JPH11511179A

JPH11511179A - アセチレン含有化合物によるマトリックスメタロプロテアーゼの阻害

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Publication number: JPH11511179A
Application number: JP9540980A
Authority: JP
Inventors: アールディクソンブライアン; チェンジンシャン
Original assignee: Bayer Corp
Current assignee: Bayer Corp
Priority date: 1996-05-15
Filing date: 1997-05-12
Publication date: 1999-09-28
Anticipated expiration: 2017-05-12
Also published as: PA8429301A1; EP0912496A1; WO1997043245A1; SV1997000035A; YU18697A; JP3090957B2; TW381079B; AR007097A1; HRP970245A2; CN1139570C; ZA974031B; HRP970245B1; TNSN97084A1; CO5080759A1; ID16910A; HN1997000088A; CA2253796A1; AU2938697A; CN1225623A; CA2253796C

Abstract

(57)【要約】マトリックスメタロプロテアーゼ阻害化合物、その医薬調剤及び前記化合物を使用する疾病の治療法が記載されている。本発明の化合物は、一般式（Ｉ）：式中、Ｒ¹⁵は、ＨＯＣＨ₂、ＭｅＯＣＨ₂、（ｎ−Ｐｒ）₂ＮＣＨ₂、ＣＨ₃ＣＯ₂ＣＨ₂、ＥｔＯＣＯ₂ＣＨ₅、ＨＯ（ＣＨ₂）₂、ＣＨ₃ＣＯ₂（ＣＨ₂）₂、ＨＯ₂Ｃ（ＣＨ₂）₂、ＯＨＣ（ＣＨ₂）₃、ＨＯ（ＣＨ₂）₄、Ｐｈ，３−ＨＯ−Ｐｈ及びＰｈＣＨ₂ＯＣＨ₂からなる群から選択されており；Ｒ¹⁶は、（ａ）又は（ｂ）

Description

【発明の詳細な説明】アセチレン含有化合物によるマトリックスメタロプロテアーゼの阻害発明の分野本発明は、マトリックスメタロプロテアーゼを阻害するのに有用な酵素阻害物質及び更に詳細には、新規のビアリールアセチレン含有化合物又はその誘導体に関するものである。関連技術マトリックスメタロプロテアーゼ（マトリックスメタロエンドープロテイナーゼ又はＭＭＰとしてもまた公知である）は、亜鉛エンドプロテイナーゼの１種であり、これは間質性コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１としてもまた公知である）、ストロメリシン(stromelysin)（プロテオグリカナーゼ(proteoglycanase)、トランシン(transin)又はＭＭＰ−３としてもまた公知である）、ゼラチナーゼＡ（７２ｋＤａ−ゼラチナーゼ又はＭＭＰ−２としてもまた公知である）及びゼラチナーゼＢ（９５ｋＤａ−ゼラチナーゼ又はＭＭＰ−９としてもまた公知である）を含むが、これらに制限されるわけではない。前記のＭＭＰは、ＴＩＭＰ（Tissue I nhibitor of Metallo Proteinase（コラーゲン分解酵素阻害物質）として公知の天然の蛋白様阻害物質と一緒に、線維芽細胞及び軟骨細胞を含む種々の細胞から分泌される。前記のＭＭＰは全て、関節軟骨又は基底膜の種々の結合組織成分を破壊する能力がある。それぞれのＭＭＰは、不活性プロ酵素として分泌され、これはその後の段階で自身の蛋白分解活性を発揮することができる前に分解されなくてはならない。マトリックス破壊効果に加えて、前記のＭＭＰのいくつか、例えばＭＭＰ −３は、その他のＭＭＰ、例えばＭＭＰ−１及びＭＭＰ−９のためのインビボ活性物質として使用されてきている（Ito，et al.，Arch Biochem．Biophys．267 ，211，1988; Ogata，et al.，J．Biol．Chem.，267，3581，1992）。従って、蛋白分解活性のカスケードは、過剰のＭＭＰ−３により誘発されうる。その結果、特殊なＭＭＰ−３阻害物質は、前記の阻害物質により直接阻害されないその他のＭＭＰの活性を制限することになる。また、ＭＭＰ−３が分解し、かつこのことによりその他のプロテイナーゼ、例えばエラスターゼの内因性阻害物質を不活化することが可能である（Winyard．e t al.，FEBS Letts．279，1，91，1991）。従ってＭＭＰ−３の阻害物質は、その他の破壊プロテイナーゼの内因性阻害物質のレベルを変性することによりその活性に影響を及ぼすことができる。数多くの病気は、過剰又は望ましくないマトリックス破壊メタロプロテアーゼ活性により、又はＭＭＰ対ＴＩＭＰの比の不均衡により媒介されると考えられている。これらは以下のものを含む：ａ）骨関節炎（Woessner，et al.，J．Biol ．Chem.，259(6)，3633，1984; Phadke，et al.，J．Rheumatol．10，852，1983 ）、ｂ）リウマチ性関節炎（Mullins，et al.，Biochem．Biophys．Acta 695，1 17，1983; Woolley，et al.，Arthritis Rheum．20，1231，1977; Gravallese， et al.，Arthritis Rheum．34，1076，1991）、ｃ）敗血症性関節炎（Williams ，et al.，Arthritis Rheum．33，533，1990）、ｄ）腫瘍転移（Reich，et al. ，Cancer Res.，48，3307，1988及びMatrisian，et al.，Proc．Nat'l．Acad．S ci．USA 83，9413，1986）、ｅ）歯周病（Overall，et al.，J．Periodental Re s．22，81，1987）、ｆ）角膜潰瘍（Burns，et al.，Invest．Opthalmol．Vis． Sci．30，1569，1989）、ｇ）蛋白尿（Baricos，et al.，Biochem．J．254，609 ，1988）、ｈ）粥状硬化斑破断からの冠状動脈血栓（Henney，et al.，Proc．Na t'l．Acad．Sci.，USA 88，8154-8158，1991）、ｉ）大動脈瘤疾患（Vine，et a l.，Clin．Sci．81，233，1991）、ｊ）受胎調節（Woessner，et al.，Steroids 54，491，1989）、ｋ）栄養障害性(dystrophobic)表皮水疱症（Kronberger，et al.，J.，Invest．Dermatol．79，208，1982）、ｌ）外傷性関節損傷による変性性軟骨損失、ｍ）炎症反応を引き起こす状態、ＭＭＰ活性により媒介されるオステオペニア、ｎ）顎関節疾患、ｏ）神経系の脱髄症（Chantry，et al.，J．Neurochem．50，688，1988）。新規の治療に対する要求は、特に関節性疾患の場合に重要である。骨関節炎（ＯＡ）、リウマチ性関節炎（ＲＡ）及び敗血症性関節炎の第一の障害作用は、関節軟骨ひいては正常な関節機能の進行性損失である。非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は痛み及び腫張を抑制するために存在するものの、市販の薬剤は前記の軟骨損失を阻止すること又は遅らせることはできない。前記の疾患の最終結果は、関節機能の完全な損失であり、これは関節置換手術によってのみ治療可能である。ＭＭＰ阻害物質は、軟骨損失の進行を停止させるか、又は回復させ、かつ外科的介入を未然に防ぐか、又は遅らせることが期待される。プロテアーゼは、転移癌の進行におけるいくつかの段階で重要な要素である。前記のプロセスで、基底膜の構造蛋白質の蛋白分解により、１次部位で腫瘍は拡大し、前記の部位から転移し、ならびに離れた２次部位で定着しかつ浸潤する。また、腫瘍誘発血管形成は、腫瘍成長に必要であり、かつ蛋白分解細胞リモデリングに依存している。種々のタイプのプロテアーゼでの形質移入実験は、マトリックスメタロプロテアーゼが、特定のゼラチナーゼＡ及びＢ（それぞれ、ＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９）における前記のプロセスで支配的な役割を果たすことを示す。前記の分野の概要については、Mullins，et al.，Biochim．Biophys．Acta 695，177，1983; Ray，et al.，Eur．Respir．J．7，2062，1994; Birkedal-Hansen，et al.，Crit．Rev． Oral Biol．Med．4，197，1993を参照のこと。更に、天然マトリックスメタロプロテアーゼ阻害物質ＴＩＭＰ−２（蛋白質）による細胞外マトリックスの分解の阻害は、癌の成長を防止し（DeClerck，et a l.，Cancer Res．52，701，1992）、かつＴＩＭＰ−２は、実験系で腫瘍誘発血管形成を阻害する（Moses，et al.，Science 248，1408，1990）ことが証明された。検討のためには、DeClerck，et al.，Ann．N．Y．Acad．Sci．732，222，19 94を参照のこと。更に合成マトリックスメタルプロテアーゼ阻害物質バチマスタート(batimastat)は、腹腔内投与すると、ヒトの結腸腫瘍成長を阻害し、かつヌードマウスの正所性モデル中で広がり（Wang，et al.，Cancer Res，54，4726， 1994）、かつヒトの卵巣癌異種移植片を有するマウスの生存を延長する（Davies ，et al.，Cancer Res．53，2087，1993）ことが証明された。前記化合物及び関連の化合物の使用はBrown，et al.，ＷＯ−９３２１９４２Ａ２（９３１１１１）に記載されている。転移癌の遅延、腫瘍退行の促進、癌細胞増殖の阻害、骨関節炎に関連した軟骨損失の遅延又は防止のための、あるいは前記のその他の疾患の治療のためのメタロプロテアーゼ阻害物質の使用を請求している特許特許及び出願はいくつか存在する（例えば、Levy，et al.，WO-9519965 A1; Becke tt，et al.，WO-9519956 A1; Beckett，et al.，WO-9519957 A1; Beckett，et a l.，WO-9519961 A1; Brown，et al.，WO-9321942 A2; Crimmin，et al.，WO-942 1625 A1; Dickens，et al.，U.S．Pat．No．4599361; Hughes，et al.，U.S．Pa t．No．5190937; Broadhurst，et al.，EP 574758 A1; Broadhurst，et al.，EP 276436;及びMyers，et al.，EP 520573 A1）。前記の特許の有利な化合物は、亜鉛錯形成群（ヒドロキサム酸、チオール、カルボン酸又はホスホン酸）を有するペプチド主鎖を一方の末端に、及び種々の側鎖を有し、これらは両方とも天然のアミノ酸及び更に新規の官能基を有するものに見られる。前記の小さなペプチドは、しばしば吸収が悪く、低い経口生物学的利用能を示す。これらはまた急速な蛋白質分解代謝を行う傾向があり、従って短い半減期を有する。例えば、Brow n，et al.，WO-9321942 A2に記載の化合物であるバチマスタートは、腹腔内投与が可能であるのみである。特定の３−ビフェノイルプロパン酸及び４−ビアリーロイルブタン酸は、文献に抗炎症薬、抗血小板凝集薬、消炎剤、抗増殖剤、抗脂血薬、抗リウマチ薬、鎮痛剤及びコレステロール低下剤として記載されている。前記の例のいずれにも、本願で請求した治療効果のための機構としてのＭＭＰ阻害の記載はなされていない。特定の関連化合物はまた、液晶の製造における中間体としても使用されている。特に、Tomcufcik，et al.ＵＳ特許３７８４７０１は、炎症及び痛みの治療のための特定の置換ベンゾイルプロピオン酸を請求している。該化合物は、以下に記載の３−ビフェノイルプロバノン酸（フェンブフェン(fenbufen)としてもまた公知である）を含む。 Child，et al.，J．Pharm．Sci.，66，466，1977は、フェンブフェンのいくつかの類似体の構造−活性の関係を記載している。これらには、ビフェニル環系が置換された化合物あるいはプロパノン酸部分がフェニル、ハロゲン、ヒドロキシル又はメチルで置換された化合物あるいはカルボン酸又はカルボニル官能基が種々の誘導体に変換された数種の化合物を含まれる。４′−置換ビフェニル及び置換プロパノン酸部分を１つの分子中に組み合わせて含有する化合物は記載されていない。以下に示されるフェニル置換された化合物（化合物ＸＬＩＸ及びＬＸＸＶＩＩ）及びメチル置換された化合物（化合物ＸＬＶＩＩ）は不活性であるとして記載されている。 Kameo，et al.