TW539672B - Substituted biaryl oxobutyric acids as matrix metalloproteases inhibiting compounds and pharmaceutical compositions thereof - Google Patents

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Description

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 539672 A7 B7 五、發明説明（1 ) 發明背景 發明範圍 本發明係關於酶抑制劑，更特定地説，是關於用於抑制 基質金屬蛋白酶的新穎的聯芳基氧丁酸化合物或其衍生 物。 相關技藝説明 基質金屬蛋白酶（a.k.a.基質金屬内切蛋白酶，或稱MMPs) 是鋅内切蛋白酶系，包括，但不限於，間質膠原酶 a.k.a.MMP-Ι)，溶基質素（a.k.a·蛋白聚糖酶，轉移素（transin) 或MMP-3)，明膠酶A(a.k.a. 72 kDa-明膠酶或MMP-2)及明 膠酶B(a.k.a. 95 kDa-明膠酶或MMP-9)。此等MMP係由各種 細胞，包括纖維細胞及軟骨細胞，與稱作TIMPs(金屬蛋白 酶的組織抑制劑）的天然蛋白質性質的抑制劑一起分泌出 來。 所有此等MMPs都能破壞關節軟骨或基底膜的結缔組織成 分。每一種MMP都是以非活性的酶原形式分泌出，在發揮 其蛋白質分解活性前必須先行裂解。除了其基質破壞作用 外，有些MMP，如MMP_3，曾用作其他MMPs(如MMP-1及 MMP-9)的活體内激活劑（Ito，et al·，Arch. Biochem. Buophys· 267，211，1988 ; Ogata，et al·，J. Biol. Ehem. 267，3581， 1992)。所以過量的MMP-3可激發一連串的蛋白質分解活 動。因之，特定的MMP-3抑制劑應能限制其他不直接受此 抑制劑作用的MMP s的活動。 也有人報告，MMP-3能分裂，因而使其他蛋白酶，如彈 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 539672 Α7 Β7 五、發明説明（2 ) 性蛋白酶，的内生性抑制劑不被活化（Winyard，et al.，FEBS Letts. 279, 91，1991)。是以MMP-3抑制劑能藉其改變内生 性抑制劑含量而影響其他破壞性蛋白酶的活性。 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 一般認爲有些疾病係由過量的或不需要的基質破壞性金 屬蛋白酶活性所引起，或由MMPs與TIMPs的比例不平衡所 引起。此等疾病包括：a)骨性關節炎（Woessner, et al.，J. Biol. Chem., 259, 3633, 1984 ； Phadke, J. Rheumatol. 10, 852? 1983)，b)類風濕關節炎（Mullins，et al·，Biochim. Biophys. Acta 695，117，1983 ; Wolley，et al.? Arthritis Rheum. 20, 1231, 1977 ; Gravallese，et al.，Arthritis Rheum. 34，1076, 1991)，c)化膿性關節炎（Williams，et al.，Arthritis Rheum. 33，533，1990)，d)腫瘤轉移（Reich, et al.，Cancer Res·，48, 3307，1988，and Matrisian，et al.，Proc· Nat’l. Acad· Sci·， USA 83，9413，1986)，e)牙周病（Overall，et al·，J· Peridontal Res. 22，81，1987)，f)角膜潰瘍（丑111>118，61&1.，111¥631:· Ophthalmo ; Vis. Sci. 30，1569，1989)，g)蛋白尿（Baricos，et al·，Biochem. J. 254, 609, 1988)，h)由粥狀動脈硬化斑破裂 引起的冠狀動脈栓塞（Henney，et al.