JP2023506196A - 化合物及びα１－アンチトリプシン欠損症の治療のためのそれらの使用 - Google Patents

化合物及びα１－アンチトリプシン欠損症の治療のためのそれらの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（１）の指定されるカルボン酸化合物、及び該化合物を含有する医薬組成物に関する。化合物は、α１－アンチトリプシン（Ａ１ＡＴ）の誘導剤であり得、疾患又は障害、例えばα１－アンチトリプシン欠損症（Ａ１ＡＤ又はＡＡＴＤ）の治療において使用され得る。

Description

本発明は、ある特定のカルボン酸及びそれらの医療用途に関する。
α1－アンチトリプシン（Ａ１ＡＴ）は、肝臓により産生され、血液中に分泌されるセルピンスーパーファミリーのメンバーである。それは様々なセリンプロテアーゼ、特に好中球エラスターゼを阻害する。Ａ１ＡＴの血中レベルが低い場合、過度の好中球エラスターゼ活性が肺組織を分解して、呼吸器合併症、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を結果としてもたらす。
血液中のＡ１ＡＴの基準範囲は０．９～２．３ｇ／Ｌである。これよりも低いレベルは、Ａ１ＡＴをコードするＳＥＲＰＩＮＡ１遺伝子中の突然変異により引き起こされる遺伝的障害であるα1－アンチトリプシン欠損症（Ａ１ＡＤ又はＡＡＴＤ）に典型的である。ＡＡＴＤの最も一般的な原因であるＺ突然変異は、成熟タンパク質（Ｚ Ａ１ＡＴ）中の位置３４２に対応するＡ１ＡＴ（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ － Ｐ０１００９（Ａ１ＡＴ＿ＨＵＭＡＮ））の３６６位におけるグルタミン酸のリジンへの置換である。Ｚ突然変異はＡ１ＡＴのフォールディングに影響して、小さい比率のみがネイティブな／活性の状態を獲得するという結果をもたらす。残りの部分は、ミスフォールディングしたタンパク質としてクリアランスされるか、又は安定なポリマーとして肝臓中に蓄積する。ミスフォールディングの帰結として、Ｚ突然変異のホモ接合キャリア（ＺＺ）は、正常の１０～１５％であるＡ１ＡＴの血漿レベルを有して、ＣＯＰＤのキャリアとなる素因となる。肝細胞中のＺ Ａ１ＡＴポリマーの蓄積は、肝硬変、肝臓がん及び他の肝臓病理のキャリアとなる素因となる。
ＡＡＴＤの肺症状に対する現行の治療は、血液ドナーの血漿から調製されたＡ１ＡＴ濃縮物を使用する増強療法を伴う。ＵＳ ＦＤＡは、４つのＡ１ＡＴ製品：Ｐｒｏｌａｓｔｉｎ、Ｚｅｍａｉｒａ、Ｇｌａｓｓｉａ、及びＡｒａｌａｓｔの使用を承認している。投薬は週に１回の静脈内注入を介する。増強療法は、ＣＯＰＤの進行を緩慢化させることが実証されている。ＡＡＴＤの肝臓症状（例えば肝硬変及びがん）は、ステロイド及び肝臓移植を用いて治療される。肝臓症状の改善された治療に向けた研究アプローチとしては、Ｚ Ａ１ＡＴ重合の阻害及びオートファジーの活性化を通じたポリマーのクリアランスの増加が挙げられる。肺及び肝臓の両方の症状の改善された治療に向けた研究アプローチは、Ｚ Ａ１ＡＴのフォールディング及び分泌の改善に方向付けられている。
Ｅｌｌｉｏｔｔ ｅｔ ａｌ （Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２０００， ９， １２７４－１２８１）は、Ａ１ＡＴのＸ線結晶構造を記載しており、Ｚ Ａ１ＡＴ重合に影響する剤を開発するための合理的な薬物設計のための潜在的な標的である５つのキャビティを同定している。
Ｐａｒｆｒｅｙ ｅｔ ａｌ （Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２００３， ２７８， ３５， ３３０６０－３３０６６）は、Ｚ Ａ１ＡＴ重合に影響する剤を開発するための合理的な薬物設計のための潜在的な標的である単一のキャビティを更に定義している。
Ｋｎａｕｐｐ ｅｔ ａｌ （Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．， ２０１０， ３９６， ３７５－３８３）は、ビス－ＡＮＳ（４，４’－ジアニリノ－１，１’－ビナフチル－５，５’－ジスルホネート）は１：１の化学量論及び７００ｎＭのＫdでＺ Ａ１ＡＴに結合できるが野生型Ａ１ＡＴ（Ｍ）には結合できないことを示している。
Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ （Ｊ． Ｃｅｌｌ． Ｍｏｌ． Ｍｅｄ．， ２００９， １３， ８Ｂ， ２３０４－２３１６）は、Ｚ Ａ１ＡＴ重合を阻害する、Ａｃ－ＴＴＡＩ－ＮＨ2を含めて、一連のペプチドを報告している。
Ｂｕｒｒｏｗｓ ｅｔ ａｌ （Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．， ２０００， ９７， ４， １７９６－１８０１）は、４－フェニル酪酸、グリセロール及びトリメチルアミンオキシドを含めて、一連の非選択的なシャペロンは、細胞上清及びマウスモデルにおいてＺ Ａ１ＡＴレベルを増加させることができることを示している。
Ｂｏｕｃｈｅｃａｒｅｉｌｈ ｅｔ ａｌ． （Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２０１２， ２８７， ４５， ３８２６５－３８２７８）は、細胞からの野生型（Ｍ）Ａ１ＡＴ及びＺ Ａ１ＡＴの両方の分泌を増加させるためのヒストンデアセチラーゼ阻害剤、特にＳＡＨＡ（スベロイルアニリドヒドロキサム酸）の使用を記載している。
Ｂｅｒｔｈｅｌｉｅｒ ｅｔ ａｌ （ＰＬＯＳ ＯＮＥ， Ｍａｙ １１， ２０１５）は、Ｓ－（４－ニトロベンジル）－６－チオグアノシンはインビトロでＺ Ａ１ＡＴ重合を予防できることを実証している。
Ｍａｌｌｙａ ｅｔ ａｌ （Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２００７， ５０， ２２， ５３５７－５３６３）は、一連のフェノール、例えばＮ－（４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルフェニル）－２，５－ジメチルチオフェン－３－スルホンアミドは、インビトロでＺ Ａ１ＡＴの重合を遮断できることを記載している。
Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ（ＸＩＩＩｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ， Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｏｎｔｒｏｌ， ２０１２年９月２３日、及び７th Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｓｅｒｐｉｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ， ２０１４年４月１日）は、Ｚ Ａ１ＡＴ重合に影響する剤を開発するための合理的な薬物設計のための潜在的な標的であるＺ Ａ１ＡＴのＸ線結晶構造からのキャビティを議論した。