，Chem．Pharm．Bull．36，2050，1988及びＪＰ特許６２１３２８２５Ａ２は、特定の置換３−ビフェノイルプロピオン酸誘導体及び以下のものを含んだその類似体を記載している。プロピオン酸部分にその他の置換基を有する種々の化合物は記載されているが、しかしこれらはビフェニル残基を含んでいない。式中、Ｘは、Ｈ、４′−Ｂｒ、４′−Ｃｌ、４′−ＣＨ₃、又は２′−Ｂｒである。 Cousse，et al.，Eur．J．Med．Chem.，22，45，1987は、以下のメチル及びメチレン置換３−ビフェノイル−プロパノン酸及び−プロペノン酸を記載している。カルボニルがＣＨ₂ＯＨ又はＣＨ₂で置換された、相応する化合物もまた記載されている。式中、Ｘは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ₃、Ｏ、Ｆ又はＮＨ₂である。 Nichl，et al.,ＤＥ特許第１９５７７５０号もまた、前記のメチレン置換ビフェノイルプロパノン酸をいくつか記載している。 El-Hashash，et al.，Revue Roum．Chim．23，1581，1978は、以下のビフェニル化合物を含む、β−アロイル−アクリル酸エポキシドから誘導された生成物を記載している。ビフェニル部分で置換された化合物は記載されていない。 Kitamura，et al.,ＪＰ特許６０２０９５３９は、以下のものを含む、液晶の製造のための中間体として使用される特定のビフェニル化合物を記載している。ビフェニルは、前記の中間体では置換されていない。式中、Ｒ¹は炭素１〜１０個のアルキルである。 Thyes，et al.,ＤＥ特許２８５４４７５は、以下の化合物を中間体として使用している。ビフェニル基は置換されていない。 Sammour，et al.，Egypt J．Chem．15，311，1972及びCouquelet，et al.，Bu ll．Soc．Chim．Fr．9，3196，1971は、以下のものを含む特定のジアルキルアミノ置換ビフェノイルプロパノン酸を記載している。ビフェニル基はいずれの場合でも置換されていない。式中、Ｒ¹、Ｒ²はアルキル、ベンジル、Ｈであるか又は窒素と一緒になってモルホリニルである。その他のものは、以下に記載の化合物により表される一連のビフェニル含有カルボン酸を開示しているが、これは中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ２４．１１）、膜結合亜鉛メタロプロテアーゼを阻害する（Stan ton，et al.，Bioorg．Med．Chem．Lett．4，539，1994；Lombaert，et al.，Bi oorg．Med．Chem．Lett．4，2715，1994；Lombaert，et al.，Bloorg．Med．Che m．Lett．5，145，1995；Lombaert，et al.，Bioorg．Med．Chem．Lett．5，151 ，1995）。以下に記載の化合物により表される、ビフェニルエチルグリシンを有するＮ− カルボキシアルキル誘導体がストロメリシン−１（ＭＭＰ−３）、７２ｋＤＡゼラチナーゼ（ＭＭＰ−２）及びコラゲナーゼの阻害物質であることは報告されている（Durette，et al.，WO-9529689）。従来技術のペプチドベースの化合物に対して、改善された生物学的利用能及び生物学的安定性を有し、かつ特定のターゲットＭＭＰに対して使用するために最適化することができる、効果的なＭＭＰ阻害物質を得ることが所望されるであろう。前記の化合物は本願の主題である。効能のあるＭＭＰ阻害物質の開発は、骨関節炎、リウマチ性関節炎、敗血症性関節炎、腫瘍転移、歯周病、角膜潰瘍及び蛋白尿を含む、ＭＭＰ活性の存在又は過剰により媒介される病気のための新規の治療を提供する。チオール（Beszant ，et al.，J．Med．Chem．36，4030，1993）、ヒドロキサム酸（Wahl，et al.， Bioorg．Med．Chem．Lett．5，349，1995; Conway，et al.，J．Exp.，Med．182 ，449，1995; Porter，et al.，Bioorg．Med．Chem．Lett．4，2741，1994; Tom czuk，et al.，Bioorg．Med．Chem．Lett．5，343，1995; Castelhano，et al. ，Bioorg．Med．Chem．Lett．5，1415，1995）、燐ベースの酸（Bird，et al.， J．Med．Chem．37，158，1994; Morphy，et al.，Bioorg．Med．Chem．Lett．4 ，2747，1994; Kortylewicz，et al.，J．Med．Chem．33，263，1990）、カルボン酸（Chapman，et al.，J．Med．Chem．36，4293，1993; Brown，et al.，J．M ed．Chem．37，674，1994; Morphy，et al.，Bioorg．Med．Chem．Lett．4，274 7，1994; Stack，et al.，Arch．Biochem．Biophys．287，240，1991; Ye，et a l.，J．Med．Chem．37，206，1994; Grobelny，et al.，Biochemistry 24，6145 ， 1985; Mookhtiar，et al.，Biochemistry 27，4299，1988）を含む、いくつかのＭＭＰ阻害物質は、文献に記載されている。しかし、前記の阻害物質は一般に、ペプチド主鎖を有し、かつ従って通常は劣った吸収による低い経口生理活性及び急速な蛋白分解による短い半減期を示す。従って、改善されたＭＭＰ阻害物質に対する要求が残る。発明の概要本発明は、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害活性を有する化合物に関するものである。この化合物は、マトリックスメタロプロテアーゼの阻害、従って、ＭＭＰの症状の一因となる症状に抗するのに有用である。従って、本発明により、前記の症状の治療のための医薬品及び治療法が得られる。記載された化合物は、（ａ）骨関節炎、リウマチ性関節炎、敗血症性関節炎、歯周病、角膜潰瘍、蛋白尿、大動脈瘤疾患、栄養障害型表皮水泡症、炎症反応をまねく状態、ＭＭＰ活性によって媒介されたオステオペニア、顎関節疾患、神経系の脱髄性疾患の作用の緩和；（ｂ）腫瘍転移又は外傷性関節損傷による変性性軟骨損失の抑制；（ｃ）粥状硬化斑破断に由来する冠状動脈血栓の軽減；（ｄ）受胎調節効果に十分な、本発明による化合物のマトリックスメタロプロテアーゼ阻害量を哺乳動物へ投与することからなる哺乳動物の治療法に関連している。また、本発明の化合物は、インビボ及びインビトロの２つの系におけるマトリックスメタロプロテアーゼの作用の機能及びメカニズムを研究するための有用な学術研究手段である。本発明の化合物は、そのＭＭＰ阻害活性により、ＭＭＰ作用の変性のために使用することができるので、研究者は、研究するに当たり生物学的実験系中で減少したＭＭＰ活性の効果を観察することができる。本発明は、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害活性を有し、かつ一般式Ｔ_xＡ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ（Ｌ）で示される化合物に関するものである。上記一般式（Ｌ）中で、Ｔ_xＡは、置換又は非置換の芳香族６員環を表すか又はＮ、Ｏ又はＳの群から独立に選択された原子１〜２個を有するヘテロ芳香族５〜６員環を表す。Ｔは、置換されたアセチレン成分を表す。一般式（Ｌ）中で、Ｂは、芳香族６員環を表すか又はＮ、Ｏ又はＳの群から独立に選択された原子１〜２個を有するヘテロ芳香族５〜６員環を表す。これは、環Ｂ又はＢ単位と呼称する。Ｎが、環Ｂ中でＳ又はＯと一緒に用いられている場合には、ヘテロ原子は、少なくとも１個の炭素原子によって分かれている。一般式（Ｌ）中で、Ｄは、を表す。一般式（Ｌ）中で、Ｅは、置換基Ｒ⁶ｍ個を有する炭素原子ｎ個の連鎖を表し、この場合、Ｒ⁶基は、独立に置換基であるか又はスピロ環もしくは非スピロ環を構成している。この環は、２種の方法で形成されていてもよい：ａ）２個の基Ｒ⁶が、結合しており、かつ２個の基Ｒ⁶が結合している連鎖原子及び任意の介在連鎖原子と一緒になり、３〜７員環を構成するか、ｂ）１個の基Ｒが、この１個の基Ｒ⁶が属する結合して連鎖となり、基Ｒ⁶が結合している連鎖原子及び任意の介在連鎖原子と一緒になり、３〜７員環を構成している。連鎖中の炭素原子の個数ｎは２又は３であり、置換基Ｒ⁶の個数ｍは、１〜３の整数である。基Ｒ⁶全体の中の炭素の個数は、少なくとも２個である。それぞれの基Ｒ⁶は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリール、非芳香族環式基及び以下に更に十分に記載されているようなヘテロ原子１個以上で置換されていてもよいこれらの組合せ物である。一般式（Ｌ）中で、Ｅは、ヘテロ原子１個以上で置換されていてもよい置換された単環成分又は二環成分である。一般式（Ｌ）中で、Ｇは、−ＰＯ₃Ｈ₂−Ｍ、〔式中、Ｍは、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯＮ（Ｒ¹¹）₂又は−ＣＯ₂Ｒ¹²を表し、Ｒ¹³は、非環式の天然に生じるアミノ酸１９の任意の側鎖を表す〕を表す。本発明の最も有利な化合物は、〔式中、Ｒ¹⁵は、ＨＯＣＨ₂、ＭｅＯＣＨ₂、（ｎ−Ｐｒ）₂ＮＣＨ₂、ＣＨ₃ＣＯ₂ ＣＨ₂、ＥｔＯＣＯ₂ＣＨ₂、ＨＯ（ＣＨ₂）₂、ＣＨ₃ＣＯ₂（ＣＨ₂）₂、ＨＯ₂Ｃ（ＣＨ₂）₂、ＯＨＣ（ＣＨ₂）₃、ＨＯ（ＣＨ₂）Ｐｈ、３−ＨＯ−Ｐｈ及びＰｈＣＨ₂ＯＣＨ₂からなる群から選択されており；Ｒ¹⁶は、〕である。前記化合物の製薬学的に認容性の塩も本発明の範囲内に含まれる。従来技術の最も類似した関連化合物の中で、分子のビフェニル部分は、非置換であり、プロパン酸又はブタン酸部分は、どちらも非置換であるか又は１個のメチル基又はフェニル基を有している。より大きなフェニル基の存在は、従来技術の化合物を、消炎鎮痛剤として不活性にすることが報告されている。例えばChil d，et al.,J．Pharm．Sci．66,466（1977）を見よ。これとは異なり、有力なＭＭＰ阻害作用を示す化合物は、分子のプロパン部分又はブタン部分に大きなサイズの置換基を有している。また有利に、最良のＭＭＰ阻害物質のビフェニル部分は、プロパン部分又はブタン部分が最適に置換されている場合であっても４′位に置換基を有しており、本発明の非置換のビフェニル化合物は、現実的な医薬品候補に考慮すべき十分な活性を有している。前記の記載は、本発明の一定の態様を要約するにすぎず、どんな形であれ、本発明を制限するものではないし、本発明を制限すると解釈されるべきものではない。従って、本明細書中に引用された特許及び他の文献の全ては、その全体において参照のために挿入されているのである。有利な実施態様の記載更に詳細には、本発明の化合物は、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害作用及び一般式：Ｔ_xＡ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ（Ｌ）〔式中、Ｔ_xＡは、〔式中、Ｒ¹は、Ｈ又は炭素１〜３個のアルキルを表す〕からなる群から選択された置換又は非置換の芳香族又はヘテロ芳香族成分を表す〕を有する物質である。本明細書全体に亘って、示された化学構造体の場合、開いた結合は、構造体が別の基と結合している位置を示している。例えば、〔式中、Ｒ⁵⁰は、である〕は、構造式である。前記構造式の場合、芳香環は、有利に環Ａ又はＡ単位と呼称され、Ｔは、置換基を表し、Ｔ基又はＴ単位と呼称されている。Ｔは、置換されたアセチレン成分であり、ｘは、１である。一般式（Ｌ）の環Ｂは、置換又は非置換の芳香族又はヘテロ芳香族環であり、その中で、全ての置換基は、分子が、ターゲット酵素の活性部位に適合できなくすることはないか又は有害であるような環Ａ及び環Ｂの相対的な構造を分裂させる基である。前記置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ₂、ハロゲン原子等のような成分であってもよいが、しかし、前記の基に制限されるものではない。一般式（Ｌ）中で、Ｂは、〔式中、Ｒ¹は、上記により定義されている〕からなる群から選択された芳香族又はヘテロ芳香族環を表す。前記の環は、環Ｂ又はＢ単位と呼称される。一般式（Ｌ）中で、Ｄは、の成分を表す。一般式（Ｌ）中で、Ｅは、基Ｒ⁶又はＲ⁶単位と呼称される置換基Ｒ⁶ｍ個を有する炭素原子ｎ個の連鎖を表す。基Ｒ⁶は、独立に置換基であるか又はスピロ環もしくは非スピロ環を構成している。