JP3354942B2 - ２―置換―４―（４―置換フェニル）―４―オキソ酪酸によるマトリックスメタロプロテアーゼの阻害 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は酵素阻害物質、より詳細にはマトリックスメ
タロプロテアーゼを阻害するために有用な新規置換ビア
リールオキソ酪酸化合物又はその誘導体に関する。

関連技術 マトリックスメタロプロテアーゼ（マトリックスメタ
ロエンド−プロテイナーゼまたはMMPとしてもまた公知
である）は、亜鉛エンドプロテイナーゼの１種であり、
これは間質性コラゲナーゼ（MMP−１としてもまた公知
である）、ストロメリシン（stromelysin）（プロテオ
グリカナーゼ（proteoglycanase）、トランシン（trans
in）、またはMMP−３としてもまた公知である）、ゼラ
チナーゼＡ（72kDa−ゼラチナーゼまたはMMP−２として
もまた公知である）およびゼラチナーゼＢ（95kDa−ゼ
ラチナーゼまたはMMP−９としてもまた公知である）を
含むが、これらに制限されるわけではない。前記のMMP
は、TIMP（Tissue Inhibitor of Metallo Proteinase
（コラーゲン分解酵素阻害物質）として公知の天然の蛋
白様阻害物質と一緒に、線維芽細胞および軟骨細胞を含
む種々の細胞から分泌される。

前記のMMPは全て、関節軟骨または基底膜の種々の結
合組織成分を破壊する能力がある。それぞれのMMPは、
不活性プロ酵素として分泌され、これはその後の段階で
自身の蛋白分解活性を発揮することができる前に分解さ
れなくてはならない。マトリックス破壊効果に加えて、
前記のMMPのいくつか、例えばMMP−３は、その他のMM
P、例えばMMP−１およびMMP−９のためのインビボ活性
物質として使用されてきている（Ito,et al.,Arch Bioc
hem.Biophys.267,211,1988;Ogata,et al.,J.Biol.Che
m.,267,3581,1992）。従って、蛋白分解活性のカスケー
ドは、過剰のMMP−３により誘発されうる。その結果、
特殊なMMP−３阻害物質は、前記の阻害物質により直接
阻害されないその他のMMPの活性を制限することにな
る。

また、MMP−３が分解し、かつこのことによりその他
のプロテイナーゼ、例えばエラスターゼの内因性阻害物
質を不活化することが可能である（Winyard.et al.,FEB
S Letts.279,1,91,1991）。従ってMMP−３の阻害物質
は、その他の破壊プロテイナーゼの内因性阻害物質のレ
ベルを変性することによりその活性に影響を及ぼすこと
ができる。

数多くの病気は、過剰または望ましくないマトリック
ス破壊メタロプロテアーゼ活性により、またはMMP対TIM
Pの比の不均衡により媒介されると考えられている。こ
れらは以下のものを含む:a）骨関節炎（Woessner,et a
l.,J.Biol.Chem.,259（６）,3633,1984;Phadke,et al.,
J.Rheumatol.10,852,1983）、ｂ）リウマチ性関節炎（M
ullins,et al.,Biochem.Biophys.Acta 695,117,1983;Wo
olley,et al.,Arthritis Rheum.20,1231,1977;Gravalle
se,et al.,Arthritis Rheum.34,1076,1991）、ｃ）敗血
症関節炎（Williams,et al.,Arthritis Rheum.33,533,1
990）、ｄ）腫瘍転移（Reich,et al.,Cancer Res.,48,3
307,1988およびMatrisian,et al.,Proc.Nat'l.Acad.Sc
i.USA 83,9413,1986）、ｅ）歯周病（Overall,et al.,
J.Periodental Res.22,81,1987）、ｆ）角膜潰瘍（Burn
s,et al.,Invest.Opthalmol.Vis.Sci.30,1569,1989）、
ｇ）蛋白尿（Baricos,et al.,Biochem.J.254,609,198
8）、ｈ）粥状硬化斑破断からの冠状動脈血栓（Henney,
et al.,Proc.Nat'l.Acad.Sci.,USA 88,8154−8158,199
1）、ｉ）大動脈瘤疾患（Vine,et al.,Clin.Sci.81,23
3,1991）、ｊ）受胎調節（Woessner,et al.,Steroids 5
4,491,1989）、ｋ）栄養障害性（dystrophobic）表皮水
疱症（Kronberger,et al.,J.,Invest.Dermatol.79,208,
1982）、ｌ）外傷性関節損傷による変性軟骨損失、ｍ）
炎症反応を引き起こす状態、MMP活性により媒介される
骨減少症、ｎ）顎関節疾患、ｏ）神経系の脱髄症（Chan
try,et al.,J.Neurochem.50,688,1988）。

新規の治療に対する要求は、特に関節性疾患の場合に
重要である。骨関節炎（OA）、リウマチ性関節炎（RA）
および敗血症性関節炎の第一の障害作用は、関節軟骨ひ
いては正常な関節機能の進行性損失である。非ステロイ
ド系抗炎症薬（NSAID）は痛みおよび腫張を抑制するた
めに存在するものの、市販の薬剤は前記の軟骨損失を阻
止することまたは遅らせることはできない。前記の疾患
の最終結果は、関節機能の完全な損失であり、これは関
節置換手術によってのみ治療可能である。MMP阻害物質
は、軟骨損失の進行を停止させるか、または快復に向か
わせ、かつ外科的介入を未然に防ぐか、または遅らせる
ことが期待される。

プロテアーゼは、転移癌の進行におけるいくつかの段
階で重要な要素である。前記のプロセスで、基底膜の構
造蛋白質の蛋白分解により、１次部位で腫瘍は拡大し、
前記の部位から転移し、ならびに離れた２次部位で定着
しかつ浸潤する。また、腫瘍誘発血管形成は、腫瘍成長
に必要であり、かつ蛋白分解細胞リモデリングに依存し
ている。種々のタイプのプロテアーゼでの形質移入実験
は、マトリックスメタロプロテアーゼが、特定のゼラチ
ナーゼＡおよびＢ（それぞれ、MMP−２およびMMP−９）
における前記のプロセスで支配的な役割を果たすことを
示す。前記の分野の概要については、Mullins,et al.,B
iochim.Biophys.Acta 695,177,1983;Ray,et al.,Eur.Re
spir.J.７,2062,1994;Birkedal−Hansen,et al.,Crit.R
ev.Oral Biol.Med.４,197,1993を参照のこと。

さらに、天然マトリックスメタロプロテアーゼ阻害物
質TIMP−２（蛋白質）による細胞外マトリックスの分解
の阻害は、癌の成長を防止し（DeClerck,et al.,Cancer
Res.52,701,1992）、かつTIMP−２は、実験系で腫瘍誘
発血管形成を阻害する（Moses,et al.,Science 248,140
8,1990）ことが証明された。検討のためには、DeClerc
k,et al.,Ann.N.Y.Acad.Sci.732,222,1994を参照のこ
と。さらに合成マトリックスメタロプロテアーゼ阻害物
質バチマスタート（batimastat）は、腹腔内投与する
と、ヒトの結腸腫瘍成長を阻害し、かつヌードマウスの
正所性モデル中で広がり（Wang,et al.,Cancer Res,54,
4726,1994）、かつヒトの卵巣癌異種移植片を有するマ
ウスの生存を延長する（Davies,et al.,Cancer Res.53,
2087,1993）ことが証明された。前記化合物および関連
の化合物の使用はBrown,et al.,WO−9321942A2（93111
1）に記載されている。

転移癌の遅延、腫瘍退行の促進、癌細胞増殖の阻害、
骨関節炎に関連した軟骨損失の遅延または防止のため
の、あるいは前記のその他の疾患の治療のためのメタロ
プロテアーゼ阻害物質の使用を請求している特許特許お
よび出願はいくつか存在する（例えば、Levy,et al.,WO
−9519965 A1;Beckett,et al.,WO−9519956 A1;Becket
t,et al.,WO−9519957 1A;Beckett,et al.,WO−9519961
A1;Brown,et al.,WO−9321942 A2;Crimmin,et al.,WO
−9421625 A1;Dickens,et al.,U.S.Pat.No.4599361;Hug
hes,et al.,U.S.Pat.No.5190937;Broadhurst,et al.,EP
574758 A1;Broadhurst,et al.,EP 276436;およびMyer
s,et al.,EP 520573 A1）。前記の特許の有利な化合物
は、亜鉛錯形成群（ヒドロキサム酸、チオール、カルボ
ン酸またはホスホン酸）を有するペプチド主鎖を一方の
末端に、および種々の側鎖を有し、これらは両方とも天
然のアミノ酸およびさらに新規の官能基を有するものに
見られる。前記の小さなペプチドは、しばしば吸収が悪
く、低い経口生物学的利用能を示す。これらはまた急速
な蛋白質分解代謝を行う傾向があり、従って短い半減期
を有する。例えば、Brown,et al.,WO−9321942 A2に記
載の化合物であるバチマスタートは、腹腔内投与が可能
であるのみである。

特定の３−ビフェノイルプロピオン酸および４−ビア
リーロイル酪酸は、文献に抗炎症薬、抗血小板凝集薬、
消炎剤、抗増殖剤、抗脂血薬、抗リウマチ薬、鎮痛剤お
よびコレステロール低下剤として記載されている。前記
の例のいずれにも、本願で請求した治療効果のための機
構としてのMMP阻害の記載はなされていない。特定の関
連化合物はまた、液晶の製造における中間体としても使
用されている。

特に、Tomcufcik,et al.US特許3784701は、炎症およ
び痛みの治療のための特定の置換ベンゾイルプロピオン
酸を請求している。該化合物は、以下に記載の３−ビフ
ェノイルプロピオン酸（フェンブフェン（fenbufen）と
してもまた公知である）を含む。

Child,et al.,J.Pharm.Sci.,66,466,1977は、フェン
ブフェンのいくつかの類似体の構造−活性の関係を記載
している。これらには、ビフェニル環系が置換された化
合物あるいはプロピオン酸部分がフェニル、ハロゲン、
ヒドロキシルまたはメチルで置換された化合物あるいは
カルボン酸またはカルボニル官能基が種々の誘導体に変
換された数種の化合物が含まれる。４′−置換ビフェニ
ルおよび置換プロピオン酸部分を１つの分子中に組み合
わせて含有する化合物は記載されていない。以下に示さ
れるフェニル置換された（化合物XLIXおよびLXXVII）お
よびメチル置換された（化合物XLVII）化合物は不活性
であるとして記載されている。

Kameo,et al.,Chem.Pharm.Bull.36,2050,1988および
トミザワ等、JP特許62132825 A2は、特定の置換３−ビ
フェノイルプロピオン酸誘導体および以下のものを含ん
だその類似体を記載している。プロピオン酸部分にその
他の置換基を有する種々の化合物は記載されているが、
しかしこれらはビフェニル残基を含んでいない。

式中、Ｘは、Ｈ、４′−Br、４′−Cl、４′−CH₃、
または２′−Brである。

Cousse,et al.,Eur.J.Med.Chem.,22,45,1987は、以下
のメチルおよびメチレン置換３−ビフェノイル−プロピ
オン酸および−プロペン酸を記載している。カルボニル
がCH₂OHまたはCH₂で置き換えられた、相応する化合物も
また記載されている。

式中、Ｘは、Ｈ、Cl、Br、CH₃、Ｏ、ＦまたはNH₂であ
る。

Nichl,et al.,DE特許第1957750号もまた、前記のメチ
レン置換ビフェノイルプロピオン酸をいくつか記載して
いる。

El−Hashash,et al.,Revue Roum.Chim.23,1581,1978
は、以下のビフェニル化合物を含む、β−アロイル−ア
クリル酸エポキシドから誘導された生成物を記載してい
る。ビフェニル部分で置換された化合物は記載されてい
ない。

Kitamura,et al.,JP特許60209539は、以下のものを含
む、液晶の製造のための中間体として使用される特定の
ビフェニル化合物を記載している。ビフェニルは、前記
の中間体では置換されていない。

式中、R¹は炭素１〜10個のアルキルである。

Thyes,et al.,DE特許2854475は、以下の化合物を中間
体として使用している。ビフェニル基は置換されていな
い。

Sammour,et al.,Egypt J.Chem.15,311,1972およびCou
quelet,et al.,Bull.Soc.Chim.Fr.９,3196,1971は、以
下のものを含む特定のジアルキルアミノ置換ビフェノイ
ルプロピオン酸を記載している。ビフェニル基はいずれ
の場合でも置換されていない。

