JPH0532684A - ビスホスホン酸誘導体 - Google Patents
ビスホスホン酸誘導体Info
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- JPH0532684A JPH0532684A JP23841791A JP23841791A JPH0532684A JP H0532684 A JPH0532684 A JP H0532684A JP 23841791 A JP23841791 A JP 23841791A JP 23841791 A JP23841791 A JP 23841791A JP H0532684 A JPH0532684 A JP H0532684A
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- alkyl
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- bisphosphonic acid
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】骨吸収抑制作用を有し、かつ副作用が少なく、
骨粗鬆症治療薬として有効な新規化合物およびこの化合
物を有効成分とする骨吸収抑制剤を提供する。 【構成】一般式（Ｉ）および（II） ［式中、Ｒ1 およびＲ2 は水素、ハロゲン原子、Ｃ
1〜6 アルキル基または単結合であり、同一または異な
っていても良く、Ｒ3 およびＲ7 は水素、Ｃ 1〜8 アル
キル基またはアラルキル基であり、ｊ、ｋおよびｌは０
または正の整数であって、（ｊ＋ｋ＋ｌ）が２〜６であ
り、ｍ，ｘ／およびｎ，ｙは０または正の整数であっ
て、（ｍ＋ｎ），（ｘ＋ｙ）が２〜５であり、また、Ｒ
4 およびＲ5 はＣ 1〜5 アルキル基であり、同一または
異なっていても良く、Ｒ6 は水素またはＣ 1〜3 アルキ
ル基である。］で示されるビスホスホン酸誘導体または
その医薬上許容される塩。
骨粗鬆症治療薬として有効な新規化合物およびこの化合
物を有効成分とする骨吸収抑制剤を提供する。 【構成】一般式（Ｉ）および（II） ［式中、Ｒ1 およびＲ2 は水素、ハロゲン原子、Ｃ
1〜6 アルキル基または単結合であり、同一または異な
っていても良く、Ｒ3 およびＲ7 は水素、Ｃ 1〜8 アル
キル基またはアラルキル基であり、ｊ、ｋおよびｌは０
または正の整数であって、（ｊ＋ｋ＋ｌ）が２〜６であ
り、ｍ，ｘ／およびｎ，ｙは０または正の整数であっ
て、（ｍ＋ｎ），（ｘ＋ｙ）が２〜５であり、また、Ｒ
4 およびＲ5 はＣ 1〜5 アルキル基であり、同一または
異なっていても良く、Ｒ6 は水素またはＣ 1〜3 アルキ
ル基である。］で示されるビスホスホン酸誘導体または
その医薬上許容される塩。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明ビスホスホン酸誘導体およ
びこれを有効成分とする骨吸収抑制剤に関する。
びこれを有効成分とする骨吸収抑制剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ビスホスホン酸誘導体としては、ピペリ
ジノアルカンビスホスホン酸誘導体が特開昭５３−５９
６７４号公報に開示されている。しかしこの特許公報に
は、この化合物が除草剤として利用できることが説明さ
れいるが、医薬としての利用可能性は全く示唆されてい
ない。
ジノアルカンビスホスホン酸誘導体が特開昭５３−５９
６７４号公報に開示されている。しかしこの特許公報に
は、この化合物が除草剤として利用できることが説明さ
れいるが、医薬としての利用可能性は全く示唆されてい
ない。
【０００３】ところで骨粗鬆症は人口の老齢化にともな
って大きな問題となってきた。これまではカルシウムの
投与等の方法で生体内カルシルム濃度を上昇させるなど
の治療法が用いられてきた。しかしこれらは根本的な骨
粗鬆症の治療薬とはならず、新しい骨粗鬆症の治療薬の
