RU2238932C2 - Нитратные соли и фармацевтическая композиция на их основе - Google Patents

Нитратные соли и фармацевтическая композиция на их основе Download PDF

Info

Publication number
RU2238932C2
RU2238932C2 RU2001102263A RU2001102263A RU2238932C2 RU 2238932 C2 RU2238932 C2 RU 2238932C2 RU 2001102263 A RU2001102263 A RU 2001102263A RU 2001102263 A RU2001102263 A RU 2001102263A RU 2238932 C2 RU2238932 C2 RU 2238932C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
class
compounds
nitrate
nitrate salts
piroxicam
Prior art date
Application number
RU2001102263A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2001102263A (ru
Inventor
СОЛДАТО Пьеро ДЕЛ (IT)
Солдато Пьеро Дел
Original Assignee
Никокс С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Никокс С.А. filed Critical Никокс С.А.
Publication of RU2001102263A publication Critical patent/RU2001102263A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2238932C2 publication Critical patent/RU2238932C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/56—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position
    • C07C229/58—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position having the nitrogen atom of at least one of the amino groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. N-phenyl-anthranilic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/64—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/22—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an aralkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
    • C07D475/08—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/5765—Six-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым нитратным солям соединений формул (I)-(VI), которые могут быть использованы в медицине для лечения костных нарушений, таких как нарушения в костной ткани и суставах. Указанные соединения имеют повышенную терапевтическую активность и улучшенную желудочно-кишечную толерантность по сравнению с основаниями формул (I)-(VI). 3 н. и 2 з.п. ф-лы, 5 табл.
Нитратные соли соединений, выбранных из следующих классов:
класс F1
Figure 00000001
алендронат динатрия;
класс F2A
Figure 00000002
пироксикам;
Figure 00000003
метотрексат;
Figure 00000004
пеницилламин;
Figure 00000005
трамадол;
класс F2B
Figure 00000006
томоксипрол.

Description

Настоящее изобретение относится к композициям, которые используются в терапии и для предотвращения костных нарушений, таких как нарушения в костной ткани и суставах. В частности, оно относится к композициям, имеющим улучшенную терапевтическую активность и улучшенную желудочно-кишечную толерантность.
Из предшествующего уровня техники известно, что фармакологическое лечение костных нарушений подразумевает терапию, направленную на контроль патофизиологических процессов, которые связаны с костной тканью и суставами.
Среди соединений, известных из предшествующего уровня техники для фармакологического лечения нарушений скелетно-мышечной и суставной систем, могут быть упомянуты следующие (смотри “New Guide to Medicine & Drugs”, Brit. Med. Association, 1997, стр. 115; “Martindale, The Extra Pharmacopeia”, т. 31, 1996, стр. 11-13):
- дифосфонаты (алендронат, памидронат, ризедронат и т.д.);
- “оксикамы”, то есть пироксикам, теноксикам, аминопирин; томоксипрол, пеницилламин; метотрексат и т.д.
Они представляют собой лекарственные средства с ограниченной эффективностью и причиняют беспокойства, вызывая повреждения желудочно-кишечного тракта, в частности желудка. Дифосфонаты вызывают также повреждения в пищеводе.
Другими соединениями, используемыми в терапии костных нарушений, являются антилейкотриеновые лекарственные средства, например ибудиласт, пранлукаст и т.д.; аминосалицилаты.
Эффективность и желудочно-кишечная толерантность этих лекарственных средств не являются оптимальными.
Соединения, способные обойти недостатки, указанные для лекарственных средств, используемых при костных нарушениях, пока еще не были доступны из предшествующего уровня техники.
Ощущалась необходимость в доступных соединениях для использования их в лечении костных нарушений, обладающих улучшенными терапевтическими признаками и толерантностью и/или имеющих более высокую эффективность.
Заявитель неожиданно и с удивлением обнаружил соединения и композиции на их основе, обладающие улучшенными фармакотерапевтическими свойствам.
Объектом настоящего изобретения являются нитратные соли соединений, обладающих терапевтической активностью в отношении костных нарушений, или их фармацевтические композиции, причем упомянутые соединения отличаются тем, что они содержат, по крайней мере, одну реакционную группу, способную образовывать соли с азотной кислотой, и вышеуказанные соединения выбраны из следующих классов:
класс F1
Figure 00000007
соединение известно как алендронат динатрия;
класс F2A
Figure 00000008
известно как пироксикам;
Figure 00000009
известно как метотрексат;
Figure 00000010
известно как пеницилламин;
Figure 00000011
известно как трамадол;
класс F2B
Figure 00000012
известно как томоксипрол.
Предшественники для получения солей настоящего изобретения предпочтительно выбираются из следующих:
- класс F1: алендронат;
- класс F2A: пироксикам;
- класс F2B: томоксипрол.
В композициях согласно настоящему изобретению могут использоваться также изомеры соединений, принадлежащих к вышеупомянутым классам, если они доступны. Примерами изомеров являются цис-, транс-, оптические изомеры D и L или рацемические, энантиомеры. В основном одна изомерная форма имеет более высокую активность по сравнению с другой, например D форма по сравнению с L формой или наоборот.
