JPWO2008149971A1 - 脳動脈瘤の治療または予防薬 - Google Patents
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Abstract
【課題】脳動脈瘤の治療および予防に有効な医薬を提供する。【解決手段】システインプロテアーゼ阻害剤を有効成分として含む脳動脈瘤の治療薬または予防薬を提供する。システインプロテアーゼ阻害剤として、エポキシコハク酸アミド誘導体またはその塩が好ましい。【選択図】図４
Description
本発明は、脳動脈瘤の治療薬および予防薬にする。さらに詳しくは脳動脈瘤の増大または破裂を治療または予防するための医薬に関する。
致命的な疾患であるくも膜下出血は、脳動脈瘤の破裂が主な原因である。くも膜下出血の患者の多くは、病院に到着する前に死亡している。幸いにして命を取りとめたとしても、重大な後遺症に苦しむ場合も多い。
近年では外科治療が発達しているが、くも膜下出血の死亡率は依然として高率である。脳動脈瘤の治療として、開頭術（クリッピング術）と脳血管内手術が行われている。しかし、いずれの方法においても患者の身体的な負担が大きく、治療法として満足できるものではない。
近年では外科治療が発達しているが、くも膜下出血の死亡率は依然として高率である。脳動脈瘤の治療として、開頭術（クリッピング術）と脳血管内手術が行われている。しかし、いずれの方法においても患者の身体的な負担が大きく、治療法として満足できるものではない。
脳動脈瘤の破裂を予防することは、公衆衛生の観点で極めて重要な課題である。脳動脈瘤の主要な病理学的変化は、内弾性板の断裂や中膜平滑筋層の変性のような細胞外基質の変性分解に基づいている。現在のところ、脳動脈瘤の増大の機構や関与する因子については、解明されていない。
本発明者は、細胞外基質の分解に関与するマトリックスメタロプロテアーゼについて、脳動脈瘤の増大との関係を検討した（非特許文献１参照）。しかし、選択的マトリックスメタロプロテアーゼ２および９の阻害剤を用いても、脳動脈瘤の増大を完全に抑制することはできなかった。結果として、マトリックスメタロプロテアーゼとは異なる因子の存在が示唆された。
本発明者は、細胞外基質の分解に関与するマトリックスメタロプロテアーゼについて、脳動脈瘤の増大との関係を検討した（非特許文献１参照）。しかし、選択的マトリックスメタロプロテアーゼ２および９の阻害剤を用いても、脳動脈瘤の増大を完全に抑制することはできなかった。結果として、マトリックスメタロプロテアーゼとは異なる因子の存在が示唆された。
カテプシンは、リソソーム酵素の一群である。カテプシンは、細胞内において不要な蛋白質を分解している。最近の分子生物学の研究により、カテプシンの数種は、リソソーム外でも、蛋白質分解酵素として機能していることが判明した。カテプシンは、骨疾患、炎症及び自己免疫疾患等の病態に重要な役割を果たしていることが知られている。しかし、脳動脈瘤において、カテプシンの発現および役割が検討されたことはない。
特許文献１は、カテプシンＫ阻害作用を有するニトリル誘導体が、骨粗鬆症、変形性関節症、関節リウマチ、腫瘍転移、糸球体腎炎その他の２０種類前後の様々な疾患の処置または予防に有用である旨を述べている。それらの疾患の例に腹部大動脈瘤形成が含まれているが、脳動脈瘤については何ら言及していない。
特許文献１は、カテプシンＫ阻害作用を有するニトリル誘導体が、骨粗鬆症、変形性関節症、関節リウマチ、腫瘍転移、糸球体腎炎その他の２０種類前後の様々な疾患の処置または予防に有用である旨を述べている。それらの疾患の例に腹部大動脈瘤形成が含まれているが、脳動脈瘤については何ら言及していない。
本発明の目的は、脳動脈瘤の治療および予防に有効な医薬を提供することである。
本発明者の研究により、実験的誘発脳動脈瘤において、カテプシンＢ、ＫおよびＳの発現が認められた。カテプシンＢ、ＫおよびＳは、いずれもシステインプロテアーゼである。そこで、本発明者は、システインプロテアーゼ阻害剤を用いて、脳動脈瘤を治療および予防することを検討した。
本発明は、［１］システインプロテアーゼ阻害剤を有効成分として含む脳動脈瘤の治療薬または予防薬を提供する。
［２］上記治療薬または予防薬は、脳動脈瘤の増大または破裂を治療または予防するために特に有効である。
［３］システインプロテアーゼ阻害剤としては、カテプシンＢ、カテプシンＫまたはカテプシンＳの中の一つ、複数またはこれらの全てを阻害しても良い。
［２］上記治療薬または予防薬は、脳動脈瘤の増大または破裂を治療または予防するために特に有効である。
［３］システインプロテアーゼ阻害剤としては、カテプシンＢ、カテプシンＫまたはカテプシンＳの中の一つ、複数またはこれらの全てを阻害しても良い。
［４］システインプロテアーゼ阻害剤として、Ｎ−［１−［（シアノメチル）カルバモイル］シクロヘキシル］−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、Ｎ−［（１Ｓ）−３−メチル−１−［［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−イルスルホニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル］カルバモイル］ブチル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド、（２Ｒ）−Ｎ−シアノメチル−４−メチル−２−（４’−ピペラジン−１−イル−１，１’−ビフェニル−３−イル）ペンタンアミド、Ｎ−［３−［（２Ｚ）−２−（３−メチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン）ヒドラジノ］−２，３−ジオキソ−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルプロピル］シクロヘプタンカルボキサミド、Ｎ−シアノメチル−４−メチル−２−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−メチルスルホニル−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチルアミノ］ぺンタンアミドまたは（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウムを用いることができる。
また、本発明は、［５］下記式（１）で表わされるエポキシコハク酸アミド誘導体またはその生理学的に許容できる塩を有効成分として含む脳動脈瘤の治療薬または予防薬も提供する。
上記の式において、Ｒ１は、水素原子、炭素原子数が１〜１０のアルキル基、炭素原子数が２〜１０のアルケニル基、炭素原子数が２〜１０のアルキニル基、炭素原子数が６〜２０のアリール基、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基、炭素原子数が３〜１２の複素環基、または炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基である。
Ｒ２は、炭素原子数が１〜１０のアルキル基、炭素原子数が２〜１０のアルケニル基、炭素原子数が２〜１０のアルキニル基、炭素原子数が６〜２０のアリール基、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基、炭素原子数が３〜１２の複素環基、または炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基である。
Ｒ２は、炭素原子数が１〜１０のアルキル基、炭素原子数が２〜１０のアルケニル基、炭素原子数が２〜１０のアルキニル基、炭素原子数が６〜２０のアリール基、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基、炭素原子数が３〜１２の複素環基、または炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基である。
Ｒ３は、水素原子、炭素原子数が１〜１０のアルキル基、炭素原子数が２〜１０のアルケニル基、炭素原子数が２〜１０のアルキニル基、炭素原子数が６〜２０のアリール基、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基、炭素原子数が３〜１２の複素環基、または炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基である。
Ｘは、−Ｏ−または−ＮＲ４−（Ｒ４は、水素原子、炭素原子数が１〜１０のアルキル基、炭素原子数が６〜２０のアリール基、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基、炭素原子数が３〜１２の複素環基、または炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基である）である。
Ｘは、−Ｏ−または−ＮＲ４−（Ｒ４は、水素原子、炭素原子数が１〜１０のアルキル基、炭素原子数が６〜２０のアリール基、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基、炭素原子数が３〜１２の複素環基、または炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基である）である。
Ｙ１は、ＯＲ５（Ｒ５は、水素原子、炭素原子数が１〜１０のアルキル基、炭素原子数が６〜２０のアリール基、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基、炭素原子数２〜２０のアシル基、炭素原子数が３〜１２の複素環基、または炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基である）、ＳＲ６（Ｒ６は、水素原子、炭素原子数が１〜１０のアルキル基、炭素原子数が６〜２０のアリール基、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基、炭素原子数２〜２０のアシル基、炭素原子数が３〜１２の複素環基、または炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基である）、またはＮＲ７Ｒ８（Ｒ７は、水素原子、炭素原子数が１〜１０のアルキル基、炭素原子数が６〜２０のアリール基、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基、炭素原子数２〜２０のアシル基、炭素原子数が３〜１２の複素環基、または炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基であり、そしてＲ８は、水素原子、炭素原子数が１〜１０のアルキル基、炭素原子数が６〜２０のアリール基、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基、炭素原子数が３〜１２の複素環基、または炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基である）である。