式中、R¹、R²はアルキル、ベンジル、Ｈであるかまた
は窒素と一緒になってモルホリニルである。

その他のものは、以下に記載の化合物により表される
一連のビフェニル含有カルボン酸を開示しているが、こ
れは中性エンドペプチダーゼ（NEP24.11）、膜結合亜鉛
メタロプロテアーゼを阻害する（Stanton,et al.,Bioor
g.Med.Chem.Lett.４,539,1994;Lombaert,et al.,Bioor
g.Med.Chem.Lett.４,2715,1994;Lombaert,et al.,Bioor
g.Med.Chem.Lett.５,145,1995;Lombaert,et al.,Bioor
g.Med.Chem.Lett.５,151,1995）。

以下に記載の化合物により表される、ビフェニルエチ
ルグリシンを有するＮ−カルボキシアルキル誘導体がス
トロメリシン−１（MMP−３）、72kDAゼラチナーゼ（MM
P−２）およびコラゲナーゼの阻害物質であることは報
告されている（Durette,et al.,WO−9529689）。

従来技術のペプチドベースの化合物に対して、改善さ
れた生物学的利用能および生物学的安定性を有し、かつ
特定のターゲットMMPに対して使用するために最適化す
ることができる、効果的なMMP阻害物質を得ることが所
望されるであろう。前記の化合物は本願の課題である。

効能のあるMMP阻害物質の開発は、骨関節炎、リウマ
チ性関節炎、敗血症性関節炎、腫瘍転移、歯周病、角膜
潰瘍および蛋白尿を含む、MMP活性の存在または過剰に
より媒介される病気のための新規の治療を提供する。チ
オール（Beszant,et al.,J.Med.Chem.36,4030,1993）、
ヒドロキサム酸（Wahl,et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.
５,349,1995;Conway,et al.,J.Exp.,Med.182,449,1995;
Porter,et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.４,2741,1994;To
mczuk,et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.５,343,1995;Cast
elhano,et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.５,1415,199
5）、燐ベースの酸（Bird,et al.,J.Med.Chem.37,158,1
994;Morphy,et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.４,2747,199
4;Kortylewicz,et al.,J.Med.Chem.33,263,1990）、カ
ルボン酸（Chapman,et al.,J.Med.Chem.36,4293,1993;B
rown,et al.,J.Med.Chem.37,674,1994;Morphy,et al.,B
ioorg.Med.Chem.Lett.４,2747,1994;Stack,et al.,Arc
h.Biochem.Biophys.287,240,1991;Ye,et al.,J.Med.Che
m.37,206,1994;Grobelny,et al.,Biochemistry 24,614
5,1985;Mookhtiar,et al.,Biochemistry 27,4299,198
8）を含む、いくつかのMMP阻害物質は、文献に記載され
ている。しかし、前記の阻害物質は一般に、ペプチド主
鎖を有し、かつ従って通常は劣った吸収による低い経口
生理活性および急速な蛋白分解による短い半減期を示
す。従って、改善されたMMP阻害物質に対する要求が残
る。

発明の概要 本発明はマトリックスメタロプロテアーゼ阻害活性を
有する化合物を提供する。これらの化合物はマトリック
スメタロプロテアーゼを阻害するために有用であり、従
ってMMPが関与する症状と強く戦う。従って、本発明は
そのような症状を治療するための医薬組成物及び方法を
同様に提供する。

記載した化合物は ａ）骨関節炎、リューマチ性関節炎、敗血症性関節炎、
歯周病、角膜潰瘍、蛋白尿、大動脈瘤疾患、栄養障害性
表皮剥離、水疱症、炎症反応に導く症状、MMP活性によ
る骨減少症、顎関節疾患、神経系の脱髄症の影響の軽
減； ｂ）腫瘍転移及び外傷性間接損傷による変性軟骨損失の
阻止； ｃ）粥状硬化性斑破断からの冠状動脈血栓症の軽減；又
は ｄ）受胎能の一時的減少（すなわち、効果的なバースコ
ントロール剤としての作用） に十分な、本発明による化合物のマトリックスメタロプ
ロテアーゼ阻止量を哺乳動物に投与することからなる哺
乳動物を治療するための方法に関係がある。

本発明の化合物は生体内及び試験管内システムの両方
におけるマトリックスメタロプロテアーゼの作用の機能
及び機構を研究するための有用な科学研究手段でもあ
る。本発明の化合物のMMP−阻害活性のために、本発明
の化合物はMMP作用の調節のために使用することがで
き、その際に研究者は研究中の実験生物学的システムに
おいて減少したMMPの影響を観察することが可能であ
る。

本発明はマトリックスメタロプロテアーゼ阻害活性を
有し、かつ一般式： （Ｔ）_xA−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ （Ｌ） を有する化合物に関する。

前記一般式（Ｌ）中で、（Ｔ）_xAは置換又は非置換の
芳香族６−員環又はＮ、Ｏ又はＳの原子１〜２個を有す
るヘテロ芳香族５〜６員環を表わす。Ｔは１個以上の置
換基を表わし、下付文字ｘはそのような置換基の数を表
わし、かつＡは芳香族又はヘテロ芳香族環を表す。

一般式（Ｌ）中で、Ｂは芳香族６員環を又はＮ、Ｏ又
はＳの群から独立して選択された原子１〜２個を有する
ヘテロ芳香族５〜６員環を表わす。これはＢ環又はＢ単
位と呼ばれる。ＮがＢ環中のＳ又はＯとの結合に適用さ
れる場合、これらのヘテロ原子は少なくとも１つの炭素
原子で分離されている。

一般式（Ｌ）中で、Ｄは を表わす。

一般式（Ｌ）中で、Ｅは置換基R⁶をｍ個有するｎ個の
炭素原子の連鎖を表わし、ここでこれらの基R⁶は独立し
た置換基であるか、又はスピロ又は非スピロ環を構成す
る。環は２つの方法で形成されていてよい:a）２つの基
R⁶が結合し、２つの基R⁶が付いている連鎖の原子及び中
間にある全ての連鎖の原子と一緒になり、３〜７員環を
形成するか、又はｂ）１つの基R⁶がこの１つの基R⁶が存
在する連鎖に結合し、R⁶が結合している連鎖原子及び中
間にある全ての連鎖原子と一緒になり、３〜７員環を形
成する。連鎖中の炭素原子の数ｎは２又は３であり、か
つ置換基R⁶のｍの数は１〜３の整数である。基R⁶全体中
の炭素原子の数は少なくとも２個である。

それぞれの基R⁶はアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、ヘテロアリール、非芳香族環、及びこれらの組合せ
であり、場合により１つ以上のヘテロ原子により置換さ
れている。

一般式（Ｌ）において、Ｅは有利に複素単環又は複素
二環構造で置換された線状又は環式アルキル基を表わ
す。

一般式（Ｌ）において、Ｇは−PO₃H₂−Ｍ を表わし、該式中のＭは−CO₂H、−CON（R¹¹）_２または
−CO₂R¹²を表わし、ここでR¹¹はＨ又は単純なアルキル
基を表わし、R¹²は低級アルキル基を表わし、かつR¹³は
非環式の天然に生じるアミノ酸19個の側鎖の任意のもの
を表わす。

これらの化合物の薬学的に認容性の塩も同様に本発明
に包含される。

従来公知の最も関連性の強い参考化合物は分子のビフ
ェニル部分が非置換であり、かつプロピオン酸又は酪酸
部分が非置換であるか、又はメチル基又はフェニル基を
唯一有する。より大きなフェニル基の存在が従来の化合
物を、抗炎症性鎮痛剤として不活性にする、ということ
が報告されている。例えばチルド等による文献（Child
et al.,J.Pharm.Sci.66,466（1977））を参照。このこ
ととは反対に、強力なMMP阻害活性を示す化合物は分子
のプロパン部又はブタン部にかなりの大きさの置換基を
含有する、ということが見いだされた。プロパン部又は
ブタン部が最適に置換されている場合、本発明の非置換
ビフェニル化合物は実際のドラッグの候補として認めら
れるために十分な活性を有するが、最適なMMP阻害物質
のビフェニル部分は同様に有利に４′−位に置換基を有
する。

前述のことは単に本発明の概要を述べたに過ぎず、本
発明を限定することを意図するものではなく、そのよう
に理解されるべきでもない。この明細書中に記載された
特許明細書及び他の刊行物はその全体で引用されてい
る。

有利な実施態様の記載 更に詳細には、本発明の化合物はマトリックスメタロ
プロテアーゼ阻害活性を有し、かつ一般式： （Ｔ）_xA−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ （Ｌ） を有する物質であり、式中の（Ｔ）_xAは次の基： （ここで、R¹は水素又は炭素原子１〜３個のアルキル基
を表わす）の群から選択された置換又は非置換の芳香族
又はヘテロ芳香族基を表わす。

この明細書全体において、記載した化学構造式中の、
開放結合はこの構造がその位置で他の基に結合する位置
を示す。例えば、 ［式中、R⁵⁰は ］は構造 （ここで、R¹は水素又は炭素原子数１〜３個のアルキル
基を表す）である。

この明細書全体において、記載した化学構造式中の、
開放結合はこの構造がその位置で他の基に結合する位置
を示す。例えば、 ［式中、R⁵⁰は ］は構造 である。

（Ｔ）xAに関する前記構造中、芳香環をＡ環又はＡ単
位と呼び、Ｔは置換基を表わし、Ｔ基又はＴ単位と呼
ぶ。ｘは有利に１である。

置換基Ｔは一般式： R³⁰（CH₂）_ｎ′Ｃ≡Ｃ− のアセチレン含有基であってよく、式中ｎ′は１〜４で
あり、かつR³⁰は次の基:HO−、MeO−、Ｎ（ｎ−Pr）_２
−、CH₃CO₂−、CH₃CH₂OCO₂−、HO₂C−、OHC−、Ph−、
３−HO−Ph−及びPhCH₂O−の群から選択された基であ
り、但しR³⁰がPh又は３−HO−Phの場合、ｎ′＝０であ
る。

一般式（Ｌ）のＢ環は置換又は非置換芳香族又はヘテ
ロ芳香族環であり、ここで置換基のいずれもが分子にタ
ーゲット酵素の活性部位に適合することができないよう
にしない基であるか、又はこれらの基は不利であるよう
にＡ及びＢ環の相対的幾何的配置を乱さない基である。
そのような置換基は低級アルキル、低級アルコキシ、C
N、NO₂、ハロゲン等であってよいが、そのような基に限
定されるものではない。

一般式（Ｌ）中の、Ｂは次の基： ［式中R¹は前記のものを表わす］の群から選択された芳
香族又はヘテロ芳香族環を表わす。これらの環をＢ環又
はＢ単位と呼ぶ。

他の実施態様によれば、一般式（Ｌ）の化合物は組合
せ（Ｔ）_xA−Ｂが構造： ［式中、Ｚは（CH₂）_ｅ−C₆H₄−（CH₂）_ｆ又は（CH₂）
_ｇ、ｅ＝０〜８、ｆ＝０〜５及びｇ＝０〜14、ｒ′は０
〜６であり、R¹⁵は炭素原子６〜12個、有利に７〜11個
の直鎖又は環状アルキル基であってよく、かつ場合によ
り１個以上の薬学的に認容性の置換基を有していてよ
く、この置換基に関しては以下により詳細に記載する］
を有するものを包含する。

R¹⁵は式R³²O（C₂H₄O）_ｈのポリエーテルであってよ
く、ここで下付文字“h"は１又は２であり、かつ基R³²
は炭素原子１〜５個の直鎖、分枝鎖又は環式アルキル基
であり、有利に炭素原子１〜３個の直鎖、又はフェニル
又はベンジルである。R³²は場合により１個以上の薬学
的に認容性の置換基を有していてよい。

R¹⁵は式： R³³（CH₂）_ｂ−Ｃ≡Ｃ− の置換されたアルキニル基であってもよく、式中の下付
文字“b"は１〜10であり、基R³³はＨ−、HO−又はR³⁴O
−であり、該基は有利にHO−基である。R³⁴は炭素原子
１〜３個のアルキル基、又はフェニル基又はベンジル基
であってよい。R³³は場合により１個以上の薬学的に認
容性の置換基を有していてよい。

R¹⁵はＨ、Cl、MeO又は ［式中、ｎ″は０〜４であり、R¹⁷はC₂H₅、アリル又は
ベンジルである］であってもよい。

一般式（Ｌ）において、Ｄは次の基： を表わす。

一般式（Ｌ）中で、Ｅは次式により示されるＤとＧと
の間の基を表わす： ［式中、ｒは０〜２、R⁴⁰は複素単環式又は複素二環式
構造である］。ｒ＝０の場合、前記の構造は式： の形を有する。

