SK58399A3 - Substituted 4-biphenyl-4-hydroxybutyric acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors - Google Patents

Substituted 4-biphenyl-4-hydroxybutyric acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors Download PDF

Info

Publication number
SK58399A3
SK58399A3 SK583-99A SK58399A SK58399A3 SK 58399 A3 SK58399 A3 SK 58399A3 SK 58399 A SK58399 A SK 58399A SK 58399 A3 SK58399 A3 SK 58399A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phenyl
compound
carbon atoms
chlorophenyl
group
Prior art date
Application number
SK583-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Harold C E Kluender
Susan M Bjorge
Lisa M Zadjura
William F Brubaker
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of SK58399A3 publication Critical patent/SK58399A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/61—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

SUBSTITUOVANÝ DERIVÁT KYSELINY 4-BIFENYL-4HYDROXYMASLOVEJ AKO ZÁKLADNÁ LÁTKA INHIBÍTOROV METALOPROTEÁZY
Oblasť techniky
Táto patentová prihláška súvisí s US patentovou prihláškou č. 08/399 846 podanou 15. novembra 1994 a s US patentovou prihláškou č. 08/539 409 podanou 6. novembra 1995 a so zodpovedajúcou prihláškou PCT č. WO 96 15096. Týmto sú do odkazu včlenené objavy US patentových prihlášok s poradovými číslami č. 08/399 846 a 08/539 409.
Tento vynález sa týka inhibítorov enzýmov, presnejšie nových derivátov kyseliny 4-bifenyl-4-hydroxybutánovej, ktoré sú účinné v inhibícii matrixovej metaloproteázy.
Doterajší stav techniky
Matrixové metaloproteázy (tiež známe pod názvom matrixové metaloendoproteinázy (MMP) sú rodina endoproteináz zinku, ktorá zahrňuje, ale nie je limitovaná na, intersticiálnu kolagenázu (tiež známa ako MMP-1), stromelyzín (tiež známy ako proteoglykanáza, tranzín alebo MMP-3), gelatinázu K (tiež známa ako 72kDa-gelatináza alebo MMP-2) a gelatinázu B (tiež známa ako 95kDa gelatináza alebo MMP-9). Tieto MMP sú secernované rôznymi bunkami vrátane fibroblastov a chondrocytov, spoločne s prirodzenými proteínovými inhibítormi známymi ako TIMP (Tissue Inhibitor of MetaloProteinase).
Všetky tieto MMP sú schopné rozkladať rôzne zložky spojivového tkaniva kĺbovej chrupavky alebo bazálnych membrán. Každá MMP je secernované ako neaktívny proenzým, ktorý musí byť štiepený v kroku pred tým, ako je schopný uplatniť svoju vlastnú proteolytickú aktivitu. Navyše kmatrix rozkladajúcemu účinku sa ukázalo, že určité z týchto MMP ako MMP-3, sa uplatňujú ako in vivo
203/B aktivátor ostatných MMP, ako MMP-1 a MMP-9 (A. Ito a H. Nagase, Árch. Biochem. Biophys., 267, 211-216 (1988), Y. Ogata, J. Enghild a H. Nagase, J. Biol. Chem., 267, 3581-3584 (1992)). Preto môže byť kaskáda proteolytickej aktivity iniciovaná nadbytkom MMP-3. Z toho vyplýva, že špecifické inhibítory MMP-3 by mali limitovať aktivitu ostatných MMP, ktoré týmito inhibitormi priamo inhibované nie sú.
Tiež bolo opísané, že MMP-3 môže štiepiť, a tým inaktivovať endogénne inhibítory iných proteáz ako elastázy (P. G. Winyard, Z. Zhang, K. Chidwick, D. R. Blake, R. W. Carrell, G. Murphy, FEBS Lett., 279, 91-94 (1991)). Inhibítory MMP-3 môžu preto ovplyvniť aktivitu ostatných proteáz s rozkladajúcim účinkom tým, že modifikujú hladinu ich endogénnych inhibítorov.
O množstve chorôb sa predpokladá, že sú sprostredkované excesívnou alebo nežiaducou aktivitou matrix rozkladajúcich metaloproteáz alebo nerovnováhou pomeru MMP k TIMP. Medzi tieto choroby patria:
a) osteoartritída (J. F. Woessner Jr., M. G. Seizer, J. Biol. Chem., 259, 36333638 (1984) a K. J. Phadke, Rheumatol., 10, 852-860 (1983));
b) reumatoidná artritída (D. E. Mullins, S. T. Rohrlich, Biochem. Biophys. Acta, 695, 117-214 (1983); D. E. Woolley, M. J. Crossley, M. J. Evanson, Arthritis Rheum., 20,1231-1239 (1977) a E. M. Gravallese, J. M. Darling, A. L. Ladd,
J. N. Katz, L. H. Glimcher, Arthritis Rheum., 34,1076-1084 (1991);
z /
c) septická artritída (R. J. Williams III., R. L. Smith, D. J. Schurman, Arthritis Rheum., 33, 533-541 (1990));
d) nádorové metastázy (R. Reich, E. W. Thompson, Y. Iwamoto, G. R. Martin,
J. R. Oeason, G. C. Fuller, R. Miskin, Cancer Res., 48, 3307-3312 (1988) a L. M. Matrísian, G. T. Bowden, P. Krieg, G. Fuerstenberger, J. P. Briand, P. Leroy, R. Breathnach, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 83, 9413-9417 (1986));
e) choroby periodoncia (C. M. Overall, O. W. Wiebkin, J. C. Thonard, J. Peridontal. Res., 22, 81-88 (1987));
Q korneálna ulcerácia (F. R. Burns, M. S. Stack, R. D. Gray, C. A. Paterson, Invest. Ophtalmol. Vis. Sci., 30,1569-1575 (1989));
203/B
g) proteinúría (W. H. Barícos, G. Murphy, Y. Zhou, H. H. Nguyen, S. V. Shah, Biochem. J., 254,609-612 (1988));
h) trombóza koronárnej tepny z ruptúry aterosklerotického plátu (M. J. Davies,
K. Foster, R. Hembry, G. Murphy, S. Humphries, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88, 8154-8158 (1991));
i) aneuryzmatické ochorenie aorty (N. Vine, J. T. Powell, Cli. Sci., 81, 233-239 (1991));
j) kontrola pôrodu (J. F. Woessner Jr., N. Morioka, C. Zhu, T. Mukaida, T. Butler, W. J. LeMaire, Steroids, 54,491-499 (1989));
k) dystrofická forma epidermolysis bullosa (A. Kronberger, K. J. Valle, A. Z. Eisen, E. A. Bauer, J. Invest. Dermatol., 79,208-211 (1982)) a
l) degenerativny úbytok chrupavky po traumatickom poškodení kĺbu, stavy vedúce k zápalových odpovediam, osteopénie sprostredkované aktivitou MMP, ochorenie temporomandibulárneho kĺbu, demyelinizačné ochorenie nervového systému atď. (A. Chantry, C. Earl, N. Groome, P. J. Glynn, Neurochem., 50,688-694 (1988)).
Potreba nových spôsobov liečenia je obzvlášť dôležitá v prípade artrítických ochorení. Primárny invalidizujúci účinok osteoartritída (osteoarthritis = OA), reumatoidnej artritídy (AR) a septickej artritídy je progresívny úbytok kĺbovej chrupavky, a tým znižovanie normálnej fqnkcie kĺbu. Žiaden farmaceutický prostriedok na trhu nie je schopný zabrániť alebo spomaliť tomuto úbytku kĺbovej chrupavky, i keď nestereoidné protizápalové lieky (nonsteroidal antiinflamatory drugs = NSAlDs) sú schopné kontrolovať bolesť a opuch. Konečným výsledkom týchto ochorení je totálna strata funkcie kĺbu, ktorá je liečiteľná iba operáciou, pri ktorej je kĺb nahradený. Očakáva sa, že MMP inhibítory zastavia alebo obrátia progresiu úbytku chrupavky a zabránia alebo spomalia chirurgickú intervenciu.
Proteázy sú kľúčové prvky v niekoľkých Štádiách progresie metastatického nádorového ochorenia. V priebehu tohto procesu dovoľuje proteolytická degradácia štrukturálnych proteínov bazálnej membrány expanziu
203/B tumoru v primárnej lokalizácii, šírenie z tohto miesta, rovnako ako usadenie (homing) a inváziu v lokalizáciách vzdialených, sekundárnych. Pre rast tumoru je tiež nevyhnutná tumorom indukovaná angiogenéza, a tá je závislá od proteolytickej remodelácie tkaniva. Experiment transfekcie rôznymi typmi proteáz ukázal, že matrixové metaloproteázy, hlavne gelatinázy A a B (MMP-2 a MMP-9) majú v týchto procesoch kľúčovú úlohu. Kvôli prehľadu v tejto oblasti pozri D. E. Mullins, S. T. Rohrlich, Biochem. Biophys. Acta, 695, 177-214 (1983); J. M. Ray, W. G. Stetler-Stevenson, Eur. Respir. J., 7, 2062-2072 (1994) a H. Birkedal-Hansen, W. G. I. Moore, M. K. Bodden, L. J. Windsor, B. Birkedal-Hansen, A. DeCarlo, J. A. Englar, Crit. Rev. Oral. Biol. Med., 4, 197250 (1993).
Navyše sa môže ukázať, že inhibícia degradácie extracelulárneho matrixu prirodzeným inhibítorom matrixovej metaloproteázy TIMP-2 (proteín) zastavuje nádorový rast (Y. A. De Clerck, N. Perez, H. Shimada, T. C. Boone,
K. E. Langley, S. M. Taylor, Cancer Res., 52, 701-708 (1992)) a že TIMP-2 inhibuje tumorom indukovanú angiogenézu u experimentálnych systémov (M.
A. Moses, J. Sudhalter, R. Langer, Science, 248, 1408-1410 (1990)). Kvôli recenziám pozri Y. De Clerck, H. Shimada, S. M. Taylor, K. E. Langley, Ann. N. Y. Acad. Sci., 732, 222-232 (1994). Tiež sa demonštrovalo, že syntetický inhibftor matrixovej metaloproteázy, batimastat, podaný intraperítoneálne inhibuje rast ľudského karcinómu hrubého čreva a jeho šírenie u ortotopického modelu myší bez srsti (X. Wang, X. Fu, P. D. Brown, lOl. J. Crimmin, R. M. Hoffman, Cancer Res., 54, 4726-4728 (1994)) a predlžuje prežitie myši, ktorá nesie xenografty ľudského karcinómu ovária (B. Davies, P. D. Brown, N. East, M. J. Crimmin, F. R. Balkwill, Cancer Res., 53, 2087-2091 (1993)). Použitie tejto zlúčeniny a jej príbuzných zlúčenín je opísané vo WO-A-93 21942.
Existuje niekoľko patentov a patentových prihlášok opisujúcich použitie inhibftorov metaloproteáz na spomalenie rastu metastatického nádoru, navodenie regresie tumoru, inhibíciu proliferácie nádorových buniek, spomalenie alebo zabránenie úbytku chrupavky pri osteoartritíde alebo na liečenie iných ochorení, ako bolo uvedené vyššie (napr. WO-A-95 19965, WO31 203/B
Α-95 19956; WO-A-95 19957; WO-A-95 19961; WO-A-93 21942; WO-A-93 21942; WO-A-94 21625; US patent č. 4 599 361; US patent č. 5 190 937; EP 0 574 758 A1, publikovaný 22. decembra 1993; EP 026 436 A1, publikovaný 3. augusta 1988; a EP 0 520 573 A1, publikovaný 30. decembra 1992). Výhodné zlúčeniny z týchto patentov majú peptidové základné reťazce s komplexujúcou skupinou obsahujúcou zinok (kyselina hydroxámová, tiol, kyselina karboxylová alebo kyselina fosfínová) na jednom konci a rôzne bočné reťazce, oboje sa nachádza v prírodných aminokyselinách, rovnako ako tie, ktoré sú s novšími funkčnými skupinami. Tieto malé peptidy sú často ťažko absorbované a vyznačujú sa nízkou perorálnou biologickou dostupnosťou. Často tiež podliehajú rýchlemu proteolytickému štiepeniu, a preto majú krátke polčasy životnosti. Napríklad batimastat, zlúčenina opísaná vo WO-A-93 21942, môže byť podaná iba intraperitoneálne.