発見が望まれている。そして、特開平１−３０８２９０
号公報には、ビスホスホン酸の１種であるシクロアルキ
ルアミノメチレンビスホスホン酸が開示されており、こ
の化合物は骨吸収抑制作用を有し、骨粗鬆症に有効であ
ることが説明されている。しかしながらこれらのビスホ
スホン酸は局所刺激作用が強く、例えば皮下注射を行な
うと、皮膚がはれるなどの副作用を示すという欠点があ
る。
って大きな問題となってきた。これまではカルシウムの
投与等の方法で生体内カルシルム濃度を上昇させるなど
の治療法が用いられてきた。しかしこれらは根本的な骨
粗鬆症の治療薬とはならず、新しい骨粗鬆症の治療薬の
発見が望まれている。そして、特開平１−３０８２９０
号公報には、ビスホスホン酸の１種であるシクロアルキ
ルアミノメチレンビスホスホン酸が開示されており、こ
の化合物は骨吸収抑制作用を有し、骨粗鬆症に有効であ
ることが説明されている。しかしながらこれらのビスホ
スホン酸は局所刺激作用が強く、例えば皮下注射を行な
うと、皮膚がはれるなどの副作用を示すという欠点があ
る。
【０００４】
【発明の目的】従って本発明の第１の目的は、骨吸収抑
制作用を有し、かつ副作用が少なく、骨疾患治療剤、例
えば骨粗鬆症治療薬として有効な新規化合物を提供する
ことにある。
制作用を有し、かつ副作用が少なく、骨疾患治療剤、例
えば骨粗鬆症治療薬として有効な新規化合物を提供する
ことにある。
【０００５】また本発明の第２の目的は、前記の新規化
合物を有効成分とする骨吸収抑制剤を提供することにあ
る。
合物を有効成分とする骨吸収抑制剤を提供することにあ
る。
【０００６】
【目的を達成するための手段】本発明の第１の目的は、
一般式（Ｉ）
一般式（Ｉ）
【０００７】
【化３】
【０００８】［式中、Ｒ1 およびＲ2 は水素、ハロゲン
原子、Ｃ 1〜6 アルキル基または単結合であり、同一ま
たは異なっていても良く、Ｒ3 は水素、Ｃ 1〜8 アルキ
ル基またはアラルキル基であり、ｊ、ｋおよびｌは０ま
たは正の整数であって、（ｊ＋ｋ＋ｌ）が２〜６であ
り、ｍおよびｎは０または正の整数であって、（ｍ＋
ｎ）が２〜５である］で示されるビスホスホン酸誘導体
またはその医薬上許容される塩によって達成された。
原子、Ｃ 1〜6 アルキル基または単結合であり、同一ま
たは異なっていても良く、Ｒ3 は水素、Ｃ 1〜8 アルキ
ル基またはアラルキル基であり、ｊ、ｋおよびｌは０ま
たは正の整数であって、（ｊ＋ｋ＋ｌ）が２〜６であ
り、ｍおよびｎは０または正の整数であって、（ｍ＋
ｎ）が２〜５である］で示されるビスホスホン酸誘導体
またはその医薬上許容される塩によって達成された。
【０００９】また本発明の第１の目的は、一般式（II）
【００１０】
【化４】
【００１１】［式中、Ｒ4 およびＲ5 はＣ 1〜5 アルキ
ル基であり、同一または異なっていても良く、Ｒ6 は水
素またはＣ 1〜3 アルキル基であり、Ｒ7 は水素、Ｃ
1〜8 アルキル基またはアラルキル基であり、ｘおよび
ｙは０または正の整数であって、（ｘ＋ｙ）が２〜５で
ある］で示されるビスホスホン酸誘導体またはその医薬
上許容される塩によっても達成された。
ル基であり、同一または異なっていても良く、Ｒ6 は水
素またはＣ 1〜3 アルキル基であり、Ｒ7 は水素、Ｃ
1〜8 アルキル基またはアラルキル基であり、ｘおよび
ｙは０または正の整数であって、（ｘ＋ｙ）が２〜５で
ある］で示されるビスホスホン酸誘導体またはその医薬
上許容される塩によっても達成された。
【００１２】また本発明の第２の目的は、一般式（Ｉ）
のビスホスホン酸誘導体またはその医薬上許容される塩
および／または一般式（II）のビスホスホン酸誘導体ま
たはその医薬上許容される塩を有効成分とする骨吸収抑
制剤によって達成された。
のビスホスホン酸誘導体またはその医薬上許容される塩
および／または一般式（II）のビスホスホン酸誘導体ま
たはその医薬上許容される塩を有効成分とする骨吸収抑
制剤によって達成された。
【００１３】先ず本発明の一般式（Ｉ）のビスホスホン
