CZ148599A3 - Substituovaný derivát kyseliny 4-bifenyl-4-hydroxymáselné jako základní látka inhibitorů metaloproteázy - Google Patents

Substituovaný derivát kyseliny 4-bifenyl-4-hydroxymáselné jako základní látka inhibitorů metaloproteázy Download PDF

Info

Publication number
CZ148599A3
CZ148599A3 CZ991485A CZ148599A CZ148599A3 CZ 148599 A3 CZ148599 A3 CZ 148599A3 CZ 991485 A CZ991485 A CZ 991485A CZ 148599 A CZ148599 A CZ 148599A CZ 148599 A3 CZ148599 A3 CZ 148599A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
group
carbon atoms
compound
chlorophenyl
Prior art date
Application number
CZ991485A
Other languages
English (en)
Inventor
Harold C. E. Kluender
Susan M. Bjorge
Lisa Marie Zadjura
William Frederick Brubaker
Original Assignee
Bayer Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Corporation filed Critical Bayer Corporation
Publication of CZ148599A3 publication Critical patent/CZ148599A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/61—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Substituovaný derivát kyseliny 4-bifenyl-4-hydroxymáselné jako základní látka inhibitorů metaloproteázy
Oblast techniky
Tato patentová přihláška souvisí s US patentovou přihláškou č. 08/399 846 podanou 15. listopadu 1994 a s US patentovou přihláškou č. 08/539 409 podanou 6. listopadu 1995 a s odpovídající přihláškou PCT č. WO 96 15096. Tímto jsou do odkazu včleněny objevy US patentových přihláškou s pořadovými čísly č. 08/399 846 a 08/539 409.
Tento vynález se týká inhibitorů enzymů, přesněji nových derivátů kyseliny 4-bifenyl-4-hydroxybutanové, které jsou účinné v inhibici matrixové metaloproteázy.
Dosavadní stav techniky
Matrixové metaloproteázy (také známé pod názvem matrixové metaloendoproteinázy (MMP) jsou rodina endoproteináz zinku, která zahrnuje, ale není limitována na, intersticiální kolagenázu (také známá jako MMP-1), stromelyzin (také znám jako proteoglykanáza, tranzin nebo MMP-3), geiatinázu A (také známá jako 72kDa-gelatináza nebo MMP-2) a geiatinázu B (také známá jako 95kDa gelatináza nebo MMP-9). Tyto MMP jsou secernovány různými buňkami včetně fibroblastů a chondrocytů, společně s přirozenými proteinovými inhibitory známými jako TIMP (Tissue Inhibitor of MetaloProteinase).
Všechny tyto MMP jsou schopné rozkládat různé složky pojivové tkáně kloubní chrupavky nebo bazálních membrán. Každá MMP je secernována jako neaktivní proenzym,
který musí být štěpen v kroku před tím, než je schopen uplatnit svou vlastní proteolytickou aktivitu. Navíc k matrix rozkládajícímu účinku se ukázalo, že určité z těchto MMP jako MMP-3, se uplatňují jako in vivo aktivátor ostatních MMP, jako MMP-1 a MMP-9 (A. Ito a H. Nagase, Arch. Biochem. Biophys., 267, 211-216 (1988), Y. Ogata, J. Enghild a H. Nagase, J. Biol. Chem., 2 67, 35813584 (1992)}. Proto může být kaskáda proteolytické aktivity iniciována nadbytkem MMP-3. Z toho vyplývá, že specifické inhibitory MMP-3 by měly limitovat aktivitu ostatních MMP, které těmito inhibitory přímo inhibovány nejsou.
Bylo také popsáno, že MMP-3 může štěpit a tím inaktivovat endogenní inhibitory jiných proteáz jako elastázy (P. G. Winyard, Z. Zhang, K. Chidwick, D. R.
Blake, R. W. Carrell, G. Murphy, FEBS Lett., 279, 91-4 (1991)) . Inhibitory MMP-3 mohou proto ovlivnit aktivitu ostatních proteáz s rozkládajícím účinkem tím, že modifikují hladinu jejich endogenních inhibitorů.
množství chorob se předpokládá, že jsou zprostředkovány excesivní nebo nežádanou aktivitou matrix rozkládajících metaloproteáz nebo nerovnováhou poměru MMP ku TIMP. Mezi tyto choroby patří:
a) artróza (J. F. Woessner Jr., M. G. Selzer, J. Biol. Chem., 259, 3633-3638 (1984) a K. J. Phadke, Rheumatol.,
10, 852-860 (1983));
b) revmatoidní artritida (D. E. Mullins, S. T. Rohrlich,
Biochem. Biophys. Acta, 695, 117-214 (1983); D. E. Woolley,
M. J. Crossley, M. J. Evanson, Arthritis Rheum., 20, 12311239 (1977), a Ε. M. Gravallese, J. M. Darling, A. L. Ladd,
J. N. Katz, L. H. Glimcher, Arthritis Rheum., 34, 1076-1084 (1991)) ;
c) septická artritida (R. J. Williams III, R. L. Smith, D.
• · • - to toto to to to to · • 3* · * * · « tototo ··« to to to · · · ««toto··· toto · toto toto
J. Schurman, Arthritis Rheum., 33, 533-541 (1990)};
d) nádorové metastázy (R. Reich, E. W. Thompson, Y.
Iwamoto, G. R. Martin, J. R. Deason, G. C. Fuller, R. Miskin, Cancer Res., 48, 3307-3312 (1988) a L. M.
Matrisian, G. T. Bowden, P. Krieg, G. Fuerstenberger, J. P. Briand, P. Leroy, R. Breathnach, Proč. Nati. Acad. Sci.
U.S.A., 83, 9413-9417 (1986));
e) choroby periodoncia (C. M. Overall, 0. W. Wiebkin, J. C. Thonard, J. Peridontal. Res., 22, 81-88 (1987));
f) korneální ulcerace (F. R. Burns, M. S. Stack, R. D.
Gray, C. A. Paterson, Invest. Ophtalmol. Vis. Sci., 30, 1569-1575 (1989)};
g) proteinurie (W. H. Baricos, G. Murphy, Y. Zhou, Η. H.
Nguyen, S. V. Shah, Biochem J., 254, 609-612 (1988));
h) trombóza koronární tepny z ruptury atherosklerotického plátu (M. J. Davies, K. Foster, R. Hembry, G. Murphy, S. Humphries, Proč. Nati. Acad. Sci. U.S.A., 8 8, 8154-8158 (1991));
i) aneurysmatické onemocnění aorty (N. Vine, J. T. Powell, Cli. Sci., 81, 233-239 (1991));
j) kontrola porodu (J. F. Woessner Jr., N. Morioka, C. Zhu, T. Mukaida, T. Butler, W. J. LeMaire, Steroids, 54, 491-499 (1989));
k) dystrofická forma epidermolysis bullosa (A. Kronberger,
K. J. Valle, A. Z. Eisen, E. A. Bauer, J. Invest. Dermatol . , 79, 208-211 (1982)); a
l) degenerativní úbytek chrupavky po traumatickém poškození kloubu, stavy vedoucí k zánětlivým odpovědím, osteopenie zprostředkované aktivitou MMP, onemocnění temporomandibulárního kloubu, demyelinizační onemocnění nervového systému atd. (A. Chantry, C. Earl, N. Groome, P. J. Glynn, Neurochem., 50, 688-694 (1988) ) .
Potřeba nových způsobů léčby je zvláště důležitá
v případě artritických onemocnění. Primární invalidizující účinek osteoartrózy (osteoarthritis = OA), revmatoidní artritidy (AR) a septické artritidy je progresivní úbytek kloubní chrupavky a tím snižování normální funkce kloubu. Žádný farmaceutický prostředek na trhu není schopný zabránit nebo zpomalit tento úbytek kloubní chrupavky, i když nesteroidní protizánětlivá léčiva (nonsteroidal antiinflamatory drugs = NSAIDs) jsou schopna kontrolovat bolest a otok. Konečný výsledek těchto onemocnění je totální ztráta funkce kloubu, která je léčitelná pouze operací, při které je kloub nahrazen. Očekává se, že MMP inhibitory zastaví nebo obrátí progresi úbytku chrupavky a zabrání nebo zpozdí chirurgickou intervenci.
Proteázy jsou klíčovými prvky v několika stadiích progrese metastatického nádorového onemocnění. Během tohoto procesu dovoluje proteolytická degradace strukturálních proteinů bazální membrány expanzi tumoru v primární lokalizaci, šíření z tohoto místa, stejně jako usazení (homing) a invazi v lokalizacích vzdálených, sekundárních. Pro růst tumoru je také nezbytná tumorem indukovaná angiogeneze, a ta je závislá proteolytické remodelaci tkáně. Experiment transfekce různými typy proteáz ukázal, že matrixové metaloproteázy, zejména gelatinázy A a B (MMP-2 a MMP-9), hrají v těchto procesech klíčovou roli.
Pro přehled v této oblasti viz D. E. Mullins, S. T. Rohrlich, Biochem. Biophys. Acta, 695, 177-214 (1983);
J. M. Ray, W. G. Stetler-Stevenson, Eur. Respir. J., Ί_, 2062-2072 (1994) a H. Birkedal-Hansen, W. G. I. Moore, M.
K. Bodden, L. J. Windsor, B. Birkedal-Hansen, A. DeCarlo,
J. A. Englar, Crit. Rev. Oral. Biol. Med., ·4, 197-250 (1993) .
Navíc se může ukázat, že inhibice degradace • * extracelulární matrix přirozeným inhibitorem matrixové metaloproteázy TIMP-2 (protein) zastavuje nádorový růst (Y. A. De Clerck, N. Perez, H. Shimada, T. C. Boone, K. E. Langley, Ξ. M. Taylor, Cancer Res., 52, 701-708 (1992)), a že TIMP-2 inhibuje tumorem indukovanou angiogenezi u experimentálních systémů (M. A. Moses, J. Sudhalter, R. Langer, Science, 248, 1408-1410 (1990)). Pro recenze viz Y. De Clerck, H. Shimada, S. M. Taylor, K. E. Langley, Ann. N. Y. Acad. Sci., 732, 222-232 (1994). Bylo také demonstrováno, že syntetický inhibitor matrixové metaloproteázy, batimastat, podaný intraperitoneálně inhibuje růst lidského karcinomu tlustého střeva a jeho šíření u ortotopického modelu myši bez srsti (X. Wang, X. Fu, P. D. Brown, M. J. Crimmin, R. M. Hoffman, Cancer Res., 54, 4726-4728 (1994)) a prodlužuje přežití myši, která nese xenografty lidského karcinomu ovaria (B. Davies, P. D. Brown, N. East, M. J. Crimmin, F. R. Balkwill, Cancer Res., 53, 2087-2091 (1993)), Použití této sloučeniny a jí příbuzných sloučenin je popsáno ve WO-A-93 21942.
Existuje několik patentů a patentových přihlášek popisujících použití inhibitorů metaloproteáz ke zpomalení růstu metastatického nádoru, navození regrese tumoru, inhibici proliferace nádorových buněk, zpomalení nebo zabránění úbytku chrupavky při osteoartróze nebo pro léčbu jiných onemocnění, jak bylo uvedeno výše (např.
WO-A-95 19965; WO-A-95 19956; WO-A-95 19957; WO-A-95 19961; WO-A-93 21942; WO-A-93 21942; WO-A-94 21625; US patent č. 4 599 361; US patent č. 5 190 937; EP 0574 758 Al, publikovaný 22. prosince 1993; EP 026 436 Al, publikovaný 3. srpna 1988; a EP 0520 573 Al, publikovaný 30. prosince 1992). Výhodné sloučeniny z těchto patentů mají peptidové základní řetězce s komplexující skupinou obsahující zinek (kyselina hydroxamová, thiol, kyselina karboxylová nebo « *« · • « · · · » 4 · · · · · a · · <« · ♦ · · kyselina fosfinová) na jednom konci, a různé postranní řetězce, obojí se nachází v přírodních aminokyselinách, stejně jako ty, které jsou s novějšími funkčními skupinami Tyto malé peptidy jsou často obtížně absorbovány a vyznačují se nízkou perorální biologickou dostupností. Často také podléhají rychlému proteolytickému štěpení, a proto mají krátké poločasy životnosti. Například batimastat, sloučenina popsaná ve WO-A-93 21942, může být podán pouze intraperitoneálně.
