻」。 式⑴表示之化合物或其醫藥上可接受之鹽，當其 醫樂品使用時，可口服或非口服地投藥至全身或局部。 y尤服才又藥之形態而言，例如可列舉膠囊、片劑、散 劑、扁囊劑以液劑等。又，就非口服投藥之形態而言，例 如可以注射劑、經皮劑、 从 點鼻剤、直腸投藥劑等形態投 :。就注：劑而言’例如可列舉無菌溶液或懸浮液等。就 經皮劑而g，例如可列舉乳音 質劑等。就直腸投藥二膏、乳液、貼劑以及基 液）等nm 、 σ可列舉坐劑、灌腸（注射溶 鼻劑而言，可列舉氣霧劑、點鼻劑等。 ’使用式(1)之化合物作為局部投藥劑之情形之投藥 法而言’具體可列舉關節内投藥與經皮投藥等。’、 式（1)之化合物或其藥學h 用之華與…， 可接受之鹽可呈業界廣泛使 藥學上可接受之賦形劑、醫藥組合物。就 八私十丨 M者色劑、穩定劑、乳化劑、 刀散悧、懸洋化劑以及防腐劑等。

就藥學上可接受之載劑 A ^ 州而δ，例如可列舉碳酸鎂、硬脂 ㈣、滑石、砂糖、乳糖、果膠、糊精、㈣、明膠、= 99763.doc -43- 200538132 芪膠、甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、低融點蠟以及可 可油等。膠囊係可藉由將本發明化合物與藥學上可接受之 載劑一起放入其中之處理製 、 衣辨本發明之苯幷噻嗪_3-酮化 合物或其藥學上可；^ 又之π ’其與藥學上可接受之賦形劑 一起混合，或以無賦形劑 心方式放入膠囊中。扁囊劑，其 亦可以相同方法製造。 ^

作為注射用液劑，可列舉溶液、懸浮液、乳膏等。例如 可列舉水冷液、水-丙二醇溶液等。液劑係可含有水，亦 可以聚乙二醇或/及丙二醇溶液之形態製造。用於口服之 液知！其係、將本發明化合物添加於水後，依需要添加著色 诏香料穩、疋化劑、甘味劑、溶解劑以及增黏劑等製 以又肖於口服之液劑，其亦可藉由將本發明之笨幷嗟 秦3酮化合物或其藥學上可接受之鹽與分散劑一起添加於 水後，經黏稠處理而製成。就增黏劑而言，例如可列舉藥 學上可接党之天然或合成橡膠、樹脂、甲基纖維素、羧基 甲基纖維素鈉或眾所周知之懸浮化劑等。 就局部投藥劑而言，可列舉上述液劑以及乳膏、氣霧 劑、喷霧、粉劑、乳液以及軟膏等。上述局部投藥劑係將 本發明之苯幷噻嗪-3_酮衍生物或其鹽與一般使用之藥學上 可接受之稀釋劑及載劑經混合處理而製成。軟膏及乳膏係 例如於水性或油性基劑中添加增黏劑及/或凝膠劑之處理 製劑化，從而獲得。就該基劑而言，例如可列舉水、液體 石蠟、植物油（花生油、蓖麻子油等）等。就增黏劑而言， 例如可列舉軟石蠟、硬脂酸鋁、十八十六醇、丙二醇、聚 99763.doc -44- 200538132 醇羊毛月曰、氫化羊毛脂以及蜂峨等。 =液可於水性或油性基劑中，添加一種或一種以上之率 :之敎劑、懸浮化劑、乳化劑、擴散劑、增黏 片1!、者色劑以及香料等。 散劑係可與藥學上可接受之散劑之基劑一同 就基劑而言’可列舉滑石、乳糖、殿粉等。點滴4 與水性或非水性基劑與-種或-種以上之藥學上可接受之 擴散劑、懸浮㈣、溶解料—起進行製劑化。 :部投藥劑，其亦可依需要含有羥基安息香酸甲基、羥 基安息香酸丙基、氣甲紛、氣化苯二甲經錄等防腐劑、細 菌增殖防止劑。 將本發明之苯幷嗟嗪1酮衍生物或其鹽作為有效成分 的液劑喷霧、散劑或點滴製劑係可經過鼻腔投藥。 式（1)R表示乙基之化合物及其藥學上可接受之鹽，該等 表示車乂好之口服吸收性，作為藉由生物體内之代謝可變換 為高活性體之前藥發揮作用。即，如下式：

(式中，η及R1係與上述相同。）

表示，式（1-8)表示之化合物係於生物體内藉由酶代謝變換 為式（3-3)表示之代謝體。於口服之情形時，於生物體内， 99763.doc •45- 200538132 式（3-3)表不之化合物發揮較好之MMp抑制活性，特別對 於MMP-3及MMP-13顯著表現出MMp抑制活性。 即，式（1-8)表示之化合物或其藥學上可接受之鹽，以其 作為全身投_口服或料局部投_非口料較佳。 又，式（3-3)表示之化合物或其藥學上可接受之鹽，以其 是非口服為較佳。

與3有式⑴表示之化合物（式㈣或式（3-3)化合物）或其藥 予上可接受之鹽的醫藥組合物之投藥量、投藥次數，該等 係依據症狀、年齡、體重、投藥形態等有所不同，於口服 之^形時，成人通常可每天分一次或數次服用約卜約薩 圍’以約5〜約· mg之範圍為較佳。料注射劑投 樂之情形時，成人通常可每天分—次或數次服用和〜約 3〇0吨範圍，亦約卜約⑽mg之範圍為較佳。

式⑴表示之化合物或其藥學上可接受之鹽，盆可作為 =於變形性關節症或慢性關節風濕症等軟骨變性疾病、癌 症、炎症性疾病、c〇PD(慢性阻塞性肺疾病）、 ㈣硬化症、皮炎、脊椎症、牙周炎、創傷、肌肉 :用狹窄症、攝食障礙、敗血症等疾病的治療 ’以其以用 形性關節症 式（1)表示之化合物或其藥學上可接受之鹽 作為軟月變性疾病治療劑為特佳，其中作為變 治療劑效果特別好。 之鹽作為特 治療劑組合 使用式⑴表示之化合物或其藥學上可招 定疾病之治療劑之情形時，可與該疾病之, 99763.doc -46- 200538132 使用。軟骨變性疾病之情形時，式（1)表示之化合物或其藥 學上可接受之鹽，其可與TNFoc抑制劑（含有抗TNF抗體）、 甲胺蝶呤片、艾炎寧（Leflunomide)、羧基氯嗤、d-青黴 胺、非類固醇抗炎症劑（雙氯芬酸、萘普生、氟聯苯丙 酸、布洛芬等）、環氧合酶抑制劑2(美洛昔康， Meloxicam ;塞内昔布等）、水揚酸類（阿司匹靈等）、類固 醇劑（皮質留類等）、免疫抑制劑（環孢靈、他克莫司等）以 及玻尿酸（希阿魯岡，匕7小力，y ;欣碧庫絲，シy匕夕 只等）併用。癌症之情形時，可與各種抗癌劑（例如血管抑 制素、阿黴素、順氣胺鉑、紫杉醇等）併用。 以下列舉實施例更具體說明本發明，該等僅係示例，本 發明並非限定於如此之範圍内。 下述實施例中，室溫或周圍溫度錶示15°c〜3〇〇c。全部 非水性反應係於氮環境下進行。減壓下之濃縮，其係指使 用旋轉蒸發器。 若有必要，則可將所獲得之目的化合物，藉由適當組合 下述方法且以恰當溶離劑溶出之處理分離、純化：例如使 用再結晶、再沉澱或通常慣用於有機化合物之分離純化之 方法’例如使用如石夕膠、氧化链、鎮-石夕膠系石夕酸鎖般之 載劑的吸附性柱層層析法，使用利用如葡聚糖凝膠LH_ 20(法瑪西亞公司製造）、安貝裏特XAD_u(R〇hm and Haas

Company ,羅門哈斯公司製造）、金剛石離子Ηρ·2〇(三菱化 學公司製造）般之載劑的分配管柱層析法等之合成吸附劑 之方法，使用離子交換層析之方法，或藉由韓或者低級 99763.doc -47- 200538132 燒基化石夕膠之正相·逆相管柱層析法（以高效液體層析法為 較佳）。 於下述揭示中，NMR資料係以ρριη(δ)提出的對比於來自 试料溶劑之氣之鎖定信號者。市售試劑係無需進一步純化 即可直接使用。CDC13係重氣仿、DMSO-d6係重二甲亞 石風。市售試劑係無需進一步純化即可直接使用。用於 NMR- >料之略稱係如下所述。 s ·專^ d :雙重峰 t :三重峰 dd :兩組雙重峰 m :多重峰 br :寬度 brs :寬峰 實施例1 -2-[3-(4·甲氧基苯）丙基卜3_氧 -6-羧酸乙酯 4_[2-(羥胺基）-2-氧代乙基卜2_ 基-3,4_二氩-2H-1，4_苯幷噻嗪_6 99763.doc 48- 200538132

步驟A 冰冷下，對藉由揭示於參考例1之方法合成的（2E)-3-(4-曱氧基苯）丙烯醛（10 g)與2-(二乙氧基磷醯基）_3_氧基-3,4-二氫-2H-1，4-苯幷°塞σ秦-6-叛酸乙S旨（21.7 g，合成方法係依 據WOOO/63197)之THF溶液（300 ml)，逐步添加氫化納 (4.65 g，含量為60%)。慢慢升至室溫為止後，攪拌一個晚 上。追加上述醛（1.5 g)後，進而攪拌2小時。減壓濃縮， 於殘渣中添加醋酸乙酯（30 ml)、己烷（1〇〇如）、1 n鹽酸水 (50 ml)以及水（600 ml)後’室溫下攪拌6小時。渡取固體 後，實行減壓乾燥。獲得呈黃色固體之2_[3-(4_曱氧基笨） 丙烧-2-烯-1-二價基]-3-氧基- 3,4-二氫_2H-1，4-苯幷嗟嗪6 羧酸乙酯（22.43 g)。 !H-NMR (DMSO-d6) δ 1.33 (t，J=7.1 Ηζ，3Η)，3.76 + 3.80 (s，3H)，4 3〇 (q，j=：7 t Hz，2H)，6.92-7.08 (m，4H)，7.35-7.45 (m，3H) Ί 52 Ί 99763.doc -49- 200538132

(m，3H)，7.66 (d，J=i.7 Hz，1H)，10.90+10.95 (brs，1H)。 步驟B 冰冷下’於2_[3-(4-甲氧基苯）丙烷-2-烯-1-二價基]-3·氧 基-3,4-二氫-2Η-1，4-苯幷噻嗪-6-羧酸乙酯（12·3 g)與 DMF(150 ml)，逐步添加氫化鈉（i 68 g，含量為6〇%)。1〇 分鐘後’室溫下攪拌。4小時後，再次於冰冷下滴下溴醋 酸第三丁基（5.7 ml)。1小時後注入至食鹽水，以醋酸乙酯 萃取。將油層以無水硫酸鈉去水後，實行減壓濃縮。藉由 石夕膠層析法（溶出溶劑：己烷/醋酸乙酯^“丨）純化殘渣，從 而獲得黃色油（14.45 g；)。 於该黃色油中’添加4-二氧雜環乙烷（2〇〇 ml)、甲醇 (200 ml)、醋酸（10 ml)以及 1〇%-鈀-碳（10 g、含水50%), 於室溫、常壓之氫環境下攪拌。12小時後，濾出固體，此 後以醋酸乙酯洗淨，且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析法 (己烷/醋酸乙酯=3/1)純化殘渣，從而獲得作為黃色油之4_ (2_第三丁氧基·2-氧代乙基）-2-[3-(4_甲氧基苯）丙基]-3•氧 基-3,4_二氫·2Η-1，4-笨幷噻嗪羧酸乙酯（13.16 g)。 ^-NMR (CDC13) δ 1.38 (t，J=7.1 Ηζ，3Η)，1.49 (s，9Η)，1.60 (m，1Η)，1.71 (m， 1H)，1.75-1.98 (m，2H)，2.54 (m，2H)，3.48 (m，1H)，3.76 (s，3H)，4.32-4.41 (m，3H)，4 82 (m，1H)，6 76·6 8〇 加， 2H)，7.02-7.06 (m，2H)，7.40 (m，1H)，7·50 (m，1H)，7.70

(m，lH) 〇 步驟C 99763.doc -50- 200538132 冰冷下，於4-(2-第三丁氧基-2_氧代乙基）_2_[3-(4-曱氧 基苯）丙基]-3-氧基-3,4-二氫-2Η-1，4·苯幷噻嗪-6-羧酸乙酯 (13.16 g)與二甲基硫（26.3 ml)之二氣甲烷（25〇 ml)之溶液 中，滴下二氟化硼-二乙醚錯合物（26·6 ml)。慢慢升至室溫 為止後，攪拌一個晚上。注入於丨N鹽酸水，以氯仿萃 取。將油層以1 N鹽酸水洗淨兩次後，以無水硫酸納去 水，實行減壓濃縮。獲得作為黃色油之{6-(乙氧羰基）_孓 [3-(4·甲氧基苯）丙基]_3_氧基_2,3_二氫-4Η-1，4·苯幷噻嗪-4-基}醋酸（10.64 g)。 ^-NMR (CDC13) δ 1.39 (t，J=7.2 Ηζ，3Η)，1.60 (m，1Η)，1.70 (m，1Η)，1·75-1.93 (m，2H)，2.52 (m，2H)，3.50 (m，1H)，3.77 (s，3H)，4·38 (q，J=7.2 Hz，2H)，4.59 (m，1H)，4.92 (m，1H)，6.76-6.80 (m，2H)，7.00-7.04 (m，2H)，7.41 (d，J=8.1 Hz，1H)，7.55 (m， 1H)，7·71 (m，1H)。

步驟D -15°C下，於{6-(乙氧羰基）-2-[3-(4-甲氧基苯基）丙基]-3-氧基-2,3-二氫-4H-1，4_苯幷噻嗪-4-基}醋酸（10.64 g)、N-曱 基嗎啉（3.2 ml)之四氫呋喃（200 ml)溶液中，滴下氣甲酸異 丙基（2.84 ml)。滴下全部量後攪拌25分鐘，繼而滴下〇_ (三甲基矽烷）羥胺（3.52 ml)。3小時後，注入於0.5 N鹽酸 水，以醋酸乙S旨萃取。以飽和食鹽水洗淨油層後，以無水 硫酸鈉去水，實行減壓濃縮。以矽膠層析法（己烷/醋酸乙 酯=2/3至1/3)純化殘渣。於所獲得之黃色油中添加甲苯及 99763.doc -51-