酸誘導体について説明する。一般式（Ｉ）のビスホスホ
ン酸誘導体は、分子中にスピロ環を有する点で前記の公
知のビスホスホン酸と化学構造が顕著に相違する。一般
式（Ｉ）においてＲ1 およびＲ2 は水素、ハロゲン原
子、Ｃ 1〜6 アルキル基または単結合（結合手）であ
る。ここにＣ 1〜6 アルキル基としては、メチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブ
チル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが
挙げられる。ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭
素、沃素などが挙げられる。なおＲ1 とＲ2 は同一であ
っても異なっていても良い。
酸誘導体について説明する。一般式（Ｉ）のビスホスホ
ン酸誘導体は、分子中にスピロ環を有する点で前記の公
知のビスホスホン酸と化学構造が顕著に相違する。一般
式（Ｉ）においてＲ1 およびＲ2 は水素、ハロゲン原
子、Ｃ 1〜6 アルキル基または単結合（結合手）であ
る。ここにＣ 1〜6 アルキル基としては、メチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブ
チル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが
挙げられる。ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭
素、沃素などが挙げられる。なおＲ1 とＲ2 は同一であ
っても異なっていても良い。
【００１４】Ｒ3 は水素、Ｃ 1〜8 アルキル基またはア
ラルキル基である。ここにＣ 1〜8 アルキル基として
は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プ
ロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔｅｒｔ
−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オ
クチル基などが挙げられる。またアラルキル基として
は、ベンジル基などが挙げられる。なお、一般式（Ｉ）
においては、４個のＲ3 が存在し、これらは同一の基で
あっても異なる基であっても良いが、合成上の便宜など
を考慮すると４個のＲ3 は同一の基であるのが好まし
い。
ラルキル基である。ここにＣ 1〜8 アルキル基として
は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プ
ロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔｅｒｔ
−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オ
クチル基などが挙げられる。またアラルキル基として
は、ベンジル基などが挙げられる。なお、一般式（Ｉ）
においては、４個のＲ3 が存在し、これらは同一の基で
あっても異なる基であっても良いが、合成上の便宜など
を考慮すると４個のＲ3 は同一の基であるのが好まし
い。
【００１５】ｊ、ｋおよびｌは０または正の整数であっ
て、（ｊ＋ｋ＋ｌ）が２〜６である。その理由は、（ｊ
＋ｋ＋ｌ）が１以下では環を構成せず、また（ｊ＋ｋ＋
ｌ）が７以上では８員環以上となり、合成上困難である
からである。ｍおよびｎは０または正の整数であって、
（ｍ＋ｎ）が２〜５である。その理由は、（ｍ＋ｎ）が
１以下では３員環以下となり、（ｍ＋ｎ）が６以上では
８員環以上となり、いずれも合成上困難であるからであ
る。
て、（ｊ＋ｋ＋ｌ）が２〜６である。その理由は、（ｊ
＋ｋ＋ｌ）が１以下では環を構成せず、また（ｊ＋ｋ＋
ｌ）が７以上では８員環以上となり、合成上困難である
からである。ｍおよびｎは０または正の整数であって、
（ｍ＋ｎ）が２〜５である。その理由は、（ｍ＋ｎ）が