WO 96 15096, publikovaný 23. května 1996, popisuje substituovanou kyselinu 4-biarylbutanovou nebo 5-biarylpentanovou a jejich deriváty jako inhibitory matrixové metaloproteázy. Toto je pokračující část US přihlášky č. 08/339 846, podané 15. listopadu 1994, která byla zahrnuta do odkazů. Tato přihláška popisuje dva substituované deriváty kyseliny 4-bifenyl-4-hydroxybutanové (příklady 33 a 34, uvedené dále). Tyto sloučeniny jsou jako inhibitory MMP-3 méně účinné, než odpovídající deriváty kyseliny 4-bifenyl-4-oxobutánové.
WO 96 15096 příklad 1 IC50 486 nM (vs. MMP-3
Izomer A WO 96 15096 příklad 33 IC50 2 600 nM (vs. MMP-3) izomer B WO 96 15096 příklad 34 ICso 5 000 nM (vs. MMP-3)
Je žádoucí mít takové účinné MMP inhibitory, které mají lepší biologickou dostupnost a lepší biologickou stabilitu vzhledem ke sloučeninám na bázi peptidu fc · z dosavadního stavu techniky, a které mohou být co nejlépe využity proti konkrétním cílovým matrixovým metaloproteázám. Tyto sloučeniny jsou předmětem této přihlášky.
Podstata vynálezu
Vzhledem ke skutečnosti, že substituované kyseliny
4-biaryl-4-hydroxybutanové popsané ve WO 96 15096 se zdají být jako inhibitory MMP méně aktivní, než analogické identicky substituované kyseliny 4-biaryl-4-oxobutanové, je překvapující, že je nyní nalezeno, že aktivní izomer dalších kyselin 4-biaryl-4-hydroxybutanových může být jako MMP inhibitor signifikantně více účinný, než odpovídající
4-oxosloučeniny.
Tento vynález se týká sloučenin, které mají účinek inhibitorů matrixové metaloproteázy, a které mají dále uvedený obecný vzorec (I)
kde
T je farmaceuticky přijatelná substituční skupina;
x je 0, 1 nebo 2;
m je 0 nebo celé číslo od 1 do 4;
φ φ η je Ο nebo 1; a buď A a G jsou oba CH2; nebo
A je chemická vazba a G je CH2; nebo
A je CH nebo atom dusíku; a
G je CH; a
A je spojeno s G prostřednictvím kruh tvořící vazby se vzorcem:
(CH2) 0-3 (Q) (CH2) 0-3; ve kterém
Q je chemická vazba, atom síry, nebo atom kyslíku; a atom uhlíku, atom síry a atom kyslíku tvoří spojující atomy;
vedoucí k vytvoření kruhu, který zahrnuje A, zmíněnou kruh tvořící vazbu a G;
s podmínkou, že součet n plus celkový počet vazebných atomů ve zmíněné kruh tvořícím vazbě je celé číslo od 1 do 4; a počet heteroatomů ve zmíněném kruhu je 0 nebo 1;
R1 je: *arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, s tím, že pokud je tato arylová skupina fenyl, pak x je 1 nebo 2;
^heteroarylové skupina obsahující 4 až 9 atomů uhlíku a alespoň jeden heteroatom dusík, kyslík, nebo síru;
Krylovou skupinou substituovaná alkenylová skupina, kde arylová část má 6 až 10 atomů uhlíku a alkenylová část má 2 až 5 atomů uhlíku;
*heterarylovou skupinou substituovaná alkenylová skupina, kde heteroarylová část obsahuje 4 až 9 atomů uhlíku a nejméně jeden heteroatom dusík, kyslík, nebo síru, a alkenylová část má 2 až 5 atomů uhlíku;
*arylovou skupinou substituovaná alkinylová skupina, kde arylová část má 6 až 10 atomů uhlíku a alkinylová část má 2 až 5 atomů uhlíku; *heteroarylovou skupinou substituovaná alkinylová skupina, kde heteroarylová část obsahuje 4 až 9 atomů uhlíku a nejméně jeden heteroatom dusík, kyslík, nebo síru a alkinylová část má 2 až 5 atomů uhlíku;
*N-ftalimidoylová skupina;
*N-(1,2-naftalendikarboximidoyíová) skupina;
*N-(2,3-naftalendikarboximidoyíová) skupina;
*N-(1,8-naftalendikarboximidoylová) skupina; *N-indoloylová skupina;
*N-(2-pyrrolodinonylová) skupina;
*N-sukcinimidoylová skupina;
*N-ma1eimidoylová skupina;
*3-hydantoinylová skupina;
* 1,2,4-urazolylová skupina;
*amidoskupina;
*uretan;
^močovina;
*nearomatická substituovaná nebo nesubstituovaná heterocyklická skupina obsahující atom dusíku a skrze něj připojená, a zahrnující jeden přídatný atom kyslíku nebo síry;
*aminoskupina; a *ZR3, kde Z znamená
<3 0
V Hrt nebo ;a
R3 je: *arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku;
*heteroarylová skupina obsahující 4 až 9 atomů, uhlíku a nejméně jeden heteroatom dusík, kyslík nebo síru;
*aralkylová skupina, kde arylová část obsahuje 6 až 12 atomů uhlíku a alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku;
*heteroarylalkylová skupina, kde aryiová část obsahuje 4 až 9 atomů uhlíku a nejméně jeden heteroatom dusík, kyslík nebo síru a aíkyiová část má 1 až 4 atomy uhlíku; a s podmínkou, že pokud Z je atom kyslíku, R8 může také být alkylenoxyskupina nebo polyalkylenoxyskupina ukončená atomem vodíku, alkylovou skupinou nebo fenylovou skupinou.
Arylové nebo heteroarylové části jakékoliv z T nebo R1 skupin mohou případně nést do dvou substituentů, které jsou vybrány ze skupiny sestávající z:
- (CH2) yC (R11) (R12)OH, -(CH2}yORn, ~(CH2)ySR11, - (CH2) yS (O) R11,
- (CH2) yS (O) 2Rn, - (CH2) ySO2N (Ru) 2/ ’ (CH2) yN (R11) 2,
- (CH2) yN (Ru) COR12, -OC(R11)2O-, kde oba atomy kyslíku jsou napojeny na arylový kruh, - (CH2) yCORn, - (CH2) yCON (R11) 2,
- (CH2) yCO2Rn, - (CH2) yOCORu, halogen, -CHO, -CF3, -NO2, -CN a -R12, kde y je 0 až 4; R11 znamená vodík nebo nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a R12 znamená nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Tak jak jsou připraveny, jsou sloučeniny podle vynálezu směsi díastereomerů. Pro každou sloučeninu jsou probírané materiály směsi diastereomerů nebo jediný diastereomer, který má vyšší MMP inhibující účinek z těch diastereomerů, které tvoří směs diastereomerů. Farmaceuticky přijatelné soli jsou také v rámci tohoto vynálezu.
Kromě výše uvedených sloučenin, se vynález také týká farmaceutických prostředků, které zahrnuji sloučeninu podle vynálezu tak, jak byla popsána výše, podrobněji pak dále, plus farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález se dále týká způsobu léčby stavů zprostředkovaných matrixovými metaloproteázami u savců, za účelem dosaženi účinku, zahrnující podání savci takového množství sloučeniny podle vynálezu tak, jak je popsána výše a podrobněji potom níže, které je účinné pro léčbu takového stavu.
Podrobný popis vynálezu
Tento vynález se v širokém pojetí zabývá sloučeninami inhibujícími matrixové proteázy, které mají obecný vzorec (I), uvedený výše.
Symbol „T v obecném vzorci (I) představuje farmaceuticky přijatelnou substituční skupinu. Ukázkové skupiny ,,T mohou být skupiny jako halogen; alkylová skupina; halogenalkylová skupina; alkenylová skupina; alkinylová skupina; -(CH2)PQ, ve které p je 0 nebo celé číslo od 1 do 4; a -alkenyl-Q, kde alkenylová skupina má 2 až 4 atomy uhlíku. Q v posledních dvou uvedených skupinách může být arylová skupina, heteroarylová skupina, -CN, -CHO, -N02, -CO2R4, -OCOR4, -SOR5, -SO2R5, -CON(R4)2, ~SO2N{R4)2,
-COR4, -N(R4)2, -N(R4)COR4, -N(R4)CO2R5, -N (R4) CON (R4) 2, -or6, a -SR°. V těchto vzorcích R4 znamená atom vodíku, alkylovou • · *· **· · fc· · · · · · * • « · « fcfc·
skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu; R5 znamená alkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu; a R6 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, aralkylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, alkenýlovou skupinu, alkinylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, acylovou skupinu nebo alkylenoxyskupinu nebo polyalkylenoxyskupinu zakončenou atomem vodíku, alkylovou nebo fenylovou skupinou. Nenasycenost ve skupině, která je zahrnuta pod Q, nebo která je součástí Q, je oddělena od jakéhokoliv z atomů dusíku, kyslíku nebo síry obsažených v Q, nejméně jedním atomem uhlíku. Terminálně umístěný fenylový kruh obecného vzorce (I) může být nesubstituovaný nebo může nést do 2 substituentů T. Podle toho index x je 0, 1, nebo 2.
V textu bezprostředně výše, při probírání „T, se aplikují následující další definice: „alkylová skupina znamená přímé, větvené, cyklické a polycykiické uhlovodíkové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku;
„halogenalkylová skupina znamená částečně nebo úplně halogenované alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku; „alkenylové skupina znamená přímé, větvené, cyklické a polycykiické nenasycené uhlovodíkové skupiny s 2 až 10 atomy uhlíku a nejméně jednu dvojnou vazbou; „alkinylová skupina znamená přímé, větvené, cyklické a polycykiické uhlovodíkové skupiny s 2 až 10 atomy uhlíku a nejméně jednou trojnou vazbou; „arylová skupina znamená aromatickou karbocyklickou nebo karbobicyklickou skupinu se 6 až 12 atomy uhlíku, jako jsou skupiny fenylová, bifenylová nebo naftylová skupina; „heteroarylová skupina znamená aromatické cyklické skupiny s 6 až 12 atomy uhlíku obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z atomů kyslíku, ·♦· · ,:u.
dusíku a síry; „araikylová skupina znamená alkylový řetězec s 1 až 4 atomy uhlíku zakončený arylovou skupinou; „heteroarylalkylová skupina znamená alkylový řetězec s 1 až 4 atomy uhlíku zakončený heteroarylovou skupinou; „acylová skupina znamená -COalkylovou skupinu, -COarylovou skupinu nebo -COheteroarylovou skupinu; „alkylenoxyskupina znamená dvojvazný řetězec s 1 až 6 methylenovými skupinami a jedním atomem kyslíku; a „polyalkylenoxyskupina znamená dvojvazný řetězec s 1 až 6 methylenovými skupinami a 2 až 3 atomy kyslíku, s podmínkou, že každý atom kyslíku je od jiných atomů kyslíku oddělen nejméně jedním atomem uhlíku.
Přesněji se tento vynález týká, z prvého aspektu, sloučenin obecného vzorce (I), kde každé z A nebo G je CH2 a n je 0. Tyto sloučeniny mají dále uvedený obecný vzorec (II)
Dále, λ //Λ ?~SCH2_s co2h (Π)
V obecném vzorci pokud je m 0, R1 je (II) j e m s s výhodou výhodou
0, 1, nebo 2.