200538132 己烧，實行結晶化。濾取所獲得之固體，實行減壓濃縮。 獲得作為黃色固體之4-[2-(羥胺基）-2-氧代乙基]-2-[3-(4-甲 氧基苯）丙基]-3-氧基-3,4-二氫-2H-1，4-苯幷噻嗪-6-羧酸乙 酉旨（8_24 g) 〇 lH-NMR (CDC13) δ 1.40 (t5 J=7.2 Hz, 3H), 1.59 (m5 1H), 1.67 (m, 1H), 1-77-1·93 (m，2H)，2.54 (m，2H)，3.47 (m，1H)，3.77 (s，3H)，4.38 (q5 J=7.2 Hz, 2H), 4.51 (d, J=16.0 Hz, 1H), 4.68 (d, J=l6.〇 Hz，1H)，6·80 (m，2H)，7.04 (m，2H)，7.41 (d，J=8.〇 Hz， 1H)，7.52 (br，1H)，7.73 (m，1H)，7 98 (br，1H)，9 16 (br， 1H)。 實施例2 2-[3-(4-氣苯基）丙基】_4_【2_(經胺基）_2·氧代乙基】a氧 基-3,4-二氩_2Η·1，4-苯幷嘆唤-6_叛酸乙酯

藉由與實施例1相同 4-[2-(羥胺基）_2_氧代 σ塞嗪-6 -竣酸乙酯。 ^-NMR (CDCI3) δ 之方去，獲得2·[3-(4-氣苯基）丙基卜 乙基]·3·氧基_3,4·二氫_2H]，4·苯幷 1.4〇α；=7.2Ηζ53Η)5ΐ.6〇 2m . 47 , ⑽，2H)，L85 (叫 2H)，2.56 (m， 化），3·47 (m，1H)，4·38 (α , τ Ηζ，2Η)，4·52 (d，J=16 〇 99763.doc -52- 200538132

Hz，1H)，4.68 (d，J=16.0 Ηζ，1Η)，7·05 (m，2H)，7·21 (m， 2H)，7.40 (d，j=8.〇 Hz, 1H)，7·60_7·76 (m，2H)，7.96( br， 1H)，8.63+9.28 (br，1H) 〇 實施例3 2·[3_(4-氟苯基）丙基卜羥胺基）-2·氧代乙基】_3-氧 基_3,4·二氩_2h_1，4-苯幷噻嗪-6-羧酸乙酯

CONHOH 藉由與實施例1相同之方法，獲得2-[3-(4-氟苯基）丙基]_ 4_[2-(羥胺基）_2_氧代乙基]_3-氧基·3,4_二氫-2H-1，4-苯幷 嗟σ秦-6 -緩酸乙g旨。 ^-NMR (CDCls) δ 1·40 (t，J=7.2 Ηζ，3Η)，1.56 (m，1Η)，1.66 (m，1Η)，1·85 (m，2H)，2.57 (m，2H)，3·47 (m，1H)，4.39 (q，J=7.2 Hz， 2H)，4.52 (d，J=15.6 Hz，1H)，4.69 (d，J=15.6 Hz，1H)，6.93 (m，2H)，7.07 (m，2H)，7·41 (d，J=8.0 Hz，1H)，7.50 (br， 1H)，7.73 (m，1H)，7.98 (br，1H)，9.27 (br，1H)。 實施例4 4-[2-(羥胺基）·2-氣代乙基】氧基-2-{3_丨4-(三氣甲氧基）

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精由與實施例1相同之方法，獲得4_[2•(羥胺基）_2_氧代 乙基]-3-氧基-2-{3_[4·(三氣甲氧基）苯基]丙基卜3,4-二氫_ 2Η-1，4-苯幷噻嗪_6_羧酸乙酯。 !H-NMR (CDCI3) δ 1.40 (t，J=7.2 Ηζ，3Η)，1.61 (m，1Η)，1.69 (m，1Η)，1·84 (m， 2H)，2.60 (m，2H)，3.49 (m，1H)，4.39 (t，J=7.2 Hz，2H)， 4.52 (d，J=16.4 Hz，1H)，4.70 (d，J=16.4 Hz，1H)，7.08-7.16 (m，4H)，7·41 (d，J=8.〇 Hz，2H)，7.73 (m，2H), 7.99 (br， 1H), 9.21 (br, 1H) 〇 實施例5 4·[2_(羥胺基）-2•氧代乙基卜氧基-2-{3-[4-(三氟甲基）笨 基]丙基}·3,4-二氩_2Η_1，4·苯幷噻嗪羧酸乙酯

藉由與實施例1相同之方法，獲得4_[2•(羥胺基）_2_氧代 乙基]-3-氧基_2-{3-[4-(三氟甲基）苯基]丙基卜3,4_二氫 1，4-笨幷噻嗪羧酸乙酯。 h-NMR (DMSO_d6) δ 1·31 (t，J=7.2 Ηζ，3Η)，1.45 (m，1Η)，1.71 (m，3Η)，2·65 (m， 99763.doc -54- 200538132 2H)，3.76 (m，1H)，4.30 (q，J=7.2 Hz，2H)，4·37 (d，J=8 4

Hz, 1H)5 4.58 (d, J^SA Hz? 1H), 7.38 (m5 2H), 7.52-7.61 (m, 5H), 9.04 + 9.44 (s? iH), 10.39+10.84 (s5 1H) 〇 實施例6 4-[2-(羥胺基）-2-氧代乙基】_2_【4·(4_甲氧基苯）丁基】3氧 基-3,4-二氩-2Η-1，4-苯幷噻嗪-6-羧酸乙si

藉由與實施例1相同之方法，獲得4-[2-(羥胺基）_2_氧代 乙基]-2_[4-(甲氧基苯）丁基]-3-氧基-3,4-二氫_2H-1，4-笨幷 噻嗪-6-羧酸乙酯。 ^-NMR (DMSO-d6) δ 1.31 (t，J=7.2 Ηζ，3Η)，1.35-1.54 (m，5Η)，1·73 (m, 1Η)， 2-44 (m，2H)，3·63_3·72 (m，4H)，4.31 (q，j=7.2 Hz，2H)， 4.41 (d，J=16.8 Hz，1H)，4.55 (d，J=16,8 Hz，1H)，6.80 (m， 2H)，7.05 (m，2H)，7.55 (d，J=8.4 Hz，1H)，7.60-7.64 (m， 2H)，9.04+9.43 (s，1H)，10.38 + 10.83 (s，1H) 〇 實施例7 (-)·4-[2_(羥胺基）-2-氧代乙基]-2-[3-(4-甲氧基苯）丙基]一 3-氧基-3,4-二氩-2H-1，4_苯幷噻嗪-6-羧酸乙酯 99763.doc -55- 200538132

S

將{(2S)_6-(乙氧羰基）-2·[3-(4-甲氧基苯）丙基]-3-氧基-2,3-二氯-4^1-1，4_苯幷噻嗪基]醋酸（參考例η之化合 物）(2.06 g)溶解於thF(4〇 ml)，-20°C下添加氣甲酸異丁基 (0·72 ml)、甲基嗎啉（〇」1 mi)，於-ίο〜-2〇。(：下攪拌30分 鐘。添加〇_(三甲基矽烷）經基胺（0.87 ml)後，升至室溫為 止且攪拌1小時。將反應液注入於飽和碳酸氫鈉水溶液 中，以醋酸乙酯萃取，以飽和氣化銨水溶液、飽和食鹽水 洗淨有機層後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑且減 壓餾去溶劑後，以醋酸乙酯、二異丙基醚之混合溶劑對殘 、✓查實行再結晶，藉此獲得（-)-4-[2-(經胺基）-2 -氧代乙基] [3-(4-曱氧基苯）丙基]-3-氧基-3,4-二氫-2H-1，4-笨幷嘆嗓· 6-羧酸乙酯（1.69 g、99.9% e.e·)。光學純度分析條件係如 下所示。[管柱：AD-H(Daicel公司、CHIRALCEL);檢測 波長（UV) : 254 run ;流速：1_〇 ml/min ;移動相：卜己燒/ 異丙醇/TFA=80/20/0.1] 熔點：143.5〜144.5°C [a]D2°=-85.3°(c : 1.0, CHCI3) ^-NMR (CDCI3) δ 1.40(t，J=7.2Hz，3H)，1.59(m，lH)，1.67(m，1H)，l77-1·93 (m，2H)，2.54 (m，2H)，3.47 (m，1H)，3.77 (s，3Ή)，4 38 (q，J=7.2 Hz，2H)，4·51 (d，J=16.0 Hz，1H)，4.68 (d，j=16 〇 99763.doc -56- 200538132

Hz，1H)，6.80 (m，2H)，7.04 (m，2H)，7.41 (d，J=8.0 Hz， 1H)5 7.52 (br5 1H)5 7.73 (m? 1H), 7.98 (br? 1H)5 9.16 (br? 1H)。 ， 實施例8 . 心丨2-(幾胺基）_2·氧代6基】-2-[3-(4-甲氧基苯）丙基】_3_氣 基-3,4-二氫_211-1，4_笨幷噻嗪羧酸

LiOHaq. 1 ΟΜθ ' ΧΟΝΗΟΗ 於實施例1揭示之化合物（0·51 g)，添加THF(1〇 mi)與水 (10 ml)。將其冰冷後，慢慢滴下〇·5 ^^氫氧化鋰水溶液（4·4 mi)。慢慢升至室溫為止後，搜拌一個晚上。添加經過冰 冷之1 N鹽酸水及醋酸乙酯，從而萃取。以〗N鹽酸水兩次 洗淨油層後，以無水硫酸鈉去水，實行減壓濃縮。殘渣中 添加氣仿放置4天後，濾取所萃取之固體，實行減壓乾 燥。獲得作為白色固體之4-[2_(羥胺基）-2-氧代乙基]-2-[3_ (4-甲氧基苯）丙基]-3-氧基-3,4-二氫-2H-1，4-苯幷嗟嗓-6-竣 酸（325 mg)。 ^-NMR (DMSO-d6) δ 1.43 (m，1Η)，1·66 (m，3Η)，2.45 (m，2Η)，3.69 (s，3Η)，4.38 (d，J=16.8 Hz，1H)，4.54 (d，J=16.8 Hz，1H)，6·80 (m，2H)， 7.05 (m，2H)，7.51 (m，1H)，7.58-7.60 (m，2H)，9.02+9.43 (s，1H)，10.36+10.81 (s，1H)，13.20 (brs，1H) 〇 99763.doc 200538132 實施例9 2-[3-(4-氣本基）丙基】_4-[2_(趣脸 ._ ^ Λ 敬基广2-氧代乙基】-3-氧 基4-·一氮-211-1，4_苯幷嗟唤-6_竣暖

藉由類似於實施例8揭示之方法納+ 巧方法，獲得2_[3-(4-氯 苯基）丙基]-4-[2-(經胺基）-2-氧代^ 基]-3 -氧基-3,4-二氫- 2H-1，4-苯幷噻嗪_6_羧酸。 ^-NMR (DMSO-d6) δ 1.45 (m，1Η)，1·68 (m，3Η)，2·54 (m，2H)，3·73 (m，1H)， 4.38 (d，J=16.4 Hz，2H)，4.56 (d 卜 l6.4 Hz，ih)，7.18 (m， 2H)，7.29 (m，2H)，7.51 (d，J=8 〇 u 1H), 7.59-7.61 (m5 2H)，9.03 + 9.43 (s，1H)，10.37+10 2 (s, 1H), 13.17 (br, 1H) 實施例10 2-1 [3-(4-氣苯基）丙基】_4_[2_(經脸I丞）-2-氧代乙基]-3-氧 基-3,4_二氩-2H-1，4-苯幷噻嗪-6-餐竣

F 藉由類似於實施例8揭示之方法认丄 方法，獲得2-[3-(4-氟 99763.doc -58- 200538132 乙基]氧基-3,4_二氫_ 本基）丙基]-4_[2_(經胺基）_2·氧代 2H-1，4 -苯幷11 塞嗓-6-竣酸。 W-NMR (DMSO_d6) δ 1·45 (m，1Η)，1.67 (m，3Η)，2·54 (m 4·38 (d，J=16.8 Hz，2H)，4.55 (d，卜l6 H)，3·73 (瓜，1H)， 2H)，7.18 (m，2H)，7.51 (d，Ν8·〇 jJ·8^，1H)，7·06 (m， 9.03+9.43 (s，1H)，1〇·37+10·82 (s m、’ 1H)，7·59 (m，2H)， 實施例 U (，1H)，l3.17(br，1H)。 4-[2·(經胺基）_2_氧代乙基】氧基2 苯基】丙基]_3,4_二氩-2H-1，4_笨幷嘍„表[4 (一氣甲氧基） 要豢_6-羧酸

的方法’獲得4-[2-(羥胺 二氣甲氧基）苯基]丙基]- 藉由類似於實施例8揭示之方法 基）-2-氧代乙基]·3_氧基-2-[3-[4-( 3,4-二氫-211-1，4-苯幷嗟11秦-6-竣酸 ^-NMR (DMSO-d6) δ (m, 1H), 1.70 (m5 3H), 2.59 (m> 2H), 3.75 (m, 1H)? 4.39 (d，卜16.8 Hz，1H)，4.56 (d，J==i6 8 Hz，ih)，7 22 加， 2H)，7.28 (m，2H)，7.51 (m，1H)，7·59 (m，2H)，9 63+9 43 (s，1H)，ΐ〇·37+ι〇·82 (s，iH)，13.12 (br，ih)。 實施例12 4·[2-(羥胺基）-2•氧代乙基]氣基 99763.doc -59- 200538132 基】丙基】-3,4-二氩_2H_M_苯幷隹β秦讀酸