米国特許第８，４３６，０１３（Ｂ２）号明細書は、マイクロモル濃度範囲において細胞からのＺ Ａ１ＡＴの分泌を増加させることができる多様な構造物を開示している。
Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ ｖｏｌ ５６， ｎｏ ３３， ２０１７， ９８８１－９８８５は、除草剤としての１－（（４－クロロフェニル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボン酸を開示している。
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｐｐｌｉｃａｂｌｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｖｏｌ ２， ｎｏ ６， ２０１３， １５０１－１５０８は、抗細菌剤としての１－（４－（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン－４－カルボン酸の合成を開示している。
米国特許出願公開第２０１１／００６５７０７（Ａ１）号明細書は、試薬としての１－（２－クロロベンゼン－スルホニル）－ピペリジン－４－カルボン酸の使用を開示している。
欧州特許出願公開第０５２０３３６（Ａ２）号明細書は１－（８－キノリル（ｑｕｉｎｏｙｌ）－スルホニル）－ピペリジン－４－カルボン酸を開示している。
国際公開第２０１９／２４３８４１（Ａ１）号は、アルファ－１－アンチトリプシンのモジュレーターとしてのオキソインドリン－４－カルボキサミド化合物、及びアルファ－１－アンチトリプシンと関連付けられる疾患の治療における使用を開示している。
国際公開第２０２０／０８１２５７（Ａ１）号は、アルファ－１－アンチトリプシンのモジュレーターとしてのピロロ－インダゾリル－プロパン酸化合物を開示している。
米国特許出願公開第２０２０／０３６１９３９（Ａ１）号明細書は、アルファ－１－アンチトリプシンのモジュレーターとしての更なるピロロ－インダゾリル－プロパン酸化合物を開示している。
１－（（２－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－３－カルボン酸の構造に基づく先行技術調査が、本発明が為された後に実行された。調査により事後に同定された最も近い先行技術の分子は、ラセミ化合物、１－（（２－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－３－カルボン酸（ＣＡＳ登録番号８９１３９２－６８－０）であった。この化合物は、Ａｕｒｏｒａ、ＣｈｅｍＤｉｖ及びＦＣＨ Ｇｒｏｕｐから商業的に入手可能であるとして列記されているが、刊行物は記録されていない。別の近い先行技術の分子は１－（１－トシル－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）エタン－１－オン（米国特許第９０８４７８２（Ｂ２）号明細書中の実施例１６）である。該化合物は、血管新生を阻害し、細胞コレステロールレベルを低下させることが記載されている（但し、米国特許第９０８４７８２（Ｂ２）号明細書においてこの化合物について生物学的データは提供されていない）。
本発明の１つの態様によれば、式（１）：
Figure 2023506196000001
の化合物（カルボン酸）であって、式（１）中、
・Ｒ1は、置換又は縮合されていてもよいアリール又はヘテロアリール環系である、
・ｍ及びｎは独立して１、２又は３であるが、ｎ及びｍの両方が１である組合せは除外される、
・ｍ及びｎの組合せがキラル中心を結果としてもたらす場合、エナンチオマー及びラセミ混合物の両方が含まれてもよい、
かつ化合物が、
・１－（キノリン－８－イルスルホニル）ピペリジン－４－カルボン酸又は
・１－（（２－クロロフェニル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボン酸又は
・１－（（３－クロロフェニル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボン酸又は
・１－（（２，３－ジクロロフェニル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボン酸又は
・（Ｓ）－１－（（３－フルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン－３－カルボン酸又は
・（Ｓ）－１－（（３－クロロフェニル）スルホニル）ピペリジン－３－カルボン酸又は
・（Ｒ）－１－（（３－フルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン－３－カルボン酸又は
・（Ｒ）－１－（（３－クロロフェニル）スルホニル）ピペリジン－３－カルボン酸又は
・１－（（４－クロロフェニル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボン酸又は
・１－（（２－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボン酸又は
・１－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボン酸又は
・１－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボン酸又は
・１－（（２，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボン酸又は
・１－（（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボン酸又は
・（Ｓ）－１－（（２－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボン酸又は
・（Ｒ）－１－（（２－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボン酸又は
・（Ｓ）－１－（（２－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－３－カルボン酸又は
・（Ｒ）－１－（（２－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－３－カルボン酸
である、化合物が提供される。
本発明の化合物は驚くべきことに、野生型（Ｍ）Ａ１ＡＴ又はＡ１ＡＴのＳｉｉｙａｍａバリアントの分泌に対して効果を有することなく、正確にフォールディングされた、それゆえ活性の、Ｚ Ａ１ＡＴのレベルを増加させることにおいて高度に有効であることが示されることを我々は見出した。