WO 96 15096, publikovaný 23. mája 1996, opisuje substituovanú kyselinu 4-biaryibutánovú alebo 5-biarylpentánovú a ich deriváty ako inhibítory matrixovej metaloproteázy. Toto je pokračujúca časť US prihlášky č. 08/339 846, podanej 15. novembra 1994, ktorá bola zahrnutá do odkazov. Táto prihláška opisuje dva substituované deriváty kyseliny 4-bifenyl-4hydroxybutánovej (príklady 33 a 34, uvedené ďalej). Tieto zlúčeniny sú ako inhibítory MMP-3 menej účinné, ako zodpovedajúce deriváty kyseliny 4-bifenyl-
WO 96 15096 príklad 1 Izomér A WO 96 15096 príklad 33
ICso 486 nM (vs. MMP-3) IC50 2 600 nM (vs. MMP-3)
Izomér B WO 96 15096 príklad 34 IC50 5 000 nM (vs. MMP-3)
203/B
Je žiaduce mať také účinné MMP inhibítory, ktoré majú lepšiu biologickú dostupnosť a lepšiu biologickú stabilitu vzhľadom na zlúčeniny na báze peptidu z doterajšieho stavu techniky a ktoré môžu byť čo najlepšie využité proti konkrétnym cieľovým matrixovým metaloproteázam. Tieto zlúčeniny sú predmetom tejto prihlášky.
Podstata vynálezu
Vzhľadom na skutočnosti, že substituované kyseliny 4-biaryl-4-hydroxybutánové opísané vo WO 96 15096 sa zdajú byť ako inhibítory MMP menej aktívne, ako analogické identicky substituované kyseliny 4-biaryl-4oxobutánové, je prekvapujúce, že sa v súčasnosti zistilo, že aktívny izomér ďalších kyselín 4-biaryl-4-hydroxybutánových môže byť ako inhibítor MMP signifikantne viac účinný ako zodpovedajúce 4-oxozlúčeniny.
Tento vynález sa týka zlúčenín, ktoré majú účinok inhibítorov matrixovej metaloproteázy a ktoré majú ďalej uvedený všeobecný vzorec (I)
A \
O H t?H2)n A r M co2h ;
d) kde
T je farmaceutický prijateľná substitučná skupina, x je 0,1 alebo 2, m je 0 alebo celé číslo od 1 do 4, n je 0 alebo 1, a buď A a G sú oba CH2, alebo
A je chemická väzba a G je CH2, alebo
A je CH alebo atóm dusíka, a
203/B
G je CH, a
A je spojené s G prostredníctvom kruh tvoriacej väzby so vzorcom: (CH2)o-3(Q) (CH2)o.3;
v ktorom
Q je chemická väzba, atóm síry alebo atóm kyslíka, a atóm uhlíka, atóm síry a atóm kyslíka tvoria spájajúce atómy, vedúce k vytvoreniu kruhu, ktorý zahrňuje A, uvedenú kruh tvoriacu väzbu a G;
s podmienkou, že súčet n plus celkový počet väzbových atómov v uvedenej kruh tvoriacej väzbe je celé číslo od 1 do 4; a počet heteroatómov v uvedenom kruhu je 0 alebo 1;
R1 je:
* arylová skupina so 6 až 10 atómami uhlíka stým, že pokiaľ je táto arylová skupina fenyl, potom x je 1 alebo 2, * heteroarylová skupina obsahujúca 4 až 9 atómov uhlíka a aspoň jeden heteroatóm dusíka, kyslíka alebo síry, * arylovou skupinou substituovaná alkenylová skupina, kde arylová časť má 6 až 10 atómov uhlíka a alkenylová časť má 2 až 5 atómov uhlíka, * heteroaryiovou skupinou substituovaná alkenylová skupina, kde heteroarylová časť obsahuje 4 až 9 atómov uhlíka a najmenej jeden heteroatóm dusíka, kyslíka alebo síry a alkenylová časť má 2 až 5 atómov uhlíka;
* arylovou skupinou substituovaná alkinylová skupina, kde arylová časť má 6 až 10 atómov uhlíka a alkinylová časť má 2 až 5 atómov uhlfka;
* heteroaryiovou skupinou substituovaná alkinylová skupina, kde heteroarylová časť obsahuje 4 až 9 atómov uhlíka a najmenej jeden heteroatóm dusíka, kyslíka alebo síry a alkinylová časť má 2 až 5 atómov uhlíka;
* N-ftalimidoylová skupina;
* N-(1,2-naftaléndikarboximidoylová) skupina;
203/B * N-(2,3-naftaléndikarboximidoylová) skupina, * N-(1,8-naftaléndikarboximidoylová) skupina;
* N-indoloylová skupina;
* N-(2-pyrolodinonylová) skupina;
* N-sukcínimidoylová skupina;
* N-maleimidoylová skupina;
* 3-hydantoinylová skupina;
* 1,2,4-urazolylová skupina;
* amidoskupina;
* uretán;
* močovina * nearomatická substituovaná alebo nesubstituované heterocyklická skupina obsahujúca atóm dusíka a cez neho pripojená, a zahrňujúca jeden prídavný atóm kyslíka alebo síry;
* aminoskupina; a * ZR8, kde Z znamená
R8 je:
* arylová skupina so 6 až 10 atómami uhlíka;
* heteroarylová skupina obsahujúca 4 až 9 atómov uhlíka a najmenej jeden >
heteroatóm dusíka, kyslíka alebo síry, * aralkyiová skupina, kde arylová časť obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka a alkylová časť má 1 až 4 atómy uhlíka;
203/B * heteroarylalkylová skupina, kde arylová časť obsahuje 4 až 9 atómov uhlíka a najmenej jeden heteroatóm dusíka, kyslíka alebo síry a alkylová časť má 1 až 4 atómy uhlíka;
s podmienkou, že pokiaľ Z je atóm kyslíka, R8 môže tiež byť alkylénoxyskupina alebo polyalkylénoxyskupina ukončená atómom vodíka, alkylovou skupinou alebo fenylovou skupinou.
Arylové alebo heteroarylové časti akejkoľvek z T alebo R1 skupín môžu pripadne niesť do dvoch substituentov, ktorí sú vybráni zo skupiny pozostávajúcej z;
-(CH2)yC(R11)(R12)OHt -(CH2)yOR11, -(CH2)ySR11, -(CH2)yS(O)R11, (CH2)yS(O)2R11, -(CH2)ySO2N(R11)2l -(CH2)yN(R11)2, -(CH2)yN(R11)COR12,
-OC(R11)2O-, kde oba atómy kyslíka sú napojené na arylový kruh, -(CH2)yCOR11, -(CH2)yCON(R11)2, -(CH2)yCO2R11, -(CH2)yOCOR11, halogén, -CHO, -CF3, -NO2, -CN a -R12, kde y je 0 až 4, R11 znamená vodik alebo nižšiu alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a R12 znamená nižšiu alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.
Tak ako sú pripravené, sú zlúčeniny podľa vynálezu zmesou diastereomérov. Pre každú zlúčeninu sú preberané materiály zmesi diastereomérov alebo jediný diastereomér, ktorý má vyšší MMP inhibujúci účinok z tých diastereomérov, ktoré tvoria zmes diastereomérov. Farmaceutický prijateľné soli sú tiež v rámci tohto vynálezu. '
Okrem vyššie uvedených zlúčenín sa vynález tiež týka farmaceutických prostriedkov, ktoré zahrňujú zlúčeninu podľa vynálezu tak, ako bola opísaná vyššie, podrobnejšie potom ďalej, plus farmaceutický prijateľný nosič.
Vynález sa ďalej týka spôsobu liečenia stavov sprostredkovaných matrixovými metaloproteázami u cicavcov, za účelom dosiahnutia účinku, zahrňujúci podanie cicavcovi takého množstva zlúčeniny podľa vynálezu tak, ako je opísané vyššie a podrobnejšie potom nižšie, ktoré je účinné na liečenie takéhoto stavu.
203/B
Podrobný opis vynálezu
Tento vynález sa v širokom poňatí zaoberá zlúčeninami inhibujúcimi matrixové proteázy, ktoré majú všeobecný vzorec (I) uvedený vyššie.
Symbol „T„ vo všeobecnom vzorci (I) predstavuje farmaceutický prijateľnú substitučnú skupinu. Ukážkové skupiny „T, môžu byť skupiny ako halogén, alkylová skupina, halogénalkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, -(CH2)PQ, v ktorej p je 0 alebo celé číslo od 1 do 4, a -alkenyl-Q, kde alkenylová skupina má 2 až 4 atómy uhlíka. Q v posledných dvoch uvedených skupinách môže byť arylová skupina, heteroarylová skupina, -CN, -CHO, -NO2, -CO2R4, -OCOR4, -SOR5, -SO2R5, -CON(R4)2, -SO2N(R4)2i -COR4, -N(R4)2i -N(R4)COR4, -N(R4)CO2Rs, -N(R4)CON(R4)2, -OR8 a -SR8. V týchto vzorcoch R4 znamená atóm vodika, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, aralkylovú skupinu alebo heteroarylalkylovú skupinu, R5 znamená alkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, aralkylovú skupinu alebo heteroarylalkylovú skupinu a R6 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, aralkylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, acylovú skupinu alebo alkylénoxyskupinu alebo polyalkylénoxyskupinu zakončenú atómom vodíka, alkylovou alebo fenylovou skupinou. Nenasýtenosť v skupine, ktorá je zahrnutá pod Q alebo ktorá je súčasťou Q, je oddelená od akejkoľvek z atómov dusíka, kyslíka alebo síry obsiahnutých v Q, najmenej jedným atómom uhlíka. Terminálne umiestnený fenylový kruh všeobecného vzorca (I) môže byť nesubstituovaný alebo môže niesť do 2 substituentov T. Podľa toho index x je 0,1 alebo 2.
V texte bezprostredne vyššie, pri preberaní „T„ sa aplikujú nasledujúce ďalšie definície: „alkylová skupina. znamená priame, rozvetvené, cyklické a polycyklické uhľovodíkové skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, „halogénalkylová skupina„ znamená čiastočne alebo úplne halogénované alkylové skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, „alkenylová skupina, znamená priame, vetvené, cyklické a polycyklické nenasýtené uhľovodíkové skupiny s 2 až 10 atómami uhlika a najmenej jednu dvojitú väzbu; „alkinylová skupina, znamená priame, vetvené,
203/B cyklické a polycyklické uhľovodíkové skupiny s 2 až 10 atómami uhlíka a najmenej jednou trojitou väzbou; „arylová skupina, znamená aromatickú karbocyklickú alebo karbobicyklickú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka, ako sú skupiny fenylová, bifenylová alebo naftylová skupina; „heteroarylové skupina,, znamená aromatické cyklické skupiny so 6 až 12 atómami uhlíka, obsahujúce 1 až 4 heteroatómy vybrané z atómov kyslíka, dusíka a síry; „aralkylová skupina,, znamená alkylový reťazec s 1 až 4 atómami uhlíka zakončený arylovou skupinou; „heteroarylalkylová skupina,, znamená alkylový reťazec s 1 až 4 atómami uhlíka zakončený heteroarylovou skupinou; „acylová skupina,, znamená -COalkylovú skupinu, -COarylovú skupinu alebo -COheteroarylovú skupinu; „alkylénoxyskupina,, znamená dvojväzbový reťazec s 1 až 6 metylénovými skupinami a jedným atómom kyslíka; a „polyalkylénoxyskupina,, znamená dvojväzbový reťazec s 1 až 6 metylénovými skupinami a 2 až 3 atómami kyslíka s podmienkou, že každý atóm kyslíka je od iných atómov kyslíka oddelený najmenej jedným atómom uhlíka.
Presnejšie sa tento vynález týka, z prvého aspektu, zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde každé z A alebo G je CH2 a n je 0. Tieto zlúčeniny majú ďalej uvedený všeobecný vzorec (II)
(Π)
Vo všeobecnom vzorci (II) je m výhodne 0,1 alebo 2. Ďalej, pokiaľ je m 0, R1 je výhodne
-s nebo .OH
-S
203/B pokiaľ m je 1, R1 je výhodne
-o =\.OH '^CCOMCsHsh
C(O)N(C2H5)2
Z výhodnejšieho pohľadu je T vo všeobecnom vzorci (II) halogén alebo OR6, kde R6 je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo benzylová skupina; x je 1; m je 0 alebo 2; a pokiaľ m je 0, R1 je
pokiaľ m je 2, R1 je
Okrem zlúčenín všeobecného vzorca (II) sa vynález z druhého pohľadu týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorých n je 0 alebo 1; A je CH alebo atóm dusíka; G je CH; a A je napojené na G prostredníctvom kruh tvoriacej väzby všeobecného vzorca (CH2)o-3(Q) (CH2)o-3, v ktorom je Q chemická väzba, atóm síry alebo atóm kyslíka; a atóm uhlíka, síry a kyslíka tvoria väzbové
203/B atómy. Voľby týchto parametrov vedú k vytvoreniu kruhu, ktorý zahrňuje A, vyššie opísanú kruh tvoriacu väzbu a G. Táto podskupina zlúčenín je založená na všeobecnom vzorci (I) s podmienkou, že súčet n plus celkový počet väzbových atómov v kruh tvoriacej väzbe je celé číslo od 1 do 4; a počet heteroatómov v kruhu je 0 alebo 1. T, x, m a R1 sú, ako je definované, napojené na všeobecný vzorec (I). Tieto zlúčeniny preto majú štvorčlenný až sedemčlenný kruh, ktorý môže zahrňovať heteroatóm dusíka, kyslíka alebo síry a je ďalej vyjadrený všeobecným vzorcom (III) ·*·»
°H fO2H g-CH-CH—(oy,—A-tCH^-R· (ΙΠ)
Vo výhodnej podskupine vyššie opísaných zlúčenín obsahujúcich kruh n je 0; A je CH; Q je chemická väzba a kruh tvoriaca väzba -(CH2)2-- Vyplývajúce zlúčeniny majú ďalej uvedený všeobecný vzorec (Hla)
(ma).