藉由類似於實施例8揭示之方法的方法，獲得4·[2-(經胺 φ 基）2·礼代乙基]氧基-2-[3-[4·(三氟曱基）苯基]丙基]- 3,4_二氫-2H-1，4_苯幷噻嗪-6•羧酸。 !H-NMR (DMSO-d6) δ U7 (m，1Η)，1.72 (m，3Η)，2·64 (m，2Η)，3 % (m，1Η)， 4.38 (d，J-16.8 Hz，1H)，4.56 (d，j=l6 8 Hz，1H)，7 49 (m， 2H)，7.51 (m，1H)，7.58-7.61 (m，3h)，9.〇3+9·44 (s，1H)， 10.37+10.82 (s, 1H)? 13.13 (br, 1H) 〇 實施例13 φ 4-丨2_(羥胺基）-2_氧代乙基】-h[4-[4-(甲氧基苯）丁基】-3- 氧基-3,4-二氣-211-1，4-苯幷嗔唤_6-叛酸

基）-2-氧代乙基]-2-[4-[4-(甲氧基苯）丁基]-3-氧基-3,4-二 氫_211-1，4·苯幷11 塞嗪_6·綾酸。 99763.doc -60- 200538132 !H-NMR (DMSO-d6) δ 1·35-1·56 (m，5H)，1.75 (m，1H)，2.45 (m，2H)，3·68 (m， 1H)，3·70 (s，3H)，4.41 (d，J=16.8 Hz，1H)，4.53 (d，J=l6.8 Hz，1H)，6.80 (m，2H)，7.05 (m，2H)，7.52 (d，J=8.〇 Hz， 1H)，7.58-7.62 (m，2H) 9.03+9.43 (s, 1H)，10.36+10.81 (s， 1H)，13.06 (br，1H) 〇 實施例14 (-)-4-[2-(羥胺基）-2-氧代乙基】-2-[3-(4•甲氧基苯）丙基卜 3-氣基-3,4-二氩-2H_1，4-苯幷嘆唤-6-叛酸

於0·1 Μ磷酸二氫鈉水溶液中添加N-葡甲胺從而調製為 pH值8.0之溶液中，添加揭示於實施例7之化合物（〇51 g)，40°C下攪拌。添加豬肝臟之酯酶（25〇 mg)，40°C下擾 拌8小時，進而室溫下攪拌4天。過濾後，於濾液中添加硫 酸氫舒（13.0 g)，以醋酸乙酯萃取。以5%硫酸氫鉀水溶 液、飽和食鹽水洗淨油層後，以無水硫酸鈉去水實行減壓 濃縮。於殘渣中添加THF及二異丙基醚後實行結晶化，濾 取固體並減壓乾燥。獲得作為白色固體之(羥胺 基）-2-氧代乙基]-2-[3-(4-甲氧基苯）丙基]_3_氧基-3,4-二氫-2H-1，4-苯幷噻嗪羧酸（376 mg、99% e.e·)。光學純度分 析條件係如下所示。[管柱：AS-RH(Daicel公司、 99763.doc -61 - 200538132

Chiralcel);檢測波長（UV) : 254 nm ;流速：〗.〇 ml/min ; 移動相：乙腈/〇·2 Μ磷酸緩衝液（pH值2)=25/75] [a]D18 = 一92.10(c : 0.1，EtOH) ^-NMR (DMSO-d6) δ 1·43 (m，1Η)，1.66 (m，3Η)，2.45 (m，2Η)，3·69 (s，3Η)，4·38 (d，J=16.8 Hz，1H)，4.54 (d，J=16.8 Hz，1H)，6·80 (m，2H)， 7.05 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.58-7.60 (m, 2H), 9.02+9.43 (s，1H)，10.36+10.81 (s，1H)，13.20 (brs，1H) 〇 實施例15 (·)-4-[2-(羥胺基）-2·氧代乙基】·2·[3-(4-甲氧基苯）丙基卜 3-氧基-3,4-二氩-2Η-1，4·苯幷噻嗪-6_羧酸

將揭示於實施例7之化合物（HPLC純度為99%、光學純度 為 100% ee)4.59 g(10.0 mmol)溶解於 THF(200 ml)，-l〇°C (内溫）下攪拌且添加2 N-KOH(12.5 mL、25.0 mmol)，相同 溫度下攪拌5小時。將反應混合物注入於冷卻至0°C之0.1 N-鹽酸水（5〇〇 ml)，以醋酸乙S旨（400+100 mL)卒取兩次。 集中有機層，以水及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥， 使用蒸發器濃縮，從而獲得4.65 g淡黃色固體之㈠-4-[2_ (羥胺基）-2-氧代乙基]-2-[3-(4-甲氧基苯）丙基]-3-氧基-3,4-二氫-2H-1，4-苯幷噻嗪-6-羧酸（HPLC純度為97%、光學純 99763.doc -62- 200538132 度為 94% ee)。 實施例16 (·)_4-[2_(羥胺基）-2-氧代乙基】-2-[3-(4-甲氧基苯）丙基卜 3-氧基-3,4-二氩-2H-1，4-苯幷噻嗪-6_羧酸

^CONHOH 將揭示於實施例7之化合物（HPLC純度為99%、光學純度 為 100% ee)46.0 g(100 mmol)溶解於 THF(1 L)，-10°C (内 溫）下攪拌且添加2 N-NaOH(125 mL、25 0 mmol)，相同溫 度下攪拌3小時。將反應混合物注入於冷卻至〇〇c之〇·2 N-鹽酸水（2 L)，以醋酸乙酯（u+o·5 L)萃取兩次。集中有機 層，以水及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥，利用蒸發 器濃縮，從而獲得50.3 g之淡黃色固體（Hplc純度為97%、 光學純度為94% ee)。其中添加氣仿（500 mL)後於油浴上加 熱迴流，溶解出固體時一旦自油浴取下，添加作為目的之 化合物之種晶（一整挖耳勺），進而於浴油浴上加熱迴流3〇 分鐘（成為料漿）’之後室溫下搜拌一個晚上。渡取所萃取 之微褐色結晶，50°C下減壓乾燥，獲得35·7 g之粗目的物 (HPLC純度為99%、光學純度為98% ee)。將其溶解於乙醇 (200 mL)，室溫下攪拌且添加己烷（2〇〇 mL)，分數次添加 目的化合物之種晶（0.26 g、〇.60 _〇1)進而滴下己烧（2〇〇 mL)，其後室溫下攪拌一個晚上。渡取所萃取之結晶，5〇 99763.doc -63 - 200538132 °C下減壓乾燥，從而獲得作為白色結晶之27.0 g之 (羥胺基）-2-氧代乙基]-2-[3-(4-甲氧基苯）丙基]-3_氧基-3,4_ 二氫·2Η-1，4-苯幷噻嗪-6_羧酸（HPLC純度為99%、光學純 度為9 9 % e e以上)〇 實施例17

(-)-4-[2-(羥胺基）-2-氧代乙基】-2-[3-(4-甲氧基苯）丙基卜 3-氧基-3,4-一氣- 2Η-1，4·苯幷嘆唤-6-叛酸

Eto^c

XONHOH

HOaC

"CONHOH 將揭示於實施例7之化合物（HPLC純度為99%、光學純度 為 100% ee)9.19 g(20.0 mmol)溶解於 THF(100 mL)，-lot： (内溫）下擾拌且添加4 N-NaOH( 12.0 mL、48.0 mmol)，相 同溫度下攪拌4小時。將反應混合物注入於冷卻至〇。〇之 〇·2 N-鹽酸水（4〇〇 L)，以醋酸乙酯（300+100 mL)萃取兩 次。集中有機層，以水及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾 燥’利用蒸發器濃縮，從而獲得9.27 g之淡黃色固體 (HPLC純度為94%、光學純度為96% ee)。將其溶解於乙醇 (50 mL)，攪拌且室溫下添加戊烷（5〇 mL)，分數次添加目 的化合物之種晶（0.62 g、1.44 mmol)進而滴下戊烷（50 mL)，其後室溫下攪拌一個晚上。濾取所萃取之結晶，50 °C下減壓乾燥，從而獲得作為白色結晶之4.75 g之㈠-4-[2-(羥胺基）-2-氧代乙基]-2-[3-(4-甲氧基苯）丙基]-3-氧基-3,4- 99763.doc -64- 200538132 二氫-2H-1，4-苯幷噻嗪-6-羧酸（HPLC純度為99%、光學純 度為99% ee以上）。 參考例1 ·· (2E)-3_(4_甲氧基苯）丙烯醛

冰冷下’於甲基（2E)-3-(4-甲氧基苯）丙烯酸酯（18 g)之 THF(150 ml)溶液中，滴下二異丁基氫化鋁之己烷溶液 (0.95莫耳濃度、200 ml)。將其慢慢升至室溫為止後，注 入於經過冷卻之鹽酸水。以醋酸乙酯萃取，依次以丨^^鹽 酸水、飽和食鹽水洗淨油層後，以無水硫酸鈉去水且減壓 濃縮。獲得白色固體（13.67 g)。 繼而，於氣仿（200 ml)溶液中添加該白色固體（7·67 g)及 二氧化猛（3 8·4 g) ’室溫下攪拌一個晚上。以矽藻土濾出 固體且以氣仿洗淨後，減壓濃縮濾液。關於白色固體（6 g) 亦係以相同方法實施。組合該等，獲得呈黃色固體之（2E)_ 3-(4-甲氧基苯）丙烯醛（13.7 g)。 ^-NMR (CDC13) δ 3.86 (s，3Η)，6.61 (dd，J=15.8，7·8 Ηζ，1Η)，6.95 (d，J=8.6 Hz，2H)，7.43 (d，J=15.9 Hz，1H)，7.53 (d，J=8.6 Hz，2H)， 9.65 (d，J=7.7 Hz，1H) 〇 參考例2 : (2R)-2-羥基-5-(4_甲氧基苯）戊酸 99763.doc -65- 200538132

步驟F 於氣化鋁（185.6 g)添加氣化亞甲基（300 ml)，0°C下滴下 苯甲醚（100 ml)。分五次添加無水破珀酸（100 g)，升至室 溫為止後攪拌3小時。冰冷下，將反應溶液添加於4 N鹽酸 水（2 L)、醋酸乙酯（1 L)，濾取、乾燥所萃取之結晶，從而 獲得呈白色固體之4-(4-甲氧基苯）-4-氧代丁酸（160 g)。 ^-NMR (DMSO-d6) δ 2.56 (t，J=6.3 Ηζ，2Η)，3·18 (t，J=6.3 Ηζ，2Η)，3.84 (s，3Η) 7.02-7.07 (m，2H)，7.94-7.98 (m，2H)，12.14 (brs，1H)。

步驟G 將4-(4-甲氧基苯）-4_氧代丁酸（4〇 g)添加（不溶）於醋酸 (100 ml)、THF(l〇〇 ml)之混合溶劑，且添加1〇%鈀_碳 (50%-wet)(4 g)後，氮環境下（〇4 Mpa)攪拌9小時。以矽藻 土過遽從而除去催化劑後，添加甲苯減壓館去溶劑，藉此 獲得定量4-(4-甲氧基苯）丁酸。 99763.doc -66 - 200538132 ifi-NMR (CDC13) δ 1.89 (m，2H)，2.32 (t，J=7.3 Hz，2H)，2.58 (t，J=7.4 Hz， 2H)，3.73 (s，3H)，6.78-6.82 (m，2H)，7.03-7.08 (m，2H)， 10.96 (brs，1H)。

步驟H 將4-(4-甲氧基苯）丁酸（200 g)添加於乙醇（400 ml)，添加 濃硫酸（4 ml)後，加熱迴流1小時。大致1/2為止減壓餾去 溶劑後，將反應溶液注入於飽和碳酸氫鈉，以醋酸乙酯（1 L)萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，且以無水硫酸鎮乾 燥。藉由減壓餾去溶劑，獲得定量4-(4-甲氧基苯）丁酸乙 酯。 ^-NMR (CDC13) δ 1·24 (t，J=7.1 Ηζ，3Η)，1.92 (m，2Η)，2.30 (t，J=7.5 Ηζ， 2H)，2·59 (t，J=7.4 Hz，2H)，3·78 (s，3H)，4.13 (q，J=7.1 Hz， 2H)，6.80-6.84 (m，2H)，7.07-7.12 (m，2H)。

步驟I 冰冷下，於4-(4-甲氧基苯）丁酸乙酯（200· 1 g)、草酸二 乙基（407 ml)，滴下預先調製之NaOEt(184 g)之乙醇（940 ml)溶液。50°C下攪拌10小時後，將溶液注入於經過冰冷 之3 N鹽酸水（1·8 L)。以醋酸乙酯（600 mlx3次）萃取，減壓 餾去溶劑後集中逐步分相之褐色有機層。濾出自有機層萃 取之結晶，以己烧/醋酸乙酯=10/2洗淨。將洗淨液與最初 之有機層合而為一後，以下步驟中使用減壓餾去溶劑者。 lH-NMR (CDCI3) δ 99763.doc -67- 200538132 1·25 (t，J=7.1 Hz，3H)，1·36 (t，J=7.1 Hz，3H)，2.16-2.28 (m，2H)，2.59-2.67 (m，2H)，3.89 (s，3H) 4.00 (t，J=6.9 Hz， 1H)，4.19 (q，J=7.1 Hz，2H)，4·32 (q，J=7.1 Hz，2H)，6.80· 6.84 (m，2H)，7.07-7.12 (m，2H)。

步驟J

將上述生成物（403 g)溶解於1，4-二氧雜環乙烷（675 ml)，添加3 N鹽酸水（1100 ml)後，加熱迴流23小時。冷卻 至室溫為止，將靜置後分相之有機層與自水層萃取之醋酸 乙酯（5〇0 ml)之液體集中，減壓餾去溶劑。添加2 n氫氧化 鈉水溶液後，濾取、水洗調整為pH值9從而萃取之固體 物。於所回收之固體中添加3 N鹽酸水從而調整為卩11值2 後，濾取、水洗沉澱後乾燥，藉此獲得呈褐色固體之5·(4_ 甲氧基苯）_2-氧代戊酸（144.8 g)。 'H-NMR (CDC13) δ J==7.2 Hz, (m，2H)， 1.96 (m，2Η)，2.62 (t，J=7.4 Ηζ，2Η)，2·93 (t， 2H)，3.79 (s，3H)，6·82-6·86 (m，2H)，7·05-7·12 8.02 (brs，1H)。 參考例3 ·· 2_羥基_5_(4-甲氧基苯）戊酸

