JP4856408B2 - α−チオエステル化合物の製造方法およびその製造中間体 - Google Patents
α−チオエステル化合物の製造方法およびその製造中間体 Download PDFInfo
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Description
本発明は、医薬中間体として有用なα-チオエステル化合物の製造方法およびその製造中間体に関する。
特許文献１には、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害活性を示すベンゾチアジン−３−オン化合物が開示されている（明細書８頁および29頁に記載の式[３]の化合物および８５頁の表６に記載の化合物）。
本発明は、ベンゾチアジン−３−オン誘導体の製造に用いられるα−チオエステル化合物の製造方法およびその製造に用いられる新規な合成中間体を提供するものである。
すなわち、本発明は、
式（１）
式（１）
（式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ基を表わし、
Ｒ２はアルキル基を表し、
Ｒ３は水素原子、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基またはアルキコキシカルボニル基を表す。）
で示される化合物、および式（１）の化合物を、塩基の存在下、式（２）
Ｒ２はアルキル基を表し、
Ｒ３は水素原子、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基またはアルキコキシカルボニル基を表す。）
で示される化合物、および式（１）の化合物を、塩基の存在下、式（２）
（式中、Ｒ４は水素原子、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルコキシカルボニル基またはシアノ基を表わす）
で示される化合物と反応せしめることを特徴とする式（３）
で示される化合物と反応せしめることを特徴とする式（３）
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は上記と同じ意味を表わす。）
で示されるα-チオエステル化合物の製造方法を提供するものである。
で示されるα-チオエステル化合物の製造方法を提供するものである。
本発明の式（１）で示される化合物は新規な化合物であり、これを用いることで医薬中間体として有用なα-チオエステル化合物を容易に合成することができる。
式（１）の化合物（以下化合物（１）と略記する。）の置換基について説明する。
Ｒ１で表されるハロゲン原子としてはヨウ素原子、臭素原子、塩素原子またはフッ素原子などが挙げられる。アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基およびｔ−ブチルオキシ基等のＣ１−４のアルコキシ基が例示される。
Ｒ２で表される、アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基およびｔｅｒｔ−ブチル基等のＣ１−４のアルキル基が例示される。
Ｒ３で表されるアリール基としては例えばフェニル基等が例示される。アリールオキシ基としては例えばフェノキシ基等が挙げられる。アルコキシカルボニル基のアルコキシ基としては、上記Ｃ１−４のアルコキシ基と同様のものが挙げられる。アルコキシ基およびハロゲン原子としては、Ｒ1において例示されたものと同様のものがあげられ、アルキル基としては、Ｒ2において例示されたものと同じ基が挙げられる。
化合物（１）としては、ラセミ化合物の他に、式（４）
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（１）において定義したとおりであり、＊で示される炭素原子は不斉炭素原子を表す。）
で示される光学活性化合物を用いてもよい。かかる光学活性化合物を用いることにより光学活性なベンゾチアジン−３−オン誘導体を製造することもできる。
具体的には、以下のような光学活性化合物およびそのラセミ化合物が例示される。
（Ｒ）−２−フェニルスルホニルオキシ−５−フェニルペンタン酸メチル、
（Ｒ）−２−フェニルスルホニルオキシ−５−フェニルペンタン酸エチル、
（Ｒ）−２−フェニルスルホニルオキシ−５−フェニルペンタン酸ｎ−プロピル、
（Ｒ）−２−フェニルスルホニルオキシ−５−フェニルペンタン酸イソプロピル、
（Ｒ）−２−フェニルスルホニルオキシ−５−フェニルペンタン酸ｎ−ブチル、
（Ｒ）−２−フェニルスルホニルオキシ−５−フェニルペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
で示される光学活性化合物を用いてもよい。かかる光学活性化合物を用いることにより光学活性なベンゾチアジン−３−オン誘導体を製造することもできる。
具体的には、以下のような光学活性化合物およびそのラセミ化合物が例示される。
（Ｒ）−２−フェニルスルホニルオキシ−５−フェニルペンタン酸メチル、
（Ｒ）−２−フェニルスルホニルオキシ−５−フェニルペンタン酸エチル、
（Ｒ）−２−フェニルスルホニルオキシ−５−フェニルペンタン酸ｎ−プロピル、
（Ｒ）−２−フェニルスルホニルオキシ−５−フェニルペンタン酸イソプロピル、
（Ｒ）−２−フェニルスルホニルオキシ−５−フェニルペンタン酸ｎ−ブチル、
（Ｒ）−２−フェニルスルホニルオキシ−５−フェニルペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｒ）−２−（２−メチルフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸メチル、（Ｒ）−２−（２−メチルフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸エチル、（Ｒ）−２−（２−メチルフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｎ−プロピル、（Ｒ）−２−（２−メチルフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸イソプロピル、（Ｒ）−２−（２−メチルフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｎ−ブチル、（Ｒ）−２−（２−メチルフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｒ）−２−（３−メチルフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸メチル、（Ｒ）−２−（３−メチルフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸エチル、（Ｒ）−２−（３−メチルフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｎ−プロピル、（Ｒ）−２−（３−メチルフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸イソプロピル、（Ｒ）−２−（３−メチルフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｎ−ブチル、（Ｒ）−２−（３−メチルフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｒ）−２−（４−メチルフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸メチル、（Ｒ）−２−（４−メチルフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸エチル、（Ｒ）−２−（４−メチルフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｎ−プロピル、（Ｒ）−２−（４−メチルフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸イソプロピル、（Ｒ）−２−（４−メチルフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｎ−ブチル、（Ｒ）−２−（４−メチルフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｒ）−２−（２−ビフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸メチル、
（Ｒ）−２−（２−ビフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸エチル、
（Ｒ）−２−（２−ビフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｎ−プロピル、（Ｒ）−２−（２−ビフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸イソプロピル、（Ｒ）−２−（２−ビフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｎ−ブチル、（Ｒ）−２−（２−ビフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｒ）−２−（２−ビフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸エチル、
（Ｒ）−２−（２−ビフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｎ−プロピル、（Ｒ）−２−（２−ビフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸イソプロピル、（Ｒ）−２−（２−ビフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｎ−ブチル、（Ｒ）−２−（２−ビフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｒ）−２−（３−ビフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸メチル、
（Ｒ）−２−（３−ビフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸エチル、
（Ｒ）−２−（３−ビフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｎ−プロピル、（Ｒ）−２−（３−ビフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸イソプロピル、（Ｒ）−２−（３−ビフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｎ−ブチル、（Ｒ）−２−（３−ビフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｒ）−２−（３−ビフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸エチル、
（Ｒ）−２−（３−ビフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｎ−プロピル、（Ｒ）−２−（３−ビフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸イソプロピル、（Ｒ）−２−（３−ビフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｎ−ブチル、（Ｒ）−２−（３−ビフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｒ）−２−（４−ビフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸メチル、
（Ｒ）−２−（４−ビフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸エチル、
（Ｒ）−２−（４−ビフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｎ−プロピル、（Ｒ）−２−（４−ビフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸イソプロピル、（Ｒ）−２−（４−ビフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｎ−ブチル、（Ｒ）−２−（４−ビフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｒ）−２−（４−ビフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸エチル、
（Ｒ）−２−（４−ビフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｎ−プロピル、（Ｒ）−２−（４−ビフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸イソプロピル、（Ｒ）−２−（４−ビフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｎ−ブチル、（Ｒ）−２−（４−ビフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｒ）−２−（２−フェノキシフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸メチル、（Ｒ）−２−（２−フェノキシフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸エチル、（Ｒ）−２−（２−フェノキシフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｎ−プロピル、（Ｒ）−２−（２−フェノキシフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸イソプロピル、（Ｒ）−２−（２−フェノキシフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｎ−ブチル、（Ｒ）−２−（２−フェノキシフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｒ）−２−（３−フェノキシフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸メチル、（Ｒ）−２−（３−フェノキシフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸エチル、（Ｒ）−２−（３−フェノキシフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｎ−プロピル、（Ｒ）−２−（３−フェノキシフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸イソプロピル、（Ｒ）−２−（３−フェノキシフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｎ−ブチル、（Ｒ）−２−（３−フェノキシフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｒ）−２−（４−フェノキシフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸メチル、（Ｒ）−２−（４−フェノキシフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸エチル、（Ｒ）−２−（４−フェノキシフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｎ−プロピル、（Ｒ）−２−（４−フェノキシフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸イソプロピル、（Ｒ）−２−（４−フェノキシフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｎ−ブチル、（Ｒ）−２−（４−フェノキシフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｒ）−２−（２−クロロフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸メチル、（Ｒ）−２−（２−クロロフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸エチル、（Ｒ）−２−（２−クロロフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｎ−プロピル、（Ｒ）−２−（２−クロロフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸イソプロピル、（Ｒ）−２−（２−クロロフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｎ−ブチル、（Ｒ）−２−（２−クロロフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｒ）−２−（３−クロロフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸メチル、（Ｒ）−２−（３−クロロフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸エチル、（Ｒ）−２−（３−クロロフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｎ−プロピル、（Ｒ）−２−（３−クロロフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸イソプロピル、（Ｒ）−２−（３−クロロフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｎ−ブチル、（Ｒ）−２−（３−クロロフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｒ）−２−（４−クロロフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸メチル、（Ｒ）−２−（４−クロロフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸エチル、（Ｒ）−２−（４−クロロフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｎ−プロピル、（Ｒ）−２−（４−クロロフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸イソプロピル、（Ｒ）−２−（４−クロロフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｎ−ブチル、（Ｒ）−２−（４−クロロフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｒ）−２−（２−ニトロフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸メチル、（Ｒ）−２−（２−ニトロフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸エチル、（Ｒ）−２−（２−ニトロフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｎ−プロピル、（Ｒ）−２−（２−ニトロフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸イソプロピル、（Ｒ）−２−（２−ニトロフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｎ−ブチル、（Ｒ）−２−（２−ニトロフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｒ）−２−（３−ニトロフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸メチル、（Ｒ）−２−（３−ニトロフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸エチル、（Ｒ）−２−（３−ニトロフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｎ−プロピル、（Ｒ）−２−（３−ニトロフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸イソプロピル、（Ｒ）−２−（３−ニトロフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｎ−ブチル、（Ｒ）−２−（３−ニトロフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｒ）−２−（４−ニトロフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸メチル、（Ｒ）−２−（４−ニトロフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸エチル、（Ｒ）−２−（４−ニトロフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｎ−プロピル、（Ｒ）−２−（４−ニトロフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸イソプロピル、（Ｒ）−２−（４−ニトロフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｎ−ブチル、（Ｒ）−２−（４−ニトロフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｒ）−２−（２−シアノフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸メチル、（Ｒ）−２−（２−シアノフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸エチル、（Ｒ）−２−（２−シアノフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｎ−プロピル、（Ｒ）−２−（２−シアノフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸イソプロピル、（Ｒ）−２−（２−シアノフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｎ−ブチル、（Ｒ）−２−（２−シアノフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｒ）−２−（３−シアノフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸メチル、（Ｒ）−２−（３−シアノフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸エチル、（Ｒ）−２−（３−シアノフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｎ−プロピル、（Ｒ）−２−（３−シアノフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸イソプロピル、（Ｒ）−２−（３−シアノフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｎ−ブチル、（Ｒ）−２−（３−シアノフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｒ）−２−（４−シアノフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸メチル、（Ｒ）−２−（４−シアノフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸エチル、（Ｒ）−２−（４−シアノフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｎ−プロピル、（Ｒ）−２−（４−シアノフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸イソプロピル、（Ｒ）−２−（４−シアノフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｎ−ブチル、（Ｒ）−２−（４−シアノフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｒ）−２−（２−メトキシカルボニルフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸メチル、（Ｒ）−２−（２−メトキシカルボニルフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸エチル、（Ｒ）−２−（２−メトキシカルボニルフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｎ−プロピル、（Ｒ）−２−（２−メトキシカルボニルフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸イソプロピル、
（Ｒ）−２−（２−メトキシカルボニルフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｎ−ブチル、（Ｒ）−２−（２−メトキシカルボニルフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｒ）−２−（２−メトキシカルボニルフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｎ−ブチル、（Ｒ）−２−（２−メトキシカルボニルフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｒ）−２−（３−メトキシカルボニルフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸メチル、（Ｒ）−２−（３−メトキシカルボニルフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸エチル、（Ｒ）−２−（３−メトキシカルボニルフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｎ−プロピル、（Ｒ）−２−（３−メトキシカルボニルフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸イソプロピル、（Ｒ）−２−（３−メトキシカルボニルフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｎ−ブチル、（Ｒ）−２−（３−メトキシカルボニルフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｒ）−２−（４−メトキシカルボニルフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸メチル、（Ｒ）−２−（４−メトキシカルボニルフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸エチル、（Ｒ）−２−（４−メトキシカルボニルフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｎ−プロピル、（Ｒ）−２−（４−メトキシカルボニルフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸イソプロピル、
（Ｒ）−２−（４−メトキシカルボニルフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｎ−ブチル、（Ｒ）−２−（４−メトキシカルボニルフェニルスルホニルオキシ）−５−フェニルペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｒ）−２−（フェニルスルホニルオキシ）−５−（２−メトキシフェニル）ペンタン酸エチル、（Ｒ）−２−（フェニルスルホニルオキシ）−５−（３−メトキシフェニル）ペンタン酸エチル、
（Ｒ）−２−（フェニルスルホニルオキシ）−５−（４−メトキシフェニル）]ペンタン酸エチル、（Ｒ）−２−（フェニルスルホニルオキシ）−５−（２−フルオロフェニル）ペンタン酸エチル、（Ｒ）−２−（フェニルスルホニルオキシ）−５−（３−フルオロフェニル）ペンタン酸エチル、（Ｒ）−２−（フェニルスルホニルオキシ）−５−（４−フルオロフェニル）ペンタン酸エチル、（Ｒ）−２−（フェニルスルホニルオキシ）−５−（２−クロロフェニル）ペンタン酸エチル、（Ｒ）−２−（フェニルスルホニルオキシ）−５−（３−クロロフェニル）ペンタン酸エチル、（Ｒ）−２−（フェニルスルホニルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）ペンタン酸エチル、
（Ｒ）−２−（フェニルスルホニルオキシ）−５−（４−メトキシフェニル）]ペンタン酸エチル、（Ｒ）−２−（フェニルスルホニルオキシ）−５−（２−フルオロフェニル）ペンタン酸エチル、（Ｒ）−２−（フェニルスルホニルオキシ）−５−（３−フルオロフェニル）ペンタン酸エチル、（Ｒ）−２−（フェニルスルホニルオキシ）−５−（４−フルオロフェニル）ペンタン酸エチル、（Ｒ）−２−（フェニルスルホニルオキシ）−５−（２−クロロフェニル）ペンタン酸エチル、（Ｒ）−２−（フェニルスルホニルオキシ）−５−（３−クロロフェニル）ペンタン酸エチル、（Ｒ）−２−（フェニルスルホニルオキシ）−５−（４−クロロフェニル）ペンタン酸エチル、
（Ｒ）−２−（２−ニトロフェニルスルホニルオキシ）−５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸エチル、（Ｒ）−２−（２−ニトロフェニルスルホニルオキシ）−５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸エチル、（Ｒ）−２−（２−ニトロフェニルスルホニルオキシ）−５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸エチル、（Ｒ）−２−（４−ニトロフェニルスルホニルオキシ）−５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸エチル、（Ｒ）−２−（４−ニトロフェニルスルホニルオキシ）−５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸エチル、（Ｒ）−２−（４−ニトロフェニルスルホニルオキシ）−５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸エチル、（Ｒ）−２−（４−クロロフェニルスルホニルオキシ）−５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸エチル、（Ｒ）−２−（４−クロロフェニルスルホニルオキシ）−５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸エチル、（Ｒ）−２−（４−クロロフェニルスルホニルオキシ）−５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸エチル、（Ｒ）−２−（４−ブロモフェニルスルホニルオキシ）−５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸エチル、（Ｒ）−２−（４−ブロモフェニルスルホニルオキシ）−５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸エチル、（Ｒ）−２−（４−ブロモフェニルスルホニルオキシ）−５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸エチル、（Ｒ）−２−（４−メチルフェニルスルホニルオキシ）−５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸エチル、（Ｒ）−２−（４−メチルフェニルスルホニルオキシ）−５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸エチル、（Ｒ）−２−（４−メチルフェニルスルホニルオキシ）−５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸エチル等が挙げられる。
かかる化合物（１）は、「非特許文献１」に記載の方法に従って、光学活性な２−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸エステル類を、有機溶媒中または無溶媒で、塩基の存在下、置換フェニルスルホニルハライドもしくは置換フェニルスルホン酸無水物を作用させることで合成できる。
Ｂｕｌｌ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｊｐｎ．， ６８，２９７（１９９５）
光学活性な２−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸エステルは、参考例に示した方法、または特許文献２に記載の方法により合成される。
次いで、式（１）の化合物を、塩基の存在下、式（２）の化合物と反応させ式（３）で示されるα-チオエステル化合物を製造する方法について説明する。
式（２）において、Ｒ４で表されるアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルコキシカルボニル基、としては上記Ｒ３に関して例示したものと同様のものが挙げられる。
式（２）において、Ｒ４で表されるアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルコキシカルボニル基、としては上記Ｒ３に関して例示したものと同様のものが挙げられる。
式（２）の化合物としては、具体的には、
２−メルカプト−３−メチルニトロベンゼン、２−メルカプト−４−メチルニトロベンゼン、２−メルカプト−５−メチルニトロベンゼン、２−メルカプト−６−メチルニトロベンゼン、
２−メルカプト−３−メチルニトロベンゼン、２−メルカプト−４−メチルニトロベンゼン、２−メルカプト−５−メチルニトロベンゼン、２−メルカプト−６−メチルニトロベンゼン、
２−メルカプト−３−フェニルニトロベンゼン、２−メルカプト−４−フェニルニトロベンゼン、２−メルカプト−５−フェニルニトロベンゼン、２−メルカプト−６−フェニルニトロベンゼン、