ｒが１又は２である場合、それぞれシクロブチル環又
はシクロペンチル環が形成される。複素単環又は複素二
環構造のそれぞれの環はＮ、Ｓ及びＯの群から独立して
選択されたヘテロ原子１〜３個で置換された５〜７員の
環からなる；この環の１又は２個の炭素は場合によりカ
ルボニル炭素である；この環のどの硫黄も場合により−
Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）_２−である；環の１個以上の
構成員は場合により１個又は２個のメチル基で置換され
ていてよい。

更に、任意のＴ又はR⁶の基のアリール又はヘテロアリ
ール部位は場合により、−（CH₂）_yC（R¹¹）（R¹²）O
H、−（CH₂）_yOR¹¹、−（CH₂）_ySR¹¹、−（CH₂）_yS
（Ｏ）R¹¹、−（CH₂）_yS（Ｏ）₂R¹¹、−（CH₂）_ySO₂N
（R¹¹）_２、−（CH₂）_yN（R¹¹）_２、−（CH₂）_yN
（R¹¹）COR¹²、−OC（R¹¹）₂O−（ここで両方の酸素原
子は、アリール環に結合している）のような置換基を２
個まで有していてよい。

Ｂ環は、有利に1,4−フェニレン基又は2,5−チオフェ
ン環であり、特に有利には1,4−フェニレンである。

Ｄ単位は最も有利にはカルボニル基である。

Ｅ単位中、ｒは有利に０又は２であり、かつR⁴⁰は有
利に次の基の１つである： 又はPhCH₂OCH₂OCH₂−。

Ｇ単位は、最も有利にはカルボン酸基であり、Ｅ単位
に２位で結合している、すなわちＥ単位の炭素原子は、
Ｄ単位にβ−位である。

本発明においては、ここで使用される語彙“アルキ
ル”とは、直鎖又は分枝鎖、環式及び多環式物質を意味
する。語彙“ハロアルキル”とは、部分的に又は完全に
ハロゲン化されたアルキル基、例えば−（CH₂）₂Cl、CF
₃及び−C₆F₁₃である。

一般式（Ｌ）において、Ａ及びＢ環はそれぞれ有利に
フェニル及びフェニレンであり、Ａ環は有利に、Ａ環の
Ｂ環に結合する位置から最も離れた位置に有利に少なく
とも１つの置換基Ｔを有し、Ｄ単位は有利にカルボニル
基であり、かつＧ単位はカルボキシル基である。

他の実施態様はマトリックスメタロプロテイナーゼ阻
害活性を有し、次の一般式： ［式中、Ｚ＝（CH₂）_ｅ−C₆H₄−（CH₂）_ｆ又は（CH₂）
_ｇ、ｅ＝０〜８、ｆ＝０〜５及びｇ＝０〜14、ｒ′は０
〜６であり、かつｙは０、２、又は３である］を有する
化合物を包含する。

R¹⁵はＨ、Cl、MeO又は であってよく、式中ｎ″は０〜４であり、R¹⁷はC₂H₅、
アリル、又はベンジルを表わし、R⁴⁰は次の基の１つを
表わす： 及び−CH₂OCH₂OCH₂Ph。

一般式（Ｌ）の最も有利な化合物は であり、式中のＴは次の基の群から選択され： ｒは０〜２であり、かつR⁴⁰は次の基の群から選択され
る： 及び−CH₂OCH₂OCH₂Ph。

本発明は請求された阻害物質のいくつかの合成におい
て有用ないくつかの中間体にも関する。これらの中間体
は一般式： ［式中、Bnはベンジルを表わし、TMSEはトリメチルシリ
ルエチルであり、かつR⁴⁰は前記のものを表わす］を有
する。

当業者は本発明の化合物の多くがエナンチオマー又は
ジアステレオマーの形で存在すること、及びそのような
立体異性体が生物学的システムにおいて一般的に異なる
活性を示すことが該分野においては理解されていること
を認識している。本発明はMMPに対する阻害活性を有す
る全ての可能な立体異性体を、その立体異性体の名称に
関わりなく包含し、同様に少なくともその内の１つが阻
害作用を有する立体異性体の混合物も包含する。

本発明の最も有利な化合物を以下の表中に示し、名称を
挙げる： Ｉ） ２−［（４′−クロロ［1,1′−ビフェニル］−
４−イル）カルボニル］−５−［（４−オキソ−1,2,3
−ベンゾトリアジン−３（4H）−イル）メチル］−シク
ロペンタンカルボン酸、 II） ２−［（４′−クロロ［1,1′−ビフェニル］−
４−イル）カルボニル］−５−［フェノキシメトキシメ
チル］−シクロペンタンカルボン酸、 III） ２−［（４′−クロロ［1,1′−ビフェニル］−
４−イル）カルボニル］−５−［［（１−ピロリジニル
チオキソメチル）チオ］メチル］−シクロペンタンカル
ボン酸、 IV） ２−［（４′−クロロ［1,1′−ビフェニル］−
４−イル）カルボニル］−５−［（1,1−ジオキシド−
３−オキソ−1,2−ベンズイソチアゾール−２（3H）−
イル）メチル］−シクロペンタンカルボン酸、 Ｖ） ２−［（４′−クロロ［1,1′−ビフェニル］−
４−イル）カルボニル］−５−［１−オキソ−２（1H）
−フタラジニル）メチル］−シクロペンタンカルボン
酸、 VI） ２−［（４′−クロロ［1,1′−ビフェニル］−
４−イル）カルボニル］−５−［（２−オキソ−３（2
H）−ベンゾキサゾリル）メチル］−シクロペンタンカ
ルボン酸、 VII） ２−［（４′−クロロ［1,1′−ビフェニル］−
４−イル）カルボニル］−５−［5,5−ジメチル−2,4−
ジオキソ−３−オキサゾリジニル−メチル］−シクロペ
ンタンカルボン酸、 VIII） ２−［（４′−クロロ［1,1′−ビフェニル］
−４−イル）カルボニル］−５−［（2,4−ジオキソ−
３−チアゾリジニル）メチル］−シクロペンタンカルボ
ン酸、 IX） ２−［（４′−クロロ［1,1′−ビフェニル］−
４−イル）カルボニル］−５−［2,4,5−トリオキソ−
１−イミダゾリジニル）メチル］−シクロペンタンカル
ボン酸、 Ｘ） ２−［（４′−クロロ［1,1′−ビフェニル］−
４−イル）カルボニル］−５−［（3,6−ジヒドロ−2,6
−ジオキソ−１（2H）ピリミジニル）メチル］−シクロ
ペンタンカルボン酸、 XI） ２−［（４′−クロロ［1,1′−ビフェニル］−
４−イル）カルボニル］−５−［3,4−ジヒドロ−2,4ジ
オキソ−１（2H）−ピリミジニル）メチル］−シクロペ
ンタンカルボン酸、 XII） ２−［（４′−クロロ［1,1′−ビフェニル］−
４−イル）カルボニル］−５−［1,4−ジヒドロ−2,4−
ジオキソ−３（2H）−キナゾリニル）メチル］−シクロ
ペンタンカルボン酸、 XIII） ２−［（４′−クロロ［1,1′−ビフェニル］
−４−イル）カルボニル］−５−［3,4−ジヒドロ−1,3
−ジオキソ−２（1H）−イソキノリニル）メチル］−シ
クロペンタンカルボン酸、 XIV） ２−［（４′−クロロ［1,1′−ビフェニル］−
４−イル）カルボニル］−５−［（1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−３（2H）−キナゾリニル）メチル］−シクロ
ペンタンカルボン酸、 XV） ２−［（４′−クロロ［1,1′−ビフェニル］−
４−イル）カルボニル］−５−［（1,3−ジヒドロ−３
−オキソ−2H−インダゾール−２−イル）メチル］−シ
クロペンタンカルボン酸、 XVI） ２−［（４′−クロロ［1,1′−ビフェニル］−
４−イル）カルボニル］−５−［2,3−ジヒドロ−1H−
ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−シクロペン
タンカルボン酸、 XVII） ２−［（４′−クロロ［1,1′−ビフェニル］
−４−イル）カルボニル］−５−［（3,4−ジヒドロ−
1,4−ジオキソ−２（1H）−フタラジニル）メチル］−
シクロペンタンカルボン酸、 XVIII） R/Sα−［２−（４′−クロロ［1,1′−ビフ
ェニル］−４−イル）−２−オキソエチル］−１−オキ
ソ−２（1H）−フタラジン酪酸、 XIX） Ｒ−α−［２−（４′−クロロ［1,1′−ビフェ
ニル］−４−イル）−２−オキソエチル］−１−オキソ
−２（1H）−フタラジン酪酸、 XX） Ｓ−α−［２−（４′−クロロ［1,1′−ビフェ
ニル］−４−イル）−２−オキソエチル］−１−オキソ
−２（1H）−フタラジン酪酸、 XXI） α−［２−（４′−クロロ［1,1′−ビフェニ
ル］−４−イル）−２−オキソエチル］−４−オキソ−
1,2,3−ベンゾトリアジン−３（4H）−酪酸、及び XXII） α−［２−（４′−クロロ［1,1′−ビフェニ
ル］−４−イル）−２−オキソエチル］−2,3−ジヒド
ロ−５−メチル−２−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼ
ピン−１−酪酸。

一般的製法： 本発明の化合物は公知化学反応及び方法を用いて直ち
に製造することができる。それにもかかわらず、次の一
般的な製法は阻害物質の合成を理解する目的で存在し、
この合成のより詳細な例は、以下の実施例の項に記載さ
れた実際の例中にある。これらの製法の全ての可変の基
は、これらが以下に規定されていないのであれば、一般
的な記載中に記載されているものを表わす。可変の下付
文字ｎはそれぞれの方法に関して独立して定義される。
与えられた記号（例えばR⁹）を有する可変の基を与えら
れた構造において、１回より多く使用する場合、これら
の基のそれぞれはこの記号に関して定義された範囲内で
独立して代えられていてよいと理解されるべきである。

一般的方法Ａ 環Ａ及びＢがそれぞれ置換されたフェニル及びフェニ
レンである本発明の化合物は、置換ビフェニルM IIと活
性アシル含有中間体、例えばコハク酸又はグルタル酸無
水物の誘導体M III又は酸クロリドM IVとを、三塩化ア
ルミニウムのようなルイス酸触媒の存在下に、1,1,2,2
−四塩化エタンのような中性溶剤中でフリーデルクラフ
ト反応を用いて製造する。公知のフリーデルクラフト反
応はBerliner.Org.React.,5,229,1949及びHeaney,Comp.
Org.Synth.2,733,1991において記載されている多くの選
択可能な溶剤及び酸触媒を使用して、実施することがで
きる。

無水物M IIIが非対称的にモノ置換又は多置換である
場合、粗生成物M I−Ａは、２つのカルボニル基のどち
らか一方からの無水物の攻撃により異性体の混合物とし
てしばしば存在する。生じた異性体は当業者に公知の標
準法により結晶化又はクロマトグラフィーを実施するこ
とにより純粋な形に分離することができる。

これらの化合物が市販されていない場合、コハク酸無
水物M IIIはコハク酸ジアルキルとアルデヒド又はケト
ン（側鎖R⁶が生じる）とのストッブ（Stobbe）縮合、引
き続き接触水素化、ヘミエステル中間体のジ酸への加水
分解、及び次いで酢酸クロリド又は酢酸無水物との反応
による無水物M IIIへの変換により製造することができ
る。選択的に、ヘミエステル中間体は塩化チオニル又は
塩化オキサリルでの処理で酸クロリドM IVに変換され
る。好適な溶剤及び塩基のリストを包含する、ストッブ
縮合の概要に関しては、Johnson and Daub.Org.React.,
6,11951を参照すること。