Najvýhodnejšie sú ako zlúčeniny všeobecného vzorca (Hla) také látky, v ktorých je T halogén alebo OR6, kde R6 je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo benzylová skupina, x je 1 a m je 0 alebo 1. Pokiaľ m je 0, R1 je najvýhodnejšie
203/B pokiaľ m je 1, R1 je najvýhodnejšie o
Odborník v odbore ocení, že každá zo zlúčenín podľa vynálezu existuje vo viac ako v jednej diastereomérnej forme a pochopí, že takéto stereoizoméry všeobecne v biologických systémoch vykazujú rozdielne aktivity. Tento vynález zahrňuje všetky možné stereoizoméry, ktoré majú inhibičné účinky na MMP, a to nezávisle od ich stereoizomerických názvov, hoci v tomto spise sa nárokujú iba tie aktívnejšie zo stereoizomérov v každej zmesi. Vynález tiež zahrňuje zmesi stereoizomérov, v ktorých aspoň jeden člen má MMP inhibičnú aktivitu.
Vynález tiež zahrňuje farmaceutický prijateľné „prekurzory lieku,, nárokovaných zlúčenín. Zvyčajne ide o acylované deriváty zlúčenín podľa vynálezu obsahujúcich alkohol alebo nižšie alkylestery alebo nižšie alkylamidy časti karboxylovej kyseliny, rovnako ako laktóny vzniknuté v reakcii medzifunkčnou skupinou karboxylovej kyseliny a hydroxylovou skupinou^Sú ale známe i iné typy prekurzoru lieku. Tieto prekurzory lieku, ktoré môžu byť v skutočnosti fyziologicky neaktívne alebo aktívne, sú konvertované na aktívne zlúčeniny podľa vynálezu v organizme liečeného subjektu. Schéma vzájomnej konverzie laktónu a lineárnych reťazcových foriem látky je znázornená cľalej.
Príprava týchto derivátov je známa odborníkovi v odbore.
203/B
Najvýhodnejšie zlúčeniny podľa prítomného vynálezu sú tie, ktoré sú vyznačené a vymenované v zozname ďalej.
- kyselina 4-[4-(4-chlórfenyl)fenyl]-4-hydroxy-2-(fenyltiometyl)butánová,
- kyselina [2S,4R]-4-[4-(4-chlórfenyl)fenyl]-4-hydroxy-2-(fenyltiometyl)butánová,
- kyselina 4-[4-(4-chlórfenyl)fenyl]-4-hydroxy-2-[(4-hydroxyfenyl)tiometyl]butánová, pričom aktívnejšia zo zlúčenín je kyselina [2S,4R]-4-[4-(4-chlórfenyl)fenyl]-4hydroxy-2-[(4-hydroxyfenyl)tiometyl]butánová; a kyselina [2S,4S]-4-[4-(4chlórfenyl)fenyl]-4-hydroxy-2-[(4-hydroxyfenyl)tiometyl] butánová;
- kyselina 4-[4-(4-chlórfenyl)fenyl]-4-hydroxy-2-(3-fenylpropyl)butánová, pričom aktívnejšia zo zlúčenín je kyselina [2S,4R]-4-[4-(4-chlórfenyl)fenyl]-4hydroxy-2-(3-fenylpropyl)butánová a kyselina [2S,4S]-4-[4-(4-chlórfenyl)fenyl]4-hydroxy-2-(3-fenylpropyl)butánová;
- kyselina 4-[4-(4-chlórfenyl)fenyl]-4-hydroxy-2-[2-(3-N,N-dietylkarbamoyl)fenetyljbutánová;
pričom aktívnejšia zo zlúčenín je kyselina [2S,4R]-4-[4-(4-chlórfenyl)fenyl]-4hydroxy-2-[2-(3-N,N-dietylkarbamoyl)fenetyl]butánová a kyselina [2S,4S]-4-[4i (4-chlórfenyl)fenyl]-4-hydroxy-2-[2-(3-N,N-dietylkarbamoyl)fenetyl]butánová;
- kyselina 4-[4-(4-pentyloxyfenyl)fenyl]-4-hydroxy-2-(3-fenylpropyl)butánová, pričom aktívnejšia zo zlúčenín je kyselina [2S,4R]-4-[4-(4-pentyloxyfenyl)fenyl]4-hydroxy-2-(3-fenylpropyl)butánová a kyselina [2S,4S]-4-[4-(4pentyloxyfenyl)fenyl]-4-hydroxy-2-(3-fenylpropyl)butánová;
- kyselina 4-[4-(4-benzyloxyfenyl)fenyl]-4-hydroxy-2-(3-fenylpropyl)butánová, pričom aktívnejšia zo zlúčenín je kyselina [2S,4R]-4-[4-(4-benzyloxyfenyl)fenylj4-hydroxy-2-(3-fenylpropyl)butánová a kyselina [2S,4S]-4-[4-(4benzyloxyfenyl)fenyl]-4-hydroxy-2-(3-fenyllpropyl)butánová;
203/B
- kyselina 4-[4-(4-chlórfenyl)fenyl]-4-hydroxy-2-(2-ftalimidoetyl)butánová, pričom aktívnejšia zo zlúčenín je kyselina [2S,4R]-4-[4-(4-chlórfenyl)fenyl]-4hydroxy-2-(2-ftalimidoetyl)butánová a kyselina [2S,4S]-4-[4-(4-chlórfenyl)fenyl]4-hydroxy-2-(2-ftalimidoetyl)butánová;
- kyselina ŕrans-5-[(4-(4-chlórfenyl)fenyl)hydroxymetyl]-frans-2-fenyltiocyklopentánkarboxylová, pričom aktívnejšia zo zlúčenín je kyselina (1S,2R,5S)-ŕrans-5-[(4-(4chlórfenyl)fenyl)-S-hydroxymetyl]-ŕrans-2-fenyltiocyklopentánkarboxylová a kyselina (1S,2R,5S)-ŕrans-5-[(4-(4-chlórfenyl)fenyl)-R-hydroxymetyl]-/Aans-2fenyl-tiocyklopentánkarboxylová;
- kyselina frans-5-[(4-(4-chlórfenyl)fenyl)hydroxymetyl]-c/s-2-(2-metoxykarbonylfenyltio)cyklopentánkarboxylová, pričom aktívnejšia zo zlúčenín je kyselina (1S,2R,5S)-ľrans-5-[(4-(4chlórfenyl)fenyl)-S-hydroxymetyl]-c/'s-2-(2-metoxykarbonylfenyltio)cyklopentánkarboxylová a kyselina (1S,2S,5S)-fra/7s-5-[(4-(4-chlórfenyl)fenyl)-Rhydroxymetyl]-c/s-2-(2-metoxykarbonylfenyltio)cyklopentánkarboxylová a kyselina ŕrans-5-[(4-(4-chlórfenyl)fenyl)hydroxymetyl]-ŕrans-2-ftalimidometylcyklopentánkarboxylová,
J pričom aktívnejšia zo zlúčenín je kyselina (19l2R,5S)-ŕra/7S-5-[(4-(4chlórfenyl)fenyl)-S-hydroxymetyl]-ŕrans-2-ftalimidometylcyklopentánkarboxylová a kyselina (1 S12R15S)-ŕrans-5-[(4-(4-chlórfenyl)fenyl)-R-hydroxymetyl]-frans-2ftalimidometylcyklopentánkarboxylová.
Všeobecné spôsoby prípravy
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu ľahko pripraviť použitím známych chemických reakcií a postupov. Avšak nasledujúce všeobecné spôsoby prípravy sú uvedené preto, aby pomohli čitateľovi objasniť syntézu inhibítorov, s detailnejšími príkladmi uvedenými ďalej v experimentálnej sekcii.
203/B
Všetky premenené skupiny týchto spôsobov sú opísané genericky, ak nie sú špecificky definované ďalej.
Všeobecný spôsob A
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú pohodlne pripravené redukciou substituovaných derivátov kyseliny 4-bifenyl-4-oxobutánovej so selektívnymi hydridovými redukčnými činidlami, ako je tetrahydroboritan sodný alebo kyanotetrahydroboritan sodný v rozpúšťadle, ako je etanol alebo tetrahydrofurán pri 0 °C až teplote miestnosti. Alternatívne môže byť ako redukujúce činidlo použitý akýkoľvek počet iných činidiel používaných tým, kto je odborník, a to za účelom redukcie karbonylu na sekundárny alkohol, s podmienkou, že toto redukujúce činidlo nespôsobí nežiaduce zmeny v skupinách T, karboxyskupine alebo R1 častiach uvedených východiskových materiálov.
Izoméry produktu môžu byť izolované v čistej forme kombináciou kryštalizácie a chromatografie. Východiskové deriváty kyseliny 4-bifenyl-4oxobutánovej sú pripravované podľa opisu v US prihláške č. 08/539 409 a WO 96 15096.
Všeobecný spôsob B
Izomericky čisté látky sú pohodlne pripravené ako v spôsobe A, ale s použitím chirálneho redukčného činidla, ako je CBS systém (E. J. Corey, R. K. Bakshi, S. Shibata, J. Am. Chem. Soc., 109, 5551-5553 (1987) alebo E. J. Corey, R. K. Bakshi, S. Shibata, C.- P. Chen, V. K. Singh, J. Am. Chem. Soc., 109,7925-7926 (1987)) namiesto tetrahydroboritanu sodného.
203/B
Vhodné farmaceutický prijateľné soli zlúčenín podľa prítomného vynálezu zahrňujú adičné soli tvorené s organickými alebo anorganickými bázami. Ión tvoriaci soľ odvodený od týchto báz môže byť ión kovu, napríklad hliníka, ión alkalických kovov ako je sodík alebo draslík, ión alkalických zemín ako je vápnik alebo horčík alebo ión amínovej soli, ktorých je na tento účel známy celý rad. Príklady zahrňujú amóniové soli, aralkylamíny ako je dibenzylamín a Ν,Ν-dibenzyletyléndiamín, nižšie alkylamíny ako metylamín, tbutylamín, prokaín, nižšie alkylpiperidíny ako N-etylpiperidín, cykloalkylamíny ako cyklohexylamín alebo dicyklohexylamín, 1-adamantylamín, benzatín alebo soli odvodené od aminokyselín typu arginín, lyzín a im podobné. V medicíne sú výhodne používané fyziologicky prijateľné soli, ako sú soli sodné, draselné a soli aminokyselín.
Tieto soli a iné, ktoré nie sú nevyhnutne fyziologicky prijateľné, sú použiteľné na izoláciu alebo čistenie produktu, ktorý je na účely ďalej opísané prijateľný. Napríklad použitie komerčne dostupných enantiomérne čistých amínov ako (+)-cinchonín vo vhodných rozpúšťadlách, môže poskytnúť kryštály soli jediného enantioméru zlúčenín podľa vynálezu, pri súčasnom ponechaní opačného enantioméru v roztoku, a to v procese často uvádzanom ako „klasické štiepenie na enantioméry,, („classical resolution,,). Pretože jeden z enantiomérov danej zlúčeniny podľa vynálezu má väčšinou výrazne silnejší fyziologický účinok ako enantiomér opačný, môže byť, tento aktívny izomér nájdený ako čistený, buď v podobe kryštálov alebo ako kvapalná fáza. Soli sú pripravené reakciou kyslej formy zlúčeniny s ekvivalentom bázy, ktorá poskytuje požadovaný bázický ión, v médiu, v ktorom soľ precipituje alebo vo vodnom médiu s následnou lyofilizáciou. Forma voľnej kyseliny sa môže získať zo soli bežnými neutralizačnými postupmi, napríklad s hydrogensíranom draselným, kyselinou chlorovodíkovou atď.
Vhodné esterové a amidové deriváty zlúčenín podľa vynálezu sú napríklad alkyl- a arylestery 4-hydroxylovej skupiny karboxylových kyselín alebo alkyl- alebo arylestery kyseliny karboxylovej alebo amidy pripravené z karboxylovej kyseliny a nižších alkylamínov alebo prirodzených aminokyselín.