丨Me ;(4 T氧基苯）-2-氧代戊酸（66.6 g)(參考 物)’添加氫氧化鈉(24.〇 g)與水(45〇吟且2之化合 冷。當於該料衆中分解添加氫化酬3 ’該專水 ；^，反應液 99763.doc -68- 200538132 暫時變為清澄。攪拌2小時後，添加3 N鹽酸水（300 ml)， 以醋酸乙酯（3〇〇 miX2次）萃取。水（1 〇〇 miX3次）洗有機層， 且以無水硫酸鈉乾燥。藉由減壓餾去溶劑，獲得羥基_5-(4-甲氧基苯）戊酸（63 ·4 g)之粗生成物。 'H-NMR (CDCls) δ: 1.67-1.80 (m, 3H), 1.83-1.90 (m, 1H), 2·62 (m，2H)，3.79 (s，3H)，4.28 (m，1H)，6.82 (m，2H)，7.10 (m，2H) 〇 參考例4 (2R)-2-羥基_5(4·甲氧基苯）戊酸

將揭不於參考例3之化合物（2-羥基_5_(4_甲氧基苯）戊 酉夂）（1.0 g)>谷解於丙酮（10 ml)後，添加（ + )甲苯乙胺（〇6 g) 加熱迴流從而使其完全溶解。室溫下萃取結晶，濾取粗結 曰曰將所獲彳于之粗結晶再次懸浮於丙_( 1 〇 ml)後，渡取自 迴流逐漸冷卻所獲得之結晶，獲得（2R)-2-羥基-5-(4-甲氧 基苯）戊酸之（+)_甲苯乙胺鹽（〇·59 g、98% ee)。於所獲得 之白色結晶中添加丨N鹽酸水（2〇 ml)，室溫下攪拌後，濾 取乾秌/儿澱，藉此以98% e.e.光學純度獲得呈白色固體 之叫2:羥基_5，·甲氧基苯)戊酸(〇·36 §)。光學純度分 析條件係如下所示。[光學純度分析條件：管柱=OJ-H(Daicel 公司、Chiralcel);檢測波長⑴;流 速1·〇 ml/min，移動相：己烧/乙醇(術ι〇/〇·2)] 99763.doc -69- 200538132 i-NMR (CDC13) δ: 1.66-1.92 (m，4H)，2·61 (m，1Η)，3·78 (s，3H)，4.26 (m，1H)，6.80-6.85 (m，2H)，7.03-7.12 (m， 2H) 〇 參考例5 : 4_硝基苄基（2R)-2-羥基-5_(4-甲氧基苯）戊酸_

將揭示於參考例4之化合物（4.21 g、98% e.e·)溶解於 DMF(40 ml)，冰冷下添加p-琐基苄基溴化物（4·〇6 g)、三 乙胺（3·2 ml)攪拌5分鐘後，升至室溫為止，再授拌2小 時。將反應液注入於飽和氣化銨水溶液，以醋酸乙醋萃取 後以飽和食鹽水洗淨，且以無水硫酸鋼乾燥。除去乾燥劑 減壓濃縮，藉由石夕膠管柱層析法（己烧/醋酸乙酯=2/1)純化 殘渣，獲得4-硝基苄基（2R)-2-羥基-5-(4-曱氧基苯）戊酸酯 (5.43 g、98% ee)。光學純度分析條件係如下所示。[光學 純度分析條件：管柱=AD-RH(Daicel公司、Chiralcel);檢 測波長（UV)=254 nm ;流速·· 1·〇 ml/min ;移動相=乙腈/水 (50/50)] !H-NMR (CDC13) δ: 1.60-1.90 (m, 4H), 2.56 (m, 2H), 2.68 (d，J=5.8 Hz，1H)，3.79 (s，3H)，4.29 (m，1H)，5.25 (d， J=13.2 Hz, 1H)3 5.30 (d, J=13.2 Hz, 1H), 6.79-6.83 (m, 2H), 7.04-7.09 (m，2H)，7.47 (d，J = 8.8 Hz，2H)，8.19-8.24 (m， 2H) 〇 99763.doc -70- 200538132 參考例乙基3_溴基_4_疏基苯甲酸酯

HCI gas ElOH 步驟Μ

步驟L 將3-溴基_4-氟苯腈（100 g)溶解於二甲基甲醯胺 (DMF)(500 ml)，〇°c下添加硫化鈉9水合物（132 g)後，室 溫下攪拌一個晚上。將反應液添加於冰水（1 L)從而濾出非 溶物後，冰冷下將濾液添加於1 N鹽酸水（700 ml)，濾取萃 取物。將所獲得之結晶以己烷/二異丙基醚及水洗淨，從 而獲得呈淡黃色固體之3-溴基-4-巯基苯腈（95.0 g)。 ^-NMR (400 Μ - DMSO-d6) δ 7.72 (s，2Η)，8.14 (s，1Η)。 步驟Μ 將3-溴基-4-巯基苯腈（10 g)溶解於甲苯（50 ^1)與氣仿（80 ml)，添加乙醇（3.0 ml)後冷卻至- i〇°c。通過打泡機吹入鹽 酸氣體10分鐘，相同溫度下攪拌30分鐘。冰箱中放置60小 時後，以HPLC(ODS-A212)確認反應結束，通過打泡機吹 入乾燥氮20分鐘，餾去鹽酸氣體。濾取萃取物，以甲苯/ 氯仿洗淨乾燥後，獲得呈淡黃色固體之3-溴基-4-M基苯腈 99763.doc -71 - 200538132 (13.6 g) 〇 iH-NMR (400 Μ、DMSO_d6) δ 1·47 (t，J = 7.0 Ηζ，3Η)，4·59 (q，J=7.0 Ηζ，2Η)，7·83_7 9〇 (m，2Η)，7.92-7.88 (m，2Η)，8·32 (s，2Η)。 步驟Ν 將乙基3-溴基-4-酼基苯叛基咪嗤酯（3.00 g)溶解於乙醇 (100 ml)，0°C下滴下水（10 ml)及濃硫酸（1〇 ml)，室溫下授 拌一個晚上。藉由於反應系中添加辞（1 g)，室溫下授摔2 小時，從而衍生出單體。並且，以矽藻土過濾除去辞粉 後，減麼下館去乙醇，以醋酸乙g旨萃取後，水洗有機芦 (x4)。以無水硫酸納乾燥有機層後濃縮，從而獲得淡黃色 固體之乙基3-演基-4·疏基苯甲酸g旨（2.58 g)。 iH-NMR (400 Μ、CDC13) δ 1.39 (t，J = 7.2 Ηζ，3Η)，4·20 (s，1Η)，4·36 (q，J==7」Ηζ，2Η)， 7·38 (d，J-8.2 Hz，1H)，7.82 (dd，J=8.2，1·8 Hz 1H), 8.18 (d，J=1.8 Hz，1H) 〇 參考例7 : [(2S)_6·(乙氧羰基）-2-[3-(4_甲氡基苯）丙基卜％ 氧基-2,3_二氩-4Η-1，4·苯幷噻嗪_4_基】醋酸 99763.doc 72- 200538132

EtOaC

SH Br

99%e.e·

將揭不於參考例5之4_硝基苄基（2R)-2-羥基-5-(4-甲氧基 苯）戊酸醋（5·43 g)溶解於乙腈（20 ml)，-30°C〜-20°C下繼續 添加無水三說醋酸（5·1 ml)及三乙胺（4.2 ml)後，使其自然 升至室溫為止。3〇分鐘後，將反應液注入於飽和氣化銨水 溶液中’以醋酸乙酯萃取後，將有機層以飽和碳酸氫鈉水 溶液、飽和食鹽水洗淨且以無水硫酸鈉乾燥。過濾除去乾 燥劑且減壓館去溶劑後，將殘渣溶解於乙腈（2〇 ml)。冰冷 下’添加揭示於參考例6之化合物（乙基3-溴基巯基苯甲 酸醋（4· 14 g、15.7 mmol))，接著添加氮苯（1.28 m卜 15.7 mmol) ’ 15分鐘後升至室溫為止。1小時後，將反應液注入 於飽和氣化銨水溶液，以醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和 食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑且減 壓餾去溶劑後，藉由矽膠管柱層析法（己烧/醋酸乙酯=4/1) 純化殘渣，從而獲得99% e.e.之乙基3-溴基·4·[((18)-4-(4-曱氧基苯）-1-{[(4-硝基苄基）氧基]羰基} 丁基）硫基]苯甲酸 酯（6.89 g)。光學純度分析條件係如下所示。[光學純度分 99763.doc -73- 200538132 析條件：管柱=〇J-R(Daicel公司、Chiralcel);檢測波長 (UV)=254 nm ;流速：1.0 ml/min ;移動相：乙腈/水 (68/32)] ^-NMR (CDC13) δ 1.39 (t，J=7.1 Ηζ，3Η)，1.65-1.87 (m，2Η)，1·93 (m，1Η)， 2.05 (m，1H)，2.61 (m，1H)，3.79 (s，3H)，3.95 (t，J=6.9 Hz， 1H)，4.37 (q，J=7.1 Hz，2H)，5.17 (d，J=2.2 Hz，2H)，6.79_ 6.83 (m，2H)，7.04-7.09 (m，2H)，7.30-7.38 (m，3H)，7.78 (dd，J=8.3，1.8 Hz，1H)，8.10-8.18 (m，3H)。 參考例8 (2S)-2-{[2-溴基_4-(乙氧羰基）苯基】硫基卜5-(4-甲氧基苯） 戊酸

將鋅（3.73 g)與氣化銨（3.69 g)添加於水，冰冷下於其中 滴下參考例7之化合物（6.89 g、99% ee)之THF(3〇如）溶 液。結束滴下後，升至室溫為止攪拌6小時。於反應液中 添加醋酸乙酯、水，矽藻土過濾後，以丨N鹽酸水、飽和 食鹽水洗淨有機層且以無水硫酸鈉乾燥。將藉由過濾除去 乾燥劑且減壓餾去溶劑所獲得之（2s)_2-{[2_溴基_4·(乙氧 叛基）苯基]硫基甲氧基苯）戊酸（96% ee)，用於下 述步驟。光學純度分析條件係如下所示。[光學純度分析 99763.doc -74- 200538132 條件··管柱=AD-H(Daicel公司、Chiralcel);檢測波長 (UV)=254 nm ;流速：1.0 ml/min ;移動相·· n-己烷 /二異 丙醇/TFA=(90/10/0.1)] ^-NMR (CDCI3) δ 1·38 (t，J=7.1 Ηζ，3Η)，1.75-1.96 (m，3Η)，2.03 (m，1Η)， 2.62 (t，J=7.3 Hz，2H)，3.78 (s，3H)，3·85 (t，J=7.1 Hz，1H), 4·37 (q，J=7.1 Hz，2H)，6.79-6.83 (m，2H)，7.08-7.10 (m， 2H)，7.41 (d，J=8.3 Hz，1H)，7.90 (dd，J=8.3，1.8 Hz，1H)， 8.18 (d，J=l-8 Hz，1H)。 參考例9 乙基3·溴基-4-({(lS)-4-(4-甲氧基苯）-i_[(t_ 丁氧基羰基甲 胺）羰基】丁基}硫基）苯甲酸酯

於（2S)-2-{[2-溴基_4·(乙氧羰基）苯基]硫基甲氧基 苯）戊酸（參考例8之化合物）(96% e.e·)之二氣甲烧（56.4 ml) 溶液中，-5°C下添加甘胺酸第三丁酯鹽酸鹽（2.03 g)、二環 己基碳二亞胺（DCC)(2.5 g)，且滴下N-甲基嗎啉（1.26 ml)。相同溫度下攪拌1.5小時後，加水實行矽藻土過濾。 以氣仿萃取濾液，藉由飽和氣化銨水溶液、飽和食鹽水洗 淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾除去乾燥劑且減壓餾去溶 劑後，藉由矽膠管柱層析法（己烷/醋酸乙酯=3/1)純化，藉 99763.doc -75·

200538132 此獲得乙基3-漠基-4-({(ls)_4_(4_甲氧基苯）^七第三丁氧 基幾基甲胺m基]丁基}硫基）苯甲酸醋（4 83 g、98% e.e.)。光學純度分析條件係如下料。[光學純度分析條 件：管柱=AD-H(Daicel 公 §1、1 1、 A司 Chuakel);檢測波長 (uv)=254 nm;流速：1.0ml/min;移動相：n 己烧/二異 丙醇/TFA=(90/10/0.1)] WR (CDCl3) δ: (t，J=7」Hz，3H)，1 42 (s，9H)， 1.79-1.98 (m，3H)’ 2.09 (m，1H)，2 62 (t，卜7 3 Hz，吼 3.77 (dd, J=18.2, 4.9 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.85 (t, 1=6.9 Hz, 1H), 3.94 (dd, 1=18.2, 5.6 Hz, 1H), 4.36 (q, 1=7>1 Hz, 2H), 6.79-6.83 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.08-7.i2 (m, 2H), 7.22 (d，J=8.4 Hz，1H)，7.88 (dd，J=8.3, % 1H)’，8 i8 (d，J=1.8 Hz，1H)。 ’ ’ · 參考例10 乙基（2S)-4-(2-第三丁氧基-2-氧代乙基）_2_丨3-(4_甲氧基苯） 丙基】-3-氧基-3,4-二氩-2Η·1，4-苯幷嘍嗪·6-竣賤乙醋