図１は、ヒトＺ Ａ１ＡＴを発現するマウス（ｈｕＺマウス）におけるＺ Ａ１ＡＴレベルに対する（Ｓ）－１－（（２－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－３－カルボン酸の効果を示すグラフである。マウスは、ビヒクル、５、１５及び５０ｍｇ／ｋｇの（Ｓ）－１－（（２－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－３－カルボン酸を用いて１日２回、経口胃管栄養法により連続する１４日間治療された。血液を－１２、－７及び－５日目に採取し、血漿を調製して、ヒトＺ Ａ１ＡＴの循環基礎レベルを決定した。研究の最後の３日（１２、１３及び１４日目）に収集された血漿試料を使用して、基礎レベルと比較した循環ヒトＺ Ａ１ＡＴレベルに対する（Ｓ）－１－（（２－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－３－カルボン酸治療の効果を決定した。ｘ軸はｍｇ／ｋｇでの（Ｓ）－１－（（２－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－３－カルボン酸の治療用量であり；ｙ軸は、各治療群についてのベースラインレベルと比較したヒトＺ Ａ１ＡＴのレベルの平均パーセンテージ（即ちＡ１ＡＴ ％ベースライン）である。
キラル中心を有する請求項１に記載の任意の化合物の２つのエナンチオマーの混合物であって、ラセミ体であるか、又は他のエナンチオマーに対して過剰な１つのエナンチオマーを有する、混合物もまた本発明にしたがって提供される。
本発明の化合物又は混合物は、医薬的に許容可能な塩形態又は結晶形態であってもよい。
「医薬的に許容可能な塩」という用語は、本発明の化合物の医薬的に許容可能な有機又は無機単塩を指す。これは、塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、１－デオキシ－２－（メチルアミノ）－Ｄ－グルシトール、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、水酸化アルミニウム、水酸化第一鉄若しくは第二鉄、水酸化アンモニウム又は有機アミン、例えばＮ－メチルグルカミン、コリン、アルギニン及び同種のものに由来するものを含み得る。医薬的に許容可能な塩の他の例について、Ｇｏｕｌｄ （１９８６， Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ ３３： ２０１－２１７）を参照することができる。
本発明の更なる態様によれば、本明細書に記載される発明の化合物又は混合物及び医薬的に又は治療的に許容可能な賦形剤又は担体を含む医薬組成物が提供される。
「医薬的に又は治療的に許容可能な賦形剤又は担体」という用語は、固体又は液体充填剤、希釈剤又は被包物質であって、活性成分の有効性にも生物学的活性にも干渉せず、かつそれが投与される、ヒト又は動物のいずれかであってもよい宿主に対して毒性ではないものを指す。投与の特定の経路に依存して、様々な医薬的に許容可能な担体、例えば当業者に周知のものが使用されてもよい。非限定的な例としては、糖、デンプン、セルロース及びその誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、ポリオール、アルギン酸、リン酸緩衝化溶液、乳化剤、等張食塩水、並びにパイロジェン非含有水が挙げられる。
全ての好適な投与のモードが本発明にしたがって想定される。例えば、医薬の投与は、経口、皮下、直接的静脈内、緩慢静脈内注入、連続静脈内注入、静脈内若しくは硬膜外患者管理鎮痛法（ＰＣＡ及びＰＣＥＡ）、筋肉内、髄腔内、硬膜外、大槽内（ｉｎｔｒａｃｉｓｔｅｍａｌ）、腹腔内、経皮、外用、経粘膜、頬側、舌下、経粘膜、吸入、鼻腔内、関節内（ｉｎｔｒａ－ａｔｒｉｃｕｌａｒ）、鼻腔内、直腸又は目の経路を介してもよい。医薬は、別々の投薬単位において製剤化されてもよく、薬学の技術分野において周知の方法のいずれかにより調製され得る。
全ての好適な医薬的投薬形態が想定される。医薬の投与は、例えば、経口溶液及び懸濁液、錠剤、カプセル、ロゼンジ、起泡性錠剤、経粘膜フィルム、坐剤、頬側用製造物、経口粘膜保持性製造物、外用クリーム、軟膏、ゲル、フィルム及びパッチ、経皮パッチ、乱用防止製剤及び乱用抵抗性製剤、非経口的使用のための無菌溶液、懸濁液及びデポー、並びに同種のものの形態であってもよく、これらは即時放出、持続放出、遅延放出、制御放出、延長放出及び同種のものとして投与されてもよい。
本発明の別の態様は、疾患又は障害の治療用の医薬の製造における本明細書において定義される発明の化合物又は混合物の使用である。
本発明の更なる態様は、Ｚ Ａ１ＡＴ分泌の誘導剤としての使用のための本発明の化合物又は混合物である。
疾患又は障害の治療における使用のための本明細書において定義される発明の化合物又は混合物が更に提供される。
本発明はまた、本明細書において定義される発明の化合物又は混合物又は医薬組成物をそれを必要とする患者に投与するステップを含む、疾患又は障害を治療する方法を包含する。
本発明は更に、Ｚ Ａ１ＡＴ分泌の誘導剤としての本発明の化合物又は混合物の使用を包含する。使用は疾患又は障害の治療におけるものであってもよい。追加的又は代替的に、使用はインビトロ、例えばインビトロアッセイにおけるものであってもよい。
本発明の関連する態様による治療のために好適な疾患又は障害は、Ａ１ＡＴの低い血漿レベルにより特徴付けられるもの、例えばＡＡＴＤである。
本発明はまた、疾患又は障害の治療用の医薬の製造における式（１）のラセミ化合物の使用であって、疾患又は障害がＡＡＴＤである、使用を提供する。
Ｚ Ａ１ＡＴ分泌の誘導剤としての式（１）のラセミ化合物の使用もまた提供される。
本明細書における数値範囲の使用は、該範囲内の全ての個々の整数並びに該与えられる範囲の最も広いスコープ内の上限及び下限の数の全ての組合せを本発明のスコープ内に含むことが明瞭に意図される。
本明細書において使用される場合、「含む」（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）という用語は、含む及びからなるの両方の意味として読まれるべきである。結果として、本発明が、化合物を「活性成分として含む医薬組成物」に関する場合、この表現は、他の活性成分が存在してもよい組成物及び定義されるような１つの活性成分のみからなる組成物の両方をカバーすることが意図される。
他に定義されなければ、本明細書において使用される全ての科学技術用語は、本発明が属する分野において当業者により通常理解されるものと同じ意味を有する。同様に、本明細書において言及される全ての刊行物、特許出願、全ての特許及び全ての他の参考文献は、（法的に許容可能な場合、）それらの全体が参照によって援用される。
本発明の特定の非限定的な実施例がこれより記載される。
一般的方法
以下の合成手順を使用して式１の化合物を調製した。
Figure 2023506196000002
カルボン酸（１当量）、水酸化カリウム（１当量）及び炭酸カリウム（２当量）を水に加え、撹拌した。スルホニルクロリド（１当量）を加え、反応液を室温で３時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、２Ｍ塩酸で酸性化して白色沈殿物を得た。この沈殿物を乾燥させ、ｎ－ペンタンを用いて粉砕して式（１）の化合物を得た。
実施例１：１－（キノリン－８－イルスルホニル）ピペリジン－４－カルボン酸