Ｙ２は、水素原子または炭素原子数が１〜１０のアルキル基である。あるいは、Ｙ１とＹ２とは一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ９（Ｒ９は、水素原子、炭素原子数が１〜１０のアルキル基、炭素原子数が６〜２０のアリール基、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基、炭素原子数が３〜１２の複素環基、または炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基である）、あるいは＝Ｎ−ＯＲ１０（Ｒ１０は、水素原子、炭素原子数が１〜１０のアルキル基、炭素原子数が６〜２０のアリール基、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基、炭素原子数が３〜１２の複素環基、または炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基である）を表わしてもよい。
なお、上記Ｒ５〜Ｒ１０のアルキル基はいずれも、ヒドロキシル基、アミノ基、炭素原子数が１〜６のアルキルアミノ基、合計炭素原子数が２〜１２のジアルキルアミノ基、炭素原子数が１〜６のアルコキシ基、カルボキシル基、炭素原子数が２〜７のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素原子数が２〜７のアルキルアミノカルボニル基、合計炭素原子数が３〜１３のジアルキルアミノカルボニル基、およびグアニジノ基からなる群より選ばれる一もしくは二以上の置換基を有していてもよく、また上記Ｒ１〜Ｒ１０の各アリール基および各複素環基は、炭素原子数が１〜６のアルキル基、ヒドロキシル基、アミノ基、炭素原子数が１〜６のアルキルアミノ基、合計炭素原子数が２〜１２のジアルキルアミノ基、炭素原子数が１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数が１〜６のハロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、炭素原子数が２〜７のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素原子数が２〜７のアルキルアミノカルボニル基、合計炭素原子数が３〜１３のジアルキルアミノカルボニル基、アミジノ基、およびグアニジノ基からなる群より選ばれる一もしくは二以上の置換基を有していてもよい。
さらに本発明は、［６］式（１）において、Ｒ１は、水素原子、炭素原子数が１〜１０のアルキル基、炭素原子数が２〜１０のアルケニル基、炭素原子数が２〜１０のアルキニル基、炭素原子数が６〜２０のアリール基、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基、炭素原子数が３〜１２の複素環基、または炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基であり；Ｒ２は、炭素原子数が１〜１０のアルキル基、炭素原子数が２〜１０のアルケニル基、炭素原子数が２〜１０のアルキニル基、炭素原子数が６〜２０のアリール基、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基、炭素原子数が３〜１２の複素環基、または炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基であり；Ｒ３は、水素原子、炭素原子数が１〜１０のアルキル基、炭素原子数が２〜１０のアルケニル基、炭素原子数が２〜１０のアルキニル基、炭素原子数が６〜２０のアリール基、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基、炭素原子数が３〜１２の複素環基、または炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基であり；Ｘは、−Ｏ−または−ＮＲ４−（Ｒ４は、水素原子、炭素原子数が１〜１０のアルキル基、炭素原子数が６〜２０のアリール基、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基、炭素原子数が３〜１２の複素環基、または炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基である）であり；Ｙ１は、ヒドロキシル基、炭素原子数１〜６のアルコキシ基、アセトキシ基、または炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数が１〜６のアルキル基からなるアラルキルオキシ基であり；そしてＹ２は、水素原子または炭素原子数が１〜１０のアルキル基である；なお、上記Ｒ１〜Ｒ４の各アリール基および各複素環基は、炭素原子数が１〜６のアルキル基、ヒドロキシル基、アミノ基、炭素原子数が１〜６のアルキルアミノ基、合計炭素原子数が２〜１２のジアルキルアミノ基、炭素原子数が１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数が１〜６のハロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、炭素原子数が２〜７のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素原子数が２〜７のアルキルアミノカルボニル基、合計炭素原子数が３〜１３のジアルキルアミノカルボニル基、アミジノ基、およびグアニジノ基からなる群より選ばれる一もしくは二以上の置換基を有していてもよい、
治療薬または予防薬も提供する。
治療薬または予防薬も提供する。
さらにまた、本発明は、［７］下記式（１）で表わされるエポキシコハク酸アミド誘導
体またはその生理学的に許容できる塩を有効成分として含む脳動脈瘤の治療薬または予防薬も提供する。
体またはその生理学的に許容できる塩を有効成分として含む脳動脈瘤の治療薬または予防薬も提供する。
［上記の式において、Ｒ１は、水素原子、炭素原子数が１〜１０のアルキル基、炭素原子数が２〜１０のアルケニル基、炭素原子数が２〜１０のアルキニル基、炭素原子数が６〜２０のアリール基、または炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基であり；Ｒ２は、イソブチル基またはイソプロピル基であり；Ｒ３は、水素原子または炭素原子数が６〜２０のアリール基であり；Ｘは、−Ｏ−または−ＮＲ４−（Ｒ４は、水素原子、炭素原子数が１〜１０のアルキル基、炭素原子数が６〜２０のアリール基、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基、炭素原子数が３〜１２の複素環基、または炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基である）であり；Ｙ１は、ＯＲ５（Ｒ５は、水素原子、炭素原子数が１〜１０のアルキル基、炭素原子数が６〜２０のアリール基、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基、アセチル基、ベンゾイル基、炭素原子数が３〜１２の複素環基、または炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基である）であり；Ｙ２は、水素原子である；ただし、Ｒ５のアルキル基は、ヒドロキシル基、アミノ基、炭素原子数が１〜６のアルキルアミノ基、総炭素原子数が２〜１２のジアルキルアミノ基、炭素原子数が１〜６のアルコキシ基、カルボキシル基、炭素原子数が２〜７のアルコキシカルボニル基、−ＣＯＮＨ２、炭素原子数が２〜７のアルキルアミノカルボニル基、総炭素原子数が３〜１３のジアルキルアミノカルボニル基、およびグアニジノ基からなる群より選ばれる１以上の置換基を有していてもよく；Ｒ１、Ｒ３およびＲ５のアリール基は、炭素原子数が１〜６のアルキル基、ヒドロキシル基、アミノ基、炭素原子数が１〜６のアルキルアミノ基、総炭素原子数が２〜１２のジアルキルアミノ基、炭素原子数が１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数が１〜６のハロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、炭素原子数が２〜７のアルコキシカルボニル基、−ＣＯＮＨ２、炭素原子数が２〜７のアルキルアミノカルボニル基、総炭素原子数が３〜１３のジアルキルアミノカルボニル基、アミジノ基およびグアニジノ基からなる群より選ばれる１以上の置換基を有していてもよく；Ｒ５のヘテロ環基は、炭素原子数が１〜６のアルキル基、ヒドロキシル基、アミノ基、炭素原子数が１〜６のアルキルアミノ基、総炭素原子数が２〜１２のジアルキルアミノ基、炭素原子数が１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数が１〜６のハロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、炭素原子数が２〜７のアルコキシカルボニル基、−ＣＯＮＨ２、炭素原子数が２〜７のアルキルアミノカルボニル基、総炭素原子数が３〜１３のジアルキルアミノカルボニル基、アミジノ基およびグアニジノ基からなる群より選ばれる１以上の置換基を有していてもよく；そして、Ｒ４およびＲ５のヘテロ環基は、ピリジル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、フリル基、チエニル基、ピペラジニル基、インドリル基およびベンゾイミダゾリル基からなる群より選ばれる］。
［８］式（１）のＲ１が、水素原子または炭素原子数が１〜６のアルキル基である［５］乃至［７］のいずれか一つに記載の治療薬または予防薬。
［９］式（１）のＲ２が、炭素原子数が１〜６のアルキル基、フェニル基、もしくはベンジル基である［５］または［６］に記載の治療薬または予防薬。
［１０］式（１）のＲ３が、水素原子または炭素原子数が６〜２０のアリール基である［５］または［６］に記載の治療薬または予防薬。
［１１］式（１）のＸが、−Ｏ−である［５］乃至［７］のいずれか一つに記載の治療薬または予防薬。
［９］式（１）のＲ２が、炭素原子数が１〜６のアルキル基、フェニル基、もしくはベンジル基である［５］または［６］に記載の治療薬または予防薬。
［１０］式（１）のＲ３が、水素原子または炭素原子数が６〜２０のアリール基である［５］または［６］に記載の治療薬または予防薬。
［１１］式（１）のＸが、−Ｏ−である［５］乃至［７］のいずれか一つに記載の治療薬または予防薬。
［１２］式（１）のＹ１が、ヒドロキシル基、炭素原子数１〜６のアルコキシ基、アセトキシ基、または炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数が１〜６のアルキル基からなるアラルキルオキシ基である［５］に記載の治療薬または予防薬。
［１３］式（１）のＲ２がイソブチル基またはイソプロピル基であり、Ｒ３が水素原子であり、Ｙ１がＯＲ５（Ｒ５は請求項５と同じ）であり、そしてＹ２が水素原子である［５］に記載の治療薬または予防薬。
［１４］式（１）のＲ２がイソブチル基またはイソプロピル基であり、Ｒ３が炭素原子数が６〜２０のアリール基であり、Ｙ１がＯＲ５（Ｒ５は［５］と同じ）であり、そしてＹ２が水素原子である［５］に記載の治療薬または予防薬。
［１５］式（１）のＹ１とＹ２とが一緒になって、＝Ｏを形成する［５］に記載の治療薬または予防薬。