，Proc· Mat' ; . Acad，Sci. USA 88, 8154，1991)，i)動脈瘤性主動脈疾病（Vine，et al·， Clin. Sci. 81，233，1991)，j)生育控制（Woessner，et al_， Steroids 54，491, 1989)，k)營養不良性表皮鬆弛大痕 (Kronberger，et al·，Invest. Dermatol. 79，208，1982)，及 1) 關節受傷後發生的退行性軟質損失，m)導致發炎反應的疾 病，由MMP活性引起的骨質減少，η)顳頷關節疾病，〇)神 _ -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNs ) Α4規格（210Χ297公釐）
〇 539672 A7 B7 五、發明説明（5 ) 劑，抗風濕劑，止痛劑，及降血膽固醇劑。無一例曾述及 對MMP的抑制，供作上述治療。有些有關‘的化合物也用作 液體結晶的中間體。 特別是，Tomcufcik，et al·，US Pat· No. 3,784,701 聲稱特 定的經取代的苯甲醯基丙酸用於治療發炎與疼痛。此等化 合物包括下面所示的3·二苯酸基丙酸（a. k. a.芬布芬 (fenbufen)) 〇
OH
Child，et al·, J. Pharm. Sci.，66, 466, 1977説明了幾種芬布 芬類以物的構造與活性間的關係。此等化合物包括二苯基 環經取代的化合物或丙酸部分以苯基、_素、經基或甲基 取代的化合物，或羧酸或羰基官能基團轉化而成的各種化 合物。但並未述及含4 ’ -經取代的二苯朞及經取代的丙酸部 分同時出現於一分子内的化合物。其説明中認爲苯基（化合 物XLIX及LXXVII)及甲基（化合物XLVII)取代的化合物是非 活性的。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 539672 A7 B7 五、發明説明（6 )
Kameo，et al·，Chem. Pharm. Bull” 36，2050，1988 及 Tomizawa，et al.，JP Pat. No. 62132825 A2説明一些經取代 的3 -二苯醯基丙酸衍生物及其類似物，包括如下的化合
V 物。雖説明於丙酸部分有其他取代基的化合物，但此等化 合物並不含二苯基殘基。 ΓΛ
X
其中 X = H，4、Br，4f-Cl，4’-CH3，或 2’-Br。
Cousse, et al., Eur. J. Med. Chem·，22, 45, 1987説明如下 的以甲基及亞甲基取代的3 -二苯醯基丙酸及3_二苯醯基丙 稀酸，也説明對應的化合物，其中黢基係由CH2OH或CH2 所取代。
〇
OH 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中 X = H，Cl，Br，CH30，F，或NH2。
Nichl，et al.，DE Pat. No. 1957750也説明一些上述亞甲基 取代的二苯醯基丙酸。
El-Hashgsh，et al·，Revue Roum. Chim. 23，1581，1978説明 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）
Rl R2 \ /
〇 ΟΠΡΙΟ Λph ο p h p 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 539672 A7 B7 五、發明説明（S ) et al.，Bull. Soc. Chim. Fr. 9, 3196, 1971説明一些二烷基胺 基取代的二苯醯苯丙酸。二苯基無一是經取代的。
0H 其中R1，R2 =烷基，苄基，Η，或與氮共同成爲嗎啉基。 還有人揭示一系列含二苯基的羧酸，可以如下化合物説 明，此等化合物抑制神經内切肽酶（ΝΕΡ24.11)，爲束縛於 膜上的鋅金屬蛋白酶（Stanton，et al·，Bioorg. Med. Chem· Lett. 4，539，1994 ; Lombaert，et al.，Bioorg. Med. Chem. Lett· 4, 2715, 1994 ; Lombaert, et al·, Bioorg. Med. Chem. Lett. 5，145，1995 ； Lombaert, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 5, 151, 1995)。 〇