一般的方法並びに１－キノリン－８－イルスルホニルクロリド及びピペリジン－４－カルボン酸を使用して実施例１の化合物を調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ） δ １２．２６（１Ｈ，ｓ）、９．０７（１Ｈ，ｓ）、８．５４（１Ｈ，ｄ）、８．３６（１Ｈ，ｄ）、８．３０（１Ｈ，ｄ）、７．７４（１Ｈ，ｍ）、７．７０（１Ｈ，ｍ）、３．８１（２Ｈ，ｍ）、２．８２（２Ｈ，ｍ）、２．３１（１Ｈ，ｍ）、１．８２（２Ｈ，ｍ）、１．４４（１Ｈ，ｍ）。
実施例２：１－（（２－クロロフェニル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボン酸
一般的方法並びに１－（２－クロロフェニル）スルホニルクロリド及びピペリジン－４－カルボン酸を使用して実施例２の化合物を調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ） δ １２．３８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．９７（１Ｈ，ｄ）、７．８８（２Ｈ，ｍ）、７．５６（１Ｈ，ｍ）、３．６０（２Ｈ，ｍ）、２．８３（２Ｈ，ｔ）、２．４０（１Ｈ，ｍ）、１．８６（２Ｈ，ｍ）、１．４８（２Ｈ，ｍ）。
実施例３：１－（（３－クロロフェニル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボン酸
一般的方法並びに１－（３－クロロフェニル）スルホニルクロリド及びピペリジン－４－カルボン酸を使用して実施例３の化合物を調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3） δ ７．７７（１Ｈ，ｓ）、７．７６（１Ｈ，ｄ）、７．６３（１Ｈ，ｍ）、７．６０（１Ｈ，ｍ）、３．６８（２Ｈ，ｍ）、２．５５（２Ｈ，ｔ）、２．３７（１Ｈ，ｍ）、２．０２（２Ｈ，ｍ）、１．８６（２Ｈ，ｍ）。
実施例４：１－（（２，３－ジクロロフェニル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボン酸
一般的方法並びに１－（２，３－ジクロロフェニル）スルホニルクロリド及びピペリジン－４－カルボン酸を使用して実施例４の化合物を調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ） δ １２．３６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．９７（２Ｈ，ｄ）、７．５９（１Ｈ，ｍ）、３．６４（２Ｈ，ｍ）、２．９０（２Ｈ，ｔ）、２．４３（１Ｈ，ｍ）、１．８０（２Ｈ，ｍ）、１．５４（２Ｈ，ｍ）。
実施例５：（Ｓ）－１－（（３－フルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン－３－カルボン酸
一般的方法並びに１－（３－フルオロフェニル）スルホニルクロリド及び（Ｓ）－ピペリジン－３－カルボン酸を使用して実施例５の化合物を調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ７．５２（２Ｈ，ｍ）、７．４８（１Ｈ，ｍ）、７．４４（１Ｈ，ｍ）、３．７３（１Ｈ，ｄ）、３．５３（１Ｈ，ｄ）、２．６０（３Ｈ，ｍ）、１．９７（１Ｈ，ｍ）、１．８１（１Ｈ，ｍ）、１．５９（１Ｈ，ｍ）、１．５０（１Ｈ，ｍ）。
実施例６：（Ｓ）－１－（（３－クロロフェニル）スルホニル）ピペリジン－３－カルボン酸
一般的方法並びに１－（３－クロロフェニル）スルホニルクロリド及び（Ｓ）－ピペリジン－３－カルボン酸を使用して実施例６の化合物を調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ７．７９（１Ｈ，ｓ）、７．６８（２Ｈ，ｍ）、７．６２（１Ｈ，ｍ）、３．７２（１Ｈ，ｄ）、３．５１（１Ｈ，ｄ）、２．６０（３Ｈ，ｍ）、１．９７（１Ｈ，ｍ）、１．８１（１Ｈ，ｍ）、１．５８（１Ｈ，ｍ）、１．５１（１Ｈ，ｍ）。
実施例７：（Ｒ）－１－（（３－フルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン－３－カルボン酸
一般的方法並びに１－（３－フルオロフェニル）スルホニルクロリド及び（Ｒ）－ピペリジン－３－カルボン酸を使用して実施例７の化合物を調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ７．５２（２Ｈ，ｍ）、７．４８（１Ｈ，ｍ）、７．４４（１Ｈ，ｍ）、３．７３（１Ｈ，ｄ）、３．５３（１Ｈ，ｄ）、２．６０（３Ｈ，ｍ）、１．９７（１Ｈ，ｍ）、１．８１（１Ｈ，ｍ）、１．５９（１Ｈ，ｍ）、１．５０（１Ｈ，ｍ）。
実施例８：（Ｒ）－１－（（３－クロロフェニル）スルホニル）ピペリジン－３－カルボン酸
一般的方法並びに１－（３－クロロフェニル）スルホニルクロリド及び（Ｒ）－ピペリジン－３－カルボン酸を使用して実施例８の化合物を調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ） δ ７．７９（１Ｈ，ｓ）、７．６８（２Ｈ，ｍ）、７．６２（１Ｈ，ｍ）、３．７３（１Ｈ，ｄ）、３．５３（１Ｈ，ｄ）、２．６０（３Ｈ，ｍ）、１．９７（１Ｈ，ｍ）、１．８１（１Ｈ，ｍ）、１．５９（１Ｈ，ｍ）、１．５０（１Ｈ，ｍ）。
実施例９：１－（（４－クロロフェニル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボン酸
一般的方法並びに１－（４－クロロフェニル）スルホニルクロリド及びピペリジン－４－カルボン酸を使用して実施例９の化合物を調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ） δ １２．３２（１Ｈ，ｓ）、７．７３（４Ｈ，ｍ）、３．４７（２Ｈ，ｍ）、２．４４（２Ｈ，ｍ）、２．２８（１Ｈ，ｍ）、１．８６（２Ｈ，ｍ）、１．５７（２Ｈ，ｍ）。
実施例１０：１－（（２－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボン酸
一般的方法並びに１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニルクロリド及びピペリジン－４－カルボン酸を使用して実施例１０の化合物を調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ） δ １２．３６（１Ｈ，ｓ）、８．０３（２Ｈ，ｍ）、７．９０（２Ｈ，ｍ）、３．６１（２Ｈ，ｍ）、２．８５（２Ｈ，ｍ）、２．４１（１Ｈ，ｍ）、１．９０（２Ｈ，ｍ）、１．５５（２Ｈ，ｍ）。
実施例１１：１－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボン酸