［１６］生理学的に許容できる塩がアルカリ金属塩である［５］乃至［１５］のいずれか一つに記載の治療薬または予防薬。
［１３］式（１）のＲ２がイソブチル基またはイソプロピル基であり、Ｒ３が水素原子であり、Ｙ１がＯＲ５（Ｒ５は請求項５と同じ）であり、そしてＹ２が水素原子である［５］に記載の治療薬または予防薬。
［１４］式（１）のＲ２がイソブチル基またはイソプロピル基であり、Ｒ３が炭素原子数が６〜２０のアリール基であり、Ｙ１がＯＲ５（Ｒ５は［５］と同じ）であり、そしてＹ２が水素原子である［５］に記載の治療薬または予防薬。
［１５］式（１）のＹ１とＹ２とが一緒になって、＝Ｏを形成する［５］に記載の治療薬または予防薬。
［１６］生理学的に許容できる塩がアルカリ金属塩である［５］乃至［１５］のいずれか一つに記載の治療薬または予防薬。
さらに本発明は、［１７］下記のエポキシコハク酸アミド誘導体またはその生理学的に許容できる塩を有効成分として含む脳動脈瘤の治療薬または予防薬も提供する。
本発明の研究の結果、脳動脈瘤においてカテプシンＢ、ＫおよびＳの発現が亢進し、カテプシンの内在性の阻害因子であるシスタチンＣの発現が低下していることが判明した。
カテプシンＢ、ＫおよびＳのｍＲＮＡは、脳動脈瘤発生増大の後期において増加していた。シスタチンＣの発現は、正常の脳動脈には豊富に認められたが、脳動脈瘤では抑制されていた。
カテプシンＢ、ＫおよびＳは、いずれもシステインプロテアーゼである。そこで、システインプロテアーゼ阻害剤を用いたところ、脳動脈瘤の増大を抑制することに成功した。以上の研究から、脳血管におけるカテプシン類とシスタチンＣの均衡が崩れることにより、脳動脈瘤が増大し、それが脳動脈瘤破裂の原因となっていたことが明らかになった。
本発明に従い、システインプロテアーゼ阻害剤を有効成分として含む医薬を用いることにより、従来の技術では困難であった脳動脈瘤の治療および予防、特に脳動脈瘤の増大または破裂を治療または予防することが可能になった。
カテプシンＢ、ＫおよびＳのｍＲＮＡは、脳動脈瘤発生増大の後期において増加していた。シスタチンＣの発現は、正常の脳動脈には豊富に認められたが、脳動脈瘤では抑制されていた。
カテプシンＢ、ＫおよびＳは、いずれもシステインプロテアーゼである。そこで、システインプロテアーゼ阻害剤を用いたところ、脳動脈瘤の増大を抑制することに成功した。以上の研究から、脳血管におけるカテプシン類とシスタチンＣの均衡が崩れることにより、脳動脈瘤が増大し、それが脳動脈瘤破裂の原因となっていたことが明らかになった。
本発明に従い、システインプロテアーゼ阻害剤を有効成分として含む医薬を用いることにより、従来の技術では困難であった脳動脈瘤の治療および予防、特に脳動脈瘤の増大または破裂を治療または予防することが可能になった。
本願明細書において「システインプロテアーゼ」は、一般的な定義の通り、ＳＨ基が活性中心に存在するプロテアーゼを意味する。脳動脈瘤の形成への関与が認められたカテプシンＢ、ＫおよびＳは、いずれもシステインプロテアーゼである。よって、広く様々な種類のシステインプロテアーゼ阻害剤が、脳動脈瘤の治療および予防に有効であると考えられる。
システインプロテアーゼの阻害剤、特にシステインプロテアーゼであるカテプシンＢ、ＫまたはＳの阻害剤は、国際公開第９７／２１６９４号、同９８／４７８８７号、同０１／０４９２８８号、同０１／０５８８８６号、同０１／０７０２３２号、同０３／０５３３３１号、同０３／０７５８３６号、同０３／０９１２０２号、同２００４／１０８６６１、同２００５／０００８００号、同２００５／０６６１８０、同２００７／０２５７７４号、同２００７／００９７１５号の各パンフレットおよび特開平１１−２６３７８３号公報に記載がある。カテプシンＢ、ＫまたはＳの阻害剤については、各種の非特許文献（例、T. Yasuma et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 4301-4308; N. Katumuma et al., FEBS Lett., 1999, 458, 6-10; T. Otsuka et al., J. Antibiot., 1999, 52, 536-541; R.W. Marquis et al., J. Med. Chem. 2001, 44, 1380-1395; P.D. Greenspan et al., Bioorg., Med. Chem. Lett., 2003, 13, 4121-4124; J. Robichaud et al., J. Med. Chem. 2003, 46, 3709-3727; C.S. Li et al., Bioorg., Med. Chem. Lett., 2006, 16, 1985-1989）にも記載がある。
システインプロテアーゼの阻害剤、特にシステインプロテアーゼであるカテプシンＢ、ＫまたはＳの阻害剤は、国際公開第９７／２１６９４号、同９８／４７８８７号、同０１／０４９２８８号、同０１／０５８８８６号、同０１／０７０２３２号、同０３／０５３３３１号、同０３／０７５８３６号、同０３／０９１２０２号、同２００４／１０８６６１、同２００５／０００８００号、同２００５／０６６１８０、同２００７／０２５７７４号、同２００７／００９７１５号の各パンフレットおよび特開平１１−２６３７８３号公報に記載がある。カテプシンＢ、ＫまたはＳの阻害剤については、各種の非特許文献（例、T. Yasuma et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 4301-4308; N. Katumuma et al., FEBS Lett., 1999, 458, 6-10; T. Otsuka et al., J. Antibiot., 1999, 52, 536-541; R.W. Marquis et al., J. Med. Chem. 2001, 44, 1380-1395; P.D. Greenspan et al., Bioorg., Med. Chem. Lett., 2003, 13, 4121-4124; J. Robichaud et al., J. Med. Chem. 2003, 46, 3709-3727; C.S. Li et al., Bioorg., Med. Chem. Lett., 2006, 16, 1985-1989）にも記載がある。
システインプロテアーゼ阻害剤の例には、Ｎ−［１−［（シアノメチル）カルバモイル］シクロヘキシル］−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、Ｎ−［（１Ｓ）−３−メチル−１−［［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−イルスルホニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル］カルバモイル］ブチル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド、（２Ｒ）−Ｎ−シアノメチル−４−メチル−２−（４’−ピペラジン−１−イル−１，１’−ビフェニル−３−イル）ペンタンアミド、Ｎ−［３−［（２Ｚ）−２−（３−メチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン）ヒドラジノ］−２，３−ジオキソ−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルプロピル］シクロヘプタンカルボキサミドおよびＮ−シアノメチル−４−メチル−２−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−メチルスルホニル−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチルアミノ］ぺンタンアミドが含まれる。
システインプロテアーゼ阻害剤は、前記式（１）で表わされるエポキシコハク酸アミド誘導体またはその生理学的に許容できる塩であることが好ましい。前記式（１）で表わされるエポキシコハク酸アミド誘導体およびその塩は、骨疾患の予防または治療を目的として発明されたカテプシンＢ及びＬなどのシステインプロテアーゼの阻害剤である（国際公開第９９／１１６４０号パンフレット記載）。また、その後の研究によって、これらの化合物はカテプシンＫも阻害することも明らかになっている。
式（１）で表わされるエポキシコハク酸アミド誘導体について更に詳しく説明する。
式（１）において、Ｒ１は、水素原子、炭素原子数が１〜１０のアルキル基（好ましくは炭素原子数が１〜６のアルキル基であって、直鎖状であっても、分岐状であっても、また環状であってもよい。例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル）、炭素原子数が２〜１０のアルケニル基（好ましくは炭素原子数が２〜６のアルケニル基で、直鎖状であっても、分岐状であっても、また環状であってもよい。例、アリル、２−メチル−１−プロペニル ２−シクロヘキセニル）、炭素原子数が２〜１０のアルキニル基（好ましくは炭素原子数が２〜６のアルキニル基であって、直鎖状であっても、分岐状であってもよい。例、２−プロピニル、３−ブチニル）、炭素原子数が６〜２０のアリール基（例、フェニル、ナフチル）、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基（例、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル）、炭素原子数が３〜１２の複素環基（例、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、フリル、チエニル）、又は炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基（例、フルフリル、２−テニル、２−（３−ピリジル）エチル）である。
式（１）において、Ｒ１は、水素原子、炭素原子数が１〜１０のアルキル基（好ましくは炭素原子数が１〜６のアルキル基であって、直鎖状であっても、分岐状であっても、また環状であってもよい。例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル）、炭素原子数が２〜１０のアルケニル基（好ましくは炭素原子数が２〜６のアルケニル基で、直鎖状であっても、分岐状であっても、また環状であってもよい。例、アリル、２−メチル−１−プロペニル ２−シクロヘキセニル）、炭素原子数が２〜１０のアルキニル基（好ましくは炭素原子数が２〜６のアルキニル基であって、直鎖状であっても、分岐状であってもよい。例、２−プロピニル、３−ブチニル）、炭素原子数が６〜２０のアリール基（例、フェニル、ナフチル）、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基（例、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル）、炭素原子数が３〜１２の複素環基（例、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、フリル、チエニル）、又は炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基（例、フルフリル、２−テニル、２−（３−ピリジル）エチル）である。