２−メルカプト−３−メトキシニトロベンゼン、２−メルカプト−４−メトキシニトロベンゼン、２−メルカプト−５−メトキシニトロベンゼン、２−メルカプト−６−メトキシニトロベンゼン、
２−メルカプト−３−フェノキシニトロベンゼン、２−メルカプト−４−フェノキシニトロベンゼン、２−メルカプト−５−フェノキシニトロベンゼン、２−メルカプト−６−フェノキシニトロベンゼン、
メチル ４−メルカプト−３−ニトロベンゾエート、メチル ３−メルカプト−２−ニトロベンゾエート、メチル ２−メルカプト−３−ニトロベンゾエート、メチル ３−メルカプト−４−ニトロベンゾエート、
エチル ４−メルカプト−３−ニトロベンゾエート、エチル ３−メルカプト−２−ニトロベンゾエート、エチル ２−メルカプト−３−ニトロベンゾエート、エチル ３−メルカプト−４−ニトロベンゾエート、
イソプロピル ４−メルカプト−３−ニトロベンゾエート、イソプロピル ３−メルカプト−２−ニトロベンゾエート、イソプロピル ２−メルカプト−３−ニトロベンゾエート、イソプロピル ３−メルカプト−４−ニトロベンゾエート、
ｎ−プロピル ４−メルカプト−３−ニトロベンゾエート、ｎ−プロピル ３−メルカプト−２−ニトロベンゾエート、ｎ−プロピル ２−メルカプト−３−ニトロベンゾエート、ｎ−プロピル ３−メルカプト−４−ニトロベンゾエート、
ｎ−ブチル ４−メルカプト−３−ニトロベンゾエート、ｎ−ブチル ３−メルカプト−２−ニトロベンゾエート、ｎ−ブチル ２−メルカプト−３−ニトロベンゾエート、ｎ−ブチル ３−メルカプト−４−ニトロベンゾエート、
ｔｅｒｔ−ブチル ４−メルカプト−３−ニトロベンゾエート、ｔｅｒｔ−ブチル ３−メルカプト−２−ニトロベンゾエート、ｔｅｒｔ−ブチル ２−メルカプト−３−ニトロベンゾエート、ｔｅｒｔ−ブチル ３−メルカプト−４−ニトロベンゾエート等が挙げられる。
式（１）の化合物および式（２）の化合物を反応せしめる際に用いる塩基としてはトリエチルアミン、N−メチルモルホリン、トリブチルアミン、トリｎ−オクチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、N，N−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、テトラメチルグアニジンなどの窒素原子が三級化された有機塩基が挙げられ、好ましくはトリエチルアミンである。かかる塩基の使用量としては式（１）の化合物１モルに対して通常、０．１から５モルであり、好ましくは１から１．５モルである。
式（１）の化合物と式（２）の化合物との反応は、無溶媒もしくは溶媒中でその両者を接触、混合することにより行なわれ、その混合順序は特に制限されない。式（２）の化合物の使用量としては、それぞれの製造コストおよび収率を考慮して適宜設定すればよく、通常化合物（１）に対して０．５から５モルであり、好ましくは１から１．５モルである。溶媒としては、例えばヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、例えば酢酸エチルなどのエステル系溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、１、２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル、ニトロメタン、水等の単独または混合溶媒が挙げられ、好ましくはトルエンである。かかる溶媒の使用量は、化合物（１）１重量部に対して、通常２〜１００重量部、好ましくは５〜４０重量部である。反応温度は、通常、−７８〜１００℃であり、好ましくは−１０〜３０℃である。
塩基を作用させたのち、後処理することにより、式（３）のα-チオエステル化合物もしくはその光学活性体を取り出すことができる。
例えば、必要に応じて、水および／または水に不溶の有機溶媒を加えて抽出処理し、得られる有機層を濃縮処理することにより、式（３）のα-チオエステル化合物もしくはその光学活性体を取り出すことができる。
取り出したα-チオエステル化合物もしくはその光学活性体は、必要により、例えば再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の通常の精製手段によりさらに精製してもよい。
かくして得られる式（３）のα-チオエステル化合物および式（５）
（式中、Ｒ１ およびＲ ２ は式（１）において定義したとおりであり、Ｒ ４ は式（２）において定義したとおりであり、＊で示される炭素原子は不斉炭素原子を表す。）
の光学活性化合物としては、例えば、下記の光学活性化合物およびそれを含むラセミ化合物が例示される。
（Ｓ）−２−（２−ニトロフェニルチオ）−５−ペンタン酸メチル、
（Ｓ）−２−（２−ニトロフェニルチオ）−５−ペンタン酸エチル、
（Ｓ）−２−（２−ニトロフェニルチオ）−５−ペンタン酸ｎ−プロピル、
（Ｓ）−２−（２−ニトロフェニルチオ）−５−ペンタン酸イソプロピル、
（Ｓ）−２−（２−ニトロフェニルチオ）−５−ペンタン酸ｎ−ブチル、
（Ｓ）−２−（２−ニトロフェニルチオ）−５−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
の光学活性化合物としては、例えば、下記の光学活性化合物およびそれを含むラセミ化合物が例示される。
（Ｓ）−２−（２−ニトロフェニルチオ）−５−ペンタン酸メチル、
（Ｓ）−２−（２−ニトロフェニルチオ）−５−ペンタン酸エチル、
（Ｓ）−２−（２−ニトロフェニルチオ）−５−ペンタン酸ｎ−プロピル、
（Ｓ）−２−（２−ニトロフェニルチオ）−５−ペンタン酸イソプロピル、
（Ｓ）−２−（２−ニトロフェニルチオ）−５−ペンタン酸ｎ−ブチル、
（Ｓ）−２−（２−ニトロフェニルチオ）−５−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル、
（Ｓ）−２−（３−メチル−２−ニトロフェニルチオ）−５−ペンタン酸エチル、
（Ｓ）−２−（４−メチル−２−ニトロフェニルチオ）−５−ペンタン酸エチル、
（Ｓ）−２−（５−メチル−２−ニトロフェニルチオ）−５−ペンタン酸エチル、
（Ｓ）−２−（６−メチル−２−ニトロフェニルチオ）−５−ペンタン酸エチル、
（Ｓ）−２−（４−メチル−２−ニトロフェニルチオ）−５−ペンタン酸エチル、
（Ｓ）−２−（５−メチル−２−ニトロフェニルチオ）−５−ペンタン酸エチル、
（Ｓ）−２−（６−メチル−２−ニトロフェニルチオ）−５−ペンタン酸エチル、
（Ｓ）−２−（３−メトキシ−２−ニトロフェニルチオ）−５−ペンタン酸エチル、
（Ｓ）−２−（４−メトキシ−２−ニトロフェニルチオ）−５−ペンタン酸エチル、
（Ｓ）−２−（５−メトキシ−２−ニトロフェニルチオ）−５−ペンタン酸エチル、
（Ｓ）−２−（６−メトキシ−２−ニトロフェニルチオ）−５−ペンタン酸エチル、
（Ｓ）−２−（４−メトキシ−２−ニトロフェニルチオ）−５−ペンタン酸エチル、
（Ｓ）−２−（５−メトキシ−２−ニトロフェニルチオ）−５−ペンタン酸エチル、
（Ｓ）−２−（６−メトキシ−２−ニトロフェニルチオ）−５−ペンタン酸エチル、
（Ｓ）−２−（２−ニトロ−３−フェノキシフェニルチオ）−５−ペンタン酸エチル、
（Ｓ）−２−（２−ニトロ−４−フェノキシフェニルチオ）−５−ペンタン酸エチル、
（Ｓ）−２−（２−ニトロ−５−フェノキシフェニルチオ）−５−ペンタン酸エチル、
（Ｓ）−２−（２−ニトロ−６−フェノキシフェニルチオ）−５−ペンタン酸エチル、
（Ｓ）−２−（２−ニトロ−４−フェノキシフェニルチオ）−５−ペンタン酸エチル、
（Ｓ）−２−（２−ニトロ−５−フェノキシフェニルチオ）−５−ペンタン酸エチル、
（Ｓ）−２−（２−ニトロ−６−フェノキシフェニルチオ）−５−ペンタン酸エチル、
（Ｓ）−２−（３−シアノ−２−ニトロフェニルチオ）−５−ペンタン酸エチル、
（Ｓ）−２−（４−シアノ−２−ニトロフェニルチオ）−５−ペンタン酸エチル、
（Ｓ）−２−（５−シアノ−２−ニトロフェニルチオ）−５−ペンタン酸エチル、
（Ｓ）−２−（６−シアノ−２−ニトロフェニルチオ）−５−ペンタン酸エチル、
（Ｓ）−２−（４−シアノ−２−ニトロフェニルチオ）−５−ペンタン酸エチル、
（Ｓ）−２−（５−シアノ−２−ニトロフェニルチオ）−５−ペンタン酸エチル、
（Ｓ）−２−（６−シアノ−２−ニトロフェニルチオ）−５−ペンタン酸エチル、
（Ｓ）−２−（３−エトキシカルボニル−２−ニトロフェニルチオ）−５−ペンタン酸エチル、（Ｓ）−２−（４−エトキシカルボニル−２−ニトロフェニルチオ）−５−ペンタン酸エチル、（Ｓ）−２−（５−エトキシカルボニル−２−ニトロフェニルチオ）−５−ペンタン酸エチル、（Ｓ）−２−（６−エトキシカルボニル−２−ニトロフェニルチオ）−５−ペンタン酸エチル、
（Ｓ）−２−（３−メチル−２−ニトロフェニルチオ）−５−（２−メチルフェニル）ペンタン酸エチル、（Ｓ）−２−（４−メチル−２−ニトロフェニルチオ）−５−（３−メチルフェニル）ペンタン酸エチル、（Ｓ）−２−（５−メチル−２−ニトロフェニルチオ）−５−（４−メチルフェニル）ペンタン酸エチル、（Ｓ）−２−（６−メチル−２−ニトロフェニルチオ）−５−（４−メチルフェニル）ペンタン酸エチル、
（Ｓ）−２−（３−エトキシカルボニル−２−ニトロフェニルチオ）−５−（２−メトキシフェニル）ペンタン酸エチル、（Ｓ）−２−（４−エトキシカルボニル−２−ニトロフェニルチオ）−５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸エチル、（Ｓ）−２−（５−エトキシカルボニル−２−ニトロフェニルチオ）−５−（３−メトキシフェニル）ペンタン酸エチル、（Ｓ）−２−（６−エトキシカルボニル−２−ニトロフェニルチオ）−５−（３−メトキシフェニル）ペンタン酸エチル、
（Ｓ）−２−（３−メトキシ−２−ニトロフェニルチオ）−５−（２−メトキシフェニル）ペンタン酸エチル、（Ｓ）−２−（４−メトキシ−２−ニトロフェニルチオ）−５−（３−メトキシフェニル）ペンタン酸エチル、（Ｓ）−２−（５−メトキシ−２−ニトロフェニルチオ）−５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸エチル、（Ｓ）−２−（６−メトキシ−２−ニトロフェニルチオ）−５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸エチル、
（Ｓ）−２−（２−ニトロ−３−フェノキシフェニルチオ）−５−（２−フェノキシフェニル）ペンタン酸エチル、（Ｓ）−２−（２−ニトロ−４−フェノキシフェニルチオ）−５−（３−フェノキシフェニル）ペンタン酸エチル、（Ｓ）−２−（２−ニトロ−５−フェノキシフェニルチオ）−５−（４−フェノキシフェニル）ペンタン酸エチル、（Ｓ）−２−（２−ニトロ−５−フェノキシフェニルチオ）−５−（４−フェノキシフェニル）ペンタン酸エチル、
（Ｓ）−２−（２−ニトロ−４−エトキシカルボニルフェニルチオ）−５−（２−メトキシフェニル）ペンタン酸エチル、（Ｓ）−２−（２−ニトロ−４−エトキシカルボニルフェニルチオ）−５−（３−メトキシフェニル）ペンタン酸エチル、（Ｓ）−２−（２−ニトロ−４−エトキシカルボニルフェニルチオ）−５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸エチル等。
α-チオエステル化合物もしくはその光学活性体は、例えば鉄粉もしくは亜鉛末による還元による方法、またはパラジウム等を触媒とする接触還元による方法を適宜選択することにより、ベンゾチアジン化合物の製造に用いることができる。