一般的方法並びに１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニルクロリド及びピペリジン－４－カルボン酸を使用して実施例１１の化合物を調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ） δ １２．３３（１Ｈ，ｓ）、８．１３（１Ｈ，ｍ）、８．０７（１Ｈ，ｍ）、７．９５（１Ｈ，ｍ）、７．９０（１Ｈ，ｍ）、３．５３（２Ｈ，ｍ）、２．４５（２Ｈ，ｍ）、２．３２（１Ｈ，ｍ）、１．８９（２Ｈ，ｍ）、１．５７（２Ｈ，ｍ）。
実施例１２：１－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボン酸
一般的方法並びに１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニルクロリド及びピペリジン－４－カルボン酸を使用して実施例１２の化合物を調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ） δ ８．００（２Ｈ，ｍ）、７．９２（２Ｈ，ｍ）、３．２０（２Ｈ，ｍ）、２．５４（２Ｈ，ｍ）、１．７０（３Ｈ，ｍ）、１．５７（２Ｈ，ｍ）。
実施例１３：１－（（２，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボン酸
一般的方法並びに１－（２，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニルクロリド及びピペリジン－４－カルボン酸を使用して実施例１３の化合物を調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ） δ １２．３６（１Ｈ，ｓ）、８．３０（２Ｈ，ｍ）、８．２４（１Ｈ，ｓ）、３．６５（２Ｈ，ｍ）、２．８７（２Ｈ，ｍ）、２．４３（１Ｈ，ｍ）、１．８９（２Ｈ，ｍ）、１．５４（２Ｈ，ｍ）。
実施例１４：１－（（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボン酸
一般的方法並びに１－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニルクロリド及びピペリジン－４－カルボン酸を使用して実施例１４の化合物を調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ） δ １２．３３（１Ｈ，ｓ）、７．９３（１Ｈ，ｍ）、７．８３（１Ｈ，ｍ）、７．６２（２Ｈ，ｍ）、３．５６（２Ｈ，ｍ）、２．７１（２Ｈ，ｍ）、２．３６（１Ｈ，ｍ）、１．８７（２Ｈ，ｍ）、１．５２（２Ｈ，ｍ）。
実施例１５：（Ｓ）－１－（（２－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボン酸
一般的方法並びに１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニルクロリド及び（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸を使用して実施例１５の化合物を調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ） δ １２．６２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．０５（２Ｈ，ｍ）、７．９０（２Ｈ，ｍ）、３．４８（２Ｈ，ｍ）、３．３８（２Ｈ，ｍ）、３．１５（１Ｈ，ｍ）、２．１１（２Ｈ，ｍ）。
実施例１６：（Ｒ）－１－（（２－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボン酸
一般的方法並びに１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニルクロリド及び（Ｒ）－ピロリジン－３－カルボン酸を使用して実施例１６の化合物を調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ） δ １２．６２（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．０５（２Ｈ，ｍ）、７．９０（２Ｈ，ｍ）、３．４８（２Ｈ，ｍ）、３．３８（２Ｈ，ｍ）、３．１５（１Ｈ，ｍ）、２．１１（２Ｈ，ｍ）。
実施例１７：（Ｓ）－１－（（２－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－３－カルボン酸
以下の合成手順を使用して（Ｓ）－１－（（２－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－３－カルボン酸を調製した。
Figure 2023506196000003
（Ｓ）－ピペリジン－３－カルボン酸（１ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（４３４ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．１４ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を水（２０ｍｌ）に加え、撹拌した。２－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．８９ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、２Ｍ塩酸で酸性化して白色沈殿物を得た。この沈殿物を乾燥させ、ｎ－ペンタンを用いて粉砕して（Ｓ）－１－（（２－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－３－カルボン酸を得た。
Ｔｌｃ Ｒｆ ０．３、ヘキサン中の７０％の酢酸エチル。
ｍ／ｚ：３３７．９８（計算値３３８．０３）
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ） δ １２．３３（１Ｈ，ｓ）、８．０４（２Ｈ，ｍ）、７．９０（２Ｈ，ｍ）、３．６９（１Ｈ，ｄｄ）、３．５０（１Ｈ，ｄｄ）、２．９３（１Ｈ，ｍ）、２．８１（１Ｈ，ｍ）、１．９１（１Ｈ，ｍ）、１．７２（１Ｈ，ｍ）、１．５０（２Ｈ，ｍ）。
実施例１８：（Ｒ）－１－（（２－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－３－カルボン酸
（Ｓ）－１－（（２－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－３－カルボン酸と同じ方式であるが（Ｒ）－ピペリジン－３－カルボン酸を使用して（Ｒ）－１－（（２－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－３－カルボン酸を調製した。
Ｔｌｃ Ｒｆ ０．３、ヘキサン中の７０％の酢酸エチル。
ｍ／ｚ：３３８．０３（計算値３３８．０３）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６ ＤＭＳＯ） δ １２．５３（１Ｈ，ｓ）、８．０４（２Ｈ，ｍ）、７．９０（２Ｈ，ｍ）、３．６９（１Ｈ，ｄｄ）、３．４９（１Ｈ，ｄｄ）、２．９３（１Ｈ，ｍ）、２．８１（１Ｈ，ｍ）、１．９０（１Ｈ，ｍ）、１．７２（１Ｈ，ｍ）、１．４９（２Ｈ，ｍ）。