Соли соединений, принадлежащих к вышеупомянутым классам, содержат, по крайней мере, один моль нитратных ионов/моль соединения. Предпочтительно соотношение между молями нитратных ионов и молями предшественника равно единице. Соли с более высоким молярным соотношением могут быть получены, когда в молекуле имеются другие основные аминогруппы, способные образовать соль.
Из солей настоящего изобретения могут быть получены соответствующие фармацевтические композиции в соответствии с хорошо известными методиками в данной области техники с использованием обычных наполнителей (смотри, например, книгу “Remington's Pharmaceutical Sciences, 15a Ed.”).
Дозы солей изобретения в их фармацевтических композициях являются такими же и в основном ниже, чем дозы их предшественников, относящихся к вышеупомянутым классам. Однако, так как они в целом более толерантны, их можно использовать в более высоких дозах, чем их предшественников, без возникновения при этом побочных действий, характерных для предшественников при высоких дозах.
Предшественников солей, относящихся к вышеупомянутым классам, получают согласно способам, описанным в следующих ссылках.
Класс F1:
алендронат динатрия, памидронат динатрия, ризедронат динатрия (смотри книгу "Index Merck 14а Ed.", приведенную здесь в качестве ссылки) ибандронат динатрия: ЕР 252502, соединение формулы (F1e): ЕР 325482, соединение формулы (F1f): ЕР 531253, соединение формулы (F1g): ЕР 592488, соединение формулы (F1h): ЕР 522576, соединение формулы (F1i): ЕР 546548, соединение формулы (F1l): ЕР 561296, соединение формулы (F1m): JP 93032684 (С.A. ref. Vol. 119 226194d), соединение формулы (F1n): JP 93222073 (С.А. ref. Vol. 120 134926m), соединение формулы (F1o): JP 92356496 (С.А. ref. Vol. 119 095828р), соединение формулы (F1p): WO 93/12122;
класс F2A:
пироксикам, метотрексат, пеницилламин, трамадол (смотри "Index Merck volume, 14a Ed.", приведенную здесь в качестве ссылки);
класс F2B:
томоксипрол (ЕР 12866); дроксикам: "Index Merck, 14a Ed."; целекоксиб (WO 94/2798), соединение формулы (F2BIV) (WO 95/15315); соединения формулы F2BV (7-нитроиндазол) и F2BVI (1,2-(трифторметилфенил)имидазол), коммерчески поставляются Lancaster Synthesis, Morecam-England.
Соли согласно настоящему изобретению получают согласно следующим способам.
Если соединение, которое используется для получения соли, доступно как свободное основание или как соответствующая соль, которые растворимы в органическом растворителе, который предпочтительно не содержит гидроксильных групп в молекуле, например в ацетонитриле, этилацетате, тетрагидрофуране и т.д., соль получают растворением этого вещества в растворителе при концентрации, предпочтительно равной или выше чем 10% (мас./об.), добавлением количества концентрированной азотной кислоты, соответствующего молям образующих соль аминогрупп, присутствующих в соединении. Азотную кислоту предпочтительно разводят в том же растворителе. Предпочтительно во время и после вышеупомянутого добавления смесь охлаждают до температур в диапазоне 20-0° С. Продукт в основном извлекают фильтрацией и промывают растворителем.
Когда, наоборот, вещество не очень растворимо или доступно как не очень растворимая соль в вышеупомянутых растворителях, могут использоваться соответствующие смеси гидроксилированных растворителей. Примерами таких растворителей являются метиловый спирт, этиловый спирт и вода. Осаждение может быть ускорено путем разбавления таким образом полученной смеси неполярным растворителем после добавления азотной кислоты.
Когда исходный продукт образует соль с соляной кислотой, можно получить соль с азотной кислотой, непосредственно добавляя нитрат серебра к раствору соединения. После отфильтровывания хлорида серебра раствор концентрируют и охлаждают для выделения нитратной соли.
Когда исходным продуктом является соль, высвобождать соответствующее основание можно также обработкой насыщенным раствором карбоната или бикарбоната натрия или калия, или разбавленным раствором гидроксида натрия или калия. Основание затем экстрагируют подходящим органическим растворителем (например, галогенированными растворителями, сложными эфирами, простыми эфирами) и обезвоживают. Органический растворитель выпаривают и затем следуют вышеупомянутым способам получения, растворяя основание в ацетонитриле или в других упомянутых растворителях.
Следующие примеры приведены только с целью проиллюстрировать данное изобретение, и не ограничивают его.
ПРИМЕР 1
Получение нитратной соли пироксикама
Раствор пироксикама (3 г, 9,05 ммолей) в ацетонитриле (30 мл) и тетрагидрофуране (50 мл) обрабатывают при 4° С 65% азотной кислотой (0,63 мл), растворенной в ацетонитриле (5 мл). Смесь перемешивают и оставляют стоять. Через 30 минут при 4° С ее фильтруют и собирают осадок, который промывают этиловым эфиром и высушивают под вакуумом.
