JP3524556B2 - ２―（ω―アロイルアルキル）―４―ビアリール−オキソ酪酸によるマトリックスメタロプロテアーゼの阻害 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は酵素阻害物質及び特に、マトリックスメタロ
プロテアーゼの阻害に有効な新規の２−（ω−アロイル
アルキル）−４−ビアリール−オキソ酪酸化合物又はそ
の誘導体に関する。

背景技術 マトリックスメタロプロテアーゼ（マトリックスメタ
ロエンド−プロテイナーゼまたはMMPとしてもまた公知
である）は、亜鉛エンドプロテイナーゼの１種であり、
これは間質性コラゲナーゼ（MMP−１としてもまた公知
である）、ストロメリシン（stromelysin）（プロテオ
グリカナーゼ（proteoglycanase）、トランシン（trans
in）、またはMMP−３としてもまた公知である）、ゼラ
チナーゼＡ（72kDa−ゼラチナーゼまたはMMP−２として
もまた公知である）およびゼラチナーゼＢ（95kDa−ゼ
ラチナーゼまたはMMP−９としてもまた公知である）を
含むが、これらに制限されるわけではない。前記のMMP
は、TIMP（Tissue Inhibitor of Metallo Proteinase
（コラーゲン分解酵素阻害物質）として公知の天然の蛋
白様阻害物質と一緒に、線維芽細胞および軟骨細胞を含
む種々の細胞から分泌される。

前記のMMPは全て、関節軟骨または基底膜の、種々の
結合組織成分を破壊する能力がある。それぞれのMMP
は、不活性プロ酵素として分泌され、これはその後の段
階で自身の蛋白分解活性を発揮することができる前に分
解されなくてはならない。マトリックス破壊効果に加え
て、前記のMMPのいくつか、例えばMMP−３は、その他の
MMP、例えばMMP−１およびMMP−９のためのインビボ活
性物質として使用されてきている（Ito,et al.,Arch Bi
ochem.Biophys.267,211,1988;Ogata,et al.,J.Biol.Che
m.,267,3581,1992）。従って、蛋白分解活性のカスケー
ドは、過剰のMMP−３により誘発されうる。その結果、
特殊なMMP−３阻害物質は、前記の阻害物質により直接
阻害されない、その他のMMPの活性を制限することにな
る。

また、MMP−３が分解し、かつこのことによりその他
のプロテイナーゼ、例えばエラスターゼの内因性阻害物
質を不活化することが可能である（Winyard.et al.,FEB
S Letts.279,1,91,1991）。従ってMMP−３の阻害物質
は、その他の破壊プロテイナーゼの内因性阻害物質のレ
ベルを変性することによりその活性に影響を与えること
ができる。

数多くの病気は、過剰の、または望ましくないマトリ
ックス破壊メタロプロテアーゼ活性により、またはMMP
対TIMPの比の不均衡により媒介されると考えられてい
る。これらは以下のものを含む:a）骨関節炎（Woessne
r,et al.,J.Biol.Chem.,259（６）,3633,1984;Phadke,e
t al.,J.Rheumatol.10,852,1983）、ｂ）リウマチ性関
節炎（Mullins,et al.,Biochem.Biophys.Acta 695,117,
1983;Woolley,et al.,Arthritis Rheum.20,1231,1977;G
ravallese,et al.,Arthritis Rheum.34,1076,1991）、
ｃ）敗血症性関節炎（Willams,et al.,Arthritis Rheu
m.33,533,1990）、ｄ）腫瘍転移（Reich,et al.,Cancer
Res.,48,3307,1988およびMaトリスian,et al.,Proc.Na
t'l.Acad.Sci.USA 83,9413,1986）、ｅ）歯周病（Overa
ll,et al.,J.Periodental Res.22,81,1987）、ｆ）角膜
潰瘍（Burns,et al.,Invest.Opthalmol.Vis.Sci.30,156
9,1989）、ｇ）蛋白尿（Baricos,et al.,Biochem.J.25
4,609,1988）、ｈ）アテローム斑破断からの冠状動脈血
栓（Henney,et al.,Proc.Nat'l.Acad.Sci.,USA 88,8154
−8158,1991）、ｉ）大動脈疾患（Vime,et al.,Clin.Sc
i.81,233,1991）、ｊ）受胎調節（Woessner,et al.,Ste
roids 54,491,1989）、ｋ）栄養障害性（dystrophobi
c）表皮水疱症（Kronberger,et al.,J.,Invest.Dermato
l.79,208,1982）、ｌ）外傷性関節損傷による変性軟骨
損傷、ｍ）炎症反応を惹起する症状、MMP活性により媒
介される骨減少症、ｎ）顎関節疾患、ｏ）神経系の脱髄
症（Chantry,et al.,J.Neurochem.50,688,1988）。

新規の治療に対する要求は、特に関節性疾患の場合に
重要である。骨関節炎（OA）、リウマチ性関節炎（RA）
および敗血症性関節炎の第一の障害作用は、関節軟骨ひ
いては正常な関節機能の進行性損失である。非ステロイ
ド系抗炎症薬（NSAID）は痛みおよび腫張を抑制するた
めに存在するものの、市販の薬剤は前記の軟骨損失を阻
止するまたは遅らせることはできない。前記の疾患の最
終結果は、関節機能の完全な損失であり、これは関節置
換手術によってのみ治療可能である。MMP阻害物質は軟
骨損失の進行を停止させるか、または回復させ、かつ外
科的介入を未然に防ぐか、または遅らせることが期待さ
れる。

プロテアーゼは、転移癌の進行におけるいくつかの段
階で重要な要素である。前記のプロセスで、基底膜の構
造蛋白質の蛋白分解により、一次部位で腫瘍は拡大し、
前記の部位から転移し、ならびに離れた二次部位で帰巣
しかつ浸潤する。また、腫瘍誘発血管形成は、腫瘍成長
に必要であり、かつ蛋白分解細胞リモデリングに依存し
ている。種々のタイプのプロテアーゼでの形質移入実験
は、マトリックスメタロプロテアーゼが、特定のゼラチ
ナーゼＡおよびＢ（それぞれ、MMP−２およびMMP−９）
における前記のプロセスで支配的な役割を果たすことを
示す。前記の分野の概要については、Mullins,et al.,B
iochim,Biophys.Acta 695,177,1983;Ray,et al.,Eur,Re
spir.J.７,2062,1994;Birkedal−Hansen,et al.,Crit.R
ev.Oral Biol.Med.４,197,1993を参照のこと。

さらに未変性マトリックスメタロプロテアーゼ阻害物
質TIMP−２（蛋白質）による細胞外マトリックスの分解
の阻害は、癌の成長を防止し（DeClerck,et al.,Cancer
Res.52,701,1992）、かつTIMP−２は、実験系で腫瘍誘
発血管形成を阻害する（Moses,et al.,Science 248,140
8,1990）ことが証明された。検討のためには、DeClerc
k,et al.,Ann.N.Y.Acad.Sci.732,222,1994を参照のこ
と。さらに合成マトリックスメタロプロテアーゼ阻害物
質バチマスタート（batimastat）は、腹腔内投与する
と、ヒトの結腸腫瘍成長を阻害し、かつヌードマウスの
正所性モデル中で広がり（Wang,et al.,Cancer Res,54,
4726,1994）、かつヒトの卵巣癌異種移植片を有するマ
ウスの生存を延長する（Davies,et al.,Cancer Res.53,
2087,1993）ことが証明された。前記の、および関連化
合物の使用はBrown,et al.,WO−9321942A2（931111）に
記載されている。

移転癌の遅延、腫瘍退行の促進、癌細胞増殖の阻害、
骨関節炎に関連した軟骨損失の遅延または防止のため
の、あるいは前記のその他の疾患の治療のためのメタロ
プロテアーゼ阻害物質の使用を請求している特許出願は
いくつか存在する（例えば、Levy,et al.,WO−9519965
A1;Beckett,et al.,WO−9519956 A1;Beckett,et al.,WO
−9519957 A1;Beckett,et al.,WO−9519961 A1;Brown,e
t al.,WO−9321942 A2;Crimmin,et al.,WO−9421625 A
1;Dickens,et al.,U.S.Pat.No.4,599,361;Hughes,et a
l.,U.S.Pat.No.5,190,937;Broadhurst,et al.,EP 57475
8 A1;Broadhurst,et al.,EP 276436;およびMyers,et a
l.,EP 520573 A1）。前記の特許の有利な化合物は、亜
鉛錯形成群（ヒドロキサム酸、チオール、カルボン酸ま
たはホスホン酸）を有するペプチド主鎖を一方の末端
に、および種々の側鎖を有し、これらは両方とも天然の
アミノ酸およびさらに新規の官能基を有するものに見ら
れる。前記の小さなペプチドは、しばしば吸収が悪く、
低い経口生物学的利用能を示す。これらはまた急速な蛋
白質分解代謝を行う傾向があり、従って短い半減期を有
する。例えば、Brown,et al.,WO−9321942 A2に記載の
化合物であるバチマスタートは、腹腔内投与が可能であ
るのみである。

特定の３−ビフェノイルプロパン酸および４−ビアロ
イルブタノン酸は、文献に抗炎症薬、抗血小板凝集薬、
消炎剤、抗増殖剤、抗脂血薬、抗リウマチ約、鎮痛剤お
よびコレステロール低下剤として記載されている。前記
の例のいずれにも、本願で請求した治療効果のための機
構としてMMP阻害の記載はなされていない。特定の関連
化合物はまた、液晶の製造における中間体としても使用
されている。

特に、Tomcufcik,et al.US特許3,784,701は、炎症お
よび痛みの治療のための特定の置換ベンゾイルプロピオ
ン酸を請求している。該化合物は、以下に記載の３−ビ
フェノイルプロパン酸（フェンブフェン（fenbufen）と
してもまた公知である）を含む。

Child,et al.,J.Pharm.Sci.,66,466,1977は、フェン
ブフェンのいくつかの類似体の構造−活性の関係を記載
している。これらは、ビフェニル環系が置換された、あ
るいはプロパン酸部分がフェニル、ハロゲン、ヒドロキ
シルまたはメチルで置換された、あるいはカルボン酸ま
たはカルボニル官能基が種々の誘導体に変換された数種
の化合物を含む。４′−置換ビフェニルおよび置換プロ
パン酸部分を１つの分子中に組み合わせて含有する化合
物は記載されていない。以下に示されるフェニル置換さ
れた（化合物XL IXおよびLXX VII）およびメチル置換さ
れた（化合物XLV II）化合物は不活性であるとして記載
されている。