-S
* ' nebo =>°H
-S
pokud m je 1, R1 je s výhodou
C(O)N(C2H5)2
OH
C(O)N(C2H5)2 • *
..34. ·
pokud m je 2, R1 je s výhodou
-O nebo
O“
Z výhodnějšího pohledu, je T v obecném vzorci (II) halogen nebo OR6, kde R6 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylová skupina; x je 1; m je 0 nebo 2; a pokud m je 0, R1 je
pokud m je 2, R1 je
Kromě sloučenin obecného vzorce (II) se vynález z pohledu druhého týká sloučenin obecného vzorce (I), ve kterých n je 0 nebo 1; A je CH nebo atom dusíku; G je CH; a A je napojeno na G prostřednictvím kruh tvořící vazby obecného vzorce (CH2) 0-3 (Q) (CH2)0-3ř ve kterém je Q chemická vazba, atom síry nebo atom kyslíku; a atom uhlíku, síry a kyslíku tvoří vazebné atomy. Volby těchto parametrů vedou k vytvoření kruhu, který zahrnuje A, výše popsanou kruh tvořící vazbu a G. Tato podskupina sloučenin je založena na • ♦ · · · · · · • ·· · · · · · · · · · v ··· ·
obecném vzorci (I) s podmínkou, že součet n plus celkový počet vazebných atomů v kruh tvořící vazbě je celé číslo od 1 do 4; a počet heteroatomů v kruhu je 0 nebo 1. T, x, m a R1 jsou, jak je definováno, napojeny na obecný vzorec (I). Tyto sloučeniny proto mají čtyřčlenný až sedmičlenný kruh, který může zahrnovat heteroatom dusíku, kyslíku nebo síry, a je dále vyjádřen obecným vzorcem (III)
CI/aL f°sH (TjAAVD c H~1CH2’—j_ (εΗώ·Β' '(CK2)o.3(Q){CH2)o.'Í (ΠΙ)
Ve výhodné podskupině výše popsaných sloučenin obsahujících kruh, n je 0; A je CH; Q je chemická vazba; a kruh tvořící vazba -(CH^A-. Vyplývající sloučeniny mají dále uvedený obecný vzorec (lila)
Nejvýhodněji jsou jako sloučeniny obecného vzorce (lila) takové látky, ve kterých je T halogen nebo OR6, kde R6 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylová skupina; x je 1; a m je 0 nebo 1. Pokud m je 0, R1 je nej výhodněj i
• 4 4 • 4 ’Τβ*
Odborník v oboru ocení, že každá ze sloučenin podle vynálezu existuje ve více než v jedné diastereomerní formě, a pochopí, že takovéto stereoizomery obecně v biologických systémech vykazují rozdílné aktivity. Tento vynález zahrnuje všechny možné stereoizomery, které mají inhibiční účinky na MMP, a to nezávisle na jejich stereoizomerických názvech, ačkoliv v tomto spisu jsou nárokovány pouze ty aktivnější ze stereoizomerů v každé směsi. Vynález také zahrnuje směsi stereoizomerů, ve kterých alespoň jeden člen má MMP inhibiční aktivitu.
Vynález také zahrnuje farmaceuticky přijatelná „prekurzory léčiva nárokovaných sloučenin. Obyčejně se jedná o acylované deriváty sloučenin podle vynálezu obsahujících alkohol nebo nižší alkylestery nebo nižší alkylamidy části karboxylové kyseliny, stejně jako laktony vzniklé v reakci mezi funkční skupinou karboxylové kyseliny a hydroxylovou skupinou. Jsou ale známy i jiné typy prekurzoru léčiva. Tyto prekurzory léčiva, které mohou být ve skutečnosti fyziologicky neaktivní nebo aktivní, jsou konvertovány na aktivní sloučeniny podle vynálezu v organismu léčeného subjektu. Schéma vzájemné konverze laktonu a lineárních řetězcových forem látky je znázorněna dále.
Příprava těchto derivátů je známa odborníkovi v * · « fcfc·· oboru.
Nejvýhodnější sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou ty, které jsou vyznačeny a vyjmenovány v seznamu dále kyselina 4-[4-(4-chlorfenyl)fenyl]-4-hydroxy-2-(fenylthiomethyl)butanová;
kyselina [2S,4R]-4-[4-(4-chlorfenyl)fenyl]-4-hydroxy-2-(fenylthiomethyl)butanová;
kyselina 4-(4-(4-chlorfenyl) fenyl]-4-hydroxy-2-[(4 -hydroxyfenyl)thiomethyl]butanová;
přičemž aktivnější ze sloučenin jsou kyselina [2S,4R] — 4 —[4 —(4-chlorfenyl)fenyl]-4-hydroxy-2-[ ( 4-hydroxyfenyl)thiomethyl]butanová; a kyselina [2Ξ,4S]-4- [4-(4-chlorfenyl)fenyl]-4-hydroxy-2-[(4-hydroxyfenyl)thiomethyl]butanová;
kyselina 4-[4-(4-chlorfenyl)fenyl]-4-hydroxy-2-(3-fenylpropyl)butanová;
přičemž aktivnější ze sloučenin jsou kyselina [2Ξ,4R]-4-[4-(4-chlorfenyl)fenyl]-4-hydroxy-2-{3-fenylpropyl)butanová; a kyselina [2S, 4S]-4-[4-(4-chlorfenyl) fenyl]-4-hydroxy-2-(3-fenylpropyl)butanová;
kyselina 4 - [4-(4-chlorfenyl)fenyl]-4-hydroxy-2-[2- ( 3-N,N-diethylkarbamoyl)fenethyl]butanová;
přičemž aktivnější ze sloučenin jsou kyselina [2S,4R]— 4 — f4 —(4-chlorfenyl) fenyl]-4-hydroxy-2-[2 - (3-N,N-di ethylkarbamoyl)fenethyl]butanová a kyselina [2S,4Ξ]-4-[4·· »·· (4-chlorfenyl) fenyl] -4-hydroxy-2- [2- (3-N,bidle t hyl kar bamoyl )fenethyl]butanová;
kyselina 4-[4-(4-pentyloxyfenyl)fenyl]-4-hydroxy-2{3-fenylpropyl)butanová;
přičemž aktivnější ze sloučenin jsou kyselina [2S,4R]-4-[4-(4-pentyloxyfenyl)fenyl]-4-hydroxy-2-(3fenylpropyl)butanová; a kyselina [2S,4S]—4—[4— ( 4— pentyloxyfenyl)fenyl]-4-hydroxy--2-(3-fenylpropyl)butanová;
kyselina 4-[4-(4-benzyloxyfenyl)fenyl]-4-hydroxy-2-(3-fenylpropyl)butanová;
přičemž aktivnější ze sloučenin jsou kyselina [2S,4R]-4-[4-(4-benzyloxyfenyl)fenyl]-4-hydroxy-2-(3fenylpropyl)butanová; a kyselina [2S, 4S]-4-[4-(4-benzyloxyfenyl)fenyl]-4-hydroxy-2-(3-fenylpropyl)butanová;
kyselina 4-[4-(4-chlorfenyl)fenyl·]-4-hydroxy-2-(2-ftalimidoethyl)butanová;
přičemž aktivnější ze sloučenin jsou kyselina [2S,4R]-4-[4-(4-chlorfenyl)fenyl]-4-hydroxy-2-(2ftalimidoethyl)butanová a kyselina [2S,4Ξ]-4-[4-(4-chlorfenyl )fenyl]-4-hydroxy-2-(2-ftalimidoethyl)butanová;
kyselina trans-5-[(4-(4-chlorfenyl)fenyl)hydroxymethyl]-trans-2-fenylthiocyklopentankarboxylová;
přičemž aktivnější ze sloučenin jsou kyselina (1S,2R,5S)- trans-5-[(4-(4-chlorfenyl)fenyl)-Shydroxymethyl]-trans-2-fenyl-thiocyklopentankarboxylová a •ft ftft·· • ft • •ftft • · · ··· ··· • · • · ·· kyselina {ÍS, 2R,5S)-trans-5-[(4-(4-chlorfenyl)fenyl)-Rhydroxymethyl]-trans-2-fenyl-thiocyklopentankarboxylová;
kyselina trans-5-[(4-(4-chlorfenyl) fenyl)hydroxymethyl]-cis-2-(2-methoxykarbonylfenylthio)cyklopentankarboxylová;
přičemž aktivnější ze sloučenin jsou kyselina (ÍS,2R,5S)-trans-5-[(4-(4-chlorfenyl)fenyl)-S-hydroxymethyl] -cis-2-(2-methoxykarbonylfenylthio)-cyklopentankarboxylová a kyselina (ÍS,2S,5S)-trans-5-[(4-(4-chlorfenyl) fenyl)-R-hydroxymethyl]-cis-2-(2-methoxykarbonylfenylthio)cyklopentankarboxylová; a kyselina trans-5-[(4-(4-chlorfenyl)fenyl)hydroxymethyl]-trans-2-ftalimidomethylcyklopentankarboxylová; a přičemž aktivnější ze sloučenin jsou kyselina (ÍS,2R,5S)-trans-5-[(4-(4-chlorfenyl)fenyl)-S-hydroxymethyl] -trans-2-ftalimidomethylcyklopentankarboxylová a kyselina (ÍS,2R, 5S)-trans-5-[(4-(4-chlorfenyl)fenyl)-Rhydroxymethyl]-trans-2-ftalimidomethylcyklopentankarboxylová .
Obecné způsoby přípravy
Sloučeniny podle vynálezu mohou být snadno připraveny použitím známých chemických reakcí a postupů. Nicméně následující obecné způsoby přípravy jsou uvedeny proto, aby pomohly čtenáři osvětlit syntézu inhibitorů, s detailnějšími příklady uvedenými dále v experimentální sekci .
φφ • · φφ *··· φφ ·<
* φ φ « φφφ *·· • <
♦ φ φ«
Všechny proměnné skupiny těchto způsobů jsou popsány genericky, pokud nejsou specificky definovány dále
Obecný způsob A
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou pohodlně připraveny redukcí substituovaných derivátů kyseliny 4bifenyl-4-oxobutanové se selektivními hydridovými redukčními činidly, jako je tetrahydroboritan sodný nebo kyantetrahydroboritan sodný v rozpouštědle, jako je ethanol nebo tetrahydrofuran při 0°C až teplotě místnosti. Alternativně může být jako redukující činidlo použit jakýkoliv počet jiných činidel používaných tím, kdo je oboru znalý, a to s účelem redukce karbonylu na sekundární alkohol, s podmínkou, že toto redukující činidlo nezpůsobí nežádané změny ve skupinách T, karboxyskupině nebo R1 částech uvedených výchozích materiálů.
Izomery produktu mohou být izolovány v čisté formě kombinací krystalizace a chromatografie. Výchozí deriváty kyseliny 4-bifenyl-4-oxobutanové jsou připravovány podle popisu v US přihláškce č. 08/539 409 a WO 96 15096.
^CH2)m-RT
A \
í-R'
cín.
co2h
Izomericky čisté látky jsou pohodlně připraveny jako ve způsobu A, ale při použití chirálního redukčního ♦ · • · • ·
2t činidla, jako je CBS systém (E. J. Corey, R. K. Bakshi, S. Shibata, J. Am. Chem. Soc., 109, 5551-5553 (1987), nebo E. J. Corey, R. K. Bakshi, S. Shibata, C.- P. Chen, V. K. Singh, J. Am. Chem. Soc., 109, 7925-7926 (1987)) namísto tetrahydroboritanu sodného.
Vhodné farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle přítomného vynálezu zahrnují adiční soli tvořené s organickými nebo anorganickými bázemi. Iont tvořící sůl odvozený od těchto bází, může být iont kovu, např. hliníku, iont alkalických kovů jako je sodík nebo draslík, iont alkalických zemin jako je vápník nebo hořčík, nebo iont aminové soli, kterých je pro tento účel známa celá řada. Příklady zahrnují amoniové soli, aralkylaminy jako dibenzylamin a N,N-dibenzylethylendiamin, nižší alkylaminy jako methylamin, t-butylamin, prokain, nižší alkylpiperidiny jako N-ethylpiperidin, cykloalkylaminy jako cyklohexylamín nebo dicyklohexylamin, 1-adamantylamin, benzathin, nebo soli odvozené od aminokyselin typu argininu, lysinu a jim podobných. V medicíně jsou s výhodou používány fyziologicky přijatelné soli, jako jsou soli sodné, draselné a soli aminokyselin.
Tyto soli a jiné, které nejsou nezbytně fyziologicky přijatelné, jsou použitelné pro izolaci nebo čištění produktu, který je pro účely dále popsané přijatelný. Například použití komerčně dostupných enantiomerně čistých aminů jako (+)-cinchonin ve vhodných rozpouštědlech, může poskytnout krystaly soli jediného enantiomerů sloučenin podle vynálezu, při současném ponechání opačného enantiomerů v roztoku, a to v procesu často uváděném jako „klasické štěpení na enantiomery („classical resolution) . Protože jeden z enantiomerů dané sloučeniny podle vynálezu má většinou výrazně silnější • ft · φ ♦ · • · · ft ft · ft • ft fyziologický účinek než enantiomer opačný, může být tento aktivní izomer nalezen jako čištěný, buď v podobě krystalů nebo jako kapalná fáze. Soli jsou připraveny reakcí kyselé formy sloučeniny s ekvivalentem báze, která poskytuje žádaný bázický iont, v médiu, ve kterém sůl precipituje nebo ve vodném médiu a následnou lyofilizaci. Forma volné kyseliny může být získána ze soli běžnými neutralizačními postupy, například s hydrogensíraném draselným, kyselinou chlorovodíkovou, atd.