実施例１９：ＨＥＫ－Ｚ細胞を使用したＡ１ＡＴ細胞分泌アッセイにおける実施例１～１８の化合物の活性
方法
ヒトＺ Ａ１ＡＴ遺伝子を安定的にトランスフェクトされたヒト胚性腎臓細胞株ＨＥＫ－Ｚ細胞を、５％のＣＯ2を含有する加湿雰囲気中３７℃で終夜、９６ウェルプレート中にプレーティングした（３．０×１０5細胞／ｍｌ、２００μｌの培地／ウェル）。インキュベーション後に細胞を２００μｌの無血清培地で３回洗浄し、３７℃のインキュベーター中で４８ｈ、２００μｌの最終体積においてビヒクル、１０μＭのスベラニロヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）又は実施例１～１８の化合物（１０、３３、１００及び３３３ｎＭの濃度）を含有する無血清培地を使用して４連の処理で培地を置き換えた。インキュベーション工程の終わりに上清をウェルから除去し、１０００×ｇにおいて４℃で１０分間遠心分離し、製造者の使用説明書の通りにＥＬＩＳＡ（Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｐｉｎ Ａ１／α1－ａｎｔｉｔｒｙｐｓｉｎ ｄｕｏ ｓｅｔ ＥＬＩＳＡ、Ｒ＆ Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＤＹ１２６８）によりヒトＡ１ＡＴレベルについてアッセイした。
簡潔に述べれば、９６ウェルプレートをヒトＡ１ＡＴ捕捉抗体で終夜、室温においてコーティングした（ストックからの１：１８０の希釈、１００μｌの最終体積／ウェル）。捕捉抗体を次に除去し、３００μｌの洗浄緩衝液（ＰＢＳ中の０．０５％のＴｗｅｅｎ（登録商標） ２０）で３回よく洗浄し、次に２００μｌの試薬希釈剤（ＰＢＳ中の２５％のＴｗｅｅｎ（登録商標） ２０）を各ウェル中室温で１ｈインキュベートした。希釈された試料、標準品（１２５、２５０、５００、１０００、２０００、４０００及び８０００ｐｇ／ｍｌのＡ１ＡＴ）又はブランクを次に各ウェルに２連で加え、プレートをプレートシーラーでカバーし、室温で２ｈ静置した。試料インキュベーション工程の終わりに、試料を除去し、全てのウェルを以前と同様に洗浄し、１００μｌの検出抗体（ストックからの１：１８０の希釈）を各ウェルに加え、室温で更に２ｈインキュベートした。検出抗体とのインキュベーション後に、上清を除去し、ウェルを以前と同様に洗浄し、１００μｌのストレプトアビジン－ＨＲＰ溶液（ストックからの１：２００の希釈）を各ウェルに暗所で２０分間加えた。その後に、５０μｌの停止溶液（２Ｍ Ｈ2ＳＯ4）を加え、マイクロプレートリーダーを使用して各ウェルからの５７０ｎｍのブランク減算と共に各ウェルの光学密度（ＯＤ）を４５０ｎｍで読み取った。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ７を使用して４パラメーターロジスティック曲線を構築し、標準曲線からの補間及び適切な希釈係数による乗算により各試料中のＡ１ＡＴ濃度を決定した。
結果
トランスフェクトされたＨＥＫ－ＥＢＮＡ細胞から培地中に分泌されたヒトＡ１ＡＴの量をＥＬＩＳＡにより測定した。１０μＭのＳＡＨＡを全てのインビトロＡ１ＡＴ分泌実験のための陽性対照として使用した。
実施例１～１８の化合物は、ＥＬＩＳＡにより測定された場合、ＨＥＫ－Ｚ細胞からのヒトＺ Ａ１ＡＴの分泌を用量依存的な方式で増加させることを表１のデータは示す。
Figure 2023506196000004
実施例２０：ＨＥＫ－Ｍ細胞を使用したＡ１ＡＴ細胞分泌アッセイにおける実施例１～１８の化合物の活性
方法
Ｍ Ａ１ＡＴを安定的にトランスフェクトされたヒト胚性腎臓細胞株ＨＥＫ－Ｍ細胞を、５％のＣＯ2を含有する加湿雰囲気中３７℃で終夜、９６ウェルプレート中にプレーティングした（３．０×１０5細胞／ｍｌ、２００μｌの培地／ウェル）。インキュベーション後に細胞を２００μｌの無血清培地で３回洗浄し、３７℃のインキュベーター中で４８ｈ、２００μｌの最終体積においてビヒクル、１０μＭのスベラニロヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）又は実施例１～１６の化合物を６つの複製物において含有する無血清培地で培地を置き換えた。インキュベーション工程の終わりに上清をウェルから除去し、１０００×ｇにおいて４℃で１０分間遠心分離し、製造者の使用説明書の通りにＥＬＩＳＡ（Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｐｉｎ Ａ１／α1 ａｎｔｉｔｒｙｐｓｉｎ ｄｕｏ ｓｅｔ ＥＬＩＳＡ、Ｒ＆ Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＤＹ１２６８）によりヒトＡ１ＡＴレベルについてアッセイした。
簡潔に述べれば、９６ウェルプレートをヒトＡ１ＡＴ捕捉抗体で終夜、室温においてコーティングした（ストックからの１：１８０の希釈、１００μｌの最終体積／ウェル）。捕捉抗体を次に除去し、３００μｌの洗浄緩衝液（ＰＢＳ中の０．０５％のＴｗｅｅｎ（登録商標） ２０）で３回よく洗浄し、次に２００μｌの試薬希釈剤（ＰＢＳ中の２５％のＴｗｅｅｎ（登録商標） ２０）を各ウェル中室温で１ｈインキュベートした。希釈された試料、標準品（１２５、２５０、５００、１０００、２０００、４０００及び８０００ｐｇ／ｍｌのＡ１ＡＴ）又はブランクを次に各ウェルに２連で加え、プレートをプレートシーラーでカバーし、室温で２ｈ静置した。試料インキュベーション工程の終わりに、試料を除去し、全てのウェルを以前と同様に洗浄し、１００μｌの検出抗体（ストックからの１：１８０の希釈）を各ウェルに加え、室温で更に２ｈインキュベートした。検出抗体とのインキュベーション後に、上清を除去し、ウェルを以前と同様に洗浄し、１００μｌのストレプトアビジン－ＨＲＰ溶液（ストックからの１：２００の希釈）を各ウェルに暗所で２０分間加えた。その後に、５０μｌの停止溶液（２Ｍ Ｈ2ＳＯ4）を加え、マイクロプレートリーダーを使用して各ウェルからの５７０ｎｍのブランク減算と共に各ウェルの光学密度（ＯＤ）を４５０ｎｍで読み取った。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ７を使用して４パラメーターロジスティック曲線を構築し、標準曲線からの補間及び適切な希釈係数による乗算により各試料中のＡ１ＡＴ濃度を決定した。
結果
トランスフェクトされたＨＥＫ－ＥＢＮＡ細胞から培地中に分泌されたヒトＭ Ａ１ＡＴの量をＥＬＩＳＡにより測定した。１０μＭのＳＡＨＡを全てのインビトロＡ１ＡＴ分泌実験のための陽性対照として使用した。実施例１、３、４、１０、１７及び１８の化合物は、１０μＭにおいてＨＥＫ－Ｍ細胞からのヒトＭ Ａ１ＡＴの分泌における増加に繋がらなかった。
実施例２１：ＨＥＫ－Ｓｉｉｙａｍａ細胞を使用したＡ１ＡＴ細胞分泌アッセイにおける実施例１及び１７の化合物の活性