將參考例9之化合物（4.83 g、98% e e )汉知 令解於甲苯（101 ml)，添加1，1’_雙（二苯基膦基）二茂鐵（DppF、889 、碳 酸絶（2.61 g)，氮取代後添加三（二亞苄基丙酮）鈀 (〇)(Pd2(dba)3、366 mg)，120°C 下攪拌。5小時後，冷卻至 99763.doc -76- 200538132 室溫為止後實行矽藻土過濾。將濾液注入於飽和氣化銨水 溶液’以醋酸乙酯萃取。以飽和食鹽水洗淨有機層後，以 無水硫酸鎮乾燥。過濾除去乾燥劑，藉由矽膠管柱層析法 (己烷/醋酸乙酯=：5/1)純化殘渣，藉此獲得（2S)-4_(2-第三丁 氧基-2-氧代乙基>2-[3气‘甲氧基苯）丙基]_3_氧基·3〆-二 氫一211·1，4-苯幷噻嗪_6_羧酸乙酯（2.37 g、95% e.e.)。光學 純度分析條件係如下所示。[光學純度分析條件：管柱 =OD-RH(Daicel 公司、Chiralcel);檢測波長（UV)=254 nm ;流速：1 ·〇 mi/min ;移動相：乙腈/水（60/40)] ^-NMR (CDC13) δ: 1.38 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.60 (m，1H)，1·71 (m，1H)，1.75-1.98 (m，2H)，2.54 (m， 2H), 3.48 (m5 1H), 3.76 (m, 3H), 4.32-4.41 (m, 3H), 4.82 (m，1H)，6.76-6.80 (m，2H)，7.02-7.06 (m，2H)，7·40 (m， 1H)，7.50 (m，1H)，7·70 (m，1H)。 參考例11 {(2S)-6_(乙氧羰基）-2-[3-(4-甲氧基苯）丙基】-3-氧基_2,3-二 氩- 4H-1，4_苯幷嘆嗓_4_基}酷酸

冰冷下，將參考例1〇之化合物（2.57 g、95% e.e·)、水 (6.25 ml)添加於TFA(25 ml)溶液。5分鐘後升至室溫為止， 攪拌1.5小時。於反應液中添加甲苯（60 ml)且減壓餾去， 99763.doc -77- 200538132 且於殘/查=添加甲苯與水實行二層分離，將有機層以飽和 艮孤Jc洗淨後，並以無水硫酸鈉乾燥。藉由過濾除去乾燥 41且減壓餾去,合劑’從而獲得{(2S)_6_(乙氧羰基 甲氧基苯）丙基]_3·氧基-2,3-二氫專1，4_苯幷噻嗪-4_基} 醋酸（2.06 g)。 lR"NMR (CDC13) δ: 1.39 (tj=7.2 Hz5 3H), 1.60 (m, 1H), 1-70 (m, 1H), 1.75-1.93 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 3.50 (m5 1H)，3.77 (m，3H)，4.38 (q，J=7.2 Hz，2H)，4.59 (m，1H)， (92 (m，1H)，6.76_6·80 (m，2H)，7.00-7.04 (m，2H)，7.41 (d，J=8.1 Hz，1H)，7.55 (m，1H)，7.71 (m，1H)。 參考例12 (+)冰[2-(經胺基）-2-氧代乙基卜2……·甲氧基苯）丙基】冬 氧基·3,4_二氩_2H-1，4-苯幷噻嗪羧酸乙酯

使用4-硝m(2Smi基·5·(4·甲氧基苯1}戊酸酯，藉 由與揭示於實施例7之方法相同之方法，合成99·9% ee•之 (+)-4-[2-(羥胺基）-2-氧代乙基]_2_[3_(4-甲氧基苯）丙基]_3_ 氧基-3,4-二氫-2H-1，4-笨幷噻嗪-6·羧酸乙酯。光學純度係 以揭示於實施例7之方法決定。[a]D2G=+86；r(c ·· ι.〇, CHC13) 99763.doc -78- 200538132 159 (m，1H)， 2H)，3.47 (m， ^-NMR (CDC13) δ: 1.40 (t5 J=7.2 Hz, 3H), 1.67 (m，1H)，1.77-1.93 (m，2H)，2.54 (m， 1H)，3.77 (s，3H)，4·38 (q，J=7.2 Hz，2H)，4·51 (d，J=16 〇

Hz，1H)，4.68 (d，J=l6.〇 Hz，1H)，6.8〇 (m，2h)，7* 2H)’ 7.41 (d，J=8.0 HZ，1H)，7.52 (br，1H)，7.73 (m，1H)’’ 7.98 (br, 1H), 9.16 (br5 1H) 〇 ’ ’

參考例13 (+)-4_[2_(羥胺基）_2•氧代乙基】丨3气t甲氧基苯）丙基】$ 氧基-3,4-二氫幷噻嗪-6_羧酸

使用揭示於參考例12之化合物，藉由類似於實施例14揭 示之方法的方法，獲得（+)·4_[2-(羥胺基）·2-氧代乙基]-2_3_ (4-甲氧基苯）丙基氧基-3,4-二氫_2Hel，4_苯幷噻嗪_6_羧 酸（99。/。e.e·)。光學純度係以揭示於實施例“之方法決 定。 'H-NMR (DMSO-d6) δ 1·43 (m，1Η)，1·66 (m，3Η)，2·45 (m，2Η)，3.69 (s，3Η)，4.38 (d，J=16.8 Hz，1H)，4.54 (d，卜 16·8 Hz，1H)，6.80 (m，2H)， 7·〇5 (m，2H)，7.51 (m，1H)，7·58·7·60 (m，2H)，9.02 + 9.43 (s5 1H), 10.36+10.81 (s, 1H), 13.20 (brs, 1H) 〇 參考例14 99763.doc -79- 200538132 (2R)_4_(2_第三丁氧基-2-氧代乙基）-2-[3-(4-甲氧基苯）丙 基]-3-氧基-3,4·二氩·2Η-1，4·苯幷噻嗪-6-羧酸乙酯

將揭示於實施例丨步驟Β之化合物（62 mg)溶解於氣化亞 甲基（2.5 ml)，添加（-)-(8,8-二氣樟腦磺醢基）噁二離胺酸 (37 mg)，室溫下攪拌10天。將反應混合物注入於飽和食 鹽水中’以醋酸乙酯萃取。集中有機層，以無水硫酸鎂乾 燥後，利用蒸發器濃縮。以矽膠快速層析法（己烷/醋酸乙 酯=4/1)純化殘渣，獲得呈淡黃色油狀之（2R)-4-(2·第三丁 氧基-2-氧代乙基）-2-[3-(4-甲氧基苯）丙基]-3-氧基-3,4-二 氫_2Η-1，4·苯幷嗟嗓-6-叛酸乙酯（15 mg、85% e.e·)。光學 純度係以揭示於實施例1 〇之方法決定。 參考例15 (+)-4_[2-(羥胺基）-2·氧代乙基】-2-[3-(4-甲氧基苯）丙基】_3_ 氧基-3,4_二氩-2H-1，4-苯幷噻嗪-6-羧睃乙酯

使用揭示於實施例1之化合物，藉由與實施例14揭示之 99763.doc -80- 200538132 方法相同之方法，獲得揭示於參考例12之化合物（17%、 81% e.e·)。光學純度係以揭示於實施例7之方法決定。 參考例16 (-)-4-[2-(羥胺基）-2-氧代乙基】-2_[3-(4-甲氧基苯）丙基卜3-氧基_3,4_二氩-2Η_1，4·苯幷噻嗪-6-羧酸

W-(8, 8-二氯樟腦磺鷗基％ 噁二離胺酸 ^ ^ AcOEt~"HO

於揭示於實施例8之化合物與（+)_(8,8-二氣樟腦磺醯基） 噁二離胺酸及溶劑中使用醋酸乙酯，且藉由與實施例14揭 示之方法相同之方法，獲得揭示於實施例14之化合物 (25%、90% e.e·)。光學純度係以揭示於實施例14之方法決 定。 參考例17 乙基（2E，4E)_5_(4_甲氧基苯）五_2,4_二稀酸輯

以己烧洗命NaH(2.7 g、60%)後，添加四氫 ml)。〇°C下冷卻反應液後，滴下膦醯乙酸三乙基（14 7 ml)。30分鐘後升至室溫為止，進而授拌3〇分鐘。將反應 液再度冷卻至〇 C ’滴下揭示於參考例1之化合物（1 〇㊁）之 99763.doc 81 200538132 四氫呋喃（50 ml)溶液。30分鐘後，添加飽和氣化銨水溶 液，以醋酸乙酯萃取。水洗、乾燥、濃縮有機層後，將殘 渣自乙醇-己烷結晶化、過濾、乾燥，從而獲得乙基 (2Ε，4Ε)_5·(4•甲氧基苯）五-2,4-二烯酸酯（11·5 g)。 ^-NMR (CDC13) δ 1.31 (t，J=7.1 Ηζ，3Η)，3.83 (s，3Η)，4.22 (q，J=7.1 Ηζ，2Η)， 5.94 (d，J=15.2 Hz，1H)，6·75 (dd，J=15.2，1〇·7 Hz，1H)， 6.82-6.93 (m，3H)，7.38-7.48 (m，3H)〇 參考例1 8 5-(4-曱氧基苯）戊酸

混合參考例17之化合物（11 ·5 g)、四氫ϋ夫喊（150 ml)、 10% Pd-C(1.5 g)，於氮環境下攪拌。3小時後，以矽藻土 過濾反應液，濃縮濾液。於殘渣中添加乙醇（15〇 ml)、1 N 氫氧化卸水溶液（50 ml)，70°C下加熱授拌30分鐘。加水濃 縮乙醇後，以1 N鹽酸水形成酸性，將所產生之沉澱過 遽、乾燥，從而獲得5-(4-甲氧基苯）戊酸（10 2 g)。 !H-NMR (CDCI3) δ 1·59-1.73 (m，4Η)，2.35-2.41 (m，2Η)，2·55·2·63 (m，2Η)， 3.79 (s，3H)，6·83 (m，2H)，7.09 (m，2H)。 參考例19 (4R)_4_苄基_3_[5_(4_甲氧基苯）戊醯基卜；[，3_噁唑烷-2-酮 99763.doc -82- 200538132

滴）。1小時後，濃縮、減壓乾燥反應液後，溶解於四 喃（20 ml)從而形成溶液A。

將5-(4-甲氧基苯）戊酸（參考例18之化合物）(6.2 g)馨解、 氣甲烷（60 ml)，室溫下添加氣化草醯（3.1 ml)、 氫呋 將（R)_4_苄基-2-嚼嗤烧酮（6.4 g)溶解於四氫咬^南（8〇叫) 冷卻至- 78C後’滴下n_ 丁基裡（1.58 M、23 ml)。授掉 時後，滴下預先調整之溶液A。3 0分鐘後升溫至〇 ,、# 、 延而 攪拌30分鐘。以飽和氣化銨水溶液猝熄後，以醋酸乙g旨萃 取。水洗、乾燥、濃縮有機層後，以矽膠層析法（3〇〇 g、 醋酸乙酯：己烷=1 : 3)純化殘渣，從而獲得（4R>‘苄基_3、 [5-(4-甲氧基本）戊醯基]_1，3_嗔11坐烧-2-_(9.〇8)。 ^-NMR (CDC13) δ 1·63·1·79 (m，4Η)，2.57-2.65 (m，2Η)，2.75 (dd，卜 13.3, 9.6 Hz，1H)，2.88-3.04 (m，2H)，3.29 (dd]=13.3, 3·3 Hz，1H)， 3·79 (S，3H)，4·13·4·22 (m，2H)，4.66 (m，1H)，6.83 (m， 2H)，7·11 (m，2H)，7·20 (m，2H)，7.25-7.36 (m，3H)。 參考例20 (叫3·[5♦甲氧基苯）戊釀基】·4•苯基-…惡錢领

99763.doc -83- 200538132 自5-(4-甲氧基苯）戊酸（2 g)與（R)-4-苯基-2-噁唑烷酮（1·6 g)，藉由類似於參考例19揭示之方法的方法，獲得（4R)-3-[5-(4-甲氧基苯）戊醯基]-4-苯基-1,3-噁唑烷-2-酮（2.6 g)。 ^-NMR (CDCls) δ 1.55-1.70 (m，4Η)，2·54 (t，J=6.8 Ηζ，2Η)，2.95 (t，J=7.5 Hz，2H)，3.78 (s，3H)，4.27 (dd，J=8.9, 3·7 Hz，1H)，4.68 (t， J=8.9 Hz，1H)，5.41 (dd，1H，J=8.9, 3·7 Hz，1H)，6.80 (m， 2H)，7·05 (m，2H)，7.26 (m，5H)。 參考例21 (4R)-4-苄基-3-[(2R)_2-溴基-5-(4-甲氧基苯）戊醯基】-l，3-噁 唑烷_2_酮

將（4R)-4-苄基-3-[5-(4-曱氧基苯）戊醯基]-i，3-噁唑烷_2_ 酮（參考例19)(1.4 g)溶解於二氣甲烷（25 ml)，冰冷下添加 二氟二丁基硼（1 Μ、8.3 ml)、二異丙基乙胺（1.6 ml)。3〇 分鐘後，將反應液冷卻至_78°C，以套管滴下於冷卻至-78 °CiN-溴代丁二醯亞胺（NBS)(1·1 g)之二氣甲烷（25 ml)溶 液中。2小時後，添加亞硫酸鈉水溶液，室溫下授拌3〇分 鐘。於反應液中添加、分液、萃取氣仿。乾燥、濃縮有機 層，以矽膠層析法（150 g、醋酸乙酯：己烷=1:4)純化殘 渣，從而獲得（4R)-4·苄基-3_[(2R)-2-溴基-5-(4_甲氧基苯） 99763.doc -84- 200538132 戊醯基]-1，3-°惡σ坐烧-2-酮（0.9 g)。 !H-NMR (CDC13) δ 1.62-1.89 (m，2Η)，2.04-2.22 (m，2Η)，2.56-2.70 (m，2Η)， 2.79 (dd，J=13.5, 9·5 Hz，1H)，3·29 (dd，J=13.5, 3·3 Hz, 1H)，3.78 (s，3H)，4.20-4.23 (m，2H)，4.68 (m，1H) 5.63 (t， J=6.8 Hz，1H)，6.83 (m，2H)，7.10 (m，2H)，7.22-7.38 (m， 5H)。