１以下では３員環以下となり、（ｍ＋ｎ）が６以上では
８員環以上となり、いずれも合成上困難であるからであ
る。
【００１６】一般式（Ｉ）のビスホスホン酸誘導体とし
て以下の化合物が例示される。
て以下の化合物が例示される。
【００１７】
【化５】
【００１８】
【化６】
【００１９】
【化７】
【００２０】
【化８】
【００２１】
【化９】
【００２２】
【化１０】
【００２３】
【化１１】
【００２４】
【化１２】
【００２５】
【化１３】
【００２６】
【化１４】
【００２７】
【化１５】
【００２８】
【化１６】
【００２９】
【化１７】
【００３０】
【化１８】
【００３１】(15)上記ビスホスホン酸 (1)〜(14)の末端
の（ＰＯ3 Ｈ2 ）2 基を［ＰＯ (Ｏ−alkyl)2 ］2 基に
したビスホスホン酸エステル
の（ＰＯ3 Ｈ2 ）2 基を［ＰＯ (Ｏ−alkyl)2 ］2 基に
したビスホスホン酸エステル
【００３２】一般式（Ｉ）のビスホスホン酸誘導体の医
薬上許容される塩も本発明に包含される。これらの塩と
しては、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、
カルシウム塩などの無機塩およびグリシン、アラニン、
フェニルアラニン、リジンなどのアミノ酸との塩などが
挙げられる。
薬上許容される塩も本発明に包含される。これらの塩と
しては、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、
カルシウム塩などの無機塩およびグリシン、アラニン、
フェニルアラニン、リジンなどのアミノ酸との塩などが
挙げられる。
【００３３】次に一般式（Ｉ）のビスホスホン酸誘導体
の製造方法について述べると、一般式（Ｉ）のビスホス
ホン酸誘導体（Ｒ3 ＝Ｃ 1〜8 アルキル基またはアラル
キル基）は、一般式(III)
の製造方法について述べると、一般式（Ｉ）のビスホス
ホン酸誘導体（Ｒ3 ＝Ｃ 1〜8 アルキル基またはアラル
キル基）は、一般式(III)
【００３４】
【化１９】
【００３５】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、ｊ、ｋ、ｌ、ｍおよ
びｎは一般式（Ｉ）における定義と同一である）で示さ
れる化合物と、一般式（IV） （Ｒ3 Ｏ）2 ＰＨＯ （式中、Ｒ3 はＣ 1〜8 アルキル基またはアラルキル基
である）で示される化合物と、一般式（Ｖ） ＨＣ（ＯＲ8 ）3 （式中、Ｒ8 はＣ 1〜3 アルキル基である）で示される
化合物とを反応させることにより得られる。この反応に
おいて、一般式(III) の化合物に対して一般式（IV）の
化合物を２〜５０倍量、一般式（Ｖ）の化合物を１〜３
倍量用いるのが好ましい。反応温度は１００〜２００
℃、反応時間は５〜１００時間程度とするのが良い。
びｎは一般式（Ｉ）における定義と同一である）で示さ
れる化合物と、一般式（IV） （Ｒ3 Ｏ）2 ＰＨＯ （式中、Ｒ3 はＣ 1〜8 アルキル基またはアラルキル基
である）で示される化合物と、一般式（Ｖ） ＨＣ（ＯＲ8 ）3 （式中、Ｒ8 はＣ 1〜3 アルキル基である）で示される
化合物とを反応させることにより得られる。この反応に
おいて、一般式(III) の化合物に対して一般式（IV）の
化合物を２〜５０倍量、一般式（Ｖ）の化合物を１〜３
倍量用いるのが好ましい。反応温度は１００〜２００
℃、反応時間は５〜１００時間程度とするのが良い。
【００３６】また一般式（Ｉ）のビスホスホン酸誘導体
（Ｒ3 ＝水素）は、上で得られた一般式（Ｉ）のビスホ
スホン酸誘導体（Ｒ3 ＝Ｃ 1〜8 アルキル基またはアラ
ルキル基）を塩酸、苛性ソーダ水溶液、臭化水素−酢酸
混液、（ＣＨ3 ）3 ＳｉＩなどで処理することにより得
られる。
（Ｒ3 ＝水素）は、上で得られた一般式（Ｉ）のビスホ
スホン酸誘導体（Ｒ3 ＝Ｃ 1〜8 アルキル基またはアラ
ルキル基）を塩酸、苛性ソーダ水溶液、臭化水素−酢酸
混液、（ＣＨ3 ）3 ＳｉＩなどで処理することにより得