/\^C〇2H
有人報告含二苯基乙基甘胺酸的Ν -羧基烷基衍生物，以 下示化合物説明，爲;溶基質素-1 (ΜΜΡ-3)，72kDa明膠酶 1 (MMP-2)及膠原酶的抑制劑（Durette，et al·，WO-9529689)。 -11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
539672 A7 B7 五、發明説明（22
CH, 及-CH2OCH2OCH2Ph。最佳的通式（L)化合物是
〇 C〇2H
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中T是選自包括 一〇 及
N 訂 r是0_2，R4Q是選自包括：
、S N
.又 N S 0,
N = N 經 濟 部t 央 標 準 員 工 消 費 合 作 社 印 製 〇 〇 〇 CH, 〇 〇 人 :〇 〇 〇
〇 N NH 〇 〇 〇
本紙張欠度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） 539672
五、發明説明（23
〇 N
N 〇
〇 N HN
〇
ch3 中=::合:合聲:抑制劑的特定
或 〇 C02TMSE R40
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 此處Bn是苄基，TMSE是三甲基矽烷.基乙基，而r4。之定義 如前述。 · 立精於此技藝者會了解本發明許多化合物是以對映體或非 叙像互體異構物形式存在，此技藝都知道此種立體異構物 於生物系統中一般展現不同活性。本發明包括所有具對 MMP有抑制活性的可能的立體異構物，不管是甚麼樣的立 體異構物，以及立體異構物混合物，其中至少一種成員是 具抑制活性的。 本發明最佳的化合物如下表所列； 工） 2-[(4’ -氯[1，1’_ 二苯基]-4 -基]羰基]-5-[(4_ 氧- _—___-26- 本紙張尺度適用巾國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公董） 539672 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（26 ) 實驗段所述的工作例。此等方法的各種基團，如非特別説 明，係以其屬名表示。各可變的下標η係於每一方法中獨 立表示。當在一給予構造中可變的基團以給予的符號（即 R9)作一次以上的使用時，應了解到，每一此等基團是可 在其定義範圍内獨立變化的。 通法Α-本發明此等化合物，其中Α及Β環分別是經取代 的苯基及伸苯基，可用Friedel -Crafts反應以經取代的二苯 基MII與活化的含醯基的中間體，如丁二酸或戊二酸酐衍生 物Mill或醯基氯MIV在有路易士酸催化劑，如三氯化鋁， 之存在下於非質子溶劑，如1,1,2,2-四氯乙烷内反應製備。 週知的Friedel -Crafts反應可用多種溶劑及酸催化劑完成， 如 Berliner所著Org. React·, 5，229，1949及Heaney所著Comp. Org. Synth. 2, 733, 1991所述。 如果酐Mill是以不對稱方式作單取代或多取代的，原料 產物MI-Α常因在二個羰基上發生不同酐聯結而以異構物混 合物形式存在。這樣生成的異構物可以結晶或色譜分析用 此技藝所知的標準方法純化。 如在市場上不能購得時，丁二酸酐Mill可用Stobbe縮合 法以丁二酸二烷基酯與醛或酮（於測鏈R上生成）反應，然 後行催化氫化，將半酯中間體水解成二酸，再以乙醯氯或 醋酸酐轉化成酐ΜΠΙ。或者以亞硫醯氯或草醯氯處理半酯 中間體，轉化成醯基氯MIV。有關Stobbe縮合，包括適宜 的溶劑及驗見 Johnson and Daub· Org· React. 6，1，1951。 此法在使用於MIII(R=H，異丁基及Η，正戊基）製備方面 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
539672 A7 B7 五、發明説明（36 )