M III（R⁶＝Ｈ、イソブチル及びＨ、ｎ−ペンチル）
の製造に適用するこの方法は、US特許4771038（Wolanin
等）に記載されている。

方法Ａ 方法Ａは、２つの基R⁶がメチレン鎖に結合して、３〜
７員環を形成しているM I−Ａ−３のような環式化合物
の製造のために特に有用である。少環（３〜５員環）無
水物はシス異性体としてのみ容易に得られ、これはシス
型の本発明による化合物M I−Ａ−３を生じる。次い
で、トランス型の化合物M I−Ａ−４はM I−Ａ−３をTH
F中のDBUのような塩基で処理することにより製造され
る。M III−Ａ−１のような置換４員環の出発物質無水
物は光化学２＋２反応で下記のように形成される。この
方法は特に、R¹⁴がアセトキシ又はアセトキシメチレン
である化合物の製造のために有用である。次のフリーデ
ルクラフト反応の後、このアセテートを塩基性加水分解
により除去し、カルボキシル基を２−（トリメチルシリ
ル）エチルエステルに変換することにより保護した。生
じたR¹⁴＝CH₂OHの中間体は一般的方法Ｇに記載されてい
る方法を用いて、他のR¹⁴基を有する本発明の化合物に
変換することができる。

フリーデルクラフト法は同様に、二重結合がスクシノ
イル鎖のＣ−２及びＣ−３の間に見いだされるか（例え
ば、マレイン酸無水物又は１−シクロペンテン−1,2−
ジカルボン酸無水物から）、又は二重結合が側鎖に見い
だされる場合（例えばイタコン酸無水物を出発物質とし
て使用して、２つの基R⁶が１つの連鎖炭素上に存在し、
一緒にエキソメチレン（＝CH₂）基を形成する生成物が
得られる）、有用である。これらの化合物の引き続く使
用は方法Ｄで中に記載されている。

一般的方法Ｂ 選択的に化合物MIは、ジアルキルマロネートM VIをア
ルキルハロゲン化物でモノアルキル化し、中間体M VII
を形成し、引き続きハロメチルビフェニルケトンM VIII
でアルキル化することにより中間体M IXを製造すること
を包含する一連の反応により製造することができる。次
いで、構造M IXの化合物を水性塩基で加水分解し、かつ
マロン酸中間体を脱カルボキシル化し、M I−Ｂ−２
（方法Ｂ−１）が得られる。１当量の水性塩基を使用す
る場合、アルキル基としてR¹²を有するエステルM I−Ｂ
−２が得られ、２当量を越える塩基を用いる場合、酸化
合物（R¹²＝Ｈ）が得られる。場合により、加熱は使用
されず、かつジ酸又は酸エステルM I−Ｂ−１が得られ
る。

選択的に、ジエステル中間体M IXを強酸、例えば酢酸
中の濃塩酸で、封管中で約110℃に約24時間加熱するこ
とにより、M I−Ｂ−１（R¹²＝Ｈ）が得られる。選択的
に、M VIとM VIIIとの反応を、アルキルハロゲン化物と
の反応の前に実施し、同じM IXを得ることもできる（方
法Ｂ−２）。

選択的に、R¹²＝アリルを有するジエステル中間体M I
Xをピロリジンの存在でPd触媒にさらすことにより、M I
−Ｂ−２（R¹²＝Ｈ）が得られる（Dezeil.Tetrahedron
Lett.28,4371.1990）。

中間体M VIIはブロムアセチルブロミド又はクロルア
セチルクロリドのようなハロアセチルハロゲン化物とフ
リーデルクラフト反応で、ビフェニルM IIから形成され
る。選択的に、ビフェニルはアセチルクロリド又は無水
酢酸と反応させることができ、かつ生じた生成物を例え
ば臭素でハロゲン化することにより中間体M VIII（Ｘ＝
Br）が得られる。

方法Ｂは、方法Ａが混合物を生じる場合、単独部分の
異性体が得られるという利点を有する。方法Ａを使用す
る場合、側鎖R⁶が分子内アシル化反応に関与し、副生成
物を生じることがある芳香族又はヘテロ芳香族環を有す
る場合に、方法Ｂは特に有用である。この方法は、最終
化合物のカルボキシル基に隣接する基R⁶が、酸素、硫黄
又は窒素のようなヘテロ原子を有する場合、又はイミド
環のようなより複雑な官能基である場合も同様に著しく
有用である。

方法Ｂ R⁶が選択された官能基Ｚを有する場合、マロネートM
VIIは市販の非置換マロネートをプレニル又はアリルハ
ロゲン化物でアルキル化し、この生成物を還元性の作業
でオゾン分解し、かつ所望の基Ｚをミツノブ反応（Mits
unobu,Synthesis 1,1981）により結合することにより製
造することができる。選択的に、中間体アルコールをア
ルキル化条件下にさらし、所望の基Ｚを有するマロネー
トM VIIを獲得することもできる。

一般的方法Ｃ ラセミ生成物混合物のエナンチオマーを分割するため
に、キラルHPLCの使用が特に有用である（例えば、Ari
t.et al.,Chem.Int.Ed.Engl.12,30（1991）参照）。本
発明の化合物はキラル補助工程を用いることにより純粋
なエナンチオマーとして製造することができる。例え
ば、Evans.Aldrichimica Acta,15（２）,23,1982及びそ
の他の当業者に公知の類似の参考文献を参照すること。

一般的方法Ｄ R⁶がアルキル−又はアリール−又はヘテロアリール−
又はアシル−又はヘテロアリールカルボニル−チオメチ
レンである化合物は特許WO 90/05719中に記載された方
法に類似の方法で製造される。このように置換されたイ
タコン酸無水物M XVI（ｎ＝１）を、フリーデルクラフ
ト条件下に反応させると、酸M I−Ｄ−１が得られ、こ
れはクロマトグラフィーにより又は結晶化することによ
り少量の異性体M I−Ｄ−５から分離することができ
る。選択的に、M I−Ｄ−５は本発明による化合物M I−
Ｄ−４（方法Ａ〜Ｃのいずれかの方法から）をホルムア
ルデヒドと、塩基の存在下に反応させることにより得ら
れる。

次いで、化合物M I−Ｄ−１又はM I−Ｄ−５をメルカ
プト誘導体M XVII又はM XVIIIと、炭酸カリウム、エチ
ルジイソブチルアミン、テトラブチルアンモニウムフッ
化物のような触媒、又はアゾビスイソブチロニトリル
（AIBN）のようなフリーラジカル開始剤の存在下に、ジ
エチルホルムアミド又はテトラヒドロフランのような溶
剤中で、反応させて、本発明による化合物M I−Ｄ−
２、M I−Ｄ−３、M I−Ｄ−６又はM I−Ｄ−７が得ら
れる。

方法Ｄ 一般的方法Ｅ 本発明の化合物のようなビアリール化合物は、金属が
亜鉛、錫、マグネシウム、リチウム、硼素、珪素、銅、
カドミウム又は類似のものであるアリール又はヘテロア
リール金属化合物と、アリール又はヘテロアリールハロ
ゲン化物又はトリフレート（トリフルオロメタン−スル
ホネート）又は類似のものとの、鈴木又はStilleによる
クロスカップリング反応で製造することもできる。下記
の式中で、Met又はＸの一方が金属であり、他方がハロ
ゲン化物又はトリフレート（OTf）である。Pd（com）は
テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム
（０）又はビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジ
ウム（III）クロリドのような、可溶性のパラジウムの
錯体である。これらの方法は当業者には十分に公知の方
法である。例えば、Suzuki,Pure Appl.Chem.63,213（19
94）;Suzuki,Pure Appl.Chem.63,419（1991）；及びFar
ina及びRoth,“Metal−Organic Chemistry"Volume5（Ch
apter 1）,1994参照のこと。

出発物質M XXIII（Ｂ＝1,4−フェニレン）は方法Ａ、
Ｂ、Ｃ、又はＤの方法に類似の方法を用いて容易に製造
される。所望であれば、Ｘがハロゲンである物質は、当
業者に十分に公知の反応でＸが金属である物質に変換す
ることができる、例えばブロム中間体をトルエン中で還
流下に、ヘキサメチルジ錫及びパラジウムテトラキスト
リフェニルホスフィンで処理することによりトリメチル
錫中間体が得られる。出発物質M XXIII（Ｂ＝ヘテロア
リール）は方法Ｃにより最も好適に製造されるが、ビフ
ェニル出発物質よりむしろ、容易に入手可能なヘテロア
リールを使用する。中間体M XXIIは市販されているか又
は当業者に十分に公知の方法で市販の材料から容易に製
造される。

方法Ｅ Ｔ、ｘ、Ａ、Ｂ、Ｅ及びＧは構造（Ｌ）中で記載された
ものと同じ意味を有する、 Met＝金属及びＸ＝ハロゲン化物又はトリフレート 又は Met＝ハロゲン化物又はトリフレート及びＸ＝金属 これらの一般的方法は、その化合物に関して方法Ａ、
Ｂ、Ｃ、又はＤの場合のようにフリーデルクラフト反応
が、種々のビアリールアシル化パターンを有する混合物
に導く化合物の製法に有用である。方法Ｅは同様に、ア
リール基Ａ又はＢが１個以上のヘテロ原子を有する生成
物（ヘテロアリール）の製造のために特に有用である、
例えばこれらの化合物はフェニルの代わりに、チオフェ
ン、フラン、ピリジン、ピロール、オキサゾール、チア
ゾール、ピリミジン又はピラジン環又は類似の環を有す
る。

一般的方法Ｆ 方法Ｆの基R⁶が一緒になって下記の中間体M XXVにお
けるように４〜７員の炭素環を形成する場合、二重結合
を強塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド又はリ
チウムヘキサメチルシリルアミド又は類似の強酸２当量
で処理し、引き続き酸で反応を停止することによりケト
基との共役から外すことができ、構造M XXVIを有する化
合物が得られる。次いで、一般的方法Ｄと同様な方法を
用いる、M XXVIとメルカプト誘導体との反応は環状化合
物M I−Ｆ−１又はM I−Ｆ−２に導く。

一般的方法Ｇ ２個のR⁶基が結合して置換された５員環を形成する本
発明の化合物を方法Ｇにより最も有利に製造する。この
方法ではTetrahedron37、Suppl.411（1981）に記載され
た方法を使用して酸CL II（Ｒ＝Ｈ）を製造する。１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩のようなカップリング剤および当業者に周
知の方法を使用することにより酸をエステル［例えばＲ
＝ベンジル（Bn）または２−（トリメチルシリル）エチ
ル（TMSE）］として保護する。置換されたブロモビフェ
ニルC IIIをマグネシウムで処理することによりグリニ
ャール試薬に変換し、CL IIと反応させ、アルコールC V
Iを生じる。アルコールC VIを当業者に周知の条件を使
用することによりメシレートの塩基処理を介して脱離
し、オレフィンC VIIを生じる。選択的にC IIIを、まず
低温（−78℃）でのｎ−ブチルリチウムを用いる臭化物
のメタレーション、引き続くクロロトリメチルスズを用
いる処理によりトリメチルスズ中間体に変換し、C Iを
非プロトン性強塩基の存在で２−［N,N−ビス（トリフ
ルオロメチルスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジ
ンと反応することによりエノールトリフレート（C II）
に変換する。スズおよびエノールトリフレート中間体を
引き続きPd⁰触媒、CulおよびAsPh₃の存在でカップリン
グし、直接中間体C VIIを生じる。C VIIのオゾン分解
（メチルスルフィドでの後処理）からアルデヒドC VIII
を生じる。選択的にOsO₄での処理、引き続きHIO₄での処
理によりC VIIからC VIIIに変換する。

キー中間体C VIIIから目的の化合物への変換は側鎖官
能基Ｚの同一性に依存する種々の方法で実施する。C VI
IIをウィッティッヒ試薬と反応させ、引き続く水素化に
よりＺがアルキルおよび／またはアリールアルキルであ
る生成物を生じる。アルデヒドC VIIIを水素化トリス
［（３−エチル−３−ペンチル）オキシ］アルミニウム
リチウム（LTEPA）のような還元剤を用いる選択的還元
によりアルコールC IXを生じる。このアルコールをフェ
ニルエーテルまたは種々のヘテロ原子で置換された誘導
体に変換し、これらは当業者に周知の条件を使用してミ
ツノブ反応を介して側鎖Ｚを生じるために使用される
（ミツノブ合成１（1981）参照）。選択的にC IXのアル
コールを、当業者に周知の条件によりトシレート（C
X）またはブロミドのような脱離基に変換し、引き続き
脱離基を適当な求核基と置換する。この種の反応のいく
つかの例はNorman等.J.Med.Chem.37、2552（1994）に記
載されている。アルコールC IXの直接的アシル化はＺ＝
OAcylの本発明の化合物を生じ、塩基の存在でのアルコ
ールと種々のハロゲン化アルキルの反応はアルキルエー
テルを生じる。それぞれの場合に最終工程は、Ｒおよび
Ｚの安定性に依存する条件を使用することにより酸（Ｒ
＝Ｈ）を生じるための酸ブロッキング基Ｒの除去である
が、このことは当業者には、すべての場合に塩基加水分
解によるベンジルの除去またはテトラブチルアンモニウ
ムフルオリドでの処理による２−（トリメチルシリル）
エチルの除去のように知られている。