以下、実施例により本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−（４―メトキシフェニル）ペンタン酸メチル１．００ｇ（９７．５％ｅｅ）をトルエン５．０ｍLに溶解し、氷冷下塩化ｐ−トルエンスルホニル１．００ｇ、トリメチルアミン塩酸塩 ４０ｍｇを仕込んだ。トリエチルアミン５５２ｍｇを滴下して１５０分後、水 ５ｍＬを滴下して反応を停止し、有機層を分離した。有機層を水５ｍＬで洗浄し、減圧下溶媒を留去して（Ｒ）−２−（４−メチルフェニルスルホニル）−５−（４―メトキシフェニル）ペンタン酸メチルの粗物質を得た。これをトルエンで希釈してトルエン溶液 ６．６１ｇを得た。
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−（４―メトキシフェニル）ペンタン酸メチル１．００ｇ（９７．５％ｅｅ）をトルエン５．０ｍLに溶解し、氷冷下塩化ｐ−トルエンスルホニル１．００ｇ、トリメチルアミン塩酸塩 ４０ｍｇを仕込んだ。トリエチルアミン５５２ｍｇを滴下して１５０分後、水 ５ｍＬを滴下して反応を停止し、有機層を分離した。有機層を水５ｍＬで洗浄し、減圧下溶媒を留去して（Ｒ）−２−（４−メチルフェニルスルホニル）−５−（４―メトキシフェニル）ペンタン酸メチルの粗物質を得た。これをトルエンで希釈してトルエン溶液 ６．６１ｇを得た。
上記（Ｒ）−２−（４−メチルフェニルスルホニル）−５−（４―メトキシフェニル）ペンタン酸メチルのトルエン溶液６．６１ｇを氷冷下かきまぜながら、エチル−４−メルカプト−３−ニトロベンゾエート１．１５ｇをトルエン７．４ｍＬに溶解したものを滴下した。続いてＮ−メチルモルホリン５１０ｍｇを滴下して同温度で９２時間保温した。１ｍｏｌ／Ｌ塩酸 ７ｍＬを仕込み、有機層を分離した。水層をトルエン５ｍＬで２回抽出し、合わせた有機層を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（関東化学株式会社製 球状中性シリカゲル、８０ｇ、トルエン-酢酸エチル = ５:１）にて精製し、（Ｒ）−２−（４−エトキシカルボニル−２−ニトロフェニルチオ）−５−（４―メトキシフェニル）ペンタン酸メチルの粗物質 １.３０ｇ (収率６９．１％、ＨＰＬＣ 純度７６.７％)を得た。得られた化合物の光学純度を測定したところ９７.０％ｅｅであった。
光学純度分析法
カラム：ダイセル化学工業株式会社製 CHIRALPAK AD-H , 4.6mmφ×25cm, 5μm
移動層：ｎ−ヘキサン：イソプロパノール：トリフルオロ酢酸＝８０：２０：０．１
流速：１．０ｍＬ／分
カラム：ダイセル化学工業株式会社製 CHIRALPAK AD-H , 4.6mmφ×25cm, 5μm
移動層：ｎ−ヘキサン：イソプロパノール：トリフルオロ酢酸＝８０：２０：０．１
流速：１．０ｍＬ／分
実施例２
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−（４―メトキシフェニル）ペンタン酸３０．０ｇ（９９．２％ｅｅ）をメタノール２４０ｍLに溶解し、室温で濃硫酸５．５ｇを滴下した。１時間加熱還流し、４０℃で減圧下濃縮してメタノール１９３ｇを留去した。トルエンおよび水それぞれ１５０ｇを加えて分液し、水層を分離した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液１５０ｇつづいて水１５０ｇにて洗浄し、減圧下溶媒を留去して（Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−（４―メトキシフェニル）ペンタン酸メチルの粗物質３１．９ｇを得た。このうち１０．５ｇを次工程にて使用した。
トルエン２６ｍLに溶解して氷冷した後、ｏ−ニトロフェニルスルホニルクロリド１１．９ｇをトルエン２６ｍＬに溶解したものを滴下し、さらにトルエン１０ｍＬで洗いこんだ。トリエチルアミン５．４１ｇを内温１０℃以下に保ちながら滴下して３時間同温度にて保温したのち１ｍｏｌ／Ｌ塩酸５２．５ｍＬを滴下し、室温へ昇温した。水層を分離し、有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液５２．５ｍＬ、水５２．５ｍＬの順でそれぞれ1回ずつ洗浄し、減圧下溶媒を留去して（Ｒ）−｛２−（２−ニトロフェニルスルホニルオキシ）｝−５−（４―メトキシフェニル）ペンタン酸メチル２３．９ｇの粗物質を得た。これをトルエンで希釈して全量を７６ｇとした。
エチル−３−ニトロ−４−メルカプトベンゾエートの１８％トルエン溶液６６ｇを
氷冷下かきまぜながら、（Ｒ）−｛２−（２−ニトロフェニルスルホニルオキシ）｝−５−（４―メトキシフェニル）ペンタン酸メチルの２５％トルエン溶液７６ｇを滴下し、続いてトリエチルアミン５．４ｇを、内温を１０℃以下に保ちながら滴下した。９０分後、エチル３−ニトロ−４−メルカプトベンゾエートの１８％トルエン溶液３３ｇ、トリエチルアミン２．７ｇを追加した。さらに９０分後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸１２０ｍＬを滴下し、室温まで昇温してから水層を分離した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液１２０ｍＬで２回、水１２０ｍＬで1回洗浄し、減圧下溶媒を留去してメチル−（Ｓ）−[２−（２−ニトロ−４−エトキシカルボニルフェニルチオ）]−５−（４―メトキシフェニル）ペンタン酸のトルエン溶液６８．１ｇを得た。
還元鉄１９．９ｇを氷酢酸７６ｍＬに懸濁させて１００℃に加熱し、灰色のスラリーが白濁したことを確認した。ここへ上記メチル−（Ｓ）−２−（２−ニトロ−４−エトキシカルボニルフェニルチオ）−５−（４―メトキシフェニル）ペンタン酸のトルエン溶液６８．１ｇのうち５３．３ｇを、内温を９０〜１００℃に保ちながら２５分間で滴下した。５時間後、反応液をセライト（１０ｇ）上濾過し、８０〜９０℃のトルエン２３ｍＬで２回、４５ｍＬで２回洗浄した。濾洗液をあわせたものに１ｍｏｌ／Ｌ塩酸９６ｍＬを加えて分液し、水層を分離した。有機層を水９６ｍＬで２回洗浄し、減圧下共沸にて酢酸を留去しながら濃縮した。さらにトルエン２００ｍＬで1回、エタノール２００ｍＬで３回共沸して酢酸およびトルエンを留去し、全量を１０９ｇとした。精製白鷺０．６９ｇを加えて７０℃で１時間かきまぜた。ろ過して濾物を温エタノールで洗浄し、濾洗液をあわせて１６６gとした。この溶液のうち１６．７ｇを抜き取り、残った１４９．３ｇ使用して晶析した。
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−（４―メトキシフェニル）ペンタン酸３０．０ｇ（９９．２％ｅｅ）をメタノール２４０ｍLに溶解し、室温で濃硫酸５．５ｇを滴下した。１時間加熱還流し、４０℃で減圧下濃縮してメタノール１９３ｇを留去した。トルエンおよび水それぞれ１５０ｇを加えて分液し、水層を分離した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液１５０ｇつづいて水１５０ｇにて洗浄し、減圧下溶媒を留去して（Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−（４―メトキシフェニル）ペンタン酸メチルの粗物質３１．９ｇを得た。このうち１０．５ｇを次工程にて使用した。
トルエン２６ｍLに溶解して氷冷した後、ｏ−ニトロフェニルスルホニルクロリド１１．９ｇをトルエン２６ｍＬに溶解したものを滴下し、さらにトルエン１０ｍＬで洗いこんだ。トリエチルアミン５．４１ｇを内温１０℃以下に保ちながら滴下して３時間同温度にて保温したのち１ｍｏｌ／Ｌ塩酸５２．５ｍＬを滴下し、室温へ昇温した。水層を分離し、有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液５２．５ｍＬ、水５２．５ｍＬの順でそれぞれ1回ずつ洗浄し、減圧下溶媒を留去して（Ｒ）−｛２−（２−ニトロフェニルスルホニルオキシ）｝−５−（４―メトキシフェニル）ペンタン酸メチル２３．９ｇの粗物質を得た。これをトルエンで希釈して全量を７６ｇとした。
エチル−３−ニトロ−４−メルカプトベンゾエートの１８％トルエン溶液６６ｇを
氷冷下かきまぜながら、（Ｒ）−｛２−（２−ニトロフェニルスルホニルオキシ）｝−５−（４―メトキシフェニル）ペンタン酸メチルの２５％トルエン溶液７６ｇを滴下し、続いてトリエチルアミン５．４ｇを、内温を１０℃以下に保ちながら滴下した。９０分後、エチル３−ニトロ−４−メルカプトベンゾエートの１８％トルエン溶液３３ｇ、トリエチルアミン２．７ｇを追加した。さらに９０分後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸１２０ｍＬを滴下し、室温まで昇温してから水層を分離した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液１２０ｍＬで２回、水１２０ｍＬで1回洗浄し、減圧下溶媒を留去してメチル−（Ｓ）−[２−（２−ニトロ−４−エトキシカルボニルフェニルチオ）]−５−（４―メトキシフェニル）ペンタン酸のトルエン溶液６８．１ｇを得た。
還元鉄１９．９ｇを氷酢酸７６ｍＬに懸濁させて１００℃に加熱し、灰色のスラリーが白濁したことを確認した。ここへ上記メチル−（Ｓ）−２−（２−ニトロ−４−エトキシカルボニルフェニルチオ）−５−（４―メトキシフェニル）ペンタン酸のトルエン溶液６８．１ｇのうち５３．３ｇを、内温を９０〜１００℃に保ちながら２５分間で滴下した。５時間後、反応液をセライト（１０ｇ）上濾過し、８０〜９０℃のトルエン２３ｍＬで２回、４５ｍＬで２回洗浄した。濾洗液をあわせたものに１ｍｏｌ／Ｌ塩酸９６ｍＬを加えて分液し、水層を分離した。有機層を水９６ｍＬで２回洗浄し、減圧下共沸にて酢酸を留去しながら濃縮した。さらにトルエン２００ｍＬで1回、エタノール２００ｍＬで３回共沸して酢酸およびトルエンを留去し、全量を１０９ｇとした。精製白鷺０．６９ｇを加えて７０℃で１時間かきまぜた。ろ過して濾物を温エタノールで洗浄し、濾洗液をあわせて１６６gとした。この溶液のうち１６．７ｇを抜き取り、残った１４９．３ｇ使用して晶析した。
内温を７０℃に昇温して結晶の完溶を確認し、２５℃まで冷却してから1時間保冷し、結晶を析出させた。これを５５℃まで再度昇温し、同温度にて１時間保温した。７時間かけて５℃まで冷却し、同温度で約８時間、さらに攪拌を停止して２４時間静置した。結晶を濾過して冷エタノール３２ｇで１回、１６ｇで１回洗浄し、４０℃で減圧乾燥して
エチル （２Ｓ）−２−[３−（４−メトキシフェニル）プロピル]−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４‐ベンゾチアジン−６−カルボキシラートを、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−（４―メトキシフェニル）ペンタン酸より通算収率７８．３%で得た。ＨＰＬＣにて分析したところ化学純度は９９．９%であった。原料の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−（４―メトキシフェニル）ペンタン酸の光学純度は９９．２％であったのに対し、エチル （２Ｓ）−２−[３−（４−メトキシフェニル）プロピル]−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４‐ベンゾチアジン−６−カルボキシラートの光学純度は９９．７％ｅｅであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ／ｐｐｍ）：１．３９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．６‐１．８（ｍ、２Ｈ）、１．８‐２．０（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｄｄ、１Ｈ、５．８＆８．８Ｈｚ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、４．４０（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．７９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０＆８．４Ｈｚ）、８，９４（ｂｒ、１Ｈ）