方法G r〇2c r〇2c
請 先 閱 讀 背 Sj 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 關键中間體C VIII之轉化成本發明目標化合物係以幾種方 式完成，視側鏈官能基Z而定。以CVIII與魏惕格（Wittig)試 劑反應，再行氫化生成Z是烷基或芳基烷基的產物。醛 C VIII與還原劑，如氫化參[3 -乙基-3 戊基）氧基]铭H (LTEPA)作選擇性反應生成醇CIX。此醇再於精於此技藝者 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 539672 A7 '^ ----— B7 五、發明説明（39 ) 〜 ----- 匕4鹽係以本發明化合物的酸的形式與等量的能供應 ^離子的Μ能沉“鹽的介質内反應製成，或於水性 ’丨貝内製備然後再凍乾。而游離態的酸 用的中和技術製備，例如用硫酸氫_，鹽酸等^ 發現本發明化合物抑制基質金屬蛋白酶3， ΜΜΡ-9及ΜΜΡ-2，並能對ΜΜΙΜ作較小程度的抑制，所以 可用於治療或預防於背景段所述的疾病。由於其他的前面 未列出的ΜΜΡ與列出的ΜΜΡ有高度共同性，特別是在催化 Ρ位，可以没想本發明化合物對其他的ΜΜρ也有不同程度 的抑制。現已顯示，改變分子中聯芳基部分上的取代基， 乂及改受聲稱化合物上的丙酸或丁酸鏈上的取代基會影響 幻歹]ΜΜΡ的相對抑制性。所以，這一類的化合物可藉選擇 特疋的取代基加以”調整”，以使與特定病理情況有關的 ΜΜΡ的抑制得到加強，而不影響無關的ΜΜΡ。 治療由基質金屬蛋白酶引起的疾病的方法可實行於展現 此疾病的哺乳動物，包括人。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明抑制劑可使用於獸及人。作此目的使用時，可用 於醫藥組合物，此組合物含有活性成分及一或多種醫藥上 可接受的載劑，稀釋劑，填充劑，結合劑，及其他賦形 劑’視給予方式及劑形而定。 抑制劑的給予可以是精於此技藝者所知的任何適宜的方 式。適宜的非經腸給予的例包括靜脈内給予，關節内給 予，皮下給予，及肌肉内給予。靜脈内給予可用以取得血 漿内藥物濃度高峰的快速調整。藥物半衰期的改進及使藥 -42- 本紙張尺度適用巾@@家標準（CNS ) Α4規格（21GX297公釐）" " 539672 A7 B7 五、發明説明（41 ALZA 及 Scherer Drug Delivery Systems 購得的 〇R〇S-Ct/Osmet™及PULSINCAP™系統。其他系統使用由結腸細菌 氮還原酶降解的氮交聯聚合物，或對pH敏感的聚丙烯酸酉旨 聚合物，此種聚合物在結腸内pH增高時會被活化。上述系 統可與各種易購得的吸收增，強劑合用。 經直腸投送可藉將藥加於塞劑内達成。 本發明化合物可藉加各種精於此技藝者所知的治療上爲 惰性的、無機的或有機的載劑製成上述的調配物。此類载 劑的例包括，但不限於，乳糖，玉米澱粉或其衍生物，滑 石粉，植物油，蠟，脂肪，多元醇如聚乙二醇，水，蔗 糖，醇，甘油等。爲幫助調配物的穩定，或爲幫助活性成 分的生物利用率，或爲在經口給予時使調配物有較好的味 道及氣味，調配物内也可加各種防腐劑，乳化劑，分散 劑，矯味劑，濕滑劑，抗氧化劑，甘味劑，增色劑，安定 劑，鹽，缓衝劑等。 此醫藥組合物的使用量視賦形劑及所治的病而定。需要 里了由和於此技藝者所知的方案決定。或者，也可以測得 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 的目標酶的量計算需要量，此目標酶是治療疾病必須抑制 的。 本發明基質金屬蛋白酶不僅可用於治療前述的生理上的 疾病，也可用於金屬蛋白酶的純化及試驗基質金屬蛋白酶 活性。此種活性試驗可用天然的或合成的酶製劑於活體外 進行，也可用，例如，動物模型於活體内進行，此動物模 型中可自然地發現不正常的破壞性酶（使用基因突變的動物 44 - 表紙中關家標準（CNS ) 21〇χ297公翁） 539672 經濟部中央檩準局員工消費合作社印¾ A7 B7 五、發明説明（43 ) 柱色譜分析係用230-400網眼的EM Science®二氧化矽膠完 成。 — 分析用高效液體色譜分析（HPLC)係於1毫升/分鐘於