Ｒ２は、炭素原子数が１〜１０のアルキル基（好ましくは炭素原子数が１〜６のアルキル基であって、直鎖状であっても、分岐状であっても、また環状であってもよい。例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル）、炭素原子数が２〜１０のアルケニル基（好ましくは炭素原子数が２〜６のアルケニル基であり、直鎖状であっても、分岐状であってもよい。例、ビニル、２−メチル−１−プロペニル、２−シクロヘキセニル）、炭素原子数が２〜１０のアルキニル基（好ましくは炭素原子数が２〜６のアルキニル基であって、直鎖状であっても、分岐状であってもよい。例、２−プロピニル、３−ブチニル）、炭素原子数が６〜２０のアリール基（例、フェニル、ナフチル）、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基（例、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル）、炭素原子数が３〜１２の複素環基（例、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、フリル、チエニル）、または炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基（例、３−インドリルメチル、２−ピリジルメチル）である。
Ｒ３は、水素原子、炭素原子数が１〜１０のアルキル基（好ましくは炭素原子数が１〜６のアルキル基であって、直鎖状であっても、分岐状、また環状であってもよい。例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル）、炭素原子数が２〜１０のアルケニル基（好ましくは炭素原子数が２〜６のアルケニル基であり、直鎖状であっても、分岐状であっても、また環状であってもよい。例、ビニル、２−メチル−１−プロペニル、２−シクロヘキセニル）、炭素原子数が２〜１０のアルキニル基（好ましくは炭素原子数が２〜６のアルキニル基であり、直鎖状であっても、分岐状であってもよい。例、２−プロピニル、３−ブチニル）、炭素原子数が６〜２０のアリール基（例、フェニル、ナフチル）、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基（例、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル）、炭素原子数が３〜１２の複素環基（例、ピリジル、ピロリジニル、ピペリジニル、フリル、チエニル）、または炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基（例、３−インドリルメチル、２−ピリジルメチル）である。
Ｘは、−Ｏ−または−ＮＲ４−（Ｒ４は、水素原子、炭素原子数が１〜１０のアルキル基、炭素原子数が６〜２０のアリール基、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基、炭素原子数が３〜１２の複素環基、または炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基である）であり、これらのアルキル基、アリール基、アラルキル基、及び複素環アルキル基の炭素原子数の好ましい範囲および具体例は、上記のＲ１、Ｒ２及びＲ３の場合と同様である。
Ｙ１は、ＯＲ５（Ｒ５は、水素原子、炭素原子数が１〜１０のアルキル基、炭素原子数が６〜２０のアリール基、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基、炭素原子数が２〜２０のアシル基、炭素原子数が３〜１２の複素環基、または炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基である）、ＳＲ６（Ｒ６は、水素原子、炭素原子数が１〜１０のアルキル基、炭素原子数が６〜２０のアリール基、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基、炭素原子数２〜２０のアシル基、炭素原子数が３〜１２の複素環基、または炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基である）、ＮＲ７Ｒ８（Ｒ７は、水素原子、炭素原子数が１〜１０のアルキル基、炭素原子数が６〜２０のアリール基、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基、炭素原子数２〜２０のアシル基、炭素原子数が３〜１２の複素環基、または炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基であり、モしてＲ８は、水素原子、炭素原子数が１〜１０のアルキル基、炭素原子数が６〜２０のアリール基、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基、炭素原子数が３〜１２の複素環基、または炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基である）であって、これらのアルキル基、アリール基、アラルキル基、及び複素環アルキル基の炭素原子数の好ましい範囲および具体例は、上記のＲ１、Ｒ２およびＲ３の場合と同様である。
Ｙ２は、水素原子、または炭素原子数が１〜１０のアルキル基（好ましくは炭素原子数が１〜６のアルキル基であって、直鎖状であっても、分岐状、また環状であってもよい。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅ
ｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル）である。
ｃ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル）である。
式（１）において、Ｙ１とＹ２とは一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ９（Ｒ９は、水素原子、炭素原子数が１〜１０のアルキル基、炭素原子数が６〜２０のアリール基、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基、炭素原子数が３〜１２の複素環基、または炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基である）、あるいは＝Ｎ−ＯＲ１０（Ｒ１０は、水素原子、炭素原子数が１〜１０のアルキル基、炭素原子数が６〜２０のアリール基、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基、炭素原子数が３〜１２の複素環基、または炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基である）を表わしてもよい。これらのアルキル基、アリール基、アラルキル基、及び複素環アルキル基の炭素原子数の好ましい範囲および具体例は、上記のＲ１、Ｒ２及びＲ３の場合と同様である。
式（１）で表されるエポキシコハク酸アミド誘導体またその生理学的に許容できる塩の内で特に好ましいのは、以下の二例である。
１）Ｒ２がイソブチル基またはイソプロピル基であり、Ｒ３が水素原子であり、Ｙ１がＯＲ５（Ｒ５は前記記載と同じ）であり、Ｙ２が水素原子であるエポキシコハク酸アミド誘導体またその生理学的に許容できる塩である。Ｒ５が表すアルキル基、アリール基、アラルキル基、及び複素環アルキル基の炭素原子数の好ましい範囲および具体例は、上記のＲ１、Ｒ２及びＲ３の場合と同様である。
２）Ｒ２がイソブチル基またはイソプロピル基であり、Ｒ３が炭素原子数が６〜２０のアリール基であり、Ｙ１がＯＲ５（Ｒ５は前記記載と同じ）であり、Ｙ２が水素原子であるエポキシコハク酸アミド誘導体またその生理学的に許容できる塩である。Ｒ５の表すアルキル基、アリール基、アラルキル基、及び複素環アルキル基の炭素原子数の好ましい範囲および具体例は、上記のＲ１、Ｒ２及びＲ３の場合と同様である。
１）Ｒ２がイソブチル基またはイソプロピル基であり、Ｒ３が水素原子であり、Ｙ１がＯＲ５（Ｒ５は前記記載と同じ）であり、Ｙ２が水素原子であるエポキシコハク酸アミド誘導体またその生理学的に許容できる塩である。Ｒ５が表すアルキル基、アリール基、アラルキル基、及び複素環アルキル基の炭素原子数の好ましい範囲および具体例は、上記のＲ１、Ｒ２及びＲ３の場合と同様である。
２）Ｒ２がイソブチル基またはイソプロピル基であり、Ｒ３が炭素原子数が６〜２０のアリール基であり、Ｙ１がＯＲ５（Ｒ５は前記記載と同じ）であり、Ｙ２が水素原子であるエポキシコハク酸アミド誘導体またその生理学的に許容できる塩である。Ｒ５の表すアルキル基、アリール基、アラルキル基、及び複素環アルキル基の炭素原子数の好ましい範囲および具体例は、上記のＲ１、Ｒ２及びＲ３の場合と同様である。
前記の式（１）のＹ１もしくはＹ２において、Ｒ５〜Ｒ１０のアルキル基はそれぞれ、ヒドロキシル基、アミノ基、炭素原子数が１〜６のアルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソブチルアミノ）、合計炭素原子数が２〜１２のジアルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ）、炭素原子数が１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ）、カルボキシル基、炭素原子数が２〜７のアルコキシカルボニル基（例、エトキシカルボニル）、カルバモイル基、炭素原子数が２〜７のアルキルアミノカルボニル基（例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル）、合計炭素原子数が３〜１３のジアルキルアミノカルボニル基（ジメチルアミノカルボニル、ジエチルボミノカルボニル、メチルエチルアミノカルボニル、ピペラジノカルボニル）、およびグアニジノ基からなる群より選ばれる一もしくは二以上の置換基を有していてもよい。
また、Ｒ１〜Ｒ１０のアリール基及び複素環基はそれぞれ、炭素原子数が１〜６のアルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル）、ヒドロキシル基、アミノ基、炭素原子数が１〜６のアルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ）、合計炭素原子数が２〜１２のジアルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ）、炭素原子数が１〜６のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素）、ハロアルキル基（例、トリフルオロメチル）、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、炭素原子数が２〜７のアルコキシカルボニル基（例、エトキシカルボニル）、カルバモイル基、炭素原子数が２〜７のアルキルアミノカルボニル基（例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル）、合計炭素原子数が３〜１３のジアルキルアミノカルボニル基（例、ジメチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノカルボニル）、アミジノ基、およびグアニジノ基からなる群より選ばれる一もしくは二以上の置換基を有していてもよい。