られる。
【００３７】次に一般式（II）のビスホスホン酸誘導体
について説明する。一般式（II）のビスホスホン酸誘導
体は、含窒素環にジェミナルジアルキル置換されている
点で前記の公知のビスホスホン酸と化学構造が顕著に相
違する。
について説明する。一般式（II）のビスホスホン酸誘導
体は、含窒素環にジェミナルジアルキル置換されている
点で前記の公知のビスホスホン酸と化学構造が顕著に相
違する。
【００３８】一般式（II）においてＲ4 およびＲ5 はＣ
1〜5 アルキル基である。ここにＣ 1〜5 アルキル基と
しては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ
−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔｅ
ｒｔ−ブチル基、ペンチル基などが挙げられる。なお、
Ｒ4 とＲ5 は同一であっても異なっていても良い。
1〜5 アルキル基である。ここにＣ 1〜5 アルキル基と
しては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ
−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔｅ
ｒｔ−ブチル基、ペンチル基などが挙げられる。なお、
Ｒ4 とＲ5 は同一であっても異なっていても良い。
【００３９】Ｒ6 は水素またはＣ 1〜3 アルキル基であ
る。ここにＣ 1〜3 アルキル基としては、メチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基などが挙
げられる。
る。ここにＣ 1〜3 アルキル基としては、メチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基などが挙
げられる。
【００４０】Ｒ7 は水素、Ｃ 1〜8 アルキル基またはア
ラルキル基である。ここにＣ 1〜8 アルキル基として
は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プ
ロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔｅｒｔ
−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オ
クチル基などが挙げられる。アラルキル基としては、ベ
ンジル基などが挙げられる。
ラルキル基である。ここにＣ 1〜8 アルキル基として
は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プ
ロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔｅｒｔ
−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オ
クチル基などが挙げられる。アラルキル基としては、ベ
ンジル基などが挙げられる。
【００４１】ｘおよびｙは０または正の整数であって、
（ｘ＋ｙ）が２〜５である。その理由は、（ｘ＋ｙ）が
１以下では３員環以下となり、６以上では８員環以上と
なって、いずれも合成上困難であるからである。
（ｘ＋ｙ）が２〜５である。その理由は、（ｘ＋ｙ）が
１以下では３員環以下となり、６以上では８員環以上と
なって、いずれも合成上困難であるからである。
【００４２】一般式（II）のビスホスホン酸誘導体とし
て以下の化合物が例示される。
て以下の化合物が例示される。
【００４３】
【化２０】
【００４４】
【化２１】
【００４５】
【化２２】
【００４６】(4) 上記ビスホスホン酸 (1)〜(3) の末端
の（ＰＯ3 Ｈ2 ）2 基を［ＰＯ（Ｏ−alkyl)2 ］2 基に
したビスホスホン酸エステル
の（ＰＯ3 Ｈ2 ）2 基を［ＰＯ（Ｏ−alkyl)2 ］2 基に
したビスホスホン酸エステル
【００４７】一般式（II）のビスホスホン酸誘導体の医