この環は、２種の方法で形成されていてもよい：ａ）２個の基Ｒ⁶が、結合しており、かつ２個の基Ｒ⁶が結合している連鎖原子及び任意の介在連鎖原子と一緒になり、３〜７員環を構成するか、ｂ）１個の基Ｒが、この１個の基Ｒ⁶が属する結合して連鎖となり、基Ｒ⁶が結合している連鎖原子及び任意の介在連鎖原子と一緒になり、３〜７員環を構成している。連鎖中の炭素原子の個数ｎは２又は３であり、置換基Ｒ⁶の個数ｍは、１〜３の整数である。基Ｒ⁶全体の中の炭素の個数は、少なくとも２個である。それぞれの基Ｒ⁶は、独立に、項目１）〜１４）として以下に挙げられている置換基からなる群から選択されている。１）炭素１〜１０個のアルキル、但し、Ａ単位がフェニルである場合には、Ｂ単位はフェニレンであり、ｍは１であり、ｎは２であり、アルキル基が、Ｄ単位に対してαの炭素の上に位置しており、ｘは１又は２である；２）炭素６〜１０個のアリール、但し、Ａ単位がフェニルである場合には、Ｂ単位はフェニレンであり、アリール基はフェニルであり、ｎは２であり、ｍは１又は２であり、ｘは１又は２である；３）炭素４〜９個及び少なくとも１個のＮ、Ｏ又はＳのヘテロ原子からなるヘテロアリール；４）アリール部分が炭素６〜１０個を有し、アルキル部分が炭素１〜８個を有するアリールアルキル；５）ヘテロアリール部分が炭素４〜９個及び少なくとも１個のＮ、Ｏ又はＳのへテロ原子からなり、アルキル部分が炭素１〜８個を有するヘテロアリールアルキル；６）炭素２〜１０のアルケニル；７）アリール部分が炭素６〜１０個を有し、アルケニル部分が炭素２〜５個を有するアリールアルケニル；８）ヘテロアリール部分が炭素４〜９個及び少なくとも１個のＮ、Ｏ又はＳのヘテロ原子からなり、アルケニル部分が炭素２〜５個を有するヘテロアリールアルケニル；９）炭素２〜１０個のアルキニル；１０）アリール部分が炭素６〜１０個を有し、アルキニル部分が炭素２〜５個を有するアリールアルキニル；１１）ヘテロアリール部分が炭素４〜９個及び少なくとも１個のＮ、Ｏ又はＳのヘテロ原子からなり、アルキニル部分が炭素２〜５個を有するヘテロアリールアルキニル；１２）ｔが０又は１〜５の整数であり、Ｒ⁷が、並びにアリール含有基Ｒ⁷のアリールＩは炭素４〜９個及び少なくとも１個のＮ、Ｏ又はＳのヘテロ原子からなる相応するヘテロアリール成分からなる群から選択されている−（ＣＨ₂）_tＲ⁷である。前記基Ｒ⁷中で、Ｙは、Ｏ又はＳを表し；Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、上記により定義されているのと同じであり、ｕは、０、１又は２であるが、但し、Ｒ⁷がであり、かつＡ単位がフェニルである場合には、Ｂ単位はフェニレンであり、ｍは１であり、ｎは２であり、かつｔは０であり、ｘは１又は２である。１３）ｖが１〜４の整数であり、Ｚは−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ₂−又は− Ｏ−を表し、Ｒ⁸は、炭素１〜１２個のアルキル、炭素６〜１０個のアリール、炭素４〜９個及び少なくとも１個のＮ、Ｏ又はＳのヘテロ原子からなるヘテロアリール；アリール部分が炭素６〜１２個を有し、アルキル部分が炭素１〜４個を有するアリールアルキル；アリール部分が炭素６〜１２個及び少なくとも１個のＮ、Ｏ又はＳのヘテロ原子を有し、アルキル部分が炭素１〜４個を有するヘテロアリールアルキル；Ｒ⁹が炭素２〜６個のアルキル、炭素６〜１０個のアリール、炭素４〜９個及び少なくとも１個のＮ、Ｏ又はＳのヘテロ原子からなるヘテロアリール及びアリール部分が炭素６〜１０を有するアリールアルキルを表すか又は炭素４〜９個及び少なくとも１個のＮ、Ｏ又はＳのヘテロ原子からなるヘテロアリールであり、アルキル部分は炭素１〜４個を有し、但し、Ｒ⁸が−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁹である場合には、Ｚは、−Ｓ−又は−Ｏ−であり；Ｚが−Ｏ−である場合には、Ｒ⁸は、−（Ｃ_qＨ_2qＯ）_rＲ⁵〔式中、ｑ、ｒ及びＲ⁵は、上記により定義したのと同じである〕であり；Ａ単位がフェニルである場合には、Ｂ単位はフェニレンであり、ｍは１であり、ｎは２であり、ｖは０であり、ｘは１又は２である−（ＣＨ₂）_vＺＲ⁸、及び１４）ｗが１〜３の整数であり、Ｒ¹⁰が炭素１〜２個のアルキルを表す−（ＣＨ₂ ）_wＳｉＲ¹⁰ ₃。更に、基Ｔ又はＲ⁶の任意のアリール又はヘテロアリール部分は、場合により、−（ＣＨ₂）_yＣ（Ｒ¹¹）（Ｒ¹²）ＯＨ、−（ＣＨ₂）_yＯＲ¹¹、−（ＣＨ₂）_yＳＲ¹¹、−（ＣＨ₂）_yＳ（Ｏ）Ｒ¹¹、−（ＣＨ₂）_yＳ（Ｏ）₂Ｒ¹¹、−（ＣＨ₂）_y ＳＯ²Ｎ（Ｒ¹¹）₂、−（ＣＨ₂）_yＮ（Ｒ¹¹）₂、−（ＣＨ₂）_yＮ（Ｒ¹¹）ＣＯＲ¹ ² 、−ＯＣ（Ｒ¹¹）₂Ｏ−〔この場合、２個の酸素原子は、アリール環に結合している〕、−（ＣＨ₂）_yＣＯＲ¹¹、−（ＣＨ₂）_yＣＯＮ（Ｒ¹¹）₂、−（ＣＨ₂）_y ＣＯ₂Ｒ¹¹、−（ＣＨ₂）_yＯＣＯＲ¹¹、−ハロゲン原子、−ＣＨＯ、−ＣＦ₃、− ＮＯ₂、−ＣＮ及び−Ｒ¹²〔前記式中、ｙは０〜４であり、Ｒ¹¹は、Ｈ又は炭素１〜４個のアルキルを表し、Ｒ¹²は、炭素１〜４個のアルキルを表す〕からなる群から選択された置換基を２個まで有していてもよい。一般式（Ｌ）中で、Ｇは、−ＰＯ₃Ｈ₂−Ｍ、〔式中、Ｍは、−ＣＯ₂Ｈ、−ＣＯＮ（Ｒ¹¹）₂又は−ＣＯ₂Ｒ¹²を表し、Ｒ¹³は、非環式の天然に生じるアミノ酸１９の任意の側鎖を表す〕を表す。また、一般式（Ｌ）中に含まれる化合物の製薬学的に認容性の塩も本発明の範囲内である。Ｇ単位は、最も有利には、Ｄ単位に対するβの炭素でＥ単位に結合しており、かつ有利にカルボン酸基である。本明細書で使用されているように、「アルキル」という語は、直鎖状、分枝鎖状、環式及び多環式の物質を表すものとする。「ハロアルキル」という語は、例えば−（ＣＨ₂）₂Ｃｌ、−ＣＦ₃及び−Ｃ₆Ｆ₁₃のような部分的又は完全にハロゲン化したアルキル基のことである。１つの実施態様の場合、本発明は、少なくとも１個のＡ、Ｂ単位及びＲ⁶が、ヘテロ芳香環からなる一般式（Ｌ）の化合物に関するものである。有利なヘテロ芳香環を有する化合物は、ヘテロアリール基が、Ｏ、Ｓ又は環が５員である場合にはＮＲ¹を有し、前記の環が６員である場合にはＮを有する５〜６員のヘテロ芳香環からなる炭素４〜９個のヘテロアリールであるものである。特に有利なヘテロ芳香族環を有する化合物は、Ａ単位及びＢ単位の少なくとも１個がチオフェン環からなるものである。Ａ単位がチオフェンである場合には、有利に、２位でＢ単位に結合しており、かつ５位に１個の置換基Ｔを有している。Ｂ単位がチオフェンである場合には、２位及び５位を介してそれぞれＤ単位及びＡ単位に結合している。一般式（Ｌ）中で、環Ａ及びＢは、それぞれ有利にフェニル及びフェニレンであり、環Ａは、有利に、環Ｂに結合している環Ａの場所から最も遠い場所に位置した少なくとも１個の置換基Ｔを有しており、Ｄ単位は、有利にカルボニル基であり、Ｇ単位は、有利にカルボキシル基である。別の実施態様の場合、本発明は、Ｅ単位において、ｎが２でありｍが１である一般式（Ｌ）の化合物に関するものである。従って、前記化合物は、Ｄ単位とＧ単位との間に２個の炭素原子を有しており、かつ前記の２個の炭素連鎖上に１個の置換基を有している。別の実施態様の場合、本発明は、環Ａが置換又は非置換のフェニル基であり、環Ｂは、ｐ−フェニレンであり、アリールを有する任意のＲ⁶成分のアリール部分は、環中に炭素だけを有している一般式（Ｌ）の化合物に関するものである。従って、前記化合物は、ヘテロ芳香環を有してはいない。別の実施態様の場合、本発明は、ｍが１であり、Ｒ⁶は独立に置換基である一般式（Ｌ）の化合物に関するものである。前記化合物は、Ｅ単位上に単独の置換基Ｒ⁶だけを有するが、前記置換基は、環中に含まれない。前記の部分集合中の有利な化合物は、式：〔式中、ｘは１であり、置換基Ｔは、環ＡとＢとの間の結合位置に対して、環Ａの４位に位置している〕である。前記の部分集合のパラ置換基Ｔは、更に有利に、以下の群：ＭｅＯＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−、（ｎ−Ｐｒ）₂ＮＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−、ＣＨ₃ＣＯ₂ ＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−、ＥｔＯＣＯ₂ＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−、ＨＯＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−、ＨＯ（ＣＨ₂ ）₂Ｃ≡Ｃ−、ＣＨ₃ＣＯ₂（ＣＨ₂）₂Ｃ≡Ｃ−、ＨＯ₂Ｃ（ＣＨ₂）₂Ｃ≡Ｃ−、ＯＨＣ（ＣＨ₂）₃Ｃ≡Ｃ−、ＨＯ（ＣＨ₂）₄Ｃ≡Ｃ−、ＰｈＣ≡Ｃ−、３−ＨＯ− ＰｈＣ≡Ｃ−及びＰｈＣＨ₂ＯＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−から選択されたアセチレン含有成分である。Ｒ⁶が−（ＣＨ₂）_tＲ⁷である一般式（Ｌ）の別の化合物は、１〜５の整数としてのｔを有している。Ｒ⁶が−（ＣＨ₂）_vＺＲ⁸である一般式（Ｌ）の有利な化合物は、１〜４の整数としてのｖ及び−Ｓ−又は−Ｏ−としてのＺを有している。Ｒ⁶がアルキルである一般式（Ｌ）の付加的な化合物は、前記のアルキル中に炭素４個以上を有しており、Ｒ⁶がアリールアルキルであるものは前記のアリールアルキルのアルキル部分に炭素２〜３個を有している。別の実施態様の場合、本発明は、Ｅ単位上の置換基の個数ｍが２又は３であり、ｍが２である場合には、２個の基Ｒ⁶は、独立に置換基であるか又は一緒になってスピロ環を構成するか又は１個の基Ｒ⁶が独立に置換基であり、もう１個がスピロ環を構成しており、また、ｍが３である場合には、２個の基Ｒ⁶は、独立に置換基であり、かつ１個の基Ｒ⁶は、環を構成しているか又は２個の基Ｒ⁶が、環を構成し、かつ１個の基Ｒ⁶は、独立に置換基であるか又は３個の基Ｒ⁶が環を構成している一般式（Ｌ）の化合物に関するものである。従って、前記の部分集合には、Ｅ単位がジ置換又はトリ置換されており、ジ置換されている場合には、２個又は２個の基Ｒ⁶によって形成された任意の環はスピロ環であり、トリ置換されている場合には、基Ｒ⁶は、スピロ環もしくは非スピロ環を形成していてもよい化合物が含まれる。別の実施態様の場合、本発明は、Ｅ単位上の置換基の個数ｍが１又は２であり、ｍが１である場合には、基Ｒ⁶は非スピロ環を構成しており、ｍが２である場合には、２個の基Ｒ⁶が一緒になって非スピロ環を構成しているか又は１個の基Ｒ⁶が独立に置換基であり、もう１個が非スピロ環を構成している一般式（Ｌ）の化合物に関するものである。従って、前記の部分集合は、Ｅ単位が置換基Ｒ² を１個又は２個有しており、かつ前記置換基の少なくとも１個は非スピロ環中に含まれる。更に詳細には、置換基Ｒ⁶の１個以上が非スピロ環の形成に必須である一般式（Ｌ）の代表的な化合物が、以下の構造式：〔上記式中、ａは、０、１又は２であり；ｂは、０又は１であり；ｃは、０又は１であり；ｄは、０又は１であり；ｃ＋ｄは、０又は１であり；ｅは、１〜５であり；ｆは、１〜４であり；ｇは、３〜５であり；ｈは、２〜４であり；ｉは、０〜４であり；ｊは、０〜３であり；ｋは、０〜２であり；基Ｒ⁶の合計数は、０、１又は２であり；Ｕは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ¹を表し；ｚは、１又は２であり；それぞれのＲ¹⁴は、独立に、炭素１〜９個のアルキル；アルキル部分が炭素１〜７個を有し、アリール部分が炭素６〜１０個を有するアリールアルキル；炭素２〜９個のアルケニル；アルケニル部分が炭素２〜４個を有し、アリール部分が炭素６〜１０個を有するアリール置換されたアルケニル；炭素２〜９個のアルキニル；アルキニル部分が炭素２〜４個を有し、アリール部分が炭素６〜１０個を有するアリール置換されたアルキニル；−ＣＯＲ²；−ＣＯ₂Ｒ³;−ＣＯＮ（Ｒ²）₂ ；−（ＣＨ₂）_tＲ⁷〔式中、ｔは、０又は１〜４の整数である〕；及び−（ＣＨ₂ ）_vＺＲ⁸〔式中、ｖは、０又は１〜３の整数であり、Ｚは、−Ｓ−又は−Ｏ−を表し、Ｒ¹、Ｒ⁷及びＲ⁸は、上記により定義されている〕からなる群から選択されている〕で示されるＥ単位を有している。置換基Ｒ⁶の１個以上が、非スピロ環の形成に必須である一般式（Ｌ）の有利な化合物は、以下の構造式：〔式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、（ｃ＋ｄ）、ｅ、ｇ、ｉ、ｋ、基Ｒ⁶の合計数、Ｕ及びＲ¹⁴は、上記により定義したのと同じである〕で示されるＥ単位を有している。置換基Ｔは、有利に、一般式：Ｒ³⁰（ＣＨ₂）_nＣ≡Ｃ− 〔式中、ｎは１〜４であり、Ｒ³⁰は、ＨＯ−、ＭｅＯ−、（ｎ−Ｐｒ）₂Ｎ−、ＣＨ₃ＣＯ₂−、ＣＨ₃ＣＨ₂ＯＣＯ₂−ＨＯ₂Ｃ−、ＯＨＣ−、Ｐｈ−、３−ＨＯ− Ｐｈ−及びＰｈＣＨ₂Ｏ−からなる群から選択されているが、但し、Ｒ³⁰がＰｈ又は３−ＨＯ−Ｐｈである場合には、ｎは０である〕を有するアセチレン含有成分である。