Vhodné esterové a amidové deriváty sloučenin podle vynálezu jsou například alkyl·- a arylestery 4-hydroxylové skupiny karboxylových kyselin nebo alkyl- nebo arylestery kyseliny karboxyiové, nebo amidy připravené z karboxyiové kyseliny a nižších alkylaminů nebo přirozených aminokyselin.
Bylo objeveno, že sloučeniny podle přítomného vynálezu inhibují matrixové metaloproteázy MMP-3, MMP-9 a MMP-2, a jsou proto užitečné v léčbě nebo prevenci stavů zmíněných výše. Protože i jiné MMP, výše neuvedené, sdílí s těmi, které zmíněné byly, vysoký stupeň podobnosti, hlavně v katalytickém místě, bere se v úvahu, že sloučeniny podle vynálezu by měly také inhibovat do určité míry i tyto jiné MMP. Bylo demonstrováno, že změny substituentů na arylových částech molekul, stejně jako substituentů na řetězci kyseliny butanové nárokovaných sloučenin, ovlivňují relativní inhibici vyčtených MMP. Proto mohou být sloučeniny této obecné třídy „vyladěny” výběrem specifických substituentů tak, aby inhibice těch specifických MMP spojených se specifickými patologickými stavy, mohla být zesílena, při současném menším ovlivnění nezahrnutých MMP.
• · « fc fc ·
2½ fc fc 4
Zamýšlí se, že inhibitory podle přítomného vynálezu budou používány pro humánní a veterinární účely. Podle toho se tento vynález týká způsobu léčby savců (včetně lidí a/nebo zvířat chovaných v mléčném, masném nebo kožešnickém průmyslu nebo zvířat chovaných pro zábavu, například myši, krysy, koně, dobytek, ovce, psi, kočky atd.), kteří trpí stavy zprostředkovanými matrixovými metaloproteázami, jako jsou stavy popsané výše, a to podáním účinného množství sloučeniny podle vynálezu. Při tomto léčebném způsobu je savcem s výhodou člověk. Účinky, kterých může být dosaženo jsou: zmírnění osteoartrózy, revmatoidní artritidy, septické artritidy, onemocnění periodoncia, korneáiní ulcerace, proteinurie, aneurysmatického onemocnění aorty, dystrofické formy epidermolysis bullosa, stavů vedoucích k zánětlivým odpovědím, osteopeníí zprostředkovaných aktivitou MMP, onemocnění temporomandibulárního kloubu nebo demyelinizačních onemocnění nervového systému; zpomalení nádorového metastazování nebo degenerativního úbytku chrupavky po traumatickém poranění kloubu; redukce rizika koronární trombózy z ruptury atherosklerotického plátu; nebo zlepšení kontroly porodu. V tomto léčebném způsobu je množství inhibitorové sloučeniny účinné v inhibici aktivity nejméně jedné z matrixových metaioproteáz, a to vede k dosažení požadovaného účinku.
Sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou použity ve farmaceutických prostředcích, které obsahují aktivní složku (složky) plus jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů, ředidla, plnidla, pojidla a ostatní excipienty, v závislosti na způsobu podání a zamýšlené dávkové formě.
Podání inhibitorů může být uskutečněno jakýmkoliv vhodným způsobem známým osobám, které jsou oboru znalé.
*4
·«««*«· ·· Λ
Příklady vhodného parenterálního způsobu podání zahrnují intravenózní, intraartikulární, subkutánní a intramuskulární cesty.
Intravenózní podání může být použito k docílení akutní regulace vrcholu plazmatických koncentrací léčiva. Zdokonalený poločas a zaměření působení léčiva do kloubních dutin může být usnadněno vložením léku do lipozomů. Mělo by být možné zdokonalit selektivitu zaměření lipozomů na kloubní dutiny, prostřednictvím inkorporace ligandů na zevnějšek lipozomů, které se vážou na makromolekuly specifické pro synovii. Alternativně může být pro získání léčiva s prodlouženým dlouhotrvajícím uvolňováním použita intramuskulární, intraartikulární nebo subkutánní depotní injekce, s enkapsulací nebo bez enkapsulace léku do odbouratelných mikrokuliček, např. mikrokuliček obsahujících póly-(DL-laktid-ko-glykolid). Pro zlepšení pohodlnosti dávkové formy má být možné používat intraperitoneálně implantovaný reservoár a septum, jako je Percuseal systém k dostání od firmy Pharmacia. Zvýšení pohodlnosti a pacientova harmonického pocitu může být také docíleno použitím buď injekčních per (např. Novo Pin nebo Q-pen), nebo jet-injektorů bez jehly (např. od firem Bioject, Mediject nebo Becton Dickinson). Prodloužené uvolňování nultého řádu nebo jiné precizně kontrolované uvolňování, jako je uvolňování v pulzech, může být také podle potřeby docíleno, a to použitím implantovatelných pump dodávajících lék do kloubu kanylou zavedenou do synoviálních prostorů. Příklady zahrnují subkutánně implantované osmotické pumpy k dostání od ALZA, jako je třeba osmotická pumpa ALZET.
Nazální podání může být provedeno prostřednictvím inkorporace léku do bioadhezivních částicových nosičů
2$ · 4 4 « ·
4*4« 44 « 44 44 (částice o velikosti menší než 200 μιη) , jako jsou ty, které zahrnuji celulózu, polyakrylát nebo polykarbofil, ve spojení s vhodným přípravkem zesilujícím absorpci, jako jsou fosfolípidy nebo acylkarnitiny. Dostupné systémy zahrnují ty, které byly vyvinuty DanBiosys a Scíos Nova.
Perorální podání může být provedeno inkorporací léčiva do tablet, potažených tablet, dražé, tvrdých nebo měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Perorální dodání může být také zprostředkováno inkorporací léku do enterických potažených kapslí řešených tak, že uvolňují lék v tračníku, kde je aktivita trávicích proteáz nízká. Mezi příklady patří systémy OROS-CT/Osmet™ a PULSINCAP™ od ALZA a Sherer Drug Delivery Systems. Jiné systémy využívají azo-zesíténých polymerů, které jsou odbourávány pro tračník specifickými bakteriálními azoreduktázami, nebo pH senzitivní polyakrylátové polymery, které jsou aktivovány zvýšením pH v tračníku. Výše uvedené systémy mohou být použity ve spojení se širokou škálou dostupných přípravků pro zesílení absorpce.
Rektální dodání léku může být provedeno inkorporací léku do čípků.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být zpracovány do výše uvedených prostředků, přidáním různých terapeuticky inertních, anorganických nebo organických nosičů, dobře známých těm, kteří jsou oboru znalí. Příklady těchto nosičů zahrnují, ale nejsou limitovány na, laktózu, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mastek, rostlinné oleje, vosky, tuky, polyoly jako polyethylenglykol, vodu, sacharózu, alkoholy, glycerin a látky těmto podobné. Různé konzervační přípravky, emulgátory, dispergátory, ochucovadla, zvlhčující prostředky, antioxidanty, sladidla,
barvidla, stabilizační přípravky, soli, pufry a jim podobné látky, jsou rovněž přidány dle potřeby, za účelem napomáhat stabilizaci prostředku nebo napomáhat při zvyšování biologické dostupnosti aktivní složky (aktivních složek), nebo za účelem dodat prostředku přijatelnou chuť nebo vůni, pokud se jedná o prostředek k perorálnímu podání.
Množství farmaceutického prostředku, které bude použito, bude záviset na příjemci a na léčeném stavu. Potřebné množství může stanoveno bez nevhodného experimentování, prostřednictvím protokolů známých těm, kdo jsou oboru znalí. Alternativně může být potřebné množství vypočítáno, přičemž výpočet je založen na stanovení množství cílového enzymu, které musí být inhibováno za účelem léčení chorobného stavu. Obyčejně jsou dávkové hladiny od asi 0,05 mg do asi 150 mg na kilogram tělesné hmotností za den (asi 4 mg až asi 12 gramů pro dospělého člověka za den) účinné pro léčbu výše uvedených stavů. Má být ale pochopeno, že specifické dávkové hladiny pro jakýkoliv konkrétní subjekt budou záviset na různých faktorech, včetně věku subjektu, tělesné hmotnosti, celkovém zdravotním stavu, pohlaví a výživě, aktivitě a očekávané úrovni vedlejších účinků použité specifické sloučeniny, na čase a způsobu podání, na rychlosti vylučování, stejně jako na lékových kombinacích a na závažnosti konkrétního léčeného stavu.
Inhibitory matrixové metaloproteázy podle tohoto vynálezu jsou užitečné nejen pro léčbu fyziologických stavů probíraných výše, ale jsou také užitečné při takových činnostech, jako je čištění metaloproteáz, a při testování aktivity matrixové metaloproteázy. Takovéto zjišťování aktivity může probíhat buď in vitro pří použití přirozených nebo syntetických enzymových přípravků, nebo in vivo • •ftft $!
použitím například zvířecích modelů, u kterých jsou abnormální hladiny rozkládajících enzymů nacházeny spontánně (použití geneticky mutovaných nebo transgenních zvířat), nebo jsou indukovány podáním exogenních látek nebo operací, která poruší stabilitu kloubu.
Příklady provedení vynálezu
Obecné postupy
Všechny reakce byly prováděny ve skleněných nádobách vysušených buď plamenem nebo v sušárně za přetlaku argonu, a byly magneticky míchány, pokud není uvedeno jinak. Citlivé kapaliny a roztoky se přenášely stříkačkou nebo kanyiou, a byly vpraveny do reakčních nádob skrze gumová septa. Reakční produkty - roztoky byly odpařeny použitím odpalovacího zařízení Buchi, pokud není uvedeno j inak.
Látky
Reakční činidla a rozpouštědla komerční jakosti byla použita bez dalšího čištění, kromě diethyletheru a tetrahydrofuranu, které byly obyčejně destilovány pod argonem z benzofenonketylu, a methylenchlorid byl destilován pod argonem v přítomnosti kaiciumhydridu. Mnoho speciálních organických a organokovových výchozích látek a činidel bylo získáno od firmy Aldrich, 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233. Ředidla byla většinou získána od EM Science, jak distribuuje VWR Scientific.
Chromatografie * to to to· ·· »·to to ·· toto·· toto to toto·· to to »·· «··
2« • * to
Analytická chromatografie na tenké vrstvě (TLC) byla provedena na silikagelových 60 A E-254 250 pm deskách Whatmarh, předem povlečených slinutým sklem. Vizualizace skvrn byla provedena jednou z následujících technik:
a) iluminace UV světlem,
b) expozice parám jodu,
c) ponořením desky do 10% roztoku kyseliny fosfomolybdenové v ethanolu a následným zahříváním,
d) ponořením desky do 3% roztoku p-anisaldehydu v ethanolu, obsahujícím 0,5 % koncentrované kyseliny sírové a následným zahřátím.
Sloupcová chromatografie byla prováděna při použití silikagelu EM Science® o velikosti částic 0,038 až 0,070 mm.
Analytická vysokovýkonná kapalinová chromatografie (HPLC) byla provedena při průtoku 1 ml.min-1 v 4,6 x 250 mm Microsorb® koloně sledované při 288 nm, a semipreparativní HPLC byla provedena při průtoku 24 ml.min’1 v 21,4 x 250 mm Microsorb® koloně sledované při 288 nm.
Instrumsntace
Teploty tání byly stanoveny zařízením ke stanovení teploty tání Thomas-Hoover a jsou nekorigované.
Spektra protonové (^Ή) nukleární magnetické rezonance (NMR) (kromě NOESY experimentů) byla měřena spektrometrem General Electric GN-OMEGA 300 (300 MHz), a 13C NMR spektra s izotopem uhlíku 13C byla měřena na spektrometru General Electric GN-OMEGA 300 (75 MHz). Většina sloučenin syntetizovaných v dále uvedených • «« ·♦ ···· ·· • · « * · » · * · * • · · · » ··· experimentech byla analyzována NMR spektrem, a spektra byla v každém případě v souladu s navrhovanými strukturami.
Spektra 1H NMR NOESY (Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy) byla sbírána in-house na NMR spektrometru Bruker DMX-500 (:H - 500,15 MHz, 13C = 125,78 MHz). Zpracování dat bylo provedeno za použití softwaru Bruker XWINNMR, na počítači Silicon Graphics Indy.