' V 4.6x25〇iUVticrosorb®柱完成，/以288毫微米監測，半製備 用HPLC係以24毫升/分鐘於21.4、x250毫米Microsorb®柱上完 成，以288毫微米監測。 儀器: 溶點（mp)以Thomas-Hoover溶點儀測定，未作校訂。 質子（*Η)核磁共振（NMR)譜.係用 General Electric GN-OMEGA 300 (300 MHz)分光計測定，碳十三（13C) NMR譜 係用 General Electric GN-OMEGA 300(75 MHz)分光計測 定。下述實驗中合成的多數的化合物都作NMR分析，每一 例的光譜都與設想的榉造一致。 質譜（MS)，數據係用Kratos Concept 1-H分光計以液體|市 二級離子（LCIMS)(新型的快速原子撞.擊（FAB)取得。多數 下述實例合成的化合物都用低解析質譜分析，光譜都與設 想的構造一致。 通論: 於多步骤方法中，序列步骤以數字表示。各步驟内的變 化則以字母表示。表列數據内的虚線表示聯結點。 眚例1-化合物I之製備
/C02CH2CH2TMS Λ -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇X 297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼、ΙΤ 經濟部中央榡準局員工消費合作社印裝 539672 A7 ___ B7 五、發明説明（45 ) NMR (CDCI3) ^ 5.75 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.13 (t? J=9.0 Hz? 2H), 3.18 (m, 2H), 2.62 (m, 1H)? 1.41 (t, J=9,3 Hz, 1H), 1.23 (t，J=9.1Hz，1H)，0.96 (t，J=8.4 Hz, 2H); 0.04 (s，9H)。
步驟3. 將4-氯二苯基（3.0克，15.9毫莫耳）於醋酸（5〇毫 升）内之溶液小心以溴（1.1毫升，20.7毫莫耳）於室溫處理。 將反應混合物加熱至回流4小時，冷至室溫，用過量丙烯 處理至混合物變澄清。將此溶液濃縮至枯稠泥樣物，用 dClMO毫升）稀釋，相繼用水及2當量的NaOH洗。有機 萃取物於MgSCU上乾燥，過濾，濃縮。用EtOAc重結晶純 化’製得芳基溴（3.57克，84%)，爲白色結晶固體。1η NMR (CDC13) β 7.57 (m，2Η)，7·48 (m，2Η)，7.41 (m，4Η)。 步驟4. 將4_溴_4’-氯二苯基（8.0克，30.0毫莫耳）於thF (120¾升）内之各液冷至_78°C，小心用n_BuLi(19.7毫升， 1.6M的於己烷内之溶液，Μ,5毫莫耳）處理。攪拌1小時 後，此混合物用氯三甲基錫（33毫升，1 〇 Μ的溶液，33 〇 毫莫耳）處理。再過3 0分鐘後，將混合物加溫至室溫，濃 縮。此灰白色的固體用CH2C12(300毫升）稀釋，相繼用水 及飽和NaCl水溶液洗。有機層於MgS〇4上乾燥，過濾，濃 ____ -48- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(2Ϊ〇^29ν^) —--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
539672 Α7 Β7 五、發明説明（46 ) 縮。以MPLC(己烷）純化，製得所需芳基錫化合物（9 38克， 89%) ’ 爲白色結晶固體。NMR (CDC13) ^ 7.62 (m，2H)， 7.54 (m，2H), 0·39 (s，9H) 〇