最も有利には、Ｔは、ＭｅＯＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−、（ｎ−Ｐｒ）₂ＮＣＨ₂Ｃ≡Ｃ− 、ＣＨ₃ＣＯ₂ＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−、ＥｔＯＣＯ₂ＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−、ＨＯＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−、ＨＯ（ＣＨ₂）₂Ｃ≡Ｃ−、ＣＨ₃ＣＯ₂（ＣＨ₂）₂Ｃ≡Ｃ−、ＨＯ₂Ｃ（ＣＨ₂）₂ Ｃ≡Ｃ−、ＯＨＣ（ＣＨ₂）₃Ｃ≡Ｃ−、ＨＯ（ＣＨ₂）₄Ｃ≡Ｃ−、ＰｈＣ≡Ｃ− 、３−ＨＯ−ＰｈＣ≡Ｃ−及びＰｈＣＨ₂ＯＣＨ₂Ｃ≡Ｃ−である。置換基Ｔの個数を定義する符号ｘは、有利に１又は２、最も有利には１であり、ｘが１である場合には、Ｔは、有利に環Ａの４位に存在する。環Ａは、有利にフェニル環又はチオフェン環、最も有利にフェニルである。環Ｂは、有利に１，４−フェニレン環又は２，５−チオフェン環、最も有利に１，４−フェニレン環である。Ｄ単位は、最も有利にカルボニル基である。Ｅ群中で、Ｒ⁶は、有利に、１）アリール部分が炭素６〜１０個を有し、アルキル部分は炭素１〜８個を有するアリールアルキル；２）ｔが０又は１〜５の整数であり、Ｒ⁷は芳香族基を有するイミドイル基である−（ＣＨ₂）Ｒ⁷；又は３）ｖが０又は１〜４の整数であり、ＺはＳ又はＯであり、Ｒ⁸は炭素６〜１０個のアリール又はアリール部分が炭素６〜１２個を有し、アルキル部分が炭素１〜４個を有するアリールアルキルである−（ＣＨ₂）_vＺＲ⁸ である。基Ｒ⁶は、最も有利に、以下のものであるが、この場合、全ての芳香族成分は、有利に置換されている：１）アリール部分がフェニルであり、アルキル部分が炭素１〜４個を有するアリールアルキル；２）ｔが１〜３の整数であり、Ｒ⁷がＮ−（１，２−ナフタレン−ジカルボキシイミドイル）、Ｎ−（２，３−ナフタレン−ジカルボキシイミドイル）又はＮ− （１，８−ナフタレン−ジカルボキシイミドイル）又はＮ−フタルイミドイルである−（ＣＨ₂）_tＲ⁷、３）ｖが１〜３の整数であり、ＺはＳであり、Ｒ⁸はフェニルである−（ＣＨ₂）_vＺＲ⁸。一般式（Ｌ）の更に有利な化合物は、以下の構造式：で示されるＲ⁶単位を有している。当業者であれば、本発明の化合物の多くが、エナンチオマー形又はジアステレオマー形で存在しており、かかる立体異性体が一般に生物学的系において異なる活性を示すことは、当該技術によって理解されていることは明らかである。本発明には、その立体異性の名称にかかわらず、ＭＭＰに抗する阻害活性を有する全ての可能な立体異性体並びに少なくとも１種が阻害活性を有する立体異性体の混合物が含まれる。本発明の最も有利な化合物は、以下の一覧に記載されている：Ｉ）Ｒ／Ｓ４′−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−γ−オキソ− α−（３−フェニルプロピル）−［１，１′−ビフェニル］−４−ブタン酸、ＩＩ）Ｓ−４′−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−γ−オキソ−α− （３−フェニルプロピル）−［１，１′−ビフェニル］−４−ブタン酸、ＩＩＩ）Ｒ−４′−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−γ−オキソ−α− （３−フェニルプロピル）−［１，１′−ビフェニル］−４−ブタン酸、ＩＶ）４′−（３−メトキシ−１−プロピニル）−γ−オキソ−α−（３− フェニルプロピル）−［１，１′−ビフェニル］−４−ブタン酸、Ｖ） γ−オキソ−α−（３−フェニルプロピル）−４′−（３−プロピル −１−ヘキシニル）−［１，１′−ビフェニル］−４−ブタン酸、ＶＩ）４′−［３−（アセチルオキシ）−１−プロピニル］−γ−オキソ− α−（３−フェニルプロピル）−［１，１′−ビフェニル］−４−ブタン酸、ＶＩＩ）４′−「３−｛（エトキシカルボニル）オキシ｝−１−プロピニル］ −γ−オキソ−α−（３−フェニルプロピル）−［１，１′−ビフェニル］−４ −ブタン酸、ＶＩＩＩ）４′−（４−ヒドロキシ−１−ブチニル）−γ−オキソ−α−（３− フェニルプロピル）−［１，１′−ビフェニル］−４−ブタン酸、ＩＸ）４′−［３−（アセチルオキシ）−１−プロピニル］−γ−オキソ−α−（３−フェニルプロピル）−［１，１′−ビフェニル］−４−ブタン酸、Ｘ）４′−（４−カルボキシ−１−ブチニル）−γ−オキソ−α−（３− フェニルプロピル）−［１，１′−ビフェニル］−４−ブタン酸、ＸＩ） γ−オキソ−４′−（５−オキソ−１−ペンチニル）−α−（３−フェニルプロピル）−［１，１′−ビフェニル］−４−ブタン酸、ＸＩＩ）４′−（６−ヒドロキシ−１−ヘニニル）−γ−オキソ−α−（３− フェニルプロピル）−［１，１′−ビフェニル］−４−ブタン酸、ＸＩＩＩ）γ−オキソ−４′−（フェニルエチニル）−α−（３−フェニルプロピル）−［１，１′−ビフェニル］−４−ブタン酸及びＸＩＶ）４′−［（３−ヒドロキシフェニル）エチニル］−γ−オキソ−α− （３−フェニルプロピル）−［１，１′−ビフェニル］−４−ブタン酸、ＸＶ）１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−α−［２−オキソ−２−［４ ′−｛３−（フェニルメトキシ）−１−プロピニル｝−［１，１′−ビフェニル］−４−イル］エチル］−２Ｈ−イソインドル−２−ブタン酸及びＸＶＩ）１，３−ジヒドロ−α−［２−［４−（ヒドロキシエチニル）-［１，１′−ビフェニル］−４−イル］−２−オキソエチル］−１，３−ジオキソ− ２Ｈ−イソインドル−２−ブタン酸。一般的製造法：本発明の化合物は、公知の化学反応及び方法を用いて容易に製造できる。それでもやはり、以下の一般的製造法を、以下の、作業例を記載してある実験部分に紹介されている更に詳細な実施例をもって、読者が抑制剤を合成するのを補助するために提示しておく。前記方法の全ての変動可能な基は、特に以下に定義していない場合には、一般的な記載において記載したのと同じである。変動可能な符号ｎは、それぞれの方法で独立に定義されている。符号（例えばＲ⁹）で記載されているような変動可能な基が、記載された構造式中で１回以上使用されている場合には、前記の基のそれぞれは、前記の符号の定義の範囲内で独立に変動していてもよいものとする。一般的方法Ａ − Ａ環及びＢ環が、それぞれ置換されたフェニル及びフェニレンである本発明の化合物は、有利に、ルイス酸触媒、例えば三塩化アルミニウムの存在下で非プロトン性溶剤中、例えば１，１，２，２−テトラクロロエタン中で、置換されたビフェニルＭＩＩと、活性化されたアシル含有中間体、例えば無水コハク酸又は無水グルタル酸誘導体ＭＩＩＩ又は酸塩化物ＭＩＶとのフリーデル・クラフツ反応の使用によって製造される。周知のフリーデル・クラフツ反応は、多くの代替え溶剤及びBerliner，Org．React.，5 ，229，1949及びHeaney，Comp．Org．Synth.，2，733，1991によって記載された酸触媒の使用により実施することができる。無水物ＭＩＩＩが、非対称的な方法で、一置換又は多置換であり、粗製生成物ＭＩ−Ａは、しばしば、２個のカルボニルのいずれかから無水物の攻撃により異性体の混合物として存在している。結果として生じる異性体は、当業者に公知の標準方法を用いる結晶化又はクロマトグラフィーによって純粋な形に分解される。これらが市販により入手できない場合には、無水コハク酸ＭＭＩＩＩは、アルデヒド又はケトン（側鎖中にＲ⁶を生じる）を用いるコハク酸ジアルキルのストッブ縮合、引き続く接触水素化、二酸にするための半エステル中間体の加水分解及び次の、塩化アセチル又は無水酢酸を用いる反応による無水物Ｍ酸への変換により製造することができる。また、半エステル中簡単は、塩化チオニル又は塩化オキサリルを用いる処理によって酸塩化物ＭＩＶに変換される。ストッブ縮合の概要については、適当な溶剤及び塩基の一覧を含めて、Johnson及びDaub，Org． React.，6，1，1951を見よ。この方法は、ＭＩＩＩ（Ｒ⁶は、Ｈ、イソブチル及びＨ、ｎ−ペンチルである）の製造に適用したのと同じく、Wolanin．et al，米国特許4771038に記載されている。方法Ａ方法Ａは、ＭＩ−Ａ−３（式中、２個のＲ⁶基は、メチレン連鎖に結合して３〜７員環を形成している）のような環式化合物の製造にとって特に有用である。小さな環（３〜５員）の無水物は、シス形の本発明の化合物ＭＩ−Ａ−３−を生じるシス異性体としてのみ容易に入手可能である。その後、ＴＨＦ中でのＤＢＵのような塩基を用いるＭＩ−Ａ３の処理によって、トランス型の化合物ＭＩ−Ａ４が製造される。ＭＩＩＩ−Ａ−１のような、置換された４員環の開始材料無水物は、以下に記載されているように、光化学的な２− ２反応で形成される。この方法は、Ｒ¹⁴が、アセトキシ又はアセトキシメチレンであるような化合物の製造にとって特に有用である。次のフリーデル・クラフツ反応の後に、アセテートを、塩基性加水分解によって除去することができ、２− （トリメチルシリル）エチルエステルへの変換によってカルボキシルを保護した。Ｒ¹⁴がＣＨ₂ＯＨである生じた中間生成物を、一般的方法Ｇ中に記載した方法を用いることによって、別のＲ¹⁴基を有する本発明の化合物に変換することができる。また、フリーデル・クラフツ法は、二重結合が、（例えば無水マレイン酸又は１−シクロペンテン−１，２−ジカルボキシル無水物からの）スクシノイル連鎖のＣ−２とＣ−３のいずれかに見出される場合か又は２個のＲ⁶基が１個の連鎖炭素上に一緒に存在して、エキソ−メチレン（＝ＣＨ₂）基を形成するような生成物を得るための出発材料としての無水イタコン酸の使用の場合のように、二重結合が側鎖中に見出される場合にも有用である。前記化合物の引き続く使用は、方法Ｄ中に記載されている。一般的方法Ｂ − また、化合物ＭＩを、中間体ＭＶＩＩを形成させるための、ハロゲン化アルキルを用いるマレイン酸ジアルキルＭＶＩのモノアルキル化、引き続く、中間体ＭＩＸを生じさせるためのハロメチルビフェニルケトンＭＶＩＩＩを用いるアルキル化を含めた反応カスケードにより製造することもできる。次に、構造式ＭＩＸの化合物は、水性塩基を用いて加水分解され、マレイン酸中間体を脱カルボキシル化するために加熱されて、かつＭＩ−Ｂ−２を生じる（方法Ｂ−１）。水性塩基の１当量を用いることによって、アルキルとしてのＲ¹²を有するエステルＭＩ−Ｂ−２が得られ、塩基の２当量以上を用いることによって酸性化合物（Ｒ¹²は、Ｈである）が得られる。場合により、加熱を用いられず、二酸又は酸エステルＭＩ−Ｂ−１が得られる。また、ジエステル中間体ＭＩＸは、酢酸中の濃塩酸のような強酸と一緒に密閉された管の中で１１０℃で約２４時間加熱されて、ＭＩ−Ｂ−１（Ｒ¹²は、Ｈである）を生じる。また、ＭＶＩとＭＶＩＩＩとの反応は、同じＭＩＸを生じさせるためのハロゲン化アルキルとの反応の前に実施することができる（方法Ｂ−２）。また、Ｒ¹²がアリルであるジエステル中間体ＭＸＩＸは、ピロリジンの存在下にＰｄ触媒にさらして、ＭＩ−Ｂ−２（Ｒ¹²は、Ｈである）を生じさせることができる（Dezeil，Tetrahedron Lett．28，4371，1990 ）。中間体ＭＶＩＩは、ハロアセチルハロゲン化物、例えばブロモアセチルブロミド又はクロロアセチルクロリドを用いるフリーデル・クラフツ反応でビフェニルＭＩＩから形成される。また、ビフェニルを塩化アセチル又は無水酢酸と反応させることができ、生じた生成物を、例えば臭素を用いてハロゲン化させて、中間体ＭＶＩＩＩ（Ｘは、Ｂｒである）を生じさせた。方法Ｂは、方法Ａが混合物を生じる場合に、単独部分の異性体を生じるという利点がある。方法Ａを使用した場合に、側鎖Ｒ⁶が、分子内アシル化反応に関与して副生成物を生じることがある芳香環又はヘテロ芳香環を有する場合に、方法Ｂは特に有用である。また、この方法は、最終化合物のカルボキシルに隣接した基Ｒ⁶が、酸素、硫黄又は窒素のようなヘテロ原子又はイミド環のような更に複雑な官能基を有する場合に極めて有用である。方法ＢＲ⁶が選択された官能基Ｚを有する場合には、マレネートＭＶＩＩは、市販により入手可能な非置換のマレネートをプレニル又はハロゲン化アリルを用いるアルキル化によって製造することができ、この生成物を還元性の作業でオゾン分解し、かつ所望の基Ｚをミツノブ反応（Mitsunobu，Synthesis 1，1981）により結合させることができる。また、中間体アルコールをアルキル化条件下にさらして、所望の基Ｚを有するマレネートＭＶＩＩを獲得することもできる。一般的方法Ｃ − ラセミ生成物混合物のエナンチオマーを分割するために、キラルＨＰＬＣの使用が特に有利である（例えば、Arit.et al.,Chem.Int.Ed.En gl.12，30，1991参照）。