203/B
Zistilo sa, že zlúčeniny podľa prítomného vynálezu inhibujú matrixové metaloproteázy MMP-3, MMP-9 a MMP-2, a sú preto užitočné pri liečení alebo prevencii stavov uvedených vyššie. Preto i iné MMP, vyššie neuvedené, majú stými, ktoré uvedené boli, vysoký stupeň podobnosti, hlavne v katalytickom mieste, berie sa do úvahy, že zlúčeniny podľa vynálezu by mali tiež inhibovať do určitej miery i tieto iné MMP. Demonštrovalo sa, že zmeny substituentov na arylových častiach molekúl, rovnako ako substituentov na reťazci kyseliny butánovej nárokovaných zlúčenín, ovplyvňujú relatívnu inhibíciu vypočítaných MMP. Preto môžu byť zlúčeniny tejto všeobecnej triedy „vyladené,, výberom
-< špecifických substituentov tak, aby inhibícia týchto špecifických MMP spojených ; so špecifickými patologickými stavmi, mohla byť zosilnená, pri súčasnom menšom ovplyvnení nezahrnutých MMP.
Predpokladá sa, že inhibítory podľa prítomného vynálezu sa budú používať na humánne a veterinárne účely. Podľa toho sa tento vynález týka spôsobu liečenia cicavcov (vrátane ľudí a/alebo zvierat chovaných v mliečnom, mäsovom alebo kožušníckom priemysle alebo zvierat chovaných pre zábavu, napríklad myši, krysy, kone, dobytok, ovce, psi, mačky atď.), ktoré trpia na stavy sprostredkované matrixovými metaloproteázami, ako sú stavy opísané vyššie, a to podaním účinného množstva zlúčeniny podľa vynálezu. Pri tomto liečebnom spôsobe je cicavcom výhodne človek. Účinky, ktoré sa môžu * dosiahnuť, sú: zmiernenie osteoartritídy, reumatoidnpj artritídy, septickej i
artritídy, ochorenia periodoncia, korneálnej ulcerácie, proteinúrie, aneuryzmatického ochorenia aorty, dystrofickej formy epidermolysis bullosa, ' stavov vedúcich k zápalovým odpovediam, osteopénií sprostredkovaných aktivitou MMP, ochorení temporomandibulárneho kĺbu alebo demyelinizačných ochorení nervového systému; spomalenie nádorového metastázovania alebo degeneratívneho úbytku chrupavky po traumatickom poranení kĺbu; redukcia rizika koronárnej trombózy z ruptúry aterosklerotického plátu alebo zlepšenie kontroly pôrodu. V tomto liečebnom spôsobe je množstvo inhibítorovej zlúčeniny účinné v inhibicii aktivity najmenej jednej z matrixových metaloproteáz, a to vedie k dosiahnutiu požadovaného účinku.
203/B
Zlúčeniny podľa prítomného vynálezu sú použité vo farmaceutických prostriedkoch, ktoré obsahujú aktívnu zložku (zložky) plus jeden alebo viacero farmaceutický prijateľných nosičov, riedidlá, plnidlá, spojivá a ostatné excipienty, v závislosti od spôsobu podania a zamýšľanej dávkovej formy.
Podanie inhibítorov sa môže uskutočniť akýmkoľvek vhodným spôsobom známym osobám, ktorí sú odborníci. Príklady vhodného parenterálneho spôsobu podania zahrňujú intravenózne, intraartikulárne, subkutánne a intramuskulárne cesty.
Intravenózne podanie sa môže použiť na dosiahnutie akútnej regulácie vrcholu plazmatických koncentrácií lieku. Zdokonalený polčas a zameranie pôsobenia lieku do kĺbových dutín sa môže uľahčiť vložením lieku do lipozómov. Malo by byť možné zdokonaliť selektivitu zamerania lipozómov na kĺbové dutiny, prostredníctvom inkorporácie ligandov na vonkajšok lipozómov, ktoré sa viažu na makromolekuly špecifické pre synoviu. Alternatívne sa môže na získanie lieku s predĺženým dlhotrvajúcim uvoľňovaním použiť intramuskulárna, intraartikulárna alebo subkutánna depotná injekcia, s enkapsuláciou alebo bez enkapsulácie lieku do odbúrateľných mikroguľôčok, napr. mikroguľôčok obsahujúcich poiy-(DL-laktid-ko-giykolid). Kvôli zlepšeniu pohodlia dávkovej formy má byť možné používať intraperitoneálne implantovaný rezervoár a septum, ako je Percuseal systém, ktorý možno získať od firmy Pharmacia. Zvýšenie pohodlia a pacientovho harmonického pocitu sa môže dosiahnuť tiež použitím buď injekčných pier (napr. Novo Pin alebo Q-pen) alebo jet-injektorov bez ihly (napr. od firiem Bioject, Mediject alebo Becton Dickinson). Predĺžené uvoľňovanie nultého rádu alebo iné precízne kontrolovateľné uvoľňovanie, ako je uvoľňovanie v pulzoch, sa môže dosiahnuť tiež podľa potreby, a to použitím impiantovateľných púmp dodávajúcich liek do kĺbu kanylou zavedenou do synoviáinych priestorov. Príklady zahrňujú subkutánne implantované osmotické pumpy, ktoré možno získať od ALZA, ako je napríklad osmotická pumpa ALZET.
203/B
Nazálne podanie sa môže vykonať prostredníctvom inkorporácie lieku do bioadhezívnych časticových nosičov (častice s veľkosťou menšou ako 200 pm), ako sú tie, ktoré zahrňujú celulózu, polyakrylát alebo polykarbofil, v spojení s vhodným prípravkom zosilňujúcim absorpciu, ako sú fosfolipidy alebo acylkarnitíny. Dostupné systémy zahrňujú tie, ktoré boli vyvinuté DanBiosys a Scios Nová.
Perorálne podanie sa môže vykonať inkorporáciou lieku do tabletiek, potiahnutých tabletiek, dražé, tvrdých alebo mäkkých želatínových kapsúl, roztokov, emulzií alebo suspenzií. Perorálne podanie sa môže tiež sprostredkovať inkorporáciou lieku do enterických potiahnutých kapsúl riešených tak, že uvoľňujú liek v hrubom čreve, kde je aktivita tráviacich proteáz nízka. Medzi príklady patria systémy OROS-CT/Osmet™ a PULSINCAP™ od ALZA a Sherer Drug Delivery Systems. Iné systémy využívajú azo-zosieťované polyméry, ktoré sú odbúravané pre hrubé črevo špecifickými bakteriálnymi azoreduktázami, alebo pH senzitívne polyakrylátové polyméry, ktoré sú aktivované zvýšením pH v hrubom čreve. Vyššie uvedené systémy sa môžu použiť v spojení so širokou škálou dostupných prípravkov na zosilnenie absorpcie.
Rektálne podanie lieku sa môže vykonať inkorporáciou lieku do čapikov.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu spracovať do vyššie uvedených prostriedkov, pridaním rôznych terapeuticky inertných,' anorganických alebo organických nosičov, dobre známych odborníkom. Príklady týchto nosičov zahrňujú, ale nie sú limitované na laktózu, kukuričný škrob alebo jeho deriváty, mastenec, rastlinné oleje, vosky, tuky, polyoly ako polyetylénglykol, vodu, sacharózu, alkoholy, glycerín a látky týmto podobné. Rôzne konzervačné prípravky, emulgátory, dispergátory, ochucovadlá, zvlhčujúce prostriedky, antioxidanty, sladidlá, farbivá, stabilizačné prípravky, soli, pufre a im podobné látky, sa rovnako pridajú podľa potreby, za účelom pomáhať stabilizácii prostriedku alebo pomáhať pri zvyšovaní biologickej dostupnosti aktívnej zložky (aktívnych zložiek) alebo za účelom dodať prostriedku prijateľnú chuť alebo vôňu, pokiaľ ide o prostriedok na perorálne podanie.
203/B
Množstvo farmaceutického prostriedku, ktoré sa použije, bude závisieť od príjemcu a od liečeného stavu. Potrebné množstvo sa môže stanoviť bez nevhodného experimentovania prostredníctvom protokolov známych odborníkom. Alternatívne sa môže potrebné množstvo vypočítať, pričom výpočet je založený na stanovení množstva cieľového enzýmu, ktoré sa musí inhibovať za účelom liečenia chorobného stavu. Obyčajne sú dávkové hladiny od asi 0,05 mg do asi 150 mg na kilogram telesnej hmotnosti za deň (asi 4 mg až si 12 g pre dospelého človeka za deň) účinné na liečenie vyššie uvedených stavov. Treba ale pochopiť, že špecifické dávkové hladiny pre akýkoľvek konkrétny subjekt budú závisieť od rôznych faktorov, vrátane veku subjektu, telesnej hmotnosti, celkového zdravotného stavu, pohlavia a výživy, aktivity a očakávanej úrovne vedľajších účinkov použitej špecifickej zlúčeniny, od času a spôsobu podania, od rýchlosti vylučovania, rovnako ako od liekových kombinácií a od závažnosti konkrétneho liečeného stavu.
Inhibítory matrixovej metaloproteázy podľa tohto vynálezu sú užitočné nielen na liečenie fýziologických stavov preberaných vyššie, ale sú tiež užitočné pri takých činnostiach, ako je čistenie metaloproteáz a pri testovaní aktivity matrixovej metaloproteázy. Takéto zisťovanie aktivity môže prebiehať buď in vitro s použitím prirodzených alebo syntetických enzýmových prípravkov alebo in vivo použitím napríklad zvieracích modelov, u ktorých sa nachádzajú abnormálne hladiny rozkladajúcich enzýmov spontánnp (použitie geneticky i
mutovaných alebo transgénnych zvierat) alebo sa indukujú podaním exogénnych látok alebo operácií, ktoré porušia stabilitu kibu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Všeobecné postupy
Všetky reakcie sa vykonávali v sklenených nádobách vysušených buď plameňom alebo v sušiarni za pretlaku argónu a boli magneticky miešané, pokiaľ nie je uvedené inak. Citlivé kvapaliny a roztoky sa prenášali striekačkou alebo kanylou a boli vpravené do reakčných nádob cez gumové šeptá.
203/B
Reakčné produkty-roztoky boli odparené použitím odpaľovacieho zariadenia Buchi, pokiaľ nie je uvedené inak.
Látky
Reakčné činidlá a rozpúšťadlá komerčnej akosti sa použili bez ďalšieho čistenia, okrem dietyiéteru a tetrahydrofuránu, ktoré boli obyčajne destilované pod argónom z benzofenónketylu, a metylénchlorid bol destilovaný pod argónom v prítomnosti kalciumhydridu. Veľa špeciálnych organických a organokovových východiskových látok a činidiel sa získalo od firmy Aldrích, 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, Wl 53233. Riedidlá sa väčšinou získali od EM Science, ako distribuuje VWR Scientific.
Chromatografia
Analytická chromatografia na tenkej vrstve (TLC) sa vykonala na silikagélových 60 A F-254 250 μιτι doskách Whatman®, vopred potiahnutých slinutým sklom. Vizualizácia škvŕn sa vykonala jednou z nasledujúcich techník:
a) iluminácia UV svetlom,
b) expozícia parami jódu,
c) ponorením dosky do 10 % roztoku kyseliny fosfomolybdénovej v etanole a následným zahrievaním,
d) ponorením dosky do 3 % roztoku p-anizaldehydu v etanole, obsahujúcom 0,5 % koncentrovanej kyseliny sírovej a následným zahriatím.
Stĺpcová chromatografia sa vykonávala s použitím silikagélu EM Science® s veľkosťou častíc 0,038 až 0,070 mm.
Analytická vysokovýkonná kvapalinová chromatografia (HPLC) bola vykonaná pri prietoku 1 ml.min'1 v 4,6 x 250 mm Microsorb® kolóne sledovanej pri 288 nm a semipreparativna HPLC sa vykonala pri prietoku 24 ml.min*1 v 21,4 x 250 mm Microsorb® kolóne sledovanej pri 288 nm.
203/B
Inštrumentácia
Teploty topenia boli stanovené zariadením na stanovenie teploty topenia Thomas-Hoover a sú nekorígované.
Spektrá protónovej (1H) nukleárnej magnetickej rezonancie (NMR) (okrem NOESY experimentov) sa merali spektrometrom General Electric GNOMEGA 300 (300 MHz) a 13C NMR spektrá s izotopom uhlíka 13C sa merali na spektrometri General Electric GN-OMEGA 300 (75 MHz). Väčšina zlúčenín syntetizovaných v ďalej uvedených experimentoch bola analyzovaná NMR spektrom a spektrá boli v každom prípade v súlade s navrhovanými štruktúrami.
Spektrá 1H NMR NOESY (Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy) sa zbierali in-house na NMR spektrometri Bruker DMX-500 (1H = 500,15 MHz, 13C = 125,78 MHz). Spracovanie dát sa vykonalo za použitia softwaru Bruker XWINNMR, na počítači Silicon Graphics Indy.
Hodnoty hmotnostných spektier (MS) sa získali na spektrometri Kratos Concept 1-H, prostredníctvom dvojmocného iónu kvapalného cézia (LCIMS), najnovšia verzia bombardovania rýchlymi atómami (FAB). Väčšina zlúčenín syntetizovaných v ďalej uvedených experimentoch bola stanovená hmotnostnou spektroskopiou a spektrá boli v každom prípade v súlade s navrhovanými štruktúrami.