Hodnoty hmotnostních spekter (MS) byly získány na spektrometru Kratos Concept 1-H, prostřednictvím dvojmocného iontu kapalného cesia (LCIMS), nejnovější verzí bombardování rychlými atomy (FAB). Většina sloučenin syntetizovaných v dále uvedených experimentech byla stanovena hmotnostní spektroskopií, a spektra byla v každém případě v souladu s navrhovanými strukturami.
Obecné připomínky
V případě vícekrokových postupů jsou po sobě jdoucí kroky označeny čísly. Odchylky v krocích jsou označeny písmeny. Přerušované čáry u dat v tabulce vyznačují body napojení.
Experimentální postupy
Příklady 1 a 2
Příprava kyseliny [2S,4R]-4-[4-(4-chlorfenyl)fenyl]-4Rhydroxy-2-(fenylthiomethyl)butanové a kyseliny [2S,4S]-4[4-(4-chlorfenyl)fenyl]-4-hydroxy-2-(fenylthiomethyl)butanové • · · * · ·«·· ·* · ·
Kyselina [S]-4 - [4 - (4-chlorfenyl)fenyl]-4-oxo-2-(fenylthiomethyl)butanová (referenční sloučenina A) se připraví podle postupu ve WO 96 15096 (příklad 197). Roztok této látky (6,52 g, 15,9 mmol) v absolutním ethanolu (100 ml) se míchá pod argonem při chlazení v ledové lázni (0°C ), zatímco se po částech přidává tetrahydroboritan sodný (4,12 g, 109 mmol). Reakční směs se míchá jak se ledová lázeň rozpouští, a pak při teplotě místnosti přes noc. Reakce ve výsledná směsi, která obsahuje signifikantní množství bílé pevné látky, se přeruší přidáním 100 ml vody, a reakční směs se potom odpaří ve vakuu na asi 1/3 objemu. Kondenzovaná směs se smísí s asi 100 ml ethylacetátu, a poté vydatně míchá, při současném opatrném chlazení s IN kyselinou chlorovodíkovou, do okamžiku, kdy se vodná fáze stane výrazně kyselou (vyvíjení plynného vodíku z přebývajícího tetrahydroboritanu). Vodná fáze se odstraní, a organická fáze se několikrát promyje vodou, pak roztokem chloridu sodného a pak se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Odparek se co možná nejvíce rozpustí ve 100 ml směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 99:1, a potom se přefiltruje za účelem odstranění bílé pevné látky, která, jak se prokázalo, je čistý jediný izomer kyseliny í2S,4 S]-4-[4-(4-chlorfenyl)fenyl]-4-hydroxy-2-(fenylthiomethyl) butanové, jak se ukázalo analytickou HPLC (kolona naplněná oxidem křemičitým, 1 ml/min, 99:1 methylenchlorid/methanol plus 0,05 % kyseliny octové, detekce píku při 254 nM, tento 4-S izomer se eluuje jako druhý). Filtrát je podroben chromatografií na koloně (46 mm vnitřní průměr) k preparativní HPLC naplněné oxidem křemičitým, při použití stejného rozpouštědla při 80 ml/min, k získání 444 mg čistého 4R izomeru, a to odpařením nej vhodnějších frakcí ve
Jl vakuu na malý objem, ochlazením a sebráním krystalů filtrací.
Substance, která se eluuje velmi časně, je shledána jako směs izomerů laktonů 4-hydroxykyselin, které se oddělí tak, jak je demonstrováno v postupech pro referenční sloučeniny B a C. NMR stanovení laktonů a korelace těchto izomerů s těmi, které jsou uvedeny v příkladech 1 a 2, vede k identifikaci stereochemie na uhlíku v poloze 4 4-hydroxykyselin {viz postupy pro sloučeniny B a C).
Příklad 1 (2S, 4R): teplota tání 122 až 123°C; HPLC (1 ml/min, 1% methanol v methylenchloridu plus 0,05% kyselina octová, Rainin 4,6 mm x 25 cm kolona naplněná oxidem křemičitým) tR = 10,02 min; [a]D +64,4°C <c 0,55, aceton); XH NMR (aceton-d6) δ 7,12 až 7,7 (m, 13H), 4,82 (dd, J = 4,04, 8,45 Hz, 1H), 3,2 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), ostatní pod plkem acetonu.
Příklad 2 (2S, 4S): teplota tání 137 až 138°C; HPLC (podmínky uvedené výše), rR = 13,11 min; [cť]D+28°C (c 0,93, aceton); XH NMR (aceton-dĚ) δ 7,15 až 7,7 (m, 13H) , 4,83 (dd, J = 5,88, 8,46 Hz, 1H), 3,25 (d, J = 6,61 Hz, 2H),
2,79 (m, 1H), 1,95 až 2,25 (m, 2H).
Referenční sloučeniny B a C
Izolace [2S,4R]-4-[4-(4-chlorfenyl)fenyl]-2-(fenylthiomethyl ) -γ-butyrolaktonu a [2S,4S]-4-[4-(4-chlorfenyl)fenyl]-2-(fenylthiomethyl)-y-butyrolaktonu
*·♦ ·
3Ž
Preparativní HPLC kondenzovaných časných frakcí získaných z purifikace kyseliny [2S,4S a R]-4-[4-(4-chlorfenyl)fenyl]-4-hydroxy-2-(fenylthiomethyl)butanové, provedená na sloupcích z oxidu křemičitého, při použití buď 5% ethylacetatu v hexanu nebo pomalého gradientu 0 až 1% methanolu v methylenchloridu, vede k izolaci čistých vzorků každého z izomerů γ-butyrolaktonu (referenční sloučeniny B a C) .
Stanovení relativní stereochemie okolo chirálních atomů uhlíku v kruzích může být provedeno identifikací relativní polohy protonů navázaných na tyto atomy uhlíku, tzn. pokud jsou protonové páry na stejné nebo opačné straně roviny kruhu. NMR spektroskopie, zejména jedno- nebo dvourozměrná nukleární Overhauser spektroskopie (NOESY), je ideální technikou pro tento problém, co využívá výhody diferenciálních nukleárních Overhauser zesílení (NOEs) založených na relativní prostorové blízkosti protonů, viz
S. Macura a R. R. Ernst, J. Mol. Biol., 206, 397 (1980). Toto bylo provedeno pro dva izomery y-butyrolaktonu, s účelem ukázat, že větší NOE mezi atomem vodíku v poloze 1 a atomem vodíku v poloze 4 je u toho izomeru, ve kterém jsou tyto protony v poloze cis (2S, 4S) , než u izomeru, kde jsou tyto protony v poloze trans (2S, 4R). Všechny ostatní NOE pozorované mezi jinými protony na laktonovém kruhu a vázané v CH2 skupinách těchto dvou izomerů, byly ve shodě s touto interpretací.
I když čištěné krystalické hydroxykyseliny (příklady 1 a 2) jsou jako pevné látky relativně stabilní, ve starších roztocích těchto sloučenin se pomalu objevuje jeden nebo druhý z laktonů, jako výsledek probíhající • · · · fc · ♦ fcfc « fc ♦ fcfcfc
spontánní laktonizace. Toto bylo zaznamenáno chemickým posunem atomu vodíku v poloze 4 na 4S-laktonu při δ 5,40 ppm, a na 4R-laktonu při δ 5,65 ppm. Hydroxykyselina, která konvertuje na 2S,4R lakton, je proto identifikována jako 2S,4R-hydroxykyselina (příklad 1), a kyselina, která konvertuje na 2S,4S-lakton byla identifikována jako 2S,4S-hydroxykyselina (příklad 2).
Sloučenina B (2S,4R): teplota tání 122 až 123°C;
1H NMR (CDCI3, 500 MHz) δ 7,21 až 7,60 (série m, 13H, aromatický Η), 5,65 (dd, J - 4,59, 7,98 Hz, 1H, H-4), 3,55 (dd, J = 3,74, 13,29 Hz, 1H, SCH), 3,04 (dd, J = 9,97,
13,28 Hz, 1H, SCH), 2,94 až 2,98 (m, 1H, H-2), 2,64 až 2,70 (m, lH, H-3A), 2,46 až 2,51 (m, 1H, H-3B).
Sloučenina C (2S,4S): teplota tání 142 až 143°C;
ΪΗ NMR (CDCl3r 500 MHz) δ 7,21 až 7,60 (série m, 13H, aromatický Η), 5,40 (dd, J = 5,79, 10,58 Hz, 1H, H-4), 3,65 (dd, J = 3,50, 13,40 Hz, 1H, SCH), 2,96 (dd, J = 9,90,
13,37 Hz, 1H, SCH), 3,02 až 3,07 (m, 1H, H-2), 2,87 až 2,92 (m, 1H, H-3A), 2,07 (dd, J = 12,26, 23,08 Hz, 1H, H-3B).
Příklady 3 a 4
Příprava kyseliny [2S,4R]-4-[4-(4-chlorfenyl)fenyl]-4Rhydroxy-2-(3-fenylpropyl)butanové a kyseliny [2S,4S]-4-[4-(4-chlorfenyl)fenyl]-4-hydroxy-2-(3-fenylpropyl)butanové
Cl
Cl
··«·
Kyselina [S]-4-[4-(4-chlorfenyl)fenyl]-4-oxo-2-(fenylpropyl)butanová (referenční sloučenina D) se připraví podle popisu ve WO 96 15096 (příklad 116). Roztok této látky (1,00 g, 2,46 mmol) ve 30 ml absolutního ethanolu, je míchán pod argonem při chlazení v ledové lázni (0°C), zatímco se po částech přidává tetrahydroboritan sodný (0,743 g, 19,6 mmol). Reakční směs se promíchává, zatímco se ledová lázeň rozpouští a pak při teplotě místnosti několik dní. Ve výsledné směsi, která obsahuje signifikantní množství bílé pevné látky, se reakce rychle zastaví přidáním 150 ml vody a ethylacetátu, a výsledná směs je vydatně míchána při současném přidávání koncentrované kyseliny sírové po kapkách, za účelem vytvoření vodné fáze o silně kyselé reakci. Vodná fáze se odstraní a organická látka několikrát promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Bílý odparek se podrobí chromatografii na preparativní HPLC koloně (Prochrom naplněný 13 až 23 prn angulárního oxidu křeminčitého), při použití 1% methanolu v methylenchloridu, za účelem zisku 292 mg čistého izomeru, který se eluuje jako první a 267 mg čistého izomeru, který se eluuje jako druhý.
γ-Laktony mohou být připraveny z izomeru kyseliny 4-hydroxykarboxylové, zpracováním každého zvlášť se stopami kyseliny toluensulfonové v benzenu za varu pod zpětným chladičem, při použití Dean-Starkova nástavce pro odstranění vody. Experimenty nukleární Overhauser spektroskopie (NOESY) na laktonech mohou být pak použity k ujasnění, který z těchto laktonových izomeru má 4S, a který má 4R stereochemii, a následně která z hydroxykarboxylových kyselin má jakou stereochemii, protože konverze na lakton nevede ke změně stereoizomerie.
Příklad 3 (nebo 4) (první, který se eluuje):
4«
*· • 4 «
«·· * · teplota tání 103 až 104°C; HPLC (2 ml/min, 1% methanol v methylenchloridu, Rainin 4,6 mm x 15 cm kolona z oxidu křemičitého) CR = 6,55 min; XH NMR (DMSO-de) δ 12,10 (s,
1H), 7,65 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,46 Hz, 2H> , 7,34 (d, J = 8,09 Hz, 2H), 7,24 (t, J = 7,36 Hz, 2H), 7,11 až 7,15 (m, 3H) , 5,28 (d, J = 4,78 Hz, 1H, OH), 4,46 až 4,52 (m, 1H), 2,46 až 2,61(m, 3H částečně pod DMSO), 1,76 až 1,89 (m, 1H) , 1,36 až 1,65 (m, 5H) Příklad 4 (nebo 3) (druhý eluující): teplota tání 155 až 157°C; HPLC (podmínky uvedeny výše), VR = 9,75 min; :H NMR (DMSO-dg) δ 12,04 (s, 1H) , 7,66 (d, J = 8,82 Hz,
2H), 7,60 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,09 Hz, 2H) , 7,22 (t, J = 6,99 Hz, 2H), 7,10 až 7,15 (m, 3H), 5,28 (bs, 1H, OH), 4,49 (bm, 1H), 2,3 až 2,7 (m, 2H pod DMSO), 2,21 až 2,28 (m, 1H) , 1,88 až 1,97 (m, 1H), 1,4 až 1,65 (m, 5H).