Получают белое твердое вещество (3,23 г), имеющее температуру плавления 120-123° С.
Элементный анализ
Рассчитано, %: C 45,68; Н 3,58; N 14,12; S 8,13.
Обнаружено, %: С 45,76; Н 3,54; N 14,11; S 8,16.
ПРИМЕР 2
Получение нитратной соли алендроната
Раствор алендроната (0,92 г, 3,7 ммолей) в 50% азотной кислоте (2 мл) капают при температуре 4° С в этиловый эфир (30 мл). Смесь перемешивают и оставляют стоять. Через 40 минут при 4° С отфильтровывают осадок, промывают этиловым эфиром и высушивают под вакуумом. Получают белое аморфное твердое вещество.
Элементный анализ
Рассчитано, %: С 15,39; Н 4,52; N 9,01.
Обнаружено, %: С 15,41; Н 4,50; N 8,99.
ПРИМЕР 3
Получение нитратной соли пеницилламина
(L)-Пеницилламин (5 г, 33,5 ммоля) в метаноле (50 мл) обрабатывают при +4° С 65% азотной кислотой (2,5 мл), растворенной в ацетонитриле (7 мл). Смесь перемешивают и оставляют стоять. Через 15 минут при 4° С добавляют этиловый эфир, отфильтровывают осадок и высушивают под вакуумом. Получают аморфное твердое вещество (3,2 г).
Элементный анализ
Рассчитано, %: С 28,30; Н 5, 65; N 13,19; S 15,11.
Обнаружено, %: С 28,29; Н 5, 66; N 13,22; S 15,08.
ПРИМЕР 4
Получение нитратной соли метотрексата Раствор метотрексата (5 г, 11,00 ммоля) в метаноле (60 мл) обрабатывают при 4° С при перемешивании 65% азотной кислотой (0,82 мл), растворенной в ацетонитриле (5 мл).
Через 30 минут при 4° С обрабатывают этиловым эфиром. Отфильтровывают осадок и промывают этиловым эфиром. Высушивают под вакуумом. Получают аморфное твердое вещество (2,2 г).
Элементный анализ
Рассчитано, %: С 46,42; Н 4,44; N 24,35.
Обнаружено, %: С 46,44; Н 4,40; N 24,39.
ПРИМЕР 5
Получение нитратной соли томоксипрола
Раствор томоксипрола (2 г, 6,32 ммоля) в ацетонитриле (50 мл) и метаноле (18 мл) обрабатывают при 4° С 65% азотной кислотой (0,432 мл), растворенной в ацетонитриле (10 мл). Смесь перемешивают и оставляют стоять при 4° С. Через 30 минут раствор обрабатывают этиловым эфиром.
Сформировавшийся осадок отфильтровывают, промывают этиловым эфиром и высушивают под вакуумом. Получают белое твердое вещество с температурой плавления 197-199° С.
Элементный анализ
Рассчитано, %: С 65,81; Н 5,52; N 11,01.
Обнаружено, %: С 65,78; Н 5,59; N 11,02.
ПРИМЕР 6
Получение (4-нитрокси)бутилового эфира 5-амино-2-гидроксибензойной кислоты (5-ASA-NO2)
ПРИМЕР 6а
Получение 5-трет-бутилоксикарбониламино-2-гидроксибензойной кислоты
К суспензии 5-амино-2-гидроксибензойной кислоты (15 г, 98 ммолей) в диоксане (105 мл) и воде (150 мл) добавляют триэтиламин (24,6 мл, 176 ммолей). К полученному раствору добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (25,65 г, 118 ммолей). Реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 4 дней. В конечном счете, раствор концентрируют под вакуумом до объема примерно 150 мл, охлаждают льдом и подкисляют 5% соляной кислотой, экстрагируя затем этилацетатом. Отбирают органическую фазу и промывают водой. Органическую фазу обезвоживают сульфатом натрия. Упаривая растворитель под вакуумом, получают продукт в виде аморфного твердого вещества (20,8 г).
ПРИМЕР 6b
Получение 4-бромбутилового эфира 5-трет-бутилоксикарбониламино-2-гидроксибензойной кислоты
К раствору 5-трет-бутилоксикарбониламино-2-гидроксибензойной кислоты (20 г, 85,7 ммолей) в тетрагидрофуране (200 мл) добавляют трифенилфосфин (44,9 г, 171 ммоля), а затем тетрабромид углерода (56,7 г, 171 ммоля). Реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 24 часов и затем выпаривают под вакуумом. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагале (элюент: н-гексан/этилацетат, 8/2, об./об.), проверяя содержание собранных фракций тонкослойной хроматографией. Продукт получают, собирая головные фракции после элюирования из колонки реактива СВr4, использованного в синтезе. Фракции собирают и высушивают. Получают белое твердое вещество (21,16 мг), имеющее температуру плавления 108-111° С.