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 步驟5 . 將由步驟2所製三氟甲磺酸酯（4.2克，10.89毫莫 耳），Cul(0.215 克，1.1 毫莫耳），AsPh3(0.339 克，1.1 毫莫 耳），Cl2Pd(MeCN)2(0.215克，0.56毫莫耳）及幾粒BHT結晶 於1 -甲基_ 2 _吡咯啶酮（11.5毫升）内之溶液放入先熱至85°C 的油浴内。攪拌4分鐘後，將步驟4所製二苯基錫（7·3克， 20· 7毫莫耳）一次加入。將此混合物攪拌3 0分鐘，冷至室 溫，用EtOAc稀釋。分離各相後，水層用EtOAc反萃取，合 併之有機層於MgS04上乾燥，過濾，濃縮。將生成之殘餘 物吸附於二氧化矽膠上作MPLC純化（0-15% EtOAc-己烷）， 製備偶合產物（4.0克，86%)，爲白色結晶固體。1H NMR (CDCls) ά 7.52 (m，6Η)，7.42 (m，2Η)，6.40 (d，J=3.3 Ηζ， 1H)，4.19 (t，J=10.2 Hz，2H)，3.58 (m，1H)，3.23 (m，1H)， 2.60 (m，1H)，1.95 (m, 2H)，1.20 (m, 2H)，1.02 (d，J=7.5 Hz， 1H)，0.08 (s，9H) 〇 -49 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297^釐Γ 539672 五、發明説明（47 )
CO.TMSE 、'CHO 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C1 步驟6·將步驟5製得的烯烴（3 60克，8 47毫莫耳）於1〇% MeOH-CH2Cl2(200毫升）内之溶液冷至_78°c，此反應混合 物内直接加臭氧氣（10分鐘，i公升/分鐘）處理。在 π已無起始物質後，此溶液以氬氣沖洗（15分鐘），用甲基 硫（1 3毫升）處理，加溫至室溫。攪拌過夜後，將溶液濃 縮，殘餘物作MPLC(0-15% EtOAc-己烷）純化，製得所需酸 與對應的一甲基乙縮.。將產物混合物溶於丙酮（4 5毫升） 内，用CSA(0.192克，0.83毫莫耳）及水（0.13毫升，16 5毫莫 耳）處理。擾摔過夜後’將溶液濃縮，作MPLC(0-15% EtOAc-己烷）純化，製得所需醛3·45克，89%)，爲無色油 體。NMR (CDC13) d 9.78 (d，J=9.0 Hz，1H)，8.05 (d，J=6.6 Hz, 2H)? 7.65 (d, J=6.6 Hz? 2H), 7.55 (4, J=9.0 Hz? 2H)? 7.44 (d，J=9.0 Hz，2H)，4.15 (m，3H)，3·87 (t，J=7.2 Hz，1H)，3.15 (m，1H)，2.20 (m，1H)，2.03 (M，1H)，1.86 (m，1H), 1.58 (s， 1H)，1.25 (t，J=6.9 Hz，1H), 0.92 (m，2H)，0·00 (s，9H)。 co2tmse αΌ>~Ο>_1ι"Ά、'、'0Η 步驟7. 將氫化鋰鋁（1.9毫升，1·0Μ於THF内的溶液）於 THF(6毫升）内之溶液用3 -乙基-3-戊醇（0.83克，5·77毫莫耳） -50· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ' " (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 • m ml - 539672
S S Λ co2h
S A 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（51 ) CO.Bn Ό 步驟2·,將步驟1所製之甲苯磺酸酯（0.039克，0.066毫莫 耳）及18-冠-6(0.044克，0.166¾莫耳）於DMF(0.7毫升）内 之溶液二硫代胺甲酸毗咯啶鈉（0.035克，0.165毫莫耳）處 理，並於室溫攪拌16小時。此反應混合物用EtOAc及水稀 釋。分離各相後，有機層用飽和NaCl水溶液洗，於MgS04 上乾燥，過濾，濃縮。作MPLC (3-15% EtOAc-己烷）純化， 製得所需產物（0.038克，99%)。TLC : Rf〇.34(二氧化矽，0-20% EtOAc_ 己烷）。 Ό 步驟3 · 用貫例2步骤3所述相同方案將步驟2所製得的爷 基酯中間體去保護。熔點177-178°C。 使用，或可能使用，實例1-3方法製備表1所列含二苯基 的產物。 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
539672 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（S3 )
IX 〇 ΝΉ ，/Λ X XI °Η ----Ν >=0 XII - ' ΧΙΠ 7^0' xrv . 、 XV Η XVI C0 —/ I -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
539672 A7 ----- B7 五、發明説明（56 ) 步驟4. 將氫化鈉（0.020克，0.775毫莫耳）於THF(2.0毫升） 内之溶液冷至0°C，小心用步驟2之二酯▲理。除去冰浴， 將生成之混合物攪拌2 0分鐘。再將反應混合物冷至〇， 用1 _(2_溴乙烷酮）-4_(4 -氯苯基）_苯（0.200克，0.646亳莫 耳）作一批處理。將此混合物升至室溫3 〇分鐘，再加熱至 回流1 2小時。將反應混合物加於飽和NH4C1•水溶液（丨〇亳升） 内，用EtOAc(10毫升）稀釋。生成之有機相用水（1〇毫升） 洗，於MgS〇4上乾燥，過濾，濃縮，製得0.327克（78%)黃 色油體。TLC : Rf0.4Q(二氧化矽，40%醋酸乙酯-己烷） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
〇 ΓΠ-W
-、11 步驟5· 將步驟4製得的二酯產物（0.327克，0.558毫莫耳） 經濟部中央榡準局員工消費合作杜印製 於1，4_二哼烷（5毫升）内之溶液以肆（三苯基膦）鈀（〇 〇〇6 克，0.005毫莫耳）作一批處理，用15分鐘滴加吡咯酮（〇 1〇2 毫升，1.22毫，莫耳）。於室溫攪拌3〇分鐘後，此反應混合物 用1當量的HC1(2 0毫升）與Et〇Ac(2 0毫升）之混合物稀釋。 生成之有機相用飽和NaCl水溶液洗，於MgS04上乾燥，過 濾，濃縮，製得二酸，爲椋色油體，立即使用於步驟6。 TLC ： Rf0.29(-一氧化砍’ 5%甲醇-二氣甲燒）。
-59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21.0 X297&釐） 539672 A7 B7 五、發明説明（63 ) 請 kj 閲 讀 背 面 意 事 項 再i 填 寫， 本 頁 酸氯甲基酮）胰蛋白酶（1 ·· 100重量/重量與pro-MMP-3的比） 於2 5 °C培養3 0分鐘活化。此反應可藉加大豆胰蛋白酶抑制 劑（SBTI ; 5 : 1重量/重量與胰蛋白酶濃度比）停止。此活化 方法導致45kDa活性MMP-3的生成，此活化的MMP-3仍含 酶的C -端部分。 人重組膠原酶A(Pro_MMP-2)的製備 重組人pro-MMP-2 :依據Fridman，et al·，J· Biol. Chem. 267, 15398, 1992，所述方法使用牛痘表現系統製備人膠原 酶 A (pro-MMP-2 )。 訂 w 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 pro_MMP_ 2之活化：將252毫克/毫升的pro-MMP - 2以25 mM的 Tris溶液，pH 7.5，5 mM CaCl2，150 mM NaCl，及 0.005% Brij_3 5 (MMP-2活化緩衝液）以1 : 5稀釋至終濃度 爲50微克/毫升。製成10mM(3.5毫克/毫升）的於0.05NaOH 内的醋酸對位胺基苯基汞（ΑΡΜΑ)。以1 /2 0反應容積加 ΑΡΜΑ溶液，使ΑΡΜΑ終濃度爲0.5 mM，此酶於3 7°C培養 30分鐘。以2公升MMP-2活化緩衝液透析活化的MMP- 2 (1 5毫升）二次（透析膜先以MMP- 2活化緩衝液内含有0· 1% BSA處理1分鐘，再用H2〇徹底洗）。用Centricon濃縮器（濃 縮器也先用MMP-2活化緩衝液内含有0.1% BSA處理1分 鐘，再用H2O洗，再用MMP-2活化緩衝液洗）濃縮酶，再 稀釋，再濃縮，重覆二次。用MMP_2活化緩衝液將酶稀釋 至7.5毫升（原始容積的0.5倍）。 人重組膠原酶B(MMP-9)的製備 重組人pro-MMP-9 : Wilhel·，et al.，J· Biol. Chem. 264, -66 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 539672 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____B7 五、發明説明（65 ) 反應緩衝液製成，此緩衝液内含50 mM 2-(N-嗎啉基）乙烷 磺酸（MES)，pH 65，10 mM CaCl2，150 mM NaCU，0.005% Brij-35及 1% DMSO。 方法 MMP顯微熒光計輪廓鑑定：此鑑定係用被作用物P218終 濃度爲6 μΜ及約〇· 5至〇· 8 ιιΜ的MMP以不同的藥物濃度完 成。將Hamilton設計成在鑑定中能由2.5 mM儲液（100% DMSO)至1 0倍化合物終濃度系列稀釋達1 1種化合物。開始 時，儀器投送不同量的顯微熒光劑反應缓衝液（MRB)至1毫 升Marsh稀釋試管的9 6隻試管架。然後此儀器由樣品架取 2 0微升抑制劑（2.5 mM)與Marsh架上A排内的緩衝液混合， 製成50μΜ的藥物濃度。再將抑制劑系列稀釋成1 〇 '，5， 1，0.2，0.05及Ο.ΟΙμΜ。樣品架上的1號位只含DMS〇供鑑 定中”只有酶”的凹使用，這樣，從A排至Η排的第1列不含 抑制劑。儀器然後分佈107微升Ρ218被作用物（8.2μΜ，於 MRB内）至單一 96凹的Cyt〇fl〇ur微滴定碟。儀器重混合，並 將14.5微升稀釋的化合物由Marsh架的a排至G排載入微滴 定碟的對應的排。（H排代表”背景”排，只給予39 5微升 MRB，不給予藥物或酶）。每一凹（11排（”背景排，，）除外）内 由B S A處理過的試劑儲液槽加2 5微升適宜的酶（酶終濃度的 5.86倍）開始反應。（酶儲液槽先以5〇111]^1^(1)1175，含 150 mMNaCl)内的1%的BSA於室溫處理1小時，再以h2〇 徹底洗過，於室溫乾燥）。 在將酶加入並混合後，將碟蓋上，於3 7。〇培養25分鐘。 -68 - 本紙度適用中國國家^準（CNS ) A4規格（210X297公釐一、'—--- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

  1. 539672 第086106285號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(92年4月） 六、申請寻利範圍i公 A8 B8 C8 D8
    束°jz年h毛 丨修正 |補充 η
    S N 0
    ^CO 〇 一 Μ洱. 及-CH2OCH2OCH2Ph。 2. —種具有基質金屬蛋白酶抑制活性之醫藥組合物，其含 有根據申請專利範圍第1項之化合物及醫藥上可接受的載 劑。 3. 根據申凊專利範圍第2項之醫藥組合物，其中基質金屬蛋 白酶抑制活性係足以： a)減輕骨性關節炎，類風濕關節炎，化膿性關節炎， 牙週病，角膜潰瘍，蛋白尿，動脈瘤性主動脈病，營養 不良性上皮鬆弛，大疱，導致發炎反應的疾病，由基質 金屬蛋白酶（MMP)活性調節的骨質減少，顳頷關節疾 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公董） 539672 A8 B8 ________ C8 ----- 病神經系統脫髓稍疾病； b) 阻止腫瘤轉移或關節受傷後發生的退行性軟骨損 失； c) 降低由粥狀動脈硬化斑破裂引起的冠狀動脈栓塞； 或 d) 控制生育。 4.根據申請專利範圍第3項之醫藥組合物，其中該效果是減 輕骨性關節炎。 5·根據申請專利範圍第3項之醫藥組合物，其中該效果是阻 止腫瘤轉移。 6·根據申請專利範圍第1項之化合物，係（土）_4_(4，_氯-二 苯-4-基）-4 -酮基- 2- [2-(4 -酮基- 4H -苯并[d][l，2,3]三 呼-3-基）乙基]丁酸。 7·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自（—）_ 4 _ (4’ -氯-二苯-4-基）-4 -酮基- 2- [2-(4 -酮基- 4H -苯并 [d][l，2,3]三畊-3-基）乙基]丁酸及（+ )- 4- (4，-氯-二 苯-4-基）-4-酮基-2-[2-(4-酮基-411-苯并[(1][1，2,3]三 啩-3-基）乙基]丁酸所組成之群。 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）
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