前記式（１）に含まれるオキシラン環の二つの炭素は、共に不斉炭素原子である。そして、式（１）は、オキシラン環に結合した二つのカルボニル基がトランス型であることを示す。すなわち、エポキシコハク酸アミド誘導体は、下記の（Ｔ１）または（Ｔ２）に示される光学異性体のいずれかのもの、あるいはこれらの混合物である。
エポキシコハク酸アミド誘導体の具体例を、下記の第１表（第１−１表、第１−２表、第１−３表、そして第１−４表）に示す。第１−１表、第１−２表、第１−３表、そして第１−４表におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ１およびＹ２は、それぞれ前記の式（１）に示した記号に相当する。また、下記の各表において、各記号はそれぞれ下記の基を表わす。
Ｈ：水素、Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、Ｐｈ：フェニル、Ｂｎ：ベンジル、ｉＰｒ：イソプロピル、ｉＢｕ：イソブチル、ｓＢｕ：ｓｅｃ−ブチル、ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル、ｃＨｅｘ：シクロヘキシル、４−ＭｅＰｈ：４−メチルフェニル、４−ＣｌＰｈ：４−クロロフェニル、４−ｔＢｕＰｈ：４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４’−ＨＯＢｎ：４’−ヒドロキシベンジル
Ｈ：水素、Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、Ｐｈ：フェニル、Ｂｎ：ベンジル、ｉＰｒ：イソプロピル、ｉＢｕ：イソブチル、ｓＢｕ：ｓｅｃ−ブチル、ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル、ｃＨｅｘ：シクロヘキシル、４−ＭｅＰｈ：４−メチルフェニル、４−ＣｌＰｈ：４−クロロフェニル、４−ｔＢｕＰｈ：４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４’−ＨＯＢｎ：４’−ヒドロキシベンジル
エポキシコハク酸アミド誘導体は、生理学的に許容可能な塩として用いてもよい。例えば、Ｒ１が水素原子で、Ｘが−Ｏ−の場合における、アルカリ金属（例、ナトリウム、カリウム）との塩、アルカリ土類金属（例、カルシウム）との塩、有機アミン（例、リジン、メグルミン）との塩を挙げることができる。
次に本発明のエポキシコハク酸アミド誘導体の製造方法について説明する。本発明のエポキシコハク酸アミド誘導体は、公知の物質から、アミド結合の生成反応、エステル反応、あるいは加水分解反応を利用して製造することができる。下記に、それぞれの反応の反応式を示す。
１）アミド結合の生成
次に本発明のエポキシコハク酸アミド誘導体の製造方法について説明する。本発明のエポキシコハク酸アミド誘導体は、公知の物質から、アミド結合の生成反応、エステル反応、あるいは加水分解反応を利用して製造することができる。下記に、それぞれの反応の反応式を示す。
１）アミド結合の生成
２）アミド結合の生成（Ｘ＝−ＮＲ４−の場合）
３）エステル反応（Ｒ５が、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アラルキルカルボニル基、複素環カルボニル基、もしくは複素環アルキルカルボニル基である場合）
４）エステル反応（Ｘ＝−Ｏ−で、かつＲ１が水素原子以外の基の場合）
（上記の反応式で、Ｒ０は、Ｒ１と同一である、但し、水素原子は含まず）
５）加水分解反応（Ｘ＝−Ｏ−で、かつＲ１が水素原子の場合）
５）加水分解反応（Ｘ＝−Ｏ−で、かつＲ１が水素原子の場合）
（上記の反応式で、Ｒ０は、Ｒ１と同一である、但し水素原子は含まない。）
なお、上記の各反応の実施に際しては、必要に応じて、例えば、Ｒ１及び／又はＹ１などの基を公知の保護基で保護することもできる。
なお、上記の各反応の実施に際しては、必要に応じて、例えば、Ｒ１及び／又はＹ１などの基を公知の保護基で保護することもできる。
エポキシコハク酸アミド誘導体の製造に際しては、特公昭６１−５５５０９号公報、特開昭５２−３１０２４号公報、特開平８−４１０４３号公報、特開平８−１０４６８４号公報、ＷＯ９６／３０３５４号公報に記載のエポキシコハク酸誘導体の合成方法を参考にすることができる。
エポキシコハク酸アミド誘導体の投与方法は、経口投与でも非経口投与でもよい。経口投与剤の剤型としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤およびシロップ剤が挙げられる。非経口投与の方法としては、粘膜投与、体表投与、血管投与および組織内投与がある。粘膜投与の場合は、点眼剤、吸入剤、噴霧剤あるいは座剤として使用する。体表投与の場合は、軟膏剤として使用する。血管投与および組織内投与の場合は、注射剤として使用する。
上記経口投与剤の製造は、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素や希釈剤を用いて行なうことができる。賦形剤としては、ブドウ糖や乳糖が一般に使用される。崩壊剤の例には、澱粉およびカルボキシメチルセルロースカルシウムが含まれる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが挙げられる。結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンおよびポリビニルアルコールが用いられる。非経口投与製剤も通常の方法で製造できる。例えば、注射剤の場合、通常の注射用蒸留水、生理食塩水あるいはリンゲル液を用いればよい。
エポキシコハク酸アミド誘導体の投与量は、通常成人において、注射剤で一日０．０１乃至１００ｍｇ、経口投与で一日０．１乃至１ｇである。もちろん、投与量は、年齢、人種、症状などに応じて増減する。
[実験的誘発脳動脈モデル]
長田外（Nagata I, Handa H, Hashimoto N, Hazama F. Experimentally induced cerebral aneurysms in rats: Part VI. Hypertension. Surg Neurol. 1980; 14;: 477-479）に記載の方法で、脳動脈瘤を誘発した。７週齢の雄のＳＤ（Sprangue-Dawley）ラットにペントバルビタール麻酔剤（５０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与後、左総頸動脈と両側腎動脈後枝とを同時に１０−０ナイロン糸で結紮した。８％塩化ナトリウムおよび０．１２％β−アミノプロピオニトリル（コラーゲンとエラスチンの架橋酵素であるリシルオキシダーゼの阻害剤）を添加した飼料で飼育した。血圧は、テイルカフ（teil-cuff）法で測定した。なお、動物の飼育と実験は、実験動物の飼育と使用に関する日本の規定に従い実施した。
長田外（Nagata I, Handa H, Hashimoto N, Hazama F. Experimentally induced cerebral aneurysms in rats: Part VI. Hypertension. Surg Neurol. 1980; 14;: 477-479）に記載の方法で、脳動脈瘤を誘発した。７週齢の雄のＳＤ（Sprangue-Dawley）ラットにペントバルビタール麻酔剤（５０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与後、左総頸動脈と両側腎動脈後枝とを同時に１０−０ナイロン糸で結紮した。８％塩化ナトリウムおよび０．１２％β−アミノプロピオニトリル（コラーゲンとエラスチンの架橋酵素であるリシルオキシダーゼの阻害剤）を添加した飼料で飼育した。血圧は、テイルカフ（teil-cuff）法で測定した。なお、動物の飼育と実験は、実験動物の飼育と使用に関する日本の規定に従い実施した。
［免疫染色］
脳動脈瘤手術の３ヶ月後、全てのラット（個体数：１０）に深く麻酔をかけ、４％パラホルムアルデヒドで心臓経由の灌流を行った。対照として、同じ齢の雄のＳＤラットを同様に安楽死させた。前大脳動脈／嗅動脈分岐（ＡＣＡ／ＯＡ分岐）を摘出し、包埋し、５μｍの切片に切り出した。５％のロバの血清でブロッキング後、一次抗体を室温において１時間インキュベートし、蛍光標識した二次抗体で室温において１時間インキュベートした。二次抗体は、ヤギのＩｇＧに対するＦＩＴＣが結合したロバの抗体、ウサギのＩｇＧに対するＦＩＴＣが結合したロバの抗体、マウスのＩｇＧに対するＣｙ３が結合したロバの抗体、およびウサギのＩｇＧに対するＣｙ３が結合したロバの抗体であった。試料のスライドガラスは、蛍光注入剤（PermaFluor, Immunotec社）で覆い、蛍光顕微鏡システム（オリンパス社）の発光により蛍光を励起させた。使用した一次抗体は、カテプシンＢに対するヤギのポリクローナル抗体、カテプシンＫに対するヤギのポリクローナル抗体、カテプシンＳに対するヤギのポリクローナル抗体、シスタチンＣに対するウサギのポリクローナル抗体、ＣＤ６８に対するマウスのモノクローナル抗体、平滑筋α−アクチンに対するマウスのモノクローナル抗体、および内皮酸化窒素シンターゼ（ｅＮＯＳ）に対するウサギのポリクローナル抗体であった。
脳動脈瘤手術の３ヶ月後、全てのラット（個体数：１０）に深く麻酔をかけ、４％パラホルムアルデヒドで心臓経由の灌流を行った。対照として、同じ齢の雄のＳＤラットを同様に安楽死させた。前大脳動脈／嗅動脈分岐（ＡＣＡ／ＯＡ分岐）を摘出し、包埋し、５μｍの切片に切り出した。５％のロバの血清でブロッキング後、一次抗体を室温において１時間インキュベートし、蛍光標識した二次抗体で室温において１時間インキュベートした。二次抗体は、ヤギのＩｇＧに対するＦＩＴＣが結合したロバの抗体、ウサギのＩｇＧに対するＦＩＴＣが結合したロバの抗体、マウスのＩｇＧに対するＣｙ３が結合したロバの抗体、およびウサギのＩｇＧに対するＣｙ３が結合したロバの抗体であった。試料のスライドガラスは、蛍光注入剤（PermaFluor, Immunotec社）で覆い、蛍光顕微鏡システム（オリンパス社）の発光により蛍光を励起させた。使用した一次抗体は、カテプシンＢに対するヤギのポリクローナル抗体、カテプシンＫに対するヤギのポリクローナル抗体、カテプシンＳに対するヤギのポリクローナル抗体、シスタチンＣに対するウサギのポリクローナル抗体、ＣＤ６８に対するマウスのモノクローナル抗体、平滑筋α−アクチンに対するマウスのモノクローナル抗体、および内皮酸化窒素シンターゼ（ｅＮＯＳ）に対するウサギのポリクローナル抗体であった。
［ＲＴ−ＰＣＲ］
動脈瘤の誘発から一ヶ月後（個体数：６）または三ヶ月後（個体数：６）に、ラットを前記のように安楽死させた。キアーゲン（Qiagen）社のキット（RNeasy Fibrous Tissue Mini Kit）を用いて、全てのウイリス輪（Willis ring）からＲＮＡの全量を単離した。抽出は、マニュアルに従って実施した。ＲＮＡの全量は、キアーゲン（Qiagen）社のキット転写酵素（Sensiscript）を用いてｃＤＮＡに転換した。ｃＤＮＡ合成の条件は、３７℃で１時間、次に９３℃に加熱して５分間であった。ＰＣＲは、キアーゲン（Qiagen）社のポリメラーゼ（HotSar Taq）とバイオ・ラッド（Bio-Rad）社のサーマルサイクラー（iCycler）を使用して実施した。最初の対照として、β−アクチンを使用した。使用したプライマーセットは、以下の通りである。