ПРИМЕР 6с
Получение 4-нитроксибутилового эфира 5-трет-бутилоксикарбониламино-2-гидроксибензойной кислоты
Раствор 4-бромбутилового эфира 5-амино-2-гидроксибензойной кислоты (21,16 г, 57,6 ммолей) в ацетонитриле (150 мл) нагревают при 80° С в темноте в течение 5 часов с нитратом серебра. После охлаждения до комнатной температуры отфильтровывают твердое вещество и отбирают растворитель, который затем выпаривают досуха, получая остаток, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента н-гексан/этилацетат (7/3 об./об.), проверяя содержание собранных фракций тонкослойной хроматографией. Головные фракции, содержащие соединение, упаривают досуха, получая 12,6 г белого твердого вещества, имеющего температуру плавления 107-109° С.
ПРИМЕР 7 (сравнительный)
Получение гидрохлоридной соли 4-нитроксибутилового эфира 5-аминосалициловой кислоты (5-ASA-NO2-HCl).
Раствор 4-нитроксибутилового эфира 5-трет-бутилоксикарбониламино-2-гидроксибензойной кислоты (10 г, 28,6 ммоля) растворяют в этилацетате (8 мл) и охлаждают до 0° С. 3М этилацетат/НСl (30 мл), полученный при барботировании газообразным НС1 этилацетата, добавляют при перемешивании до тех пор, пока не будет получена требуемая молярная концентрация НСl. Смесь доводят до комнатной температуры и оставляют перемешиваться в течение 2 часов.
Формируется твердое вещество, которое отфильтровывают, промывают этиловым эфиром и высушивают под вакуумом. Полученный продукт (7,1 г) является белым твердым веществом, имеющим температуру плавления 136-140° С.
Элементный анализ
Рассчитано, %: С 43,09; Н 4,89; N 9,13; Cl 11,56.
Обнаружено, %: С 43,05; Н 4,88; N 9,10; Cl 11,54.
ПРИМЕР 8
Получение нитратной соли 4-нитроксибутилового эфира 5-амино-2-гидроксибензойной кислоты (5-АSА-NO2· НNО3)
К раствору гидрохлоридной соли 4-нитроксибутилового эфира 5-аминосалициловой кислоты (2 г, 7 ммолей) в смеси ацетонитрила (50 мл) и тетрагидрофурана (15 мл) добавляют нитрат серебра (1,19 г, 7 ммолей). Через 10 минут отфильтровывают сформировавшуюся соль (AgCl). Раствор оставляют стоять на 30 минут, затем отфильтровывают осадок, промывают этиловым эфиром и высушивают под вакуумом. Получают соль (1,27 г) в виде беловатого твердого вещества, имеющего температуру плавления 123-128° С.
Элементный анализ
Рассчитано, %: С 39,66; Н 4,50; N 12,61.
Обнаружено, %: С 39,70; Н 4,53; N 12,67.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ТЕСТЫ
ПРИМЕР 9
Острая токсичность
Группе из 10 крыс весом 20 г вводили однократную дозу, равную 100 мг/кг, нитратной соли пироксикама (пример 1) перорально через канюлю в карбоксиметилцеллюлозной водной суспензии (2% мас./об.).
За животными наблюдали в течение 14 дней. Ни у одного из животных в группе не было обнаружено наличия признаков токсичности.
ПРИМЕР 10
Желудочная токсичность нитратной соли пироксикама (пример 1) в сравнении с пироксикамом
Трем группам по 10 крыс в каждой, у которых желудок был пустым в течение 24 часов, перорально вводили:
- 5 мл/кг 2% карбоксиметилцеллюлозной водной суспензии,
- количество нитрата пироксикама, соответствующее 100 мг/кг пироксикама, в 5 мл/кг 2% карбоксиметилцеллюлозной водной суспензии,
- количество гидрохлорида пироксикама, соответствующее 100 мг/кг пироксикама, в 5 мл/кг 2% карбоксиметилцеллюлозной водной суспензии.
Через шесть часов животных умерщвляли и оценивали степень желудочных повреждений. Результаты представлены в таблице 1, они показывают, что крысы, обработанные нитратом пироксикама, показывают улучшенную желудочную толерантность по сравнению с гидрохлоридом пироксикама.
ПРИМЕР 11
Миелопероксидазная активность 4-нитроксибутилового эфира 5-аминосалициловой кислоты по сравнению с соответствующими гидрохлоридом и нитратом, исследованная на модели острого колита.
Были сформированы 4 группы по 6 животных в каждой. Эти группы обрабатывали соответственно носителем (1% водный раствор карбоксиметилцеллюлозы), 100 мг/кг 5-ASA, количеством 5-ASA-NO2· HCl, соответствующим 100 мг/кг 5-ASA, количеством 5-ASA-NO2· НNО3, соответствующим 100 мг/кг 5-ASA.
Животных обрабатывали ректальным путем вышеупомянутыми соединениями в нулевое время. Через час животных обрабатывали 0,5 мл раствора 60 мг/мл 2,4,6-тринитробензолсульфоновой кислоты в 50% этиловом спирте. Через два часа животных снова обрабатывали ректальным путем теми же соединениями и с 12-часовыми интервалами до суммарного количества 6 введений.