本発明の化合物は、キラル補助工程を用いることにより純粋なエナンチオマーとして製造することができる。例えば、Evans.Aldrichi mica Acta，15(2)，23，1982及びその他の当業者に公知の類似の参考文献を参照のこと。一般的方法Ｄ − Ｒ⁶がアルキル−又はアリール−又はヘテロアリール−又はアシル−又はヘテロアリールカルボニル−チオメチレンである化合物を、特許ＷＯ９０／０５７１９中に記載されたのと同様の方法で製造する。このように置換された無水イタコン酸ＭＸＶＩ（ｎ＝１）を、フリーデル・クラフツ条件下に反応させると、酸ＭＩ−Ｄ−１が得られるが、これは少量の異性体ＭＩ−Ｄ− ５からクロマトグラフィー又は結晶化により分割することができる。また、ＭＩ −Ｄ−５は、（方法ＡからＣまでのいずれかによる）本発明による化合物ＭＩ−Ｄ−４を、塩基の存在下に、ホルムアルデヒドと反応させることにより得られる。次に、化合物ＭＩ−Ｄ−１又はＭＩ−Ｄ−５を、炭酸カリウム、エチルジイソブチルアミン、テトラブチルアンモニウムフッ化物のような触媒又はアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）フリーラジカル開始剤の存在下に、ジエチルホルムアミド又はテトラヒドロフランのような溶剤中で、メルカプト誘導体ＭＸＶＩＩ又はＸＭＶＩＩＩと反応させると、本発明の化合物ＭＩ−Ｄ−２、ＭＩ−Ｄ− ３、ＭＩ−Ｄ−６又はＭＩ−Ｄ−７が得られる。方法Ｄ一般的方法Ｅ − 本発明のもののようなビアリール化合物は、金属が亜鉛、錫、マグネシウム、リチウム、ホウ素、珪素、銅、カドミウム等であるアリール又はヘテロアリール金属化合物とアリール又はヘテロアリールハロゲン化物又はトリフレート（トリフルオロメタン−スルホネート）等との鈴木又はStilleによるクロスカップリング反応によって製造することもできる。以下の反応式中で、Ｍｅｔ又はＸのいずれかは、金属であり、他方は、ハロゲン化物又はトリフレート（ＯＴｆ）である。Ｐｄ（ｃｏｍ）は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（Ｏ）又はビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩＩ）クロリドのようなパラジウムの可溶性の錯体である。これらの方法は、当業者には十分に公知である。例えば、Suzuki，Pure App l．Chem．63，213(1994)；Suzuki，Pure Appl．Chem．63，419，1991；及びFari ana及びRoth，“Metal-Organic Chemistry”Volume 5(Chapter 1)，1994を見よ。出発物質ＭＸＸＩＩＩ（Ｂ＝１，４−フェニレン）は、方法Ａ、Ｂ、Ｃ又はＤと同様の方法を用いて容易に形成されるが、しかし、出発物質としてビフェニルよりもハロゲン化ベンゼンが使用される。望ましい場合には、Ｘがハロゲン原子である物質を、トリメチル錫中間体を生じさせるための還流下で、トルエン中でのヘキサメチルジ錫及びパラジウムテトラキストリフェニルホスフィンを用いるブロム中間体の処理のような当業者に十分に公知の反応によって、Ｘが金属である物質に変換させることができる。出発物質ＭＸＸＩＩ（Ｂ＝ヘテロアリール）は、方法Ｃによって最も有利に製造されるが、しかし、ビフェニル出発物質よりも、容易に入手可能なヘテロアリールが使用される。中間体ＭＸＸＩＩは、市販であるか又は当業者に十分に公知の方法によって市販の物質から容易に製造される。Ｔ、ｘ、Ａ、Ｂ、Ｅ及びＧは、構造式（Ｌ）中と同じＭｅｔ＝金属及びＸ＝ハロゲン化物又はトリフレート又はＭｅｔ＝ハロゲン化物又はトリフレート及びＸ＝金属前記の一般的な方法は、方法Ａ、Ｂ、Ｃ又はＤのようなフリーデル・クラフツ反応が種々のビアリールアシル化パターンで混合物を生じる化合物の製造にとって有用である。また、方法Ｅは、チオフェン、フラン、ピリジン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、ピリミジン又はピラジン環等をフェニルの代わりに有する化合物のような、アリール基Ａ又はＢが１個以上のヘテロ原子を有する生成物（ヘテロアリール）の製造にとって特に有用である。一般的方法Ｆ − 方法Ｆの基Ｒ⁶が、以下の中間体ＭＸＸＶにおけるように、一緒になって４〜７員の炭素環を形成する場合には、二重結合は、リチウムジイソプロピルアミド又はリチウムヘキサメチルシリルアミド等のような強塩基の２当量を用いる処理と、引き続き、構造ＭＸＸＶＩを有する化合物を得るための酸停止によってケトン基との共役をはずすことができる。次に、一般的な方法Ｄと同様の方法を用いるＭＸＸＶＩとメルカプト誘導体との反応により、環式化合物ＭＩ−Ｆ−１又はＭＩ−Ｆ−２を生じる。方法Ｆ一般的方法Ｇ − ２個の基Ｒ⁶が結合して置換された５員環を形成している本発明の化合物は、方法Ｇによって最も有利に製造される。この方法では、酸ＣＩＩ（Ｒ＝０Ｈ）は、Tetrahedron 37，Suppl.，411 ，1981中に記載された方法を用いて製造されている。この酸は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩及び当業者に十分に公知の方法の使用によってエステルとして保護されている［例えばＲ＝ベンジル（Ｂｎ）又は２−（トリメチルシリル）エチル（ＴＭＳＥ）］。置換されたブロモビフェニルＣＩＩＩＩは、マグネシウムを用いる処理によって、そのグリニャール試薬に変換されており、ＣＩと反応させると、アルコールＣＶＩを生じる。アルコールＣＶＩは、オレフィンＣＶＩＩを生じさせるための当業者に十分に公知の条件を用いることによって、メシレートの塩基処理により除去される。また、ＣＩＩＩは、まず、低温（−７８℃）でのｎ−ブチルリチウムを用いる臭化物の金属化、引き続く、クロロトリメチル錫を用いる処理によりトリメチル錫中間体に変換され、ＣＩは、非プロトン性強塩基の存在下での２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジンとの反応によってエノールトリフレート（ＣＩＩ）に変換される。次に、錫及びエノールトリフレート中間体は、Ｐｄ⁰触媒の存在下でカップリングされる。ＣｕＩ及びＡｓＰｈ₃ は、直接中間体ＣＶＩＩを生じる。ＣＶＩＩのオゾン分解（硫化メチルを用いる処理）により、アルデヒドＣＶＩＩＩが生じる。また、ＯｓＯ₄を用いる処理に続き、ＨＩＯ₄によりＣＶＩＩをＣＶＩＩＩに変換する。方法Ｇ意図された本発明の化合物へのキー中間体ＣＶＩＩＩの変換は、側鎖感応基Ｚが同一であるかに応じていくつかの方法で実施される。ＣＶＩＩＩとウイッティヒ試薬との反応と、引き続く水素化により、Ｚがアルキル又はアリールアルキルである生成物が生じる。還元剤、例えばリチウムトリス［（３−エチル−３−ペンチル）オキシ］アルミニウムヒドリド（ＬＴＥＰＡ）を用いるアルデヒドＣＶＩＩＩの選択的な還元により、アルコールＣＩＸが生じる。アルコールを、フェニルエーテル又は種々のヘテロ原子置換した誘導体に変換し、これらを当業者に十分に公知のミツノブ条件（Mitsunobu，Synthesis，1，1981を見よ）により側鎖Ｚを生じさせるのに使用した。また、ＣＩＸのアルコールを、当業者に十分に公知の条件によって、トシレート（ＣＸ）のような脱離基又は臭化物に変換し、次に、脱離基を適当な求核基によって置換した。このタイプの反応のいくつかの例は、Norma，et al.，J． Med．Chem．37，2552,1994中に見出される。アルコールＣＩＸの直接アシル化により、ＺがＯアシルである本発明の化合物が生じ、塩基の存在下での前記アルコールと種々のハロゲン化アルキルとの反応により、アルキルエーテルが生じる。それぞれの場合に、最終工程は、Ｒ及びＺの安定性に左右されるが、しかし、全ての場合に、塩基加水分解によるベンジルの除去又はテトラブチルアンモニウムフロリドを用いる処理による２−（トリメチルシリル）エチルの除去のような、当業者に十分に公知の条件を用いることによって、酸（Ｒ＝Ｈ）を生じさせるための酸ブロック基Ｒの除去である。一般的方法Ｈ − 本発明の化合物の酸のアミドは、適当な溶剤中、例えばジクロロメタン又はジメチルホルムアミド中で、第一級又は第二級アミン及びカップリング剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドを用いる処理によって酸から製造することができる。これらの反応は、当業者には十分に公知である。アミン成分は単純にアルキル又はアリールアルキル置換されていてもよいか又は、カルボキシルがブロックされており、かつアミノ基が遊離しているアミノ酸誘導体であってもよい。一般的方法Ｉ − （Ｔ）_xがアルキニル又は置換アルキニルである本発明の化合物は、一般的な方法Ｉにより製造される（Austin．J．Org．Chem．46，2280 ，1981）。中間体ＭＸは、市販のＭＩＩＩ（Ｒ¹＝Ｂｒ）を用いて出発することによって方法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＧにより製造される。Ｃｕ（Ｉ）／パラデートの存在下でのＭＸと置換アセチレンＭＸＩとの反応により、本発明の化合物ＭＩ −Ｉ−１が生じる。一定の場合に、Ｒ³は、トリアルキルシリルとして、アルコールブロックされていてもよい。前記の場合、シリル基は、トリフルオロ酢酸のような酸又はＨＦ−ピリジン試薬を用いる処理によって除去することができる。方法Ｉ本発明の化合物の適当な製薬的に認容される塩には有機又は無機塩基とともに形成される付加塩が含まれる。これらの塩基から誘導される塩形成イオンは金属イオン、例えばアルミニウムイオン、ナトリウム又はカリウムのようなアルカリ金属イオン、カルシウム又はマグネシウムのようなアルカリ土類金属イオン又はアミン塩イオンであってもよく、そのいくつかはこの目的のために知られている。アンモニウム塩、ジベンジルアミン及びＮ,Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンのようなアリールアルキルアミン、メチルアミン、ｔ−ブチルアミン、プロカインのような低級アルキルアミン、Ｎ−エチルピペリジンのような低級アルキルピペリジン、シクロヘキシルアミン又はジシクロヘキシルアミンのようなシクロアルキルアミン、１−アダマンチルアミン、ベンザチン、又はアルギニン、リシン等のようなアミノ酸から誘導される塩が例として挙げられる。ナトリウム塩又はカリウム塩及びアミノ酸塩のような生理的に認容される塩は以下に記載のように医薬に使用することができ、有利である。必ずしも生理的に認容性でないこれらの塩及び他の塩は以下に記載の目的に認容される生成物を単離又は精製するために有効である。例えば適当な溶剤中の（＋）−シンコニンのような市販のエナンチオマー純粋のアミンを使用することにより、しばしば古典的分割（classical resolution）と呼ばれる方法で溶液中に正反対のエナンチオマーを残して本発明の化合物の単純なエナンチオマーの塩結晶を生じることができる。記載された本発明の化合物の１つのエナンチオマーは一般にその対掌体より生理的効果が実質的に大きいので、この活性の異性体は結晶又は液相で精製されて存在する。塩が沈殿する媒体又は水性媒体中に所望の塩基性イオンを供給し、引き続き凍結乾燥することにより酸の形の本発明の化合物を当量の塩基と反応させることにより塩を製造する。従来の中和技術により、例えば重硫酸カリウム、塩酸等を用いて塩から遊離酸の形が得られる。本発明の化合物は、マトリックスメタロプロテアーゼＭＭＰ−３、ＭＭＰ−９及びＭＭＰ−２を阻害し、低い程度でＭＭＰ−１を阻害することが示され、従って技術水準の部分に記載された病気を治療又は予防することに有効である。記載されていない他のＭＭＰが特に触媒の部位で、記載されているものと高い程度の同族性を共有するので、本発明の化合物はこれらの他のＭＭＰを異なる程度で阻害するものと思われる。分子のビアリール部分及び請求の範囲に記載の化合物のプロパン酸又はブタン酸の連鎖の部分の置換基の変動は、記載されたＭＭＰのかなりの阻害に作用することが示された。従ってこの一般的な種類の化合物は、関係しないＭＭＰを低い作用のままにして、特定の病状に結びついた特定のＭＭＰの阻害が高められるように特定の置換基を選択することにより「調節」することができる。マトリックスメタロプロテアーゼに起因する症状を治療する方法は、これらの症状を示すヒトを含めた哺乳動物に実施することができる。本発明の阻害物質は動物及び人間の適用に使用することを目的としている。これらの目的のために、阻害物質は、意図される投与法及び配量形式に応じて、活性成分と共に１種以上の製薬的に認容される担体、希釈剤、充填剤、結合剤及び他の賦形剤を含有する製薬製剤に使用される。阻害物質の投与は当業者に周知の任意の適当な形により行ってもよい。適当な非経口投与の例には静脈内、関節内、皮下及び筋肉内の方法が含まれる。