薬上許容される塩も本発明に包含される。これらの塩と
しては、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、
カルシウム塩などの無機塩およびグリシン、アラニン、
フェニルアラニン、リジンなどのアミノ酸との塩などが
挙げられる。
薬上許容される塩も本発明に包含される。これらの塩と
しては、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、
カルシウム塩などの無機塩およびグリシン、アラニン、
フェニルアラニン、リジンなどのアミノ酸との塩などが
挙げられる。
【００４８】次に一般式（II）のビスホスホン酸誘導体
の製造方法について述べると、一般式（II）のビスホス
ホン酸誘導体（Ｒ7 ＝Ｃ 1〜8 アルキル基またはアラル
キル基）は、一般式（VI）
の製造方法について述べると、一般式（II）のビスホス
ホン酸誘導体（Ｒ7 ＝Ｃ 1〜8 アルキル基またはアラル
キル基）は、一般式（VI）
【００４９】
【化２３】
【００５０】（式中、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、ｘおよびｙは
一般式（II）における定義と同一である）で示される化
合物と、一般式(VII) （Ｒ7 Ｏ）2 ＰＨＯ （式中、Ｒ7 はＣ 1〜8 アルキル基またはアラルキル基
である）で示される化合物と、一般式（Ｖ） ＨＣ（ＯＲ8 ）3 （式中、Ｒ8 はＣ 1〜3 アルキル基である）で示される
化合物とを反応させることにより得られる。この反応に
おいて、一般式（VI）の化合物に対して一般式(VII) の
化合物を２〜５０倍量、一般式（Ｖ）の化合物を１〜３
倍量用いるのが好ましい。反応温度は１００〜２００
℃、反応時間は５〜１００時間程度とするのが良い。
一般式（II）における定義と同一である）で示される化
合物と、一般式(VII) （Ｒ7 Ｏ）2 ＰＨＯ （式中、Ｒ7 はＣ 1〜8 アルキル基またはアラルキル基
である）で示される化合物と、一般式（Ｖ） ＨＣ（ＯＲ8 ）3 （式中、Ｒ8 はＣ 1〜3 アルキル基である）で示される
化合物とを反応させることにより得られる。この反応に
おいて、一般式（VI）の化合物に対して一般式(VII) の
化合物を２〜５０倍量、一般式（Ｖ）の化合物を１〜３
倍量用いるのが好ましい。反応温度は１００〜２００
℃、反応時間は５〜１００時間程度とするのが良い。
【００５１】また一般式（II）のビスホスホン酸誘導体
（Ｒ7 ＝水素）は、上で得られた一般式（II）ビスホス
ホン酸誘導体（Ｒ7 ＝Ｃ 1〜8 アルキル基またはアラル
キル基）を塩酸、苛性ソーダ水溶液、臭化水素−酢酸混
液、（ＣＨ3 ）3 ＳｉＩなどで処理することにより得ら
れる。
（Ｒ7 ＝水素）は、上で得られた一般式（II）ビスホス
ホン酸誘導体（Ｒ7 ＝Ｃ 1〜8 アルキル基またはアラル
キル基）を塩酸、苛性ソーダ水溶液、臭化水素−酢酸混
液、（ＣＨ3 ）3 ＳｉＩなどで処理することにより得ら
れる。
【００５２】一般式（Ｉ）のビスホスホン酸誘導体およ
び一般式（II）のビスホスホン酸誘導体は、強く骨吸収
を抑制し、かつ局所刺激作用がないので、骨吸収抑制
剤、例えば骨粗鬆症治療薬などの骨疾患治療剤として有
効に利用される。本発明のビスホスホン酸誘導体はそれ
自体単独で骨吸収抑制剤としても良いが、公知の製剤方
法を利用して各種の剤形にして用いることができる。例
えば錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤など
の経口剤、注射剤、座剤などの非経口剤に用いることが
できる。投与量は患者の症状、年令、体重、治療効果、
投与方法、投与期間により異なるが、通常経口投与の場
合成人１日当り、１０〜１０００mgの投与範囲で投与す
るのが好適である。
び一般式（II）のビスホスホン酸誘導体は、強く骨吸収
を抑制し、かつ局所刺激作用がないので、骨吸収抑制
剤、例えば骨粗鬆症治療薬などの骨疾患治療剤として有