Измеряли тканевые уровни фермента миелопероксидазы (МРО), который является маркером воспалительного процесса в различных тканях, в том числе в костно-суставной ткани (С. Rathakrishnan и соавт., "Release of oxygen radicals by articular chondrocytes: A study of luminol-dependent chemiluminescence and hydrogen peroxide secretion", J. Bone Miner. Res. 7/10, 1139-1148, 1992).
Миелопероксидазную активность измеряли, используя модифицированную версию экспериментальной модели, описанной Bradley и соавт., J. Invest. Dermatol., 78, 206-209, 1982. Из каждого животного отбирали образцы кишечной ткани, которые затем суспендировали в 0,1% бромиде гексадецилтриметиламмония (50 мг/мл) при рН 6 и гомогенизировали в течение 15 секунд (Polytron® РТ-7 генератор). Образцы замораживали и размораживали три раза перед центрифугированием (9000 g) в течение 2 минут в центрифуге Eppendorf® Benchtop. Миелопероксидазную активность измеряли, добавляя 7 мкл супернатанта к 200 мкл реагента о-дианизидина (Sigma) и измеряя изменение оптической плотности при 450 нм за время 2 минуты в Microtitre Multiscan®. Реагент содержал 0,0005% пероксида водорода в качестве субстрата для фермента миелоперксидазы. Одна единица миелопероксидазной активности определялась как единица, способная превращать микромоль пероксида водорода в воду за одну минуту при 22° С. Результаты представлены в таблице 2 и выражены в числе единиц миелопероксидазной активности/мг ткани (влажной).
Из таблицы 2 видно, что в группе, обработанной S-ASA-NO2· HNO3, миелопероксидазная активность ниже, чем у других групп.
ПРИМЕР 12
Предотвращение повреждения желудка, вызванного аспирином, введением алендроната по сравнению с нитратной солью алендроната.
Три группы по 5 крыс в каждой обрабатывали перорально, как показано ниже.
I группу обрабатывали алендронатом (Ален.) дозой 80 мг/кг,
II группу - за 1 час до дозы 80 мг/кг алендроната вводили перорально аспирин (Асп.) дозой 125 мг/кг,
III группу - за 1 час до нитрата алендроната (Ален· НNО3) в количестве, соответствующем 80 мг/кг дозы алендроната, вводили перорально аспирин дозой 125 мг/кг.
Оценку желудочных повреждений проводили, умерщвляя животных через три часа после обработки алендронатом или нитратом алендроната.
Результаты представлены в таблице 3, они показывают, что введение нитрата алендроната уменьшает уровень желудочных повреждений в 4-5 раз по сравнению с этим значением после введения алендроната.
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Фармакологические тесты с нитратными солями томоксипрола и трамадола
Пример 13
Ингибиторная активность нитратной соли томоксипрола на повреждении бычьей эндотелиальной клетки, вызванном куменгидропероксидом.
В этом тесте потенциальный эффект томоксипрола оценивался на нарушение костной ткани путем определения его активности для эндотелиальной защиты при оксидативном стрессе. Этот эксперимент относится к хорошо известным внутренним зависимостям между оксидативным стрессом, эндотелиальной дисфункцией и нарушением костной системы, как описано в Free Radical. Biol. Med., 1997, 22, 269-85; Ann. Biomed. Eng., 1999 июль-август, 27 (4), 508-16; Re. Rhum. Engl. Ed., Mar 1999, 66(3), 158-166; Exp. Naphrol., ноябрь-декабрь 1996, 4(6), 314-21, и N.Y.Acad.Sci., 26, 673, 120-5.
В следующей экспериментальной модели изучался ингибиторный эффект нитрата томоксипрола VS гидрохлорида томоксипрола на повреждении бычьей эндотелиальной клетки, вызванном куменгидропероксидом. Адаптированная процедура была описана Fiorucci и др. Aliment. Pharmacol. Ther., 13, 421-35, 1999. Куменгидропероксид (270 μ M в этаноле) выращивался с бычьими эндотелиальными клетками, как описано Korubane и др., Jpn.J. Pharmacol., 68, 263-9, 1995, и фрагменты DNA были взяты как значение повреждения клетки. Полученные результаты выражались в % фрагмента DNA с контрольным сравнением и представлены в таблице 4. Ясно, что нитрат томоксипрола имеет большую цитозащитную активность, чем соответствующий гидрохлорид.
Figure 00000016
Пример 14
Антисептическая активность нитрата трамадола VS гидрохлорида трамадола.
Остеопорозис у пациентов может вызывать очень часто боли, и лечение такой болезни вызывает необходимость проведения терапии и интервенций не только для того, чтобы предотвратить дальнейшее разрушение костей и уменьшить риск переломов, но также и облегчить боли. Антисептическая активность соединений после их внутривенного введения определялась в соответствии с методом, описанным M.Bianchi и др., Brain Res., 797, 163-6, 1998.