希少Ｓｉｉｙａｍａ突然変異（Ｓｅｒ ５３からＰｈｅへ、成熟Ａ１ＡＴのナンバリング）は、ＡＡＴＤを有する日本人男性において同定された（Ｓｅｙａｍａ ｅｔ ａｌ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ （１９９１） ２６６：１２６２７－３２）。Ｓｅｒ５３は１つの保存されたセルピン（ｓｅｒｐｉｎ）残基であり、Ａ１ＡＴ分子の内部コアの組織化のために重要であると考えられている。タンパク質の保存された骨格における非荷電性極性アミノ酸から大きい非極性アミノ酸への変化は、Ｓｉｉｙａｍａ Ａ１ＡＴのフォールディング及び細胞内プロセシングに影響する。
方法
ヒトＳｉｉｙａｍａ Ａ１ＡＴ遺伝子を安定的にトランスフェクトされたヒト胚性腎臓細胞株ＨＥＫ－Ｓｉｉｙａｍａ細胞を、５％のＣＯ2を含有する加湿雰囲気中３７℃で終夜、９６ウェルプレート中にプレーティングした（３．０×１０5細胞／ｍｌ、２００μｌの培地／ウェル）。インキュベーション後に細胞を２００μｌの無血清培地で３回洗浄し、３７℃のインキュベーター中で４８ｈ、２００μｌの最終体積においてビヒクル、１０μＭのスベラニロヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）又は実施例１の化合物（１及び１０μＭ）を８つの複製物において含有する無血清培地で培地を置き換えた。インキュベーション工程の終わりに上清をウェルから除去し、１０００×ｇにおいて４℃で１０分間遠心分離し、製造者の使用説明書の通りにＥＬＩＳＡ（Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｐｉｎ Ａ１／α1－ａｎｔｉｔｒｙｐｓｉｎ ｄｕｏ ｓｅｔ ＥＬＩＳＡ、Ｒ＆ Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＤＹ１２６８）によりヒトＡ１ＡＴレベルについてアッセイした。
簡潔に述べれば、９６ウェルプレートをヒトＡ１ＡＴ捕捉抗体で終夜、室温においてコーティングした（ストックからの１：１８０の希釈、１００μｌの最終体積／ウェル）。捕捉抗体を次に除去し、３００μｌの洗浄緩衝液（ＰＢＳ中の０．０５％のＴｗｅｅｎ（登録商標） ２０）で３回よく洗浄し、次に２００μｌの試薬希釈剤（ＰＢＳ中の２５％のＴｗｅｅｎ（登録商標） ２０）を各ウェル中室温で１ｈインキュベートした。希釈された試料、標準品（１２５、２５０、５００、１０００、２０００、４０００及び８０００ｐｇ／ｍｌのＡ１ＡＴ）又はブランクを次に各ウェルに２連で加え、プレートをプレートシーラーでカバーし、室温で２ｈ静置した。試料インキュベーション工程の終わりに、試料を除去し、全てのウェルを以前と同様に洗浄し、１００μｌの検出抗体（ストックからの１：１８０の希釈）を各ウェルに加え、室温で更に２ｈインキュベートした。検出抗体とのインキュベーション後に、上清を除去し、ウェルを以前と同様に洗浄し、１００μｌのストレプトアビジン－ＨＲＰ溶液（ストックからの１：２００の希釈）を各ウェルに暗所で２０分間加えた。その後に、５０μｌの停止溶液（２Ｍ Ｈ2ＳＯ4）を加え、マイクロプレートリーダーを使用して各ウェルからの５７０ｎｍのブランク減算と共に各ウェルの光学密度（ＯＤ）を４５０ｎｍで読み取った。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ７を使用して４パラメーターロジスティック曲線を構築し、標準曲線からの補間及び適切な希釈係数による乗算により各試料中のＡ１ＡＴ濃度を決定した。
結果
トランスフェクトされたＨＥＫ－ＥＢＮＡ細胞から培地中に分泌されたヒトＳｉｉｙａｍａ Ａ１ＡＴの量をＥＬＩＳＡにより測定した。１０μＭのＳＡＨＡを全てのインビトロＡ１ＡＴヒト分泌実験のための陽性対照として使用した。実施例１及び１７の例示的化合物は、ＥＬＩＳＡにより測定された場合、１又は１０μＭにおいてＨＥＫ－Ｓｉｉｙａｍａ細胞からのＳｉｉｙａｍａ Ａ１ＡＴの分泌を刺激しなかった。対照的に、陽性対照である１０μＭのＳＡＨＡはＳｉｉｙａｍａ Ａ１ＡＴ分泌における増加を刺激した。
実施例２２：ヒトＺを発現するマウス（ｈｕＺマウス）における実施例１及び１７の化合物の活性
ｈｕＺマウス（ＰｉＺＺマウスとも称される）は、２つの別々のグループにより開発されたヒトＡ１ＡＴ遺伝子のＺバリアントの複数のコピーを含有するトランスジェニックマウス系統である（Ｄｙｃａｉｃｏ ｅｔ ａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ （１９８８） ２４２：１４０９－１２）及びＣａｒｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ Ｊ． Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ （１９８９） ８３：１１８３－９０）。ＨｕＺマウスはＣ５７Ｂｌ／６バックグラウンドにあり、肝臓組織においてヒトＺ Ａ１ＡＴタンパク質を発現する。この研究において使用されたマウスは、Ｃａｒｌｓｏｎ及び同僚の系統（トランスジェニック系Ｚ１１．０３）からのものである。ＨｕＺマウスは、血漿中のＺ Ａ１ＡＴの循環レベルの増加に対する本発明の例示的化合物の効果又は肝臓におけるＺ Ａ１ＡＴポリマーの蓄積及び関連付けられる肝臓病理に対する化合物の効果を評価するためのツールとして使用された。
２００～６００μｇ／ｍｌの基礎ヒトＺ Ａ１ＡＴ血漿レベルを有するＨｕＺマウス（ｎ＝４／群；雄又は雌）を、ビヒクル又は実施例１若しくは１７の化合物のいずれかを５、１５又は５０ｍｇ／ｋｇで用いて１日２回、経口胃管栄養法により連続する１４日間治療した。マウスは、食物（標準的なマウス飼料、ＳＡＦＥ食）及び水に自由にアクセスできた。研究１４日目に、屠殺手順の１時間前に各マウスへの投薬を行った。投薬前－１２、－７及び－５日目、並びに投薬１２、１３及び１４日目に各マウスの尾静脈から血液を採取した。ＥＤＴＡを含有するマイクロベット中に血液を収集し、２７００×ｇ、４℃で１０分間の遠心分離により血漿を調製した。血漿をアリコート化し、生物分析のために－８０℃で貯蔵した。投薬前－１２、－７及び－５日目からの血漿試料を、各マウスについてヒトＺ Ａ１ＡＴの平均基礎レベルを決定するために使用した。研究の最後の３回の投薬日（１２、１３及び１４日目）に収集された血漿試料を使用して、ヒトＺ Ａ１ＡＴレベルを測定し、各マウスについて基礎レベルと比較することによりヒトＺ Ａ１ＡＴ分泌に対する実施例１又は１７の化合物の効果を決定した。マウス血漿試料中のヒトＺ Ａ１ＡＴレベルは、製造者の使用説明書の通りにＥＬＩＳＡ（Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｐｉｎ Ａ１／α1 ａｎｔｉｔｒｙｐｓｉｎ ｄｕｏ ｓｅｔ ＥＬＩＳＡ、Ｒ＆ Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＤＹ１２６８）により測定した。