Ί
Všeobecné pripomienky
V prípade viackrokových postupov sú po sebe idúce kroky označené číslami. Odchýlky v krokoch sú označené písmenami. Prerušované čiary u dát v tabuľke vyznačujú body napojenia.
203/B
Experimentálne postupy
Príklady 1 a 2
Príprava kyseliny [2S,4R]-4-[4-(4-chlórfenyl)fenyl]-4R-hydroxy-2-(fenyltiometyl)butánovej a kyseliny [2S,4S]-4-[4-(4-chlórfenyl)fenyl]-4-hydroxy-2(fenyltiometyl)butánovej
Kyselina [S]-4-[4-(4-chlórfenyl)fenyl]-4-oxo-2-(fenyltiometyl)butánová (referenčná zlúčenina A) sa pripraví podľa postupu vo WO 96 15096 (príklad 197). Roztok tejto látky (6,52 g, 15,9 mmol) v absolútnom etanole (100 ml) sa mieša pod argónom pri chladení v ľadovom kúpeli (0 °C), zatiaľ čo sa po častiach pridáva tetrahydroboritan sodný (4,12 g, 109 mmol). Reakčná zmes sa mieša ako sa ľadový kúpeľ rozpúšťa, a potom pri teplote miestnosti cez noc. Reakcia vo výslednej zmesi, ktorá obsahuje signifikantné množstvo bielej pevnej látky, sa preruší pridaním 100 ml vody a reakčná zmes sa potom odparí vo vákuu na asi 1/3 objemu. Kondenzovaná zmes sa,'zmieša s asi 100 ml etylacetátu a potom sa výdatne mieša, pri súčasnom opatrnom chladení s 1N kyselinou chlorovodíkovou, do okamihu, keď sa vodná fáza stane výrazne kyslou (vyvíjanie plynného vodíka z prebytočného tetrahydroboritanu). Vodná fáza sa odstráni, a organická fáza sa niekoľkokrát premyje vodou, potom roztokom chloridu sodného a potom sa vysuší síranom sodným a odparí vo vákuu. Odparok sa pokiaľ možno najviac rozpustí v 100 ml zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 99 : 1 á potom sa prefiltruje za účelom odstránenia bielej pevnej látky, ktorá, ako sa ukázalo, je čistý jediný izomér kyseliny [2S,4S]-4-[4-(4-chlórfenyl)fenyl]-4-hydroxy-2-(fenyltiometyl)butánovejI ako sa ukázalo analytickou HPLC (kolóna naplnená oxidom kremičitým, 1
203/B ml/min., 99 : 1 metylénchlorid/metanol plus 0,05 % kyseliny octovej, detekcia piku pri 254 nM, tento 4-S izomér sa eluuje ako druhý). Filtrát sa podrobí chromatografii na kolóne (46 mm vnútorný priemer) na preparatívnu HPLC naplnenú oxidom kremičitým, s použitím rovnakého rozpúšťadla pri 80 ml/min., kvôli získaniu 444 mg čistého 4R izoméru, a to odparením najvhodnejších frakcií vo vákuu na malý objem, ochladením a zobratím kryštálov filtráciou.
Substancia, ktorá sa eluuje veľmi skoro, sa pokladá za zmes izomérov laktónov 4-hydroxykyselín, ktoré sa oddelia tak, ako je demonštrované v postupoch pre referenčné zlúčeniny B a C. NMR stanovenie laktónov a korelácia týchto izomérov s tými, ktoré sú uvedené v príkladoch 1 a 2, vedie k identifikácii stereochémie na uhlíku v polohe 4 4-hydroxykyselín (pozri postupy pre zlúčeniny B a C).
Príklad 1 (2S,4R): teplota topenia 122 až 123 ’C, HPLC (1 ml/min, 1 % metanol v metylénchloride plus 0,05 % kyselina octová, Rainin 4,6 mm x 25 cm kolóna naplnená oxidom kremičitým), lR = 10,02 min., [a]o + 64,4 ’ (c 0,55, acetón), 1H NMR (acetón-d6) δ 7,12 áž 7,7 (m, 13H), 4,82 (dd, J = 4,04, 8,45 Hz, 1H), 3,2 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), ostatné pod píkom acetónu.
Príklad 2 (2S.4S): teplota topenia 137 až 138 ’C, HPLC (podmienky uvedené vyššie), lR = 13,11 min., [a]o + 28 ’C (c 0,93, acetón), 1H NMR (acetón-de) δ 7,15 až 7,7 (m, 13H), 4,83 (dd, J = 5,88, 8,46 Hz, 1H), 3,25 (d, J = 6,61 Hz, 2H), 2,79 (m, 1 H), 1,95 až 2,25 (m, 2H).
Referenčné zlúčeniny B a C
Izolácia [2S,4R]-4-[4-(4-chlórfenyl)fenyl]-2-(fenyltiometyl)-y-butyrolaktónu a [2S,4S]-4-[4-(4-chlórfenyl)fenyl]-2-(fenyltiometyl)-Y-butyrolaktónu ci
203/B
Preparatívna HPLC kondenzovaných skorých frakcií získaných z purifikácie kyseliny [2S.4S a R]-4-[4-(4-chlórfenyl)fenyl]-4-hydroxy-2-(fenyltiometyl)butánovej vykonaná na stĺpcoch z oxidu kremičitého, s použitím buď 5 % etylacetátu v hexáne alebo pomalého gradientu 0 až 1 % metanolu v metylénchloride, vedie k izolácii čistých vzoriek každého z izomérov γbutyrolaktónu (referenčné zlúčeniny B a C).
Stanovenie relatívnej stereochémie okolo chirálnych atómov uhiika v kruhoch sa môže vykonať identifikáciou relatívnej polohy protónov naviazaných na tieto atómy uhlíka, t.j. pokiaľ sú protónové pary na rovnakej alebo opačnej strane roviny kruhu. NMR spektroskopia, hlavne jedno- alebo dvojrozmerná nukleárna Overhauser spektroskopia (NOESY) je ideálna technika pre tento problém, čo využíva výhody diferenciálnych nukleárnych Overhauser zosilnení (NOEs) založených na relatívnej priestorovej blízkosti protónov, pozri S. Macura a R. R. Ernst, J. Mol. Biol., 206, 397 (1980). Toto sa vykonalo pre dva izoméry γ-butyrolaktónu, s účelom ukázať, že väčší NOE medzi atómom vodíka v polohe 1 a atómom vodíka v polohe 4 je u toho izoméru, v ktorom sú tieto protóny v polohe c/s (2S.4S) ako u izoméru, kde sú tieto protóny v polohe trans (2S,4R). Všetky ostatné NOE pozorované medzi inými protónmi na laktónovom kruhu a viazané v CH2 skupinách týchto dvoch izomérov, boli v zhode s touto interpretáciou.
I keď čistené kryštalické hydroxykyseliny (príklady,Ί a 2) sú ako pevné látky relatívne stabilné, v starších roztokoch týchto zlúčenín sa pomaly objavuje jeden alebo druhý z laktónov, ako výsledok prebiehajúcej spontánnej laktonizácie. Toto sa zaznamenalo chemickým posunom atómu vodíka v polohe 4 na 4S-laktóne pri δ 5,40 ppm a na 4R-laktóne pri δ 5,65 ppm. Hydroxykyselina, ktorá konvertuje na 2S.4R laktón, je preto identifikovaná ako 2S,4R-hydroxykyselina (príklad 1) a kyselina, ktorá konvertuje na 2S,4S-laktón bola identifikovaná ako 2S,4S-hydroxykyselina (príklad 2).
Zlúčenina B (2S.4R): teplota topenia 122 až 123 °C, 1H NMR (CDCI3, 500 MHz): δ 7,21 až 7,60 (séria m, 13H, aromatický H), 5,65 (dd, J = 4,59, 7,98 Hz, 1H, H-4), 3,55 (dd, J = 3,74,13,29 Hz, 1 H, SCH), 3,04 (dd, J = 9,97,13,28
203/B
Hz, 1H, SCH), 2,94 až 2,98 (m, 1H, H-2), 2,64 až 2,70 (m, 1H, H-3A), 2,46 až 2,51 (m, 1H, H-3B).
Zlúčenina C (2S.4S): teplota topenia 142 až 143 ’C, 1H NMR (CDCb, 500 MHz): δ 7,21 až 7,60 (séria m, 13H, aromatický H), 5,40 (dd, J = 5,79, 10,58 Hz, 1H, H-4), 3,65 (dd, J = 3,50, 13,40 Hz, 1H, SCH), 2,96 (dd, J = 9,90, 13,37 Hz, 1H, SCH), 3,02 až 3,07 (m, 1H, H-2), 2,87 až 2,92 (m, 1H, H-3A), 2,07 (dd, J = 12,26, 23,08 Hz, 1H, H-3B).
Príklady 3 a 4
Príprava kyseliny [2S,4R]-4-[4-(4-chlórfenyl)fenyl]-4R-hydroxy-2-(3-fenylpropyl)butánovej a kyseliny [2S,4S]-4-[4-(4-chlórfenyl)fenyl]-4-hydroxy-2-(3fenylpropyl)butánovej
Kyselina [S]-4-[4-(4-chlórfenyl)fenyl]-4-oxo-2-(fenylpropyl)butánová (referenčná zlúčenina D) sa pripraví podľa opisu vo WO 96 15096 (príklad 116). Roztok tejto látky (1,00 g, 2,46 mmol) v 30 ml absolútneho etanolu, sa mieša pod argónom pri chladení v ľadovom kúpeli (0 ’C), zatiaľ čo sa po častiach pridáva tetrahydroboritan sodný (0,743 g, 19,6 mmol). Reakčná zmes sa premiešava, zatiaľ čo sa ľadový kúpeľ rozpúšťa a potom pri teplote miestnosti niekoľko dní. Vo výslednej zmesi, ktorá obsahuje signifikantné množstvo bielej pevnej látky, sa reakcia rýchlo zastaví pridaním 150 ml vody a etylacetátu a výsledná zmes sa výdatne mieša pri súčasnom pridávaní koncentrovanej kyseliny sírovej po kvapkách, za účelom vytvorenia vodnej fázy so silnou kyslou reakciou. Vodná fáza sa odstráni a organická látka niekoľkokrát premyje vodou, vysuší síranom sodným a odparí vo vákuu. Biely
203/B odparok sa podrobí chromatografii na preparatívnej HPLC kolóne (Prochrom naplnený 13 až 23 pm angulárneho oxidu kremičitého), s použitím 1 % metanolu v metylénchloride, za účelom zisku 292 mg čistého izoméru, ktorý sa eluuje ako prvý a 267 mg čistého izoméru, ktorý sa eluuje ako druhý.
γ-laktóny sa môžu pripraviť z izomérov kyseliny 4-hydroxykarboxylovej, spracovaním každého zvlášť so stopami kyseliny toluénsulfónovej v benzéne za varu pod spätným chladičom, s použitím Dean-Starkovho nástavca kvôli odstráneniu vody. Experimenty nukleárnej Overhauser spektroskopie (NOESY) na laktónoch sa môžu potom použiť na objasnenie, ktorý z týchto laktónových izomérov má 4S a ktorý má 4R stereochémiu a následne, ktorá z hydroxykarboxylových kyselín má akú stereochémiu, pretože konverzia na laktón nevedie k zmene stereoizomérie.
Príklad 3 (alebo 4) (prvý, ktorý sa eluuje): Teplota topenia 103 až 104 ’C; HPLC (2 ml/min., 1 % metanoi v metylénchloride, Rainin 4,6 mm x 15 cm kolóna z oxidu kremičitého) *R = 6,55 min; 1H NMR (DMSO-de) δ 12,10 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,09 Hz, 2H), 7,24 (t, J = 7,36 Hz, 2H), 7,11 až 7,15 (m, 3H), 5,28 (d, J = 4,78 Hz, 1H, OH), 4,46 až 4,52 (m, 1H), 2,46 až 2,61 (m, 3H čiastočne pod DMSO), 1,76 až 1,89 (m, 1 H). 1,36 až 1,65 (m, 5H).
Príklad 4 (alebo 3) (druhý eluujúci): Teplota topenia 155 až 157 °C; HPLC (podmienky uvedené vyššie), *R = 9,75 min; 1H NIVÍR (DMSO-d6) δ 12,04 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,09 Hz, 2H), 7,22 (t, J = 6,99 Hz, 2H), 7,10 až 7,15 (m, 3H), 5,28 (bs, 1H, OH), 4,49 (bm, 1H), 2,3 až 2,7 (m, 2H pod DMSO), 2,21 až 2,28 (m, 1H), 1,88 až 1,97 (m, 1H), 1,4 až 1,65 (m, 5H).