動脈瘤の誘発から一ヶ月後（個体数：６）または三ヶ月後（個体数：６）に、ラットを前記のように安楽死させた。キアーゲン（Qiagen）社のキット（RNeasy Fibrous Tissue Mini Kit）を用いて、全てのウイリス輪（Willis ring）からＲＮＡの全量を単離した。抽出は、マニュアルに従って実施した。ＲＮＡの全量は、キアーゲン（Qiagen）社のキット転写酵素（Sensiscript）を用いてｃＤＮＡに転換した。ｃＤＮＡ合成の条件は、３７℃で１時間、次に９３℃に加熱して５分間であった。ＰＣＲは、キアーゲン（Qiagen）社のポリメラーゼ（HotSar Taq）とバイオ・ラッド（Bio-Rad）社のサーマルサイクラー（iCycler）を使用して実施した。最初の対照として、β−アクチンを使用した。使用したプライマーセットは、以下の通りである。
カテプシンＢ：（forward）5’-aaatcaggcgtatacaagcatga-3’
（reverse）5’-gcccagaatgcggatgg-3’
カテプシンＫ：（forward）5’-cccagactccatcgactatcg-3’
（reverse）5’-ctgtaccctctgcacttagctgcc-3’
カテプシンＳ：（forward）5’-acgagcatcgactcagaagc-3’
（reverse）5’-tagccaaccacgagaacacc-3’
シスタチンＣ：（forward）5’-ggattctcgactcagagtatcc-3’
（reverse）5’-gactgcacgtcttggacggacg-3’
β−アクチン：（forward）5’-aagcaatgctgtcaccttccc-3’
（reverse）5’-aagtccctcaccctcccaaaag-3’
（reverse）5’-gcccagaatgcggatgg-3’
カテプシンＫ：（forward）5’-cccagactccatcgactatcg-3’
（reverse）5’-ctgtaccctctgcacttagctgcc-3’
カテプシンＳ：（forward）5’-acgagcatcgactcagaagc-3’
（reverse）5’-tagccaaccacgagaacacc-3’
シスタチンＣ：（forward）5’-ggattctcgactcagagtatcc-3’
（reverse）5’-gactgcacgtcttggacggacg-3’
β−アクチン：（forward）5’-aagcaatgctgtcaccttccc-3’
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ＰＣＲ反応の条件は、変性のため９５℃で３０秒間、アニーリングのため５３℃で３０秒間、そして抽出のため７２℃で３０秒間を４５サイクルであった。ＰＣＲの生成物は、２％アガロースゲルの電気泳動で分離した。デンシトメーターによる分析により、１グループ当たり６サンプルの結果が得られた。
［システインプロテアーゼ阻害剤］
システインプロテアーゼ阻害剤として、下記の（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウムを使用した。
システインプロテアーゼ阻害剤として、下記の（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウムを使用した。
上記システインプロテアーゼ阻害剤は、カテプシンＫに対して強い阻害作用を示し、カテプシンＢ及びＳに対しても阻害作用を示す。ＩＣ５０は、カテプシンＫに対して３４．５ｎｍｏｌ／Ｌ、カテプシンＢに対して２８４ｎｍｏｌ／Ｌ、カテプシンＳに対して１８６ｎｍｏｌ／Ｌである。上記阻害剤は、例えば、マトリックスメタロプロテアーゼのような他の種類のプロテアーゼを阻害しない。
上記阻害剤は、全部で１８匹のラットに対して、一日当たり上記の阻害剤を５０ｍｇ／ｋｇ経口投与した。脳動脈瘤の誘発直後、一日当たり上記の阻害剤を５０ｍｇ／ｋｇ添加した飼料で飼育する（個体数：１８）か、添加しない飼料で飼育した（個体数：２１）。３ヶ月後に安楽死させた。ＡＣＡ／ＯＡ分岐を摘出し、染色（Elastica van Gieson染色
）後、光学顕微鏡で観察した。初期の動脈瘤による変化は、動脈内部の弾性板の断裂による損傷として認められ、動脈壁の外部への膨らみの兆候はなかった。進行した動脈瘤では、内部の弾性板の断裂または消失と共に、動脈壁の外部への明かな膨らみが認められた。ＣＤ６８を用いる免疫染色の後、ＣＤ６８に陽性の細胞の数をセクション毎に数えた。異なる３名の研究員が組織病理学的な変化を評価した。
上記阻害剤は、全部で１８匹のラットに対して、一日当たり上記の阻害剤を５０ｍｇ／ｋｇ経口投与した。脳動脈瘤の誘発直後、一日当たり上記の阻害剤を５０ｍｇ／ｋｇ添加した飼料で飼育する（個体数：１８）か、添加しない飼料で飼育した（個体数：２１）。３ヶ月後に安楽死させた。ＡＣＡ／ＯＡ分岐を摘出し、染色（Elastica van Gieson染色
）後、光学顕微鏡で観察した。初期の動脈瘤による変化は、動脈内部の弾性板の断裂による損傷として認められ、動脈壁の外部への膨らみの兆候はなかった。進行した動脈瘤では、内部の弾性板の断裂または消失と共に、動脈壁の外部への明かな膨らみが認められた。ＣＤ６８を用いる免疫染色の後、ＣＤ６８に陽性の細胞の数をセクション毎に数えた。異なる３名の研究員が組織病理学的な変化を評価した。
［酵素活性の測定］
動脈瘤壁におけるカテプシンＢ活性を測定するため、アゾカップリング法（in situ）
を採用した。脳動脈瘤の誘発から３ヶ月後、ラット（各グループの個体数：６）を前記のように安楽死させた。１０％のポリビニルアルコール、１０ｍＭのジチオスレイトール、２．７ｍＭのＬ−システインおよび１．３ｍＭのＥＤＴＡを含む１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液中の３．２ｍＭのＺ−ａｒｇ−ａｒｇ−４−メトキシ−２−ナフチルアミン（コスモ・バイオ社）を用いて、５μｍの凍結切片を３７℃で１時間インキュベートした。その後、スライドガラスを１２５ｍｇ／ｍｌのＮ−エチルマレイミドを含むリン酸緩衝液に入れ５５℃で５分間放置した。その後、ファースト・ブルー（Fast Blue）を２１ｍｇ／１００ｍｌ含むリン酸カリウム溶液で３０分間、次に室温において０．１Ｍの硫酸銅溶液で１５分間インキュベートした。生理食塩水で洗浄後、スライドガラスを蛍光注入剤（PermaFluor, Immunotec社）で覆った。
動脈瘤壁におけるカテプシンＢ活性を測定するため、アゾカップリング法（in situ）
を採用した。脳動脈瘤の誘発から３ヶ月後、ラット（各グループの個体数：６）を前記のように安楽死させた。１０％のポリビニルアルコール、１０ｍＭのジチオスレイトール、２．７ｍＭのＬ−システインおよび１．３ｍＭのＥＤＴＡを含む１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液中の３．２ｍＭのＺ−ａｒｇ−ａｒｇ−４−メトキシ−２−ナフチルアミン（コスモ・バイオ社）を用いて、５μｍの凍結切片を３７℃で１時間インキュベートした。その後、スライドガラスを１２５ｍｇ／ｍｌのＮ−エチルマレイミドを含むリン酸緩衝液に入れ５５℃で５分間放置した。その後、ファースト・ブルー（Fast Blue）を２１ｍｇ／１００ｍｌ含むリン酸カリウム溶液で３０分間、次に室温において０．１Ｍの硫酸銅溶液で１５分間インキュベートした。生理食塩水で洗浄後、スライドガラスを蛍光注入剤（PermaFluor, Immunotec社）で覆った。
［コラーゲン分解活性の測定］
対照グループおよびシステインプロテアーゼ阻害剤を与えたグループの全てのウイリス輪（Willis ring）から蛋白質の全量を単離した。蛋白質は、バイオ・ラッド（Bio-Rad）社のキット（Bio-Plex Cell Lysis Kit）を用いて、マニュアルに従い精製した。一回の実験（各グループの個体数：５）に使用した蛋白質は、１５０μｇであった。コラーゲン分解活性は、有限会社ライフ研究所のコラーゲン活性測定キットを用いて測定した。蛍光で標識したＩ型またはIV型のコラーゲンを、３７℃において全てのウイリス輪溶解産物で１時間インキュベートした。未分解の蛍光標識したコラーゲンをエタノール溶液で抽出し、４９６ｎｍの励起波長と５２０ｎｍの測定波長とを有する蛍光分光計で測定した。コラーゲン分解活性（Ｕ／ｍｌ）は、キットのマニュアルに記載の式に従い、蛍光強度から計算した。
対照グループおよびシステインプロテアーゼ阻害剤を与えたグループの全てのウイリス輪（Willis ring）から蛋白質の全量を単離した。蛋白質は、バイオ・ラッド（Bio-Rad）社のキット（Bio-Plex Cell Lysis Kit）を用いて、マニュアルに従い精製した。一回の実験（各グループの個体数：５）に使用した蛋白質は、１５０μｇであった。コラーゲン分解活性は、有限会社ライフ研究所のコラーゲン活性測定キットを用いて測定した。蛍光で標識したＩ型またはIV型のコラーゲンを、３７℃において全てのウイリス輪溶解産物で１時間インキュベートした。未分解の蛍光標識したコラーゲンをエタノール溶液で抽出し、４９６ｎｍの励起波長と５２０ｎｍの測定波長とを有する蛍光分光計で測定した。コラーゲン分解活性（Ｕ／ｍｌ）は、キットのマニュアルに記載の式に従い、蛍光強度から計算した。
［ヒトサンプルの免疫染色］
ヒトの脳動脈瘤のサンプルについては、クリッピング手術を受けた４名の患者の合意を得て、摘出された破裂しなかった動脈瘤を得た。対照として、ＳＴＡ−ＭＣＡバイパス手術により得られた中大脳動脈（ＭＣＡ）２例を用いた。４μｍのパラフィン切片を切り出し、スライドガラスに載せた。パラフィンを除去し、０．３％過酸化水素で内因性のペルオキシダーゼ活性をブロッキングした後、各種カテプシンとシスタチンＣ（ラットの研究の場合と同じ）の一次抗体を４℃で１２時間インキュベートした。次に、室温において、ビオチンで標識した二次抗体で３０分間インキュベートした。その後、ストレプトアビジンを結合したペルオキシダーゼでスライドガラスをインキュベートした。最後に、３，３’−ジアミノベンジジン・システムで、シグナルを検知した。ヘマトキシリン溶液を用いて核酸染色法を実施した。負の対照として、一次抗体なしで免疫染色を実施した。二重染色のため、スライドガラスは、室温において平滑筋α−アクチン、ＣＤ６８またはヴォン・ヴィレブランド因子の一次抗体で３０分間インキュベートし、次に、アルカリ性フォスファターゼで標識した二次抗体とファスト・レッド溶液でインキュベートした。