静脈内投与は薬剤の最大血漿濃度の急激な調節を得るために使用することができる。改良された半減期及び関節腔への薬剤のターゲッテイングは薬剤をリポソームに取り込むことにより援助される。滑液特異的な巨大分子に結合するリポソームの外側にリガンドを混入することにより関節腔へのリポソームのターゲッティングの選択率を高めることが可能である。例えばポリ（ＤＬ −ラクチド−コグリコリド）からなる分解可能の微細球への薬剤のカプセル化を用いた又は用いない選択的な筋肉内、関節内又は皮下のデポー注入は、延長して維持される薬剤の放出を得るために使用される。配量形の改良された便利さのために、薬局から入手できるパークシールシステム（Percuseal System）のようなｉ.ｐ.注入容器及び隔膜を使用することが可能である。インジェクターペン（例えばノボピン又はＱペン）又は針のないジェットインジェクター（例えばBiojec t、Mediject又はBecton Dickinson製）の使用により改良された便利さ及び患者の従順性が達成される。必要により注入ポンプを使用してカニューレを介して滑液空間に薬剤を放出することにより延長されたゼロ次又はパルス的放出のような他の正確に制御された放出が達成される。この例にはALZET浸透ポンプのようなA LZA社製の皮下注入浸透ポンプが含まれる。経鼻放出は、リン脂質又はアシルカルニチンのような適当な吸収エンハンサーと結合したセルロース、ポリアクリレート又はポリカルボフィルからなる担体のような生物付着性粒子の担体（２００μｍ未満）に薬剤を混入することにより達成される。利用できるシステムにはDan Biosys and Scios Novaにより開発されたものが含まれる。本明細書の技術水準の部分に記載された種々のペプチド化合物と比較した本発明の化合物の顕著な特性は本発明の化合物の際立った経口活性である。若干の化合物は９０〜９８％までの種々の動物モデルでの経口生体適合性を示した。経口放出は薬剤を錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル、溶液、乳化剤又は懸濁液に配合することにより達成される。薬剤を消化プロテアーゼ活性が低い結腸に放出するために形成される腸溶被覆カプセルに薬剤を配合することにより経口放出が達成される。この例にはALZA社のOROs-cT/Osmet^TM及びPULSI NCAP^TMシステム及びシェラードラッグデリバリーシステム（Scherer Drug Delivery System）がそれぞれ含まれる。他のシステムとして、結腸特異性細菌アゾレダクターゼにより分解されるアゾ架橋ポリマー又は結腸でｐＨの上昇により活性化されるｐＨ感受性ポリアクリレートポリマーが使用される。前記のシステムは広い範囲の利用できる吸収エンハンサーと結合して使用される。直腸の放出は薬剤を坐剤に配合することにより達成される。本発明の化合物に当業者に周知の種々の治療に不活性の、無機又は有機の担体を添加することにより前記の製剤を製造することができる。この例には、ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、植物油、ワックス、脂肪、ポリエチレングリコールのようなポリオール、水、サッカロース、アルコール、グリセリン等が含まれるが、これらに限定されるものではない。製剤の安定性を助けるか又は活性成分の生体適合性を高めることに役立つため、又は経口投与の場合に認容される風味又は香りを有する製剤を製造するために必要なものとして、種々の保存料、乳化剤、分散剤、香味剤、湿潤剤、酸化防止剤、柔軟剤、着色料、安定剤、塩、緩衝剤等が添加される。使用される製薬組成物の量は、処理される受容者及び症状に左右される。必要な量は、当業者に周知の方法により、必要以上の実験を実施せずに決定される。選択的に病気を治療するために阻害されなければならないターゲット酵素の量の決定により、必要な量が計算される。本発明のマトリックスメタロプロテアーゼ阻害物質は前記の生理的症状の治療だけでなく、メタロプロテアーゼの精製のような活性に及びマトリックスメタロプロテアーゼ活性の試験に有効である。この活性試験は生体外で天然又は合成の酵素製剤を使用して又は生体内で、例えば異常な破壊的酵素濃度が自然に見出される（遺伝的に突然変異した動物又はトランスジェニック動物の使用）か又は外来の剤の投与により又は関節の安定性を損なう手術により引き起こされる動物モデルを使用して可能である。実施例以下の実施例は、説明の目的だけのためのものであり、いずれにせよ、本発明を制限するものでもなければ、本発明を制限すると解釈されるべきものでもない。一般的方法：全ての反応を、アルゴンの正圧下で、火炎乾燥又はオーブン乾燥させたガラス器具中で実施し、かつ別記しない限り磁気的に撹拌した。感応性の液体及び溶液を、シリンジ又はカニューレを介して移動させ、かつゴム隔膜を通して反応容器中に導入した。反応生成物溶液を、別記しない限り、ブーチ（Buchi）蒸発器を用いて濃縮した。材料：ジエチルエーテル及びテトラヒドロフランを、通常、アルゴン下にベンゾフェノンケチルから蒸留し、かつ塩化メチレンを、アルゴン下に水素化カルシウムから蒸留したことを除いて、市販の等級の試薬及び溶剤を、更に精製せずに使用した。多くの特殊有機開始材料又は有機金属開始材料及び試薬を、Aldrich．1001 West Saint Paul Avenue、Milwaukee、WI 53233から取得した。溶剤は、しばしば、VWR Scientificによって配布されているようなEM Scienceから取得した。クロマトグラフィー：分析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、Whatma Ｆ−２５４２５０μｍのプレート上で実施した。スポットの映像化を以下の技術の１つによって実施した：（ａ）紫外線照射、（ｂ）ヨウ素蒸気への暴露、（ｃ）エタノール中のホスホモリブデン酸の１０％の溶液の中へのプレートの浸漬と引き続く加熱及び（ｄ）０．５％の濃硫酸を含有するエタノール中のｐ−アニスアルデヒドの３％の溶液の中へのプレートの浸漬と引き続く加熱。カラムクロマトグラフィーを、２３０〜４００メッ。分析高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を、２８８ｎｍで監視した４．６×２５０ｍｍのMicrosor ＬＣを、２８８ｎｍで監視した２１．４×２５０ｍｍた。装置：融点（ｍｐ）を、トーマス・フーバー融点測定装置（Thomas-Hoover melting point apparatus）を用いて測定し、かつ較正しなかった。プロトン（¹Ｈ）核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを、ゼネラル・エレクトリック社のＧＮ−ＯＭＥＧＡ３００（３００ＭＨｚ）スペクトロメータを用いて測定し、かつ炭素１３（¹³Ｃ）ＮＭＲスペクトルを、ゼネラル・エレクトリック社のＧＮ−ＯＭＥＧＡ３００（７５ＭＨｚ）スペクトロメータを用いて測定した。以下の実験で合成した化合物の大部分を、ＮＭＲによって分析したが、スペクトルは、それぞれの場合に、意図した構造と一致していた。質量スペクトル（ＭＳ）データを、液体セシウム二次イオン（ＬＣＩＭＳ）、高速原子衝撃（FAB）の最新バージョンによって、Kratos Concept １−Ｈスペクトロメータ上に得た。以下の実験において合成ｓｔａ化合物の大部分を、質量分光分析によって分析し、かつスペクトルは、スペクトルは、それぞれの場合に、意図した構造と一致していた。一般的な説明：多工程の方法に関しては、連続する工程を数字により示す。例１ − 化合物Ｉの製造工程１乾燥した２ｌの三口の丸底フラスコに、撹拌棒、均圧化用の付加漏斗、アルゴン用の導入口及び温度計を備えさせた。このフラスコに、無水ＴＨＦ（７００ｍｌ）中の水素化ナトリウムの懸濁液（９５％のＮａＨ８．４ｇ；〜０．３３モル）を充填し、かつ氷水浴で冷却した。マロン酸ジエチル（４８．５４ｇ、０．３０モル）を、２５分間で付加漏斗から滴加した。１．５時間撹拌を続けてから、１−ブロモ−３−フェニルプロパン（４７ｍｌ、〜６１ｇ、〜０．３０モル）を１０分間で付加漏斗を介して添加した。付加漏斗のすすぎ洗い液（ＴＨＦ、２×１０ｍｌ）を、反応混合物に添加し、かつ撹拌を３０分間続けた。付加漏斗及び温度計を、還流凝縮器及びストッパーに置き換え、かつ反応物を還流下に１９時間加熱した。この混合物を冷却して室温にし、次に、氷水浴で冷却した。蒸留水（４００ｍｌ）を、撹拌しながら緩徐に添加した。層を分離し、かつ水相をクロロホルム（１００ｍｌ）を用いて抽出した。合わせた有機物を１０％のＨＣｌ（２５０ｍｌ）で洗浄し、かつ分離した水相をクロロホルム（１００ｍｌ）を用いて逆抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ₃（２５０ｍｌ）で洗浄し、分離した水相をクロロホルム（１００ｍｌ）を用いて逆抽出した。有機物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、かつ濃縮すると、黄色の油状物が得られるが、これを、減圧下（０．４トル）でのヴィグロウカラムによる蒸留によって精製した。１２４〜１３８℃で沸騰する画分は、清澄な所望の生成物であった（５７．２１ｇ、０．２０６モル；収率６８％）。ＴＬＣ（５０％のヘキサン−ジクロロメタン）：Ｒ_f＝０．３２。工程２１ｌの一口の丸底のフラスコに、ゴム隔壁及びアルゴン用の導入口を備えさせた。このフラスコに、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の、市販により入手可能な４−ブロモビフェニル（５０．００ｇ、０．２１５モル）の溶液を充填した。ブロモアセチルブロミド（２１．０ｍｌ、４８．７ｇ、０．２３０モル）をシリンジにより添加し、かつこの溶液を氷水浴で冷却して０℃にし、他方で、ＡｌＣｌ₃（３４．３ｇ、０．２５８モル）を滴加した。ガスが、不透明なオリーブグリーンの反応混合物から発生した。室温で２４時間語に、この反応混合物を、冷たい飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液の中に注意深く注ぎ込んだ。生じた混合物を酢酸エチルを２００ｍｌずつ用いて３回抽出し、合わせた有機相をＮａ₂ＳＯ₄ により乾燥させ、かつ濃縮すると、定量収率での黄色の固体としての所望の生成物が生じる。ＴＬＣ（３０％のジクロロメタン−ヘキサン）、Ｒ_f＝０．３０。工程３乾燥した２ｌの三口の丸底フラスコに、磁気撹拌棒、アルゴン用の導入口及び均圧化用の付加漏斗を備えさせた。このフラスコに、ＴＨＦ（５００ｍｌ）中の、工程１の生成物（６３．０ｇ、０．２２７モル）の溶液を充填した。この反応容器を氷水浴で冷却したが、他方で、水素化ナトリウム（９５％のＮａＨ５．４０ｇ、０．２１４モル）を少量ずつ緩徐に添加した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、かつ無水ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の、工程２の生成物（８０．０ｇ、０．２１５モル）の溶液を、約２０分間で付加漏斗により添加した。濃オレンジ色の反応混合物を、室温でアルゴン下に３時間撹拌した。この反応容器を、氷水浴中で冷却するが、他方で、蒸留水（１５０ｍｌ）を注意深く添加した。水相を、酢酸エチルを３００ｍｌずつ用いて３回抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ₄により乾燥させ、濃縮すると、暗オレンジ色の油状物１２４ｇが生じる。この物質を、精製せずに以下の作業で使用した。オレンジ色の油状物を、１：１のＴＨＦ：メタノール４００ｍｌ中に溶解し、ＮａＯＨ水溶液（４Ｎ、５００ｍｌ、２．００モル）に添加した。この反応混合物を、室温で２４時間撹拌し、５０℃で４８時間撹拌し、次に、室温で２４時間撹拌した。ＭｅＯＨの大部分を真空中で除去し、かつ残分を、２００ｍｌの量の１：１の酢酸エチル：ヘキサン及び２００ｍｌの量のヘキサンを用いて抽出した。水相をＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルを２００ｍｌずつ用いて２回及び１００ｍｌずつ用いて３回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ₄により乾燥させ、かつ濃縮すると、二酸の定量収率が生じる。ＴＬＣ（１０％のメタノール−クロロホルムと１％の酢酸）：Ｒ_f＝０．４５。工程４工程３からの未精製の二酸を１，４−ジオキサン（５００ｍｌ）中に溶解し、かつ加熱して２４時間還流させた。溶剤を真空下で除去し、かつ１０ｇの量の残分のをシリカゲルによりクロマトグラフィー処理すると（１％の酢酸を含有する１０〜５０％の酢酸エチル−ヘキサンを用いる傾斜溶離）、黄色の固体賭しての所望の生成物０．８４０ｇ（１０％）、ＭＰ１７４℃が得られる。