エチル （２Ｓ）−２−[３−（４−メトキシフェニル）プロピル]−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４‐ベンゾチアジン−６−カルボキシラートを、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−（４―メトキシフェニル）ペンタン酸より通算収率７８．３%で得た。ＨＰＬＣにて分析したところ化学純度は９９．９%であった。原料の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−（４―メトキシフェニル）ペンタン酸の光学純度は９９．２％であったのに対し、エチル （２Ｓ）−２−[３−（４−メトキシフェニル）プロピル]−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４‐ベンゾチアジン−６−カルボキシラートの光学純度は９９．７％ｅｅであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ／ｐｐｍ）：１．３９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．６‐１．８（ｍ、２Ｈ）、１．８‐２．０（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｄｄ、１Ｈ、５．８＆８．８Ｈｚ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、４．４０（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．７９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０＆８．４Ｈｚ）、８，９４（ｂｒ、１Ｈ）
実施例３
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−（４―メトキシフェニル）ペンタン酸メチル ５００ｍｇをトルエン５ｇに溶解し、ｏ−ニトロフェニルスルホニルクロライド６０７ｍｇを加えた。氷冷し、トリメチルアミン塩酸塩２４ｍｇを加え、つづいてトリエチルアミン２７６ｍｇを滴下した。同温度にて１時間３０分保温し、３０分後、水１０ｇ、トルエン５ｇを加えた。有機層を分離し、水層をトルエン５ｇで１回抽出した。有機層を合わせて減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０ｇ、最初トルエンのみ、続いてトルエン酢酸エチル２０：１）にて精製し、（Ｒ）−２−（４−ニトロフェニルスルホニル）オキシ−５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸メチル ７５８ｍｇ（収率８５％）を淡黄色油状物として得た。
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−（４―メトキシフェニル）ペンタン酸メチル ５００ｍｇをトルエン５ｇに溶解し、ｏ−ニトロフェニルスルホニルクロライド６０７ｍｇを加えた。氷冷し、トリメチルアミン塩酸塩２４ｍｇを加え、つづいてトリエチルアミン２７６ｍｇを滴下した。同温度にて１時間３０分保温し、３０分後、水１０ｇ、トルエン５ｇを加えた。有機層を分離し、水層をトルエン５ｇで１回抽出した。有機層を合わせて減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０ｇ、最初トルエンのみ、続いてトルエン酢酸エチル２０：１）にて精製し、（Ｒ）−２−（４−ニトロフェニルスルホニル）オキシ−５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸メチル ７５８ｍｇ（収率８５％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ／ｐｐｍ）：１．６２−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．６０（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、５．１４（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、６．７８（ｄ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、２Ｈ）、７．７０−７．８０（ｍ、３Ｈ）、８．１０−８．１７（ｍ、１Ｈ）
参考例１
ジエチル−４，４−ジチオビス−３−ニトロベンゾエート２４．２ｇをテトラヒドロフラン８１ｇに懸濁させ、氷冷下かきまぜた。ここへ、水素化ほう素ナトリウム５．１ｇをテトラヒドロフラン２０ｇに懸濁させたものを４回に分けて仕込んだ。約９０分後、３％塩酸１９４ｇを滴下してから減圧下溶媒の一部（１０７ｇ）を留去し、トルエン１７８ｇを加えて分液した。水層を分離し、水８９ｇにて洗浄してから減圧下溶媒を留去して共沸脱水した。脱水後、トルエンを加えて全量を１３２ｇとし、エチル３−ニトロ−４−メルカプトベンゾエートの１８％トルエン溶液１３２ｇを得た。
ジエチル−４，４−ジチオビス−３−ニトロベンゾエート２４．２ｇをテトラヒドロフラン８１ｇに懸濁させ、氷冷下かきまぜた。ここへ、水素化ほう素ナトリウム５．１ｇをテトラヒドロフラン２０ｇに懸濁させたものを４回に分けて仕込んだ。約９０分後、３％塩酸１９４ｇを滴下してから減圧下溶媒の一部（１０７ｇ）を留去し、トルエン１７８ｇを加えて分液した。水層を分離し、水８９ｇにて洗浄してから減圧下溶媒を留去して共沸脱水した。脱水後、トルエンを加えて全量を１３２ｇとし、エチル３−ニトロ−４−メルカプトベンゾエートの１８％トルエン溶液１３２ｇを得た。
参考例２
エチル（２Ｓ）− ４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−６−カルボキシレート
エチル（２Ｓ）− ４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−６−カルボキシレート
エチル (2S)-2-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-6-カルボキシラート（１３１ｇ、９９.４％ｅｅ）をＤＭＦ（３９４ｇ）に溶解し、０〜１０℃で炭酸セシウム（１３３ｇ）を加えた。ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｇ）を加え、５時間攪拌した。炭酸セシウム（１３.３ｇ）、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｇ）を加え、さらに１時間攪拌してから炭酸セシウム（１３．３ｇ）およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ-ブチル（１０ｇ）を仕込んで攪拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に氷冷下で注いだ。トルエン（３２８ｇ）で２回抽出し、あわせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去することによって、エチル（２Ｓ）− ４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−６−カルボキシレートの粗精製物を得た。これを精製することなく次工程で使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ
１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）， １．４９（ｓ，９Ｈ）， １．６０（ｍ，１Ｈ）， １．７１（ｍ，１Ｈ）， １．７５−１．９８（ｍ，２Ｈ）， ２．５４（ｍ，２Ｈ）， ３．４８（ｍ，１Ｈ）， ３．７６（ｓ，３Ｈ）， ４．３２−４．４１（ｍ，３Ｈ）， ４．８２（ｍ，１Ｈ）， ６．７６−６．８０（ｍ，２Ｈ）， ７．０２−７．０６（ｍ，２Ｈ）， ７．４０（ｍ，１Ｈ）， ７．５０（ｍ，１Ｈ）， ７．７０（ｍ，１Ｈ）．
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ
１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）， １．４９（ｓ，９Ｈ）， １．６０（ｍ，１Ｈ）， １．７１（ｍ，１Ｈ）， １．７５−１．９８（ｍ，２Ｈ）， ２．５４（ｍ，２Ｈ）， ３．４８（ｍ，１Ｈ）， ３．７６（ｓ，３Ｈ）， ４．３２−４．４１（ｍ，３Ｈ）， ４．８２（ｍ，１Ｈ）， ６．７６−６．８０（ｍ，２Ｈ）， ７．０２−７．０６（ｍ，２Ｈ）， ７．４０（ｍ，１Ｈ）， ７．５０（ｍ，１Ｈ）， ７．７０（ｍ，１Ｈ）．
参考例３
｛（２Ｓ）−６−（エトキシカルボニル）−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル｝酢酸
｛（２Ｓ）−６−（エトキシカルボニル）−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル｝酢酸
上記エチル（２Ｓ）− ４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−６−カルボキシレート全量を蟻酸４７０ｇに溶解し、４０℃に昇温した。さらに蟻酸２３５ｇを２回追加し、反応終了を確認してから減圧下濃縮した。トルエン１７０２ｇを加えて共沸し、残留物にトルエンおよび水を仕込んで分液した。水層を分離し、有機層を水８５１ｇで洗浄し、活性炭９ｇを加えて室温でかきまぜてから濾過した。トルエン６９３ｇを減圧下留去し、５０℃に昇温してヘプタン１０２０ｇを滴下した。５０℃以下に冷却し、種晶０．１ｇを添加した。４５℃で１時間保温して結晶を析出させ、５℃以下まで冷却する際にヘプタン１７０ｇを添加した。結晶を濾過し、トルエン-ヘプタンの混液１７０ｇで洗浄し、{(2S)-6-(エトキシカルボニル)-2-[3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾチアジン-4-イル}酢酸（１２８.１ｇ）を通算収率８４.９％で得た。１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ：１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）， １．６０（ｍ，１Ｈ）， １．７０（ｍ，１Ｈ）， １．７５−１．９３（ｍ，２Ｈ）， ２．５２（ｍ，２Ｈ）， ３．５０（ｍ，１Ｈ）， ３．７７（ｓ，３Ｈ）， ４．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）， ４．５９（ｍ，１Ｈ）， ４．９２（ｍ，１Ｈ）， ６．７６−６．８０（ｍ，２Ｈ）， ７．００−７．０４（ｍ，２Ｈ）， ７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５５（ｍ，１Ｈ）， ７．７１（ｍ，１Ｈ）．
参考例４
（−）−エチル ４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］− ３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン６−カルボキシラート