一般的方法Ｈ 本発明の化合物の酸のアミドは、酸からジクロロメタ
ンまたはジメチルホルムアミドのような適当な溶剤中
で、第一級または第二級アミンおよびジシクロヘキシル
カルボジイミドのようなカップリング剤で処理すること
により製造することができる。これらの反応は当業者に
周知である。アミン成分は単純なアルキルまたはアリー
ルアルキルで置換されていてもよく、またはカルボキシ
ルがブロックされ、アミノ基が遊離しているアミノ酸誘
導体であってもよい。

一般的方法Ｉ （Ｔ）_ｘがアルキニルまたは置換アルキニルである本
発明の化合物を一般的方法Ｉ（Austin.J.Org.Chem.46、
2280（1981））により製造する。中間体M Xを方法Ａ、
Ｂ、Ｃ、ＤまたはＧにより市販のM II（Ｔ＝Br）で出発
することにより製造する。Cu（Ｉ）、パラデート試薬の
存在でのM Xと置換アセチレンM XIの反応は本発明の化
合物M I−Ｉ−Ｉを生じる。若干の場合にはR³はトリア
ルキルシリルのようにブロックされたアルコールであっ
てもよい。これらの場合にはトリフルオロ酢酸またはHF
のような酸−ピリジン試薬で処理することによりシリル
基を除去することができる。

本発明の化合物の適当な製薬的に認容される塩には有
機または無機塩基とともに形成される付加塩が含まれ
る。これらの塩基から誘導される塩形成イオンは金属イ
オン、例えばアルミニウムイオン、ナトリウムまたはカ
リウムのようなアルカリ金属イオン、カルシウムまたは
マグネシウムのようなアルカリ土類金属イオン、または
アミン塩イオンであってもよく、そのいくつかはこの目
的のために知られている。アンモニウム塩、ジベンジル
アミンおよびN,N−ジベンジルエチレンジアミンのよう
なアリールアルキルアミン、メチルアミン、ｔ−ブチル
アミン、プロカインのような低級アルキルアミン、Ｎ−
エチルピペリジンのような低級アルキルピペリジン、シ
クロヘキシルアミンまたはジシクロヘキシルアミンのよ
うなシクロアルキルアミン、１−アダマンチルアミン、
ベンザチン、またはアルギニン、リシン等のようなアミ
ノ酸から誘導される塩が例として挙げられる。ナトリウ
ム塩またはカリウム塩およびアミノ酸塩のような生理的
に認容される塩は以下に記載のように医薬に使用するこ
とができ、有利である。

必ずしも生理的に認容性でないこれらおよび他の塩は
以下に記載の目的に認容される生成物を単離または精製
するために有効である。例えば適当な溶剤中の（＋）−
シンコニンのような市販のエナンチオマー純粋のアミン
を使用することにより、しばしば古典的分離（classica
l resolution）と呼ばれる方法で溶液中に反対のエナン
チオマーを残して本発明の化合物の単純なエナンチオマ
ーの塩結晶を生じることができる。決められた本発明の
化合物の１つのエナンチオマーは一般にその対掌体より
生理的効果が実質的に大きいので、この活性の異性体は
結晶または液相で精製されて見出される。塩が沈殿する
媒体または水性媒体中に所望の塩基性イオンを供給し、
引き続き凍結乾燥することにより酸の形の本発明の化合
物を当量の塩基と反応することにより塩を製造する。従
来の中和技術により、例えば重硫酸カリウム、塩酸等を
用いて塩から遊離酸の形が得られる。

本発明の化合物はマトリックスメタロプロテアーゼMM
P−３、MMP−９およびMMP−２を阻害し、低い程度でMMP
−１を阻害することが示され、従って技術水準の部分に
記載された病気を治療または予防することに有効であ
る。記載されていない他のMMPが特に触媒の側面で記載
されているものと高い程度の同族性を共有するので、本
発明の化合物はこれらの他のMMPを異なる程度で阻害す
るものと思われる。分子のビアリール部分および請求の
範囲に記載の化合物のプロパン酸またはブタン酸鎖の部
分の置換基の変動が記載されたMMPのかなりの阻害に作
用することが示された。従ってこの一般的な種類の化合
物は、関係しないMMPを低い作用のままにして、特定の
病的状態に結びついた特定のMMPの阻害が高められるよ
うに特定の置換基を選択することにより調和することが
できる。

マトリックスメタロプロテアーゼに起因する症状を治
療する方法は、これらの症状を示すヒトを含めた哺乳動
物に実施することができる。

本発明の阻害物質は獣および人間の適用に使用するこ
とを目的としている。これらの目的のために、阻害物質
は、意図される投与形式および配置形式に依存して、活
性成分と共に１種以上の製薬的に認容される担体、希釈
剤、充填剤、結合剤および他の賦形剤を含有する製薬製
剤に使用される。

阻害物質の投与は当業者に周知の任意の適当な形によ
り行ってもよい。適当な非経口投与の例には静脈内、関
節内、皮下および筋肉内の方法が含まれる。静脈内投与
は薬剤の最大血漿濃度を急激な調節を得るために使用す
ることができる。改良された半減期および関節腔への薬
剤のターゲッティングは薬剤をリポソームに取り込むこ
とにより援助される。滑液特異的な巨大分子に結合する
リポソームの外側にリガンドを混入することにより関節
腔へのリポソームのターゲッティングの選択率を高める
ことが可能である。例えばポリ（DL−ラクチド−コグリ
コリド）からなる分解可能の微細球への薬剤のカプセル
化を用いたまたは用いない選択的な筋肉内、関節内また
は皮下のデポー注入は、延長して維持される薬剤の放出
を得るために使用される。配量形の改良された便利さの
ために、薬局から入手できるパークシールシステム（Pe
rcuseal System）のようなi.p.注入容器および隔膜を
使用することが可能である。インジェクターペン（例え
ばノボピンまたはＱペン）または針のないジェットイン
ジェクター（例えばBioject、MedijectまたはBecton D
ickinson製）の使用により改良された便利さおよび患者
の従順性が達成される。必要により注入ポンプを使用し
てカニューレを介して滑液空間に薬剤を放出することに
より延長されたゼロ次またはパルス的放出のような他の
正確に制御された放出が達成される。この例にはALZET
浸透ポンプのようなALZA社製の皮下注入浸透ポンプが含
まれる。

鼻の放出は、リン脂質またはアシルカルニチンのよう
な適当な吸収エンハンサーと結合したセルロース、ポリ
アクリレートまたはポリカルボフィルからなる担体のよ
うな生物付着性粒子の担体（200μｍ未満）に薬剤を混
入することにより達成される。利用できるシステムには
Dan Biosys and Scios Novaにより開発されたもの
が含まれる。

本明細書の技術水準の部分に記載された種々のペプチ
ド化合物と比較した本発明の化合物の顕著な特性は本発
明の化合物の際立った経口活性である。若干の化合物は
90〜98％までの種々の動物モデルでの経口生体適合性を
示した。経口放出は薬剤を錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬
質および軟質ゼラチンカプセル、溶液、乳化剤または懸
濁液に配合することにより達成される。薬剤を消化プロ
テアーゼ活性が低い結腸に放出するために形成される腸
被覆カプセルに薬剤を配合することにより経口放出が達
成される。この例にはALZA社のOROS−CT/Osmet^TMおよび
PULSINCAP^TMシステムおよびシェラー ドラッグ デリ
バリー システム（Scherer Drug Delivery Syste
m）がそれぞれ含まれる。他のシステムとして、結腸特
異的細菌アゾレダクターゼにより分解されるアゾ架橋ポ
リマーまたは結腸でpHの上昇により活性化されるpH感受
性ポリアクリレートポリマーが使用される。前記のシス
テムは広い範囲で利用できる吸収エンハンサーと結合し
て使用される。

直腸の放出は薬剤を座薬に配合することにより達成さ
れる。

本発明の化合物に当業者に周知の種々の治療に不活性
の、無機または有機の担体を添加することにより前記の
製剤を製造することができる。この例にはラクトース、
コーンスターチまたはその誘導体、タルク、植物油、ワ
ックス、脂肪、ポリエチレングリコールのようなポリオ
ール、水、サッカロース、アルコール、グリセリン等が
含まれ、これに限定されない。製剤の安定性を助けるた
めに、または活性成分の生体適合性を高めることに役立
つために、または経口投与の場合に認容される風味また
は香りを有する製剤を生じるために必要であるとして、
種々の保存料、乳化剤、分散剤、香味剤、湿潤剤、酸化
防止剤、柔軟剤、着色料、安定剤、塩、緩衝剤等が添加
される。

使用される製薬組成物の量は処理される受容者および
症状に依存する。必要な量は当業者に周知の方法による
不適当な実験を使用せずに決定する。選択的に病気を治
療するために阻害されなければならない目的酵素の量の
決定にもとづき必要な量を計算する。

本発明のマトリックスメタロプロテアーゼ阻害物質は
前記の生理的症状の治療だけでなく、メタロプロテアー
ゼの精製のような活性におよびマトリックスメタロプロ
テアーゼ活性の試験に有効である。この活性試験は生体
外で天然または合成の酵素製剤を使用してまたは生体内
で、例えば異常な破壊的酵素濃度が自然に見出される
（遺伝的に突然変異した動物またはトランスジェニック
動物の使用）かまたは外来の剤の投与によりまたは関節
の安定性を損なう手術により引き起こされる動物モデル
を使用して可能である。

実施例 一般的方法 すべての反応をフレーム乾燥しまたはオーブン乾燥し
たガラス器中でアルゴンの正の圧力下で実施し、ほかに
記載されない限り磁気的に撹拌した。感受性の液体およ
び溶液を注入器またはカニューレを介して移し、ゴムの
隔膜を介して反応容器に導入した。ほかに記載されない
限りBuchi蒸発器を使用して反応生成物溶液を濃縮し
た。

物質 ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランをアルゴ
ン下に一般にベンゾフェノンケチルから蒸留し、塩化メ
チレンをアルゴン下に水素化カルシウムから蒸留するこ
とを除いて市販の程度の試薬および溶剤を更に精製せず
に使用した。多くの具体的な有機または有機金属出発物
質および試薬はアルドリッチ（Aldrich）1001、West S
aint Paul Avenue Milwaukee、WI53233から得た。溶
剤はしばしばVWR サイエンティフィック（Scientifi
c）により分割されたイーエムサイエンス（EM Scienc
e）から得た。

クロマトグラフィー 分析用薄層クロマトグラフィー（TLC）を、ワットマ
ン（Whatman）プレコートしたガラス裏打ちされたシリ
カゲル60AF−254 250μｍプレート上で実施した。斑点
の認識は以下の技術の１つにより行った。（ａ）紫外線
の光、（ｂ）ヨウ素蒸気に暴露、（ｃ）プレートをエタ
ノール中のリンモリブデン酸の10％溶液に浸漬し、引き
続き加熱する、および（ｄ）プレートを0.5％濃硫酸を
含有するエタノール中のｐ−アニスアルデヒドの３％溶
液に浸漬し、引き続き加熱する、および（ｅ）プレート
を５％炭酸ナトリウムを含有する水中の過マンガン酸カ
リウムの５％溶液に浸漬し、引き続き加熱する。

230〜400メッシュのイーエムサイエンス（EM Scienc
e）社のシリカゲルを使用してカラムクロマトグラフィ
ーを実施した。

288nmで観察した4.6×250mmミクロソーブ（Microsor
b）カラム上で毎分1mlで分析用高速液体クロマトグラフ
ィー（HPLC）を実施し、288nmで観察した21.4×250mmミ
クロソーブカラム上で毎分24mlで準分取HPLCを実施し
た。

装置 融点（mp）はトーマス−フーバー（Thomas−Hoover）
融点装置により決定し、校正していない。

陽子（¹H）核磁気共鳴（NMR）スペクトルを、ジェネ
ラルエレクトリック（General Electric）社のGN−OME
GA300（300MHz）分光計を用いて測定し、炭素13（¹³C）
NMRスペクトルをジェネラルエレクトリック社のGN−OME
GA300（75MHz）分光計を用いて測定した。以下の例で合
成した多くの化合物をNMRにより分析し、スペクトルは
それぞれの場合に提示された構造と一致した。