參考例22 乙基4-{[(lS)-l_{[(4R)-4-苄基-2_氧基_1，3_噁唑烷·3_基】羰 基}_4-(4-甲氧基苯）丁基】硫基卜3_硝基苯甲酸酯

將二乙基4,4’·二硫代雙（3-硝基苯曱酸酯）(0.64 g)溶解於 四氫呋喃（10 ml)，室溫下添加二硫代蘇糖醇（〇·24 g)、N-甲基嗎啉（〇·21 ml)。40分鐘後將反應液冷卻至0°C，慢慢 滴下（4R)-4-苄基-3-[(2R)-2-溴基-5-(4-曱氧基苯）戊醯基]_ 1，3-噁唑烷-2-酮（參考例21)(0.7 g)之四氫呋喃（1〇 ml)溶 液。2小時後，添加1 n鹽酸水（20 ml)猝熄後，以醋酸乙酯 萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水 洗淨後，乾燥、濃縮，藉由矽膠層析法（150 g、醋酸乙 酯：己烷= 1:4)純化殘渣，從而獲得乙基4-{[(lS)-l-{[(4R)-4-苄基-2-氧基-1，3-噁唑烷-3-基]羰基}-4-(4-甲氧基苯）丁 99763.doc -85- 200538132 基]硫基卜3-硝基苯甲酸酯（〇·7 g)。 ^-NMR (CDC13) δ 1.42 (t，J=7.1 Ηζ，3Η)，1.78-2.00 (m，3Η)，2·19 (m，1Η)， . 2.64 (m，1H)，2.74 (dd，J=13.3，9.7 Hz，1H)，3.30 (dd， . J=13.3, 3·3 Hz，1H)，3.79 (s，3H)，4.19-4.30 (m，2H)，4.42 (q，J=7.1 Hz，2H)，4.70 (m，1H)，5.53 (t，J=7.3 Hz，1H)， 6.82 (m，2H)，7.10 (m，2H)，7.19 (m，2H)，7.25-7.35 (m， ’ 3H)，7.48 (d，J=8.5 Hz，1H)，8·11 (dd，J=8.5，1.9 Hz, 1H)， 8.73 (d，J=1.9 Hz，1H)。 參考例23 (2S)-2-[3-(4·甲氧基苯）丙基】_3-氧基_3,4-二氩-2H-1，4-苯幷 噻嗪-6-羧酸乙酯

混合乙基4·{[(lS)_l-{[(4R)-4-苄基-2-氧基·l，3-噁唑烷-3-基]羰基}-4-(4-甲氧基苯）丁基]硫基）}-3-硝基苯甲酸酯（參 考例 22)(0.62 g、0.11 mmol)、乙醇（10 ml)、醋酸（5 ml)、 10% Pd-C(1.5 g)，於氫環境下且於室溫下攪拌3小時。以 石夕蕩土過渡反應液’濃縮過渡液。藉由石夕膠層析法g、 醋酸乙酯：己烷=1:3)純化殘渣，從而獲得揭示於實施例7 之（2S)-2-[3-(4_f氧基苯）丙基]夂氧基_3,‘二氫，心 苯幷噻嗪-6-羧酸乙酯（0.2 g、98.3% e.e.)。 99763.doc -86 - 200538132 光學純度分析條件係如下戶斤#。 管柱：AD-H(Daicel公司、Chiralcel) 檢測波長（UV) : 254 nm ，流速：1 ·0 ml/min • 移動相· n-己烧/二異丙醇/TFA=80/20/0.1 ^-NMR (CDC13) δ ^ 1.40 (t, J=7.1 Hz, 3H), l.6〇-l.75 (m, 2H), 1.80-1-98 (m, 2H)，2.56 (m，2H)，3·44 (m，1H)，3.77 (s，3H)，4.38 (q, J=7.1 Hz，2H)，6.78-6.82 (m，2H), 7·03-7·〇8 (m，2H), 7·35 (d，J=8.1 Hz，1H)，7.55 (d，j=i.5 Hz，1H)，7 67 (dd，尸8丄 1·5 Hz，1H)，8·52 (s，1H) 〇 參考例24 (4R)-3-[(2R)-2·羥基-5-(4_甲氧基苯）戊醢基】_4_苯基-^^惡 唑烷_2_酮

將（4R)-3-[5-(4-曱氧基苯）戊醯基卜4_笨基_丨，3^惡唑烷 酮（參考例20)(1.0 g)溶解於四氫呋喃（1〇如），冷卻至_78〇(： 後添加六甲基二石夕疊氮納（1Μ、3·4 ml)。3〇分鐘後，滴下 Davis試劑（0·9 g)之四氫呋喃（5 ml)溶液。攪拌工小時後 添加樟腦磺酸（1·5 g)之四氫呋喃（5 ml)溶液攪拌μ八铲 反應液中添加醋酸乙酯與水，實行分液、笼％ 平取。將有機層 99763.doc •87- 200538132 以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨後，乾燥濃 縮，藉由矽膠層析法（100 g、醋酸乙酯··己烷=1:3)純化殘 渣，從而獲得（4R)-3-[(2R)-2-羥基-5-(4-甲氧基苯）戊醯基]_ 4_苯基-1，3-噁唑烷-2-酮（0.75 g)。 ^-NMR (CDCI3) δ 1_59 (m，1Η)，1.75-1.92 (m，3Η)，2.60 (m，2Η)，3.78 (s， 3H)，4.35 (dd，J=8.7, 3·2 Hz，1H)，4·75 (t，J=8.7 Hz，1H)， 5.01 (dd，J=8_l，3.2 Hz, 1H)，5.38 (dd，J=8.7, 3.2 Hz，1H)， 6.82 (m，2H)，7·10 (m，2H)，7.26-7.42 (m，5H)。 參考例25 乙基（2R)-2-羥基-5_(4_甲氧基苯）戊酸酯

將（4R)-3-[(2R)-2-羥基-5-(4•甲氧基苯）戊醯基]-4-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮（參考例24)(0.23 g)溶解於曱醇（3 ml)，冰 冷下添加甲氧基鈉〇·2 Μ甲醇溶液、丨ml)。5分鐘後，於 反應液中添加飽和氣化銨水溶液實行猝熄後，以醋酸乙酯 萃取。水洗、乾燥、濃縮有機層後，藉由矽膠層析法（2〇 g、醋酸乙酯·己烷=^:3)純化殘渣，從而獲得乙基（2R)_2_ 羥基-5-(4-甲氧基苯）戊酸酯（〇 〇6 g、98% e 。 光學純度分析條件係如下所示。 管柱：OD-H(Daicel公司、Chiralcel) 99763.doc •88- 200538132 檢測波長（UV) : 276 nm 流速：1.0 ml/min 移動相：η-己烷/二異丙醇=90/10 ♦ ^-NMR (CDC13) δ • 1·60-1·87 (m，4Η)，2.55-2.62 (m，2Η)，2·73 (br·，1Η)，3·76 (s，3H), 3.77 (s，3H)，4.20 (m，1H)，6.80-6.84 (m，2H)， 7.06-7.12 (m，2H)。 參考例26 (2R)-2-羥基-5_(4-甲氧基苯）戊酸 98% •底 將5-(4-甲氧基苯）-2-氧代戊酸（62.7 g)溶解於THF(1 L) 後’添加三乙胺（46.8 ml)。將（-)-DIP-Cl(lOO g)之 THF(600

ml)溶液維持為_25°c〜-35°C同時滴下。升至室溫為止，授 拌2小時後，於20°C以下之溫度添加水（500 ml)。添加6 N 氫氧化鈉水溶液（120 ml)攪拌15分鐘後，添加二異丙鍵 (300 ml)實行二層分離。以二異丙醚（3〇〇 ml)兩次洗淨水層 後，添加6 N鹽酸水，以醋酸乙酯萃取。將有機層以飽和 食鹽水洗淨後，並以無水·硫酸鈉乾燥。藉由減壓館去溶劑 (3 9 g)加熱迴流，使其完全溶解。室溫 取。於所獲得之結晶中添加i N鹽酸水 、、”曰㈣ M醋酸乙酯萃 獲得粗純化物。溶解於乙腈（64〇 ml)後，添 门Ο “ 1 、. 、十），甲笨乙胺 後遽 99763.doc -89- 200538132 取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，並以無水硫酸納乾 燥。減壓餾去溶劑後，將殘潰以二異丙醚與己烷之混合溶 劑u/υ結晶化，藉此獲得（叫2-經基_5_(4_甲氧基苯）戍酸 (29.8 g、98% e.e.)。 光學純度係以揭不於參考例4之方法決定。 «H-NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.70^.89 (m> 4Η)> 2 6〇 J=6.6 Hz, 2Η), 3.79 (s, 3Η), 4.27-4.29 (m, iH)j 6.80-6.85 (m，2H)，7.08-7.11 (m，2H) 〇 參考例27 乙基（2R)_2-羥基_5-(4-甲氧基苯）戊酸酯

將揭示於參考例26之化合物（134 g、98% ee)溶解於甲 醇（1072 ml)，添加濃硫酸（13.4 ml)後，60 °C下授拌1小 時。減壓餾去約1/2甲醇，注入於水（1 L)。以醋酸乙酯 (600 ml + 300 ml)萃取，且以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食 鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鈉乾燥。藉由減壓餾去溶 劑，獲得定量甲基2-羥基-5-(4-甲氧基苯）戊酸酯（98% e.e.)。光學純度分析條件係如下所示。[光學純度分析條 件：管柱=OD-H(Daicel公司、Chiralcel);檢測波長 (UV) : 276 nm ;流速：U ml/min ;移動相：卜己烷/二異 丙醇（90/10)] 99763.doc -90- 200538132 !H-NMR (CDCls) δ 1.60-1.87 (m，4H)，2.55-2.62 (m，2H)，2.73 (br·，1H)，3.76 (s，3H)，3.77 (s，3H)，4.20 (m，⑴)，6.80-6.84 (m，2H)， 7.06-7.12 (m，2H) 〇 參考例28

(2S)-2_羥基_5_(4_甲氧基苯）戊酸

以揭示於參考例26之方法，代替使用（+)-DIP-Cl及代替（+)-甲苯乙胺使用（_)_甲苯乙胺，藉此獲得（2S)-2-羥基-5-(4"·甲氧基苯）戊酸（光學純度為97❶/〇 e.e.)。 光學純度係以揭示於參考例4之方法決定。 ^-NMR (CDCI3) δ

1.66-1.92 (m，4Η)，2·61 (m，1Η)，3.78 (s，3Η)，4·26 (m， 1H)，6.80-6.85 (m，2H)，7.03-7.12 (m，2H)。 參考例29 二乙基4,4，-二硫代雙（3-硝基苯甲酸酯） η〇2〇

EH K^COs n〇2 Et〇2 步驟〇

AcSK EtOH 步驟p

步驟0 於碳酸鉀中添加DMF(1 L)，冰冷下添加3-硝基氣苯 99763.doc -91- 200538132 甲酸（125 g)之DMF(500 ml)溶液。添加埃化乙基（116 g)， 60°C下授拌3小時。將反應溶液添加於1 n鹽酸水，濾取所 萃取之結晶，以1 N鹽酸水與水洗淨後減壓乾燥，藉此獲 付定$乙基4 -氣基-3-石肖基苯甲酸醋。 ^-NMR (CDC13) δ 1.42 (t，J=7.1 Ηζ，3Η)，4.43 (q，J=7.1 Ηζ，2Η)，7.65 (d， J=8.4 Hz，1H)，8.17 (dd，J=8.4, 2.0 Hz，1H)，8.52 (d，J=2.0

Hz，1H)。

步驟P 將乙基4-氣基·3_硝基苯甲酸酯（113 g)添加於乙醇，室溫 下添加硫代乙酸鉀（5 8.9)。60°C下攪拌30分鐘，冷卻至室 溫為止後’濾取所萃取之結晶。依次以乙醇與水洗淨後， 添加乙腈（200 ml)，加熱迴流15分鐘。冷卻至室溫為止後 濾取、乾燥結晶，藉此獲得二乙基4,4，-二硫代雙（3-硝基笨 甲酸酯）（57.1 g)。 W-NMR (400 Μ、DMSO-d6) δ 1.32 (t，J=6.8 Ηζ，6Η)，4.35 (q，J=7.2 Ηζ，4Η)，8·01 (m， 2H)，8·15 (m，2H)，8·94 (s，2H)。 參考例30 乙基4-{[(lS)_l-(甲氧基羰基）-4_(4_甲氧基苯）丁基】硫基卜3_ 硝基苯甲酸酯 99763.doc -92· 200538132

Tf2〇 EigN

NMM THF

〇〇2Me

CH3CN 96%e.e.

Me 將藉由參考例27合成之甲基（2R)-2-羥基-5-(4-甲氧基苯） 戊酸酯（10 g、98% e.e·)溶解於乙腈（50 ml)，冰冷下依次添 加無水三氟甲基磺醯酸（9 ml)與三乙胺（6.5 ml)，相同溫度 下攪拌1小時。添加飽和氣化銨水溶液，以醋酸乙酯萃取 且以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨有機層後，以 無水硫酸鈉乾燥。減壓餾去溶劑後，溶解於THF(50 ml)(溶液 A)。 將揭示於參考例29之化合物（二乙基4,4f-二硫代雙（3-硝 基苯曱酸酯））（12.1 g)添加於THF(60 ml)，氮環境下依次添 加二硫代蘇糖醇（4.8 g)、N-甲基嗎啉（5.9 ml)。攪拌30分鐘 後’調製乙基4-硫基-3-硝基苯甲酸酯溶液。雖然可分離該 乙基4-硫基-3-硝基苯甲酸酯，但將該溶液直接使用於下述 反應。冰冷下，將該溶液滴至上述THF溶液A中，相同溫 度下攪拌30分鐘。冰冷下添加i N鹽酸水（11〇瓜丨）後，以醋 酸乙酯（100 ml)萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、 飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。藉由減壓餾去溶 劑，獲得乙基4-{[(lS)-l-(甲氧基羰基）_仁(‘甲氧基苯）丁 基]硫基}-3-硝基笨甲酸酯（96% e.e·)。無需純化，可直接 使用於下述步驟。光學純度分析條件係如下所示。 99763.doc •93- 200538132

檢測波長（UV) : 254 nm 流速：1 ·0 ml/min (t，J=7.1 Ηζ，3Η)，1.70-1.98 (m， 移動相：η-己烧/二異丙醇/tfa=95/5/0.1 ^-NMR (CDC13) δ: 1.41 (t τ=7 1 Η, 3H)，2.05 (m，1H)，2.62 (m，2H)，3.72 (m，3H)，3.78 (s，3H)， 3.94 (t，J=7.0 Hz，1H)，4.41 (q，J=7.1 Hz，2H)，6.78-6.84 (m，2H) 7.06-7.09 (m，2H)，7.62 (d，J=8.6 Hz，1H)，8.14 (dd，J-8·5，1·9 Hz，1H)，8.82 (d，J=1.9 Hz，1H)。 參考例3 1 (2S)-2-[3_(4-甲氧基苯）丙基】-3_氧基-3,4-二氩-2H-1，4•苯幷 噻嗪-6羧酸乙酯