（−）−エチル ４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］− ３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン６−カルボキシラート
｛（２Ｓ）−６−（エトキシカルボニル）−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル｝酢酸（参考例３の化合物）（１２６ｇ）をＴＨＦ（２２８ｇ）に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン３０ｇを加え、カルボン酸のＮ−メチルモルホリン塩の溶液を調製した。クロロギ酸イソブチル（４３ｇ）をテトラヒドロフラン２２８ｇで希釈したものを０〜５℃で保温し、上記の溶液を滴下して混合酸無水物溶液を調製した。
５０％ヒドロキシルアミン水溶液５６ｇをテトラヒドロフラン２２８ｇで希釈して０〜５℃に冷却したところに混合酸無水物溶液を滴下し、反応終了を確認してから８％塩化アンモニウム水溶液１７７０ｇを加え、トルエン４５５ｇを加えて分液した。水層を分離し、有機層を５％重曹水８８５ｇで１回、水８８５ｇで１回洗浄し、減圧下溶媒を留去した。トルエン５６９ｇを加え、６０〜６５℃に昇温してから種晶０.１２ｇを加えた。結晶析出後５℃まで冷却し、結晶を濾過して冷トルエン２２３ｇで洗浄した。減圧下乾燥して（−）−エチル ４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−６−カルボキシラートの粗精製物（１０３.０ｇ、）を得た。このうち１１１ｇをさらにエタノール−水（１５重量倍：９重量倍）より再結晶して上記化合物（１０３.０ｇ、光学純度９９．９％ｅｅ）を得た。光学純度分析条件は以下のとおりである。〔カラム：ＡＤ-Ｈ（ダイセル社、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ）；検出波長（ＵＶ）：２５４ｎｍ；流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ；移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロピルアルコ−ル／ＴＦＡ＝８０／２０／０．１〕
融点：１４３．５〜１４４．５℃
[α]Ｄ ２０ ＝−８５．３°（ｃ：１．０，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ：１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）， １．５９（ｍ，１Ｈ）， １．６７（ｍ，１Ｈ）， １．７７−１．９３（ｍ，２Ｈ）， ２．５４（ｍ，２Ｈ）， ３．４７（ｍ，１Ｈ）， ３．７７（ｓ，３Ｈ）， ４．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）， ４．５１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）， ４．６８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）， ６．８０（ｍ，２Ｈ）， ７．０４（ｍ，２Ｈ）， ７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５２（ｂｒ，１Ｈ）， ７．７３（ｍ，１Ｈ）， ７．９８（ｂｒ，１Ｈ）， ９．１６（ｂｒ，１Ｈ）．
５０％ヒドロキシルアミン水溶液５６ｇをテトラヒドロフラン２２８ｇで希釈して０〜５℃に冷却したところに混合酸無水物溶液を滴下し、反応終了を確認してから８％塩化アンモニウム水溶液１７７０ｇを加え、トルエン４５５ｇを加えて分液した。水層を分離し、有機層を５％重曹水８８５ｇで１回、水８８５ｇで１回洗浄し、減圧下溶媒を留去した。トルエン５６９ｇを加え、６０〜６５℃に昇温してから種晶０.１２ｇを加えた。結晶析出後５℃まで冷却し、結晶を濾過して冷トルエン２２３ｇで洗浄した。減圧下乾燥して（−）−エチル ４−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）プロピル］−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾチアジン−６−カルボキシラートの粗精製物（１０３.０ｇ、）を得た。このうち１１１ｇをさらにエタノール−水（１５重量倍：９重量倍）より再結晶して上記化合物（１０３.０ｇ、光学純度９９．９％ｅｅ）を得た。光学純度分析条件は以下のとおりである。〔カラム：ＡＤ-Ｈ（ダイセル社、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ）；検出波長（ＵＶ）：２５４ｎｍ；流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ；移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロピルアルコ−ル／ＴＦＡ＝８０／２０／０．１〕
融点：１４３．５〜１４４．５℃
[α]Ｄ ２０ ＝−８５．３°（ｃ：１．０，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ：１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）， １．５９（ｍ，１Ｈ）， １．６７（ｍ，１Ｈ）， １．７７−１．９３（ｍ，２Ｈ）， ２．５４（ｍ，２Ｈ）， ３．４７（ｍ，１Ｈ）， ３．７７（ｓ，３Ｈ）， ４．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）， ４．５１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）， ４．６８（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）， ６．８０（ｍ，２Ｈ）， ７．０４（ｍ，２Ｈ）， ７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５２（ｂｒ，１Ｈ）， ７．７３（ｍ，１Ｈ）， ７．９８（ｂｒ，１Ｈ）， ９．１６（ｂｒ，１Ｈ）．
参考例５：（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸
工程Ｆ
塩化アルミニウム（１８５.６ｇ）に塩化メチレン（３００ｍｌ）を加え、０℃でアニソール（１００ｍｌ）を滴下した。無水コハク酸（１００ｇ）を５回に分けて加え、室温まで昇温し、３時間攪拌した。反応溶液を４Ｎ塩酸水（２Ｌ）、酢酸エチル（１Ｌ）に氷冷下で加え、析出した結晶を濾取、乾燥して白色固体として、４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸（１６０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ
２．５６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）， ３．１８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）， ３．８４（ｓ，３Ｈ）， ７．０２−７．０７（ｍ，２Ｈ）， ７．９４−７．９８（ｍ，２Ｈ）， １２．１４（ｂｒｓ，１Ｈ）．
工程Ｇ
４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸（４０ｇ）を酢酸（１００ｍｌ）、ＴＨＦ（１００ｍｌ）の混合溶媒に加え（不溶）、１０％パラジウム−カ−ボン（５０％−ｗｅｔ）（４ｇ）を加えて水素雰囲気下（０.４ＭＰａ）で９時間攪拌した。セライト濾過して触媒を除去し、トルエンを加えて溶媒を減圧留去することによって、４−（４−メトキシフェニル）ブタン酸を定量的に得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ
１．８９（ｍ，２Ｈ）， ２．３２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）， ２．５８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）， ３．７３（ｓ，３Ｈ）， ６．７８−６．８２（ｍ，２Ｈ）， ７．０３−７．０８（ｍ，２Ｈ）， １０．９６（ｂｒｓ，１Ｈ）．
工程Ｈ
４−（４−メトキシフェニル）ブタン酸（２００ｇ）をエタノール（４００ｍｌ）に加え、濃硫酸（４ｍｌ）を加えた後、１時間加熱還流した。溶媒をおよそ１／２まで減圧留去し、反応溶液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチル（１Ｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄を、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することによって、４−（４−メトキシフェニル）ブタン酸エチルエステルを定量的に得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ
１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）， １．９２（ｍ，２Ｈ）， ２．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）， ２．５９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）， ３．７８（ｓ，３Ｈ）， ４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）， ６．８０−６．８４（ｍ，２Ｈ）， ７．０７−７．１２（ｍ，２Ｈ）．
工程Ｉ
氷冷下、４−（４−メトキシフェニル）ブタン酸エチルエステル（２００.１ｇ）、シュウ酸ジエチル（４０７ｍｌ）に、予め調製したＮａＯＥｔ（１８４ｇ）のエタノール（９４０ｍｌ）溶液を滴下した。５０℃で１０時間攪拌し、溶液を氷冷した３Ｎ塩酸水（１.８Ｌ）に注いだ。酢酸エチル（６００ｍｌｘ３回）で抽出し、溶媒を減圧留去した後に分相してくる褐色の有機層を集めた。有機層から析出してくる結晶を濾別し、ヘキサン／酢酸エチル=１０／２で洗浄した。洗浄液と最初の有機層とを合一し、溶媒を減圧留去したものを次工程で使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ
１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）， １．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）， ２．１６−２．２８（ｍ，２Ｈ）， ２．５９−２．６７（ｍ，２Ｈ）， ３．８９（ｓ，３Ｈ）， ４．００（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）， ４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）， ４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）， ６．８０−６．８４（ｍ，２Ｈ）， ７．０７−７．１２（ｍ，２Ｈ）．
工程Ｊ