Были использованы крысы Sprague Dawley (мужские особи) весом 200-250 г. Животные помещались в прозрачную пластиковую камеру и акклиматизировались в течение 5 минут перед тестом. Свет галогенной колбы 8В-50Вт направлялся на подошвенную поверхность задних лап крыс через донышко пластикового ящика. Луч имел диаметр примерно 12 мм. Измерялось время отдергивания левой задней лапы. Опыты проводились только на крысах, у которых основное скрытое состояние остается стабильным (±2,0 S) для таких последовательных измерений; значение, полученное при последнем измерении, рассматривалось как основное скрытое состояние.
Нитрат и гидрохлорид трамадола вводились внутривенно в 0,9% физиологическом растворе дозой 16 мг/кг. Антисептическая активность определялась через 30 и 120 минут после введения соединений. Результаты приведены в таблице 5 и выражаются как разница времени скрытого состояния до и после обработки животных в указанное время (30 или 120 минут после введения соединений).
Figure 00000017

Claims (5)

1. Нитратные соли соединений, выбранных из следующих классов:
Класс F1):
Figure 00000018
алендронат динатрия;
Класс F2A):
Figure 00000019
пироксикам;
Figure 00000020
метотрексат;
Figure 00000021
пеницилламин;
Figure 00000022
трамадол;
Класс F2B):
Figure 00000023
томоксипрол.
2. Нитратные соли 4-нитрооксибутилового эфира 5-амино-2-гидроксибензойной кислоты и 4-нитроксибутилового эфира [R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-хлор-2-квинолинил)этенил]фенил]-3-[2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]пропил]тио]метил]циклопропануксусной кислоты.
3. Нитратные соли по пп.1 и 2, где соединения представлены в форме их изомеров.
4. Нитратные соли по пп.1 и 2, где соли упомянутых соединений содержат по крайней мере 1 моль азотной кислоты на 1 моль соединения.
5. Фармацевтическая композиция для лечения костных нарушений, содержащая в качестве активного начала соединение по пп.1-3.
RU2001102263A 1998-07-28 1999-07-20 Нитратные соли и фармацевтическая композиция на их основе RU2238932C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT1998MI001744A IT1303672B1 (it) 1998-07-28 1998-07-28 Sali nitrati di farmaci attivi nei disordini ossei
ITMI98A001744 1998-07-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2001102263A RU2001102263A (ru) 2003-08-10
RU2238932C2 true RU2238932C2 (ru) 2004-10-27

Family

ID=11380536

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2001102263A RU2238932C2 (ru) 1998-07-28 1999-07-20 Нитратные соли и фармацевтическая композиция на их основе

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6573252B1 (ru)
EP (1) EP1100805B1 (ru)
JP (1) JP2002521487A (ru)
KR (1) KR20010071962A (ru)
CN (1) CN1151161C (ru)
AT (1) ATE229533T1 (ru)
AU (1) AU756440B2 (ru)
BR (1) BR9912376A (ru)
CA (1) CA2338912A1 (ru)
DE (1) DE69904483T2 (ru)
DK (1) DK1100805T3 (ru)
ES (1) ES2189464T3 (ru)
HU (1) HUP0102866A3 (ru)
IL (1) IL140684A0 (ru)
IT (1) IT1303672B1 (ru)
PT (1) PT1100805E (ru)
RU (1) RU2238932C2 (ru)
WO (1) WO2000006585A1 (ru)
ZA (1) ZA200100453B (ru)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1246621A4 (en) 1999-12-23 2004-11-24 Nitromed Inc NITROSED AND NITROSYLATED CYCLOOXYGENASE-2 INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR THEIR USE
IT1317735B1 (it) * 2000-01-26 2003-07-15 Nicox Sa Sali di agenti antimicrobici.