於還原鐵（8.2 g)中添加醋酸（50 ml)，90。(：下添加參考例 3 0之化合物之甲苯（50 ml、非溶物桐山濾器過濾）溶液，相 同溫度下攪拌5小時且冷卻至室溫為止後，以矽藻土過 滤。於遽液中注入1 N鹽酸水（200 ml)。添加醋酸乙g旨（1 〇〇 ml)萃取後，以飽和食鹽水洗淨有機層且以無水硫酸鈉乾 燥。減壓餾去過濾液後，自二異丙醚（250 ml)與醋酸乙酯 (50 ml)之混合溶劑再結晶殘渣，藉此獲得乙基（2S)-2-[3-(4-曱氧基苯）丙基]-3-氧基-3,4-二氫-2H-M-苯幷噻嗪-6羧 99763.doc -94- 200538132 酸乙酯（8·71 g、98% e.e·)。光學純度係以揭示於參考例23 之方法決定。 ^-NMR (CDC13) δ 1·40 (t，J=7.1 Ηζ，3Η)，1·60·1·75 (m，2Η)，1.80-1.98 (m， 2H)，2·56 (m，2H)，3·44 (m，1H)，3_77 (m，3H)，4·38 (q， J=7.1 Hz，2H), 6.78-6.82 (m，2H)，7.03-7.08 (m，2H)，7·35 (d，J=8.1 Hz，1H)，7.55 (d，J=1.5 Hz，1H)，7·67 (dd，J=8.1， 1.5 Hz，1H)，8.52 (s，1H)。 參考例32 (2S)-4-(2·第三丁氧基-2-氧代乙基）_2-[3-(4-甲氡基苯）丙 基】_3_氧基-3,4-二氩-2H-1，4-苯幷噻嗪-6-羧酸乙酯

BfCHgQO/Bu

將上述生成物（21.7 g、98% e.e·)溶解於DMF(450 ml)， 40°〇下添加碳酸铯（18.33§)。添加溴醋酸第三丁基（21.95 g)，攪拌一個晚上。添加碳酸铯（9· 17 g)，室溫下攪拌2小 時後，冰冷下將反應溶液注入於飽和氣化錄水溶液。以醋 酸乙酯（500 ml)、曱苯（200 ml)之混合溶劑萃取，以飽和氣 化銨水溶液、飽和食鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鈉乾 燥。藉由減壓餾去溶劑，獲得（2S)-4-(2-第三丁氧基氧 代乙基）·2-[3-(4-甲氧基苯）丙基]·3_氧基-3,4-二氫_2H-1，4_ 99763.doc -95- 200538132 苯幷嚷唤-6-竣酸乙酯（97% e.e.)之粗純化物。無需純化， 可直接使用於下述步驟。光學純度係以揭示於參考例1〇之 方法決定。 lH-NMR (CDC13) δ 1·38 (t，J=7.1 Ηζ，3Η)，1.49 (m，9Η)，1·60 (m，1Η)，1.71 (m, 1H)，1.75-1.98 (m，2H)，2.54 (m，2H)，3.48 (m，1H)，3·76 (s，3H)，4.32-4.41 (m，3H)，4·82 (m，1H)，6.76-6.80 (m， 2H)，7.02-7.06 (m，2H)，7.40 (m，1H)，7.50 (m，1H)，7.70 (m，1H) 〇 參考例3 3 乙基（2R)-2-羥基-5(4-甲氧基苯）戊酸酯

8〇%ete, 藉由使用（2R)-2-羥基-5-(4-甲氧基苯）戊酸酯（80% e.e·)，並以類似於參考例27揭示之方法的方法，獲得定量 乙基2-羥基-5_(4-甲氧基苯）戊酸酯（80% e.e·)。光學純度分 析係如下所示。管柱：AD_H(Daicel公司、Chiralcel) 檢測波長（UV) : 276 nm 流速· 1 ·〇 ml/min 移動相：η-己烷/二異丙醇=90/10 1h-NMR (CDCI3) δ (t5 J = 7.1 Hz, 3H), 1.60-1.90 (m? 4H), 2.50-2.70 (m9 99763.doc -96- 200538132 2H)，2.76 (m，1H)，3.78 (s，3H)，4.15-4.23 (m，1Η)，4·23 (q， J=7.1 Hz，2H)，6.78-6.84 (m，2H)，7.06-7.12 (m，2H)。 參考例34 乙基4-{[(lS)-l-(乙氧羰基）-4_(4-甲氧基苯）丁基】硫基卜3_硝 基苯甲睃酯

藉由使用揭示於參考例33之乙基（2R)-2-羥基-5-(4•甲氧 基苯）戊酸酯（80% e.e·)，且以類似於參考例3〇揭示之方法 的方法，獲得乙基4-{[(lS)-l_(乙氧羰基）-4_(4-甲氧基笨） 丁基]硫基}-3-硝基苯甲酸酯（80% e.e·)。光學純度係以揭 示於參考例30之方法決定。 'H-NMR (CDCls) δ 1.22 (t，J=7.1 Ηζ，3Η)，1.42 (t，J=7.1 Ηζ，3Η)，1.70-1.98 (m，3H)，2.05 (m，1H)，2.63 (m，2H)，3.79 (s，3H)，3.92 (t， J=7.〇 Hz，1H)，4·09_4·26 (m，2H)，4.42 (q，J=7.1 Hz，2H)， 6.80-6.84 (m，2H)，7.06-7.10 (m，2H)，7·64 (d，J=8.6 Hz， 1H)，8.14 (dd，J=8.5，1·9 Hz，1H)，8·80 (d，J=1.9 Hz, 1H)。 參考例35 (2S)-2_[3-(4-甲氧基苯）丙基l·3-氧基-3,4_二氩-2H-1，4-苯幷 99763.doc -97- 200538132 噻嗪_6_羧酸乙酯

EtOaC

0〇%e.e.

H

Fe

AcOH

Me 90¾ E 藉由使用乙基4-{[(IS)-1-(乙氧羰基）-4-(4-甲氧基苯）丁 基]硫基}-3-硝基苯甲酸酯（80% e.e·)，且以類似於參考例 31揭示之方法的方法，獲得定量（2S)-2-[3-(4-甲氧基苯）丙 基]_3_氧基-3,4-二氫-2Η·1，4·苯幷噻嗪冬羧酸乙酯（91% e.e·)。光學純度係以揭示於參考例23之方法決定。 ^-NMR (CDC13) δ 1.40 (t，J=7.1 Ηζ，3Η)，1.60-1.75 (m，2Η)，1.80-1.98 (m， 2H)，2·56 (m，2H)，3·44 (m，1H)，3.77 (s，3H)，4.38 (q， J-7.1 Hz，2H)，6·78·6·82 (m，2H)，7.03-7.08 (m，2H)，7.35 (d，J=8.1 Hz，1H)，7.55 (d，J=l.5 Hz，1H)，7 67 (dd，J=8」， 1·5 Hz，1H)，8·52 (s，ih) 〇 參考例36 (2S)_2-羥基-5-(4-甲氧基苯）戊酸

藉由類似於參考例4掘+ + 可例4揭不之方法的方法，將揭示於參考 例3之化合物作為原料， 叶便用（S)-甲苯乙胺，獲得光學純度 為 97% e.e.之（2SV2-鉍 A《^ I基-5-(4-甲氧基苯）戊酸。光學純度 99763.doc -98- 200538132 係以揭示於參考例4之方法決定。 'H-NMR (CDCI3) δ 1.66-1.92 (m，4Η)，2·61 (m，1Η)，3.78 (s，3Η)，4.26 (m， 1H)，6.80-6.85 (m，2H)，7·03-7·12 (m，2H)。 參考例37 2-溴基-5-(4-甲氧基苯）戊酸

h2n

NaN〇2, KBr HBraq,

Me

-5°C下，於溴化鉀（591 mg)之0.75 M溴化氫酸水溶液中 慢慢添加亞硝酸鈉（176 mg)後，添加5-(4-甲基苯基）正纈氨 酸（3 00 mg)。相同溫度下攪拌2小時後，於水（50 ml)中添 加反應液，以醋酸乙酯（20 mlx2次）萃取。集中有機層，以 飽和食鹽水（30 ml)洗淨後，以硫酸鈉乾燥有機層，實行減 壓濃縮。獲得355 mg之作為粗生成物之2-溴基-5-(4-甲氧 基苯）戊酸。 !H-NMR (CDCI3) δ 1.65-1.84 (m，2Η)，1.95-2.18 (m，2Η)，2.59-2.63 (m，2Η)， 3.79 (s，3H)，4·24 (t，J=6.8 Hz，1H)，6.82-6.85 (m，2H)， 7.08-7.11 (m，2H)。 參考例38 乙基2-溴基-5-(4-甲氧基苯）戊酸酯 99763.doc -99- 200538132

c.H2S〇4 EtOH

室溫下，於2-溴基_5-(4-甲氧基苯）戊酸粗純化物（參考例 36)(1000 mg)之乙醇（15 ml)溶液中添加濃硫酸（1 ml)，加 熱迴流2小時。室溫下放冷後，將反應液添加於水（50 ml)，以醋酸乙酯（50 ml)萃取。以飽和碳酸氫鈉（30 ml)、 飽和食鹽水（30 ml)洗淨有機層後，以硫酸鈉乾燥有機層。 減壓濃縮後，以HPLC純化所獲得之粗生成物，獲得乙基 2-溴基-5-(4-甲氧基苯）戊酸酯（740 mg)。 ^-NMR (CDC13) δ 1.59-1.81 (m，2Η)，1.95-2.15 (m，2Η)，2·58-2·62 (m，2Η)， 3.79 (s, 3H)5 4.18-4.25 (m, 3H), 6.81-6.85 (m, 2H), 7.07-7.10 (m，2H)。 參考例39 甲基2_溴基_5-(4-甲氧基苯）戊酸酯

1) LHMDS 2) TMSCI

ΌΜθ 3>NBS

於氮環境下且於-78°C下，於甲基5·(4-甲氧基苯）戊酸酯 (參考例18)(100 mg)之四氫呋喃（5 ml)溶液中添加LHMDS (1.0 Min THF、0.54 ml)。相同溫度下攪拌1小時後，添加 TMSC1(63 μΐ)，攪拌50分鐘後，室溫下進而攪拌10分鐘。 將反應液直接減壓濃縮，添加己烷（10 ml)，過濾沈澱物 99763.doc -100- 200538132

後’再次將過濾液減壓濃縮。於所獲得之殘渣中添加二甲 基甲醯胺（5 ml)，-78°C下添加NBS(97 mg)，其後使其自然 升至室溫為止。於水（20 ml)中添加反應液，以醋酸乙酯 (20 ml)萃取。以飽和食鹽水（2〇 ml)洗淨有機層後，以硫酸 鈉乾燥。減壓濃縮後藉由管柱層析法純化（己烷：醋酸乙 醋=5:1)將所獲得之粗生成物純化，從而獲得甲基2-溴基-5_(4_甲氧基苯）戊酸酯（34.2 mg)。 iH-NMR (CDC13) δ 1.58-1.68 (m5 1H), 1.72-1.83 (m, 1H), 1.99-2.12 (m, 2H), 2.54-2.63 (m，2H)，3.77 (s，3H)，3·78 (s，3H)，4.22 (dd, 1H， J=7.8, 6.9 Hz)，6.81-6.85 (m，2H)，7.06-7.12 (m，2H)。 參考例40 二乙基4,4，-二硫代雙（3-硝基苯甲酸酯）

Et02 丨

NaSH NOgEtOH

氮環境下，將4-氣基-3-硝基苯甲酸酯（60.00 g)懸浮於乙 醇（300 ml)，冰冷下添加NaSH nH20(c.a. 70 wt%、21.94 g) ’ 30分鐘後變更至20°C水浴再攪拌i小時，藉此形成乙 基4-硫基-3-硝基苯甲酸酯。其中，添加NaHc〇3(60.00 g) 之水溶液（水7 80 ml)，繼而添加破（33.16 g)攪拌1小時。自 呈均勻K色料聚之反應液過渡結晶。以乙醇/水（1 / 1 (v/v)、 200 ml)洗淨後，結晶中添加乙腈（2〇〇 mi)加熱迴流15分 鐘。冷卻至室溫為止且攪拌2小時後，過濾結晶且以乙腈/ 99763.doc -101 - 200538132 水（1/1 (v/v)、200 ml)洗淨。結晶中添加水（400 ml)攪拌 後，過濾結晶，以水（200 ml)洗淨後乾燥，藉此獲得二乙 基4,4’-二硫代雙（3_硝基苯甲酸酯）（50.95 g)。 iH-NMR (400 Μ、DMSO_d6) δ 1.32 (t，J=6.8 Ηζ，6Η)，4.35 (q，J=7.2 Ηζ，4Η)，8·01 (m， 2H)，8.15 (m，2H)，8·94 (s，2H) 〇 參考例4 1 乙基4-硫基·3·硝基苯甲酸酯

氮環境下，將乙基4-氣基-3-硝基苯甲酸酯（i.oo g)懸浮 於乙醇（10 ml)，冰冷下添加 NaSH nH20(c.a. 70 wt%、0.34 g)，30分鐘後變更至20°C水浴，攪拌1小時。將乙醇濃縮 至一半量後，添加水且以甲苯萃取，減壓濃縮有機層，藉 此獲得乙基4-硫基-3-确基苯甲酸酯（1 g)。 'H-NMR (400 Μ > DMSO-d6) δ 1·34 (t，J=7.1 Ηζ，3Η)，4.35 (q，J = 7.1 Ηζ，2Η)，7·94 (m， 1Η)，8.06 (m，1Η)，8.61 (s，1Η)。 參考例42 乙基4 -硫基-3-确基苯甲酸輯 99763.doc -102· 200538132

氮環境下，將二乙基4,4’-二硫代雙（3-硝基苯甲酸 酯）（22.8 g)懸浮於乙醇（151 ml)，冰冷下少量添加氫化硼 鈉（4.79 g)，攪拌1小時。冰冷下，於反應液中添加1 N鹽 酸水（554 ml)後，以甲苯（228 mlx2)萃取。以水（114 mi)洗 淨有機層後，減壓館去溶劑，藉此獲得定量黃色針狀之乙 基4-硫基-3-硝基苯甲酸酯。 參考例43 乙基4-{[(lS)-l-(甲氧基羰基）-4_(4-甲氧基苯）丁基】硫基卜3_ 硝基苯甲酸酯

96%e.e.