Referenčné zlúčeniny F a G
Izolácia kyseliny [2S]-4-[4-(4-chlórfenyl)fenyl]-4-oxo-2-[(4-hydroxyfenyl)tiometyljbutánovej a kyseliny [2R]-4-[4-(4-chlórfenyl)fenyl]-4-oxo-2-[(4hydroxyfenyl)tiometyl]butánovej
203/B
5,6 g racemátu kyseliny 4-[4-(4-chlórfenyl)fenyl]-4-oxo-2-[(4hydroxyfenyl)tiometyl]butánovej sa pripraví podľa opisu vo WO 96 15096 (príklad 204). Kvôli rozdeleniu tohto racemátu na enantioméry sa použije chromatografia tejto látky na chránenej chirálnej stacionárnej fáze podľa všeobecných postupov, ako uviedol D. Arlt, B. Boemer, R. Grosser a W. Lange, Angew. Chem. Int. Ed., Engl,. 30, No. 12, 1662-1664 (1991)). Prvý izomér, ktorý sa eluuje, je 2S izomér s rotáciou plus v množstve 1,6 g a druhý, ktorý sa eluuje, je 2R izomér s rotáciou mínus v množstve 1,43 g.
Zlúčenina F (2S): teplota topenia 130 až 132 °C; HPLC (1 ml/min., 1 % etanol v hexáne, chránená chirálna kolóna 4,6 mm x 25 cm), (R = 7,72 min;
99,6 % čistota; [a]D +102,6 °C (c 0,88, acetón); 1H NMR (CD3OD) δ 7,97 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,45 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 4,86 (bs, 2H), 2,98 až 3,54 (séria m, 5H).
Zlúčenina G (2R): HPLC (1 ml/min., 1 % etanol v hexáne, chránená chirálna kolóna 4,6 mm x 25 cm), *R = 10,80 min; 99,8 % čistota; [cx]d -103,8 ’C (c 1,0, acetón); 1H NMR (CD3OD) rovnaké ako u zlúčeniny C.
Príprava 5 a 6
Príprava kyseliny [2S,4R]-4-[4-(4-chlórfenyl)fenyl]-4-hydroxy-2-[(4hydroxyfenyl)tiometyl]butánovej a kyseliny [2S,4S]-4-[4-(4-chlórfenyl)fenyl]-4hydroxy-2-[(4-hydroxyfenyl)tiometyl]butánovej
203/B
OH nw
Cl
CO2H
Všeobecný postup uvedený v príklade 1 a 2 sa môže použiť i na prípravu týchto zlúčenín, s tým rozdielom, že vyššie uvedená referenčná zlúčenina F sa používa namiesto kyseliny [S]-4-[4-(4-chlórfenyl)fenyl]-4-oxo-2(fenyltiometyljbutánovej.
Príklad 7 až 16
Názvy a zloženie sú uvedené ďalej. Všeobecný spôsob z príkladov 5 a 6 sa môže použiť na prípravu zlúčenín z príkladov 9 až 20, s tým rozdielom, že namiesto kyseliny [S]-4-[4-(4-chlórfenyl)fenyl]-4-oxo-2-(2-ftalimidoetyljbutánovej sa použijú príslušné 4-oxozlúčeniny pripravené podľa postupov z WO 9615096.
203/B
Zlúčenina z WO 96 15096 Použitá na prípravu
• Príklady 7 a 8
(C2Hs)2N(O)C—á Λ
“V =\ 0 =
Príklad 146
Ch Príklady 9 a 10
/ -x o / “\ II :
čP -γ \ II
Príklad 86
Príklady 11 a 12
z i
vJ * 1
<°o Y y ^^s^cOaH
c6h5
Príklad 100
0 CO2K Príklady 1 13 a 14
ci_O^ VJ 11 1 Yť\/,,s-c6Hs
Príklad 296
203/B
Príklady 7 a 8
Príprava kyseliny [2S,4R]-4-[4-(4-chlórfenyl)fenyl]-4-hydroxy-2-[2-(3-N,Ndietylkarbamoyl)fenetyl]butánovej a kyseliny [2S,4S]-4-[4-(4-chlórfenyl)fenyl]-4hydroxy-2-[2-(3-N,N-dietylkarbamoyl)fenetyl]butánovej
Príklady 9 a 10
Príprava kyseliny [2S,4R]-4-[4-(4-pentyloxyfenyJ)fenyl]-4-hydroxy-2-(3fenylpropyl)butánovej a kyseliny [2S,4S]-4-[4-(4-pentyloxyfenyl)fenyl]-4hydroxy-2-(3-fenylpropyl)butánovej
203/B
Príklady 11 a 12
Príprava kyseliny [2S,4R]-4-[4-(4-benzyloxyfenyl)fenyl]-4-hydroxy-2-(3fenylpropyl)butánovej a kyseliny [2S,4S]-4-[4-(4-benzyloxyfenyl)fenyl]-4hydroxy-2-(3-fenylpropyl)butánovej
S CO2H
Príklady 13 a 14
Príprava kyseliny (1 S12R15S)-ŕrans-5-[(4-(4-chlórfenyl)fenyl]-S-hydroxymetyl]ŕrans-2-fenyltiocyklopentánkarboxylovej a kyseliny (1S,2R,5S)-frans-5-[(4-(4chlórfenyl)fenyl]-R-hydroxymetyl]-ŕra/7s-2-fenyltiocyklopentánkarboxylovej
Príklady 15 a 16
Príprava kyseliny (1 S,2S15S)-ŕrans-5-[(4-(4-chlórfenyl)fenyl)-S-hydroxymetyl]c/'s-2-(2-metoxykarbonylfenyltio)cyklopentánkarboxylovej a kyseliny (1S.2S.5S)ŕra/7S-5-[(4-(4-chlórfenyl)fenyl)-R-hydroxymetyl]-c/s-2-(2-metoxykarbonylfenyltio)cyklopentánkarboxylovej
203/B
Biologické postupy a hodnoty testov in vitro
P218 fluorescenčné stanovenie inhibície MMP
P218 fluorescenčné stanovenie (mikrofluorometrické profilovacie stanovenie) je modifikáciou stanovenia, ktoré pôvodne opísal C. G. Knight a kol., FEBS Letters, 296, 263-266 (1992) pre príbuzný substrát a rôzne matrixové metaloproteázy (MMP) v kyvetách. Stanovenie prebiehalo pre každú skúmanú zlúčeninu podľa vynálezu, a tri matrixové metaloproteázy, menovite MMP-3, MMP-9 a MMP-2 sa analyzovali paralelne, pričom testy boli prispôsobené, ako je uvedené ďalej pre mikrotitračnú platňu s 96 jamkami a pracovnou stanicou Hamilton AT®.
P218 fluorogénny substrát
Ί
P218 je syntetický substrát obsahujúci 4-acetyl-7-metoxykumarínovú (MCA) skupinu v N-terminálnej pozícii a 3-(2,4-dinitrofenyl)-(L)-2,3diaminopropionylovú (DPA) skupinu vo vnútri. Toto je modifikácia peptidu opísaná Knightom (1992), ktorá bola použitá ako substrát pre matrixové metaloproteázy. Potom, čo je P218 peptid rozštiepený (údajné miesto štiepenia je v Ala-Leu väzbe), môže sa fluorescencia MCA skupiny detegovať fluorometrom s excitáciou pri 328 nm a emisiou pri 393 nm. P218 v súčasnosti vyrába BACHEM Bioscience, Inc., výlučne pre Bayer Corp. P218 má štruktúru: H-MCA-Pro-Lys-Pro-Leu-A/a-Leu-DPA-Ala-Arg-NH2 (molekulová hmotnosť 1332,2).
203/B
Rekombinantný ľudský CHO stromelyzín (MMP-3)
Rekombinantný ľudský CHO Pro-MMP-3: Ľudský CHO prostromelyzín257 (pro-MMP-3) bol exprimovaný a čistený, ako opisal T. J. Housley a kol., J. Biol. Chem., 268, 4481-4487 (1993).
Aktivácia Pro-MMP-3; Pro-MMP-3 v koncentrácii 1,72 μΜ (100 pg/mL) v MMP-3 aktivačnom pufri, ktorý obsahuje 5 mM Tris s pH 7,5, 5 mM CaCfe, 25 mM NaCI a 0,005 % Brij-35, sa aktivoval inkubáciou sTPCK (N-tozyl-(L)fenylalanín-chlórmetylketón)trypsínom (1 : 100 hmotn./hmotn. na pro-MMP-3), pri 25 °C počas 30 minút. Reakcia bola zastavená pridaním inhibítora trypsínu zo sójových bôbov (SBTI, 5 :1 hmotn./hmotn. na koncentráciu trypsínu). Tento protokol aktivácie vedie k vytvoreniu 45kDa aktívnej MMP-3, ktorá stále obsahuje C-terminálnu pozíciu enzýmu.
Príprava ľudskej rekombinantnej pro-gelatinázy A (MMP-2)
Ľudská rekombinantná pro-MMP-2: Ľudská progelatináza A (pro-MMP-2) bola pripravená použitím systému expresie vakcíny, podľa spôsobu, ktorý opísal R. Friedman a kol. v J. Biol. Chem., 267,15 398-15 405 (1992).
Aktivácia Pro-MMP-2: Pro-MMP-2 s koncentráciou 252 mg/ml bolo neriedené v pomere 1 : 5 na konečnú koncentráciu 50 rirtg/ml roztoku v MMP-2 aktivačného pufra, ktorý sa skladá z 25 mM Tris s pH 7,5, 5 mM CaCI2, 150 mM NaCI a 0,005 % Brij-35. P-aminofenylmerkuriacetát (ΑΡΜΑ) bol pripravený v koncentrácii 10 mM (3,5 mg/ml) v 0,05 N NaOH. Pridal sa roztok ΑΡΜΑ v objeme 1/20 reakčného objemu, do konečnej koncentrácie ΑΡΜΑ 0,5 mM a enzým bol inkubovaný pri 37 ’C počas 30 minút. 15 ml aktivovanej MMP-2 bolo dvakrát dialyzované proti 2 litrom MMP-2 aktivačného pufra (dialyzačné membrány boli vopred napustené roztokom, ktorý pozostával z 0,1 % roztoku BSA v MMP-2 aktivačnom pufri počas 1 minúty a následne dobre premyté vodou). Enzým bol odparený v koncentrátoroch Centricon (koncentrátory sa tiež vopred napúšťali roztokom pozostávajúcim z 0,1 % BSA roztoku v MMP-2
203/B aktivačnom pufri počas 1 minúty a potom premyté vodou, potom MMP-2 aktivačným pufrom), opätovne nariedený, potom opätovne odparený a celý proces sa opakoval dvakrát. Enzým bol nariedený na koncentráciu 7,5 ml (0,5násobok pôvodného objemu) MMP-2 aktivačným pufrom.
Príprava ľudskej rekombinantnej pro-gelatinázy B (MMP-9)
Ľudská rekombinantná pro-MMP-9: Ľudská rekombinantná progelatináza B (pro-MMP-9) odvodená z U937 cDNA, ako opísal S. M. Wilhelm a koľ, J. Biol. Chem., 264, 17 213 - 17 221 (1989) bola exprimovaná vo forme s plnou dĺžkou, použitím bakulovírusového expresného systému pre proteíny. Proenzým bol čistený použitím spôsobov, ktoré už prv opísal M. S. Hibbs a kol. v J. Biol. Chem., 260, 2 493-2 500 (1984).
Aktivácia pro-MMP-9: Pro-MMP-9 (20 pg/ml) v MMP-9 aktivačnom pufri, ktorý sa skladá z 50 mM Tris s pH 7,4,150 mM NaCl, 10 mM CaCI2 a 0,005 % Brij-35, sa aktivovalo inkubáciou s 0,5 mM p-aminofenylmerkuriacetátom (ΑΡΜΑ) počas 3,5 hodiny pri 37 °C. Enzým sa dialyzoval proti rovnakému pufru, za účelom odstrániť ΑΡΜΑ.
Inštrumentácia
Hamilton Microlab AT Plus®: MMP-profilujúce stanovenie bolo vykonané automaticky s použitím Hamilton Microlab AT Plus®. Hamilton bol naprogramovaný na kroky:
1) sériovo automaticky nariediť do 11 potenciálnych inhibítorov, s použitím 2,5 mM zásobného roztoku inhibítora v 100 % DMSO,
2) rozdeliť substrát a potom inhibitor do Cytofluor platne s 96 jamkami a
3) pridať do platne samotný enzým, s miešaním za účelom začatia reakcie.
Následne platne pre každý ďalší enzým boli pripravené automaticky, začatím programu v bode pridávania substrátu, novým miešaním neriedených
203/B inhibftorov a začatím reakcie pridaním enzýmu. Týmto spôsobom sa vykonali všetky MMP stanovenia, za použitia rovnakých riedení inhibítora.
Millipore Cytofluor il. Po inkubácii bola platňa odčítaná na Cytofluor II fluorometrickom odčitači platní s excitáciou pri 340 nM a emisiou pri 395 nM, s meračom zosilnenia pri 80.