AU8531101A (en) 2000-08-29 2002-03-13 Nobex Corp Immunoregulatory compounds and derivatives and methods of treating diseases therewith
JP4092203B2 (ja) 2000-12-21 2008-05-28 ニトロメッド，インク． 新規のシクロオキシゲナーゼ２選択的阻害剤としての置換アリール化合物、組成物、および使用方法
US8048924B2 (en) 2001-08-29 2011-11-01 Biocon Limited Methods and compositions employing 4-aminophenylacetic acid compounds
CA2469779C (en) * 2001-12-21 2008-02-12 The Procter & Gamble Company Method for the treatment of bone disorders
WO2003105752A2 (en) * 2002-05-02 2003-12-24 Osteoscreen, Inc. Methods and compositions for stimulating bone growth using nitric oxide releasing bisphosphonate conjugates (no-bisphosphonate)
WO2003095029A1 (en) * 2002-05-10 2003-11-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Bisphosphonic acid for the treatment and prevention of osteoporosis
EP1539134A4 (en) 2002-06-11 2007-04-11 Nitromed Inc SELECTIVE INHIBITORS OF CYCLOOXIGENASE-2 NITROSIS AND / OR NITROSYLES, COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
US7211598B2 (en) * 2002-06-28 2007-05-01 Nitromed, Inc. Oxime and/or hydrozone containing nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
CA2491127A1 (en) 2002-07-03 2004-01-15 Nitromed, Inc. Nitrosated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
CA2493156A1 (en) 2002-07-29 2004-02-05 Nitromed, Inc. Cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
RU2315603C2 (ru) * 2002-12-20 2008-01-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Композиция с высокой дозой ибандроната
DK1773767T3 (en) 2004-07-07 2016-03-21 Biocon Ltd Synthesis of azo bound in immune regulatory relations
HUE042316T2 (hu) * 2005-02-01 2019-06-28 Atnahs Pharma Uk Ltd Az Ibandronát A polimorf orvosi alkalmazása
EP2363401A1 (en) * 2005-02-01 2011-09-07 F. Hoffmann-La Roche AG Ibandronate polymorph B
JP2007275193A (ja) * 2006-04-04 2007-10-25 Fujifilm Corp 光プローブおよび光断層画像化装置
WO2009061336A1 (en) * 2007-11-05 2009-05-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Amorphous and crystalline forms of ibandronate disodium
WO2010032254A1 (en) * 2008-09-22 2010-03-25 Kamud Drugs Pvt . Ltd . Industrial process for cis(+m-2-r(dimethylamino)-methyl-1-(3- methoxyphenyl) cyclohexanol hydrochloride
EP2287154A1 (en) 2009-07-14 2011-02-23 KRKA, D.D., Novo Mesto Efficient synthesis for the preparation of montelukast
EP2552892A1 (en) 2010-03-31 2013-02-06 KRKA, D.D., Novo Mesto Efficient synthesis for the preparation of montelukast and novel crystalline form of intermediates therein
FR2973378B1 (fr) * 2011-03-28 2013-10-04 Atlanthera Derives d'acide hydroxybisphosphonique bifonctionnels
PL407922A1 (pl) * 2014-04-16 2015-10-26 Wrocławskie Centrum Badań Eit + Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Nowe bisfosfoniany i ich zastosowanie
CN105596361A (zh) * 2015-09-30 2016-05-25 王松灵 硝酸盐防治骨质疏松的新用途
US10546655B2 (en) 2017-08-10 2020-01-28 Nuance Communications, Inc. Automated clinical documentation system and method
CN113321667B (zh) * 2021-05-26 2022-04-22 中国药科大学 氯诺昔康钠螯合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2118261A1 (de) * 1971-04-15 1972-11-02 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Neue N-haltige Bicyclen, deren Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung
US3788949A (en) * 1972-08-22 1974-01-29 Lilly Co Eli Sterility testing antigen products
DE2259160A1 (de) * 1972-12-02 1974-06-06 Boehringer Sohn Ingelheim Neue substituierte 2-phenylaminoimidazoline, deren saeureadditionssalze und verfahren zur herstellung derselben sowie ihre verwendung als arzneimittel
IL47885A (en) * 1974-09-23 1979-01-31 Syntex Inc Imidazole derivatives,their preparation and antifungal and antibacterial compositions containing them
EP0012866B1 (en) 1978-12-21 1983-01-19 Gruppo Lepetit S.P.A. New 3h-naphtho(1,2-d)imidazoles, processes for preparing them, compounds for use as antiinflammatory and antimicrobial agents and compositions for that use containing them
IL77243A (en) * 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
US4761406A (en) * 1985-06-06 1988-08-02 The Procter & Gamble Company Regimen for treating osteoporosis
JPH0782656B2 (ja) 1986-07-11 1995-09-06 株式会社日立製作所 光デイスク装置
CA1339805C (en) 1988-01-20 1998-04-07 Yasuo Isomura (cycloalkylamino)methylenebis(phosphonic acid) and medicines containing the same as an active
JPH04356496A (ja) 1990-08-03 1992-12-10 Takeda Chem Ind Ltd ホスホン酸誘導体およびその医薬
JPH0532684A (ja) 1990-09-18 1993-02-09 Kaken Pharmaceut Co Ltd ビスホスホン酸誘導体