Kameo,et al.,Chem.Pharm.Bull.36,2050,1988およびT
omizawa,et al.,JP特許62132825 A2は、特定の置換３
−ビフェノイルプロピオン酸誘導体および以下のものを
含んだその類似体を記載している。プロピオン酸部分に
その他の置換基を有する種々の化合物は記載されている
が、しかしこれらはビフェニル残基を含んでいない。

式中、Ｘは、Ｈ、４′−Br、４′−Cl、４′−CH₃、
または２′−Brである。

Cousse,et al.,Eur.J.Med.Chem.,22,45,1987は、以下
のメチルおよびメチレン置換３−ビフェノイル−プロパ
ン酸および−プロペン酸を記載している。カルボニルが
CH₂OHまたはCH₂で置き換えられた、相応する化合物もま
た記載されている。

式中、Ｘは、Ｈ、Cl、Br、CH₃、Ｏ、ＦまたはNH₂であ
る。

Nichl,et al.,DE特許第1957750号明細書もまた、前記
のメチレン置換ビフェノイルプロパン酸をいくつか記載
している。

El−Hashash,et al.,Revue Roum.Chim.23,1581,1978
は、以下のビフェニル化合物を含む、β−アロイル−ア
クリル酸エポキシドから誘導された生成物を記載してい
る。ビフェニル部分で置換された化合物は記載されてい
ない。

Kitamura,et al.,JP特許第60209539は、以下のものを
含む、液晶の製造のための中間体として使用される特定
のビフェニル化合物を記載している。ビフェニルは、前
記の中間体では置換されていない。

式中、R¹は炭素１〜10個のアルキルである。

Thyes,et al.,DE特許2854475は、以下の化合物を中間
体として使用している。ビフェニル基は置換されていな
い。

Sammour,et al.,Egypt J.Chem.15,311,1972およびCou
quelet,et al.,Bull.Soc.Chim.Fr.９,3196,1971は、以
下のものを含む特定のジアルキルアミノ置換ビフェノイ
ルプロパン酸を記載している。ビフェニル基はいずれの
場合でも置換されていない。

式中、R¹、R²はアルキル、ベンジル、Ｈ、または窒素
と一緒にモルホリニルである。

その他のものは、以下に記載の化合物により表される
一連のビフェニル含有カルボン酸を開示しており、これ
は中性エンドペプチダーゼ（NEP24.11）、膜結合亜鉛メ
タロプロテアーゼを阻害する（Stanton,et al.,Bioorg.
Med.Chem.Lett.４,539,1994;Lombaert,et al.,Bioorg.M
ed.Chem.Lett.４,2715,1994;Lombaert,et al.,Bioorg.M
ed.Chem.Lett.５,145,1995;Lombaert,et al.,Bioorg.Me
d.Chem.Lett.５,151,1995）。

以下に記載の化合物により表される、ビフェニルエチ
ルグリシンを有するＮ−カルボキシアルキル誘導体がス
トロメリシン−１（MMP−３）、72kDAゼラチナーゼ（MM
P−２）およびコラゲナーゼの阻害物質であることは報
告されている（Durette,et al.,WO−9529689）。

従来技術のペプチドベースの化合物に対して、改善さ
れた生物学的利用能および生物学的安定性を有し、かつ
特定のターゲットMMPに対して使用するために最適化す
ることができる、効果的なMMP阻害物質を得ることが所
望されるであろう。前記の化合物は本願の主題である。

効能のあるMMP阻害物質の開発は、骨関節炎、リウマ
チ性関節炎、敗血症性関節炎、腫瘍転移、歯周病、角膜
潰瘍および蛋白尿を含む、MMP活性の存在または過剰に
より媒介される病気のための新規の治療を提供する。チ
オール（Beszant,et al.,J.Med.Chem.36,4030,1993）、
ヒドロキサム酸（Wahl,et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.
５,349,1995;Conway,et al.,J.Exp.,Med.182,449,1995;
Porter,et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.４,2741,1994;To
mczuk,et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.５,343,1995;Cast
elhano,et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.５,1415,199
5）、燐ベースの酸（Bird,et al.,J.Med.Chem.37,158,1
994;Morphy,et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.４,2747,199
4;Kortylewicz,et al.,J.Med.Chem.33,263,1990）、カ
ルボン酸（Chapman,et al.,J.Med.Chem.36,4293,1993;B
rown,et al.,J.Med.Chem.37,674,1994;Morphy,et al.,B
ioorg.Med.Chem.Lett.４,2747,1994;Stack,et al.,Arc
h.Biochem.Biophys.287,240,1991;Ye,et al.,J.Med.Che
m.37,206,1994;Grobelny,et al.,Biochemistry 24,614
5,1985;Mookhtiar,et al.,Biochemistry 27,4299,198
8）を含む、いくつかのMMP阻害物質は文献に記載されて
いる。しかし、前記の阻害物質は一般に、ペプチド主鎖
を有し、かつ従って通常は劣った吸収による低い経口生
理活性および急速な蛋白分解による短い半減期を示す。
従って、改善されたMMP阻害物質に対する要求が残る。

発明の概要 本発明はマトリックスメタロプロテアーゼ阻害活性を
有する化合物を提供する。これらの化合物はマトリック
スメタロプロテアーゼを阻害し、従ってMMPがそれに寄
与する症状を撲滅するのに有用である。従って、本発明
はそのような状態を治療するための医薬品及び方法も提
供する。

前記の化合物は、次のために十分なマトリックスメタ
ロプロテアーゼ阻害量の本発明の化合物を哺乳類に投与
することからなる哺乳類の治療法に関する： （ａ） 骨関節炎、リウマチ性関節炎、敗血症性関節
炎、歯周病、角膜潰瘍、蛋白尿、大動脈瘤疾患、栄養障
害型表皮剥離、水疱症、炎症応答をもたらす症状、MMP
により媒介される骨減少症、顎関節疾患、神経系の脱髄
疾患の影響の緩和； （ｂ） 腫瘍転移又は外傷性関節損傷に続く変成性軟骨
損失の障害； （ｃ） アテローム斑破裂に由来する冠状動脈血栓症の
低減；又は （ｄ） 受胎能の一時的低減（つまり産児制限剤として
作用）。

本発明の化合物はインビボ及びインビトロ系の両方で
マトリックスメタロプロテアーゼの機能及び機構を研究
するための有用な科学的研究ツールである。そのMMP−
阻害活性の故に、本発明の化合物は、MMP作用を変え
て、研究中の臨床生体系で低減されたMMP活性の効果を
観察するために使用することができる。

本発明の化合物は次の一般式で示される： （Ｔ）_xA−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ （Ｌ） 上記の一般式（Ｌ）中、T_xAは置換又は未置換の６員
の芳香環又は１〜２個のＮ、Ｏ又はＳ原子を含む５〜６
員の複素芳香環を表す。Ｔは１個以上の置換基を、下付
きのｘはその置換基の数を、かつＡはＡ環又はＡ単位と
して記載される芳香環又は複素芳香環を表す。Ｓ又はＯ
と同時にＮがＡ環中で使用される場合には、これらの複
素原子は少なくとも１つの炭素原子により離されてい
る。

置換基Ｔはそれぞれ独立して、ハロゲン；アルキル；
ハロアルキル；アルケニル；アルキニル；−（CH₂）_pQ
（式中ｐは０又は１〜４の整数；及び−アルケニル−Ｑ
（式中アルケニル部は２〜４個の炭素を有する）からな
る群から選択される。後記の２つの基中のＱはアリー
ル、ヘテロアリール、−CN、−CHO、−NO₂、−CO₂R²、
−OCOR²、−SOR³、−SOR₃ ²、−CON（R²）_２、−SO₂N（R
²）_２、−Ｃ（Ｏ）R²、−Ｎ（R²）_２、−Ｎ（R²）Ｃ
（Ｏ）R²、−NR²CO₂R³、−NR²C（Ｏ）Ｎ（R²）_２、−OR
⁴、−SR⁴;からなる群から選択され、R²はＨ、アルキ
ル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル又ア
リールはヘテロアルキルを表し;R³はアルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、アリールアルキル又はヘテロアリ
ール−アルキルを表し；かつR⁴はＨ、アルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ルアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、
アシルあるいはＨ、アルキル又はフェニルで終わるアル
キレンオキシポリアルキレンオキシを表す。Ｑに結合し
ているか、又はＱの一部である基中の不飽和は、Ｑの
Ｎ、Ｏ又はＳのいずれかから少なくとも１個の炭素原子
により離れている。Ａ環は未置換であってよいか、又は
置換基Ｔを２個まで有してよい。従って、下付きのｘは
０、１又は２である。

一般式（Ｌ）中、Ｂは６員芳香環又はＮ、Ｏ又はＳ原
子１〜２個を有する５〜６員の複素芳香環である。これ
はＢ環又はＢ単位と称される。ＮがＢ環中のＳ又はＯと
同時に使用されている場合、これらは、少なくとも１個
の炭素原子により離されている。

一般式（Ｌ）中、Ｄは次のものを表す： 一般式（Ｌ）中、Ｅは次の基を表す： ［式中、ｒは０〜２、ｔは０〜４であり、Ｚは−Ｓ−、
−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ
（R²）Ｃ（Ｏ）−、−OC（Ｏ）−又は−Ｏ−を表し、R⁷
は場合により置換されたアミノ、アミド、カルバミド、
カルボン酸エステル、同様に、場合によりＮ、Ｏ及びＳ
の群から選択される複素原子で置換された単環式、二環
式又は三環式芳香族基である］。上記構造中のＤ及びＧ
は、一般式（Ｌ）のＤ及びＧ単位であり、Ｅ単位の一部
ではない；これらは、Ｅ単位がどのようにＤ及びＧ単位
に結合しているかを示している。

ｒ＝０の場合、上記構造は次の形をとる； 一般式（Ｌ）中で、Ｇは−SO₃H、−CN、−PO₃H₂、−
Ｍを表す： ［式中、Ｍは−CO₂H、−CON（R¹¹）_２又は−CO₂R¹²を表
し、ここでR¹¹はＨ又は１〜４個の炭素を有するアルキ
ルを表し；かつR¹²は１〜４個の炭素を有するアルキル
を表し、かつR¹³は19個の非環式天然由来アミノ酸の側
鎖のいずれかを表す］。