効に利用される。本発明のビスホスホン酸誘導体はそれ
自体単独で骨吸収抑制剤としても良いが、公知の製剤方
法を利用して各種の剤形にして用いることができる。例
えば錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤など
の経口剤、注射剤、座剤などの非経口剤に用いることが
できる。投与量は患者の症状、年令、体重、治療効果、
投与方法、投与期間により異なるが、通常経口投与の場
合成人１日当り、１０〜１０００mgの投与範囲で投与す
るのが好適である。
【００５３】
実施例１
テトラエチル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−
３−イル−メチレンビスホスホネートの製造 ３−アザスピロ［５．５］ウンデカン１０ｇ（５８ミリ
モル）、亜リン酸エチルエステル２５ｇ（１８１ミリモ
ル）およびＨＣ（ＯＣ2 Ｈ5 ）3 １０．３ｇ（７０ミリ
モル）の混合物を１４０℃で１５時間攪拌する。反応液
にクロロホルム３００mlを加え、２Ｎ−苛性ソーダ水溶
液１００mlで２回洗浄する。クロロホルム溶液を水洗、
乾燥した後、減圧でクロロホルムを留去すると淡黄色の
油状物質４０ｇが得られる。この油状物質をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、２０ｇの標題化合
物を油状物質として得た。
３−イル−メチレンビスホスホネートの製造 ３−アザスピロ［５．５］ウンデカン１０ｇ（５８ミリ
モル）、亜リン酸エチルエステル２５ｇ（１８１ミリモ
ル）およびＨＣ（ＯＣ2 Ｈ5 ）3 １０．３ｇ（７０ミリ
モル）の混合物を１４０℃で１５時間攪拌する。反応液
にクロロホルム３００mlを加え、２Ｎ−苛性ソーダ水溶
液１００mlで２回洗浄する。クロロホルム溶液を水洗、
乾燥した後、減圧でクロロホルムを留去すると淡黄色の
油状物質４０ｇが得られる。この油状物質をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、２０ｇの標題化合
物を油状物質として得た。
【００５４】
【数１】
【００５５】実施例２
３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−イル−メチ
レンビスホスホン酸の製造 実施例１で得たテトラエチル−３−アザスピロ［５．
５］ウンデカン−３−イル−メチレンビスホスホネート
１７．６ｇ（４０ミリモル）と６Ｎ塩酸１４０mlの混合
物を９５〜１００℃で９６時間攪拌する。反応液を減圧
下で塩酸を留去すると油状物質が得られる。この油状物
質に水を加え、水溶液から減圧下で水を留去する操作を
繰り返し、無色結晶性粉末が析出しはじめた時、留去を
止め、少量のエタノールを水溶液に加える。次第に結晶
性粉末が析出し、これを濾取する。結晶性粉末をエタノ
ール、エーテルで洗浄し、乾燥して７ｇの標題化合物を
得た。
レンビスホスホン酸の製造 実施例１で得たテトラエチル−３−アザスピロ［５．
５］ウンデカン−３−イル−メチレンビスホスホネート
１７．６ｇ（４０ミリモル）と６Ｎ塩酸１４０mlの混合
物を９５〜１００℃で９６時間攪拌する。反応液を減圧
下で塩酸を留去すると油状物質が得られる。この油状物
質に水を加え、水溶液から減圧下で水を留去する操作を
繰り返し、無色結晶性粉末が析出しはじめた時、留去を
止め、少量のエタノールを水溶液に加える。次第に結晶
性粉末が析出し、これを濾取する。結晶性粉末をエタノ
ール、エーテルで洗浄し、乾燥して７ｇの標題化合物を
得た。
【００５６】
【数２】
【００５７】上記の操作において無色結晶性粉末が析出
しはじめた時点でさらに留去を続け、濃縮乾固して結晶
性粉末を得、これをエーテル、エタノールで洗浄、乾燥
して得られる標題化合物はｍｐ２２２〜２２５℃を示
す。 1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ（ＦＡＢ）は上記と同様であ
る。
しはじめた時点でさらに留去を続け、濃縮乾固して結晶