ヒトの脳動脈瘤のサンプルについては、クリッピング手術を受けた４名の患者の合意を得て、摘出された破裂しなかった動脈瘤を得た。対照として、ＳＴＡ−ＭＣＡバイパス手術により得られた中大脳動脈（ＭＣＡ）２例を用いた。４μｍのパラフィン切片を切り出し、スライドガラスに載せた。パラフィンを除去し、０．３％過酸化水素で内因性のペルオキシダーゼ活性をブロッキングした後、各種カテプシンとシスタチンＣ（ラットの研究の場合と同じ）の一次抗体を４℃で１２時間インキュベートした。次に、室温において、ビオチンで標識した二次抗体で３０分間インキュベートした。その後、ストレプトアビジンを結合したペルオキシダーゼでスライドガラスをインキュベートした。最後に、３，３’−ジアミノベンジジン・システムで、シグナルを検知した。ヘマトキシリン溶液を用いて核酸染色法を実施した。負の対照として、一次抗体なしで免疫染色を実施した。二重染色のため、スライドガラスは、室温において平滑筋α−アクチン、ＣＤ６８またはヴォン・ヴィレブランド因子の一次抗体で３０分間インキュベートし、次に、アルカリ性フォスファターゼで標識した二次抗体とファスト・レッド溶液でインキュベートした。
［統計分析］
値は、平均値±標準偏差で表示した。統計分析は、二グループの比較についてはｔ検定（Student’s t-test）を用い、多数の比較については一元配置分散分析の次にフィッシャー検定を用いた。動脈瘤による変化の発生率は、フィッシャー抽出検定により解析した。差は、Ｐ値が０．０５未満である場合を統計的に有意であると定義した。
値は、平均値±標準偏差で表示した。統計分析は、二グループの比較についてはｔ検定（Student’s t-test）を用い、多数の比較については一元配置分散分析の次にフィッシャー検定を用いた。動脈瘤による変化の発生率は、フィッシャー抽出検定により解析した。差は、Ｐ値が０．０５未満である場合を統計的に有意であると定義した。
［ラットに誘発した脳動脈瘤における各種カテプシンとシスタチンＣの発現］
動脈瘤誘発から三ヶ月で、１９／２１のラットに、ＡＣＡ／ＯＡ分岐に動脈瘤の発生と進行が認められた。動脈瘤壁の内膜と中層では、カテプシンＢ、ＫおよびＳが高度に発現していた（図１のＤ、ＦおよびＨ参照）。少量のカテプシンＢおよびＳの発現は、外膜に認められた（図１のＤおよびＨ参照）。カテプシンの発現は、対照ラットの動脈壁では検出されなかった（図１のＣ、ＥおよびＧ）。対照的にシスタチンＣは、対照ラットの動脈壁の主に内部で多量に発現していた（図１のＩ参照）。シスタチンＣは、動脈瘤壁ではほとんど発現していない（図１のＪ参照）。内皮細胞、平滑筋細胞およびマクロファージの三種類全ての構成細胞が、動脈瘤壁のカテプシンＢ、ＫおよびＳを発現している（図２参照）。カテプシンＢは主にマクロファージで（図２のＤ参照）、カテプシンＫおよびＳは主に平滑筋細胞で（図２のＦ〜Ｌ参照）発現している。
動脈瘤誘発から三ヶ月で、１９／２１のラットに、ＡＣＡ／ＯＡ分岐に動脈瘤の発生と進行が認められた。動脈瘤壁の内膜と中層では、カテプシンＢ、ＫおよびＳが高度に発現していた（図１のＤ、ＦおよびＨ参照）。少量のカテプシンＢおよびＳの発現は、外膜に認められた（図１のＤおよびＨ参照）。カテプシンの発現は、対照ラットの動脈壁では検出されなかった（図１のＣ、ＥおよびＧ）。対照的にシスタチンＣは、対照ラットの動脈壁の主に内部で多量に発現していた（図１のＩ参照）。シスタチンＣは、動脈瘤壁ではほとんど発現していない（図１のＪ参照）。内皮細胞、平滑筋細胞およびマクロファージの三種類全ての構成細胞が、動脈瘤壁のカテプシンＢ、ＫおよびＳを発現している（図２参照）。カテプシンＢは主にマクロファージで（図２のＤ参照）、カテプシンＫおよびＳは主に平滑筋細胞で（図２のＦ〜Ｌ参照）発現している。
［ラットに誘発した脳動脈瘤におけるｍＲＮＡの発現（図３参照）］
対照の動脈壁では、少量のカテプシンＢ、ＫおよびＳのｍＲＮＡのみが発現していた。これらの発現は、動脈瘤の１カ月でも増加しなかった。そして、三ヶ月後に顕著なアップレギュレーションが認められた。対照的にシスタチンＣのｍＲＮＡは、対照の動脈壁で高度に発現していた。そして、その発現は動脈瘤の進行に伴い抑制された。
対照の動脈壁では、少量のカテプシンＢ、ＫおよびＳのｍＲＮＡのみが発現していた。これらの発現は、動脈瘤の１カ月でも増加しなかった。そして、三ヶ月後に顕著なアップレギュレーションが認められた。対照的にシスタチンＣのｍＲＮＡは、対照の動脈壁で高度に発現していた。そして、その発現は動脈瘤の進行に伴い抑制された。
［脳動脈瘤の形成と増大に対するシステインプロテアーゼ阻害剤の効果］
前記のシステインプロテアーゼ阻害剤が、脳の動脈瘤の発生と進行を抑制するかを検討した。血清中のシステインプロテアーゼ阻害剤の濃度は、システインカテプシンの阻害に充分な値（６２８．５±２２．３ｎｍｏｌ／Ｌ）に到達した。対照グループでは、２１匹のうち１９匹のラットで動脈瘤が進行し、２匹では初期の動脈瘤形成の変化が認められた。システインプロテアーゼ阻害剤（１日：５０ｍｇ／ｋｇ）を与えたラットでは、１０匹のうち５匹だけ動脈瘤が進行し、４匹では初期の動脈瘤形成の変化が認められた。動脈瘤の形成については、両者に有意な差は認められなかった。しかし、動脈瘤の進行速度については、阻害剤投与グループにおいて、対照グループよりも有意（Ｐ＝０．０２２）に抑制されていた（図４のＡ参照）。双方のグループにおいて、動脈瘤誘発から３ヶ月後に全身の血圧が上昇した。血圧について、対照グループ（１６０．７±２１．１ｍｍＨｇ、個体数：２０）と阻害剤投与グループ（１６４．６±２０．７ｍｍＨｇ、個体数：１０）との間に有意な差は認められなかった（図４のＢ参照）。動脈瘤の周囲の領域（５０μｍ×５０μｍ）へのマクロファージの浸透についても、対照グループ（５．３±１．５細胞／領域、個体数：１４）と阻害剤投与グループ（４．９±１．７細胞／領域、個体数：１０）との間に差はなかった（図４のＣ参照）。
前記のシステインプロテアーゼ阻害剤が、脳の動脈瘤の発生と進行を抑制するかを検討した。血清中のシステインプロテアーゼ阻害剤の濃度は、システインカテプシンの阻害に充分な値（６２８．５±２２．３ｎｍｏｌ／Ｌ）に到達した。対照グループでは、２１匹のうち１９匹のラットで動脈瘤が進行し、２匹では初期の動脈瘤形成の変化が認められた。システインプロテアーゼ阻害剤（１日：５０ｍｇ／ｋｇ）を与えたラットでは、１０匹のうち５匹だけ動脈瘤が進行し、４匹では初期の動脈瘤形成の変化が認められた。動脈瘤の形成については、両者に有意な差は認められなかった。しかし、動脈瘤の進行速度については、阻害剤投与グループにおいて、対照グループよりも有意（Ｐ＝０．０２２）に抑制されていた（図４のＡ参照）。双方のグループにおいて、動脈瘤誘発から３ヶ月後に全身の血圧が上昇した。血圧について、対照グループ（１６０．７±２１．１ｍｍＨｇ、個体数：２０）と阻害剤投与グループ（１６４．６±２０．７ｍｍＨｇ、個体数：１０）との間に有意な差は認められなかった（図４のＢ参照）。動脈瘤の周囲の領域（５０μｍ×５０μｍ）へのマクロファージの浸透についても、対照グループ（５．３±１．５細胞／領域、個体数：１４）と阻害剤投与グループ（４．９±１．７細胞／領域、個体数：１０）との間に差はなかった（図４のＣ参照）。
［阻害剤投与グループのラットに誘発した脳動脈瘤におけるカテプシンＢの活性］
動脈瘤の誘発後３ヶ月の時点で、動脈瘤壁におけるカテプシンＢの活性が顕著であった（図５のＢ参照）。その活性は、システインプロテアーゼ阻害剤を投与したラットでは減少した（図５のＣ参照）。対照の動脈壁では、カテプシンＢの活性は検出されなかった（図５のＡ参照）。
動脈瘤の誘発後３ヶ月の時点で、動脈瘤壁におけるカテプシンＢの活性が顕著であった（図５のＢ参照）。その活性は、システインプロテアーゼ阻害剤を投与したラットでは減少した（図５のＣ参照）。対照の動脈壁では、カテプシンＢの活性は検出されなかった（図５のＡ参照）。
［阻害剤投与グループのラットに誘発した脳動脈瘤におけるコラーゲン分解酵素の活性］
システインプロテアーゼ阻害剤を投与したラット（個体数：５）では、対照グループ（個体数：５）と比較して、コラーゲン分解酵素ＩおよびIVの活性が顕著（Ｉ：Ｐ＝０．０１４、IV：Ｐ＝０．０４４）に低かった（図５のＤ、Ｅ参照）。
システインプロテアーゼ阻害剤を投与したラット（個体数：５）では、対照グループ（個体数：５）と比較して、コラーゲン分解酵素ＩおよびIVの活性が顕著（Ｉ：Ｐ＝０．０１４、IV：Ｐ＝０．０４４）に低かった（図５のＤ、Ｅ参照）。
［ヒト脳動脈瘤における各種カテプシンとシスタチンＣの発現］
カテプシンＢ、ＫおよびＳは、動脈瘤壁の内皮細胞および中膜において高度に発現した（図６のＢ、ＤおよびＦ参照）。対照の動脈壁では、カテプシン類は、内皮細胞層において、わずかに発現する程度であった（図６のＡ、ＣおよびＥ参照）。シスタチンＣは、脳動脈壁の中膜において高度に発現し（図６のＧ参照）、その発現は動脈瘤壁では抑制されていた（図６のＨ参照）。一次抗体でのインキュベーションを実施しなかった負の対照では、対照と動脈瘤の双方において明白な兆候を示さなかった（図６のＩとＪ参照）。二重染色法により、カテプシンＳが、平滑筋細胞、マクロファージおよび内皮細胞のいずれにおいても発現していることが示された（図７参照）。カテプシンＢおよびＫも同様に、３種類の細胞全てにおいて発現していた。
カテプシンＢ、ＫおよびＳは、動脈瘤壁の内皮細胞および中膜において高度に発現した（図６のＢ、ＤおよびＦ参照）。対照の動脈壁では、カテプシン類は、内皮細胞層において、わずかに発現する程度であった（図６のＡ、ＣおよびＥ参照）。シスタチンＣは、脳動脈壁の中膜において高度に発現し（図６のＧ参照）、その発現は動脈瘤壁では抑制されていた（図６のＨ参照）。一次抗体でのインキュベーションを実施しなかった負の対照では、対照と動脈瘤の双方において明白な兆候を示さなかった（図６のＩとＪ参照）。二重染色法により、カテプシンＳが、平滑筋細胞、マクロファージおよび内皮細胞のいずれにおいても発現していることが示された（図７参照）。カテプシンＢおよびＫも同様に、３種類の細胞全てにおいて発現していた。
脳動脈瘤壁において、細胞外基質の主要な蛋白質であるコラーゲンやエラスチンの過剰な変性分解が認められる。本発明は、この過剰な細胞外基質の分解の詳細を解明することにより、脳動脈瘤の新たな治療方法を提供する。
システインプロテアーゼ阻害剤の添加により、全身血圧やマクロファージの浸透に影響を与えることなく、劇的に進行した脳動脈瘤の発生が抑制される。これは、システインプロテアーゼであるカテプシンが脳動脈瘤の増大に関与しているためであると考えられる。
脳動脈瘤の増大および破裂に対する治療法では、システインプロテアーゼであるカテプシンを標的にすることができる。従って、脳動脈瘤の治療および予防に有効な医薬としてシステインプロテアーゼ阻害剤を使用することができる。
システインプロテアーゼ阻害剤の添加により、全身血圧やマクロファージの浸透に影響を与えることなく、劇的に進行した脳動脈瘤の発生が抑制される。これは、システインプロテアーゼであるカテプシンが脳動脈瘤の増大に関与しているためであると考えられる。
脳動脈瘤の増大および破裂に対する治療法では、システインプロテアーゼであるカテプシンを標的にすることができる。従って、脳動脈瘤の治療および予防に有効な医薬としてシステインプロテアーゼ阻害剤を使用することができる。
図１のＡ 正常な動脈壁
図１のＢ 動脈瘤壁
図１のＣ 正常な動脈壁におけるカテプシンＢの発現
図１のＤ 動脈瘤壁におけるカテプシンＢの発現
図１のＥ 正常な動脈壁におけるカテプシンＫの発現
図１のＦ 動脈瘤壁におけるカテプシンＫの発現
図１のＧ 正常な動脈壁におけるカテプシンＳの発現
図１のＨ 動脈瘤壁におけるカテプシンＳの発現
図１のＩ 正常な動脈壁におけるシスタチンＣの発現
図１のＪ 動脈瘤壁におけるシスタチンＣの発現
図１の線の長さ ５０μｍ
図２のＡ、Ｅ、Ｉ 動脈瘤壁
図２のＢ 内皮細胞におけるカテプシンＢの発現