特定の有利な実施態様はマトリックスメタロプロテア
ーゼ阻害活性を有し、かつ次の一般式： ［式中、ｖは１〜４、ｗは０〜３、ｙは０〜２であり、
Ｚは−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（O₂）−、−Ｃ（Ｏ）
−、−Ｎ（R²）Ｃ（Ｏ）−、−OC（Ｏ）−OR−Ｏから選
択され、かつR²⁰はそれぞれ独立してＨ、アルキル、ア
ルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン、−COOR²、−CON
（R²）_２、SOR³、SO₂R³、SO₂R³又はCOR²であり、ここで
R²及びR³は前記で定義されたものである］で示される化
合物を含む。ｙ＝０の場合、形成される構造は線状アル
キル鎖であり;y＝１の場合、４員環（シクロブチル基）
が形成され；かつｙ＝２の場合、５員環（シクロペンチ
ル基）が形成される。フェニル環及び（R²⁰）_ｗが一緒
になったもの（即ちR⁷）は次のもののいずれかである： 本発明は、請求の阻害物質のいくつかの合成で有用な
特定の中間体にも関する。これらの中間体は、一般式： ［μはｖ−１を表す、即ちμは１〜５であり、かつR²¹
は前記で定義したR²であるか、又はアリル系置換基であ
り、かつ有利にはアリル系置換基である］で示される化
合物である。

上記では単に本発明の特定のアスペクトを要約したに
すぎず、かつ本発明を限定するよう意図したものではな
く、またそう解されるべきでもない。この場合明細書中
に引用された全ての特許及び他の文献はその全体が参考
になる。

発明の開示 特に、本発明の化合物はマトリックスメタロプロテア
ーゼ阻害活性を有し、かつ一般式： （Ｔ）_xA−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｇ （Ｌ） ［式中、（Ｔ）_xAは次の基： からなる群から選択される置換又は未置換の芳香族又は
複素芳香族基を表し、ここで、R¹はＨ又は１〜３個の炭
素を有するアルキルを表し、Ａはアルキル、アリール、
ヘテロアリール、アリールアルキル、アルコキシアルキ
ル、ヒドロキシアルキニル、ヘテロアリール−アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アシルあ
るいはＨ、Et、アリル、アルキル又はフェニルでそれぞ
れ終了していてよいアルキレンオキシあるいはポリアル
キレンオキシを表す］で示される物質である。

この出願では、前記の化学構造で開放結合はその構造
が他の基と結合している点を示している。例えば： ［式中、R⁵⁰は次の式である ］ は次の構造である： これらの構造で、芳香環はＡ環又はＡ単位と称され、
かつＴはそれぞれ置換基を表し、Ｔ基又はＴ単位と称さ
れる。置換基Ｔは相互に独立して、ハロゲン−Ｆ、−C
l、−Br及び−I;1〜10個の炭素を有するアルキル;1〜10
個の炭素を有するハロアルキル;2〜10個の炭素を有する
アルケニル;2〜10個の炭素を有するアルキニル；−（CH
₂）_pQ［式中、ｐは０又は１〜４の整数である］及び−
アルケニル−Ｑ［式中、アルケニル基は２〜４個の炭素
を含む］からなる群から選択される。後記２つの基中の
Ｑはそれぞれ、６〜10個の炭素を有するアリール;4〜９
個の炭素及び少なくとも１個のＮ、Ｏ又はＳ複素原子を
含むヘテロアリール；−CN;−CHO;−NO₂;−CO₂R²;−OCO
R²;−SOR³;−SO₂R³;−CON（R²）₂;−SO₂N（R²）₂;−Ｃ
（Ｏ）R²;−Ｎ（R²）₂;−Ｎ（R²）COR²;−Ｎ（R²）CO₂R
³;−Ｎ（R²）CON（R²）₂;−CHN₄;−OR⁴;及び−SR⁴から
なる群から選択される。基R²、R³及びR⁴は次のように定
義される： R²はH;1〜６個の炭素を有するアルキル;6〜10個の炭
素を有するアリール;4〜９個の炭素及び少なくとも１個
のＮ、Ｏ又はＳ複素原子を有するヘテロアリール；アリ
ール部が６〜10個の炭素を、かつアルキル部が１〜４個
の炭素を含むアリールアルキル；又はヘテロアリール部
が４〜９個の炭素及び少なくとも１個のＮ、Ｏ又はＳ複
素原子を有し、かつアルキル部が１〜４個の炭素を有す
るヘテロアリールアルキルを表す。

R³は１〜４個の炭素を有するアルキル;6〜10個の炭素
を有するアリール;4〜９個の炭素及び少なくとも１個の
Ｎ、Ｏ又はＳ複素原子を有するヘテロアリール；アリー
ル部が６〜10個の炭素を含み、かつアルキル部１〜４個
の炭素を含むアリールアルキル；又はへテロアリール部
が４〜９個の炭素及び少なくとも１個のＮ、Ｏ又はＳ複
素原子からなり、かつアルキル部が１〜４個の炭素を含
むヘテロアリールアルキルを表す。

R⁴はH;1〜12個の炭素を有するアルキル;6〜10個の炭
素を有するアリール;4〜９個の炭素及び少なくとも１個
のＮ、Ｏ又はＳ複素原子からなるヘテロアリール；アリ
ール部が６〜10個の炭素を有し、かつアルキル部が１〜
４個の炭素を有するアリールアルキル；ヘテロアリール
部が４〜９個の炭素及び少なくとも１個のＮ、Ｏ又はＳ
複素原子からなり、かつアルキル部が１〜４個の炭素を
有するヘテロアリールアルキル;2〜12個の炭素を有する
アルケニル;2〜12個の炭素を有するアルキニル；−（C_q
H_2qO）_rR⁵［式中、ｑは１〜３、ｒは１〜３であり、か
つR⁵はＨであるが、但し、ｑは１より大きいか、又はR⁵
は１〜４個の炭素を有するアルキル又はフェニルであ
る］；−（CH₂）_sX［式中、ｓは２〜３であり、かつＸ
はハロゲンである］；又は−Ｃ（Ｏ）R²を表す。

Ｑに結合しているか、又はＱの一部である基中の不飽
和は、ＱのＮ、Ｏ又はＳから少なくとも１個の炭素によ
り離れており、かつｘで示される置換基の数は０、１又
は２である。

置換基Ｔは一般式： R³⁰（CH₂）_nC≡Ｃ− ［ｎは１〜４であり、かつR³⁰はOH、MeO、Ｎ（ｎ−Pr）
_２、CH₃CO₂、CH₃CO₂OCO₂、CO₂H、CHO、Ph、３−HO−Ph
及びPhCHO:からなる群から選択されるが、但し、R³⁰がP
h又は３−HO−Phである場合はｎ＝０］で示される基を
有するアセチレンであってもよい。

一般式（Ｌ）のＢ環は、環中の置換基が、分子を標的
酵素の活性サイトに適合しないようにすることがない
か、又はＡ及びＢ環の関連構造を、それらが有害なよう
に分裂させない基である置換又は未置換の芳香環又は複
素芳香環である。このような基は、例えば、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、CN、NO₂、ハロゲン等のような基
であってよいが、このような基に限られない。Ｂはアル
キル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、
ヘテロアリール−アルキル、アルケニル、アルキニル、
ハロアルキル、アシル、アルキレンオキシ又はポリアル
キレンオキシ基を表してもよい。

一般式（Ｌ）中、Ｂは次の芳香環又は複素環のいずれ
かを表す： ［式中、R¹は前記で定義されている］。これらの環はＢ
環又はＢ単位と称される。

一般式（Ｌ）中、Ｄは基： のいずれかである。

一般式（Ｌ）中、Ｅは基： ［式中、ｒは０〜２、ｔは０〜４であり、Ｚは−Ｓ−、
−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ
（R²）Ｃ（Ｏ）−、−OC（Ｏ）−又は−Ｏ−を表し、R⁷
は１〜12個の炭素を有するアルキル;6〜10個の炭素を有
するアリール;4〜９個の炭素及び少なくとも１個のＮ、
Ｏ又はＳ複素原子を有するヘテロアリール；アリール部
が６〜12個の炭素を含み、かつアルキル部が１〜４個の
炭素を含むアリールアルキル；アリール部が６〜12個の
炭素及び少なくとも１個のＮ、Ｏ又はＳ複素原子を含
み、かつアルキル部が１〜４個の炭素を有するヘテロア
リールアルキルからなる群から選択される］を表す。前
記の構造中、Ｄ及びＧは一般式（Ｌ）のＤ及びＧ単位で
あり、かつＥ単位の一部ではなく；これらは、Ｅ単位が
どのようにＤ及びＧ単位に接続しているかを示してい
る。ｒ＝０の場合、上記の構造は の形をとる。

加えて、Ｔ又はR⁷基のアリール又はヘテロアリール部
は場合により、−（CH₂）_ｙ′Ｃ（R¹¹）（R¹²）OH、−
（CH₂）_ｙ′OR¹¹、−（CH₂）_ｙ′SR¹¹、−（CH₂）_ｙ′
Ｓ（Ｏ）R¹¹、−（CH₂）_ｙ′Ｓ（Ｏ）₂R¹¹、−（CH₂）
_ｙ′SO₂N（R¹¹）_２、−（CH₂）_ｙ′Ｎ（R¹¹）_２、−（C
H₂）_ｙ′Ｎ（R¹¹）COR¹²、^-OCR11）₂O−（ここで、酸素
原子は両方、アリール環に接続している）、−（CH₂）
_ｙ′COR¹¹、−（CH₂）_ｙ′CON（R¹¹）_２、−（CH₂）
_ｙ′CO₂R¹¹、−（CH₂）_ｙ′OCOR¹¹、−ハロゲン、−CH
O、−CF₃、−NO₂、−CN及び−R¹²（ここで、ｙ′は０〜
４であり;R¹¹はＨ又は１〜４個の炭素を有するアルキル
を表し；かつR¹²は１〜４個の炭素を有するアルキルを
表す）からなる群から選択される３個までの置換基を有
してよい。

特定の実施態様では、場合により置換されたR⁷基は、
次のいずれかから選択されてよい： ［式中、ｕは１〜３であり、かつR¹は前記で定義されて
いる］。

一般式（Ｌ）中、Ｇは−SO₃H、−CN、−PO₃H₂、−Ｍ
又は ［式中、Ｍは−CO₂H、−CON（R¹¹）_２又は−CO₂R¹²を表
し、ここでR¹¹及びR¹²は前記で定義され、かつR¹³は19
個の天然由来19非環式アミノ酸の側鎖を表す］を表す。

一般式（Ｌ）に該当するこの化合物の生理学的に認容
可能な塩も本発明に含まれる。

置換基Ｔは有利にハロゲン又はエーテルOR⁴（ここでR
⁴は有利に１〜12個の炭素を有するアルキル又はアリー
ル部が６〜10個の炭素を含み、かつアルキル部が１〜４
個の炭素を含むアリールアルキルである）である。多く
の場合有利に、Ｔはハロゲンであり、かつＴがOR⁴であ
る場合には、R⁴は１〜６個の炭素を有するアルキル又は
ベンジルである。