Referenční sloučeniny F a G
Izolace kyseliny [2S]-4-(4-(4-chlorfenyl)fenyl]-4-oxo-2-[(4-hydroxyfenyl)thiomethyl]butanové a kyseliny [2R]-4-[4-(4-chlor-fenyl)fenyl]-4-oxo-2methyl]butanové [ (4-hydroxyfenyl)thio-
5,6 g racemátu kyseliny 4-[4-(4-chlorfenyl)fenyl]* φ •Μ ···· φ *» φφ · · φ * • φ
φφφφ φ
-4-οχο-2-[(4-hydroxyfenyl)thiomethyl]butanové se připraví podle popisu ve WO 96 15096 (příklad 204). Za účelem rozdělení tohoto racemátu na enantiomery, se použije chromatografie této látky na chráněné chirální stacionární fázi podle obecných postupů, jak uvedl D. Arit, B. Boemer, R. Grosser a W. Lange, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 30, No 12, 1662-1664 (1991) . První izomer, který se eluuje, je 2S izomer s rotací plus v množství 1,6 g, a druhý, který se eluuje, je 2R izomer s rotací minus v množství 1,43 g.
Sloučenina F (2S): teplota tání 130 až 132°C; HPLC (1 ml/min, 1% ethanol v hexanu, chráněná chirální kolona 4,6 mm x 25 cm), CR = 7,72 min, 99,6 % čistota; [a]D +102,6°C (c 0,88, aceton); :H NMR (CD3OD) δ 7,97 (d,
J = 8,46 Hz, 2H), 7,69 (d, J - 8,46 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,45 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 4,86 (bs, 2H), 2,98 až 3,54 (serie m, 5H).
Sloučenina G (2R): HPLC (1 ml/min, 1% ethanol v hexanu, chráněná chirální kolona 4,6 mm x 25 cm), ’R = 10,80 min, 99,8 % čistota; [c<]D -103,8°C (c 1,0, aceton); ςΗ NMR (CD3OD) , stejné jako u sloučeniny C.
Příklady 5 a 6
Příprava kyseliny [2S,4R]-4-[4-(4-chlorfenyl)fenyl]-4-hydroxy-2-[(4-hydroxyfenyl)thiomethyl]butanové a kyseliny [2S,4S]-4-[4-(4-chlorfenyl)fenyl]-4-hydroxy-2-[ (4-hydroxyfenyl) thiomethyl]butanové • *
Obecný způsob uvedený v příkladu I a 2 může být použit i pro přípravu těchto sloučenin, s tím rozdílem , že výše uvedená referenční sloučenina F je používána místo kyseliny [S]-4-[4-(4-chlorfenyl)fenyl]-4-oxo-2- (fenylthiomethyl]butanové.
Příklad 7 až 16
Názvy a složení jsou uvedeny dále. Obecný způsob z příkladů 5 a 6 může být použit k přípravě sloučenin z příkladů 9 až 20, s tím rozdílem, že místo kyseliny [S]-4 - [4-(4-chlorfenyl)fenyl]-4-oxo-2-(2-ftalimidoethyl]butanové, jsou použity příslušné 4-oxosloučeniny připravené podle postupů z WO 96 15096.
• to · ·
3« • to I
*· · ·
Příprava kyseliny [2S,4R]-4-[4-(4-chlorfenyl)fenyl]-4-hydroxy-2-[2-(3-N,N-diethylkarbamoyl)fenethyl]butanové a kyseliny [2S,4S]-4-[4-(4-chlorfenyl)fenyl]-4-hydroxy-2- [2-(3-N, N-diethylkarbamoyl)fenethyl]butanové
Příklady 9 a 10
Příprava kyseliny [2S,4R]-4-[4-(4-pentyloxyfenyl)fenyl]-4-hydroxy-2-(3-fenylpropyl)butanové a kyseliny [2S,4S]-4-[4-(4-pentyloxyfenyl)fenyl]-4-hydroxy-2-(3-fenylpropyl)butanové
R S CO2H
«ΜΙ s s co2h • *
Jí to to
Příklady 11 a 12
Příprava kyseliny [2S,4R]-4-[4-(4-benzyloxyfenyl)fenyl]-4-hydroxy-2-(3-fenylpropyl)butanové a kyseliny [2S,4S]-4-[4-(4-benzyloxyfenyl)fenyl] -4-hydroxy-2-(3-fenylpropyl)butanové
Příprava kyseliny (IS, 2R, 5S)-trans-5-[(4-(4-chlorfenyl)fenyl)-S-hydroxymethyl]-trans-2-fenylthiocyklopentankarboxylové a kyseliny (IS, 2R,5S)-trans-5-[(4-(4-chlorfenyl) fenyl)-R-hydroxymethyl]-trans-2-fenylthiocyklopentankarboxylové
Příklady 15 a 16
Příprava kyseliny (IS,2S,5S)-trans-5-[(4-(4-chlorfenyl)fenyl)-S-hydroxymethyl]-cis-2-(2-methoxykarbonylfenylthio)cyklopentankarboxylové a kyseliny (IS,2Ξ,5S)-trans-5-[(4-(4-chlorfenyl)fenyl)-R-hydroxymethyl]-cis-2-(2-methoxykarbonylf enylthio)cyklopentankarboxylové αι.:..
Biologické postupy a hodnoty testů in vitro
P218 fluorescenční stanovení inhibice MMP
P218 fluorescenční stanovení (mikrofluorometrické profilovací stanovení) je modifikací stanovení, které původně popsal C. G. Knight a kol., FEBS Letters, 296, 263266 (1992) pro příbuzný substrát a různé matrixové metaloproteázy (MMP) v kyvetách. Stanovení probíhala pro každou zkoumanou sloučeninu podle vynálezu, a tři matrixové metaloproteázy, jmenovitě MMP-3, MMP-9 a MMP-2, byly analyzovány paralelně, přičemž testy byly přizpůsobeny jak je uvedeno dále pro mikrotitační plotnu o 96 jamkách a pracovní stanici Hamilton AT®.
P218 fluorogenní substrát
P218 je syntetický substrát obsahující 4-acetyl-7methoxykumarinovou (MCA) skupinu v N-terminální pozici, a
3- (2,4-dinitrofenyl)-(L)-2,3-diaminopropionylovou (DPA) skupinu uvnitř. Toto je modifikace peptidu popsaná Knightem (1992), která byla použita jako substrát pro matrixové metaloproteázy. Potom co je P218 peptid rozštěpen (údajné místo štěpení je v Ala-Leu vazbě), může být fluorescence MCA skupiny detekována fluorometrem s excitací při 328 nm a emisí při 393 nm. P218 je nyní vyráběn BACHEM Bioscience, lne., výlučně pro Bayer Corp. P218 má strukturu:
H-MCA-Pro-Lys-Pro-Leu-Ala-Leu-DPA-A1a-Arg-NH2 (molekulová
«·* ··*· to* « ·· · hmotnost 1332,2).
Rekombinantní lidský CHO stromelyzin (MMP-3)
Rekombinantní lidský CHO Pro-MMP-3: Lidský CHO prostromelyzin-257 (pro-MMP-3) byl exprimován a čištěn jak popsal T. J. Housley a kol., J. Biol, Chem., 268, 4481-4487 (1993) .
Aktivace Pro-MMP-3: Pro-MMP-3 v koncentraci 1,72 μΜ (100 pg/mL) v MMP-3 aktivaGnvm pufru, který obsahuje 5 mM Tris s pH 7,5, 5 mM CaCl2, 25 mM NaCÍ a 0,005% Brij-35, byl aktivován inkubací s TPCK (N-tosyl-(L)-fenylalaninchlormethylketon)trypsinem (1:100 hmot./hmot. na pro-MMP3), při 25°C po dobu 30 min. Reakce byla zastavena poidáním inhibitoru trypsinu ze sójových bobů (SBTI; 5:1 hmot./hmot. na koncentraci trypsinu). Tento protokol aktivace vede k vytvoření 45kDa aktivní MMP-3, která stále obsahuje Cterminální pozici enzymu.
Příprava lidské rekombinantní pro-gelatinázy A (MMP-2)
Lidská rekombinatní pro-MMP-2: Lidská progelatináza A (pro-MMP-2) byla připravena použitím systému exprese vakcinie, podle způsobu, jenž popsal R. Friedman a kol. v J. Biol. Chem., 267, 15398-15405 (1992).
Aktivace pro-MMP-2: Pro-MMP-2 o koncentraci 252 mg/ml bylo naředěno v poměru 1:5 na konečnou koncentraci 50 mg/ml roztoku v MMP-2 aktivačního pufru, který se skládá z 25 mM Tris o pH 7,5, 5 mM CaCl2, 150 mM NaCÍ a 0,005% Brij-35. P-Aminofenylmerkuriacetát (ΑΡΜΑ) byl připraven v koncentraci 10 mM (3,5 mg/ml) v 0, 05N NaOH. Byl • · fc · • · · · · · · · *
Ας · «* fcfc * »·····
V3 · ♦ * · · · ······· ·· · ·· *fc přidán roztok ΑΡΜΑ v objemu 1/20 reakčního objemu, do konečné koncentrace ΑΡΜΑ 0,5 mM, a enzym byl inkubován při 37°C po dobu 30 min. 15 ml aktivované MMP-2 bylo dvakrát dialyzováno proti 2 litrům MMP-2 aktivačního pufru (dialyzační membrány byly předem napuštěny roztokem, který sestával z 0,1% roztoku BSA v MMP-2 aktivačním pufru po dobu 1 min, a následně dobře promyty vodou) . Enzym byl odpařen v koncentrátorech Centricon (koncentrátory byly také předem napuštěny roztokem sestávajícím z 0,1% BSA roztoku v MMP-2 aktivačním pufru po dobu 1 min, a poté promyty vodou, pak MMP-2 aktivačním pufrem), opětovně naředěn, pak opětovně odpařen a celý proces byl opakován dvakrát. Enzym byl naředěn na koncentraci 7,5 ml (0,5násobek původního objemu) MMP-2 aktivačním pufrem.
Příprava lidské rekombinantní pro-gelatinázy Β (MMP-9)
Lidská rekombinantní pro-MMP-9·. Lidská rekombinantní pro-gelatináza B (pro-MMP-9) odvozená z LI937 cDNA, jak popsal S. M. Wilhelm a kol., J. Biol. Chem., 2 64, 17213-17221 (1989), byla exprimována ve formě s plnou délkou, použitím bakulovirového expresního systému pro proteiny. Proenzym byl čištěn použitím způsobů, které již dříve popsal M .S. Hibbs a kol. v J. Biol. Chem., 260, 2493-2500 (1984).
Aktivace pro-MMP-9·. Pro-MMP-9 (20 gg/ml) v MMP-9 aktivačním pufru, který se skládá z 50 mM Tris s pH 7,4, 150 mM NaCl, 10 mM CaCl2 a 0,005% Brij-35, bylo aktivováno inkubací s 0,5 mM p-aminofenylmerkuriacetátem (ΑΡΜΑ) po dobu 3,5 h při 37°C. Enzym byl dialyzován proti stejnému pufru, za úěelem odstranit ΑΡΜΑ.
Instrumentace
Hamilton Microlab AT Plus®: MMP-profilující stanovení bylo provedeno automaticky s použitím Hamilton Microlab AT Plus®. Hamilton byl naprogramován na kroky:
1) sériově automaticky naředit do 11 potenciálních inhibitorů, při použití 2,5 mM zásobního roztoku inhibitoru v 100% DMSO;
2) rozdělit substrát a poté inhibitor do Cytofluor plotny o 96 jamkách; a
3) přidat do plotny samotný enzym, s mícháním za účelem započetí reakce.
Následné plotny pro každý další enzym byly připraveny automaticky, započetím programu v bodu přidávání substrátu, novým mícháním naředěných inhibitorů, a započetím reakce přidáním enzymu. Tímto způsobem byla provedena všechna MMP stanovení, za použití stejných ředění inhibitoru.
Millipore Cytofluor II: Po inkubaci byla plotna odečtena na Cytofluor II fluorometrickém odečítači ploten s excitací při 340 nM a emisí při 395 nM, s měřičem zesílení při 80.
Puf ry
Mikrofluorometrický reakční pufr (MRB): Ředění testovaných sloučenin, enzymů a P218 substrátu pro mikrofluorometrické stanovení bylo provedeno v mikrofluorometrickém reakčním pufru (MRB), který se skládá z 50 mM kyseliny 2-(N-morfolino)ethan-sulfonové (MES) o pH 6,5 s 10 mM CaCl2, 150 mM NaCl, 0,005% Brij-35 a 1% DMSO.