上記の生成物（４０３ｇ）を１，４−ジオキサン（６７５ｍｌ）に溶解し、３Ｎ塩酸水（１１００ｍｌ）を加えて、２３時間加熱還流した。室温まで冷却し、静置して分相させた有機層と、水層からの酢酸エチル（５００ｍｌ）抽出液を集め、溶媒を減圧留去した。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ９に調整して析出した固形物を濾取し、水洗した。回収した固体に３Ｎ塩酸水を加えｐＨ２に調整した後に沈殿を濾取し、水洗後乾燥させることによって褐色固体として、５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソペンタン酸（１４４.８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ
１．９６（ｍ，２Ｈ）， ２．６２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）， ２．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）， ３．７９（ｓ，３Ｈ）， ６．８２−６．８６（ｍ，２Ｈ）， ７．０５−７．１２（ｍ，２Ｈ）， ８．０２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
参考例６：２−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸
塩化アルミニウム（１８５.６ｇ）に塩化メチレン（３００ｍｌ）を加え、０℃でアニソール（１００ｍｌ）を滴下した。無水コハク酸（１００ｇ）を５回に分けて加え、室温まで昇温し、３時間攪拌した。反応溶液を４Ｎ塩酸水（２Ｌ）、酢酸エチル（１Ｌ）に氷冷下で加え、析出した結晶を濾取、乾燥して白色固体として、４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸（１６０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ
２．５６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）， ３．１８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）， ３．８４（ｓ，３Ｈ）， ７．０２−７．０７（ｍ，２Ｈ）， ７．９４−７．９８（ｍ，２Ｈ）， １２．１４（ｂｒｓ，１Ｈ）．
工程Ｇ
４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸（４０ｇ）を酢酸（１００ｍｌ）、ＴＨＦ（１００ｍｌ）の混合溶媒に加え（不溶）、１０％パラジウム−カ−ボン（５０％−ｗｅｔ）（４ｇ）を加えて水素雰囲気下（０.４ＭＰａ）で９時間攪拌した。セライト濾過して触媒を除去し、トルエンを加えて溶媒を減圧留去することによって、４−（４−メトキシフェニル）ブタン酸を定量的に得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ
１．８９（ｍ，２Ｈ）， ２．３２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）， ２．５８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）， ３．７３（ｓ，３Ｈ）， ６．７８−６．８２（ｍ，２Ｈ）， ７．０３−７．０８（ｍ，２Ｈ）， １０．９６（ｂｒｓ，１Ｈ）．
工程Ｈ
４−（４−メトキシフェニル）ブタン酸（２００ｇ）をエタノール（４００ｍｌ）に加え、濃硫酸（４ｍｌ）を加えた後、１時間加熱還流した。溶媒をおよそ１／２まで減圧留去し、反応溶液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチル（１Ｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄を、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することによって、４−（４−メトキシフェニル）ブタン酸エチルエステルを定量的に得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ
１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）， １．９２（ｍ，２Ｈ）， ２．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）， ２．５９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）， ３．７８（ｓ，３Ｈ）， ４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）， ６．８０−６．８４（ｍ，２Ｈ）， ７．０７−７．１２（ｍ，２Ｈ）．
工程Ｉ
氷冷下、４−（４−メトキシフェニル）ブタン酸エチルエステル（２００.１ｇ）、シュウ酸ジエチル（４０７ｍｌ）に、予め調製したＮａＯＥｔ（１８４ｇ）のエタノール（９４０ｍｌ）溶液を滴下した。５０℃で１０時間攪拌し、溶液を氷冷した３Ｎ塩酸水（１.８Ｌ）に注いだ。酢酸エチル（６００ｍｌｘ３回）で抽出し、溶媒を減圧留去した後に分相してくる褐色の有機層を集めた。有機層から析出してくる結晶を濾別し、ヘキサン／酢酸エチル=１０／２で洗浄した。洗浄液と最初の有機層とを合一し、溶媒を減圧留去したものを次工程で使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ
１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）， １．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）， ２．１６−２．２８（ｍ，２Ｈ）， ２．５９−２．６７（ｍ，２Ｈ）， ３．８９（ｓ，３Ｈ）， ４．００（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）， ４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）， ４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）， ６．８０−６．８４（ｍ，２Ｈ）， ７．０７−７．１２（ｍ，２Ｈ）．
工程Ｊ
上記の生成物（４０３ｇ）を１，４−ジオキサン（６７５ｍｌ）に溶解し、３Ｎ塩酸水（１１００ｍｌ）を加えて、２３時間加熱還流した。室温まで冷却し、静置して分相させた有機層と、水層からの酢酸エチル（５００ｍｌ）抽出液を集め、溶媒を減圧留去した。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ９に調整して析出した固形物を濾取し、水洗した。回収した固体に３Ｎ塩酸水を加えｐＨ２に調整した後に沈殿を濾取し、水洗後乾燥させることによって褐色固体として、５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソペンタン酸（１４４.８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ
１．９６（ｍ，２Ｈ）， ２．６２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）， ２．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）， ３．７９（ｓ，３Ｈ）， ６．８２−６．８６（ｍ，２Ｈ）， ７．０５−７．１２（ｍ，２Ｈ）， ８．０２（ｂｒｓ，１Ｈ）．
参考例６：２−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ：１．６７−１．８０（ｍ，３Ｈ）， １．８３−１．９０（ｍ，１Ｈ）， ２．６２（ｍ，２Ｈ）， ３．７９（ｓ，３Ｈ）， ４．２８ （ｍ，１Ｈ）， ６．８２（ｍ，２Ｈ）， ７．１０（ｍ，２Ｈ）．
参考例７
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル）ペンタン酸
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ：１．６６−１．９２（ｍ，４Ｈ）， ２．６１（ｍ，１Ｈ）， ３．７８（ｓ，３Ｈ）， ４．２６（ｍ，１Ｈ）， ６．８０−６．８５（ｍ，２Ｈ）， ７．０３−７．１２（ｍ，２Ｈ）．
参考例９
エチル （２Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−（４−メトキシフェニル）ペンタノアート
検出波長（ＵＶ）：２５４ｎｍ
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロピルアルコ−ル＝９０／１０
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ
１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）， １．６０−１．９０（ｍ，４Ｈ）， ２．５０．−２．７０（ｍ，２Ｈ）， ２．７６（ｍ，１Ｈ）， ３．７８（ｓ，３Ｈ）， ４．１５−４．２３（ｍ，１Ｈ）， ４．２３（ｑ， Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）， ６．７８−６．８４（ｍ，２Ｈ）， ７．０６−７．１２（ｍ，２Ｈ）．
Claims (4)
- 式（１）
（式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ基を表わし、Ｒ２はアルキル基を表し、Ｒ３は水素原子、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基またはアルキコキシカルボニル基を表す。）
で示される化合物。 - 式（４）
（式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ基を表わし、Ｒ２はアルキル基を表し、Ｒ３は水素原子、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基またはアルキコキシカルボニル基を表し、＊で示される炭素原子は不斉炭素原子を表す。）
で示される光学活性化合物。 - 式（１）
（式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ基を表わし、Ｒ２はアルキル基を表し、Ｒ３は水素原子、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基またはアルキコキシカルボニル基を表す。）
で示される化合物を、塩基の存在下、式（２）
（式中、Ｒ４は水素原子、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルコキシカルボニル基またはシアノ基を表わす）
の化合物と反応せしめることを特徴とする式（３）
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は上記と同じ意味を表わす。）で示されるα-チオエステル化合物の製造方法。 - 式（１）の化合物が式（４）
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（１）において定義したとおりであり、＊で示される炭素原子は不斉炭素原子を表す。）で示される光学活性化合物であり、式（３）の化合物が、式（５）
（式中、Ｒ１ およびＲ ２ は式（１）において定義したとおりであり、Ｒ ４ は式（２）において定義したとおりであり、＊で示される炭素原子は不斉炭素原子を表す。）の光学活性α-チオエステル化合物である請求項３に記載の製造方法。
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