工程５ − ゴム隔壁及びアルゴン用の針状導入口を備えた１５ｍｌの一口の丸底フラスコに、ジエチルアミン２．６ｍｌ、工程４の生成物（０．３００ｇ、０．６６７ｍＭ）、プロパルギルアルコール（１．０ｍｌ、０．９６ｇ、１７ｍＭ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２２０ｇ、０．１１５ｍＭ）及びトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラデート（０．１１０ｇ、０．１５７ｍＭ）を充填した。生じた混合物を室温で４日間撹拌した。この反応混合物を濃縮し（残分２９０ｍｇ）、かつ残分の一部（９０ｍｇ）を、シリカゲル５０ｇによるカラムクロマトグラフィーによって精製すると（２０％の酢酸エチル−ヘキサンと０．５％の酢酸）、白色の固体としてのカップリング生成物（０．０３５ｇ、４０％）、ＭＰ１３０℃が生じた。例２及び例３ − 化合物ＩＩ及びＩＩＩの製造例２及び例３のものを、ＣＨ₃ＣＮ中のＥｔＯＨ５％、Ｈ₂Ｏ４．７５％及びＨＯＡｃ０．０９５％を用例１のキラル分割によって製造した。３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ8.02(d,J=8.4Hz,2H),7.67(d,J=8.7Hz,2H),7.58(d, J=8.7Hz,2H),7.53(d,J=8.4Hz,2H),7.17〜7.33(m,5H),4.54(s,2H),3.46(dd,J=8.1 ,16.8Hz,1H),3.14〜3.02(m,2H),2,65(t,J=7.2Hz,2H),1.64〜1.84(m,4H)。３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ8.02(d,J=8.4Hz,2H),7.67(d,J=8.7Hz,2H),7.58(d, J=8.7Hz,2H),7.53(d,J=8.4Hz,2H),7.17〜7.33(m,5H),4.54(s,2H),3.46(dd,J=8.1 ,16.8Hz,1H),3.14〜3.02(m,2H),2,65(t,J=7.2Hz,2H),1.64〜1.84(m,4H)。例６ − 化合物ＶＩの製造ゴム隔膜及びアルゴン用の針状導入口を備えた一口の１０ｍｌの丸底フラスコに、ピリジン０．５ｍｌ、例１のもの（０．００７０ｇ、０．０１４ｍＭ）及び無水酢酸（０．０２０ｍｌ、２２ｍｇ、０．２１ｍＭ）を充填した。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に１ＮのＨＣｌ３０ｍｌを添加した。生じた混合物を、酢酸エチルを３０ｍｌずつ用いて３回抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ₄ により乾燥させ、かつ濃縮した。ＨＰＬＣ（２．５％の酢酸エチル−ジクロロメタンと０．０１％のトリフルオロ酢酸）による精製により、例６のもの３ｍｇ（３８％）、ＭＰ１３７℃を得た。例７ − 化合物ＶＩＩの製造ゴム隔膜及びアルゴン用の針状導入口を備えた一口の１５ｍｌの丸底フラスコに、トリエチルアミン２ｍｌ、ＴＨＦ２ｍｌ、化合物Ｉ（０．０５７０ｇ、０．１３４ｍＭ）及びクロロギ酸エチル（０．０３２ｍｌ、３６ｍｇ、０．３４ｍＭ）を充填した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に、１ＮのＨＣｌ５０ｍｌを添加した。生じた混合物を、酢酸エチルを５０ｍｌずつ用いて３回抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ₄により乾燥させ、かつ濃縮した。シリカゲル１０ｇによるカラムクロマトグラフィー（４０％の酢酸エチル−ヘキサンと０．５％のＨＯＡｃ）と、次のＨＰＬＣによる精製（１．５％の酢酸エチル−ジクロロメタンと０．０１％のトリフルオロ酢酸）によって、例７のもの１ｍｇ（１．５％）を得た。ＭＳ（ＦＡＢ−ＬＳＩＭＳ）４９９［Ｍ＋Ｈ］⁺。例１１ − 化合物ＸＩの製造ゴム隔膜及びアルゴン用の針状導入口を備えた一口の２５ｍｌの丸底フラスコに、ＣＨ₂Ｃｌ₂１ｍｌ、例１２のもの（０．０１２ｇ、０．０２６ｍＭ）及び、 Dess．et al.，J．Org．Chem．48，4156，1983により製造されたデス・マーチン試薬（Dess-Martin reagent）（１６ｍｇ、０．０３８ｍＭ）を充填した。生じた混合物を０℃で３０分間撹拌し、酢酸エチル３０ｍｌで希釈し、かつ１ＮのＨＣｌを２０ｍｌずつ用いて２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄により乾燥させ、かつ濃縮した。ＨＰＬＣによる精製（１．５％の酢酸エチル−ジクロロメタンと０．０１％のトリフルオロ酢酸）により、例１１のもの１ｍｇ（９％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ89.70(t ,J=1.3Hz,1H),8.05(d,J=8.4Hz,2H),7.70(d,J=8.4Hz,2H),7.65(d,J=8.4Hz,2H),7. 44(d,J=8.4Hz,2H),7.15〜7.35(m,5H),3.46(dd,J=8.1,16.8Hz,1H),3.14〜3.02(m, 2H),2,67(t,J=7.2Hz,2H),2.48(t,J=7.5Hz,2H),2.41(dt,J=1.3Hz及び6.3Hz,2H),1 .96(m,2H),1.64〜1.84(m,4H)。例１、例２、例６、例７及び例１１の上記の製造法を、以下の一連のビフェニル含有生成物を製造するのに使用した。例１５ − 化合物ＸＶの製造工程１新たに蒸留したＴＨＦ（１００ｍｌ）中の水素化ナトリウム（４．３５ｇ，１８１ｍＭ）の溶液を冷却して０℃にし、かつ滴下漏斗を介して４０分間で、市販により入手可能なマロン酸ジアリル（３５．０ｇ、１９０ｍＭ）で処理した。室温で３０分間の撹拌の後に、Ｎ−（２−ブロモエチル）フタルイミド（４３．９ｇ、２４７ｍＭ）を、前記溶液に一回で添加し、この混合物を加熱して還流させた。４８時間後に、この溶液を冷却して０℃にし、２ＮのＨＣｌを用いて停止させ、濃縮して当初の容積の約２０％にした。この濃厚物を酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈し、かつＫ₂ＣＯ₃とＮａＣｌの飽和水溶液で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄により乾燥させ、濾過し、かつ減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（５〜２５％の酢酸エチル−ヘキサンを用いる傾斜溶離）により、無色の油状物としてのジアリル２−フタルイミドエチルマロン酸塩（４１．２ｇ、６４％）を得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ7.82(m,2H),7.72(m,2H),5.85(m,2H),5.30(m,2H),5.22(m,2H), 4.60(m,4H),3.80(t,J=6.6Hz,2H),3.46(t,J=7.2Hz,1H),2.30(dd,J=13.8,6.9Hz,2H )。工程２新たに蒸留したＴＨＦ（１００ｍｌ）中の工程１の生成物（５．２０ｇ、１４．６ｍＭ）の溶液を冷却して０℃にするが、他方で、ＮａＨ（３８５ｍｇ、１６．１ｍＭ）を緩徐に添加した。４０分後に、この反応混合物を昇温させて室温にし、例１の工程２の生成物（４．５５ｇ、１４．６ｍＭ）を少量ずつ添加し、かつこの混合物を２４時間撹拌した。この反応混合物を冷却して０℃にし、２ＮのＨＣｌ（３００ｍｌ）で緩徐に停止させ、ジクロロメタンを１５０ｍｌを用いて１回及びジクロロメタン１００ｍｌずつを用いて２回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ₄により乾燥させ、濾過し、かつ濃縮すると、所望の生成物６．５ｇ（７１％）を生じるが、これを、工程３で精製せずに使用した。ＴＬＣ（３０％の酢酸エチル−ヘキサン）：Ｒ_f＝０．４。工程３１，４−ジオキサン（１００も）中の工程２の生成物（６．５０ｇ、１０．４ｍＭ）の溶液を０℃に冷却するが、他方で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１８０ｇ、１４６ｍＭ）及びピロリジン（２．４０ｍｌ、２９．２ｍＭ）を連続的に添加した。０℃で２時間及び室温で４時間の撹拌後に、この反応混合物を２ＮのＨＣｌ（１００ｍｌ）中に注ぎ込んだ。生じた混合物をジクロロメタンを１００ｍｌずつを用いて４回抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ₄により乾燥させ、かつ濃縮して、黄色の固体としての二酸（９．７０ｇ）を生じさせた。前記物質のサンプル３．８ｇを１，４−ジオキサン（１５０ｍｌ）中に溶解し、かつ還流下に１時間加熱した。室温への冷却後に、この溶液を濃縮し、かつ残分をシリカゲル（３００ｇ）によりクロマトグラフィー処理して（５％〜１５％のメタノール−ジクロロメタンを用いる傾斜）、所望の酸（０．３００ｇ）を生じさせるが、これを、再結晶により更に精製すると、白色の結晶性の固体としての所望の生成物０．１７０ｇ（工程２からの全収率の５９％）、ＭＰ２０９〜２１０℃を得た。工程４ゴム隔膜及びアルゴン用の針状導入口を備え、ＴＨＦ２ｍｌを収容している一口の１００ｍｌの丸底フラスコに、ＮａＨ（４３５ｍｇ、１７．２ｍＭ）を充填し、かつ冷却して０℃にするが、他方で、プロパルギルアルコール（１．０ｍｌ、０．９６３ｇ、１７．２ｍＭ）をシリンジを介して約５分間で添加した。生じた混合物を０℃で１０分間及び室温で３０分間撹拌した。臭化ベンジル（１．８ｍｌ，２．５９ｇ、１５．１ｍＭ）を添加し、反応混合物を室温で３６時間撹拌し、ペンタン（１５０ｍｌ）中に注ぎ込み、かつ塩水１００ｍｌで洗浄した。溶剤を留去し、かつ残分（黄色の油状物３．５ｇ）を直接工程５で使用した。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ7.36〜7.31(m,5H),4.61(s,2H), 4.17(d,J=2.4Hz,2H),2.47(t,J=2.4Hz,1H)。工程５例１の工程５の方法を、出発物質として工程４の生成物及び工程３の生成物を使用して例１５のものを製造するために使用した。ＭＰ１５１℃。例１６ − 式ＸＶＩの製造工程１ゴム隔膜及びアルゴン用の針状導入口を備えた一口の１００ｍｌの丸底フラスコに、プロパルギルアルコール（１．０ｍｌ、０．９６３ｇ、１７．２ｍＭ）、エーテル（２０ｍｌ）を充填し、冷却して０℃にするが、他方で、ＮａＨ（４３５ｍｇ、１７．２ｍＭ）を緩徐に添加した。生じた混合物を室温で１時間撹拌し、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．６０ｇ、１７．２ｍＭ）を添加した。この反応混合物を室温で６時間撹拌し、ヘキサン（１５０ｍｌ）の中に注ぎ込み、かつ１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ₄により乾燥させ、かつ濃縮すると、黄色の油状物２．８８ｇが生じるが、これを工程２で精製せずに使用した。¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ4.29(d,J=2.1Hz,2H) ,2.37(t,J=2.1Hz,1H),0.89(s,9H),0.11(s,3H)。工程２例１の工程２の方法を、市販により入手可能な４−ヨードビフェニル及び塩化アセチルを使用して所望のアセチルビフェニルを製造するために使用した。ＴＬＣ（１０％の酢酸エチル−ヘキサン）：Ｒ_f＝０．３。工程３例１の工程５の方法を、工程１の生成物及び工程２の生成物を使用して所望のビフェニルアセチレンを製造するために使用した。ＴＬＣ（１０％の酢酸エチル−ヘキサン）：Ｒ_f＝０．４。工程４ゴム隔膜及びアルゴン用の針状導入口を備えた一口の５０ｍｌの丸底フラスコに、ＴＨＦ５ｍｌ、工程３の生成物（１．０６ｇ、２．９４ｍＭ）を充填し、かつ冷却して−７８℃にするが、他方で、カリウムヘキサメチルジシラジド（６１７ｍｇ、２．９４ｍＭ）をシリンジを介して滴加した。この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、トリメチルシリルクロリド（０．３７４ｍｌ、０．３２０ｇ、２．９４ｍＭ）をシリンジを介して滴加し、かつ生じた混合物を− ７８℃で３時間撹拌した。この反応混合物を昇温させて１時間で０℃にし、、Ｎ −ブロモスクシンイミド（０．５４０ｇ、２．９４ｍＭ９を添加し、この混合物を昇温させて室温にし、かつ１６時間撹拌した。この反応混合物を、１００ｍｌの量の飽和ＮＨ₄Ｃｌの水溶液中に注ぎ込み、かつジクロロメタンを５０ｍｌずつ用いて３回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ₄により乾燥させ、かつ濃縮した。