IT1247034B (it) 1991-06-26 1994-12-12 Gentili Ist Spa Acidi dimetilamino-idrossi alchil difosfonici e loro sali, loro procedimento produttivo e composizioni farmaceutiche che li comprendono
JPH05194563A (ja) 1991-07-12 1993-08-03 Hoechst Ag 置換アミノエタン−１，１−ビスホスホン酸およびアミノエタン−１，１−アルキルホスフィノホスホン酸
EP0531253B1 (en) 1991-08-27 1997-01-08 Ciba-Geigy Ag N-substituted aminomethanediphosphonic acids
TW222637B (ru) 1991-12-12 1994-04-21 Hoechst Ag
DE4141928A1 (de) 1991-12-19 1993-06-24 Boehringer Mannheim Gmbh Neue phosphonobernsteinsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JPH05222073A (ja) 1992-02-13 1993-08-31 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 骨選択性エストロゲン
JPH05345791A (ja) 1992-03-18 1993-12-27 Hoechst Japan Ltd 環状アミノメチレンビスホスホン酸誘導体
US5380738A (en) 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
DE69412109T2 (de) * 1993-10-06 1999-01-21 Nicox Sa Salzetersaüreester mit entzündungshemmender und/oder schmerzlindernder wirkung und verfahren zu deren herstellung
US5475018A (en) 1993-11-30 1995-12-12 G. D. Searle & Co. 1,5-diphenyl pyrazole compounds for treatment of inflammation
JP4043046B2 (ja) 1994-05-10 2008-02-06 ニコックス エス エイ 消炎、鎮痛および抗血栓活性を有するニトロ化合物およびそれらの組成物
AU6747698A (en) * 1997-04-11 1998-11-11 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Remedies for frequent urination and urinary incontinence
IT1292426B1 (it) * 1997-06-27 1999-02-08 Nicox Sa Sali nitrati di ace-inibitori

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0102866A2 (hu) 2001-12-28
CN1151161C (zh) 2004-05-26
BR9912376A (pt) 2001-04-17
AU756440B2 (en) 2003-01-16
KR20010071962A (ko) 2001-07-31
HUP0102866A3 (en) 2002-12-28
DK1100805T3 (da) 2003-03-31
JP2002521487A (ja) 2002-07-16
IL140684A0 (en) 2002-02-10
IT1303672B1 (it) 2001-02-23
EP1100805B1 (en) 2002-12-11
EP1100805A1 (en) 2001-05-23
CN1310721A (zh) 2001-08-29
AU5412099A (en) 2000-02-21
WO2000006585A1 (en) 2000-02-10
ES2189464T3 (es) 2003-07-01
DE69904483D1 (de) 2003-01-23
DE69904483T2 (de) 2003-10-23
ITMI981744A0 (it) 1998-07-28
ITMI981744A1 (it) 2000-01-28
PT1100805E (pt) 2003-03-31
ZA200100453B (en) 2002-01-16
CA2338912A1 (en) 2000-02-10
US6573252B1 (en) 2003-06-03
ATE229533T1 (de) 2002-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2238932C2 (ru) Нитратные соли и фармацевтическая композиция на их основе
US6162816A (en) Crystalline form of the S-enantiomer of omeprazole
JP5917555B2 (ja) ケモカイン受容体調節因子としてのリン酸誘導体
RU2132327C1 (ru) Замещенные карбоксамиды и фармацевтическая композиция на их основе
WO2006135280A1 (fr) Derives n-acyles d'acides amines, composition pharmaceutique et son utilisation en tant que produits anti-allergiques, anti-anaphylactiques, anti-inflammatoires ou hypolipidemiques
MXPA06000850A (es) Compuesto de acido ciclohexancarboxilico.
EP2740736B1 (fr) Derives aminophosphiniques utiles dans le traitement de la douleur
RU2162083C2 (ru) Оптически активное производное бензотиепина, способ его получения, активаторы остеогенеза, способ активации остеогенеза, способы лечения
FR2515039A1 (fr) Sels de l'acide sulfodehydroabietique et leur utilisation pour le traitement de maladies gastro-intestinales
JP6660889B2 (ja) ホルミルペプチド受容体調節物質としてのイミダゾール誘導体
LU84660A1 (fr) Nouvelle classe d'amides de l'acide 1-methyl-5-p-toluoylpyrrole,2-acetique
JP6496728B2 (ja) ホルミルペプチド受容体の調節因子としてのカルバミン酸フェニル誘導体
UA57047C2 (ru) Замещенные производные 4-бифенил-4-гидроксимасляной кислоты в качестве ингибиторов матричной металлопротеазы
US8450089B2 (en) Compounds as L-cystine crystallization inhibitors and uses thereof
JP4156795B2 (ja) アミノアルカンスルホン酸、ホスホン酸およびホスフィン酸の新たな誘導体、それらの製造、並びに薬物としてのそれらの使用
JPH0633253B2 (ja) 新規なベンズイミダゾール誘導体
CN103562183B (zh) 奥米沙班的苯甲酸盐
JP6902336B2 (ja) ５−［２−［（６−アミノ）−９ｈ−プリン−９−イル］エチルアミノ］−１−ペンタノール多結晶体
FR2503149A1 (fr) Esters de mercaptoacyl-carnitines, procede pour leur preparation et leurs utilisations therapeutiques, notamment dans le traitement des intoxications et des brulures et en tant qu'agents mucolytiques
JPH01319466A (ja) バクロフェン誘導体、およびこれを含有する医薬品
JPH05213980A (ja) 抗新生物作用を有する薬剤、オクタデシル−［２−（ｎ−メチルピペリジノ）−エチル−ホスフェートの製造及び精製法及び薬剤の製法
CZ279595A3 (en) Phosphonosulfonate squalen synthetase inhibitor salts and process for preparing thereof
FR2503150A1 (fr) Mercaptoacyl-carnitines, procede pour leur preparation et leurs utilisations therapeutiques dans le traitement des intoxications et des brulures et en tant qu'agents mucolytiques
JP2946298B2 (ja) 光学活性ベンゾチエピン誘導体、その製造法および剤
CA2015626A1 (fr) Derives benzothiazolinoniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20060721