簡潔に述べれば、９６ウェルプレートをヒトＡ１ＡＴ捕捉抗体で終夜、室温においてコーティングした（ストックからの１：１８０の希釈、１００μｌの最終体積／ウェル）。捕捉抗体を次に除去し、３００μｌの洗浄緩衝液（ＰＢＳ中の０．０５％のＴｗｅｅｎ（登録商標） ２０）で３回よく洗浄し、次に２００μｌの試薬希釈剤（ＰＢＳ中の２５％のＴｗｅｅｎ（登録商標） ２０）を各ウェル中室温で１ｈインキュベートした。希釈された試料、標準品（１２５、２５０、５００、１０００、２０００、４０００及び８０００ｐｇ／ｍｌのＡ１ＡＴ）又はブランクを次に各ウェルに２連で加え、プレートをプレートシーラーでカバーし、室温で２ｈ静置した。試料インキュベーション工程の終わりに、試料を除去し、全てのウェルを以前と同様に洗浄し、１００μｌの検出抗体（ストックからの１：１８０の希釈）を各ウェルに加え、室温で更に２ｈインキュベートした。検出抗体とのインキュベーション後に、上清を除去し、ウェルを以前と同様に洗浄し、１００μｌのストレプトアビジン－ＨＲＰ溶液（ストックからの１：２００の希釈）を各ウェルに暗所で２０分間加えた。その後に、５０μｌの停止溶液（２Ｍ Ｈ2ＳＯ4）を加え、マイクロプレートリーダーを使用して各ウェルからの５７０ｎｍのブランク減算と共に各ウェルの光学密度（ＯＤ）を４５０ｎｍで読み取った。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ７を使用して４パラメーターロジスティック曲線を構築し、標準曲線からの補間及び適切な希釈係数による乗算により各試料中のＡ１ＡＴ濃度を決定した。
結果
ヒトＺ Ａ１ＡＴの循環レベルに対する実施例１又は１７の化合物の効果がｈｕＺマウスモデルにおいて評価された。
実施例１及び１７の化合物は、ｈｕＺマウスにおいてベースラインレベルと比較してヒトＺ Ａ１ＡＴの分泌を刺激した。図１は、実施例１７の化合物についての各治療用量におけるデータを示す。

Claims (14)

  1. 式（１）：
    Figure 2023506196000005
     の化合物であって、式中、
    ・Ｒ1は、任意に置換又は縮合されるアリール又はヘテロアリール環系である、
    ・ｍ及びｎは独立して１、２又は３であるが、ｎ及びｍの両方が１である化合物は除外される、
    かつ式（１）の前記化合物が、
    ・１－（キノリン－８－イルスルホニル）ピペリジン－４－カルボン酸又は
    ・１－（（２－クロロフェニル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボン酸又は
    ・１－（（３－クロロフェニル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボン酸又は
    ・１－（（２，３－ジクロロフェニル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボン酸又は
    ・（Ｓ）－１－（（３－フルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン－３－カルボン酸又は
    ・（Ｓ）－１－（（３－クロロフェニル）スルホニル）ピペリジン－３－カルボン酸又は
    ・（Ｒ）－１－（（３－フルオロフェニル）スルホニル）ピペリジン－３－カルボン酸又は
    ・（Ｒ）－１－（（３－クロロフェニル）スルホニル）ピペリジン－３－カルボン酸又は
    ・１－（（４－クロロフェニル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボン酸又は
    ・１－（（２－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボン酸又は
    ・１－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボン酸又は
    ・１－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボン酸又は
    ・１－（（２，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボン酸又は
    ・１－（（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボン酸又は
    ・（Ｓ）－１－（（２－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボン酸又は
    ・（Ｒ）－１－（（２－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボン酸又は
    ・（Ｓ）－１－（（２－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－３－カルボン酸又は
    ・（Ｒ）－１－（（２－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）ピペリジン－３－カルボン酸
    である、化合物。
  2. キラル中心を有する請求項１に記載の任意の化合物の２つのエナンチオマーの混合物であって、前記混合物はラセミ体であるか、又は他のエナンチオマーに対して過剰な１つのエナンチオマーを有する、混合物。
  3. 医薬的に許容可能な塩形態の請求項１又は２に記載の化合物又は混合物。
  4. 請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又は混合物及び医薬的に又は治療的に許容可能な賦形剤又は担体を含む、医薬組成物。
  5. 疾患又は障害の治療のための医薬の製造における請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又は混合物の使用。
  6. 疾患又は障害の治療における使用のための請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又は混合物。
  7. Ｚ Ａ１ＡＴ分泌の誘導剤としての使用のための請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又は混合物。
  8. 請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物若しくは混合物、又は請求項４に記載の医薬組成物をそれを必要とする患者に投与するステップを含む、疾患又は障害を治療する方法。
  9. 疾患又は障害の治療における請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又は混合物の使用。
  10. Ｚ Ａ１ＡＴ分泌の誘導剤としての請求項９に記載の使用。
  11. インビトロで行われる、請求項９又は１０に記載の使用。
  12. 前記疾患又は障害がＡＡＴＤである、請求項５に記載の使用、請求項６に記載の使用のための化合物若しくは混合物、請求項８に記載の治療方法、又は請求項９～１１のいずれか一項に記載の使用。
  13. 疾患又は障害の治療用の医薬の製造における式（１）のラセミ化合物の使用であって、前記疾患又は障害がＡＡＴＤである、前記使用。
  14. Ｚ Ａ１ＡＴ分泌の誘導剤としての式（１）のラセミ化合物の使用。
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