SH N〇2 ch3cn e 將藉由參考例27合成之甲基（2 R)-2-經基- 5-(4-甲氧基苯） 戊酸酯（20.0 g、96% e.e·)溶解於乙腈（100 ml)，冰冷下依 次添加無水三氟甲基績醯酸（17 ml)與三乙胺（12.3 ml)，相 同溫度下攪拌1小時。將藉由下述方式獲得之褐色油溶解 於THF(50 ml)(溶液A):冰冷下添加水（200 ml)，以甲苯 (200 mlx2)萃取且以水（200 ml)、飽和碳酸氫鈉（2〇〇 ml)、 水（200 ml)洗淨有機層後，減壓德去溶劑。 冰冷下，將揭示於參考例41或參考例42之化合物（乙基 99763.doc -103- 200538132 4-硫基-3-硝基苯甲酸酯）(22·8 g)之THF(5〇 溶液，滴至 上述THF溶液A。於該反應液中，注意發熱且慢慢滴下N_ 甲基嗎啉（11.1 ml)之THF(12〇 ml)溶液，相同溫度下攪拌 分鐘。冰冷下添加i N鹽酸水（22〇 ml)後，以甲苯（2〇〇 2)萃取。以水（200 ml)、飽和碳酸氫鈉（110 mlx2)、水（110 ml X 2)洗淨有機層後，減壓餾去溶劑，藉此獲得乙基4_ {[(lS)-l-(甲氧基羰基）_4_(4-甲氧基苯）丁基]硫基卜3_硝基 苯甲酸酯（95% e.e.)。無需純化，即可使用於下述步驟。 光學純度係以揭示於參考例3 〇之方法決定。 製劑處方例1 片劑 ㈠_4-[2_(經胺基）-2-氧代乙基】_2-[3-(4·甲氧基苯）丙基]_3_ 氧基-3,4-一氩-2Η·1，4-苯幷嘆嗓-6_叛酸乙S旨 50 mg 导U唐 93 mg 玉米澱粉 40 mg 羥基丙基甲基纖維素29 10 6 mg 羧曱基纖維素鈣 10 mg 硬脂酸鎮 1 me 以各分量之100倍混合上述成分後，使用油壓式衝壓機 (理研製造）以50 kgf壓力壓縮混合粉末200 mg，從而獲得 直徑8 mm、重量200 mg之片劑100片。 製劑處方例2 膠囊 (-)-4-[2-(羥胺基）-2-氧代乙基]-2-[3·(4_甲氧基苯）丙基]-3- 99763.doc -104- 200538132 氧基-3’4-二氩-2H_M_笨幷噻嗪_6_羧酸乙西旨ι〇〇 乳糖 100 mg 39 mg 10 mg 1 mg 玉米澱粉 羧甲基纖維素鈣 硬脂酸鎂

以各为里之1GG倍混合上述成分後，將混合粉末填充於2 號膠嚢，從而獲得100個内劑量25〇叫之膠囊。 製劑處方例3 注射劑 (-)-4_[2-(經胺基）_2_氧代乙基】_2丨3 (4甲氧基苯）丙基】冬 氧基-3,4_二氩_2H-1，4-苯幷嘆嗓_6_叛酸 5〇mg Ν·葡甲胺 π 23 mg 氣化鈉 π ς 22.5 mg 注射用水 2404 mg 於（·)-4_[2-(經胺基）-2-氧代乙基]_2_[3_(4-甲氧基苯）丙 基]-3-氧基-3,4·二氫_2Η_1，4·苯幷噻嗪-6-羧酸（50 mg)中， 添加N-葡甲胺（23 mg)、氣化鈉（22.5 mg)，將其混合後添 加注射用水加以調整。將所獲得之液體填充於小瓶中，獲 得關節内注射劑。 試驗例1 口腔吸收性評估試驗 非絕食下，將實施例7及實施例14之化合物30 mg/kg， 分別口服投藥於7週齡之Crj : CD(SD)系雄性大白鼠（曰本 Charles river) 〇 99763.doc -105- 200538132 投藥後經過15、30分鐘，1、2、4、6及24小時後，醚麻 醉下採血獲得血清，分析為止保存於-20°C以下。於50 μΐ 血清中添加甲醇125 μΐ將其攪拌後，再離心分離（10000 rpm、2分鐘、4°C)。於上清中添加同量之mM醋酸錄水 溶液，以森切卡特（倉敷紡績W-MR)離心過濾後，以LC-MS/MS分析10 μΐ濾液。將結果表示於圖1。 其結果，口服實施例7之化合物之情形的生物學利用率 (生體利用率；ΒΑ)成為18.4%，與口服實施例14之化合物 之情形（生體利用率：2.7%)相比，認為其係具有較好口服 吸收性之前藥。 試驗例2 對於ΜΜΡ-13之抑制活性 ΜΜΡ-13係使用下述者：依據眾所周知之人類ΜΜΡ-13基 因鹼基序列（J· Biol· Chem·，269 (24)，16766-16773 (1994))，基 因工學性地調製（將人類軟骨細胞cDNA庫作為材料，使用 引子 5，-AATAAGCTTCCACCATGCATCCAGGGGTCCTGGC-3丨(序列號 1)、5，-CCGCTCGAGTTACCCCAAATGCTCTTCAGG-3’（序列號2)，藉由PCR擴增，插入於載體_pcDNAI且導入 於源自非洲綠猴腎臟之COS-1細胞，回收培養上清），於1 mM之4-胺基苯醋酸水銀存在下，37°C下保持2小時，藉此 活化。 對於人類MMP-13之抑制活性，其係依據C· G· Knight等 之方法（FEBS Lett·，296 (24)，263-266 (1992))測定。 即，於螢光測定用96孔微量盤中放入45 μΐ之分析緩衝液 99763.doc -106- 200538132 (〇·1 Μ三鹽酸、0.1 Μ氣化鈉、0·01 Μ氣化鈣、〇·〇5%布里 基35、pH值=7.5)，添加5 μΐ之被檢化合物之二甲亞硪溶 液，且添加25 μΐ之下述基質溶液，以螢光滴定盤判讀器測 定螢光（ex· 320 nm、em· 405 nm) ··將25 μΐ之活化結束的 人類ΜΜΡ-13與1 mM之（7-甲氧基香豆素-4-基）乙醯基-L-脯 胺醯基-L-亮胺醢基-甘胺醯基-L-亮胺醯基_L-[N-(2,4-二确 基苯基）-L-2,3-二胺基丙醢基]-L·丙胺醯基-L_精胺酸醯胺 (MCA ;序列號3)(肽研究所製造）之二甲亞砜溶液，以分析 緩衝液稀釋為80 μΜ。37°C下保持12小時將其反應後，以 螢光滴定盤判讀器測定螢光，測定殘存之酶活性。實施例 14之化合物之MMP-13抑制活性，其係IC50值為44nM。 試驗例3 大白鼠半月板部分切除模型中之藥理試驗 使用6週齡之SD(IGS)雄性大白鼠（購入自日本Charles river公司），在乙醚的麻醉下以剔毛器去掉大白鼠右後肢 之膝關節部分之毛，沿韌帶切開外側之側副韌帶之關節側 皮膚。繼而切開筋膜，3 mm左右切除外側側副韌帶後，露 出内側半月板，取出半月板之附著物，以鑷子抓住半月板 且沿著鑷子以微型剪刀切除半月板之一部分。縫合筋膜以 及皮膚。處置1週後，開始投予試驗化合物。試驗化合物 之投藥劑量為10 ml/kg(溶劑為0.5%甲基纖維素），6次/一 週’口服3周後測定體重，採取右後肢脛骨，以1〇%中性 緩衝的福馬林固定。製作石蠟標本以作為組織標本。首 先’以石蠟包埋後，切成6 μπι厚度，實施番紅〇/速綠 99763.doc -107- 200538132

(〜St Green)染色。以福馬林固定後，自肉眼觀察變性較 為激烈之正面遠離3 mm位置，將其設為組織標本之製作部 位。評估方法係以降低蛋白多糖之染色性作為軟骨變形之 指標，將腔骨内侧之軟骨部位如下述圖戶斤示分為9個部 位，於各部位中以擋板記分蛋白多糖之染色性之降低。將 1部位之最高分數設為i，藉由染色性降低之比率數值化 ^列：W4部位中染色性降低之情形之分數為〇 25)，將9個 部位之合計設為其標本之分數㈣）。算出各群之平均值， 將病態對照群之軟骨變性程度設為賴，藉由次式計算 各化合物之軟骨變性抑制率。 抑制率（％)=1·(㈣群之平均分數值/對料值分數值）xl00 “ _果T確*^下述情形：5〇 mg/kg2實施例7之化合 示52%之軟骨變性抑制率，本發明化合物具有對於變 形性關節症較好之藥理作用。 產業上之可利用性 新==發明’可提供—種可用作為㈣品之有效成分的 ,屮$本幷塞秦·3’化合物。即，由於本發明化合物係顯 之其：子之口服吸收性且於生物體内經代謝後顯示出優良 性二ΓΓ酶抑制活性之化合物，故而用於作為變形 :正又性關節風濕症等軟骨變性疾病、癌細胞轉移

種2劑、預防劑或抗炎症劑較。X，本發明亦提供一 種種用於以回收率P 合物之製造中間物二：製造上述苯幷°塞嗪-3-酮化 基緩酸。 展代竣酸衍生物或光學活性之2-羥 99763.doc 200538132 序列表之自由文字（free text) 序列號1 : PCR引子 序列號2 : PCR引子 、 序列號3 :合成肽 - 【圖式簡單說明】 圖1係表示使用大白鼠之口腔吸收性之評估試驗結果的 圖0 99763.doc -109- 200538132 序列表 <uo>醫藥品有限公司 〈120>苯幷噻嗪-3-酮化合物以及其製造中間物 <130〉 533791 <140〉 094106274 <141〉2005102 <150> JP2004-057808 <151〉2004102 • <160〉 3 <170> Patentln version 3. t <210〉 1 <211> 34 <212> DNA <213〉人工序列 <220〉 <223> Primer for PCR <400> 1 aataagcttc caccatgcat ccaggggtcc tggc 34 <210> 2 〈211〉 30 <212> DNA <213〉人工序列 <220〉 <223〉 Primer for PCR <400〉 2 ccgctcgagt taccccaaat gctcttcagg 30 <210〉 3 <211> 6 <212> PRT 〈213〉人工序列 99763.doc 200538132 〈220> <223>肽基 <220〉

<221〉 M0D—RES <222〉（6)·，⑹ <223> AMIDATION <220> <221〉inisc—feature <222〉(1)..(1) 〈223> Xaa在位置1之含義係7-甲氧基香豆素-4-基-胡桃糖 <220〉 〈221> misc一feature <222> (5)·. (5) <223〉Xaa在位置5之含義係L-[N- (2, 4-二硝基苯基）-L-2, 3- .二氨基丙醯基]-丙胺酸 <400〉 3

Xaa Leu Gly Leu Xaa Arg 1 5 99763.doc

Claims (1)

1. 200538132 十、申請專利範圍： 1· 一種苯幷噻嗪-3-酮化合物或其藥學上可接受之鹽，其用 式（1)表示：

   (式中，η表示3或4，R表示乙基或氫原子，R1表示鹵素 原子、燒氧基、鹵烧基或鹵烧氧基。）。 2·如請求項1之苯幷噻嗪_3_酮化合物或其藥學上可接受之 孤其中於式（1)中，R1係氟原子、氣原子、甲氧基、三 敗甲基或三氟甲氧基。 如明求項1或2之苯幷嗟唤-3-嗣化合物或其藥學上可接受 之鹽’其中於式（1)中，2位之立體配置係s型。 4·如印求項1至3中任何一項之苯幷噻嗪-3_酮化合物或其藥 學上可接受之鹽，其中r係乙基。 5·如％求項1至3中任何一項之苯幷噻嗪酮化合物或其藥 學上可接受之鹽，其中r係氫原子。 6·如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中式（1) 表不之化合物係（_)_4-[2-(羥胺基）-2-氧代乙基]-2-[3-(4- 曱氧基笨）丙基]-3_氧基_3,心二氫·2KM，4-苯幷噻嗪_6_羧 酸乙酯。 7,如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中式（1) 99763.doc 200538132 表示之化合物係㈠-叫⑽胺基）_2_氧代乙基]_2例4_ 甲氧基苯）丙基]冬氧基从：氫娘仏苯㈣噪领 酸。 8. 9. 至7中任何一項之苯 雙之鹽作為有效成 一種醫藥組合物，其含有如請求項工 幷噻嗪-3_酮化合物或其藥學上可接 分0 一種基質金屬蛋白酶抑制劑，1合古 Μ 八3有如請求項1至7中任 何一項之苯幷噻嗪_3_酮化合物或复 4，、梁學上可接受之鹽作 為有效成分。 10.11. 一種軟骨變性疾病或炎症性疾病 一 人/止丨王/矢涡之冶療劑或預防劑， 含有如請求項1至7中任何一項之邊太， J峒必本幷噻嗪-3-酮化合物 其藥學上可接受之鹽作為有效成分。 一種化合物，其用式（2): 其 或 丫"(CH2)n —^R1 COOR2 (2) (式中，η表示3或4, Ri表示鹵素原子、烷氧基、.烷基 或_燒氧基，R2表示碳數2或3之烷基、4_硝基苄基或 2,2,2-三氣乙基）表示。 12. 13. 14. 15. 如請求項11之化合物’其中碳數2或3之烧基係乙基。 如明求項11或12之化合物，其中立體配置係s型。 如明求項11或12之化合物，其中立體配置係R型。 一種化合物，其用式（3): 99763.doc (3) 200538132

   COOR10 鹵貌基 4 -硝基 (式中，Π表示3或4, Ri表示歯素原子、炫氧基 或鹵烧氧基，Ri〇表示氫原子，碳數！〜6之烧基 苄基或2,2,2-三氯乙基）表示。 16.如請求項15之化合物，其中碳數丨〜6之烷基係甲基或乙 基。 17. 如請求項15或16之化合物，其中立體配置係s型。 18. 如請求項15或16之化合物，其中立體配置係R型。 99763.doc