質量スペクトル（MS）データはクラトス コンセプト
（Kratos Concept）１−Ｈ分光計で液体セシウム二次
イオン（LCIMS）、最新版高速原子衝撃法（FAB）により
得た。以下の例で合成される多くの化合物を質量分光計
により分析し、スペクトルはそれぞれの場合に提示され
た構造と一致した。

一般的な説明 多工程の方法に関しては連続する工程は数字により示
す。工程内の変動は文字により示す。表示されたデータ
のダッシュの線は結合の位置を表す。

例１ 化合物Ｉの製造 工程１ CH₂Cl₂（45ml）中のエクソ−オキソビシクロ［2.2.
1］ヘプタン−７−カルボン酸［Tetrahedron.37、supp
l.411.1981に記載された方法を使用して製造した］（3.
04g、19.7ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、２−（ト
リメチルシリル）エタノール（2.7ml、18.6ミリモ
ル）、EDC（3.94g、20.55ミリモル）およびDMAP（0.11
g、0.9ミリモル）で処理した。室温に温め、２時間撹拌
した後、反応混合物に水を加えて反応を停止し、CH₂Cl₂
で希釈した。層を分離後、有機相をNaCl飽和水溶液で洗
浄し、MgSO₄上で乾燥し、濃縮した。MPLC（０〜25％EtO
Ac−ヘキサン）による精製により無色の油状物として目
的化合物（3.9g、78％）を生じた。¹HNMR（CDCl₃）δ4.
18（m,2H）、2.88（m,2H）、2.76（m,1H）、2.05（m,4
H）、1.50（m,2H）、0.99（t,J＝8.4Hz,2H）、0.99（s,
9H） 工程２ THF中の工程１からのケトン（3.18g、12.50ミリモ
ル）および２−［N,N−ビス（トリフルオロメチルスル
ホニル）アミノ］−５−クロロピリジン（6.6g、16.30
ミリモル）の溶液を−78℃に冷却し、トルエン（24ml、
12ミリモル）中のKHMDSの0.5モル溶液で入念に処理し
た。添加が終了し、溶液を２時間撹拌後、反応混合物に
水（30ml）を加えて反応を停止し、室温に加温し、EtOA
cで希釈した。２つの相を分離した。有機相をNaCl飽和
水溶液で洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、濃縮した。MPLC
（０〜15％EtOAc−ヘキサン）による精製により無色の
油状物として目的化合物（4.2g、91％）を生じた。¹HNM
R（CDCl₃）δ5.75（d,J＝4.8Hz,1H）、4.13（t,J＝9.0H
z,2H）、3.18（m,2H）、2.62（m,1H）、2.62（m,2H）、
1.41（t,J＝9.3Hz,1H）、1.23（t,J＝9.1Hz,1H）、0.96
（t,J＝8.4Hz,2H）0.04（s,9H） 工程３ 酢酸（50ml）中の４−クロロビフェニル（3.0g、15.9
ミリモル）の溶液を室温で臭素（1.1ml、20.7ミリモ
ル）で入念に処理した。反応混合物を４時間還流加熱
し、室温に冷却し、混合物が透明になるまで過剰のプロ
ペンで処理した。溶液を濃縮し、濃いスラリーにし、CH
₂Cl₂（50ml）で希釈し、水および2NNaOHで順次洗浄し
た。有機抽出物をMgSO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮し
た。EtOAcから再結晶による精製により白い結晶質の固
体として臭化アリール（3.57g、84％）を生じた。¹HNMR
（CDCl₃）δ7.57（m,2H）、7.48（m,2H）7.41（m,4H） 工程４ THF（120ml）中の４−ブロモ−４′−クロロビフェニ
ル（8.0g、30.0ミリモル）の溶液を−78℃に冷却し、ｎ
−BuLi（19.7ml、ヘキサン中の1.6モル溶液、31.5ミリ
モル）で入念に処理した。１時間撹拌後、混合物をクロ
ロトリメチルスズ（33ml、1.0モル溶液、33.0ミリモ
ル）で処理した。更に30分後、溶液を室温に加温し、濃
縮した。オフホワイトの固体をCH₂Cl₂（300ml）で希釈
し、水およびNaCl飽和水溶液で順次洗浄した。有機層を
MgSO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮した。MPLC（ヘキサ
ン）による精製により白い結晶質の固体として所望のア
リールスズ化合物（9.38g、89％）を生じた。¹HNMR（CD
Cl₃）δ7.62（m,6H）、7.54（m,2H）、0.39（s,9H） 工程５ １−メチル−３−ピロリジノン（11.5ml）中の工程２
からのトリフレート（4.2g、10.89ミリモル）、CuI（0.
215g、1.1ミリモル）、AsPh₃（0.339g、1.1ミリモ
ル）、Cl₂Pd（MeCN）_２（0.215g、0.56ミリモル）およ
びBHTのわずかの結晶の溶液を85℃に予熱した油浴に供
給した。４分撹拌後、工程４からのビフェニルスズ誘導
体（7.3g、20.7ミリモル）を一度に添加した。混合物を
30分撹拌し、室温に冷却し、EtOAcで希釈した。相を分
離後、水層をEtOAcでバック抽出し、合わせた有機層をM
gSO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮した。生じる残留物をシ
リカゲルに吸着し、MPLC（０〜15％、EtOAc−ヘキサ
ン）により精製し、白い結晶質の固体としてカップリン
グ生成物（4.0g、86％）を生じた。¹HNMR（CDCl₃）δ7.
52（m,6H）,7.42（m,2H）,6.40（d,J＝3.3Hz,1H）,4.19
（t,J＝10.2Hz,2H）,3.58（m,1H）,3.23（m,1H）,2.60
（m,1H）,1.95（m,2H）,1.20（m,2H）,1.02（d,J＝7.5H
z,2H）,0.08（s,9H） 工程６ 10％MeOH34−CH₂Cl₂（200ml）中の工程５からのオレ
フィン（3.60g、8.47ミリモル）の溶液を−78℃に冷却
し、ガスとしてオゾンで処理し、反応混合物に直接添加
した（10分、11/分）。TLCで出発物質の不在が示された
後で溶液をアルゴンでパージし（15分）、メチルスルフ
ィド（13ml）で処理し、室温に温めた。夜通し撹拌した
後で溶液を濃縮し、残留物をMPLC（０〜15％EtOAc−ヘ
キサン）により精製し、所望のアルデヒドおよび相当す
るジメチルアセタールの混合物を生じた。生成物混合物
をアセトン（45ml）に溶解し、CSA（0.192g、0.83ミリ
モル）および水（0.13ml、16.5ミリモル）で処理した。
夜通し撹拌後、溶液を濃縮し、MPLC（０〜15％EtOAc−
ヘキサン）により精製し、無色の油状物として所望のア
ルデヒド（3.45g、89％）を生じた。NMR（CDCl₃）δ9.7
8（d,J＝9.0Hz,1H）,8.05（d,J＝6.6Hz,2H）,7.65（d,J
＝6.6Hz,2H）,7.55（d,J＝9.0Hz,2H）,7.44（d,J＝9.0H
z,2H）,4.15（m,3H）,3.87（t,J＝7.2HZ,1H）,3.15（m,
1H）,2.20（m,1H）,2.03（m,1H）,1.86（m,1H）,1.58
（s,1H）,1.25（t,J＝6.9Hz,1H）,0.93（m,2H）,0.00
（s,9H） 工程７ THF（6ml）中の水素化リチウムアルミニウム（1.9m
l、1.0モルTHF）の溶液を３−エチル−３−ペンタノー
ル（0.83g、5.77ミリモル）で処理し、温和な還流で１
時間加熱した。その後混合物を室温に冷却した。

THF（15ml）中の工程６からのアルデヒド中間体（0.8
5g、1.86ミリモル）の溶液を−78℃に冷却し、滴加法に
よりカニューレを介してTHF中のLTEPAのすでに製造した
溶液で処理した。添加が終了後、溶液を−78℃で４時間
撹拌し、引き続き2NHCl（4.6ml）で反応を停止した。反
応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層をMgS
O₄上で乾燥し、濾過し、濃縮した。MPLCによる精製（５
〜40％EtOAc−ヘキサン）により白い結晶質の固体とし
て所望のアルデヒド（0.640g、75％）を生じた。¹HNMR
（CDCl₃）δ8.05（d,J＝8.7Hz,2H）,7.65（d,J＝8.5Hz,
2H）,7.55（d,J＝8.4Hz,2H）,7.44（d,J＝8.4Hz,2H）,
4.15（m,2H）,3.76（t,J＝6.3Hz,2H）,3.28（t,J＝6.3H
z,2H）,2.48（m,1H）,2.35（t,J＝6.0Hz,1H）,2.18（m,
1H）,1.91（m,2H）,1.57（s,1H）,1.35（t,J＝6.9Hz,1
H）,0.91（m,2H）,0.01（s,9H） 工程８ THF（2.5ml）中の工程７からのアルコール（0.050g、
0.109ミリモル）、トリフェニルホスフィン（0.057g、
0.217ミリモル）およびベンゾ−1,2,3−トリアジン−４
（3H）−オン（0.034g,0.231ミリモル）の溶液をジエチ
ルアゾジカルボキシレート（0.035ml,0.222ミリモル）
で処理した。混合物を室温で16時間撹拌し、減圧下で濃
縮し、MPLC（０〜20％EtOAc−ヘキサン）により精製
し、目的化合物（0.034g、53％）を生じた。TLC:R_f0.16
（シリカ、20％EtOAc−ヘキサン） 工程９ CH₂Cl₂（2ml）中の工程８からのエステル（0.031g、
0.052ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、TFA（0.25ml）
で処理した。５時間撹拌後、溶液を減圧下で濃縮し、フ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％MeOH−CH
₂Cl₂）を介して精製し、白い結晶質の固体として所望の
酸（0.023g、90％）を生じた。MP198−199℃。

例２ 化合物IIの製造 工程１ 相当する２−トリメチルシリルエステル中間体（例
１、工程１〜７）に関して記載されたと同様の方法でベ
ンジルエステルを製造した。この場合に工程１の２−ト
リメチルシリルエタノールの代わりにベンジルアルコー
ルを使用した。

工程２ CH₂Cl₂（1.5ml）中の工程１からの中間体（0.020g、
0.045ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン
（0.025ml、0.144ミリモル）の溶液をベンジルクロロメ
チルエーテル（0.016ml、0.099ミリモル）で処理し、室
温で６時間撹拌した。フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（５〜20％、EtOAc−ヘキサン）による濃縮した反
応混合物の精製により所望のエーテルを生じた（0.022
g、86％）。TLC:R_f0.25（シリカ、20％EtOAc−ヘキサ
ン） 工程３ THF（0.4ml）およびエタノール（0.4ml）中の工程２
からの中間体ベンジルエステル（0.020g、0.035ミリモ
ル）の溶液をNaOH溶液（0.14ml、0.5g/水10ml）で処理
した。45分撹拌後、室温で混合物をEtOAcで希釈し、2NH
Cl（0.2ml）で反応を停止した。有機層をNaCl飽和水溶
液で洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、濃縮し、所望の酸（0.0
12g、72％）を生じた。MP112〜113℃。

例３ 化合物IIIの製造 工程１ CH₂Cl₂（3.0ml）中の例２工程１からのアルコール
（0.100g、0.223ミリモル）およびジイソプロピルエチ
ルアミン（0.05ml、0.287ミリモル）の溶液をｐ−トル
エンスルホニルクロリド（0.048g、0.249ミリモル）お
よびDMAPの結晶で処理した。混合物を室温で16時間撹拌
し、減圧下で濃縮し、MPLC（０〜20％EtOAc−ヘキサ
ン）により精製し、所望のトシレート（0.118g、88％）
を生じた。TLC:R_f0.23（シリカ、０〜20％EtOAc−ヘキ
サン） 工程２ DMF（0.7ml）中の工程１からのトシレート（0.039g、
0.066ミリモル）および18−クラウン−６（0.044g、0.1
66ミリモル）の溶液をナトリウムピロリジンジチオカル
バメート（0.035g、0.165ミリモル）で処理し、室温で1
6時間撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈し
た。相を分離後、有機層をNaCl飽和水溶液で洗浄し、Mg
SO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮した。MPLC（３〜15％EtO
Ac−ヘキサン）による精製により所望の生成物（0.038
g、99％）を生じた。TLC:R_f0.34（シリカ、０〜20％、E
tOAc−ヘキサン） 工程３ 工程２からのベンジルエステル中間体の脱保護を例２
工程３に記載されたと同じ方法を使用して実施した。MP
177−178℃ 例１〜３の前記の製造方法を表１に記載される生成物
を含有する一連のビフェニルを製造するために使用し
た。