Pufre
Mikrofluorometrický reakčný pufor (MRB): Riedenie testovaných zlúčenín, enzýmov a P218 substrátu pre mikrofluorometrické stanovenie sa vykonalo v mikrofluorometríckom reakčnom pufre (MRB), ktorý sa skladá z 50 mM kyseliny 2-(N-morfolino)etán-sulfónovej (MES) s pH 6,5 s 10 mM CaCb, 150 mM NaCl, 0,005 % Brij-35 a 1 % DMSO.
Postupy
MMP mikrofluorometrické profilujúce stanovenie
Stanovenie bolo vykonané pri konečnej P218 koncentrácii 6 μΜ, približne 0,5 až 0,8 nM aktivovanej MMP (jedna MMP na platňu s 96 jamkami) a pri rôznych koncentráciách inhibítora. Hamilton Microlab AT Plus® bol naprogramovaný tak, aby sériovo nariedil až 11 zlúčenín z 2,5 mM základu t
(100 % DMSO), na 10 konečných koncentrácií stanovovanej zlúčeniny. Na začiatku prístroj dodal rôzne množstvá mikrofluorometrického reakčného pufra (MRB) do stojanu s 96 Marsh riediacimi skúmavkami po 1 ml. Prístroj vzal až 20 μΙ inhibítora (2,5 mM) a zmiešal ho s pufrom v rade A na Marsh stojane, čo viedlo ku koncentrácii inhibítora 50 μΜ. Inhibítory boli potom sériovo nariedené na koncentrácie 10, 5,1, 0,2, 0,05 a 0,01 μΜ. Poloha 1 na vzorkovom stojane obsahovala pri stanovení iba DMSO pre jamky „iba enzým,,, čo viedlo k tomu, že v stĺpci 1, radoch A až H nebol žiaden inhibítor. Prístroj potom rozdelil 107 μΙ P218 do jedinej Cytofluor mikrotitračnej platne s 96 jamkami. Prístroj znova zmiešal a naplnil 14,5 μΙ neriedenej zlúčeniny z radov A až G na Marsh stojane
203/B do zodpovedajúcich radov na mikrotitračnej platni. (Rad H predstavoval „zadný» rad. Do neho bolo namiesto lieku alebo enzýmu pridaných 39,5 μΙ mikrofluorometrického reakčného pufra). Reakcia sa spúšťala pridaním 25 μΙ príslušného enzýmu (v 5,86-násobku konečnej koncentrácie enzýmu) zo zásobníka s činidlom (reagencia), ktorý bol ošetrený BSA, do každej jamky, okrem radu H v „zadnom» rade. (Zásobník enzýmu bol vopred napustený roztokom % BSA v 50 mM Tris s pH 7,5, obsahujúcim 150 mM NaCI, počas 1 hodiny pri teplote miestnosti a potom dôkladne premytý H2O a vysušený pri izbovej teplote.)
Po pridaní enzýmu a premiešaní bola platňa prikrytá a inkubovaná 25 minút pri 37 °C. Prídavné enzýmy sa testovali rovnakým spôsobom, začatím Hamiltonovho program s rozdelením P218 substrátu do mikrotitračnej platne, čo bolo nasledované ďalším miešaním a rozdelením lieku z rovnakého Marsh stojanu do mikrotitračnej platne. Druhá (alebo tretia, atď.) MMP, ktorá sa mala testovať, bola potom rozdelená z reagenčného stojanu do mikrotitračnej platne, miešaná, pred prikrytím a inkubáciou.
Určenie IC50 mikrofluorometrickým stanovením: Dáta generované na Cytofluor II boli skopírované z exportovaného „.CSV„ radu (filé) na Master Excel tabuľkový procesor. Dáta získané od niekoľkých rôznych MMP (na každú MMP pripadá jedna platňa s 96 jamkami) boli spracovávané simultánne. Pre každú koncentráciu lieku bola stanovená percentuálna inhilgfcia, a to porovnaním rozsahu hydrolýzy (jednotky fluorescencie generované v priebehu 25 minút hydrolýzy) v jamkách, ktoré obsahovali zlúčeninu v jamkách s „iba enzýmom,, v stĺpci 1. Po odpočítaní pozadia bola percentuálna inhibícia stanovená ako: ((kontrolné hodnoty-hodnoty s ošetrením)/ kontrolné hodnoty) x 100
Percentuálne inhibície boli stanovené pre koncentrácie inhibítora 5, 1, 0,5, 0,1, 0,02, 0,005 a 0,001 μΜ. Na získanie hodnôt IC50 sa použila lineárna regresná analýza percentuálnej inhibície versus logaritmus koncentrácii inhibítora.
203/B
Dáta profilujúceho stanovenia pre určité zlúčeniny podľa vynálezu
Tabuľka 5
MMP profilujúce dáta. Všetky hodnoty IC50 sú vyjadrené v nM.
Clcici-
Príklad alebo kontrolná zlúčenina MMP-3 IC50 MMP-9 IC50 MMP-2 IC50
/= /=. 0 zs_C 5 0 A) [a] = +84,8° 193 492 20
_ „ Q /S_O· VHrVv,™ S H 0 F) [a] = +102,6° 155 -OH 115 3,0
°H R s7 D [a] - +64,4“ 34 58 i 2,8
°H 2-S-O Ό-Ο-^α,οη s 2) [a] = +28,8” 1,550 890 62
203/B
0-0-^°« D) [a] = -25,6° 108 209 34
0 0 3)* prvý, ktorý sa eluuje 50 82 9/4
r~Q <=\ OH S 4) * druhý, ktorý sa eluuje 1200 369 46
* Čísla príkladov u diastereoizomérov 3 a 4 môžu byť obrátené, pretože nie je určená stereochémia atómu uhlíka, ktorý nesie hydroxylovú skupinu.
Ostatné vyhotovenia tohto vynálezu budú /zrejmé odborníkom, s ohľadom na opis alebo prax podľa vynálezu tu opísaného. Predpokladá sa, že opis a experimenty sa budú brať ako príklady a že skutočný rámec a zmysel vynálezu sú vyjadrené nasledujúcimi patentovými nárokmi.

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina, ktorá má inhibičnú aktivitu na matrixové metaloproteázy, všeobecného vzorca
    A
    OH (QH2)n I ?ZH C-G-c.
    H CO2K
    COx kde
    T je farmaceutický prijateľná substitučná skupina, x je 0,1 alebo 2, m je 0 alebo celé číslo od 1 do 4, n je 0 alebo 1, a buď A a G sú oba CH2, alebo
    A je chemická väzba a G je CH2, alebo
    A je CH alebo atóm dusíka, a
    G je CH, a
    A je spojené s G prostredníctvom kruh tvoriacej väzby so vzorcom: (CH2)o-3(Q) (CH2)o-3;
    v ktorom
    Q je chemická väzba, atóm síry alebo atóm kyslíka, a atóm uhlíka, atóm síry a atóm kyslíka tvoria väzbové atómy, vedúce k vytvoreniu kruhu, ktorý zahrňuje A, uvedenú kruh tvoriacu väzbu a G;
    za predpokladu, že súčet n plus celkový počet väzbových atómov v uvedenej kruh tvoriacej väzbe je celé číslo od 1 do 4; a počet heteroatómov v uvedenom kruhu je 0 alebo 1;
    31 203/B
    R1 je:
    * arylová skupina so 6 až 10 atómami uhlíka, za predpokladu, že pokiaľ je táto arylová skupina fenyl, potom x je 1 alebo 2, * heteroarylová skupina obsahujúca 4 až 9 atómov uhlíka a aspoň jeden heteroatóm dusíka, kyslíka alebo síry, * arylovou skupinou substituovaná alkenylová skupina, kde arylová časť má 6 až 10 atómov uhlíka a alkenylová časť má 2 až 5 atómov uhlíka, * heteroarylovou skupinou substituovaná alkenylová skupina, kde heteroarylová časť obsahuje 4 až 9 atómov uhlíka a najmenej jeden heteroatóm dusíka, kyslíka alebo síry a alkenylová časť má 2 až 5 atómov uhlíka;
    * arylovou skupinou substituovaná alkinylová skupina, kde arylová časť má 6 až 10 atómov uhlíka a alkinylová časť má 2 až 5 atómov uhlíka;
    * heteroarylovou skupinou substituovaná alkinylová skupina, kde heteroarylová časť obsahuje 4 až 9 atómov uhlíka a najmenej jeden heteroatóm dusíka, kyslíka alebo síry a alkinylová časť má 2 až 5 atómov uhlíka;
    * N-ftalimidoylová skupina;
    * N-(1,2-naftaléndikarboximidoylová) skupina;
    * N-(2,3-naftaléndikarboximidoylová) skupina, * N-(1,8-naftaléndikarboximidoylová) skupina; ;
    * N-indoloylová skupina;
    * N-(2-pyrolodinonylová) skupina;
    * N-sukcínimidoylová skupina;
    * N-maleimidoylová skupina;
    * 3-hydantoinylová skupina;
    * 1,2,4-urazolylová skupina;
    * amidoskupina;
    * uretán;
    31 203/B * močovina * nearomatická substituovaná alebo nesubstituované heterocyklická skupina obsahujúca atóm dusíka a cez neho pripojená, a zahrňujúca jeden prídavný atóm kyslíka alebo síry;
    * aminoskupina; a * ZR8, kde Z znamená * arylová skupina so 6 až 10 atómami uhlíka;
    * heteroarylové skupina obsahujúca 4 až 9 atómov uhlíka a najmenej jeden heteroatóm dusíka, kyslíka alebo síry, * aralkylová skupina, kde arylová časť obsahuje 6 až 12 atómov uhlíka a alkylová časť má 1 až 4 atómy uhlíka; alebo * heteroarylalkylová skupina, kde arylová časť obsahuje 4 až 9 atómov uhlíka a najmenej jeden heteroatóm dusíka, kyslíka alebo síry a alkylová časť má 1 až 4 atómy uhlíka;
    a za predpokladu, že pokiaľ Zje atóm kyslíka, R8 môže tiež byť alkylénoxyskupina alebo polyalkylénoxyskupina ukončená atómom vodíka, alkylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, arylové alebo heteroarylové časti akejkoľvek z T alebo R1 skupín môžu prípadne niesť do dvoch substituentov, ktorí sú vybráni zo skupiny pozostávajúcej z:
    -(CH2)yC(R11)(R12)OH, -(CH2)yOR11, -(CH2)ySR11, -(CH2)yS(O)R11, (CH2)yS(O)2R11, -(CH2)ySO2N(R11)2l -(CH2)yN(R11)2, -(CH2)yN(Rn)COR12,
    -OC(R11)2O-, kde oba atómy kyslíka sú napojené na arylový kruh, -(CHajyCOR11, -(CH2)yCON(Rn)2, -(CH2)yCO2R11, -(CH2)yOCOR11, halogén,
    31 203/B
    -CHO, -CF3, -NO2, -CN a -R12, kde y je 0 až 4, R11 znamená vodík alebo nižšiu alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a R12 znamená nižšiu alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom uvedená zlúčenina je zmes diastereomérov alebo je jediný diastereomér, ktorý má vyššiu MMP inhibičnú aktivitu z diastereomérov, ktoré tvoria uvedenú zmes diastereomérov, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde
    A je CH2,
    G je CH2 a n je 0, pričom uvedená zlúčenina má všeobecný vzorec kde
    T, x, m a R1 sú také, ako je definované v nároku 1.
  3. 3.
    Zlúčenina podľa nároku 2, kde m je 0,1 alebo 2, a pokiaľ m je 0, R1 je alebo
    OH
    31 203/B pokiaľ m je 1, R1 je
    V?
    OH
    C(O)N(C2HS)2
    C(O)N(C2H5)2
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 3, kde
    T je halogén alebo OR6, kde R6 je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo benzylová skupina, xje1, m je 0 alebo 2, pokiaľ m je 0, R1 je alebo pokiaľ m je 2, R1 je alebo
    OH
    31 203/B
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 2, ktorá má označenie
    - kyselina 4-[4-(4-chlórfenyl)fenyl]-4-hydroxy-2-(fenyltiometyl)butánová1
    - kyselina [2S,4R]-4-[4-(4-chlórfenyl)fenyl]-4-hydroxy-2-(fenyltiometyl)butánová,
    - kyselina 4-[4-(4-chlórfenyl)fenyl]-4-hydroxy-2-[(4-hydroxyfenyl)tiometyl)butánová,
    - kyselina 4-[4-(4-chlórfenyl)fenyl]-4-hydroxy-2-(3-fenylpropyl)butánová
    - kyselina 4-[4-(4-chlórfenyl)fenyl]-4-hydroxy-2-[2-(3-N,N-dietylkarbamoyl)fenetyljbutánová,
    - kyselina 4-[4-(4-pentyloxyfenyl)fenyl]-4-hydroxy-2-(3-fenylpropyl)butánová,
    - kyselina 4-[4-(4-benzyloxyfenyl)fenyl]-4-hydroxy-2-(3-fenylpropyl)butánová,
    - kyselina 4-[4-(4-chlórfenyl)fenyl]-4-hydroxy-2-(2-ftalimidoetyl)butánová.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 1, kde n je 0 alebo 1, a A je CH alebo atóm dusíka, a G je CH, a
    A je spojené s G prostredníctvom kruh tvoriacej väzby vzorca:
    (CH2)o-3(Q) (CH2)o-3 kde
    Q je chemická väzba, atóm síry alebo atóm kyslíka, a atóm uhlíka, atóm síry a atóm kyslíka tvoria väzbové atómy, čo vedie k vytvoreniu kruhu, ktorý zahrňuje A, uvedené kruh tvoriace spojenie a G, uvedená zlúčenina má vzorec
    31 203/B za predpokladu, že súčet n plus celkový počet väzbových atómov v uvedenej kruh tvoriacej väzbe je celé číslo od 1 do 4, a počet heteroatómov v uvedenom kruhu je 0 alebo 1,
    T, x, m, a R1 sú také ako je definované v nároku 1.