4ř « «
Postupy
MMP mikrofluorometrické profilující stanovení: Stanovení bylo provedeno při konečné P218 koncentraci 6 μΜ, přibližně 0,5 až 0,8 nM aktivované MMP (jedna MMP na plotnu o 96 jamkách), a při různých koncentracích inhibitoru. Hamilton Microlab AT Plus® byl naprogramován tak, aby sériově naředil až 11 sloučenin z 2,5 mM základu (100% DMSO), na 10 konečných koncentrací stanovované sloučeniny. Na začátku přístroj dodal různá množství mikrofluorometrického reakčního pufru (MRB) do stojanu s 96 Marsh ředicími zkumavkami po 1 ml. Přístroj vzal až 20 μΐ inhibitoru (2,5 mM) a smísil jej s pufrem v řadě A na Marsh stojanu, což vedlo ke koncentraci inhibitoru 50 μΜ. Inhibitory byly pak sériově naředěny na koncentrace 10; 5; 1; 0,2; 0,05 a 0,01 μΜ. Poloha 1 na vzorkovém stojanu obsahovala při stanovení pouze DMSO pro jamky „pouze enzym, což vedlo k tomu, že ve sloupci 1, řadách A až H, nebyl žádný inhibitor. Přístroj poté rozdělil 107 μΐ P218 do jediné Cytofluor mikrotitrační plotny o 96 jamkách. Přístroj znovu smíchal a naplnil 14,5 μΐ naředěné sloučeniny z řad A až G na Marsh stojanu do odpovídajících řad na mikrotitrační plotně. (Řada H představovala „zadní řadu. Do ní bylo namísto léčiva nebo enzymu přidáno 39,5 μΐ mikrofluorometrického reakčního pufru.) Reakce byla spuštěna přidáním 25 μΐ příslušného enzymu (v 5,86-ti násobku konečné koncentrace enzymu) ze zásobníku s činidlem (reagencie), který byl ošetřen BSA, do každé jamky, kromě řady H v „zadní řadě. (Zásobník enzymu byl předem napuštěn roztokem % BSA v 50 mM Tris s pH 7,5, obsahující 150 mM NaCl, po dobu 1 h při teplotě místnosti, a pak důkladně promyt H2O a vysušen při pokojové teplotě.) • ·
Po přidání enzymu a promíchání, byla plotna přikryta a inkubována 25 min při 37 °C. Přídatné enzymy byly testovány stejným způsobem, započetím Hamiltonova programu s rozdělením P218 substrátu do mikrotitrační plotny, což bylo následováno dalším mícháním a rozdělením léčiva ze stejného Marsh stojanu do mikrotitrační plotny. Druhá (nebo třetí, atd.) MMP, která měla být testována, byla poté rozdělena z reagenčního stojanu do mikrotitrační plotny, míchána, před přikrytím a inkubací.
Určení IC50 mikrofluorometrickým stanovením: Data generovaná na Cytofluor II, byla zkopírována z exportované ,,.CSV řady (filé) na master Excel tabulkový procesor. Data získaná od několika různých MMP (na každou MMP připadá jedna plotna o 96 jamkách) byla zpracovávána simultánně.
Pro každou koncentraci léčiva byla stanovena procentuální inhibice, a to porovnáním rozsahu hydroiýzy (jednotky fluorescence generované během 25 min hydroiýzy) v jamkách, které obsahovaly sloučeninu, a v jamkách s „pouze enzymem ve sloupci 1. Po odečtení pozadí byla procentuální inhibice stanovena jako:
((kontrolní hodnoty - hodnoty s ošetřením) /kontrolní hodnoty) x 100
Procentuální inhibice byly stanoveny pro koncentrace inhibitoru 5; 1; 0,5; 0,1; 0,02; 0,005 a 0,001 μΜ. Pro získání hodnot IC50 byla použita lineární regresní analýza procentuální inhibice versus logaritmus koncentrací inhibitoru.
·· ♦ · · ·
Data profilujícího stanovení pro určité sloučeniny podle vynálezu
Tabulka 5
MMP profilující data. Všechny hodnoty IC50 jsou vyjádřeny v nM.
ClCl-
Příklad # nebo kontrolní sloučenina MMP-3 IC50 MMP-9 IC50 MMP-2 IC50
— 0 z-s_<C 5 0 A) [a] = +84,8° 193 492 20
= » O /S~Cr s ií 0 F) [a] = +102,6° 155 -OH 115 3,0
_ OH R S Ií 0 1) [a] - +64,4° 34 58 2,8
OH s 2) [a] = +28,8° 1,550 890 62
• · · · * 4
4· 4
Μ»
4
Cl-
hO D) [a] = -25,6° 108 209 34
Γ0 5 π 0 3}* první, který se eluuje 50 82 9, 4
r~O OH - sS 4) * druhý, který se eluuje 1200 369 46
* Čísla příkladů u diastereoizomerů 3 a 4 mohou, být obrácena, protože není určena stereochemie atomu uhlíku, který nese hydroxylovou skupinu.
Ostatní ztělesnění tohoto vynálezu budou zřejmá těm, kteří jsou oboru znalí, s ohledem na popis nebo praxi podle vynálezu zde popsaného. Je zamýšleno, že popis a experimenty budou brány pouze jako příkladné, a že opravdový rámec a smysl vynálezu jsou vyjádřeny následujícími patentovými nároky.

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina mající inhibiční aktivitu na matrixové metaloproteázy, obecného vzorce
    A
    OH H xco2h
    CDx kde
    T je farmaceuticky přijatelná substituční skupina;
    x je 0, 1 nebo 2;
    m je 0 nebo celé číslo od 1 do 4;
    n je 0 nebo 1; a buď A a G jsou oba CH2; nebo
    A je chemická vazba a G je CH2; nebo
    A je CH nebo atom dusíku; a
    G je CH; a
    A je spojeno s G prostřednictvím kruh tvořící vazby se vzorcem:
    (CH2) 0-3 (Q) (CH2) 0-3; ve kterém
    Q je chemická vazba, atom síry nebo atom kyslíku; a ·· • · • · • a · »« •ft ·ft·«
    5J>
    ·· · «
    • · atom uhlíku, atom síry a atom kyslíku tvoří vazebné atomy;
    vedoucí k vytvoření kruhu, který zahrnuje A, zmíněnou kruh tvořící vazbu a G;
    za předpokladu, že součet n plus celkový počet vazebných atomů ve zmíněné kruh tvořícím vazbě je celé číslo od 1 do 4; a počet heteroatomů ve zmíněném kruhu je 0 nebo 1;
    R1 je: *arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, za předpokladu, že pokud je tato arylová skupina fenyl, pak x je 1 nebo 2;
    *heteroarylová skupina obsahující 4 až 9 atomů uhlíku a alespoň jeden heteroatom dusík, kyslík, nebo síru;
    *arylovou skupinou substituovaná alkenylová skupina, kde arylová část má 6 až 10 atomů uhlíku a alkenylové část má 2 až 5 atomů uhlíku;
    *heterarylovou skupinou substituovaná alkenylová skupina, kde heteroarylová část obsahuje 4 až 9 atomů uhlíku a nejméně jeden heteroatom dusík, kyslík, nebo síru, a alkenylová část má 2 až 5 atomů uhlíku;
    *arylovou skupinou substituovaná alkinylová skupina, kde arylová část má 6 až 10 atomů uhlíku a alkinylová část má 2 až 5 atomů uhlíku;
    *heteroarylovou skupinou substituovaná alkinylová skupina, kde heteroarylová část obsahuje 4 až 9 atomů uhlíku a nejméně jeden heteroatom dusík, kyslík nebo síru a alkinylová část má 2 až 5 atomů uhlíku;
    *N-ftalimidoylová skupina;
    *N-(1,2-naftalendikarboximidoylová) skupina;
    ♦ · · · *N-(2,3-naftalendikarboximidoylová) skupina;
    *N-(1,8-naftalendikarboximidoylová) skupina; *N-indoloylová skupina;
    *N-(2-pyrrolodinonylová) skupina;
    *N-sukcinimidoylová skupina;
    *N-maleimidoylová skupina;
    *3-hydantoinylová skupina;
    *1,2,4-urazolylová skupina;
    *amidoskupina;
    *uretan;
    *močovina;
    *nearomatická substituovaná nebo nesubstituovaná heterocyklická skupina obsahující atom dusíku a skrze něj připojená, a zahrnující jeden přídatný atom kyslíku nebo síry;
    *aminoskupina a *ZR9, kde
    Z znamená nebo
    R3 je: *arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku;
    *heteroarylová skupina obsahující 4 až 9 atomů uhlíku a nejméně jeden heteroatom dusík, kyslík nebo síru;
    *aralkylová skupina, kde arylová část obsahuje 6 až 12 atomů uhlíku a alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku; nebo *heteroarylalkylová skupina, kde arylová část obsahuje 4 až 9 atomů uhlíku a nejméně jeden heteroatom dusík, kyslík nebo síru a alkylová část má 1 až 4 atomy uhlíku;
    φφφφ a za předpokladu, že pokud Z je atom kyslíku, R8 může také být alkylenoxyskupina nebo polyalkylenoxyskupina ukončená atomem vodíku, alkylovou skupinou nebo fenylovou skupinou;
    arylové nebo heteroarylové části jakékoliv z T nebo R1 skupin mohou případně nést do dvou substituentu, které jsou vybrány ze skupiny sestávající z:
    - (CHJyCtR11) (R12)OH, - (CH2) y0Ru, -(CH2)ySRn, - (CHj) yS (O) Rn,
    - (CH2}yS(O)2R11, -(CH2)ySO2K(R11)2, - (CH2) yN < R11) 2,
    - (CH2) yN (Ru) COR12, -OC(R11)2O-, kde oba atomy kyslíku jsou napojeny na arylový kruh, - (CH2) yCOR11, - (CH2) yCON (Ru) 2,
    - (CH2} yCO2RU, - <CH2) yOCOR11, halogen, -CHO, -CP3, -NO2, -CN a -R12, kde y je 0 až 4; R11 znamená vodík nebo nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a R znamená nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
    přičemž zmíněná sloučenina je směs diastereomerů, nebo je jediný diastereomer, který má vyšší MMP inhibiční aktivitu z diastereomerů, které tvoří zmíněnou směs diastereomerů;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde,
    A je CH2;
    G je CH2; a
    N je 0;
    přičemž zmíněná sloučenina má obecný vzorec
    co2h kde
    T, x, m, a R1 jsou takové, jak je definováno v nároku 1
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2, kde, m je 0, 1, nebo 2; a nebo _<
    =MOH pokud m je 1, R1 je
    C(O)N(C2H5)2 ^ZGH >
    C(O)N(C2H5)2 nebo pokud m je 2, R1 je ·· · · • ♦ · · · ···» • *
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3, kde
    T je halogen nebo OR6, kde R6 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylová skupina;
    x je 1;
    m je 0 nebo 2;
    pokud m je 0, R1 j e pokud m je nebo G z?