例18 化合物XVIIIの製造 工程１ THF（25ml）中のフタラジノン（1.00g、6.84ミリモ
ル）、トリフェニルホスフィン（1.79g、6.84ミリモ
ル）の溶液を０℃に冷却し、２−ブロモエタノール（0.
480ml、6.84ミリモル）およびジエチルアゾカルボキシ
レート（1.07ml、6.84ミリモル）で処理した。０℃で１
時間撹拌後、溶液を室温に温め、更に12時間撹拌した。
生じた混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラ
フィー（35％酢酸エチル−ヘキサン）により精製し、白
い固体としてブロモエチルフタラジノン1.40g（81％）
を生じた。TLC:R_f0.65（40％酢酸エチル−ヘキサン） 工程２ THF（5ml）中の水素化ナトリウム（0.040g、1.54ミリ
モル）の溶液を０℃に冷却し、ジアリルマロネート（0.
260g、1.41ミリモル）で入念に処理した。室温に温め、
20分撹拌した後で、工程１からのブロモエチルフタラジ
ノン（0.325g、1.28ミリモル）を一回で添加し、混合物
を18時間還流加熱した。反応混合物をNH₄Cl飽和水溶液
（20ml）およびEtOAc（20ml）で希釈した。生じる有機
相を水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮し、
黄色の油状物0.240g（52％）を生じた。TLC.R_f0.60（40
％酢酸エチル−ヘキサン） 工程３ ２リットルの３口、丸底フラスコに機械的撹拌器、温
度計およびアルゴン用導入口を装備した。フラスコにジ
クロロメタン（500ml）中の４−クロロビフェニル（48.
30g、0.256モル）の溶液を装填した。ブロモアセチルブ
ロミド（23ml、0.26モル）を注入器を介して添加し、溶
液を氷浴で内部温度３℃に冷却した。温度計を一時的に
除去し、AlCl₃を５分で滴加した。内部温度を10℃に上
昇し、不透明な黄緑色の反応混合物から白ガスが放出し
た。24時間撹拌後、反応混合物を冷たい10％HCl（1L）
に慎重に注ぐことにより反応を停止した。有機層は濁っ
た黄緑色になった。固体の溶解を助けるためにクロロホ
ルムを添加したが、有機層は透明にならなかった。有機
層を回転蒸発機で濃縮し、真空下で更に乾燥した。粗製
生成物は淡い緑の固体（82g）であり、これを熱い酢酸
エチルから再結晶し、褐色の針状物として１−（２−ブ
ロモエタノン）−４−（４−クロロフェニル）−ベンゼ
ン（58.16g）を生じた。母液を濃縮し、ヘキサンを添加
することにより第２の結晶の収穫物（11.06g）を生じ、
これは第１の収穫物と同じNMRスペクトルを示した。生
成物の全収率は87％であった。TLC:R_f0.30（シリカ、70
％ヘキサン−ジクロロメタン） 工程４ THF（2.0ml）中の水素化ナトリウム（0.020g、0.775
ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、工程２からのジエス
テルで入念に処理した。氷浴を取り除き、生じる混合物
を20分撹拌した。反応混合物を０℃に再冷却し、１−
（２−ブロモエタノン）−４−（４−クロロフェニル）
−ベンゼン（0.200g、0.646ミリモル）で一回処理し
た。混合物を30分に室温に温め、引き続き12時間還流加
熱した。反応混合物をNH₄Cl飽和水溶液（10ml）に添加
し、EtOAc（10ml）で希釈した。生じる有機相を水（10m
l）で洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色
の油状物0.327g（78％）を生じた。TLC:R_f0.40（シリ
カ、40％酢酸エチル−ヘキサン） 工程５ 1,4−ジオキサン（5ml）中の工程４からのジエステル
生成物（0.327g、0.558ミリモル）の溶液をテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.006g、0.00
5ミリモル）で一度に処理し、ピロリドン（0.102ml、1.
22ミリモル）を15分で滴加した。室温で30分撹拌後、反
応混合物を1NHCl（20ml）およびEtOAc（20ml）で希釈し
た。生じる有機相をNaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSO₄上
で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製の褐色の油状物として
ジ酸を生じ、これを直ちに工程６に供給した。TLC:R_f0.
29（シリカ、５％メタノール−塩化メチレン） 工程６ 1,4−ジオキサン（25ml）中の工程５からのジ酸生成
物の溶液を24時間還流加熱した。室温に冷却後、生じる
混合物を濃縮し、灰色の固体を生じた。酢酸エチルから
再結晶し、白い固体として化合物XVIII0.044g（18％、
２工程）を生じた。MP232℃。TLC:R_f0.5（シリカ、10％
メタノール−塩化メチレン） 例19 化合物XIXの製造 工程１ THF（100ml）中の水素化ナトリウム（0.040g、1.54ミ
リモル）の溶液を０℃に冷却し、ジ−ｔ−ブチルマロネ
ート（20.73ml、92.47ミリモル）で滴下漏斗を介して20
分滴加して処理した。室温で30分撹拌後、3,3−ジメチ
ルアリルブロミド（9.7ml、83.22ミリモル）を添加し
た。更に19時間撹拌後、反応混合物を10％HCl溶液（100
ml）およびEtOAc（100ml）で希釈した。生じる有機相を
NaCl飽和水溶液で洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、濾過し、
濃縮し、粗製の黄色の油状物25.74g（94％）を生じた。
TLC:R_f0.60（シリカ、10％酢酸エチル−ヘキサン） 工程２ CH₂Cl₂（350ml）およびメタノール（90ml）中の工程
１からの粗製のオレフィン（25.74g、90.50ミリモル）
の溶液を−78℃に冷却し、20分間O₂でパージした。青い
色が維持されるまで（２時間）O₃を沸騰させて溶液を通
した。溶液が無色になるまで溶液をO₂で20分間パージし
た。０℃に温めた後でNaBH₄（3.42g、90.50ミリモル）
を一度に添加した。数分後、氷浴を除去し、混合物を夜
通し撹拌した。混合物を濃縮し、CH₂Cl₂中で再び希釈
し、水（100ml）、10％HCl（100ml）、塩水（50ml）で
洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、濃縮し、無色の油状物に濃
縮した。フラッシュクロマトグラフィー（30％酢酸エチ
ル−ヘキサン）による粗製物質15.0gの精製により無色
の油状物として6.86g（50％）を生じた。TLC:R_f0.30
（シリカ、35％酢酸エチル−ヘキサン） 工程３ 例18工程１の製造に関して記載されたと同様の方法で
マロネート中間体を製造した。この例に関しては、フタ
ラジノンの代わりにベンゾ−1,2,3−トリアジン−４（3
H）−オンを使用し、２−ブロモエタノールの代わりに
工程２からのアルコールを使用した。TLC:R_f0.40（シリ
カ、40％酢酸エチル−ヘキサン） 工程４ 例18工程２の製造に関して記載されたと同様の方法で
ジアルキル化マロネート中間体を製造した。この例では
例３からのモノアルキル化マロネートを１−（２−ブロ
モエタノン）−４−（４−クロロフェニル）−ベンゼン
でアルキル化した。TLC:R_f0.50（シリカ、40％酢酸エチ
ル−ヘキサン） 工程５ 1,4−ジオキサン（10ml）中の工程４からのジエステ
ル（4.61g、0.746ミリモル）の溶液を4NHClで処理し、1
0時間還流加熱した。油状物に濃縮後、残留物をフラッ
シュクロマトグラフィー（０〜10％メタノール−ジクロ
ロメタン）により精製し、黄色の固体を生じた。MP195
℃。

例20および例21 化合物XXおよびXXIの製造 例19の化合物をキラルHPLCカラム（CH₂Cl₂EtOAc−ヘ
キサン）上のクロマトグラフィーにより分離した。例20
の化合物が最初にカラムから生じた。例21の化合物は二
回目に溶離した。

例20.MS（FAB−LSMIS）462［Ｍ＋Ｈ］^＋ 例21.C₂₅H₂₀ClN₃O₄に関する分析計算値:C65.01 H4.36
N9.10 測定値C64.70 H4.06 N8.72 例22 化合物XXIIの製造 工程１ CH₂Cl₂（4.0ml）中のジ−ｔ−ブチル（２−ヒドロキ
シエチル）マロネート（0.500g、1.92ミリモル）、PPh₃
（0.555g、2.12ミリモル）およびCBr₄（0.704g、2.12ミ
リモル）の溶液を０℃で５分間撹拌し、その後室温に温
めた。更に16時間撹拌後、反応混合物を真空で濃縮し、
カラムクロマトグラフィー（５〜10％酢酸エチル−ヘキ
サン）により精製し、所望の生成物0.615g（99％）を生
じた。TLC:R_f0.7（シリカ、10％EtOAc−ヘキサン） 工程２ ０℃で、1,3−ジヒドロ−５−メチル−2H−1,4−ベン
ゾジアゼピン−２−オン（0.324g、1.03ミリモル）およ
びCs₂CO₃（0.900g、2.76ミリモル）を含有するフラスコ
を真空下で乾燥し、Arでフラッシュし、DMF（3.0ml）中
のジ−ｔ−ブチル（２−ブロモエチル）マロネート（0.
300g、0.929ミリモル）の溶液を装入した。混合物を０
℃で15分、室温で15分および120℃で21時間撹拌した。
反応混合物をEtOAc（250ml）で希釈し、水で（50mlで２
回）洗浄した。有機層を分離し、MgSO₄上で乾燥し、濃
縮した。カラムクロマトグラフィー（50〜100％酢酸−
エチル−ヘキサン）による精製により所望の生成物0.01
7gを生じた。TLC.R_f0.5（シリカ、100％EtOA） 工程３ ０℃で、工程２からのモノアルキル化マロネート（0.
37g）およびナトリウムｔ−ブトキシド（0.009g、0.089
ミリモル）を含有するフラスコを真空で乾燥し、Arでフ
ラッシュし、THF（1.0ml）で希釈した。０℃で30分撹拌
後、反応混合物に４−ブロモアセチル−４′−クロロビ
フェニル（0.027g、0.089ミリモル）を装入し、引き続
き室温で更に５時間撹拌した。反応混合物をCH₂Cl₂（75
ml）で希釈し、水（25ml）で洗浄した。有機層を分離
し、MgSO₄上で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラ
フィー（50〜100％酢酸エチル−ヘキサン）による粗製
物の精製により所望の生成物（0.100g、0.154ミリモ
ル）を生じ、これを直接工程４で使用した。

工程４ ギ酸（1.0ml）中の工程３からのマロネート（0.100
g、0.154ミリモル）の溶液を室温で６時間撹拌した。生
じる溶液を真空で濃縮し、工程５に直接使用した。

工程５ 1,4−ジオキサン（2.0ml）中の工程４からの生成物の
溶液を100℃で16時間加熱した。室温に冷却後、溶剤を
真空で除去した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル−ヘキサン−AcOH、60:40:1）による精製により所望
の生成物を含有する混合物0.020gを生じた。混合物をC1
8カラム上のHPLC（アセトニトリル−水）により精製
し、目的化合物2mgを生じた。HRMS489.15720（ｍ＋ｌ）
（計算値488.15029） 例23 本発明の化合物の生物的評価 MMP阻害物質のP128消光蛍光評価： P128消光蛍光評価（ミクロ蛍光分析特性評価）はキュ
ベット中の該当する物質および多種のマトリックスメタ
ロプロテアーゼ（MMP）に関してナイト（Knight）等.FE
BS Lett.296.263（1992）により最初に記載されたもの
の改変法である。この評価は本発明のそれぞれの化合物
および３個のMMP,MMP−3,MMP−９およびMMP−２で実施
し、並行に分析し、96−ウェルミクロ滴定プレートおよ
びハミルトン（Hamilton）ATワークステーションで以下
のように適合した。

P218蛍光基質:P218はＮ−末端位に４−アセチル−７
−メトキシクマリン（MCA）基および３−［2,4−ジニト
ロフェニル］−Ｌ−2,3−ジアミノプロピオニル（DPA）
基を内部に含有する合成の基質である。これはナイトに
より報告されたペプチドの修飾体であり（1992）、マト
リックスメタロプロテアーゼのための基質として使用さ
れる。P218ペプチドが開裂する（Ala−Leu結合の推定さ
れる切断部位）と、MCA基の蛍光は蛍光光度計で328nmで
励起および393nmで放出して検出される。P218は現在Bay
er社のみでBACHEMとして製造される。P218は構造： Ｈ−MCA−Pro−Lys−Pro−Leu−Ala−Leu−DPA−Ala
−Arg−NH2（MW1332.2）を有する。