Ｔ置換基の数を規定する下付きｘは有利に１又は２で
あり、多くの場合有利には１であり、かつこの置換基は
環Ａの４−位に位置する。

ここで使用されている語「アルキル」とは直鎖、分枝
鎖、環式及び多環式アルキルのことを意味する。語「ハ
ロアルキル」とは部分的に又は完全にハロゲン化された
アルキル基、例えば−（CH₂）₂Cl、−CF₃および−C₆F₁₃
を意味する。

実施態の１つで、本発明は、式中のＡ、Ｂ、Ｔ及びＥ
の少なくとも１個の単位が複素芳香環からなる一般式
（Ｌ）の化合物に関する。有利な複素芳香環含有化合物
は、そのヘテロアリール基がＯ、Ｓ又は環が５員の場合
NR¹及び前記の環が６員である場合Ｎを含む５〜６員の
複素環を含む４〜９個の炭素を有するヘテロアリールで
あるものである。特に有利な複素芳香環含有化合物はそ
のＡ及びＢ単位の少なくとも１つがチオフェン環を含む
ものである。Ａ単位がチオフェンである場合、２−位で
Ｂ単位に結合し、かつ５−位に置換基Ｔを有するのが有
利である。Ｂ単位がチオフェンである場合、２−位及び
５−位を介してＤ及びＡ単位にそれぞれ結合しているの
が有利である。

一般式（Ｌ）中、Ａ及びＢ環はそれぞれ有利にフェニ
ル及びフェニレンであり、Ａ環は有利に、Ｂ環に接続す
るＡ環の位置から最も遠い位置に位置する少なくとも１
つの置換基Ｔを有し、Ｄ単位は有利にカルボニル基であ
り、かつ有利にＥ単位中、ｒは０であり、ｔは１〜４で
あり、Ｚは−CO−であり、かつ場合により置換されたR⁷
基は次のいずれかである： Ｇは有利にカルボキシル酸であり、かつＥ単位にカル
ボンβでＤ単位に結合している。

特に有利な実施態は、マトリックスメタロプロテアー
ゼ阻害活性を有し、かつ次の一般式で示される化合物で
ある： ［式中、ｖは１〜４であり、ｗは０〜３であり、ｙは０
〜２であり、R²⁰はそれぞれ独立して１〜５個の炭素を
有するアルキル、１〜５個の炭素を有するアルコキシ、
アリールオキシ、ハロゲン、−COOR²、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（R
²）_２、Ｓ（Ｏ）R³、Ｓ（Ｏ）₂R³及びＣ（Ｏ）R²であ
り、ここでR²およびR³は前記で定義されている］。最も
有利には、フェニル環及び（R²⁰）_ｗは一緒になって
（即ちR⁷）は次のいずれかである： 本発明は、請求の阻害物質のいくつかの合成で有用な
特定の中間体にも関する。これらの中間体は、一般式： ［式中、μは１〜５であり、かつR²¹はR²であるか、又
はアリル置換であり、かつ有利にアリル置換基（後続の
構造でAllと示される）である］で示される化合物であ
る。

本発明の最も有利な化合物は以下のリストで示され
る： Ｉ） 4'−クロロ−γ−オキソ−α−（４−オキソ−４
−フェニルブチル）−［1,1'−ビフェニル］−４−酪
酸、 II） 4'−クロロ−γ−オキソ−α−（３−オキソ−３
−フェニルプロピル）−［1,1'−ビフェニル］−４−酪
酸、 III） 4'−クロロ−γ−オキソ−α−（５−オキソ−
５−フェニルペンチル）−［1,1'−ビフェニル］−４−
酪酸、 IV） 4'−クロロ−γ−オキソ−α−（６−オキソ−６
−フェニルヘキシル）−［1,1'−ビフェニル］−４−酪
酸、 Ｖ） 4'−クロロ−γ−オキソ−α−［４−オキソ−４
−（2,4,6−トリメトキシフェニル）ブチル］−［1,1'
−ビフェニル］−４−酪酸、 VI） 4'−クロロ−γ−オキソ−α−［４−オキソ−４
−（2,4,6−トリメチルフェニル）ブチル］−［1,1'−
ビフェニル］−４−酪酸、 VII） 4'−クロロ−γ−オキソ−α−［４−オキソ−
４−（４−フェノキシフェニル）ブチル］−［1,1'−ビ
フェニル］−４−酪酸、 VIII） 4'−クロロ−α−［４−（４−メチルフェニ
ル）−４−オキソブチル］−γ−オキソ−［1,1'−ビフ
ェニル］−４−酪酸、 IX） α−［４−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ
ブチル］−4'−クロロ−γ−オキソ−［1,1'−ビフェニ
ル］−４−酪酸、 Ｘ） 4'−クロロ−α−［４−（４−メトキシフェニ
ル）−４−オキソブチル］−γ−オキソ−［1,1'−ビフ
ェニル］−４−酪酸、 XI） 4'−クロロ−α−［４−（3,4−ジメチルフェニ
ル）−４−オキソブチル］−γ−オキソ−［1,1'−ビフ
ェニル］−４−酪酸、 XII） 4'−クロロ−α−［４−（2,4−ジメトキシフェ
ニル）−４−オキソブチル］−γ−オキソ−［1,1'−ビ
フェニル］−４−酪酸、 XIII） 4'−クロロ−α−［４−［４−（1,1−ジメチ
ルエチル）フェニル］−４−オキソブチル］−γ−オキ
ソ−［1,1'−ビフェニル］−４−酪酸、 （XIV） 4'−クロロ−α−［４−（４−エチルフェニ
ル）−４−オキソブチル］−γ−オキソ−［1,1'−ビフ
ェニル］−４−酪酸、 XV） 4'−クロロ−α−［４−［４−（１−メチルエチ
ル）フェニル］−４−オキソブチル］−γ−オキソ−
［1,1'−ビフェニル］−４−酪酸及び XVI） 4'−クロロ−α−［４−（２−メトキシフェニ
ル）−４−オキソブチル］−γ−オキソ−［1,1'−ビフ
ェニル］−４−酪酸。

当業者は、本発明の化合物の多くがエナンチオマー又
はジアステレオマーの形で存在し、かつこのような立体
異性体は通常、生物学的に異なる活性を示すことが当業
では理解されていることを認めるであろう。この発明
は、その立体異性体名称に関わらず、MMPに対して阻害
活性を有する全ての可能な立体異性体を含み、その際、
少なくともその中の一種が阻害活性を有する立体異性体
の混合物も含む。

公知の化学反応及び処理を使用することにより本発明
の化合物を製造することができる。しかしながら、次の
阻害物質の合成の際の一般的な製法を当業者の扶助のた
めに示し、その際、より詳細な例は下記で処理例を示し
ている実験欄で示されている。

化合物は次の反応式Ｉのように製造することができ
る。塩基の存在下でのその置換基Ｘが離脱基を表すω−
置換−アルキルアリールケトンC Iとマロン酸エステルC
IIとの反応は、相応するマロネートC IIIをもたらす。
適当な離脱基にはハロゲン、ホスフェートエステル及び
スルホネートエステルが含まれるが、それらには限らな
い。適当な塩基には水酸化物、アルコキシド又は水素化
ナトリウムが含まれるが、それらには限らない。塩基の
存在下での置換ブロモアセトフェノンC IVでの置換マロ
ネートの処理は、二置換マロネートC Vをもたらす。マ
ロネートC Vの脱保護は通常、二酸C VIをもたらすが、
いくつかのケースでは脱保護に後続の脱カルボキシル化
を続け、カルボン酸C VIIにする。必要に応じて脱カル
ボキシル化を溶剤、例えばトルエン又は1,4−ジオキサ
ン中での加熱により達成する。

ジエステルC Vを脱保護するために使用される方法
は、除去される基（R²）に依存する。例えば、ビス（ア
リルエステル）C VIIIの脱保護は、反応式２に示されて
いるように好適な求核剤、例えばアミン、マロン酸エス
テルアニオン又は水素化物源の存在下でパラジウム触媒
を用いる処理により達成される。

多くの置換ω−置換−アルキルアリールケトンC Iは
市場で入手可能で、通常臭化物又は塩化物である。この
ケトンは反応式３に示されているような方法を含む種々
の方法を使用して合成することができる。ハロ酸（C
X）を用いての置換アリールC IXのフリーデル−クラフ
ツアシル化により所望のケトンC Iが直接得られる。も
しくは、ハロ酸ハリドC XとN,O−ジメチルヒドロキシル
アミンとの反応により相応するアミドが生じ、これを、
アリールグリニャール試薬又はアリル−リチウムC XIII
と反応させると、ケトンC Iが生じる。ラクトンはリー
ル求核剤C XIIで開裂して、ヒドロキシケトンC XVを形
成しうる。ヒドロキシケトンC XVとハロゲン化源、例え
ばPX₃又はSOCl₂との反応により次いでケトンC Iが生じ
る。ヒドロキシケトンC XVは相応するカルボキシレート
又はスルホネートエステルに変換させることもできる。
アリールケトンの相互変換（C XVII及びC I）は、適当
な求核剤X²を用いての離脱基（X¹）の置換により達成す
ることができる。最適には、これを、X¹＝Br、Clでフィ
ンケルスタイン（Finkelstein）条件下に行う。

本発明の化合物の好適な生理学的に許容可能な塩には
有機又は無機塩基で形成される付加塩が含まれる。この
ような塩基から誘導される塩形成性イオンは金属イオ
ン、例えばアルミニウム、アルカリ金属イオン、例えば
ナトリウム又はカリウム、アルカリ土類金属イオン、例
えばカルシウム又はマグネシウムあるいはこの目的のた
めに公知の幾つかのアミン塩イオンであってよい。例に
は、アンモニウム塩、アリールアルキルアミン、例えば
ジベンジルアミン及びN,N−ジベンジルエチレンジアミ
ン、低級アルキルアミン、例えばメチルアミン、ｔ−ブ
チルアミン、プロカイン、低級アルキルピペリジン、例
えばＮ−エチルピペリジン、シクロアルキルアミン、例
えばシクロへキシルアミン又はジシクロヘキシルアミ
ン、１−アダマンチルアミン、ベンザチンあるいはアル
ギニン、リシン等のようなアミノ酸から誘導される塩が
含まれる。生理学的に認容可能な塩、例えばナトリウム
又はカリウム塩及びアミノ酸塩が下記に記載するように
医薬的に使用することができ、かつ有利である。

必ずしも生理学的に認容可能ではない種々の塩が、下
記の目的に認容可能な生成物を単離又は精製する際に有
用である。例えば市販のエナンチオマー純粋なアミン、
例えば（＋）−シンコニンを適当な溶剤中で使用する
と、本発明の化合物の単一エナンチオマーの塩結晶を取
得することができ、その際、逆のエナンチオマーは、し
ばしば「古典的溶解（Classical resolution）」と称さ
れるプロセスで溶液中に残留する。得られた本発明の化
合物の一方のエナンチオマーは通常、その対掌体よりも
かなり強い生理学的効果を有し、そしてこの活性異性体
が結晶又は液相中に精製されて見出しうる。本発明の化
合物の酸の形と、所望の塩基イオンを供給する当量の塩
基とをその中で塩が沈殿する媒体又は水性媒体中で反応
させ、次いで凍結乾燥することによりこの塩を製造す
る。慣用の中和技術により、例えば重硫酸カリウム、塩
酸等を用いてこの塩から遊離酸形を得ることができる。

本発明の化合物には、マトリックスメタロプロテアー
ゼMMP−３、MMP−９及びMMP−２の阻害が認められ、従
って発明の背景の欄に記載された症状の治療又は予防に
有用である。前記されていない他のMMPは特に触媒部位
で前記されたものとの高い程度のホモロジーを共有して
いるので、本発明の化合物はこのような他のMMPも、様
々な程度で阻害することが推測される。分子のビアリー
ル部上の置換基を変動させると、請求の化合物のプロパ
ン酸又は酪酸鎖のそれと同様に、前記のMMPの相対阻害
率が影響を受けることが示された。従って、非−関与MM
Pに対する影響はより少ないままにして、特異的病理学
的状態に結びつく特異的MMPの阻害を強化することがで
きるような特異的置換基を選択することにより、この一
般的な類の化合物を「チューンアップ」することができ
る。

マトリックスメタロプロテアーゼに媒介される症状の
治療法はそのような症状を示している、ヒトを含む哺乳
動物で実施することができる。

本発明の阻害物質は獣及びヒト投与で使用するために
意図されている。このような目的ではこれらは、活性成
分と、所定の投与法及び用量形に応じて１種以上の製薬
学的に認容可能な担持剤、希釈剤、充填剤、結合剤及び
他の付形剤とを含有する医薬組成物として使用される。

阻害物質の投与は当業者に公知の好適な方法のどれに
よってもよい。適当な非経口投与の例には静脈内、関節
内、皮下及び筋肉内経路が含まれる。静脈内投与は、薬
剤の最高血漿濃度を急速に調整するために使用すること
ができる。半減期及び関節腔への薬剤の標的投与の改善
をリポソーム中への薬剤の導入により扶助することがで
きる。滑液−特異的マクロ分子に結合するリポソームの
外側にリガンドを導入することにより、関節腔へのリポ
ソーム標的投与の選択性を改善することができる。もし
くは、例えばポリ（DL−ラクチド−コ−グリコリド）か
らなる分解可能マイクロスフェア中への薬剤のカプセル
導入を伴うか、又は伴わない筋肉内、関節内又は皮下蓄
積注射を、持続徐放性薬剤放出を得るために使用するこ
とができる。投与形の簡便性を改善するために、埋め込
みレザバー及びセプタム、例えばPharmaciaから入手可
能なPercuseal系を使用することができる。簡便性及び
患者の服薬遵守の改善を、注射器型ペン（例えばNovo P
in又はＱ−ペン）又は無針ジェット注射器（例えばBioj
ect、Mediject又はBecton Dickinson製）の使用により
達成することができる。持続性ゼロ次又は他の正確に調
節される放出、例えば拍動性放出は、滑液空間中のカニ
ューレを通しての薬剤の投与を伴う植え込み型ポンプを
使用して十分に達成することもできる。例にはALZAから
入手可能な皮下植え込み浸透ポンプ、例えばALZET浸透
ポンプが含まれる。

経鼻投与を例えばセルロース、ポリアクリレート又は
ポリカルボフィルと同時に、好敵な吸収増強剤、例えば
リン脂質又はアシルカルニチンとからなる生体粘着性粒
状担持剤（＜200μｍ）中に薬剤を導入することにより
達成することができる。入手可能な系には、DanBiosys
及びScios Novaにより開発されたものが含まれる。

本出願の背景技術の欄で記載した種々のペプチド化合
物の性状に比べて本発明の化合物の特記すべき性状は本
発明の化合物の経口活性である。経口投与は錠剤、被覆
錠剤、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル、溶液、
エマルジョン又は懸濁液中に薬剤を導入することにより
達成することができる。経口投与は、消化性プロテアー
ゼ活性が低い結腸で薬剤を放出するように設計された腸
管内被覆カプセル中に薬剤を導入することにより達成す
ることもできる。例には、それぞれALZA及びScherer Dr
ug Delivery Systems製のOROS−CT/Osmet及びPULSINC
APシステムが含まれる。他の系は結腸特異的細菌アゾ
レダクターゼにより分解されるアゾ−架橋ポリマー又は
結腸のpH上昇により活性化するpH感知ポリアクリレート
ポリマーを使用する。広い範囲の使用可能な吸収増強剤
と同時に、上記の系を使用することができる。

直腸経由投与を、座薬中に薬剤を導入することにより
達成することができる。

本発明の化合物は、当業者に公知の種々の治療学的に
不活性な無機又は有機担持剤の添加により上記の処方物
に製造することができる。これらの例にはラクトース、
コーンスターチ又はその誘導体、タルク、植物油、ワッ
クス、脂肪、ポリオール、例えばポリエチレングリコー
ル、水、サッカロース、アルコール、グリセリン等が含
まれるが、それらのみには限られない。処方物の安定性
を助けるためか、活性成分の生物学的利用能を助けるた
めか、又は経口投与の場合に認容可能な風味又は香りの
処方物を取得するために必要な場合には、種々の保存
剤、乳化剤、分散剤、香料、湿潤剤、抗酸化剤、甘味
剤、着色剤、安定化剤、塩、緩衝剤等も添加される。

使用する医薬組成物の量は、治療されるレシピエント
及びその症状に依存する。必要量を当業者に公知のプロ
トコルにより、不当な実験をせずに定めることができ
る。もしくは必要量を、症状を治療するために阻害すべ
き標的酵素の量の測定に基づき算出することができる。

本発明のマトリックスメタロプロテアーゼ阻害物質
は、上記の生理学的症状の治療に使用することができる
だけでなく、マトリックスメタロプロテアーゼの精製時
に活用して、かつマトリックスメタロプロテアーゼ活性
の試験で使用することができる。このような活性試験
は、天然又は合成酵素プレパラートを使用するインビト
ロで、又は例えば異常な破壊酵素レベルが自発的に見出
される（遺伝的突然変異動物又は遺伝子導入動物）か、
又は外因剤の投与又は関節固定性を壊す手術により誘発
された動物モデルを使用するインビボであってよい。

次の例は、実際的な目的を呈示しているだけであり、
本発明を限定することを意図したものでもなければ、そ
のように解釈されるものでもない。

例 一般的処方： 全ての反応を、無水アルゴンの正圧下に、フレーム乾
燥（flame−dried）又はオーブン乾燥されるガラス器中
で行い、かつ特に記載されていない限り磁気攪拌を行っ
た。不安定な液体及び溶液はシリンジ又はカニューレを
介して移動させて、ゴム製隔膜を介して反応釜中に導入
した。特に記載の無い限り、減圧下での濃縮は、約15mm
HgでのBuchi回転蒸発器の使用による。バルブ−ツー−
バルブ（Bulb−to−bulb）濃縮を、オルドリッチ球管を
使用して導き、かつこれらの場合の温度は炉温度に関す
る。

材料： 市販品質の試薬及び溶剤を更に精製することなく使用
したが、但しテトラヒドロフラン（THF）及び1,2−ジメ
トキシエタン（DME）はカリウムベンゾフェノンケチル
から２回蒸留し、ジエチルエーテルはナトリウムベンゾ
フェノンケチルから蒸留し、かつCH₂Cl₂はCaHから蒸留
した。

クロマトグラフィー： 分析用薄層クロマトグラフィー（TLC）を、Whatman
プレコートガラスバックシリカゲル60AF−254250μｍプ
レートで行った。プレートのビジュアル化を次の技術の
いずれかで行った：（ａ）紫外線照明、（ｂ）ヨウ素蒸
気に暴露、（ｃ）エタノール中のリンモリブデン酸10％
溶液中へのプレートの浸漬及びそれに続く加熱、（ｄ）
硫酸セリウム中へのプレートの浸漬及びそれに続く加熱
及び（ｅ）2,4−ジニトロフェニルヒドラジンの酸性エ
タノール溶液中へのプレートの浸漬及びそれに続く加
熱。

カラムクロマトグラフィーを230〜400メッシュEM Sci
enceシリカゲルを用いて行った。回転クロマトグラフ
ィーをHarrison research Chromatotron上でプレキャス
トSiO₂プレートAlltechを使用して行った。

機器使用： 融点（mp）をThomas−Hoover融点装置を用いて測定
し、かつ補正しなかった。

プロトン（¹H）核磁気共鳴（NMR）スペクトルをGener
al Electric GN−OMEGA300（300MHz）スペクトロメータ
ーを用いて、Me₄Si（δ0.00）又は残りのプロトン化溶
剤（CHCl₃δ7.24）を標準として使用して測定した。炭
素（¹³C）NMRスペクトルをGeneral ElectricGN−OMEGA3
00（75MHz）スペクトロメーターを用いて溶剤（CDCl₃δ
77.0）を標準として使用して測定した。下記の実験で合
成された全ての化合物をNMRにより分析したが、そのス
ペクトルはそれぞれの場合に規定の構造に一致した。

液体セリウム二次イオン質量スペクトル（MS）、高速
イオン衝撃の無機変法（FAB）がKratos Concept 1−Ｈ
スペクトロメーターを使用して得られた。下記に記載の
全ての例を、低分解質量分光測定（low resolution mas
s spectometry）により分析し、かつ多くの例を、高分
解質量分光測定（HRMS）を用いて分析した。スペクトル
は、それぞれの場合に規定の構造に一致した。

一般的見解： 多工程処理では連続工程を数で示した。

例１〜５ 化合物Ｉ〜Ｖの製造 工程１ ジアルキルマロネート：アリルアルコール（25
0ml）中のマロン酸（100g、0.96モル）の溶液に、H₂SO₄
（0.25ml）を添加し、かつこの混合物を12時間70℃に加
熱した。生じた溶液を減圧下にほぼ100mlに濃縮し、か
つヘキサン（500ml）で希釈した。溶液を飽和K₂CO₃溶液
（250ml）及び飽和NaCl溶液（250ml）で洗浄し、乾燥さ
せ（Na₂SO₄）、かつ減圧下に濃縮させた。残留油状物を
蒸留すると、ジアリルマロネート（156g、88％）が無色
の油状物として得られた：沸点85℃（0.01mmHg）;¹H N
MR（CDCl₃）δ3.40（ｓ、2H）、4.60（ｍ、4H）、5.20
（ｍ、2H）、5.30（ｍ、2H）、5.85（ｍ、2H）;¹³C NM
R（CDCl₃）δ41.2、68.5（2C）、118.5（2C）、131.3
（2C）、165.9（2C）。生じた化合物を次に示す： 工程２ ４−ブロモブチロフェノン:0℃の無水ベンゼン
（100ml）中のAlCl₃（8.0g、0.60ミリモル）のスラリー
に４−ブロモブチリルクロリド（5.8ml）を添加した。
生じた混合物を０℃で２時間攪拌したが、この間にTLC
分析は、酸塩化物の完全な消費を示した。混合物を室温
に温め、氷水混合物（100ml）で処理し、かつ減圧下に
濃縮した。残留物をCHCl₃（150ml）と水（150ml）の間
で分配した。有機相を飽和NaCl溶液（150ml）で洗浄
し、乾燥させ（Na₂SO₄）、かつ減圧下に濃縮させると、
淡黄色油状物が得られ（10.5g、92％）、これを更に精
製することなく使用した。生じた化合物を次に示す： 工程３ ジアリル２−（４−フェニル−４−オキソブチ
ル）マロネート：無水THF（35ml）中のNaH（鉱油中60
％、0.21g）のスラリーにジアリルマロネート（4.3g、2
5ミリモル）を添加した。生じたスラリーを室温で30分
攪拌し、次いで４−ブロモブチロフェノン（4.6g、5.0
ミリモル）を添加した。この混合物を還流温度に18時間
加熱し、室温に冷却し、かつ1M H₃PO₄溶液（10ml）で
酸性化した。生じた混合物をCH₂Cl₂（２×100ml）で抽
出した。合わせた有機相を順次、1M H₃PO₄溶液（100m
l）及び飽和NaCl溶液（50ml）で洗浄し、乾燥させ（MgS
O₄）、かつ減圧下に濃縮して（球管、80℃、4mmHg）、
粗精油状物を得、これを更に、回転クロマトグラフィー
（SiO₂、EtOAc1％／ヘキサンからEtOAc25％／ヘキサン
の勾配）を用いて精製して、少量の４−ブロモブチロフ
ェノンを含有する無色油状物として所望のマロネート
（2.1g）を得た。生じた化合物（下記）を更に精製する
ことなく次の工程で使用した。

工程４ ジアリル２−（４−フェニル−４−オキソブチ
ル）−２−（２−（４−（４−クロロフェニル）フェニ
ル）−２−オキソ）エチルマロネート:NaH（鉱油中60
％、0.88g、2.2ミリモル）をヘキサン（２×5ml）で洗
浄し、次いでDME（5ml）中のジアリル２−（４−フェニ
ル−４−オキソブチル）マロネート（0.74g）の溶液で
洗浄し、かつ生じた混合物を室温で30分撹拌した。生じ
たスラリーをDME（1.5ml）中の１−（４（４−クロロフ
ェニル）フェニル）−２−ブロモエタン−１−オン（0.
60g）及びNaI（0.30g）の溶液で処理した。生じた混合
物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下に濃縮した。残留
物をCH₂Cl₂（100ml）及び水（100ml）の間で分配した。
有機相を乾燥させ（MgSO₄）、かつ減圧下に濃縮すると
褐色油状物が生じ、これを、回転クロマトグラフィー
（SiO₂、EtOAc1％／ヘキサンからEtOAc50％／ヘキサン
の勾配）で精製して所望の生成物を無色油状物（0.72
g、64％）として得た。生じた化合物を以下に示す： 工程５ ２−（４−フェニル−４−オキソブチル）−２
−（４−（４−クロロフェニル）フェニル）−２−オキ
ソエチル）マロン酸:1,4−ジオキサン（12.5ml）中のジ
アリル２−（４−フェニル−４−オキソブチル）−２−
（２−（４−（４−クロロフェニル）フェニル）−２−
オキソ）エチルマロネート（0.70g）の溶液に、Pd（PPh
₃）_４（0.028g）及びピロリジン（120μｌ）を添加し、
かつ生じた溶液を室温で時間撹拌したが、この時間で、
TLC（MeOH10％/CH₂Cl₂は当初材料の完全な消費を示し
た。生じた混合物を減圧下に濃縮した。残留物をEtOAc
（25ml）中に溶かし、順次、水（25ml）及び1M H₃PO₄
（25ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、かつ減圧下に
濃縮すると、オレンジ色の固体（0.51g）が得られ、こ
れを再結晶させると（EtOAc/ヘキサン）、以下に示す淡
黄色の固体（0.27g）が得られた： 工程６ ２−（２−（４−（４−クロロフェニル）フェ
ニル）−２−オキソエチル）−６−フェニル−６−オキ
ソヘキサン酸：ジオキサン（55ml）中の２−（４−フェ
ニル−４−オキソブチル）−２−（２−（４−（４−ク
ロロフェニル）フェニル）−２−オキソエチル）マロン
酸（0.26g）の溶液を還流温度に一晩加熱し、次いで室
温に冷却し、かつ減圧下に濃縮すると褐色油状物が得ら
れ、これを結晶化させると（EtOAc/ヘキサン）、所望の
生成物が淡黄色の固体（0.11g、44％）として得られた:
TLC（MeOH10％/CH₂Cl₂）R0.56;¹H NMR（DMSO）δ1.64
−1.71（ｍ、4H）、2.88−2.90（ｍ、1H）、3.05−3.10
（ｍ、2H）、3.16（dd、Ｊ＝4.0、18.0Hz、1H）、3.44
（dd、Ｊ＝9.6、18.0Hz、1H）、7.50−7.66（ｍ、5
H）、7.78−7.86（ｍ、4H）、7.98（dm、Ｊ＝7.0Hz、2
H）、8.07（ｄ、Ｊ＝8.5Hz、2H）、12.2（br ｓ、1
H）;¹³C NMR（DMSO）δ21.9（2C）、31.6、38.2（2
C）、127.4（2C）、129.2（4C9、129.3（2C）、129.6
（2C）、133.6、133.8、136.0、137.2、138.2、143.7、
176.7、198.5、200.3;LRMSm/z（存在率）435（M⁺＋Ｈ、
100）、437（38）。生じた化合物を以下に示す： 同様の方法で合成された以下に示した基礎構造の他の
例は次のものを含む： 例６及び７ − 化合物VI及びVIIの製造 工程１ ジアリル２−（４−（2,4,6−トリメチルフェ
ニル）−４−オキソブチル）マロネート：無水THF（37m
l）中のNaH（鉱油中60％、0.36g）及びNaI（0.55g）の
スラリーにジアリルマロネート（3.2g、18.5ミリモル）
を添加した。生じたスラリーを室温で30分撹拌し、次い
で４−ブロモ−１−（2,4,6−トリメチルフェニル）−
１−ブタノン（1.0g、3.7ミリモル）を添加した。この
混合物を還流温度に18時間加熱し、室温に冷却し、かつ
1M H₃PO₄溶液（10ml）で酸性化した。生じた混合物をC
H₂Cl₂（２×100ml）で抽出した。合わせた有機相を順
次、1M H₃PO₄溶液（100ml）及び飽和NaCl溶液（50ml）
で洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、かつ減圧下に濃縮させ
ると（球管、80℃（4mmHg））、粗製油状物が得られ、
これを更に回転クロマトグラフィー（SiO₂、EtOAc1％／
ヘキサンからEtOAc5％／ヘキサンの勾配）を使用して精
製すると出発臭化物（0.34g）が得られ、続いて、所望
のマロネート（0.36g）が得られた。生じた化合物を以
下に示したが、これを次の工程で精製することなく、例
１工程４の記載と同様に使用した。

同様の方法で合成された次の一般構造の例は以下を含
む： 例８〜15 − 化合物VIII−XVの製造 工程１ ４−ヨード−（４−メチルフェニル）−１−ブ
タノン:2−ブタノン（25ml）中のNaI（7.49g）及び４−
クロロ−１−（４−メチルフェニル）−１−ブタノン
（4.9g）の混合物を還流温度に18時間加熱し、室温に冷
却し、かつ固体を濾過により除いた。濾液を減圧下に濃
縮し、かつ残留物をヘキサン（250ml）及び水（250ml）
の間で分配した。有機相を順次、飽和NaHSO₃溶液（100m
l）及び飽和NaCl溶液（100ml）で洗浄し、次いで乾燥さ
せ（MgSO₄）、かつ減圧下に濃縮させると所望の生成物
がオフホワイトの固体（3.2g、44％）として得られた。
生じた化合物を以下に示すが、これを次の工程で更に精
製することなく、例１工程３と同様に使用した： 同様の方法で合成された次の一般構造の例は次のもの
を含む： 例16 − 化合物XVIの製造 工程１ Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−４−クロロブタン
アミド：ピリジン（250ml）中のN,O−ジメチルヒドロキ
シルアミンヒドロクロリド（9.8g）の溶液に４−クロロ
ブチリルクロリド（5.6ml）を添加し、かつ生じた混合
物を室温で３日間撹拌した。生じた混合物を減圧下に濃
縮し、CH₂Cl₂中に溶かし、順次、飽和NaHCO₃溶液（100m
l）、水（100ml）、1M H₃PO₄溶液（100ml）及び飽和Na
Cl溶液（100ml）で洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、かつ濃
縮した。生じたオレンジ色の油状物を回転クロマトグラ
フィ（SiO₂、EtOAc1％／ヘキサンからEtOAc50％／ヘキ
サンの勾配）により精製すると、以下に示す所望の生成
物が黄色油状物として（2.7g、32％）得られた： 工程２ ４−クロロ−１−（２−メトキシフェニル）−
１−ブタノン:Mg（2.3g）及びヨウ素（結晶６個）の混
合物をAr下にフレーム乾燥させて、紫色煙を得た。これ
を冷却し、かつTHF（10ml）、次いでTHF（20ml）中の２
−ブロモアニソール（3ml）の溶液を添加した。最初の
反応が終了したら、THF（30ml）中の２−ブロモアニソ
ール（8.3ml）の溶液を添加し、かつ混合物を還流下に
２時間加熱し、かつ室温に冷却した。

THF（75ml）中のＮ−メチル−Ｎ−メトキシ−４−ク
ロロブタンアミド（1.24g）の混合物に０℃で、グリニ
ャール試薬（ほぼ1.44M、6.25ml）を添加し、かつ反応
混合物を０℃で３日間撹拌した。更に室温で６時間反応
させた後、反応を飽和NH₄Cl溶液（100ml）及び水（100m
l）を添加することによりクエンチし、かつ相を分離し
た。水性相をCH₂Cl₂（２×100ml）で抽出した。合わせ
た有機相を飽和NaCl溶液（100ml）で洗浄し、乾燥させ
（MgSO₄）、かつ減圧下に濃縮すると、オレンジ色油状
物（1.24g）が得られた。この粗製ケトンを回転クロマ
トグラフィー（SiO₂、EtOAc2％／ヘキサンからEtOAc10
％／ヘキサンの勾配）により精製して、所望の生成物を
無色油状物（0.30g、19％）として取得した。これを次
の工程で更に精製することなく、例８工程１と同様に使
用した。生じた化合物を以下に示す： 同様の方法で合成された次の一般式の構造の例は次の
ものを含む： 例17 本発明の化合物のバイオアッセイ MMP阻害に関するP218の消光による蛍光アッセイ： P218の消光による蛍光アッセイ（微量蛍光プロファイ
リングアッセイ）は、キュベット中の種々のマトリック
スメタロプロテイナーゼ（MMP）及び関連物質のためのK
neight,et al.,FEBS Lett.296,263,1992により当初記載
されたものの変更法である。このアッセイを、以下のよ
うに96−ウェル微量定量プレート及びHamilton ATワ
ークステーション用に適合させて、本発明の各化合物及
び３種のMMP即ちMMP−３、MMP−９及びMMP−２で行った
が、その際、各分析を平行して行った。

P218蛍光原基質:P218は、４−アセチル−７−メトキ
シクマリン（MCA）基をＮ−末端位に、かつ３−［2,4−
ジニトロフェニル］−Ｌ−2,3−ジアミノプロピオニル
（DPA）基を内部に含有する合成物質である。これは、
マトリックスメタロプロテイナーゼのための基質として
使用された、Knightにより報告されたペプチド（1992）
の変性体である。P218ペプチドが開裂（Ala−Leu結合の
所での推定クリップ部位）すると、MCA基の蛍光は328nm
での励起及び393nmでの発光を用いる蛍光測定器で検出
することができる。P218は現在、独占的にBayer Corpor
ationのためにBACHEM BIOSCIENCEにより製造されてい
る。P218は、構造： Ｈ−MCA−Pro−Lys−Pro−Leu−Ala−Leu−DPA −Ala−Arg−NH2（MW1332.2） で示される。

組換えヒトCHOストロメリシン（Stromelysin）（MMP
−３） 組換えヒトCHOプロ−MMP−3:ヒトCHOプロ−ストロメ
リシン−257（プロ−MMP−３）を発現させ、かつHousle
y,et al.,J.Biol.Chem.268,4481,1993の記載と同様に精
製した。

プロ−MMP−３の活性化:pH7.5のトリス5mM、CaCl₂5m
M、NaCl25mM及びBrij−350.005％中（MMP−３活性化緩
衝液中）のプロ−MMP−３ 1.72μＭ（100μg/ml）をTP
CK（Ｎ−トシル−（Ｌ）−フェニルアラニンクロロメチ
ルケトン）トリプシン（プロ−MMR−３に対して1:100w/
w）と一緒に25℃で30分間インキュベーションすること
により活性化した。反応を大豆トリプシン阻害物質（SB
TI;トリプシン濃度に対して5:1w/w）の添加により止め
た。この活性化プロトコルは、酵素のＣ−末端部を未だ
有する45kDa活性MMP−３の形成をもたらす。

ヒト組換えプロ−ゼラチナーゼＡ（MMP−２）の調製： ヒト組換えプロ−MMP−2:ヒトプロ−ゼラチナーゼＡ
（プロ−MMP−２）をFridman,et al.,J.Biol.Chem.267,
15398,1992の方法に記載のワクチニア発現系を使用して
製造した。

プロ−MMP−２の活性化：プロ−MMP−２ 252mg/mlを
1:5でpH7.5のトリス25mM、CaCl₂5mM、NaCl 150mM及びB
rij−350.005％中（MMP−２緩衝液中）の溶液1ml当たり
50μｇの最終濃度まで希釈した。ｐ−アミノフェニル第
二水銀アセテート（APMA）を、0.05NaOH中で10ミリモル
（3.5mg/ml）製造した。APMA溶液を反応容量に対して1/
20で0.5mMの最終AMPA濃度まで添加し、かつ酵素を37℃
で30分間インキュベーションした。活性化MMP−２（15m
l）をMMP−２活性化緩衝液2lを用いて２回透析した（透
析膜をMMP−２活性化緩衝液中BSA0.1％からなる溶液で
１分間予備処理し、続いて大量のH₂Oで洗浄した）。酵
素をCentricon濃縮機（濃縮器もMMP−２活性化緩衝液中
BSA0.1％からなる溶液で１分間予備処理し、続いてH₂O
次いでMMP−２活性化緩衝液で洗浄した）で濃縮した
が、その際、再希釈を伴う再濃縮を２回繰り返した。酵
素を、MMP−２緩衝液を用いて7.5mlまで希釈した（当初
容量の0.5倍）。

ヒト組換えプロ−ゼラチナーゼＢ（MMP−９）の調製 組換えヒトプロ−MMP−9:Wilhelm et al.,J.Biol.Che
m.264,17213,1989により記載されたU937cDNA由来のヒト
プロ−ゼラチナーゼＢ（プロ−MMP−９）を、バキュロ
ウイルスタンパク質発現系を用いて全長形として発現さ
せた。このプロ−酵素をHibbs,et al.J.Biol.Chem.260,
2493,1984により以前記載された方法を用いて精製し
た。

プロ−MMP−９の活性化:pH7.4のトリス50mM、CaCl₂10
mM、NaCl150mM及びBrij−35 0.005％中（MMP−９活性
化緩衝液中）のプロ−MMP−２ 20μg/mlを、ｐ−アミ
ノフェニル第二水銀アセテート（APMA）0.5mMと共に37
℃で3.5時間インキュベーションすることにより活性化
させた。酵素を同じ緩衝液で透析して、APMAを除去し
た。

機器使用： Hamilton Microlab AT Plus:MMP−プロファイリング
アッセイをHamilton Microlab AT Plusで自動的に行
った。Hamiltonを次のようにプログラミングした（１）
100％DMSO中の2.5mMストックから連続的に希釈して自動
的に11個の潜在的阻害剤を生じさせ；（２）基質、続い
て阻害剤を94ウェルCytofluorプレート中に分配し；か
つ（３）単一酵素を混合しながらプレートに添加して、
反応を開始。添加酵素それぞれのための後続プレート
を、基質添加時にこのプログラムを開始し、希釈された
阻害剤の再混合を行い、かつ酵素の添加により反応を開
始することにより自動的に製造した。この方法で、全て
のMMPアッセイを同じ阻害物質希釈度を用いて行った。

Millipore Cytofluor II:インキュベーションに続い
て、プレートをCytofluor II蛍光測定プレートリーダー
で、ゲインセット80で励起340nM及び発光395nMで読みと
った。

緩衝液： 微量蛍光測定反応緩衝液（MRB）：微量蛍光アッセイ
用の試験化合物、酵素及びP218の希釈を、CaCl₂10mM、N
aCl150mM、Brij−350.005％及びDMSO1％を伴うpH6.5の
２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（MES）50mM
からなる微量蛍光反応緩衝液中で行った。

方法： MMP微量蛍光プロファイリングアッセイ：このアッセ
イを、薬剤濃度の変更を伴うP218 ６μＭ及びMMP約0.5
〜0.8nMの最終基質濃度で行った。Hamiltonをアッセイ
の際に、2.5mMストック（100％DMSO）から10倍最終コン
パウンド濃度まで連続的に希釈して11個のコンパウンド
が得られるようにプログラミングした。初めに、装置は
様々な量の微量蛍光反応緩衝液（MRB）を1ml Marsh希
釈チューブの96チューブラックに運搬した。次いで、装
置は試料ラックから阻害物質（2.5mM）20μＬを採取
し、かつそれをMarshラックの列Ａ中で緩衝液と混合し
て、50μＭの薬剤濃度を生じさせた。次いで阻害物質を
10、５、１、0.2、0.05及び0.01μＭに連続的に希釈し
た。試料ラック上の位置１はアッセイの際の「酵素オン
リー」ウェルのためのDMSOのみを含み、従ってこれは抑
制剤を有さない列ＡからＨの縦列１をもたらす。次い
で、装置はP218基質（MRB中8.2μＭ）107μＬを単一の9
6ウェルCytofluor微量定量プレートに分配した。装置は
再混合を行い、かつMarshラック中の列ＡからＧの希釈
コンパウンド14.5μＬを微量定量プレート中の相応する
列に装入した（列Ｈは、「バックグラウンド」列を示
し、MRB39.5μＬが薬剤又は酵素の代わりに運搬され
た）。BSA処理試薬溜めから適当な酵素（最終酵素濃度
の5.86倍）25μＬをそれぞれのウェルに添加する（但し
列Ｈ、即ち「バックグラウンド」列を除く）ことにより
反応を開始した（酵素溜めを、NaCl150mM含有するpH7.5
のトリス50mM中のBSA1％で室温で１時間予備処理し、大
量のH₂Oで洗浄し、かつ室温で乾燥させた）。

酵素の添加及び混合の後に、プレートを覆い、かつ37
℃で25分間インキュベーションした。微量定量プレート
へのP218基質の分配、再混合及び同じMarshラックから
の微量定量プレートへの薬剤の分配を伴うHamiltonプロ
グラムを開始することにより添加酵素を同じ方法で試験
した。試験されるべき第2MMP（又は第3MMP等々）を次い
で、混合しながら試薬ラックから微量定量プレートに分
配し、その後、カバーし、かつインキュベーションし
た。これを試験される全ての添加MMPに関して繰り返し
た。

微量蛍光アッセイでのIC50測定:Cytofluor IIで得ら
れたデータを、出力されたCSVファイルから、マスター
エクセルスプレッドシートにコピーした。いくつかの異
なるMMPからのデータ（MMP1種当たり96ウェルプレート
１枚）を同時に算出した。百分率での阻害を、カラム１
中の「酵素オンリー」ウェルと化合物含有ウェルとの加
水分解（25分間の加水分解で生じた蛍光単位）の量を比
較することにより、それぞれの薬剤濃度に関して測定し
た。