シリカゲル２００ｇによるカラムクロマトグラフィー（０〜５％の酢酸エチル−ヘキサンを用いる傾斜溶離）により、ブロモメチルケトン０．２６４ｇ（２０％）を得た。ＴＬＣ（１０％の酢酸エチル−ヘキサン）：Ｒ_f＝０．５。工程５例１５の工程２〜３の方法を、工程４の生成物を使用して所望のビフェニルフタルイミドを製造するために使用した。ＴＬＣ（５０％の酢酸エチルと１％の酢酸）：Ｒ_f＝０．３。工程６ゴム隔膜及びアルゴン用の針状導入口を備えた一口の５０ｍｌの丸底フラスコに、ＣＨ₂Ｃｌ₂１０ｍｌ、工程５からの生成物（０．０４０ｇ、０．０６７ｍＭ）及びＨＦ−ピリジン２ｍｌを充填した。生じた混合物を室温で１０分間撹拌し、７５ｍｌの量の水で希釈し、かつ７５ｍｌの量のＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機相をＭｇＳＯ₄により乾燥させ、かつ濃縮した。シリカゲル５ｇによるかラムクロマトグラフィー（２５％の酢酸エチル−ヘキサンと１％のＨＯＡｃ）により例１６のもの６ｍｇ（１９％）を得た。ＭＰ１４５℃。例１７本発明の化合物の生物学的評価ＭＭＰ阻害についてのＰ２１８蛍光消光評価：Ｐ２１８蛍光消光評価（微晶蛍光分析プロファイリング評価（Microfluoromet ric Profiling Assay））は、キュベット中の物質及び種々のマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）に関して、Knight，et al.,FEBS Lett．296，263，19 92によって最初に記載されたものの変法である。この評価は、本発明のそれぞれの化合物及び３種のＭＭＰ、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−９及びＭＭＰ−２を用いて実施し、同時に分析し、９６−ウェルのマイクロティタープレート及びＨａｍｉｌｔｏｎＡＴワークステーションで以下のように適合させた。Ｐ２１８蛍光基質：Ｐ２１８はＮ−末端位に４−アセチル−７−メトキシクマリン（ＭＣＡ）基及び３−［２,４−ジニトロフェニル］−Ｌ−２,３−ジアミノプロピル（ＤＰＡ）基を内部に含有する合成の基質である。これはKnightにより報告されたペプチドの変形であり（１９９２）、マトリックスメタロプロテアーゼのための基質として使用される。Ｐ２１８ペプチドが開裂する（Ａｌａ−Ｌｅｕ結合の推定される切断部位）と、ＭＣＡ基の蛍光は蛍光光度計で３２８ｎｍで励起及び３９３ｎｍで放出して検出される。Ｐ２１８は現在Ｂａｙｅｒ社のみでＢＡＣＨＥＭとして製造される。Ｐ２１８は、次の構造を有する：Ｈ−ＭＣＡ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−ＤＰＡ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２（ＭＷ１３３２.２）組み換えヒトＣＨＯストロメルブシン（ＭＭＰ−３）組み換えヒトＣＨＯＰｒｏ−ＭＭＰ−３：ヒトＣＨＯプロストロメルブシン− ２５７（ｐｒｏ−ＭＭＰ−３）はHousely等、J.Biol.Chem.2568.4481(1993)に記載されるように発現し、精製した。Ｐｒｏ−ＭＭＰ−３の活性化：ｐＨ７.５のトリス５ｍＭ、ＣａＣｌ₂５ｍＭ、ＮａＣｌ２５ｍＭ及び０ .００５％Ｂｒｉｊ−３５（ＭＭＰ−３緩衝液）中の１.７２μＭ（１００μｇ／ｍｌ）のＰｒｏ−ＭＭＰ−３を、２５℃でＴＰＳＫ（Ｎ−トシル−（Ｌ）−フェニルアラニンクロロメチルケトン）トリプシン（ｐｒｏ−ＭＭＰ−３に対して１：１００ｗ／ｗ）で３０分間培養することにより活性化させた。ダイズトリプシン阻害物質（ＳＢＴＩ：５：１ｗ／ｗｏトリプシン濃度に対して）の添加により反応を中断した。この活性化プロトコールは４５ｋＤａ活性ＭＭＰ−３形成を生じ、これは酵素のＣ末端部分をなお含有していた。ヒト組み換えプロゼラチナーゼＡ（ＭＭＰ−２）の製造：組み換えヒトＰｒｏ−ＭＭＰ−２：ヒトプロゼラチナーゼＡ（ｐｒｏ−ＭＭＰ −２）をFridman等J.Biol.Chem.267 15398(1992)の方法によりワクチン発現システムを使用して製造した。Ｐｒｏ−ＭＭＰ−２の活性化：２５２ｍｇ／ｍｌのＰｒｏ−ＭＭＰ−２を１：５に希釈し、ｐＨ７.５のトリス２５ｍＭ、ＣａＣｌ₂５ｍＭ、ＮａＣｌ１５０ｍＭ及び０.００５％Ｂｒｉｊ−３５（ＭＭＰ−２活性化緩衝液）中の５０μｇ／ｍｌの最終濃度にした。０.０５ＮａＯＨ中の１０ｍＭ（３.５ｍｇ／ｍｌ）でｐ −アミノフェニル酢酸水銀（ＡＰＭＡ）を製造した。０.５ｍＭの最終ＡＰＭＡ濃度のためにＡＰＭＡ溶液を反応容積の１／２０で添加し、酵素を３７℃で３０分培養した。活性化ＭＭＰ−２（１５ｍｌ）をＭＭＰ−２活性化緩衝液２１に対して２回透析した（透析膜はＭＭＰ−２活性化緩衝液中の０.１％ＢＳＡ溶液で１分間前処理し、次にＨ₂ Ｏで広く洗浄した）。酵素をセントリコン濃縮器で濃縮し（濃縮器はＭＭＰ−２活性化緩衝液中のＢＳＡ０.１％からなる溶液で１分間前処理し、次にＨ₂Ｏで、更にＭＭＰ−２活性化緩衝液で洗浄した）、再び希釈し、次に２回再濃縮を繰り返した。酵素をＭＭＰ−２活性化緩衝液で７.５ｍｌ（当初の容積の０.５倍）に希釈した。ヒト組み換えプロゼラチナーゼＢ（ＭＭＰ−９）の製造：ヒトＰｒｏ−ＭＭＰ−９の組み換え：Wilhelm等J.Biol.Chem.264 17213(1989) により記載されたＵ９３７ｃＤＮＡから誘導されたヒトプロゼラチナーゼＢ（ｐｒｏ−ＭＭＰ−９）をバクロウィルス発現システムを使用して十分に長い形で発現した。プロ酵素をHibbs等J.Biol.Chem.260 2493(1984)によりすでに記載された方法を使用して精製した。Ｐｒｏ−ＭＭＰ−９の活性化：ｐＨ７.４のトリス５０ｍＭ、ＣａＣｌ₂１０ｍＭ、ＮａＣｌ１５０ｍＭ及び０.００５％Ｂｒｉｊ−３５（ＭＭＰ−９活性化緩衝液）中のＰｒｏ−ＭＭＰ−２２０μｇ／ｍｌを０.５ｍＭｐ−アミノフェニル酢酸水銀（ＡＰＭＡ）で３７℃で３.５時間培養することにより活性化した。酵素を同じ緩衝液に対して透析し、ＡＰＭＡを除去した。装置： Hamilton Microlab AT Plus: Hamilton MicroLab AT Plusで自動でＭＭＰ特性分析を実施した。Hamiltonをプログラム化し、（１）ＤＭＳＯ１００％中の２. ５ｍＭストックから自動的に１１個の可能な阻害物質に順次希釈する、（２）基質を分配し、次に阻害物質を９６個のウェルサイトフルオロプレートに分配する、及び（３）反応を開始するために単一の酵素を混合してプレートに添加する。引き続き基質添加点でプログラムを開始し、希釈した阻害物質を再混合し、酵素の添加により反応を開始することによりそれぞれの付加的な酵素のためのプレートを自動的に製造する。この方法で同じ阻害物質希釈を使用してすべてのＭＭＰ分析を行った。ミリポアーサイトフルオロＩＩ.培養に続いてプレートをサイトフルオロＩＩ蛍光分析プレートリーダーで読みとり、３４０ｎｍで励起、３９５ｎｍで放出、８０でゲインセットを読み取った。緩衝液：ミクロ蛍光分析反応緩衝液（ＭＲＢ）：ミクロ蛍光分析のための試験化合物、酵素及びＰ２１８基質の希釈物を、ＣａＣｌ₂１０ｍＭ、ＮａＣｌ１５０ｍＭ、０.００５％のＢｒｉｊ−３５及び１％のＤＭＳＯとともにｐＨ６.５の２−（Ｎ −モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）を含有するミクロ蛍光分析反応緩衝液中で製造した。方法：ＭＭＰミクロ蛍光分析特性分析：分析を最終基質濃度６μＭのＰ２１８及びほぼ５〜８ｎＭのＭＭＰで薬剤の濃度を変動して行った。ハミルトン装置をプログラム化し、順次２.５ｍＭストック（ＤＭＳＯ１００％）から１１個の化合物に希釈し、評価中の１０倍の最終化合物濃度を生じた。最初に装置からミクロ蛍光分析反応緩衝液（ＭＲＢ）が１ｍｌＭａｒｓｈ希釈管の９６個の管の棚に放出した。次に装置のサンプル棚から阻害物質（２.５ｍＭ）２０μｌを取り出し、Mar sh棚のＡ列中で緩衝液と混合し、５０ｍＭ薬剤濃縮液を生じた。次に阻害物質を順次１０ｍＭ、５ｍＭ、１ｍＭ、２ｍＭｍＭ、０.５及び０.１ｍＭに希釈した。サンプル棚上の位置１は、評価中の酵素のみのウェルのためにＤＭＳＯのみを含有するが、これはカラム１のＡ〜Ｈ列中に阻害物質を生じるものではない。次に装置からＰ２１８基質１０７μｌ（ＭＲＢ中８.２ｍＭ）を単一の９６個のウェルサイトフルオロミクロ滴定プレートに分配する。装置を再混合し、ミクロ滴定プレート中の相当する列にＭａｒｓｈ棚中のＡ〜Ｇの希釈した化合物１４.５μｌを装填する（列Ｈは技術水準の列を表し、ＭＲＢ３９.５μｌを薬剤又は酵素の代わりに放出する）。適当な酵素２５μｌ（最終酵素濃度の５.８６倍）をＢＳＡ処理した反応物リザーバーから列Ｈ、技術水準の列を除いてそれぞれのウェルに添加することにより反応を開始する（酵素リザーバーは室温で１時間ＮａＣｌ１５０ｍＭを含有するトリス５０ｍＭ、ｐＨ７.５中の１％ＢＳＡで前処理し、引き続きＨ₂Ｏで洗浄し、室温で乾燥させる）。酵素を添加し、混合後、プレートを包囲し、３７℃で２５時間培養する。同じ方法でＰ２１８基質をミクロ滴定プレートに分散してハミルトンプログラムを開始することにより付加的酵素を試験し、再混合し、同じＭａｒｓｈ棚からミクロ滴定プレートに薬剤を分散する。検査すべき第２（又は第３等）のＭＭＰを、包囲し、培養する前に、混合して反応物棚からミクロ滴定プレートに分散する。これを検査するすべての付加的なＭＭＰで繰り返す。ミクロ蛍光分析アッセイ中のＩＣ５０決定：サイトフルオロＩＩで生じたデータをエキスポーテッド「ＣＳＶ」ファイルからマスターエクセル拡張シートにコピーする。種々の異なるＭＭＰからのデータ（ＭＭＰに対して１個の９６ウェルプレート）を同時に計算する。阻害％はそれぞれの薬剤濃度に関してカラム１中の酵素のみのウェルと、化合物を含有するウェルの加水分解の量（２５分の加水分解にわたり生じる蛍光単位）を比較することにより決定した。背景の削除に続いて阻害％は［（対照値−処理した値）／対照値）］×１００として計算する。阻害率は薬剤５、１、０.５、０.１、０.０２、０.００５及び０.００１ｍＭの阻害物質濃度に関して決定した。ＩＣ₅₀値を得るために、阻害物質濃度ｌｏｇに対する阻害率の線状回帰分析を使用した。本発明の他の実施態様は、本明細書又は本明細書中に記載された発明の実施を考慮すれば、当業者には明らかである。本明細書及び実施例は、例示としてのみ考慮されるべきものであり、本発明の実際の範囲及び本発明の精神は、請求項によって指摘されているものであることを指摘しておく。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/40 ＡＢＬＡ６１Ｋ 31/40 ＡＢＬＡＢＮＡＢＮＡＣＫＡＣＫＡＣＶＡＣＶＡＤＡＡＤＡＡＤＶＡＤＶＣ０７Ｃ 59/84 Ｃ０７Ｃ 59/84 59/90 59/90 69/95 69/95 229/38 229/38 Ｃ０７Ｄ 209/48 Ｃ０７Ｄ 209/48 Ｚ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式：〔式中、Ｒ¹⁵は、ＨＯＣＨ₂、ＭｅＯＣＨ₂、（ｎ−Ｐｒ）₂ＮＣＨ₂、ＣＨ₃ ＣＯ₂ＣＨ₂、ＥｔＯＣＯ₂ＣＨ₂、ＨＯ（ＣＨ₂）₂、ＣＨ₃ＣＯ₂（ＣＨ₂）₂、ＨＯ₂ Ｃ（ＣＨ₂）₂、ＯＨＣ（ＣＨ₂）₃、ＨＯ（ＣＨ₂）₄、Ｐｈ．３−ＨＯ−Ｐｈ．及びＰｈＣＨ₂ＯＣＨ₂からなるグループから選択されており、Ｒ¹⁶は、から選択されている〕で示される、マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害化合物。２．請求項１の化合物及び製薬学的に認容性の担持剤を含有する、マトリクスメタロプロテアーゼ阻害作用を有する組成物。３．哺乳動物におけるマトリクスメタロプロテアーゼ作用の阻害法において、請求項１のマトリクスメタロプロテアーゼ阻害物質の有効量を哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物におけるマトリクスメタロプロテアーゼ作用の阻害法。４．哺乳動物がヒトである、請求項３に記載の方法。５．（ａ）骨関節炎、リウマチ性関節炎、敗血症性関節炎、歯周病、角膜潰瘍、蛋白尿、大動脈瘤疾患、栄養障害性表皮水泡症、炎症反応をまねく状態、ＭＭＰ活性によって媒介されたオステオペニア、顎関節疾患、神経系の脱髄性疾患の作用の緩和；（ｂ）腫瘍転移又は外傷性関節損傷による変性性軟骨損失の抑制；（ｃ）粥状硬化斑破断に由来する冠状動脈血栓の軽減；（ｄ）受胎調節効果に十分な、請求項１に記載の化合物のマトリクスメタロプロテアーゼ阻害量を哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の治療法６．効果が、骨関節炎の緩和である、請求項５に記載の方法。７．効果が、腫瘍転移の抑制である、請求項５に記載の方法。