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 6, kde n je 0,
    A je CH
    Q je chemická väzba, a uvedená kruh tvoriaca väzba je -(CH2)2-, a uvedená zlúčenina má vzorec nu
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 7, kde t
    T je halogén alebo OR6, kde R6 je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo benzylová skupina, xje 1, m je 0 alebo 1, a pokiaľ m je 0, R1 je
    31 203/B
  9. 9. Zlúčenina podľa nároku 6, ktorá má označenie
    - kyselina ŕrans-5-[(4-(4-chlórfenyl)fenyl)hydroxymetyl]-ŕrans-2-fenyltiocyklopentánkarboxylová,
    - kyselina frans-5-[(4-(4-chlórfenyl)fenyl)hydroxymetyl]-c/'s-2-(2-metoxykarbonylfenyltio)cyklopentánkarboxylová, a
    - kyselina frans-5-[(4-(4-chlórfenyl)fenyl)hydroxymetyl]-ŕrans-2-ftalimidometylcyklopentánkarboxylová.
  10. 10. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.
  11. 11. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 2 a farmaceutický prijateľný nosič.
  12. 12. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 6 a farmaceutický prijateľný nosič.
    31 203/B
  13. 13. Spôsob liečenia stavu sprostredkovaného matrixovou metaloproteázou u cicavca za účelom dosiahnutia účinku, vyznačujúci sa tým, že sa podá uvedenému cicavcovi také množstvo zlúčeniny podľa nároku 1, ktoré je účinné na liečenie takéhoto stavu.
  14. 14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že uvedeným cicavcom je človek.
  15. 15. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že uvedený účinok je:
    zmiernenie osteoartritídy, reumatoidnej artritídy, septickej artritídy, ochorenia periodoncia, korneálneho vredu, proteinúrie, aneuryzmatického ochorenia aorty, dystrofickej formy epidermolysis bullosa, stavov vedúcich k zápalovým odpovediam, osteopénií sprostredkovaných aktivitou MMP, ochorení temporomandibulárneho kĺbu alebo demyelinizačných ochorení nervového systému; spomalenie nádorových metastáz alebo degeneratívneho úbytku chrupavky po traumatickom poškodení kĺbu; redukcia rizika koronárnej trombózy z ruptúry aterosklerotického plátu alebo zlepšenie kontroly pôrodu, a uvedené množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 je účinné v inhibicii účinku najmenej jednej matrixovej metaloproteázy u uvedeného cicavca, a tak sa dosiahne uvedený účinok j
  16. 16. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca vyznačujúci sa tým, že zahrňuje redukciu na hydroxylovú skupinu ketónkarbonylovej skupiny v zlúčenine všeobecného vzorca
    31 203/B —G — o
    II c
    (QHz)n
    CO2H kde T, x, G, n, A, m a R1 sú také, ako je definované v nároku 1
SK583-99A 1996-10-31 1997-10-30 Substituted 4-biphenyl-4-hydroxybutyric acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors SK58399A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3026496P 1996-10-31 1996-10-31
PCT/US1997/019960 WO1998022436A1 (en) 1996-10-31 1997-10-30 Substituted 4-biphenyl-4-hydroxybutyric acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK58399A3 true SK58399A3 (en) 2000-01-18

Family

ID=21853363

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK583-99A SK58399A3 (en) 1996-10-31 1997-10-30 Substituted 4-biphenyl-4-hydroxybutyric acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5939583A (sk)
EP (1) EP0937036B1 (sk)
JP (1) JP2001505877A (sk)
KR (1) KR20000052899A (sk)
CN (1) CN1140508C (sk)
AR (1) AR009137A1 (sk)
AT (1) ATE210112T1 (sk)
AU (1) AU731830B2 (sk)
BG (1) BG63159B1 (sk)
BR (1) BR9712707A (sk)
CA (1) CA2268770A1 (sk)
CZ (1) CZ148599A3 (sk)
DE (1) DE69708909T2 (sk)
DK (1) DK0937036T3 (sk)
EE (1) EE03745B1 (sk)
ES (1) ES2167021T3 (sk)
HU (1) HUP9904664A3 (sk)
ID (1) ID18712A (sk)
IL (1) IL129420A (sk)
MY (1) MY117687A (sk)
NO (1) NO312629B1 (sk)
PL (1) PL333112A1 (sk)
PT (1) PT937036E (sk)
SK (1) SK58399A3 (sk)
TR (1) TR199900945T2 (sk)
TW (1) TW464642B (sk)
UA (1) UA57047C2 (sk)
WO (1) WO1998022436A1 (sk)
ZA (1) ZA979756B (sk)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2780402B1 (fr) * 1998-06-30 2001-04-27 Adir Nouveaux composes acides carboxyliques et hydroxamiques inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2002534404A (ja) 1998-12-30 2002-10-15 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 呼吸器疾患の治療のためのマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤としての置換４−ビアリール酪酸および５−ビアリールペンタン酸誘導体の使用
EP1031349A1 (en) * 1999-02-25 2000-08-30 Bayer Aktiengesellschaft Use of substituted 4-biarylbutyric and 5-biarylpentanoic acid derivatives for the treatment of cerebral diseases
DE10058163C2 (de) * 2000-11-22 2003-07-10 Bebig Isotopen Und Medizintech Verfahren und Applikator zum Positionieren und/oder Auswerfen von Strahlenquellen über Hohlnadeln in biologisches Gewebe
DE60331367D1 (de) 2002-12-30 2010-04-01 Angiotech Int Ag Wirkstofffreisetzung von schnell gelierender polymerzusammensetzung
US8460243B2 (en) 2003-06-10 2013-06-11 Abbott Diabetes Care Inc. Glucose measuring module and insulin pump combination
US7722536B2 (en) 2003-07-15 2010-05-25 Abbott Diabetes Care Inc. Glucose measuring device integrated into a holster for a personal area network device
EP1810185A4 (en) 2004-06-04 2010-01-06 Therasense Inc DIABETES SUPPLY HOST CLIENT ARCHITECTURE AND DATA MANAGEMENT SYSTEM
US8710261B2 (en) * 2005-02-22 2014-04-29 Ranbaxy Laboratories Limited 5-phenyl-pentanoic acid derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors for the treatment of asthma and other diseases
US7414142B2 (en) 2005-09-19 2008-08-19 Wyeth 5-aryl-indan-1-one oximes and analogs useful as progesterone receptor modulators
US7319152B2 (en) 2005-09-19 2008-01-15 Wyeth 5-Aryl-indan-1-one and analogs useful as progesterone receptor modulators
CN101415677B (zh) * 2006-04-17 2012-05-23 住友化学株式会社 多环式内酰胺类的制造方法
SG174089A1 (en) * 2006-08-22 2011-09-29 Ranbaxy Lab Ltd Matrix metalloproteinase inhibitors
US10136845B2 (en) 2011-02-28 2018-11-27 Abbott Diabetes Care Inc. Devices, systems, and methods associated with analyte monitoring devices and devices incorporating the same
JP6804352B2 (ja) * 2017-03-22 2020-12-23 大阪瓦斯株式会社 コラゲナーゼｍｍｐ１及び３の産生抑制剤

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1040735A (en) * 1964-07-23 1966-09-01 British Drug Houses Ltd 4-aryl-3-hydroxybutyric acid and esters, amides and salts thereof
US4021479A (en) * 1971-03-17 1977-05-03 Boehringer Ingelheim Gmbh Derivatives of 4-(4-biphenylyl)-butyric acid
ES446581A1 (es) * 1975-04-04 1977-06-16 Boots Co Ltd Un procedimiento para preparar acidos 2-arilpropionicos.
US4151302A (en) * 1975-06-28 1979-04-24 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Araliphatic dihalogen compounds composition and method of use
US4168385A (en) * 1975-09-25 1979-09-18 American Cyanamid Company Hypolipemic phenylacetic acid derivatives
US4567289A (en) * 1979-08-17 1986-01-28 Merck & Co., Inc. Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis
CA1223602A (en) * 1983-05-25 1987-06-30 Naohito Ohashi Process for producing 3-(3,4-dihydroxyphenyl) serine
JPS60169462A (ja) * 1984-02-15 1985-09-02 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性なフエニルセリン誘導体の製造法
US4855321A (en) * 1986-01-31 1989-08-08 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US5001128A (en) * 1987-12-21 1991-03-19 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. HMG-COA reductase inhibitors
US5393780A (en) * 1993-03-26 1995-02-28 Fujirebio Inc. 4-fluorobiphenyl derivatives
US5789434A (en) * 1994-11-15 1998-08-04 Bayer Corporation Derivatives of substituted 4-biarylbutyric acid as matrix metalloprotease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CA2268770A1 (en) 1998-05-28
PL333112A1 (en) 1999-11-08
DK0937036T3 (da) 2002-04-02
DE69708909D1 (en) 2002-01-17
PT937036E (pt) 2002-05-31
ID18712A (id) 1998-04-30
UA57047C2 (uk) 2003-06-16
HUP9904664A3 (en) 2001-03-28
IL129420A0 (en) 2000-02-17
US5939583A (en) 1999-08-17
CN1241177A (zh) 2000-01-12
EE9900180A (et) 1999-12-15
TR199900945T2 (xx) 1999-07-21
AU731830B2 (en) 2001-04-05
HUP9904664A2 (hu) 2000-05-28
DE69708909T2 (de) 2002-04-11
CZ148599A3 (cs) 1999-11-17
ATE210112T1 (de) 2001-12-15
AU5102498A (en) 1998-06-10
IL129420A (en) 2003-09-17
TW464642B (en) 2001-11-21
NO991994D0 (no) 1999-04-27
NO991994L (no) 1999-06-15
CN1140508C (zh) 2004-03-03
BG103426A (en) 2000-01-31
BG63159B1 (bg) 2001-05-31
ES2167021T3 (es) 2002-05-01
ZA979756B (en) 1999-11-01
KR20000052899A (ko) 2000-08-25
EE03745B1 (et) 2002-06-17
JP2001505877A (ja) 2001-05-08
EP0937036B1 (en) 2001-12-05
AR009137A1 (es) 2000-03-08
NO312629B1 (no) 2002-06-10
WO1998022436A1 (en) 1998-05-28
MY117687A (en) 2004-07-31
EP0937036A1 (en) 1999-08-25
BR9712707A (pt) 1999-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK58399A3 (en) Substituted 4-biphenyl-4-hydroxybutyric acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors
US5843992A (en) Epoxysuccinic acid derivatives
JP3354941B2 (ja) マトリックス・メタロプロテアーゼ阻害物質としての置換４―アリール酪酸誘導体
EP0907632B1 (en) Inhibition of matrix metalloproteases by substituted phenethyl compounds
US5863915A (en) Substituted 4-arylbutyric acid derivatives as matrix metalloprotease
JP3417951B2 (ja) マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤としての置換されたオキシ酪酸
WO1997043245A1 (en) Inhibition of matrix metalloproteases by acetylene containing compounds
US5804581A (en) Inhibition of matrix metalloproteases by substituted phenalkyl compounds
JP3524556B2 (ja) ２―（ω―アロイルアルキル）―４―ビアリール−オキソ酪酸によるマトリックスメタロプロテアーゼの阻害
WO1997043238A9 (en) Substituted oxobutyric acids as matrix metalloprotease inhibitors
US5932577A (en) Substituted oxobutyric acids as matrix metalloprotease inhibitors
US5932763A (en) Inhibition of matrix metalloproteases by 2-(ω-arolalkyl)-4-biaryl-4-oxobutyric acids
NZ335433A (en) Substituted 4-biphenyl-4-hydroxybutyric acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors and their use and manufacture as medicaments
MXPA99003734A (en) Substituted 4-biphenyl-4-hydroxybutyric acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors
JPH08325255A (ja) エポキシコハク酸誘導体