「バックグラウンド」を引いた後に、百分率での阻害を
次のように算出した： （（対照値−処理値）／対照値）×100 百分率での阻害を、薬剤の５、１、0.5、0.1、0.02、
0.005及び0.001μＭの阻害物質濃度で測定した。log阻
害物質濃度に対する百分率での阻害の線形回帰分析を使
用して、IC₅₀値を得た。

ここに記載の本発明の明細書又は実施例を考察すれ
ば、本発明の他の実施態は当業者には明白である。明細
書及び実施例は、単なる例として見なされるべきであ
り、その際、本発明の範囲及び思想は次の請求項により
示されている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 13/12 Ａ６１Ｐ 13/12 19/02 19/02 19/08 19/08 25/00 25/00 27/02 27/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 35/04 35/04 43/00 43/00 １１１ １１１ Ｃ０７Ｃ 59/90 Ｃ０７Ｃ 59/90 (72)発明者 マーガレット エイ ポップ アメリカ合衆国 コネティカット ブラ ンフォード ハムバーレーン 11ビー (72)発明者 ディヴィッド エス ハートサウ アメリカ合衆国 コネティカット ギル フォード オリオール サークル 44 (56)参考文献 特表 平10−509146（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (11)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式： 【化１】 ［式中、ｖは１〜４であり;yは０〜２であり、ｙ＝０の
   際には直鎖アルキル鎖が生じ;xは０〜２であり;wは０〜
   ３であり;Zはカルボニル基であり;Tはそれぞれ、−Ｆ、
   −Cl、Br、−Ｉ、１〜10個の炭素を有するアルキル、１
   〜10個の炭素を有するハロアルキル、２〜10個の炭素を
   有するアルケニル、２〜10個の炭素を有するアルキル、
   −（CH₂）_pQ（ここでｐは０〜４である）及び−アルケ
   ニル−Ｑ（ここでアルケニル基は２〜４個の炭素を有す
   る）からなる群から選択され、その際Ｑは、 −（CH₂）_ｙ′Ｃ（R¹¹）（R¹²）OH、−（CH₂）_ｙ′O
   R¹¹、−（CH₂）_ｙ′SR¹¹、−（CH₂）_ｙ′Ｓ（Ｏ）R¹¹、
   −（CH₂）_ｙ′Ｓ（Ｏ）₂R¹¹、−（CH₂）_ｙ′SO₂N
   （R¹¹）_２、−（CH₂）_ｙ′Ｎ（R¹¹）_２、−（CH₂）_ｙ′
   Ｎ（R¹¹）COR¹²、−OC（R¹¹）₂O−（ここで、酸素原子
   は両方、アリール環に結合している）、−（CH₂）_ｙ′C
   OR¹¹、−（CH₂）_ｙ′CON（R¹¹）_２、−（CH₂）_ｙ′CO₂R
   ¹¹、−（CH₂）_ｙ′OCOR¹¹、−ハロゲン、−CHO、−C
   F₃、−NO₂、−CN及び−R¹²（ここで、ｙ′は０〜４であ
   り;R¹¹はＨ又は１〜４個の炭素を有するアルキルを表
   し；かつR¹²は１〜４個の炭素を有するアルキルを表
   す）からなる群から選択される３個までの置換基を有し
   てよい６〜10個の炭素を有するアリール；−（CH₂）
   _ｙ′Ｃ（R¹¹）（R¹²）OH、−（CH₂）_ｙ′OR¹¹、−（C
   H₂）_ｙ′SR¹¹、−（CH₂）_ｙ′Ｓ（Ｏ）R¹¹、−（CH₂）
   _ｙ′Ｓ（Ｏ）₂R¹¹、−（CH₂）_ｙ′SO₂N（R¹¹）_２、−
   （CH₂）_ｙ′Ｎ（R¹¹）_２、−（CH₂）_ｙ′Ｎ（R¹¹）COR
   ¹²、−OC（R¹¹）₂O−（ここで、酸素原子は両方、アリ
   ール環に結合している）、−（CH₂）_ｙ′COR¹¹、−（CH
   ₂）_ｙ′CON（R¹¹）_２、−（CH₂）_ｙ′CO₂R¹¹、−（C
   H₂）_ｙ′OCOR¹¹、−ハロゲン、−CHO、−CF₃、−NO₂、
   −CN及び−R¹²（ここで、ｙ′は０〜４であり;R¹¹はＨ
   又は１〜４個の炭素を有するアルキルを表し；かつR¹²
   は１〜４個の炭素を有するアルキルを表す）からなる群
   から選択される３個までの置換基を有してよい４〜９個
   の炭素及び少なくとも１個のＮ、Ｏ又はＳ複素原子を有
   するヘテロアリール；−CN;−CHO;−NO₂;−CO₂R²;−OCO
   R²;−SOR³;−SO₂R³;−CON（R²）₂;−SON（R²）₂;−CO
   R²;−Ｎ（R²）₂;−Ｎ（R²）COR²;N（R²）CO₂R³;−Ｎ（R
   ²）CON（R²）₂;−CHN₄;−OR⁴;及び−SR⁴からなる群から
   選択され、かつ R²⁰はそれぞれ独立してＨ、１〜５個の炭素を有するア
   ルキル、１〜５個の炭素を有するアルコキシ、フェニル
   オキシ、ハロゲン、−COOR²、−CON（R²）_２、−SOR³、
   −SO₂R³及びCOR²からなる群から選択され、 R²はH;1〜６個の炭素を有するアルキル;6〜10個の炭素
   を有する置換されていないアリール;4〜９個の炭素及び
   少なくとも１個のＮ、Ｏ又はＳ複素原子を有する置換さ
   れていないヘテロアリール；アリール部が６〜10個の炭
   素を有し、かつアルキル部が１〜４個の炭素を有する置
   換されていないアリールアルキル；又はへテロアリール
   部が４〜９個の炭素及び少なくとも１個のＮ、Ｏ又はＳ
   複素原子を有し、かつアルキル部が１〜４個の炭素を有
   する置換されていないヘテロアリールアルキルを表し、 R³は１〜４個の炭素を有するアルキル;6〜10個の炭素を
   有する置換されていないアリール;4〜９個の炭素及び少
   なくとも１個のＮ、Ｏ又はＳ複素原子を有する置換され
   ていないヘテロアリール；アリール部が６〜10個の炭素
   を有し、かつアルキル部が１〜４個の炭素を有する置換
   されていないアリールアルキル；又はへテロアリール部
   が４〜９個の炭素及び少なくとも１個のＮ、Ｏ又はＳ複
   素原子を有し、かつアルキル部が１〜４個の炭素を有す
   る置換されていないヘテロアリールアルキルを表し、か
   つ R⁴はH;1〜12個の炭素を有するアルキル;6〜10個の炭素
   を有する置換されていないアリール;4〜９個の炭素及び
   少なくとも１個のＮ、Ｏ又はＳ複素原子を有する置換さ
   れていないヘテロアリール；アリール部が６〜10個の炭
   素を有し、かつアルキル部が１〜４個の炭素を有する置
   換されていないアリールアルキル；ヘテロアリール部が
   ４〜９個の炭素及び少なくとも１個のＮ、Ｏ又はＳ複素
   原子を有し、かつアルキル部が１〜４個の炭素を有する
   置換されていないヘテロアリールアルキル;2〜12個の炭
   素を有するアルケニル;2〜12個の炭素を有するアルキニ
   ル；−（C_qH_2qO）_rR⁵（ここでｑは１〜３、ｒは１〜
   ３、かつR⁵はｑが１よりも大きい場合にはＨであるか、
   又はR⁵は１〜４個の炭素を有するアルキル又はフェニル
   である）；−（CH₂）_sX（ここでｓは２〜３であり、Ｘ
   はハロゲンである）；又は−Ｃ（Ｏ）R²を表す］で示さ
   れる化合物及びその製薬学的に認容可能な塩。
2. 【請求項２】式中のＴがClであり、ｘが１であり、ｙが
   ０であり、ｖが１〜４であり、かつ 【化２】 が次の基： 【化３】 からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】有効量の請求項１に記載の化合物を含むこ
   とを特徴とする、マトリックスメタロプメテアーゼ活性
   を阻害するための組成物。
4. 【請求項４】有効量の請求項２に記載の化合物を含むこ
   とを特徴とする、マトリックスメタロプロテアーゼ活性
   を阻害するための組成物。
5. 【請求項５】請求項１に記載の化合物及び製薬学的に認
   容可能な担持剤を含有することを特徴とする、マトリッ
   クスメタロプロテアーゼ阻害活性を有する医薬組成物。
6. 【請求項６】請求項２に記載の化合物及び製薬学的に認
   容可能な担持剤を含有することを特徴とする、マトリッ
   クスメタロプロテアーゼ阻害活性を有する医薬組成物。
7. 【請求項７】哺乳動物に投与する場合に次： （ａ）骨関節炎、リウマチ性関節炎、敗血症性関節炎、
   歯周病、角膜潰瘍、蛋白尿、大動脈瘤疾患、栄養障害型
   表皮剥離、水疱症、炎症応答をもたらす症状、MMPによ
   り媒介される骨減少症、顎関節疾患、神経系の脱髄疾患
   の影響の緩和； （ｂ）腫瘍転移又は外傷性関節損傷に続く変成性軟骨損
   失の阻止； （ｃ）アテローム斑破裂に由来する冠状動脈血栓症の低
   減；又は （ｄ）受胎調節の実施 のために十分な量の請求項１に記載の化合物を含有する
   ことを特徴とする、哺乳動物を治療するための組成物。
8. 【請求項８】哺乳動物に投与する場合に次： （ａ）骨関節炎、リウマチ性関節炎、敗血症性関節炎、
   歯周病、角膜潰瘍、蛋白尿、大動脈瘤疾患、栄養障害型
   表皮剥離、水疱症、炎症応答をもたらす症状、MMPによ
   り媒介される骨減少症、顎関節疾患、神経系の脱髄疾患
   の影響の緩和； （ｂ）腫瘍転移又は外傷性関節損傷に続く変成性軟骨損
   失の阻止； （ｃ）アテローム斑破裂に由来する冠状動脈血栓症の低
   減；又は （ｄ）受胎調節の実施 のために十分な量の請求項２に記載の化合物を含有する
   ことを特徴とする、哺乳動物を治療するための組成物。
9. 【請求項９】ヒトに投与するための、請求項８に記載の
   組成物。
10. 【請求項１０】効果が骨関節炎の緩和である、請求項８
    に記載の組成物。
11. 【請求項１１】効果が腫瘍転移の抑制である、請求項８
    に記載の組成物。