    \ ň nebo
    OH //
  5. 5. Sloučenina podle nároku 2, která má označení kyselina 4-[4-(4-chlorfenyl)fenyl]-4-hydroxy-2- (fenylthio methyl)butanová;
    kyselina [2S,4R]-4-[4-(4-chlorfenyl) fenyl]-4-hydroxy-2(fenylthiomethyl)butanová;
    kyselina 4 —[4 —(4-chlorfenyl)fenyl]-4-hydroxy-2 - [ (4 — hydroxyfenyl)thiomethyl]butanová;
    kyselina 4-[4-(4-chlorfenyl)fenyl]-4-hydroxy-2- (3aa ♦ a ··· a fenylpropyl)butanová;
    kyselina 4-[4-(4-chlorfenyl) fenyl]-4-hydroxy-2-[2-(3-N,Ndiethylkarbamoyl}fenethyl]butanová;
    kyselina 4 -[4 -(4-pentyIoxyfenyl)fenyl]-4-hydroxy-2-(3fenylpropyl}butanová;
    kyselina 4- [4- ( 4-benzyloxyfenyl)fenyl]-4-hydroxy-2-(3fenylpropyl)butanová;
    kyselina 4-[4-(4-chlorfenyl)fenyl]-4-hydroxy-2-(2ftalimidoethyl)butanová.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, kde n j e 0 nebo 1; a
    A je CH nebo atom dusíku; a
    G je CH; a
    A je spojeno s G prostřednictvím kruh tvořící vazby vzorce (CH2)o-3(Q) (CH2)o_3; kde
    Q je chemická vazba, atom síry nebo atom kyslíku; a atom uhlíku, atom síry a atom kyslíku tvoří vazebné atomy;
    což vede k vytvoření kruhu, který zahrnuje A, zmíněné kruh tvořící spojení a G;
    zmíněná sloučenina má vzorec • * · · · · za předpokladu, že součet n plus celkový počet vazebných atomů ve zmíněné kruh tvořící vazbě je celé číslo od 1 do 4; a počet heteroatomů ve zmíněném kruhu je 0 nebo 1;
    T, x, m a R1 jsou takové, jak je definováno v nároku 1.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 6, kde n je 0;
    A je CH;
    Q je chemická vazba; a zmíněná kruh tvořící vazba je -(CH2)2-; a
    T je halogen nebo OR6, kde R6 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylová skupina;
    fc · fcfcfc· • ··· ···· ·· ·
    X je 1;
    m j e O nebo 1; a pokud m je 0, R1 je
    -S
    -sCO2CH3 pokud m je 1, R1 je nebo nebo
  8. 9. Sloučenina podle nároku 6, která má označení kyselina fcrans-5-[¢4-(4-chlorfenyl)fenyl)hydroxymethyl]trans-2-fenylthiocyklopentankarboxylová;
    kyselina trans-5-[(4-(4-chlorfenyl)fenyl)hydroxymethyl]cis-2-(2-methoxykarbonylfenylthio)cyklopentankarboxylová; a kyselina trans-5-[(4-(4-chlorfenyl)fenyl)hydroxymethyl]trans-2-ftalimidomethylcyklopentankarboxylová.
  9. 10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farma• fc fcfcfcfc ceuticky přijatelný nosič.
  10. 11. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t i m, že obsahuje sloučeninu podle nároku 2 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  11. 12. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t i m, že obsahuje sloučeninu podle nároku 6 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  12. 13. Způsob léčení stavu zprostředkovaného matrixovou metaloproteázou u savce za účelem dosažení účinku, v yznačující se tím, že se podá zmíněnému savci takové množství sloučeniny podle nároku 1, které je účinné v léčení takového stavu.
  13. 14. Způsob podle nároku 13, vyznačuj ící se t i m, že zmíněným savcem je člověk.
  14. 15. Způsob podle nároku 13, vyznačuj ící se t i m, že zmíněný účinek je:
    zmírnění osteoartrózy, revmatoidní artritidy, septické artritidy, onemocnění periodoncia, korneálního vředu, proteinurie, aneurysmatického onemocnění aorty, dystrofické formy epidermolysis bullosa, stavů vedoucích k zánětlivým odpovědím, osteopeníí zprostředkovaných aktivitou MMP, onemocnění temporomandibulárního kloubu nebo demyelinizačních onemocnění nervového systému; zpomalení nádorových metastáz nebo degenerativního úbytku chrupavky po traumatickém poškození kloubu; redukce rizika koronární trombózy z ruptury atherosklerotického plátu; nebo zlepšení kontroly porodu; a zmíněné množství sloučeniny podle nároku 1 je účinné v inhibici účinku nejméně jedné matrixové metaloproteázy u zmíněného savce, a tak je dosažen zmíněný • · ·· · ft účinek.
  15. 16. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce vyznačující se tím, že zahrnuje redukci na hydroxylovou skupinu ketonkarbonylové skupiny ve sloučenině obecného vzorce kde T, x, G, n, A, m a R1 jsou takové, jak je definováno v nároku 1.
CZ991485A 1996-10-31 1997-10-30 Substituovaný derivát kyseliny 4-bifenyl-4-hydroxymáselné jako základní látka inhibitorů metaloproteázy CZ148599A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3026496P 1996-10-31 1996-10-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ148599A3 true CZ148599A3 (cs) 1999-11-17

Family

ID=21853363

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ991485A CZ148599A3 (cs) 1996-10-31 1997-10-30 Substituovaný derivát kyseliny 4-bifenyl-4-hydroxymáselné jako základní látka inhibitorů metaloproteázy

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5939583A (cs)
EP (1) EP0937036B1 (cs)
JP (1) JP2001505877A (cs)
KR (1) KR20000052899A (cs)
CN (1) CN1140508C (cs)
AR (1) AR009137A1 (cs)
AT (1) ATE210112T1 (cs)
AU (1) AU731830B2 (cs)
BG (1) BG63159B1 (cs)
BR (1) BR9712707A (cs)
CA (1) CA2268770A1 (cs)
CZ (1) CZ148599A3 (cs)
DE (1) DE69708909T2 (cs)
DK (1) DK0937036T3 (cs)
EE (1) EE03745B1 (cs)
ES (1) ES2167021T3 (cs)
HU (1) HUP9904664A3 (cs)
ID (1) ID18712A (cs)
IL (1) IL129420A (cs)
MY (1) MY117687A (cs)
NO (1) NO312629B1 (cs)
PL (1) PL333112A1 (cs)
PT (1) PT937036E (cs)
SK (1) SK58399A3 (cs)
TR (1) TR199900945T2 (cs)
TW (1) TW464642B (cs)
UA (1) UA57047C2 (cs)
WO (1) WO1998022436A1 (cs)
ZA (1) ZA979756B (cs)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2780402B1 (fr) * 1998-06-30 2001-04-27 Adir Nouveaux composes acides carboxyliques et hydroxamiques inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
TR200101970T2 (tr) 1998-12-30 2002-03-21 Bayer Aktiengesellschaft Solunum yollarì hastalìklarìnìn tedavisinde matriks metaloproteaz inhibit”rleri olarak ikameli 4-biarilbutirik ve 5-biarilpentanoik asit trevlerinin kullanìlmasì
EP1031349A1 (en) * 1999-02-25 2000-08-30 Bayer Aktiengesellschaft Use of substituted 4-biarylbutyric and 5-biarylpentanoic acid derivatives for the treatment of cerebral diseases
DE10058163C2 (de) * 2000-11-22 2003-07-10 Bebig Isotopen Und Medizintech Verfahren und Applikator zum Positionieren und/oder Auswerfen von Strahlenquellen über Hohlnadeln in biologisches Gewebe
AU2003300076C1 (en) 2002-12-30 2010-03-04 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
US8460243B2 (en) 2003-06-10 2013-06-11 Abbott Diabetes Care Inc. Glucose measuring module and insulin pump combination
US7722536B2 (en) 2003-07-15 2010-05-25 Abbott Diabetes Care Inc. Glucose measuring device integrated into a holster for a personal area network device
CA2572455C (en) 2004-06-04 2014-10-28 Therasense, Inc. Diabetes care host-client architecture and data management system
PL1856063T3 (pl) * 2005-02-22 2012-07-31 Sun Pharmaceutical Ind Ltd Pochodne kwasu 5-fenylopentantowego jako inhibitory metaloproteinazy macierzy do leczenia astmy i innych chorób
US7319152B2 (en) 2005-09-19 2008-01-15 Wyeth 5-Aryl-indan-1-one and analogs useful as progesterone receptor modulators
US7414142B2 (en) 2005-09-19 2008-08-19 Wyeth 5-aryl-indan-1-one oximes and analogs useful as progesterone receptor modulators
WO2007122743A1 (ja) * 2006-04-17 2007-11-01 Sumitomo Chemical Company, Limited 多環式ラクタム類の製造方法
EP2474531A3 (en) * 2006-08-22 2013-12-04 Ranbaxy Laboratories Limited Matrix metalloproteinase inhibitors
US10136845B2 (en) 2011-02-28 2018-11-27 Abbott Diabetes Care Inc. Devices, systems, and methods associated with analyte monitoring devices and devices incorporating the same
JP6804352B2 (ja) * 2017-03-22 2020-12-23 大阪瓦斯株式会社 コラゲナーゼｍｍｐ１及び３の産生抑制剤

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1040735A (en) * 1964-07-23 1966-09-01 British Drug Houses Ltd 4-aryl-3-hydroxybutyric acid and esters, amides and salts thereof
US4021479A (en) * 1971-03-17 1977-05-03 Boehringer Ingelheim Gmbh Derivatives of 4-(4-biphenylyl)-butyric acid
ES446581A1 (es) * 1975-04-04 1977-06-16 Boots Co Ltd Un procedimiento para preparar acidos 2-arilpropionicos.
US4151302A (en) * 1975-06-28 1979-04-24 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Araliphatic dihalogen compounds composition and method of use
US4168385A (en) * 1975-09-25 1979-09-18 American Cyanamid Company Hypolipemic phenylacetic acid derivatives
US4567289A (en) * 1979-08-17 1986-01-28 Merck & Co., Inc. Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis
CA1223602A (en) * 1983-05-25 1987-06-30 Naohito Ohashi Process for producing 3-(3,4-dihydroxyphenyl) serine
JPS60169462A (ja) * 1984-02-15 1985-09-02 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性なフエニルセリン誘導体の製造法
US4855321A (en) * 1986-01-31 1989-08-08 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US5001128A (en) * 1987-12-21 1991-03-19 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. HMG-COA reductase inhibitors
US5393780A (en) * 1993-03-26 1995-02-28 Fujirebio Inc. 4-fluorobiphenyl derivatives
US5789434A (en) * 1994-11-15 1998-08-04 Bayer Corporation Derivatives of substituted 4-biarylbutyric acid as matrix metalloprotease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CN1241177A (zh) 2000-01-12
DE69708909T2 (de) 2002-04-11
DK0937036T3 (da) 2002-04-02
CA2268770A1 (en) 1998-05-28
ZA979756B (en) 1999-11-01
JP2001505877A (ja) 2001-05-08
NO991994D0 (no) 1999-04-27
PL333112A1 (en) 1999-11-08
HUP9904664A2 (hu) 2000-05-28
SK58399A3 (en) 2000-01-18
PT937036E (pt) 2002-05-31
ATE210112T1 (de) 2001-12-15
WO1998022436A1 (en) 1998-05-28
IL129420A0 (en) 2000-02-17
AU5102498A (en) 1998-06-10
BG63159B1 (bg) 2001-05-31
AU731830B2 (en) 2001-04-05
DE69708909D1 (en) 2002-01-17
ES2167021T3 (es) 2002-05-01
CN1140508C (zh) 2004-03-03
AR009137A1 (es) 2000-03-08
ID18712A (id) 1998-04-30
TW464642B (en) 2001-11-21
IL129420A (en) 2003-09-17
BG103426A (en) 2000-01-31
TR199900945T2 (xx) 1999-07-21
BR9712707A (pt) 1999-10-26
EP0937036B1 (en) 2001-12-05
HUP9904664A3 (en) 2001-03-28
EE03745B1 (et) 2002-06-17
MY117687A (en) 2004-07-31
NO991994L (no) 1999-06-15
US5939583A (en) 1999-08-17
UA57047C2 (uk) 2003-06-16
NO312629B1 (no) 2002-06-10
EP0937036A1 (en) 1999-08-25
EE9900180A (et) 1999-12-15
KR20000052899A (ko) 2000-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ148599A3 (cs) Substituovaný derivát kyseliny 4-bifenyl-4-hydroxymáselné jako základní látka inhibitorů metaloproteázy
AU679474B2 (en) Carboxy-peptidyl derivatives as antidegenerative active agents
US5679700A (en) Substituted phosphinic acid-containing peptidyl derivatives as antidegenerative agents
JP3354941B2 (ja) マトリックス・メタロプロテアーゼ阻害物質としての置換４―アリール酪酸誘導体
US5863915A (en) Substituted 4-arylbutyric acid derivatives as matrix metalloprotease
EP0907632B1 (en) Inhibition of matrix metalloproteases by substituted phenethyl compounds
JP3417951B2 (ja) マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤としての置換されたオキシ酪酸
JP3524556B2 (ja) ２―（ω―アロイルアルキル）―４―ビアリール−オキソ酪酸によるマトリックスメタロプロテアーゼの阻害
US5804581A (en) Inhibition of matrix metalloproteases by substituted phenalkyl compounds
US5932577A (en) Substituted oxobutyric acids as matrix metalloprotease inhibitors
WO1997043238A9 (en) Substituted oxobutyric acids as matrix metalloprotease inhibitors
US5932763A (en) Inhibition of matrix metalloproteases by 2-(ω-arolalkyl)-4-biaryl-4-oxobutyric acids
NZ335433A (en) Substituted 4-biphenyl-4-hydroxybutyric acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors and their use and manufacture as medicaments
MXPA99003734A (en) Substituted 4-biphenyl-4-hydroxybutyric acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic