UA57047C2 - Заміщені похідні 4-бісфеніл-4-гідроксимасляної кислоти як інгібітори матричної металопротеази, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування на їх основі - Google Patents

Заміщені похідні 4-бісфеніл-4-гідроксимасляної кислоти як інгібітори матричної металопротеази, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування на їх основі Download PDF

Info

Publication number
UA57047C2
UA57047C2 UA99052950A UA99052950A UA57047C2 UA 57047 C2 UA57047 C2 UA 57047C2 UA 99052950 A UA99052950 A UA 99052950A UA 99052950 A UA99052950 A UA 99052950A UA 57047 C2 UA57047 C2 UA 57047C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
carbon atoms
phenyl
equal
chlorophenyl
hydroxy
Prior art date
Application number
UA99052950A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Гарольд С.Є. Клуендер
Сьюзен М. Бйорге
Лайза Марія Зад'юра
Уільям Фредерік Брубейкер
Original Assignee
Байєр Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байєр Корпорейшн filed Critical Байєр Корпорейшн
Publication of UA57047C2 publication Critical patent/UA57047C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/61—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Інгібітори матричних металопротеаз, фармацевтичні композиції, що містять їх, і спосіб використання їх для лікування різних фізіологічних станів. Сполуки цього винаходу мають загальну формулу (І), в якій T є фармацевтично придатною замінною групою; А є СН2, СН або N; G є СН2 або СН; і R1 є будь-яким з розкритих замінних груп. Клас сполук цього винаходу включає сполуки, які містять кільце, в якому одиниці А і G об'єднані. Сполуки цього винаходу є сумішами діастереомерів або індивідуальними діастереомерами, що складають ці суміші. (I)

Description

Опис винаходу
Ця заявка є спорідненою заявці на патент США Мео08/399,846, поданій 15 листопада 1994р. і заявці на патент 9 США Ме08/539,409, поданій 6 листопада 1995р., і відповідає заявці РСТ УУО 9615096. Описи заявок на патенти
США МоМеО8/399.846 і 08/539,409 включено сюди як посилання.
Цей винахід відноситься до інгібіторів фермента і, конкретніше, до нових похідних 4-біфеніл-4-гідроксимасляної кислоти, корисних для інгібування матричної металопротеази.
Матричні металопротеази (також відомі як матричні металоендо-протеїнази або ММП) являють собою 70 сімейство цинкових ендопротеїназ, яке містить, але не обмежується ними, інтерстиціальну колагеназу (також відому як ММП-1), стромелізин (також відомий як протеоглюканаза, транзин або ММП-3), желатиназу А (також відому як 72кОа-желатиназу або ММП-2) і желатиназу В (також відому як 9?5кОа-желатиназа або ММП-9).. Ці
ММП секретуються різними клітками, включаючи фібробласти і хондроцити, разом з натуральними протеїновими інгібіторами, відомими як ТІМП (Тканинні Інгібітори МеталоПротеїнази). 12 Усі ці ММП здатні руйнувати різні компоненти тканин, що сполучають суглобні хрящі або базальні мембрани.
Кожна ММП секретується у вигляді неактивного профермента, який повинен бути розщеплений на наступній стадії до того, як він зможе проявити свою протеолітичну активність. На додаток до дії, що руйнує матрицю, певні види цих ММП, такі як ММП-3, діють як іп мімо активатор для інших ММП, таких як ММП-1 і ММП-9 (І, А.
Апа Мадазе, Н., Агсп. Віоспет. Віорпув., 267, 211-6 (1988); Одаїа, У., Епопіїд, У апа Мадазе, Н., 9. Віо).
Спет. 267, 3581-4 (1992)). Таким чином, каскад протеолітичної активності може бути ініційований надлишком
ММП-3. Звідси випливає, що певні інгібітори ММП-3 повинні обмежувати активність інших ММП, які не інгібуються безпосередньо такими інгібіторами.
Також було описано, що ММП-3 може розщеплювати і, таким чином, інактивувати ендогенні інгібітори інших протеїназ, таких як етастаза (М/іпуага, Р.О., 2папо, 2., Спіамжіск, К., ВіаКе, О.К., СатеїІ, К.МУ., Мигрпу, О., с
РБЕВ5 ей. 279, 91-4 (1991). Інгібітори ММП-3 можуть, таким чином, впливати на активність інших деструктивних (3 протеїназ, модифікуючи рівень цих ендогенних інгібіторів.
Припускають, що ряд захворювань медіюється надлишком або небажаною активністю металопротеази, яка руйнує матриці, або дисбалансом у співвідношенні ММП до ТИМП. Такі захворювання містять: а) остеоартрити (МУоеззпег, У.Р.Ог., Зеігег, М.б., У. Віої.Спет. 259, 3633-8 (1084) і Ріадке, К., 9У. КПпештаїйої. 10, 852-60 - (1983)), 5) ревматоїдні артрити (Миїйпз, О.Е., Копгіїсн, 5.Т., Віоспіт. Віорпув. Асіа 695, 117-214 (1983); «Ж
МУосоіеу, О.Е., СтовзвІеу, М.9У., Емапвзоп, М.9)., Агійгйів Кпешит. 20, 1231-9 (1977) і ОСгамаПезе, Е.М., БВагпіпа,
У.М., Гада, А.С., Каї», 9.М., Оіітспег, Г.Н., Агійгйів Кейт. 34, 1076-84 (1991)), с) септичні артрити о (МУШіатве, КУ. Ш, тій, К.Ї., Зспцптап, О.)., Агійгйів КПпецт. 33, 533-41 (1990)), 4) пухлинні метастази ча (Кеїсп, К., Тпотрзоп, Е.МУ., Ім/"атоїо, МУ., Магпіп, С.К., ЮОеазоп, 9.К., ЕшПег, С.С., МівКіп, К., Сапсег Кезв. 325 48, 3307-12 (1988) і Маїгівіап, Г.М., Вомдеп, 0.Т., Кгіед, Р., ЕРиегвіепрегдег, с., Вгіапа, 9.Р., ІГегоу, Р., о
Вгеа(йпаси, К., Ргос. Май. Асай. Зсі. О.5.А. 83, 9413-7 (1986)), е) періодонтальні захворювання (Омегаї),
С.М., УМеркКіп, О.МУ., Тпопага, 9У.С. 9. РегіодопіаЇ. Кев. 22, 81-8 (1987)), У) рогівкову виразку (Вигп5, Р.К., еаск, М.5., Огау, К.О., Раїегвоп, С.А., Іпмеві. ОрпйаіЇтої. Мів. сі. ЗО, 1569-75 (1989)), 9) протеінурію « (Вагісоз, МУ.Н., Мигрпу, б., 2пйои, М., Мдцеп, Н.Н., 5пап, 5.М., Віоспет. У. 254, 609-12 (1988)), п) коронарні З тромбози від розриву атеросклеротичних бляшок (Оаміез, М.)., Бовіег, К., Нетбгу, К., Мигрпу, 0., НитрнНгієв, с З., Ргос. Май. Асад. Зсі О.5.А. 88, 8154-8 (1991)), ї) захворювання аневризми аорти (Міпе, М., РомжеїЇ, 9.Т.,
Із» Сііп. Зсі. 81, 233-9 (1991)), |) обмеження народжуваності (УУоеззпег, У.Р., 9Уг., Могіока, М., 27пи, С, Микаїда, тТ., Вийег, Т., І еМаїге, МУ.)., З(егоїдз 54, 491-9 (1989)), К) дистрофобний природжений бульозний епідермоліз (Кгопрегдег, А., Маїйе, К.)., Еївеп, А.2., Вацег, Е.А. У. Іпмеві. ЮегптаїйоІ. 79, 2008-11 (1982)), і 1) сл 45 дегенеративний дефект хрящів, що спричиняє травматичне пошкодження суглоба, стани, що спричиняють запалювальні реакції, порушення остеогенезу, медійовані активністю ММП, захворювання темперо -І нижньощелепного суглоба, захворювання нервової системи, пов'язані з демієлінізацією, і так далі. (СНапігу,
А., Еаїп, С., Огооте, М., СіІупп, Р., У. Мешйгоспет. 50, 688-94(1988)). о Потреба в нових методиках терапії особливо важлива у разі артритних захворювань. Першочерговий «їз» 20 негативний ефект від остеоартриту (ОА), ревматоїдного артриту (АР) і септичного артриту полягає в прогресуючій втраті суглобних хрящів і, таким чином, нормального функціонування суглоба. Жоден з т фармацевтичних агентів, наявних на ринку, не здатний запобігти або уповільнити цю втрату хрящів, хоча нестероїдні протизапалювальні лікарські засоби (М5ЗАЇІЮ) застосовуються для боротьби з болем і опуханням.
Кінцевим результатом цих хвороб є повна втрата функції суглоба, яка виліковується лише хірургічною його 29 пересадкою. Припускають, що інгібітори ММР зупиняють або звертають розвиток втрати хрящів і усувають або
ГФ) відкладають необхідність у хірургічному втручанні.
Протеази є критичними елементами на деяких стадіях прогресії метастатичного раку. В цьому процесі, о протеолітична деградація структурного протеїну в базальній мембрані допускає збільшення пухлини в первинній ділянці, поширення з цієї ділянки, а також закріплення і вторгнення в далекі, вторинні ділянки. Крім того, 60 пухлина, індукована ангіогенезом, потрібна для росту пухлини, і є залежною від ремоделювання протеолітичної тканини. Експеримент з трансфекцією різних типів протеаз показав, що матричні металопротеази, зокрема, желатинази А і В (ММП-2 і ММП-9, відповідно) грають переважну роль в цих процесах. Для огляду даного рівня техніки див. Мийпв, О.Е., КопПппісп, 5Т., Віоспіт Віорпуз. Асіа 695, 177-214 (1983); Кау, ..М,.,
ЗіеЦег-Зіемепвоп, МУ.О., Ецг. Кевріг 9. 7, 2062-72 (1994) и ВігкедаІ-Напзеп, Н., Мооге, МУ.0.І., Воддеп, М.К., бо Міпазог, І.3., ВігкедаІ-Напгеп, В., ОесСагіо, А., Епадіаг, 9.А., Стії. Кеу. Огаї. Віої. Меа. 4, 197-250 (1993).
Більше того, повинно бути видно, що інгібування деградації позакліткової матриці природним інгібітором матричної металопротеази ТИМП-2 (протеїном) затримує ріст ракової пухлини (ОеСіегсК, М.А., Регег, М.,
Зпітада, Н., Воопе, Т.С., Гапдіеу, К.Е., Тауюг, 5.М., Сапсег Кев. 52, 701-8 (1992)), і що ТИМП-2 інгібує спричинений пухлиною ангіогенез в експериментальних системах (Мозез, М.А., Зцанагцег, у., І апдег, К., Зсіепсе 248. 1408-10 (1990)). Для огляду див. ЮОе СіегсК, У., Зпітада, Н., Тауог, 5.М., Гапдівеу, К.Е., Апп, М.У.,
Асай. Зсі. 732, 2222-32 (1994). Також було продемонстровано, що синтетичний інгібітор матричної металопротеази батимастат, при введенні внутрішньочеревно, інгібує ріст пухлини товстої кишки у людини і поширюється в ортотопічну модель в оголеної миші (У/апо, Х., Ри, Х., Вгом/п, Р.О., Стіттіп, М.9У., Ниїйтап, К.М. 7/0 Сапсег Кев. 54, 4726-8 (1994)) ї пролонгує виживаність миші, якій було введено трансплантант людської карциноми яєчників. (Оаміез, В., Вгомп, Р.О., Еавії, М., Стіттіп, М.3., ВаїКм/йї, Б.К., Сапсег Кев. 53, 2087-91 (1993)). Використання цих та споріднених сполук описано в міжнародній заявці УХМО-А-9321942.
Існує декілька патентів і заявок на патенти, які розкривають використання інгібіторів металопротеїнази для уповільнення метастатичного раку, промотування регресії пухлини, інгібування проліферації клітин раку, /5 уповільнення або запобігання втрати хрящів, пов'язаної з остеоартритом або для лікування інших захворювань, як описано вище (наприклад, міжнародні заявки УМО-А-9519965; УМО-А-9519956; ММО-А-9519957; МУО-А-9519961;
МО-А-9321942; ММО-А-9321942; МО-9421625; патент США Мо4,599,361; патент США Мо5,190,937; європейський патент ЕР 0574 758 АЇїЇ, опублікований 22 грудня 1993; європейський патент ЕР 026 436 АЇї, опублікований З серпня 1988 та європейський патент ЕР 0520 573 АЇ, опублікований 10 грудня 1992). Переважні сполуки цих го патентів мають пептидні скелети з цинковою групою, що утворює комплекси (гідроксамова кислота, тіол, карбонова кислота або фосфінова кислота) на одному кінці і різними боковими ланцюгами, як з тими, які виявлені в природних амінокислотах, так і з тими, які мають новіші функціональні групи. Такі малі пептиди часто погано абсорбуються, демонструючи низьку ступінь пероральної біологічної доступності. Вони також схильні до швидкого протеолітичного метаболізму, таким чином маючи нетривалий час напіввиведення. Як с ов приклад, батимастат, сполука, описана в міжнародній заявці УУО-А-9321942, може бути введена тільки внутрішньочеревно. і)
В міжнародній заявці ММО 9615096, опублікованій 23 травня 1996, описані заміщені 4-біарилмасляні або 5-біарилпентанові кислоти і їх похідні, що використовуються як інгібітори матричної металопротеази. Це є частковим продовженням заявки на патент США МеоО08/339,846, поданої 15 листопада 1994 р., яку включено сюди ч- зо для посилання. В заявці розкрито дві похідні заміщеної 4-біфеніл-4-гідроксимасляної кислоти (приклади 33 і 43, наведені нижче). Ці сполуки менш активні як інгібітори ММП-3, ніж відповідні похідні « 4-біфеніл-4-оксомасляної кислоти. о (в) он -
Я, 4 у, Ки й Іс)
МО 9615096 приклад 1 Ізомер А МО 9615096 приклад 33
ІС 486 8М (пр. ММІ-3) 0 ІС» 2.600 НМ (пр. ММП-3)
Ізомер ВМО 9615096 приклад 34 «
ІС 5.000 нМ (пр. ММП-3) о, с Бажано мати ефективні інгібітори ММП, які посідають поліпшену біологічну доступність та біологічну "» стабільність у порівнянні зі сполуками на основі пептидів відомого рівня техніки, і які можуть бути " оптимізовані для використання у відношенні до конкретної цільової ММП. Такі сполуки являють собою об'єкт цього винаходу.
Зважаючи на те, що заміщені 4-біарил-4-гідроксимасляні кислоти, розкриті в міжнародній заявці МО 9615096, о є менш активними як інгібітори ММП, ніж аналогічна ідентично заміщена 4-біарил-4-оксомасляна кислота, -І раптово було виявлено, що активний ізомер інших 4-біарил-4-гідроксимасляних кислот може бути значно більш активним як інгібітор ММП, ніж відповідні 4-оксосполуки. о Цей винахід відноситься до сполуки, що має інгібуючу активність у відношенні до матричної металопротеази їх 20 та має загальну формулу (І), наведену нижче
Н (Сноу в! що А - он зе Ф а дки їх о т
Т є фармацевтично придатною групою, яка заміщає; іме) х дорівнює 0, 1 або 2; т дорівнює 0 або цілому числу від 1 до 4; 60 п дорівнює 0 або 1; і або ж
А і б обидва є СН»; або ж
А являє собою хімічний зв'язок і б є СН»; 65 або
А є СН або М; або
Сєсн;,;і
А зв'язаний з о зв'язувальною групою формули, що утворює кільце: (СНнаю-з(ОХОН 2)о-з:де
О являє собою хімічний зв'язок, 5 або О; і
С, 5 і О являють собою зв'язувальні атоми; що утворюють кільце, яке містить А, зазначену зв'язувальну групу, що утворює кільце, і 0; за умови, що 70 сума п плюс загальна кількість зв'язувальних атомів в зазначеній зв'язувальній групі, що утворює кільце, дорівнює цілому числу від 1 до ді кількість гетероатомів в зазначеному кільці дорівнює 0 або 1;
В'є " арилом, що має 6-10 атомів вуглецю, за умови, що якщо ця арильна група являє собою феніл, то х дорівнює 1 або 2; х гетероарилом, що має 4-9 атомів вуглецю і, принаймні, один М, О або 5 гетероатом; х" арил-заміщеним алкенілом, в якому арильна частина має 6-10 атомів вуглецю і алкенільна частина має 2-5 атомів вуглецю; 7 гетероарил-заміщеним алкенілом, в якому гетероарильна частина має 4-9 атомів вуглецю і. принаймні, один
М, О або 5 гетероатом, і алкенільна частина має 2-5 атомів вуглецю; 7" арил-заміщений алкініл, в якому арильна частина має 6-10 атомів вуглецю і алкінільна частина має 2-5 атомів вуглецю; " гетероарил-заміщеним алкінілом, в якому гетероарильна частина має 4-9 атомів вуглецю і, принаймні, один су
М, О або 5 гетероатом, і алкінільна частина має 2-5 атомів вуглецю; х М-фталімідоїлом; о 7 М-(1,2-нафталіндикарбоксимідоїлом); 7 Н-(2,3-нафталіндикарбоксимідоїлом); 7 М-(1,8-нафталіндикарбоксимідоїлом); рч- 5 М-індолоїлом; х М-(2-піролідинонілом); М х М-сукцинимідоїлом; ав! х М-малеїімідоїлом; х 3З-гідантоінілом; - х 1,2,4-уразолілом; ю х амідо; х уретаном; т сечовиною; « 7 неароматичним заміщеним або незаміщеним гетероциклом, який містить і зв'язаний через М атом, і який 70 містить додатковий атом О або 5; 8 с х аміно; і й х 788 в якому ,» їє о - 85- І мМ или -- -0-- ри а м 1 28 є: - х арилом, що має 6-10 атомів вуглецю; о х гетероарилом, що має 4-9 атомів вуглецю і, принаймні, один М, О або 5 гетероатом; х" арилалкілом, в якому арильна частина має 6-12 атомів вуглецю і алкільна частина має 1-4 атоми вуглецю; - або «м х гетероарил-алкіл, в якому арильна частина має 4-9 атомів вуглецю і, принаймні, один М, О або З гетероатом і алкільна частина має 1-4 атоми вуглецю; та за умови, що якщо 7 є 0, Е8 може також бути алкіленокси або поліалкіленокси, з
Ф) кінцевими Н, алкілом або фенілом. ко Арильна або гетероарильна частини будь-яких Т або БК ! груп необов'язково може містити до двох замісників, які вибирають з групи, що містить 6о «сну "Хв он, «Сноу, «Сноу, «СНууВОвВ", «сноув(орВ", «СНоуВОо МВ)», «СНоум(В 7)», «СНоужА сов, ос(В)О-, в якому обидва атоми кисню приєднані до арильного кільця, «сноусов", «сноусом(в 2, «СНо)усоО»в ит, «СНоуосов, -галогеном, -СНО, -СЕз, -МО», -СМ і -К 12, в яких у дорівнює від 0 до 4; В"! є воднем або нижчим алкілом, що бо має 1-4 атоми вуглецю; і К 72 є нижчим алкілом, що має 1-4 атоми вуглецю.
Одержані сполуки цього винаходу являють собою суміші діастереомерів. Для кожної сполуки, матеріали, які представляють інтерес, є діастереомерами або індивідуальним діастереомером, який має велику інгібуючу активність у відношенні до ММП з усіх діастереомерів, що складають суміш діастереомерів. Фармацевтично придатні солі також входять в об'єм цього винаходу.
На додаток до описаних вище сполук, винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, які містять сполуку цього винаходу, як описано вище, і детальніше, в детальному описі нижче, плюс фармацевтично придатний носій.
Винахід також відноситься до способу лікування станів, медійованих матричною металопротеазою, у ссавців 7/0 для досягнення ефекту, який містить введення ссавцю кількості сполуки цього винаходу, як описано вище, і детальніше у детальному описі нижче, який є ефективним для лікування цього стану.
Цей винахід відноситься до сполуки, яка інгібує матричну металопротеазу, що має загальну формулу (1), показану вище.
Символ "7" в формулі (І) означає фармацевтично придатну замінну групу. Приклади груп "Т" включають такі /5 Групи як галоген; алкіл; галоалкіл; алкеніл; алкініл; -«СН о)рО, в якій р дорівнює 0 або цілому числу від 1 до 4; і -алкеніл-О, в якому алкенільна частина має 2-4 атоми вуглецю. 0 в двох останніх групах може бути арилом, гетероарилом, -СМ, -СНО, -МО», -СО»87, -ОСОв, -ВОВ», -80289, -«СОМ(В)», -802МЩ(87)2, -СОВУ, -Щ(В7)», -ЖВЗсСОовВ?, ЩО», -Щ)СОоМ(27)», -ОК9 и -8К9, В цих формулах К7 є воднем, алкілом, арилом, гетероарилом, арилалкілом або гетероарилалкілом; БК? є алкілом, арилом, гетероарилом, арилалкілом або гетероарилалкілом; і 2 є воднем, алкілом, арилом, гетероарилом, арилалкілом, гетероарилалкілом, алкенілом, алкінілом, галоалкілом, ацилом або алкіленокси або поліалкіленокси з кінцевими воднем, алкілом, або фенілом.
Стан ненасиченості в частинах, які попадають у визначення СО або які є частиною С), відділяється від будь-якого азоту, кисню або сірки частини СО), принаймі, одним атомом вуглецю. Кінцеве фенільне кільце формули (І) може бути незаміщеним або може містити до двох замісників Т. Відповідно, індекс х дорівнює 0,1 або 2. с
В наведеному вище тексті, що стосується визначення "ГТ" застосовуються наступні визначення: "алкіл" г) означає пряму, розгалужену, циклічну і поліцикличну вуглеводневу групу, що має 1-10 атомів вуглецю; "галоалкіл" означає частково або цілком галогеновану алкільну групу, що має 1-10 атомів вуглецю; "алкеніл" означає пряму розгалужену, циклічну і поліциклічну ненасичену вуглеводну групу, що має 2-10 атомів вуглецю і, принаймні, один подвійний зв'язок; "алкініл" означає пряму, розгалужену, циклічну і поліциклічну вуглеводневу - групу, що має 2-10 атомів вуглецю і, принаймні, один потрійний зв'язок; "арил" означає ароматичний карбоцикл «г або карбоциклічну групу, що має 6-12 атомів вуглецю, таку як феніл, біфеніл або нафтил; "гетероарил" означає ароматичну циклічну групп з 6-12 атомами вуглецю, яка містить 1-4 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та о сірки; "арилалкіл" означає алкільний ланцюг, що має 1-4 атоми вуглецю з ариль-ною групою на кінці; М "гетероарилалкіл" означає алкільний ланцюг з 1-4 атомами вуглецю з гетероарильною групою на кінці; "гацил" означає -СОалкіл, СОарил або СОгетероарил; "алкіленокси" означає дирадикальний ланцюг з 1-6 метиленами і о 1 атомом кисню; і "поліалкіленокси" означає дирадикальний ланцюг з 1-6 метиленами і 2-3 атомами вуглецю, за умови, що кожен атом кисню відділений від іншого атома кисню, принаймні, одним атомом вуглецю.
Більш конкретно, винахід відноситься в першому варіанті до сполук формули (І), в якій кожен іс є СН» і п « дорівнює 0. Такі сполуки мають формулу (Ії), наведену нижче. фоні т с - Тоотн и (їх й
В формулі (Ії) т переважно дорівнює 0, 1 або 2, Далі, якщо т дорівнює 0, В! переважно є 1 3-7 или 5-0 це. нює В! якщо т дорівнює 1, К' переважно є ав! - -Уон
А Домени ' Я бонети 1 щ» о о он я бою о о и якщо т дорівнює 2, В! переважно є -кон они од, ка В більш переважному варіанті, в формулі (Ії) Т є галогеном або ОБ, де Р є алкілом з 1-6 атомами вуглецю або бензилом; х дорівнює 1; т дорівнює 0 або 2; і якщо т дорівнює 0, В є 60 5-7 или 5-0 якщо т дорівнює 2, В є -у он 0-5 б5 й й й й
На додаток до сполук формули (ІІ), винахід відноситься в другому варіанті до сполук формули (І), в яких п дорівнює 0 або 1; А є СН або М; о є СН; і А зв'язано з (з зв'язувальною групою формули, що утворює кільце, (СнНо)юз(ОХсСН»о)з, в якому ОС є хімічним зв'язком, сіркою або киснем; і вуглець, сірка та кисень є зв'язувальними атомами. Вибір цих параметрів спричиняє утворення кільця, яке містить А, зазначену вище
Групу, що утворює кільце, і б. Цей ряд сполук базується на сполуці формули (І) за умов, що сума п плюс загальна кількість зв'язувальних атомів в зв'язувальній групі, що утворює кільце, є цілим числом від 1 до 4; і число гетероатомів в кільці дорівнює 0 або 1. Т, х, ті В! є такими, як визначені для формули (І). Таким чином, ці сполуки мають 4-7 членне кільце, яке може містити гетероатом М, О або З і представлено формулою (ПП) нижче. 70 В переважному варіанті описаних вище сполук, які містять кільце, п дорівнює 0; А є СН; О є хімічним зв'язком; і зв'язувальна група, яка утворює кільце, є -(СН 25)5-. Одержані сполуки мають формулу (Іа), наведену нижче.
З 4 сн--анесн дит (Сноу я Що "7 р (СН захо з с 7-7 Фо сон Ма
КАК ія "а (тує Н (СНо)дув!
Найбільш переважно, сполуки формули (Ша) є сполуками, в яких Т є галогеном або ОКУ, де 25 є алкілом з 1-6 атомами вуглецю або бензилом; х дорівнює 1; і т дорівнює 0 або 1. с
Якщо т дорівнює 0, В! найбільш переважно є: о - -уон се кла в и « якщо т дорівнює І, В! найбільш переважно є: о о о ан
Зо--о Я о з Іс)
Спеціалісту в цій галузі буде зрозуміло, що кожна зі сполук цього винаходу існує в більш ніж одній діастереомерній формі, і буде зрозуміло, що такі стереоїзомери звичайно демонструють різну активність в біологічних системах. Цей винахід охоплює усі можливі стереоізомери, які мають інгібуючу активність у відношенні до ММП, незважаючи на їх стереоізомерні позначення, хоча в формулі винаходу заявляються тільки « більш активні стереоїзомери в кожній суміші. Цей винахід також охоплює суміші стереоізомерів, в яких, з с принаймні, один член посідає інгібуючу ММП активність.
Цей винахід також охоплює фармацевтично придатні "проліки" сполук, що заявляються. Вони звичайно ;» являють собою алкіловані похідні сполуки цього винаходу, що містять спирт, або складні ефіри нижчих алкілів і аміди нижчих алкілів групи карбонової кислоти, а також лактони, які утворюються взаємодією між функцією карбонової кислоти та гідроксильною групою. Проте відомі інші типи проліків. Такі проліки, які можуть бути с внутрішньо фізіологічно неактивними або активними, перетворюються в активні сполуки цього винаходу в тілі пацієнта, що лікується. Схему взаємного перетворення лактону і матеріалу з прямим ланцюгом показано нижче. -і он; сон о. ло
Фо ЕЯ -- ре їз 50
Одержання подібних похідних входить в компетенцію спеціаліста в цій галузі. що Найбільш переважні сполуки цього винаходу наведені і названі в наступному списку. 4-І4-(4-хлорфеніл)феніл)-4-гідрокси-2-(фенілтіометил)бутанова кислота; (25, 4КІ-4-І4-(4-хлорфеніл)феніл/|-4-гідрокси-2-(фенілтіометил)бутанова кислота; 4-І4-(4-хлорфеніл)феніл)-4-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)-тіометил|- бу-танова кислота; більш активними є сполуки (25, АКІ-4-І(4-(4-хлорфеніл) о фенілі|-4-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)-тіометилі)бутанова та (25, іме) 451-4-(4--4-хлорфеніл)феніл|-4-гідрокси-2-((4-гідроксифеніл)-тіометилі)бутанова кислота; 4-І4-(4-хлорфеніл)феніл)-4-гідрокси-2-(3-фенілпропіл)бутанова кислота; 60 більш активними є сполуки (25, 4КІ- 4-(4-(4-хлорфеніл) феніл)|-4-гідрокси-2-(З-фенілпропіл)бутанова кислота і (25, 451- 4-І4--4-хлорфеніл)феніл|-4-гідрокси-2-(3 -фенілпропіл)бутанова кислота; 4-І4-(4-хлорфеніл)феніл)-4-гідрокси-2-(2-(3-М,М-діетилкарбамоїл)-фенілетил|бутанова кислота; більш активними є сполуки (25, АКІ-4-І(4-(4-хлорфеніл) фенілі|-4-гідрокси-2-(2-(3-М,М-діетилкарбамоіл)-фенілетил|бутанова кислота і (25, 65 451-4-(4--4-хлорфеніл)феніл|-4-гідрокси-2-(2-(3-М,М-діетил-карбамоїіл)-фенілетил|бутанова кислота; 4-І4-(4-пентилоксифеніл)феніл|/|-4-гідрокси-2-(3-фенілпропіл)бутанова кислота;
більш активними є сполуки (25, 4К1-4-І4-(4-пентил-окси-феніл)феніл)|-4-гідрокси-2-(З-фенілпропіл) бутанова кислота і (25, 451-4-І4-(4-пентилоксифеніл)фенілі-4-гідрокси-2-(З-фенілпропіл)бутанова кислота; 4-І4-(4-бензилоксифеніл)фенілі|-4-гідрокси-2-(3З-фенілпропіл)бутанова кислота; більш активними є сполуки (25, 4К1-4-І(4--4-бензилокси-феніл)феніл1|-4-гідрокси-2-(3-фенілпропіл) бутанова кислота і (25, 451-4-І4-(4-бензилоксифеніл)феніл|-4-гідрокси-2-(3-фенілпропіл)бутанова кислота; 4-І4-(4-хлорфеніл)феніл)-4-гідрокси-2-(2-фталімідоетил)бутанова кислота; більш активними є сполуки (25, 4К1-4-І4-(4-хлор-феніл)феніл)|-4-гідрокси-2-(2-фталімідоетил)бутанова кислота і (25, 451-4-І4--4-хлорфеніл)феніл|-4-гідрокси-2-(2-фталімідоетил)бутанова кислота; 70 транс-5-(4-(4-хлорфеніл)феніл)гідроксиметил|-транс-2-фенілтіо-дциклопентанкарбонова кислота; більш активними є сполуки (15,2К,55)-транс-5-((4-(4-хлорфеніл)феніл)-8-гідроксиметил|-транс-2-фенілтіо-дциклопентанкарбонова кислота і (15,2К,55)-транс-5-(4-(4-хлорфеніл)феніл)-К- гідроксиметилі|- транс-2-фенілтіо-диклопентанкарбонова кислота; транс-5-(4-(4-хлорфеніл)феніл)гідроксиметил|/|-цис-2-(2-метокси-карбоніл-фенілтіо)циклопентанкарбонова /5 КИСПОТа; більш активними є сполуки (15,2К,55)-транс-5-((4-(4-хлор-феніл)феніл)-8-гідроксиметилі|-цис-2-(2-метокси-карбоніл-фенілтіо) цикло-пентанкарбонова кислота і (15,2К,55)-транс-5-((4-(4-хлорфеніл)феніл)-К-гідроксиметилі|-цис-2-(2-метокси-карбоніл-фенілтіо)уциклопентанкар бонова кислота; транс-5-(4-(4-хлорфеніл)феніл)гідроксиметил/|-транс-2-фталімідо-метилциклопентанкарбонова кислота; (Іі більш активними є сполуки (15,2К,55)-транс-5-(4-(4-хлорфеніл)феніл)-5-гідроксиметилі|-транс-2-фталімідо-метилциклопентан-карбонова кислота і сч (15,2К,55)-транс-5-((4-(4-хлорфеніл)феніл)-К-гідроксиметилі|-транс-2-фталімідо-метилциклопентанкарбонова кислота. і)
Загальні способи одержання:
Сполуки цього винаходу можуть бути легко одержані з використанням відомих хімічних реакцій і методик.
Однак, наступні загальні способи одержання наведені для надання допомоги при синтезі інгібіторів, більш М зо детальні приклади представлені нижче в експериментальній частині.
Усі тимчасові групи цих способів такі, як описані в загальному описі, якщо вони не визначені особливо. -
Загальний спосіб А о
Сполуки цього винаходу звичайно одержують відновленям похідних заміщеної 4-біфеніл-4-оксомасляної кислоти з селективним гідридним відновлювальним агентом, таким як борогідрид натрію або ціаноборгідрид - натрію в розчиннику, такому як етанол чи тетрагідрофуран при температурі від 0"С до температури ю навколишнього середовища. Альтернативно, відновлювальний агент може бути будь-яким з інших реагентів, що використовуються спеціалістом в цій галузі для відновлення карбонілу до вторинного спирту, за умови, що такий відновлювальний агент не спричиняє небажаних змін в групах Т, карбокси або В вихідних сполук. «
Ізомери продукту можуть бути виділені в чистій формі комбінацією кристалізації і хроматографії. Вихідні 70 похідні 4-біфеніл-4-оксомасляної кислоти одержують як описано в заявці на патент США Мо08/539/409 і - с міжнародній заявці УМО 9615096. з» дпа! Дня! я У х - ФО ту он і-й Загальний спосіб В - Ізомерно чисті матеріали звичайно одержують як в способі А, але з використанням -І хірального відновлювального агента, такого як СВО система (Согеу, Е.)., Вакепі, К.К., Зпірайа, 5., ЇЇ. Ат.
Зос. 1987, 109, 5551-5552 або Согеу, Е.)., Вакепі, К.К., Зпірайа, 5., Спеп, С-Р., Зіпдй, М.К., 9. Ат. Спет. о Зос. 1987, 109, 7925-7926) замість борогідриду натрію. «» 20 Підходячі фармацевтично придатні солі сполук цього винаходу містять аддитивні солі, що утворюються з . органічними або неорганічними основами. Іон, що утворює сіль, одержаний з таких основ, може бути іоном і металу, наприклад, іоном алюмінію, лужного металу, такого як натрій чи калій, лужноземельного металу, такого як кальцій або магній або іоном солі аміну, які широко відомі для цих цілей. Приклади містять амонієві солі, арилалкіламіни, такі як дибензиламін і М,М-дибензилетилендіамін, нижчі алкіламіни, такі як метиламін, 29 трет-бутиламін, прокаїн, нижчі алкілпіперідини, такі як М-етилпіперидин, циклоалкіламіни, такі як
ГФ) циклогексиламін чи дициклогексиламін, 1 -ддамантиламін, бензатин або солі, одержані з амінокислот, такі як аргінін, лізин або подібні. Фізіологічно придатні солі, такі як солі натрію чи калію та солі амінокислот по можуть бути використані в медичних цілях, як описано нижче, і є переважними.
Ці та інші солі, які не обов'язково є фізіологічно придатними, використовують для виділення або очистки 60 продукту, використовуваного в цілях, описаних нижче. Наприклад, використання комерційно доступних енантіомерно чистих амінів, таких як (ї)-цинхонін в підходячих розчинниках, може дати кристали солі індивідуального енантіомера сполуки цього винаходу, залишаючи протилежний енантіомер в розчині в процесі, який часто називається "класичним розділенням". Оскільки один енантіомер сполуки цього винаходу звичайно має значно більший фізіологічний ефект, ніж його антипод, цей активний ізомер може бути одержаний очищеним бо цито у вигляді кристалів, чи в рідкій фазі. Солі одержують взаємодією кислотної форми сполуки з еквівалентом основи, що дає бажаний основний іон в середовищі, в якому сіль осаджується або в водному середовищі і потім ліофілізацією. Вільна кислота може бути отримана з солі за звичайними методиками нейтралізації, наприклад, з бісульфатом калію, соляною кислотою і так далі.
Підходячі ефірні та амідні похідні сполук цього винаходу являють собою, наприклад, алкільний і арильний ефіри карбонової кислоти 4-гідроксильної групи або алкільні чи арильні ефіри карбонової кислоти, або аміди, одержані з карбонової кислоти разом з амінами нижчого алкілу або зрілими амінокислотами.
Виявлено, що сполуки цього винаходу інгібують матричні металопротеази ММП-3, ММП-9 і ММП-2, і тому можуть бути використані для лікування або профілактики станів, наведених вище. Оскільки інші ММП, не /о наведені вище, мають високу ступінь гомології з наведеними вище, особливо в каталітичному середовищі, вважають, що сполуки цього винаходу зможуть також інгібувати в різній мірі зазначені інші ММП.
Продемонстровано, що велика кількість замісників в арильній частині молекул, а також ланцюги бутанової кислоти сполук, що завляються, впливають на відносну ступінь інгібування наведених ММП. Таким чином, сполуки цього загального класу можуть бути "перетворені" вибором конкретних замісників таким чином, що інгібування конкретної(их) ММП, зв'язаної з конкретними патологічними станами, може бути поліпшено, тоді як не залучені ММП зачіпаються в меншій мірі.
Інгібітори цього винаходу призначені для використання для людини і в ветеринарії. Відповідно, цей винахід відноситься до способу лікування ссавців (включаючи людину та/або тварини, що вирощуються для молочної, м'ясної або хутряної промисловості або домашніх тварин, наприклад, мишей, пацюків, коней, худоби, вівців, 2о собак, кішок і так далі), що страждають станами, медійованими матричною металопротеазою, такими як описані вище, введенням ефективної кількості сполуки цього винаходу. В такому способі лікування ссавцем переважно є людина. Дії, які можуть бути досягнуті, включають: полегшення остеосартритів, ревматоїдних артритів, септичних артритів, періодонтальної хвороби, рогівкової виразки, протеїнурії захворювань аневризми аорти, дистрофобного природженого бульозного епідермолізу, станів, що спричиняють запалювальні реакції, сч ов остеопенії, медійованих впливом ММП, захворювання темперо нижньощелепного суглоба або захворювання нервової системи, пов'язане с демієлуванням; уповільнення розвитку пухлинних метастазів або дегенеративного і) дефекту хряща, що спричиняє травматичні пошкодження суглоба; пониження коронарних тромбозів, що виникають при розриві атеросклеротичних бляшок; зменшення обмеження народжуваності. В цьому способі лікування використовувана кількість сполуки інгібітора є кількістю, ефективною для інгібування активності, М зо принаймні, однієї матричної металопротеази, з одержанням бажаного ефекту.
Сполуки цього винаходу застосовуються в фармацевтичних композиціях, що містять активний інгредієнт - (інгредієнти) і один або більше фармацевтично придатних носіїв, розріджувачів, наповнювачів, зв'язувальних о агентів та інших добавок, в залежності від способу введення і необхідної дозованої форми.
Введення інгібіторів може провадитись будь-яким підходячим способом, відомим спеціалісту в цій галузі. в. з5 Приклади підходячих способів парентерального введення включають внутрішньовенне, внутрішньосуглобне, ю підшкіряне та внутрішньом'язове введення.
Внутрішньовенне введення може бути використано для одержання сильного регулювання пікових концентрацій препарату у плазмі. Поліпшений період напіввиведення і спрямованість препарата в цільову порожнину суглоба можна досягнути замиканням препарата в ліпосоми. Можливе покращання селективності « Ліпосомного попадання в цільову порожнину суглоба введенням лігандів у зовнішню частину ліпосомів, які з с зв'язані з сіновідально-специфічними макромолекулами. Альтернативно, внутрішньом'язове, внутрішньосуглобне . або підшкіряні місцеві ін'єкції та/або без енкапсулювання препарата в мікросфери, що руйнуються, наприклад, и?» які містять полі(ОіІ -лактил-со-гліколід), можуть бути використані для одержання пролонгованого виділення препарата. Для підвищення зручності дозованих форм, вони можуть бути використані у вигляді так званих резервуарів, що імплантуються, і перегородок, таких як система Регсизеа! від Рнпаптасіа. Поліпшена зручність і с зручність для пацієнта можуть також бути досягнуті використанням або шприц-тюбика (наприклад, Момо Реп або
О-реп) або безголковоого струмінного ін'єкгора (наприклад, від Віосіесі Меайесі або Весіоп ОіскКіпвоп). ш- Пролонговане нульового порядку або інше точно контрольоване виділення, таке як пульсуюче виділення також о може бути досягнуто, у разі потреби, використанням насосів, що імплантуються, з постачанням препарата через 5р канюлю в сіновіальний простір. Приклади включають осмотичні насоси, що імплантуються підшкіряно, від АІ2А, о такі як осмотичний насос А! 7ЕТ. "М Постачання через ніс може бути здійснено введенням препарата в біозв'язувальні носії у вигляді твердих частинок («200мкм), такі як ті, що містять целюлозу, поліакрилат або полікарбофіл, разом з підходячими агентами, що поліпшують абсорбцію, такими як фосфоліпіди або ацилкарнітини. Доступні системи включають дв системи від ОапВіовзуз і 5сіов Мома.
Пероральне введення може бути здійснене включенням препарата в таблетки, таблетки з покриттям, драже,
Ф) тверді і м'які желатинові капсули, розчини, емульсії або суспензії. Пероральне введення може також ка здійснюватись включенням препарата в капсули з ентеріальним покриттям, призначені для виділення препарата в товстій кишці, де активність травної протеази низька. Приклади включають системи ОКО5-СТ/Озтеїм і во РОГЗІМСАР тм від АГА і Зпегег ЮОгид Оеїїмегу Зувіетз відповідно. В інших системах використовують поперечні- азо- зшиті полімери, які розщеплюються специфічними бактеріальними азоредуктазами товстої кишки або рн чутливі поліакрилатні полімери, які активуютсья при підвищенні рН в товстій кишці. Наведені вище системи можуть бути використані разом з широким спектром доступних агентів, що поліпшують абсорбцію.
Ректальне введення може бути здійснено включенням препарата в супозиторії. 65 Сполуки цього винаходу можуть бути виконані в наведених вище препаративних формах доданням різних терапевтично інертних, неорганічних або органічних носіїв, добре відомих спеціалісту в цій галузі. Приклади включають, але не обмежуються ними, лактозу, кукурузний крохмаль та його похідні, тальк, рослинні олії, парафіни, жири, багатоатомні спирти, такі як поліетиленгліколь, воду, сахарозу, спирти, гліцерин і подібні.
Різні консерванти, емульгатори, диспергуючі агенти, ароматизатори, зволожувальні агенти, антиокислювачі, підсолоджувачі, барвники, стабілізатори, солі, буфери і подібні також додають, у разі необхідності сприяння стабілізації препаративної форми або для підвищення біологічної доступності активного інгредієнта (інгредієнтів) або для одержання препаративної форми прийнятного кольору або запаху при пероральному введенні.
Кількість використовуваної фармацевтичної композиції залежить від пацієнта і стану, що лікується. 70 Необхідна кількість може бути визначена без зайвих експериментів за протоколами, відомими спеціалісту в цій галузі. Альтернативно, необхідна кількість може бути розрахована на підставі визначення кількості цільового фермента, який повинен бути інгібований для лікування стану. Звичайно, дози, що складають від близько 0.05мМг до близько 150Омг на кілограмм ваги тіла на день (від близько 4мг до близько 12г на дорослу людину на день), використовуються при лікуванні наведених вище станів. Проте, повинно бути зрозуміло що конкретна доза для 7/5 якогось конкретного пацієнта залежатиме від різних факторів, включаючи вік пацієнта, вагу, загальний стан здоров'я, стать, і дієту, активність і очікуваний рівень побічних ефектів певних використовуваних сполук, час і спосіб введення, швидкість виділення, а також комбінації препаратів і тяжкості конкретного стану, що лікується.
Інгібітори матричної металопротеази цього винаходу корисні не тільки для лікування фізіологічних станів, описаних вище, але також для очищення металопротеаз і тестування на активність у відношенні матричної 2о Мметалопротеази. Тестування такої активності може проводитись як іп мйго, використовуючи природні або синтетичні форми ферментів, так іп мімо, використовувючи, наприклад, тваринні моделі, в яких аномальні деструктивні рівні ферментів виявлені спонтанно (використання тварин, що піддались генній або трансгенній мутації) або стимульовані введенням екзогенних агентів або хірургічним шляхом, який порушує стабільність суглоба. с
Експерименти:
Загальна методика: і)
Усі реакції проводять в висушеному в полум'ї або в висушеному в печі скляному посуді при позитивному тиску аргону і перемішують за допомогою магнітної мішалки, якщо не зазначено інакше. Чутливі рідини і розчини переносять через шприц або канюлю і вводять в реакційну судину через гумову мембрану. Одержані розчини ї- зо продукту реакції концентрують, використовуючи випарник Виспі, якщо не зазначено інакше.
Матеріали: -
Використовують комерційні хімічно чисті реагенти і розчинники без додаткового очищення, за винятком того, о що діетиловий ефір і тетрагідрофуран звичайно дистилюють в атмосфері аргону з кетилу бензофенону, і метиленхлорид дистилюють в атмосфері аргону з гідриду кальцію. Основну частину спеціальних органічних або ї- неорганічних вихідних матеріалів і реагентів одержують від АїЇагісй, 1001 Уу/еві Заїіпі Раш! Амепие, МімацйкКее, ю
М/І 53233. Розчинники часто одержують від ЕМ Зсіепсе, представленої ММУК Зсіепійіс.
Хроматографія:
Аналітичну тонкошарову хроматографію (ТСХ) проводять на скляних пластинах М/пайтапе , попередньо покритих шаром силікагелю бОАДЕ-254 250Омкм. Візуалізація плям проводиться за одною з наступних методик: (а) « опромінювання ультрафіолетовими променями, (Б) витримка в йодних парах, (с) занурення пластини в 1090 шщ с розчин фосфомолібденової кислоти в етанолі з наступним нагріванням, і (4) занурення пластини в 395-ий розчин п-анісальдегіду в етанолі, що містить 0.595 концентрованої сірчаної кислоти з наступним нагріванням. ;» Хроматографію на колонці проводять, використовуючи 230-400меш ЕМ Зсіепсе?б силікагель.
Аналітичну рідку хроматографію високої роздільної здатності (РХВР) проводять зі швидкістю їмл хв"! на 4.6х250мм колонці Місгозогія, фіксуючи результати при 288нм, і напів-препаративну РХВЗ проводять зі 1 швидкістю 24мл хв"! на 21.4х250мм колонці МісговогьФ), фіксуючи результати при 288нм. - Прилади
Температуру плавлення визначали за допомогою апарата для визначення температури плавлення (ав) Тпотав-Ноомег" і ці показники не коригували. 1» 50 Протонний (Н) спектр ядерного магнітного резонансу (ЯМР) (за винятком експериментів МОЕЗУ) вимірювали за допомогою спектрометра Сепега! ЕІесбйіс ЗМ-ОМЕСА 300 (З00МГц), і вуглецевий (ЗС)ЯМР спектр "м вимірювали на спектрометрі Сепега! ЕІесігіс ЗМ-ОМЕСАЗОО (75МГЦц). Основну частину сполук, синтезованих в експериментах, наведених нижче, аналізували за допомогою ЯМР і спектри відповідали запропонованим структурам у кожному разі. 59 "ЯН ЯМР МОЕЗ5У (Мисієаг Омегпацвег Епесі Зресіговзсору) спектр збирали в будинок на ЯМР. спектрометрі
ГФ) Вгикег ЮМХ-500 (Н-Б5О0.15МГЦ, 13с-125.78МГц). Обробку даних проводили, використовуючи програмне забезпечення Вгикег ХУУІМММК на комп'ютері 5іїїсоп (згарспісз Іпау. о Дані мас спектру (МС) одержували на спектрометрі Кгайоз Сопсері 1-Н за допомогою рідкого цезієвого вторинного іона (І СІМ5) зміненої версії бомбардування швидкими атомами (БША). Більшість сполук, що 60 синтезуються в експериментах, аналізували за допомогою мас оспектрометрії і спектр відповідав запропонованим структурам у кожному разі.
Загальні коментарі:
Для багатостадійної методики, послідовні стадії позначені цифрами. Операції стадій позначені буквами.
Штрихові лінії в табличних даних означають місця приєднання. бо Методики експериментів
Приклади 1 і2
Одержання (25,4К1-4-І4-(4-хлорфеніл)феніл|-4К-гідрокси-2-(феніл-тіометил)бутанової кислоти і (25,451-4-І4-(4-хлорфеніл)феніл|-4-гідрокси-2-(фенілтіометил)бутанової кислоти м и я подо патдідн
ІЗ1-4-І4--4-Хлорфеніл)феніл|-4-оксо-2-(фенілтіометил)бутанову кислоту (сполука для посилання А) одержують, як описано в міжнародній заявці УУО-09615096 (приклад 197). Розчин цієї сполуки (6.52г, 15.9ммоль) змо В абсолютному етанолі (10О0мл) перемішують в атмосфері аргону, охолоджуючи на льодяній бані, (07) при доданні борогідриду натрію (4.12г,109ммоль) порціями. Реакційну суміш перемішують при температурі танення льодяної бані і потім при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Одержану суміш, яка містить значну кількість білої твердої речовини, гасять доданням води (1О0Омл) і потім випарюють в вакуумі до близько 1/3 об'єму. Конденсовану суміш перемішують з близько 10О0мл етилацетату і потім енергійно перемішують і /5 одночасно обережно гасять ІМ соляною кислотою до тих пір, поки водна фаза стає сильною кислою (випарювання водню з надлишку борогідриду). Водну фазу видаляють і органічну фазу промивають декілька разів водою, потім сольовим розчином і потім сушать над сульфатом натрію і випарюють в вакуумі. Залишок розчиняють, наскільки це можливо, в ї00мл суміші метиленхлорид/метанол (99:1) і потім фільтрують для видалення білої твердої речовини, яка є індивідуальним ізомером 20 (25,451-4-І(4-(4-хлорфеніл)феніл|-4-гідрокси-2-(фенілтіометил)бутановою кислотою, що показано аналітичною
РХВР (колонка з силікагелем, Імл/хв. 99:11 метиленхлорид/метанол плюс 0.0595 оцтової кислоти, пік визначення при 254НМ, цей 4-5 ізомер є другим для елюювання). Фільтрат піддають хроматографії на препаративній (Абтт
ІО) колонці РХВР з силікагелем, використовуючи цей же розчинник зі швидкістю 8Омл/хв з одержанням 444мг чистого 4АК ізомера конденсацією кращих фракцій в вакуумі до низького об'єму, охолодженням і збиранням сч ов кристалів фільтрацією.
Знайдено, що частина речовини, що залишилась, яка елюює дуже рано, являє собою суміш ізомерів лактону і) 4-гідрокси-кислот, які розділяють, як показано в методиках прикладів для посилання В і С. ЯМР оцінка лактонів і кореляція ізомерів, з тими, які одержані в прикладах 1 і 2, веде до ідентифікації стереохімії в положенні вуглець-4 гідрокси- кислот (див. методики для прикладів В і С). М зо Приклад 1. (25, 4К): Т. пл. 122-123"С; РХВР (Імл/хв, 196 метанол в метиленхлориді плюс 0.0595 оцтової кислоти, колонка з силікагелем Каїпіп 4.бмм х2бБсм) І8-10.02мін; (о)р-64.47 (з 0.55, ацетон); "Н ЯМР М (Ацетон-а) 5 7.12-7.7(м, 13Н); 4.82(дд, У-4.04, 8.45Гц, 1Н); 3.2 (м, 2Н); 2.98(м, 1Н), інші під піком ацетону. ав
Приклад 2. (25, 45): Т. пл. 137-138"С; РХВР (умови, як зазначено вище) "В-13.11мін; (41. 28.87 (с0.93, їм- ацетон); "Н ЯМР (Ацетон-дв) 15 7.15-7.7(м, 13Н); 4.83 (дд, 9-5.88, 8.46ГЦц, 1Н); 3.25 (д, У-6.61Гц, 2Н); 35 2.7Т9(м, 1Н), 1.95-2.25(м, 2Н). юю
Сполуки для посилання В і С
Виділення (25, АкІ-4- К4-хлорфеніл)феніл І-2-(фенілтіометил)-у-бутиролактону і (25, 4КІ-4А-К4-хлорфеніл)феніл І-2-(фенілтіометил)-|-у-бутиролактону « 40 0-й ій; 0-й ій, - 7 ОО ОХ, ; з» Препаративна РХВР конденсованих ранніх фракцій з очищення (25,45 и
КІ-4-І4-(хлорфеніл)феніл|-4-гідрокси-2-(фенілтіометил)бутанової кислоти на колонці з силікагелем, використовуючи або 595 етилацетат в гексані або повільний градієнт 0-1956 метанолу в метиленхлориді, сл спричиняє виділення чистих зразків кожного з ізомерів у-бутиролактону (сполука для посилання В і С).
Визначення відносної стереохімії довкола атомів хіральних вуглеців кільця може бути досягнуто -і ідентифікацією відносного положення протонів, приєднаних до цих атомів вуглецю, наприклад, чи знаходиться о пара протонів на тому ж або на зворотному боці кільця. ЯМР спектроскопія, зокрема, одно- або двовимірна 5р Ядерна спектроскопія Омегпайзег (МОЕ5БУ), являє собою ідеальну методику для вирішення цієї проблеми, ї- використовуючи різні ядерні збільшення Омегпаизег (МОЕ), основані на відносній просторовій близкості «м протонів. Див. Масига, 5. Апа Егпві, К.К., у). тої. Віої, 1980, 206, 397. Цю методику застосовують для двох ізомерів у-бутиролактону для того, щоб продемонструвати, що МОЕ між Н-1 і Н-4 ізомера з протонами цис (25,45) більше, ніж у ізомера з протонами транс (25,4К). Усі інші МОЕ, виявлені між іншими протонами лактонового кільця приєднаної СН» двох ізомерів самі є відповідними цьому тлумаченню.
В той час як очищені кристалічні гідроксикислоти (приклади 1 і 2) є відносно стабільними у твердому (Ф) стані, в розчинах цих сполук при вистоюванні повільно утворюється той чи інший лактон як результат спонтанної ко лактонізації, яка має місце. Це доводиться хімічним зсувом Н-4 на 45 лактоні при О 5.40ч/млн і на 4К лактоні при 5 5.65ч/млн. Гідроксикислота, яка перетворюється в 25,4К лактон таким чином ідентифікується як 25,4К бор гідрокискислота (приклад 1) і гідроксикислота, яка перетворюється в 25,45 лактон, ідентифікується як 25,4К гідрокси кислота (приклад 2).
Сполука В. (25, 42): Т. пл. 122-1232С; "Н ЯМР (СОСІз, БООМГЦц) 5 7.21-7.6О(серія м, 13Н, ароматичний Н); 5.65 (дд, У-4.59, 7.98ГЦц, 1Н, Н-4); 3.55 (дд, 9У-3.74, 13.29Гц, 1Н, СН); З.04(дд, 9У-9.97, 13.28Гц, 1Н, СН); 2.94-2.98(м, 1Н, Н-2), 2.64-2.70(м, 1Н, Н-ЗА), 2.46-2.51(м, 1Н, Н-3В). 65 Сполука С. (28, 45): Т. пл. 142-1432С; "ІН ЯМР (СОСІз, 500МГцЦ) 5 7.21-7.6О(серія м, 1З3Н, ароматичний Н); 5.40 (дд, уУ-5.79, 10.58ГЦц, 1Н, Н-4); 3.65 (дд, 9У-3.50, 13.40Гц, ІН, СН); 2.96(дд, 4-9.90, 13.37Гц, 1Н, СН);
3.02-3.07(м, 1Н, Н-2), 2.87-2.92(м, 1Н, Н-ЗА), 2.07(дд, 9У-12.26,23.08 Гц, 1Н, Н-3В).
Приклади З і 4
Одержання (25,4К1-4-І4-Г4-хлорфеніл)феніл |-4К-гідрокси-2-(3-фенілпропіл)бутанової кислоти і 50 25,451-4-І4-(4-хлорфеніл)феніл )4-гідрокси-2-(3-фенілпропіл)бутанової кислоти он . он 2 то ІЗ1І-4-І4-(4-Хлорфеніл)феніл|-4-оксо-2-(фенілпропіл)бутанову кислоту сполука для посилання 0) одержують, як описано в міжнародній заявці УУО-09615096 (приклад 116). Розчин цієї сполуки (1.00г, 2.4бммоль) в абсолютному етанолі (ЗОмл) перемішують в атмосфері аргону, охолоджуючи на льодяній бані (07С) при доданні борогідриду натрію (0.734 г, 19.бммоль) порціями. Реакційну суміш перемішують при температурі танення льодяної бані і потім при температурі навколишнього середовища протягом декількох днів. Одержану суміш, яка т містить значну кількість білої твердої речовини, гасять доданням води (15О0мл) і етилацетатом і одержану суміш енергійно перемішують, додаючи концентровану сірчану кислоту по краплях з одержанням сильно кислої водної фази. Водну фазу видаляють і органічну фазу промивають декілька разів водою, сушать над сульфатом натрію і випарюють у вакуумі. Білий залишок піддають хроматографії на препаративній колонці РХВР (Ргоспгот, заповненій 13-23мкм ангулярним двоокисом кремнію), використовуючи 195 метанол в метиленхлориді з одержанням 292мг чистого ізомера першого елюювання і 267мг чистого ізомера другого елюювання. у"Лактони можуть бути одержанії з ізомерів 4-гідроксикарбонової кислоти обробкою кожного окремо слідами толуолсульфонової кислоти в бензолі при кип'ятінні зі зворотним холодильником, використовуючи уловлювач
Діна-Старка для видалення води. Ядерна Омегпацйзег спектроскопія (МОЕЗУ) може бути потім проведена для сч ре лактонів для встановлення, які з цих ізомерів мають 45 і які мають 4К стереохімію а, отже, які з гідрокарбонових кислот мають кожен вид стереохімії, оскільки перетворення в лактон не спричиняє змін в (о) стереохімії.
Приклад З (або 4) (перше елюювання): Т. пл. 103-1047"С; РХВР (2мл/хв, 196 метанол в метиленхлориді, колонка з двоокисом кремнію Каїпіп 4.бмм х 15 см) 2-6.55мин; "Н ЯМР (ДМСО-ав) 65 12.10(с. 1Н); 7.65(д, ча зо -8.46Гц, 2Н); 7.59(д, У-8.46Гц, 2Н); 7.48(д, У-8.46Гц, 2Н); 7.34(д, У-8.09Гц, 2Н); 7.24(т, 9У-7.36Гц, 2Н); 7.11-7.15(м. ЗН); 5.28 (д, 9У-4.78ГЦ, 1Н, ОН); 4.46-4.52(м, 1Н); 2.46-2.61(м, ЗН, парціально в атмосфері -
ДМСО); 1.76-1.89(м, 1Н); 1.36-1.65(м, 5Н). о
Приклад 4 (або 3) (друге елюювання): Т. пл. 155-157"С; РХВР (умови, як описані вище) "8-9.75мін; "Н ЯМР (ДМСО-4ав) 5 12.04(с. 1Н); 7.6б(ід, 9У-8.82Гц, 2Н); 7.бО(д, 9У-8.46ГЦц, 2Н); 7.48(д, У-8.46ГЦц, 2Н); 7.З6б(д, т у-8.09Гц, 2Н); 7.22(т, 9У-6.99Гц, 2Н); 7.10-7.15(м. ЗН); 5.28 (шс, ІН, ОН); 4.49(шм, 1Н); 2.3-2.7(м, 2Н, в. атмосфері ДМСО); 2.21-2.28(м, 1Н); 1.88-1.97(м, 1Н); 1.4-1.65(м, 5Н).
Приклади для посилання ГЕ і б
Виділення (251-4-І4-(4-хлорфеніл)феніл |-4-оксо-2-(4-гідрокси-феніл)тио-метил|бутанової кислоти і «
І2КІ-4-(4-(4-хлорфеніл)феніл)|-4-оксо-2- (4-гідрок-сифеніл)тіометил|бутанової кислоти: он он з я м їх . а о ра о КЗ 1 Рацемічну 4-(4-(4-хлорфеніл)феніл)|-4-оксо-2-((4-гідроксифеніл)тіо-метил|бутанову кислоту (5.бг) -1 одержують, як описано в міжнародній заявці М/О-09615096 (приклад 204). Хроматографія цієї сполуки на патентованій хіральній стаціонарній фазі за загальною методикою з: О. Аг, В.Воетег, К.Сгоззег апа Му. апде, (ав) Апдем. Спет. Іпі. Ед. Епої. 30 (1991) Мо.12, р.1662-1664 використовують для розділення цього рацемату на енантіомери. Першим елюйованим енанті-омером є 25 ізомер (1.60г) з обертанням зі знаком плюс і другим е елюйованим енантіомером є 2К ізомер (1.43г) з обертанням зі знаком мінус. що Сполука Е (25): Т. пл. 130-132"С; РХВР (мл/хв, 195 етанол в гексані, патентована хіральна колонка 4.бмм х 25Бст) В-7.72мін; чистота 99695; (одо-102.67 (с, 0.88, ацетон); "Н ЯМР (СО3О0) 5 7.97(д, У-8.46Гц, 2Н); 7.6б9(д, У-8.46Гц, 2Н); 7.б4(д, 9У-8.45Гц, 2Н); 7.44(д, 1-8.82Гц, 2Н); 7.28(д, У-8.46Гц, 2Н); 6.7О(д, 9-8.82Гц, 2Н); 4.86(шс, 2Н); 2.98-3.54(серія м, 5Н). (ФІ Сполука с (2К) РХВР (мл/хв, 195 етанол в сгексані, патентована хіральна колонка 4бмм х 2Бст) В-10.8Омін; чистота 99.895; (с0-103.82 (с, 1.0, ацетон); "Н ЯМР (СОЗзОО) такий же, як і у сполуки С. о Приклади 5 і 6
Одержання (25,4КІ1-4-І4-(4-хлорфеніл)феніл 1-4-гідрокси-2-((4-гідроксифеніл)тіометил |бутанової кислоти 60 | (25,451-4-І4-(4-хлорфеніл)феніл |-4-гідрокси-2- (4-гідроксифеніл)тіометил |бутанової кислоти б5 он он он --? й он З
Для одержання цих сполук може бути використана загальна методика прикладів 1 і 2, за винятком того, Що замість І51-4-І4-(хлорфеніл)феніл|-4-оксо-2-(фенілтіометил)бутанової кислоти використовують зазначену вище 70 сполуку для посилання РЕ.
Приклади 7-16
Назви і структури сполук показані нижче. Для одержання сполук прикладів 9-20 може бути використана загальна методика прикладів 5 і б, за винятком того, що замість
ІЗ1І-4-І4-(хлорфеніл)феніл|/|-4-оксо-2-(2-фталімідоетил)бутанової кислоти використовують підходячі 75 4-оксосполуки, одержані за методиками УУО-09615-96.
Сполука з "МО-09615096 Використовують для одер- жання с щі 6) ча « «в) ча
ІС в) - с . и? 1 -І («в)
ЧК» що іме) 60 б5
Приклади 7 і 8 (СонбомОС о т я-0- т 70 с Сон
Пример 145
Приклади 9110 в) : о / с ху хи 78 сон
Пример 86 сч о
Приклади 11112 й о / - о що СвНе Пример 100 ю о 00 бон Приклади 13 і 14 « с Н Ф «и8-СеН :» Пример 296 - п о сон Приклади 15116 о 5
Н сосні пи Пример 299 що
Приклади 7-8
Одержання(25,4К1-4-(4-(4-хлорФеніл)феніл |-4-гідрокси-2-(2-(3-М,М-діетилкарбамоїл)фенілетил|бутанової о кислоти і (25,451-4-І4-(4-хлор-феніл)фенілі-4-гідрокси-2-|2-(3-М,М-діетилкарбамоїл)фенілетил |бутанової кислоти ка не пе он Н он Н бо а-40Л- Й ветсоя «-403-4 3 счоон
Приклади 9-10
Одержання (25,4КІ-4-І4-(4-пентилоксифеніл)феніл І-4-гідрокси-2-(3-(фенілпропіл)бутанової кислоти |і (25,451-4-(4--4-пентилоксифеніл)феніл І-4-гідрокси-2-(3-(фенілпропіл)бутанової кислоти 65 Приклади 11-12
Одержання (25,4КІ-4-І4-(4-бензилоксифеніл)феніл 1-4-гідрокси-2-(3-(фенілпропіл)бутанової кислоти |і
(25,451-4-(4--4-бензилоксифеніл)феніл |-4-гідрокси-2-(3-(фенілпропіл)бутанової кислоти
Ге ; он р пабі: ауди
Сене СенНь
Приклади 13-14
Одержання (15,2К,551-транс-5-(4-(4-хлорфеніл)феніл)-5-гідроксиметил І-транс-2-фенілтіоциклопентанкарбонової кислоти то і 15,2К,551-транс-5-К4-(4-хлорфеніл)феніл)-К-гідроксиметил |-транс-2-фенілтіоцикло-пентанкарбонової кислоти оно сож Фі (З оно сон : сі 0052005
Приклади 15-16
Одержання (15,25,551|-транс-5- (4-(4-хлорфеніл)феніл)-5-гідроксиметилі|-цис-2-(2-метоксикарбонілфенілтіо)уциклопентанкарбонової кислоти і (15,25,551-транс-5-(4-(4-хлорфеніл)феніл)-К-гідроксиметил -цис-2-(2-метоксикарбонілфенілтіо)уциклопентанкарбонової кислоти й (З (З дн сон с Фі (7 оно сон 905500 нс насос
Біологічні протоколи і дані тесту іп мйго
Р218 тест з затухаючою флуоресценцією для визначення інгібування ММП с
Р 218 тест з затухаючою флуоресценцією (Мікрофлюорометричний аналіз профілю) є модифікацією тесту, г) початково описаного у С.(.Кпідні еї аЇ., РЕВ5 І ецегв5, 296, 263-266 (1992) для споріднених субстратів і різних матричних металопротеїназ (ММП) в кюветах. Досліди проводять з кожною сполукою цього винаходу, описаною в прикладах і трьома ММП, ММП-3, ММП-9 і ММП-2, які аналізуються паралельно, адаптованими наступним чином для 96-коміркового мікротитрувального планшета і за допомогою робочої станції Натійоп АТФ). -
Р218 Флюорогенний субстрат: «
Р218 є синтетическим субстратом, що містить 4-ацетил-7-метоксикумаринову (МКА) групу в М-кінцевому положенні і 3-(2,4-динітрофеніл)-(І)-2,3-діамінопропіонільну (ДПА) групу всередині. Цей субстрат є о модифікацією пептиду, описаного Кпідпі (1992), який використовують як субстрат для матричних М ме-талопротеїназ. Як тільки пептид Р218 розщеплюється (передбачуване місце прикріплення на зв'язку Аїа-і еи),
Зо флуоресценція МКА групи може бути визначена на флуометрі зі збудженням при 328нм і випромінюванням при о
З9З3нм. Тепер Р218 виробляється ВАСНЕМ Віосзіепсе, Іпс. виключно для Вауег Согр. Р218 має наступну структуру:
Н-МКА-Рго-Г ув-І еи-АЇІа-І ен-ДПА-АІа-Аго-МН» (мол. вага 1332.2) «
Рекомбінантний людський СНО Стромелізин (ММП-3)
Рекомбінантна людська СНО Про-ММІ-3: Людський СНО про-стромелізин-257 (про-ММП-3) виділяють і З с очищають, як описано у Т.).Ноизіеу еї а)|., 9. Віої. Спет., 268,4481-4487(1993). "» Активація Про-ММП-3: Про-ММП-3 при 1.72мкМ (100мкг/м/л) в ММП-Зактивуючому буфері, який містить 5ХмММ " тріс при рН 7.5, 5мМ Сасі», 25мМ Масі їі 0.00595Вгі)Ї-35 активують інкубацією з ТФХК (М-тозил-(І)-фенілаланін хлорметил кетон) трипсином (1:100 об/об до про-ММІ-3) при температурі 257"С протягом ЗОхв. Реакцію зупиняють доданням інгібітора трипсину сойових бобів (СБТИ, 5951 об/об до концентрації трипсину). Цей о протокол активації спричиняє утворення 45кДа активної ММП-3, яка все ще містить С-кінцеву частину фермента. -І Одержання людської рекомбінантної Про-желатинази А (ММП-2):
Людська рекомбінантна Про-ММІ12: Людську про-желатиназу А (про-ММП-2) одержують, використовуючи о систему проявлення вакцини за методикою К.Ргідтап еї а/!., 9. Віої. Спет. 267,15398-405, (1992). їх 20 Активація Про-ММІП-2: Про-ММІП-2 при 252мг/мл розводять 1:5 з одержанням розчину з кінцевою концентрацією 5Омг/мл в ММП-2 активуючому буфері, який містить 25мММ Тріс при рН 7.5: 5мМ Сасі», 150ММ "м масі и 0.005905 Вгі|Ї-35. Ацетат п-амінофенілртуті (АФРА) одержують при 10мММ (З3.5мг/мл) в 0.05 М Маон. Розчин
АФРА додають при 1/20 реакційного об'єму для одержання кінцевої концентрації АФРА 0.5ММ і фермент інкубують при температурі 377С протягом 30 хвилин. Активовану ММП-2 (15мл) діалізують двічі проти 2л ММП-2 25 активаційного буфера (мембрани діаліза попередньо обробляють розчином, що містить 0.196
ГФ) АВС (В5А) в ММП-2 активуючому буфері протягом 1 хв з наступним рясним промиванням Н 250). Фермент концентрують на концентраторах Сепігісоп (концентратори також попередньо обробляють розчином, який о містить 0.195 розчин АБС в ММП-2 активуючому буфері протягом їхв. з наступним промиванням Н 250, потім
ММІ-2 активуючим буфером) з повторним розведенням з наступною повторною концентрацією, яка 60 повторюється двічі. Фермент розводять до 7.5мл (в 0.5 разів від початкового об'єму) ММП-2 активуючим буфером.
Одержання Людської Рекомбінантної Про-желатинази В (ММП-9):
Людська рекомбінантна про-ММП-9: Людську рекомбінантну про-желатиназу В (про-ММП-9), яку одержують з 0937 кКДНК як описано у 5.М.ММіІйеїт еї аї., |. Віої. Спет., 264, 17213-17221 (1989) експресують у вигляді бо форми з повною довжиною, використовуючи бакуловірусну протеїнову експресійну систему. Профермент очищають, використовуючи методики, раніше описані у М.5.НІрБЬз., еї аї., 9. Вісі. Спет, 260, 2493-500 (1984).
Активація Про-ММП-9: Про-ММП-9 (20мкг/мл) в ММП-9 активуючому буфері, який містить 5ОММ Трис при рН 7.4, 150мМ Масі, 10мМ Сасі» и 0.00595 ВгіЇї-35, активують інкубацією з 0.5мМ ацетату п-амінофенілртуті (АФРА) протягом 3.5г при температурі 37"С. Фермент діалізують тим же буфером для видалення АФРА.
Прилади:
Натіюп Місгоїар А Т Ріиз?: дослідження ММП профілю проводять автоматизовано за допомогою Натіп
Місгоїар АТ РіизФ. Натійоп запрограмована на: (1) серійне розведення до 11 потенційних інгібіторів автоматично, використовуючи 5.2МмМ основний вихідний інгібітор в 10095 ДМСО; (2) розподіл субстратів з 7/0 понаступним інгібітором в 96-коміркові планшети Суойчог; і (3) довання одного фермента в планшет з перемішуванням для початку реакції. Наступні планшети для кожного додаткового фермента готують автоматично, починаючи програму з моменту додавання субстрату, перемішуючи розведені інгібітори, і починаючи реакцію доданням фермента. У цьому випадку, усі досліди ММП проводять, використовуючи однакові розведення інгібітора.
МіШроге Суйойног ІІ: після інкубації, планшети зчитують на флюорометричному зчитуючому пристрої для планшетів Суоїйиог ІІ зі збудженням при З40ОНМ і випромінюванням при 395НМ зі збільшенням при 80.
Буфери:
Мікрофлюорометричний реакційний буфер (МРБ): Розведення сполук, що тестуються, ферментів і Р218 субстрату для мокрофлюорометричного дослідження проводяться в мікрофлюорометричному реакційному буфері (МРБ), який містить 50мМ 2-(М-морфоліно)етансульфонової кислоти (МЕС)- при рН 6.5 с 10мМмМ
Сасі»,150мМм масі, 0.005905 Вгі)-35 і 19060 ДМСО.
Методики:
ММП Мікрофлюорометричне дослідження профілю: Дослідження проводять при кінцевій концентрації Р218 бмкМ, приблизно від 0.5 до 0.8нМ активованої ММП (однієї ММП на 96б-комірковий планшет), і з різними сч дв Концентраціями інгібітора. Натійп МісгоЇ ар АТ Рій? програмують на послідовне розведення до 11 сполук з 2.5ММ вихідного розчину (10095 ДМСО) до 10-кратних кінцевих концентрацій сполуки в досліді. Спочатку, прилад і) поміщає різні кількості мікрофлюорометричного реакційного буфера (МРБ) в підставку для пробірок, яка має 96 отворів з тТмл пробірками для розведення Магеп. Прилад відбирає 2Омкл інгібітора (2.5мМ) і змішує його з буфером в ряду А підставки Магзй, з одержанням 5ОмкМ концентрації інгібітора. Інгібітори потім серійно М зо розводять до 10, 5, 1, 0.2,0.05 и 0.01мкМ. Позиція 1 на підставці зі зразками містить тільки ДМСО для комірок "тільки фермент" дослідження, що дає відсутність інгібітора в колонці 1, ряди з А по Н. Прилад потім поміщає - 107мкл Р218 в один 96-комірковий мікротитрувальний планшет Суойног. Прилад повторно перемішує і о завантажує 14.5мкл розведеної сполуки з рядів з А по о в підставці Маїзгй у відповідні ряди мікротитрувального планшета. (Ряд Н являє собою "фоновий" ряд. До нього додають 39.5мкл мікро-флюорометричного реакційного ї- буфера замість препарата або фермента). Реакцію починають додаванням 25мкл відповідного фермента (при ю 5.86-кратній кінцевій концентрації фермента) з резервуара з обробленим АБС реагентом, в кожну комірку, виключаючи ряд Н, "фоновий" ряд. (Ферментний резервуар попередньо обробляють 195 АБС в 5ОмММ Тріс при рН 7.5, що містить 150мММ Масі протягом 1 години при кімнатній температурі з наступним рясним промиванням НьО і сушінням при кімнатній температурі). «
Після доданя і змішування фермента, планшети закривають і інкубують протягом 25хв при температурі 3770. з с Додаткові ферменти тестують таким же чином, починаючи програму Натійоп з додання субстрату Р218 в . мікротитрувальний планшет з наступним повторним перемішуванням і доданням препарата з тієї ж підставки и?» Маїггй в мікротитрувальний планшет. Другу (або третю, і т.д.) ММП, що тестується, потім додаютю з підставки з реагентами в мікротитрувальний планшет при перемішуванні, до перетворення та інкубування.
Визначення ІС 5о в мікрофлюорометричному досліді: Дані, одержані на СуюПйног ЇЇ, копіюють з с експортованого файла "СМ" в мастер електронних таблиць Ехсеї. Дані для декількох різних ММП (один 96-комірковий планшет на ММП) обчислюють одночасно. Процент інгібування визначають для кожної
Ш- концентрації препарата порівнянням кількості гідролізу (флюоресцентні одиниці, генеровані більше 25 хвилин о гідролізу) комірок, що містять сполуку з комірками "тільки фермент" в колонці 1. Після обчислення фонових значень, процент інгібування розраховують як: ве (Контрольні значення - значення при обробці)уконтрольні значення)х100 "М Процент інгібування визначають для концентрацій інгібітора 5, 1, 0.5, 0.1, 0.02, 0.005 и 0.001мкМ. Для одержання значень ІС бо використовують аналіз лінійної регресії проценту інгібування по відношенню до логарифма концентрацій інгібітора.
Дані дослідження профілю для певних сполук цього винаходу
Ф) іме) 60 б5
Таблиця 5 й Данні профілю ММІЇ. Усі значення ІСхо виражені в НМ.
Приклад Ме або Контрольна сполука ММП-3 ММП-9 ММП-2 ю ІСхо ІСхо ІСхо - 193 492 20 - о т.
А) (дев 5 о ' 155 115 . -о- і . От. 5 (8)
БО ї94- 102.69 о, че 3о ! 34 58 2.8 « он - Фо е-5 Ки кт й
Кк 5 ю
У Год 64,40 о « дю ' 1,550 890 62 З с он из
Ух 5 5 - Ге) сл 2) ГФ)х 28.8 о -І о 209 34 їз 50 й. ! ОО Е. с-45 9-4 Ан 5 о 0) 0 (0)х -25.60 о т бо б5
50 82 9.4 . ОН аод'ядниня ж о
З) первое зпюирование 1200 369 он є іде днк 5 4уб второезлюмйрованиє 0 7 Номери прикладів діастереомерів З і 4 можуть бути змінені, оскільки стереохімія на атомі вуглецю, що сч г Несе гідроксильну групу, не визначена.
Інші варіанти цього винаходу очевидні для спеціаліста в цій галузі, виходячи з цього опису і практики і) винаходу, які розкрито тут. Припускається, що опис і приклади розглядаються тільки як ілюстративні, що входять в об'єм цього винаходу, визначений наступною формулою. ї-

Claims (16)

Формула винаходу «
1. Сполука, яка має інгібуючу активність у відношенні до матричної металопротеази загальної формули (СН, - ра ю А (СНО) « он в 2п | он ші . » Н м ' (т СОН ЩІ) де
1 . Т є фармацевтично придатною замінною групою; -| х дорівнює 0, 1 або 2; т дорівнює 0 або цілому числу від 1 до 4; («в) й . п дорівнює 0 або 1; і т. або -ч А і б обидва є СН», або А є хімічним зв'язком і о є СН», або Ає СН абонм,ї ГФ) Сесн;,;і 7 А зв'язаний з С зв'язувальною формулою, що утворює кільце (СНо)оз(ОХСН 0-3, де СО є хімічним зв'язком, 5 або 00, і во С, 5 і О є зв'язувальними атомами, що утворюють кільце, яке містить А, зазначену зв'язувальну групу, що утворює кільце, і б, за умови, що сума п плюс загальна кількість зв'язувальних атомів в зв'язувальній групі, що утворює кільце, дорівнює цілому числу від 1 до 4, і в кількість гетероатомів в зазначеному кільці дорівнює 0 або 1; В є:
арилом, що має 6-10 атомів вуглецю, за умови, що якщо ця арильна група є фенілом, то х дорівнює 1 або 2; гетероарилом, що має 4-9 атомів вуглецю і, принаймні, один М, О або 5 гетероатом; арилзаміщеним алкенілом, в якому арильна частина має 6-10 атомів вуглецю і алкенільна частина має 2-5 атомів вуглецю; гетероарилзаміщеним алкенілом, в якому гетероарильна частина має 4-9 атомів вуглецю і, принаймні, один М, О або 5 гетероатом, і алкенільна частина має 2-5 атомів вуглецю; арилзаміщеним алкінілом, в якому арильна частина має 6-10 атомів вуглецю і алкінільна частина має 2-5 атомів вуглецю; 70 гетероарилзаміщеним алкінілом, в якому гетероарильна частина має 4-9 атомів вуглецю і, принаймні, один М, О або 5 гетероатом, і алкінільна частина має 2-5 атомів вуглецю; М-фталімідоїлом; ІМ-(1,2-нафталіндикарбоксимідоїлом); ІМ-(2,3-нафталіндикарбоксимідоїлом); ІМ-(1,8-нафталіндикарбоксимідоїлом); М-індолоїлом; М-(2-піролідинонілом); М-сукцинімідоїлом; М-малеїімідоїлом; З-гідантоїнілом; 1,2,4-уразолілом; амідо; уретаном; сечовиною; с неароматичним заміщеним або незаміщеним гетероциклом, який містить і зв'язаний через М атом, і містить додатковий атом О або 5; (8) аміно; і 788, в якому їє че -5-, но) Сбабо- (3-А--. і зо о кий о й е о ВХ маше Кк В є: Іс) арилом, що має 6-10 атомів вуглецю; гетероарилом, що має 4-9 атомів вуглецю і, принаймні, один М, О або 5 гетероатом; арилалкілом, в якому арильна частина має 6-12 атомів вуглецю і алкільна частина має 1-4 атоми вуглецю; « або З 70 гетероарилалкілом, в якому арильна частина має 4-9 атомів вуглецю і, принаймні, один М, О або 5 с гетероатом і алкільна частина має 1-4 атоми вуглецю; з» і за умови, що якщо 7 є 0, еЕ8 може також бути алкіленокси або поліалкіленокси, з кінцевими Н, алкілом або фенілом; 415 арильна або гетероарильна частини будь-яких Т або Б ! груп необов'язково можуть містити до двох сл замісників, які вибирають з групи, яка містить (СН 2УуС(В "ХА ЗОН, «Сноу, «(сну «Сноу В(ОвВ, -1 (снауув(Озгв", «сНноуЗО М)», «Сноу», «Сноу сов», -ос(К")ДО-, в якому обидва атоми кисню зв'язані з арильним кільцем, «СН 2)уУСОв", -«СснНоусомв», -«СНоусОвВ", «снНоуосов", (ав) галогеном, -СНО, -СЕз, -МО», -СМ і -Е 12, де у дорівнює від 0 до 4; Е!! є воднем або нижчим алкілом, що має 1-4 їх 20 атоми вуглецю; і К72 є нижчим алкілом, що має 1-4 атоми вуглецю; зазначена сполука є сумішшю діастереомерів або індивідуальним діастереомером, який має більшу інгібуючу "М активність, ніж діастереомери, що складають зазначену суміш діастереомерів; або його фармацевтично придатні солі.
2. Сполука за п. 1, в якій 99 А є СН»; ГФ) С є СН»;і п дорівнює 0, о і такі сполуки мають формулу й рай Он : Н 7 (ту СОН дет, х, ті В! такі, як визначено в п. 1.
3. Сполука за п. 2, в якій т дорівнює 0, 1 або 2; і якщо т дорівнює 0, В є або ОН, -5-- -5 якщо т дорівнює 1, В є о; У Й | й СТМКСН)», СПО СЬНЬ, о о о ОНі --Мг ' с о (8) якщо т дорівнює 2, В є -- або ОН. ча жи «
4. Сполука за п. 3, в якій о Т є галогеном або ОБ, де Б є алкілом з 1-6 атомами вуглецю або бензилом; - х дорівнює 1; т дорівнює 0 або 2; і о якщо т дорівнює 0, В є або Он. « -5-- с - ші с "» якщо т дорівнює 2, В є " -- або Он. 45077 -І 5. Сполука за п. 2, що являє собою 4-І4-(4-хлорфеніл)феніл)-4-гідрокси-2-(фенілтіометил)бутанову кислоту; о (25, 4К1-4-І4-(4-хлорфеніл)феніл|/|-4-гідрокси-2-(фенілтіометил)бутанову кислоту; «» 20 4-І4-(4-хлорфеніл)феніл)-4-гідрокси-2-К(4-гідроксифеніл)тіометил|бутанову кислоту;
. 4-І4-(4-хлорфеніл)феніл)-4-гідрокси-2-(3З-фенілпропіл)бутанову кислоту; в 4-І4-(4-хлорфеніл)феніл)-4-гідрокси-2-(2-(3-М,М-діетилкарбамоїл)фенілетил|бутанову кислоту; 4-І4-(4-пентилоксифеніл)феніл|/|-4-гідрокси-2-(3-фенілпропіл)бутанову кислоту; 4-І4-(4-бензилоксифеніл)фенілі|-4-гідрокси-2-(З-фенілпропіл)бутанову кислоту; 4-І4-(4-хлорфеніл)феніл)-4-гідрокси-2-(2-фталімідоетил)бутанову кислоту. ГФ) 6. Сполука за п. 1, в якій юю п дорівнює 0 або 1; і Ає СН або М; і Сєсн;,;і 60 А зв'язано з С зв'язувальною групою формули, що утворює кільце (СН2)о-3(ОХ СН 2)0-з, в якій О є хімічним зв'язком, 5 або О; і С, 5 і О є зв'язувальними атомами, що утворюють кільце, яке містить А, зазначену вище зв'язувальну групу, яка утворює кільце, і б, зазначена сполука має формулу б5
ОН Тон , 57-7- с--сн-АсН-А(СНІю-А-- (СНади-В! Н ту ( І (Спо ОХ СН з (1) за умови, що сума п плюс загальна кількість зв'язувальних атомів в зв'язувальній групі, що утворює кільце, є цілим числом від1до 44,ї число гетероатомів в кільці дорівнює 0 або 1, Т, х, ті В! є такими, як визначено в п. 1.
т 7. Сполука за п. 6, в якій п дорівнює 0; А є СН; О є хімічним зв'язком; і зв'язувальна група, що утворює кільце, є -««СН»)»-; і зазначена сполука має формулу оно сон Я В їй 7 (ту ц (СНодаи-в! в) (Ша)
8. Сполука по п. 7, в якій - Т є галогеном або ОБ, де Б є алкілом з 1-6 атомами вуглецю або бензилом; «г х дорівнює 1; т дорівнює 0 або 1; і о якщо т дорівнює 0, В є: - | ОН ю о -- або Он і « - " СОН» СОН» - "» ' якщо т дорівнює 1, В є: (0) або () ОН: 1 -І - М - М («в) їз 50 4 о о
9. Сполука по п. 6, що являє собою транс-5-(4-(4-хлорфеніл)феніл)гідроксиметил|-транс-2-фенілтіоциклопентанкарбонову кислоту; 22 транс-5-(4-(4-хлорфеніл)феніл)гідроксиметил|/|-цис-2-(2-метокси-карбонілфенілтіо)уциклопентанкарбонову о кислоту; транс-5-(4-(4-хлорфеніл)феніл)гідроксиметил|-транс-2-фталімідометилциклопентанкарбонову кислоту. де
10. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п. 1, і фармацевтично придатний носій.
11. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п. 2, і фармацевтично придатний носій. 60
12. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п. 6, і фармацевтично придатний носій.
13. Спосіб лікування станів, які опосередковані матричною металопротеазою у ссавців для досягнення ефекту, що містить введення зазначеним ссавцям кількості сполуки за п. 1, яка є ефективною для лікування зазначеного стану.
14. Спосіб за п. 13, в якому ссавцем є людина. 65
15. Спосіб за п. 13, де зазначеним ефектом є: полегшення остеоартритів, ревматоїдних артритів, септичних артритів, періодонтальної хвороби, рогівкової виразки, протеїнурії аневризми аорти, дистрофобного природженого бульозного епідермолізу, станів, що спричиняють запальні реакції, остеопеній, медійованих дією ММП, захворювання темперонижньощелепного суглоба або захворювань нервової системи, пов'язаних з демієлінуванням; сповільнення розвитку пухлинних метастазів або дегенеративного дефекту хряща, який спричинений травматичними пошкодженнями суглоба; зниження коронарних тромбозів, що виникають при розриві атеросклеротичних бляшок; зниження обмеження народжуваності; і зазначена сполука по пункту 1 є ефективною для інгібування активності, принаймні, однієї матричної металопротеази у зазначених ссавців, з досягненням, таким чином, зазначеного ефекту.
16. Спосіб одержання сполуки формули (І) 1 70 (Но, А сн Он С зп НН й Н - ю їх сон () який містить: відновлення до гідроксильної групи карбонілу кетону в сполуці формули Ск сч 2 / о А о Фу їм зо | : Щи «І сес ї ї х о що м детТ,х, С, п, А, т і В! такі, як визначено в п. 1. ю Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 6, 15.06.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і « науки України. -
с . и? 1 -І («в) щ» що іме) 60 б5
UA99052950A 1996-10-31 1997-10-30 Заміщені похідні 4-бісфеніл-4-гідроксимасляної кислоти як інгібітори матричної металопротеази, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування на їх основі UA57047C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3026496P 1996-10-31 1996-10-31
PCT/US1997/019960 WO1998022436A1 (en) 1996-10-31 1997-10-30 Substituted 4-biphenyl-4-hydroxybutyric acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA57047C2 true UA57047C2 (uk) 2003-06-16

Family

ID=21853363

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA99052950A UA57047C2 (uk) 1996-10-31 1997-10-30 Заміщені похідні 4-бісфеніл-4-гідроксимасляної кислоти як інгібітори матричної металопротеази, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування на їх основі

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5939583A (uk)
EP (1) EP0937036B1 (uk)
JP (1) JP2001505877A (uk)
KR (1) KR20000052899A (uk)
CN (1) CN1140508C (uk)
AR (1) AR009137A1 (uk)
AT (1) ATE210112T1 (uk)
AU (1) AU731830B2 (uk)
BG (1) BG63159B1 (uk)
BR (1) BR9712707A (uk)
CA (1) CA2268770A1 (uk)
CZ (1) CZ148599A3 (uk)
DE (1) DE69708909T2 (uk)
DK (1) DK0937036T3 (uk)
EE (1) EE03745B1 (uk)
ES (1) ES2167021T3 (uk)
HU (1) HUP9904664A3 (uk)
ID (1) ID18712A (uk)
IL (1) IL129420A (uk)
MY (1) MY117687A (uk)
NO (1) NO312629B1 (uk)
PL (1) PL333112A1 (uk)
PT (1) PT937036E (uk)
SK (1) SK58399A3 (uk)
TR (1) TR199900945T2 (uk)
TW (1) TW464642B (uk)
UA (1) UA57047C2 (uk)
WO (1) WO1998022436A1 (uk)
ZA (1) ZA979756B (uk)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2780402B1 (fr) * 1998-06-30 2001-04-27 Adir Nouveaux composes acides carboxyliques et hydroxamiques inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
IL143594A0 (en) 1998-12-30 2002-04-21 Bayer Ag Use of substituted 4-biarylbutyric and 5-biarylpentanoic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors for the treatment of respiratory diseases
EP1031349A1 (en) * 1999-02-25 2000-08-30 Bayer Aktiengesellschaft Use of substituted 4-biarylbutyric and 5-biarylpentanoic acid derivatives for the treatment of cerebral diseases
DE10058163C2 (de) * 2000-11-22 2003-07-10 Bebig Isotopen Und Medizintech Verfahren und Applikator zum Positionieren und/oder Auswerfen von Strahlenquellen über Hohlnadeln in biologisches Gewebe
WO2004060346A2 (en) 2002-12-30 2004-07-22 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
US8460243B2 (en) 2003-06-10 2013-06-11 Abbott Diabetes Care Inc. Glucose measuring module and insulin pump combination
US7722536B2 (en) 2003-07-15 2010-05-25 Abbott Diabetes Care Inc. Glucose measuring device integrated into a holster for a personal area network device
EP1810185A4 (en) 2004-06-04 2010-01-06 Therasense Inc DIABETES SUPPLY HOST CLIENT ARCHITECTURE AND DATA MANAGEMENT SYSTEM
EP1856063B1 (en) * 2005-02-22 2012-01-25 Ranbaxy Laboratories Limited 5-phenyl-pentanoic acid derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors for the treatment of asthma and other diseases
US7319152B2 (en) 2005-09-19 2008-01-15 Wyeth 5-Aryl-indan-1-one and analogs useful as progesterone receptor modulators
US7414142B2 (en) 2005-09-19 2008-08-19 Wyeth 5-aryl-indan-1-one oximes and analogs useful as progesterone receptor modulators
EP2014647A4 (en) * 2006-04-17 2010-09-08 Sumitomo Chemical Co METHOD FOR THE PRODUCTION OF POLYCYCLIC LACTAM
ES2397284T3 (es) * 2006-08-22 2013-03-06 Ranbaxy Laboratories Limited Proceso para preparar inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz y auxiliares quirales para los mismos
US10136845B2 (en) 2011-02-28 2018-11-27 Abbott Diabetes Care Inc. Devices, systems, and methods associated with analyte monitoring devices and devices incorporating the same
JP6804352B2 (ja) * 2017-03-22 2020-12-23 大阪瓦斯株式会社 コラゲナーゼｍｍｐ１及び３の産生抑制剤

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1040735A (en) * 1964-07-23 1966-09-01 British Drug Houses Ltd 4-aryl-3-hydroxybutyric acid and esters, amides and salts thereof
US4021479A (en) * 1971-03-17 1977-05-03 Boehringer Ingelheim Gmbh Derivatives of 4-(4-biphenylyl)-butyric acid
ES446581A1 (es) * 1975-04-04 1977-06-16 Boots Co Ltd Un procedimiento para preparar acidos 2-arilpropionicos.
US4151302A (en) * 1975-06-28 1979-04-24 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Araliphatic dihalogen compounds composition and method of use
US4168385A (en) * 1975-09-25 1979-09-18 American Cyanamid Company Hypolipemic phenylacetic acid derivatives
US4567289A (en) * 1979-08-17 1986-01-28 Merck & Co., Inc. Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis
CA1223602A (en) * 1983-05-25 1987-06-30 Naohito Ohashi Process for producing 3-(3,4-dihydroxyphenyl) serine
JPS60169462A (ja) * 1984-02-15 1985-09-02 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性なフエニルセリン誘導体の製造法
US4855321A (en) * 1986-01-31 1989-08-08 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US5001128A (en) * 1987-12-21 1991-03-19 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. HMG-COA reductase inhibitors
US5393780A (en) * 1993-03-26 1995-02-28 Fujirebio Inc. 4-fluorobiphenyl derivatives
US5789434A (en) * 1994-11-15 1998-08-04 Bayer Corporation Derivatives of substituted 4-biarylbutyric acid as matrix metalloprotease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CN1140508C (zh) 2004-03-03
AU5102498A (en) 1998-06-10
JP2001505877A (ja) 2001-05-08
NO991994D0 (no) 1999-04-27
PT937036E (pt) 2002-05-31
ID18712A (id) 1998-04-30
EE03745B1 (et) 2002-06-17
BG103426A (en) 2000-01-31
ATE210112T1 (de) 2001-12-15
MY117687A (en) 2004-07-31
DE69708909T2 (de) 2002-04-11
WO1998022436A1 (en) 1998-05-28
ES2167021T3 (es) 2002-05-01
SK58399A3 (en) 2000-01-18
KR20000052899A (ko) 2000-08-25
PL333112A1 (en) 1999-11-08
DE69708909D1 (en) 2002-01-17
BG63159B1 (bg) 2001-05-31
IL129420A (en) 2003-09-17
NO312629B1 (no) 2002-06-10
CA2268770A1 (en) 1998-05-28
BR9712707A (pt) 1999-10-26
NO991994L (no) 1999-06-15
CZ148599A3 (cs) 1999-11-17
AR009137A1 (es) 2000-03-08
AU731830B2 (en) 2001-04-05
EP0937036A1 (en) 1999-08-25
IL129420A0 (en) 2000-02-17
HUP9904664A3 (en) 2001-03-28
TW464642B (en) 2001-11-21
US5939583A (en) 1999-08-17
ZA979756B (en) 1999-11-01
EP0937036B1 (en) 2001-12-05
HUP9904664A2 (hu) 2000-05-28
EE9900180A (et) 1999-12-15
TR199900945T2 (xx) 1999-07-21
CN1241177A (zh) 2000-01-12
DK0937036T3 (da) 2002-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA57047C2 (uk) Заміщені похідні 4-бісфеніл-4-гідроксимасляної кислоти як інгібітори матричної металопротеази, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування на їх основі
CA1194875A (fr) Procede pour la preparation de derive de la thieno [3,2-c] pyridine et les derives ainsi obtenus
US4977180A (en) Novel prolinal derivatives
RU2238932C2 (ru) Нитратные соли и фармацевтическая композиция на их основе
EP0274453A2 (fr) Nouveaux composés à activité d'inhibiteurs de collagénase, procédé pour les préparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composés
JP2000517297A (ja) Ｍｍｐとｔｎｆの抑制活性を有するヒドロキサム酸誘導体およびカルボン酸誘導体
BG63940B1 (bg) Бифенилсулфонамидни инхибитори на металопротеиназата на матрикса
JPH0395154A (ja) ［ジ―ｔｅｒｔ―ブチル（ヒドロキシ）フェニルチオ］置換ヒドロキサム酸誘導体
EP0421829B1 (fr) Nouveaux benzopyranone-beta-D-thioxylosides, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique
WO1996033968A1 (fr) Inhibiteur des metalloproteinases, tres soluble dans l'eau
JP2019510755A (ja) ２，３−エポキシスクシニル誘導体、その調製方法及び使用
EP0151072A2 (fr) Dérivés de l'acide méthylènediphosphonique, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques antirhumatismales les contenant
EP0634396B1 (fr) Dérivés d'amino-acides et leur utilisation comme inhibiteurs de l'enképhalinase
EP0826681B1 (en) Epoxysuccinic acid derivatives
EP0262053A2 (fr) Nouveaux dérivés d'amino-acides, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
RU2196131C2 (ru) Производные гидроксамовой кислоты
LU85780A1 (fr) Nouveaux esters enoliques precurseurs de medicaments et composition pharmaceutique les contenant
EP0123605B1 (fr) N-Cyclopropylméthyl-2 oxo-3 diparaméthoxyphenyl 5-6 as triazine, son procédé de fabrication et son utilisation en tant que médicament
FR2782080A1 (fr) Nouveaux derives d'acide hydroxamique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP3919844B2 (ja) エポキシコハク酸誘導体
EP1529030A2 (fr) Derives de l'acide r(+)-2-amino-3-hydroxypropanoique a action glycinergique
FR2973374A1 (fr) Nouveaux alkylthioethers, leur preparation et leur application en therapeutique
MXPA99003734A (en) Substituted 4-biphenyl-4-hydroxybutyric acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors
WO2003002586A1 (fr) Derives de [4-(4-cyanobenzoyl)phenyl]glycofuranoside, utilisation en tant que medicament, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
NZ335433A (en) Substituted 4-biphenyl-4-hydroxybutyric acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors and their use and manufacture as medicaments