組み換えヒトCHOストロメリシン（MMP−３） 組み換えヒトCHOプロ−MMP−3:ヒトCHOプロストロメ
リシン−257（プロ−MMP−３）を、Housely等、J.Biol.
Chem.268.4481（1993）に記載されるように発現し、精
製した。

プロ−MMP−３の活性化：トリス５ミリモル、pH7.5、
CaCl₂5ミリモル、NaCl25ミリモルおよび0.005％Brij−3
5（MMP−３緩衝液）中の1.72μＭ（100μg/ml）のプロ
−MMP−３を、25℃でTPSK（Ｎ−トシル−（Ｌ）−フェ
ニルアラニンクロロメチルケトン）トリプシン（プロ−
MMP−３に対して1:100w/w）で30分間培養することによ
り活性化した。ダイズトリプシン阻害物質（SBTI:5:1w/
w。トリプシン濃度に対して）の添加により反応を中断
した。この活性化方法は45kDa活性MMP−３の形成を生
じ、これは酵素のＣ末端部分をなお含有した。

ヒト組み換えプロゼラチナーゼＡ（MMP−２）の製造 組み換えヒトプロ−MMP−2:ヒトプロゼラチナーゼＡ
（プロ−MMP−２）をFridman等J.Biol.Chem.267 15398
（1992）の方法によりワクチン発現システムを使用して
製造した。

プロ−MMP−２の活性化:252mg/mlのプロ−MMP−２を
1:5に希釈し、トリス25ミリモル、pH7.5、CaCl₂5ミリモ
ル、NaCl150ミリモルおよび0.005％Brij−35中の溶液
（MMP−２活性化緩衝液）50μg/mlの最終濃度にした。
0.05NaOH中の10ミリモル（3.5mg/ml）でｐ−アミノフェ
ニル酢酸水銀（APMA）を製造した。0.5ミリモルの最終A
PMA濃度のためにAPMA溶液を反応容積の1/20で添加し、
酵素を37℃で30分培養した。活性化MMP−２（15ml）をM
MP−２活性化緩衝液2lに対して２回透析した（透析膜は
MMP−２活性化緩衝液中の0.1％BSAからなる溶液で１分
間前処理し、その後H₂Oでおおまかに洗浄した）。酵素
をセントリコン濃縮器で濃縮し（濃縮器はMMP−２活性
化緩衝液中のBSA0.1％からなる溶液で１分間前処理し、
その後H₂Oで、更にMMP−２活性化緩衝液で洗浄した）、
再び希釈し、その後２回再濃縮を繰り返した。酵素をMM
P−２活性化緩衝液で7.5ml（最初の容積の0.5倍）に希
釈した。

ヒト組み換えプロゼラチナーゼＢ（MMP−９）の製造 ヒトプロ−MMP−９の組み換え:Wilhelm等J.Biol.Che
m.264 17213（1989）により記載されたU937cDNAから誘
導されたヒトプロゼラチナーゼＢ（pro−MMP−９）をバ
クロウィルスプロテイン発現システムを使用して十分に
長い形で発現した。プロ酵素をHibbs等J.Biol.Chem.260
2493（1984）によりすでに記載された方法を使用して
精製した。

プロ−MMP−９の活性化： トリス50ミリモル、pH7.4、CaCl₂10ミリモル、NaCl15
0ミリモルおよび0.005％Brij−35（MMP−９活性化緩衝
液）中のプロ−MMP−２ 20μg/mlを0.5ミリモルｐ−ア
ミノフェニル酢酸水銀（APMA）で37℃で3.5時間培養す
ることにより活性化した。酵素を同じ緩衝液に対して透
析し、APMAを除去した。

装置 ハミルトン マイクロラブ（Hamilton Microlab）AT
Plus:ハミルトン マイクロラブ（Hamilton MicroLa
b）AT Plusで自動でMMP特性評価を実施した。ハミルト
ン装置をプログラム化し、（１）DMSO100％中の2.5ミリ
モルストックから自動的に11個の可能な阻害物質にまで
順次希釈する、（２）基質を分配し、その後阻害物質を
96個のウェルサイトフルオルプレートに分配する、およ
び（３）反応を開始するために単一の酵素を混合してプ
レートに添加する。引き続き基質添加点でプログラムを
開始し、希釈した阻害物質を再混合し、酵素の添加によ
り反応を開始することによりそれぞれの付加的な酵素の
ためのプレートを自動的に製造する。この方法で同じ阻
害物質希釈液を使用してすべてのMMP分析を行った。

ミリポアーサイトフルオル（Millipore Cytofluor）
II.培養に続いてプレートをサイトフルオルII蛍光分析
プレートリーダーで読みとり、340nmで励起、395nmで放
出、80でゲインセットを読み取った。

緩衝液 ミクロ蛍光分析反応緩衝液（MRB）：ミクロ蛍光分析
評価のための試験化合物、酵素およびP218基質の希釈物
を、CaCl₂10ミリモル、NaCl150ミリモル、0.005％Brij
−35および１％DMSOとともにpH6.5の２−（Ｎ−モルホ
リノ）エタンスルホン酸（MES）50ミリモルを含有する
ミクロ蛍光分析反応緩衝液中で製造した。

方法 MMPミクロ蛍光分析特性評価：評価を最終基質濃度P21
86μＭおよびMMPほぼ５〜8nMで薬剤の濃度を変動して行
った。ハミルトン装置をプログラム化し、順次2.5ミリ
モルストック（DMSO100％）から11個の化合物にまで希
釈し、アッセイ中の10倍の最終化合物濃度を生じた。最
初に装置からミクロ蛍光分析反応緩衝液（MRB）を1mlMa
rsh希釈管の96個の管の棚に放出した。その後装置のサ
ンプル棚から阻害物質（2.5ミリモル）20μｌを取り出
し、Marsh棚のＡ列中で緩衝液と混合し、50ミリモル薬
剤濃縮液を生じた。その後阻害物質を順次10、５、１、
２、0.5および0.1μＭに希釈した。サンプル棚上の位置
１はアッセイ中の酵素のみのウェルのためにDMSOのみを
含有し、これはカラム1.列Ａ〜Ｈ中に阻害物質を生じな
い。その後装置からP218基質107μｌ（MRB中8.2μＭ）
を単一の96個のウェルサイトフルオロミクロ滴定プレー
トに分配する。装置を再混合し、ミクロ滴定プレート中
の相当する列にMarsh棚中のＡ〜Ｇの希釈した化合物14.
5μｌを装填する（列Ｈは技術水準の列を表し、MRB39.5
μｌを薬剤または酵素の代わりに放出する）。適当な酵
素25μｌ（最終酵素濃度の5.86倍）をBSA処理した反応
物リザーバーから列Ｈ、技術水準の列を除いてそれぞれ
のウェルに添加することにより反応を開始する（酵素リ
ザーバーは室温で１時間NaCl150ミリモルを含有するト
リス50ミリモル、pH7.5中の１％BSAで前処理し、引き続
きH₂Oでおおまかに洗浄し、室温で乾燥する）。

酵素を添加して混合した後に、プレートを覆い、37℃
で25時間培養する。同じ方法でP218基質をミクロ滴定プ
レートに分散してハミルトンプログラムを開始すること
により付加的酵素を試験し、その後再混合し、同じMars
h棚からミクロ滴定プレートに薬剤を分散する。検査す
べき第２（または第３等）のMMPを、覆い、培養する前
に、混合して反応物棚からミクロ滴定プレートに分散す
る。これを検査するすべての付加的なMMPで繰り返す。

ミクロ蛍光分析アッセイ中のIC50決定：サイトフルオ
ルIIで生じたデータをエキスポーテッドCSVファイルか
らマスターエクセル拡張シートにコピーする。種々の異
なるMMPからのデータ（MMPに対して１個の96ウェルプレ
ート）を同時に計算する。阻害％はそれぞれの薬剤濃度
に関してカラム１中の酵素のみのウェルと、化合物を含
有するウェルの加水分解の量（25分の加水分解にわたり
生じる蛍光単位）を比較することにより決定した。バッ
クグラウンドの削除に続いて阻害率％は ［（対照値）−（処理した値）］／（対照値）×100 として計算する。

阻害率％は薬剤5,1,0.5、0.1、0.02,0.005および0.00
1μＭの阻害物質濃度に関して決定した。IC₅₀値を得る
ために、阻害物質濃度logに対する阻害率％の線状回帰
分析を使用した。

本発明のほかの実施態様は本願明細書に記載された発
明の詳細な説明および例を考慮して当業者には明らかで
ある。発明の詳細な説明および例は以下の請求の範囲に
示される本発明の範囲および思想とともに例示されたに
すぎないと考えられる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/421 Ａ６１Ｋ 31/421 31/423 31/423 31/425 31/425 31/50 31/50 31/505 31/505 31/53 31/53 31/5513 31/5513 Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 3/00 3/00 7/02 7/02 9/10 9/10 15/18 15/18 25/00 25/00 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/04 31/04 35/04 35/04 43/00 １０５ 43/00 １０５ １０７ １０７ １１１ １１１ Ｃ０７Ｃ 59/90 Ｃ０７Ｃ 59/90 Ｃ０７Ｄ 231/56 Ｃ０７Ｄ 231/56 Ｅ 233/96 233/96 235/16 235/16 237/32 237/32 239/86 239/86 239/96 239/96 243/14 243/14 253/04 253/04 263/44 263/44 263/58 263/58 275/06 275/06 277/34 277/34 295/14 295/14 Ｚ (72)発明者 ブライアン アール ディクソン アメリカ合衆国 コネティカット ウッ ドブリッジ ジョンソン ロード 1220 (56)参考文献 特表 平10−509146（ＪＰ，Ａ) 特表 平11−506097（ＪＰ，Ａ) 特表 平11−509870（ＪＰ，Ａ) 特表 平11−510517（ＪＰ，Ａ) 特表 平11−510518（ＪＰ，Ａ) 特表 平11−511179（ＪＰ，Ａ) 特表2000−502343（ＪＰ，Ａ) 特表2001−509783（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (9)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 ［式中、ｒは０〜２であり、Ｔは次の基の群： から選択され、かつR⁴⁰は次の基の群： 及び−CH₂OCH₂OCH₂Ph、 から選択される］を有する化合物。
2. 【請求項２】請求項１記載の化合物及び薬学的に認容性
   の担体を含有するマトリックスメタロプロテアーゼ阻害
   活性を有する組成物。
3. 【請求項３】請求項１記載の化合物を含有する、マトリ
   ックスメタロプロテアーゼによる症状を治療するための
   医薬。
4. 【請求項４】マトリックスメタロプロテアーゼによる症
   状を治療するための医薬が、 ａ）骨関節炎、リューマチ性関節炎、敗血症性関節炎、
   歯周病、角膜潰瘍、蛋白尿、大動脈瘤疾患、栄養障害性
   表皮剥離、水疱症、炎症反応に導く症状、MMP活性によ
   る骨減少症、顎関節疾患、神経系の脱髄症の影響の軽
   減； ｂ）腫瘍転移又は外傷性間接損傷による変性軟骨損失の
   阻止； ｃ）粥状硬化性斑破断からの冠状動脈血栓症の軽減；又
   は ｄ）有効なバースコントロール、 を目的とするものである請求項３記載の医薬。
5. 【請求項５】骨関節炎の軽減を目的とするものである請
   求項４記載の医薬。
6. 【請求項６】腫瘍の転移の阻止を目的とするものである
   請求項４記載の医薬。
7. 【請求項７】（±）−４−（４′−クロロ−ビフェニル
   −４−イル）−４−オキソ−２−［２−（４−オキソ−
   4H−ベンゾ［ｄ］［1,2,3］トリアジン−３−イル）エ
   チル］酪酸である請求項１記載の化合物。
8. 【請求項８】（−）−４−（４′−クロロ−ビフェニル
   −４−イル）−４−オキソ−２−［２−（４−オキソ−
   4H−ベンゾ［ｄ］［1,2,3］トリアジン−３−イル）エ
   チル］酪酸である請求項１記載の化合物。
9. 【請求項９】（＋）−４−（４′−クロロ−ビフェニル
   −４−イル）−４−オキソ−２−［２−（４−オキソ−
   4H−ベンゾ［ｄ］［1,2,3］トリアジン−３−イル）エ
   チル］酪酸である請求項１記載の化合物。