図２のＣ マクロファージにおけるカテプシンＢの発現
図２のＤ 平滑筋細胞におけるカテプシンＢの発現
図２のＦ 内皮細胞におけるカテプシンＫの発現
図２のＧ マクロファージにおけるカテプシンＫの発現
図２のＨ 平滑筋細胞におけるカテプシンＫの発現
図２のＪ 内皮細胞におけるカテプシンＳの発現
図２のＫ マクロファージにおけるカテプシンＳの発現
図２のＬ 平滑筋細胞におけるカテプシンＳの発現
図２の線の長さ ５０μｍ
図３のＡ ＰＣＲの生成物を電気泳動で分離した結果
図３のＢ カテプシンＢのｍＲＮＡの発現
図３のＣ カテプシンＫのｍＲＮＡの発現
図３のＤ カテプシンＳのｍＲＮＡの発現
図３のＥ シスタチンＣのｍＲＮＡの発現
図４のＡ 動脈瘤の発生頻度
図４のＢ 血圧
図４のＣ マクロファージの浸潤
図５のＡ 対照のカテプシンＢの活性
図５のＢ 動脈瘤誘発、システインプロテアーゼ阻害剤未投与のカテプシンＢの活性
図５のＣ 動脈瘤誘発、システインプロテアーゼ阻害剤投与のカテプシンＢの活性
図５のＤ コラーゲン分解酵素Ｉの活性
図５のＥ コラーゲン分解酵素IVの活性
図６のＡ 正常な動脈壁におけるカテプシンＢの発現
図６のＢ 動脈瘤壁におけるカテプシンＢの発現
図６のＣ 正常な動脈壁におけるカテプシンＫの発現
図６のＤ 動脈瘤壁におけるカテプシンＫの発現
図６のＥ 正常な動脈壁におけるカテプシンＳの発現
図６のＦ 動脈瘤壁におけるカテプシンＳの発現
図６のＧ 正常な動脈壁におけるシスタチンＣの発現
図６のＨ 動脈瘤壁におけるシスタチンＣの発現
図６のＩ 正常な動脈壁（負の対照）
図６のＪ 動脈瘤壁（負の対照）
図６の線の長さ ５０μｍ
図７のＡ 平滑筋細胞におけるカテプシンＳの発現
図７のＢ マクロファージにおけるカテプシンＳの発現
図７のＣ 内皮細胞におけるカテプシンＳの発現
図１のＢ 動脈瘤壁
図１のＣ 正常な動脈壁におけるカテプシンＢの発現
図１のＤ 動脈瘤壁におけるカテプシンＢの発現
図１のＥ 正常な動脈壁におけるカテプシンＫの発現
図１のＦ 動脈瘤壁におけるカテプシンＫの発現
図１のＧ 正常な動脈壁におけるカテプシンＳの発現
図１のＨ 動脈瘤壁におけるカテプシンＳの発現
図１のＩ 正常な動脈壁におけるシスタチンＣの発現
図１のＪ 動脈瘤壁におけるシスタチンＣの発現
図１の線の長さ ５０μｍ
図２のＡ、Ｅ、Ｉ 動脈瘤壁
図２のＢ 内皮細胞におけるカテプシンＢの発現
図２のＣ マクロファージにおけるカテプシンＢの発現
図２のＤ 平滑筋細胞におけるカテプシンＢの発現
図２のＦ 内皮細胞におけるカテプシンＫの発現
図２のＧ マクロファージにおけるカテプシンＫの発現
図２のＨ 平滑筋細胞におけるカテプシンＫの発現
図２のＪ 内皮細胞におけるカテプシンＳの発現
図２のＫ マクロファージにおけるカテプシンＳの発現
図２のＬ 平滑筋細胞におけるカテプシンＳの発現
図２の線の長さ ５０μｍ
図３のＡ ＰＣＲの生成物を電気泳動で分離した結果
図３のＢ カテプシンＢのｍＲＮＡの発現
図３のＣ カテプシンＫのｍＲＮＡの発現
図３のＤ カテプシンＳのｍＲＮＡの発現
図３のＥ シスタチンＣのｍＲＮＡの発現
図４のＡ 動脈瘤の発生頻度
図４のＢ 血圧
図４のＣ マクロファージの浸潤
図５のＡ 対照のカテプシンＢの活性
図５のＢ 動脈瘤誘発、システインプロテアーゼ阻害剤未投与のカテプシンＢの活性
図５のＣ 動脈瘤誘発、システインプロテアーゼ阻害剤投与のカテプシンＢの活性
図５のＤ コラーゲン分解酵素Ｉの活性
図５のＥ コラーゲン分解酵素IVの活性
図６のＡ 正常な動脈壁におけるカテプシンＢの発現
図６のＢ 動脈瘤壁におけるカテプシンＢの発現
図６のＣ 正常な動脈壁におけるカテプシンＫの発現
図６のＤ 動脈瘤壁におけるカテプシンＫの発現
図６のＥ 正常な動脈壁におけるカテプシンＳの発現
図６のＦ 動脈瘤壁におけるカテプシンＳの発現
図６のＧ 正常な動脈壁におけるシスタチンＣの発現
図６のＨ 動脈瘤壁におけるシスタチンＣの発現
図６のＩ 正常な動脈壁（負の対照）
図６のＪ 動脈瘤壁（負の対照）
図６の線の長さ ５０μｍ
図７のＡ 平滑筋細胞におけるカテプシンＳの発現
図７のＢ マクロファージにおけるカテプシンＳの発現
図７のＣ 内皮細胞におけるカテプシンＳの発現
Claims (17)
- システインプロテアーゼ阻害剤を有効成分として含む脳動脈瘤の治療薬または予防薬。
- 脳動脈瘤の増大または破裂を治療または予防するための請求項１に記載の治療薬または予防薬。
- システインプロテアーゼ阻害剤がカテプシンＢ、カテプシンＫまたはカテプシンＳに対する阻害機能を有する請求項１に記載の治療薬または予防薬。
- システインプロテアーゼ阻害剤がＮ−［１−［（シアノメチル）カルバモイル］シクロヘキシル］−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、Ｎ−［（１Ｓ）−３−メチル−１−［［（４Ｓ，７Ｒ）−７−メチル−３−オキソ−１−（ピリジン−２−イルスルホニル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル］カルバモイル］ブチル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド、（２Ｒ）−Ｎ−シアノメチル−４−メチル−２−（４’−ピペラジン−１−イル−１，１’−ビフェニル−３−イル）ペンタンアミド、Ｎ−［３−［（２Ｚ）−２−（３−メチル−１，３−チアゾリジン−２−イリデン）ヒドラジノ］−２，３−ジオキソ−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルプロピル］シクロヘプタンカルボキサミド、Ｎ−シアノメチル−４−メチル−２−［２，２，２−トリフルオロ−１−（４’−メチルスルホニル−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチルアミノ］ぺンタンアミドまたは（２Ｓ，３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−イソブトキシメチル−３−メチルブチル］カルバモイル］オキシラン−２−カルボン酸モノナトリウムである請求項１に記載の治療薬または予防薬。
- 下記式（１）で表わされるエポキシコハク酸アミド誘導体またはその生理学的に許容できる塩を有効成分として含む脳動脈瘤の治療薬または予防薬：
- 式（１）において、Ｒ１は、水素原子、炭素原子数が１〜１０のアルキル基、炭素原子数が２〜１０のアルケニル基、炭素原子数が２〜１０のアルキニル基、炭素原子数が６〜２０のアリール基、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基、炭素原子数が３〜１２の複素環基、または炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基であり；Ｒ２は、炭素原子数が１〜１０のアルキル基、炭素原子数が２〜１０のアルケニル基、炭素原子数が２〜１０のアルキニル基、炭素原子数が６〜２０のアリール基、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基、炭素原子数が３〜１２の複素環基、または炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基であり；Ｒ３は、水素原子、炭素原子数が１〜１０のアルキル基、炭素原子数が２〜１０のアルケニル基、炭素原子数が２〜１０のアルキニル基、炭素原子数が６〜２０のアリール基、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基、炭素原子数が３〜１２の複素環基、または炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基であり；Ｘは、−Ｏ−または−ＮＲ４−（Ｒ４は、水素原子、炭素原子数が１〜１０のアルキル基、炭素原子数が６〜２０のアリール基、炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなるアラルキル基、炭素原子数が３〜１２の複素環基、または炭素原子数が３〜１２の複素環基と炭素原子数が１〜６のアルキル基とからなる複素環アルキル基である）であり；Ｙ１は、ヒドロキシル基、炭素原子数１〜６のアルコキシ基、アセトキシ基、または炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数が１〜６のアルキル基からなるアラルキルオキシ基であり；そしてＹ２は、水素原子または炭素原子数が１〜１０のアルキル基である；なお、上記Ｒ１〜Ｒ４の各アリール基および各複素環基は、炭素原子数が１〜６のアルキル基、ヒドロキシル基、アミノ基、炭素原子数が１〜６のアルキルアミノ基、合計炭素原子数が２〜１２のジアルキルアミノ基、炭素原子数が１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子、炭素原子数が１〜６のハロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、炭素原子数が２〜７のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、炭素原子数が２〜７のアルキルアミノカルボニル基、合計炭素原子数が３〜１３のジアルキルアミノカルボニル基、アミジノ基、およびグアニジノ基からなる群より選ばれる一もしくは二以上の置換基を有していてもよい、
請求項５に記載の治療薬または予防薬。 - 下記式（１）で表わされるエポキシコハク酸アミド誘導体またはその生理学的に許容できる塩を有効成分として含む脳動脈瘤の治療薬または予防薬：
- 式（１）のＲ１が、水素原子または炭素原子数が１〜６のアルキル基である請求項５乃至７のいずれか一項に記載の治療薬または予防薬。
- 式（１）のＲ２が、炭素原子数が１〜６のアルキル基、フェニル基、もしくはベンジル基である請求項５または６に記載の治療薬または予防薬。
- 式（１）のＲ３が、水素原子または炭素原子数が６〜２０のアリール基である請求項５または６に記載の治療薬または予防薬。
- 式（１）のＸが、−Ｏ−である請求項５乃至７のいずれか一項に記載の治療薬または予防薬。
- 式（１）のＹ１が、ヒドロキシル基、炭素原子数１〜６のアルコキシ基、アセトキシ基、または炭素原子数が６〜２０のアリール基と炭素原子数が１〜６のアルキル基からなるアラルキルオキシ基である請求項５に記載の治療薬または予防薬。
- 式（１）のＲ２がイソブチル基またはイソプロピル基であり、Ｒ３が水素原子であり、Ｙ１がＯＲ５（Ｒ５は請求項５と同じ）であり、そしてＹ２が水素原子である請求項５に記載の治療薬または予防薬。
- 式（１）のＲ２がイソブチル基またはイソプロピル基であり、Ｒ３が炭素原子数が６〜２０のアリール基であり、Ｙ１がＯＲ５（Ｒ５は請求項５と同じ）であり、そしてＹ２が水素原子である請求項５に記載の治療薬または予防薬。
- 式（１）のＹ１とＹ２とが一緒になって、＝Ｏを形成する請求項５に記載の治療薬または予防薬。
- 生理学的に許容できる塩がアルカリ金属塩である請求項５乃至１５のいずれか一項に記載の治療薬または予防薬。
- 下記のエポキシコハク酸アミド誘導体またはその生理学的に許容できる塩を有効成分として含む脳動脈瘤の治療薬または予防薬。
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