性粉末を得、これをエーテル、エタノールで洗浄、乾燥
して得られる標題化合物はｍｐ２２２〜２２５℃を示
す。 1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ（ＦＡＢ）は上記と同様であ
る。
【００５８】実施例３
テトラエチル−（±）−３，３，５−トリメチルヘキサ
ハイドロアゼピン−１−イル−メチレンビスホスホネー
トの製造 ３，３，５−トリメチルヘキサハイドロアゼピン８．５
ｇ（６０ミリモル）、亜リン酸エチルエステル２５ｇ
（２００ミリモル）およびＨＣ（ＯＥｔ）3 １１ｇ（７
２ミリモル）の混合物を１４０℃で１０時間攪拌する。
反応液にクロロホルム２００mlを加えて、２Ｎ−苛性ソ
ーダ水溶液１５０mlで２回洗浄する。クロロホルム溶液
を水洗、乾燥後、クロロホルムを留去して油状物質２１
ｇを得る。この油状物質をシリカゲルクロマトグラフィ
ーで精製し１０ｇの標題化合物を得た。
ハイドロアゼピン−１−イル−メチレンビスホスホネー
トの製造 ３，３，５−トリメチルヘキサハイドロアゼピン８．５
ｇ（６０ミリモル）、亜リン酸エチルエステル２５ｇ
（２００ミリモル）およびＨＣ（ＯＥｔ）3 １１ｇ（７
２ミリモル）の混合物を１４０℃で１０時間攪拌する。
反応液にクロロホルム２００mlを加えて、２Ｎ−苛性ソ
ーダ水溶液１５０mlで２回洗浄する。クロロホルム溶液
を水洗、乾燥後、クロロホルムを留去して油状物質２１
ｇを得る。この油状物質をシリカゲルクロマトグラフィ
ーで精製し１０ｇの標題化合物を得た。
【００５９】
【数３】
【００６０】実施例４
（±）−３，３，５−トリメチルヘキサハイドロアゼピ
ン−１−イル−メチレンビスホスホン酸の製造 実施例３で得たテトラエチル−（±）−３，３，５−ト
リメチルヘキサハイドロアゼピン−１−イル−メチレン
ビスホネート４．３ｇ（１０ミリモル）と１２Ｎ−塩酸
４０mlの混合物を９５〜１００℃で７２時間攪拌する。
反応液を減圧濃縮した後、水を加え、この水溶液にエタ
ノールを少し加えて、無色結晶性粉末を析出させ、標題
化合物２．２ｇを得た。
ン−１−イル−メチレンビスホスホン酸の製造 実施例３で得たテトラエチル−（±）−３，３，５−ト
リメチルヘキサハイドロアゼピン−１−イル−メチレン
ビスホネート４．３ｇ（１０ミリモル）と１２Ｎ−塩酸
４０mlの混合物を９５〜１００℃で７２時間攪拌する。
反応液を減圧濃縮した後、水を加え、この水溶液にエタ
ノールを少し加えて、無色結晶性粉末を析出させ、標題
化合物２．２ｇを得た。
【００６１】
【数４】
【００６２】実施例５
テトラエチル−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル
−メチレンビスホスホネートの製造 ３，３−ジメチルピペリジン５ｇと亜リン酸エチルエス
テル１９ｇおよびＨＣ（ＯＥｔ）3 ７．８ｇの混合物を
実施例１と同様に処理して油状の標題化合物１５．２ｇ
を得た。
−メチレンビスホスホネートの製造 ３，３−ジメチルピペリジン５ｇと亜リン酸エチルエス
テル１９ｇおよびＨＣ（ＯＥｔ）3 ７．８ｇの混合物を
実施例１と同様に処理して油状の標題化合物１５．２ｇ
を得た。
【００６３】
【数５】
【００６４】実施例６
３，３−ジメチルピペリジン−１−イル−メチレンビス
ホスホン酸の製造 実施例５で得たテトラエチル−３，３−ジメチルピペリ
ジン−１−イル−メチレンビスホスホネート８ｇと１２
Ｎ−塩酸８０mlの混合物を実施例２と同様に処理して無
色結晶粉末の標題化合物３．１ｇを得た。
ホスホン酸の製造 実施例５で得たテトラエチル−３，３−ジメチルピペリ
ジン−１−イル−メチレンビスホスホネート８ｇと１２
Ｎ−塩酸８０mlの混合物を実施例２と同様に処理して無
色結晶粉末の標題化合物３．１ｇを得た。
【００６５】
【数６】
【００６６】実施例７
テトラエチル−１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ
［２．５］オクタン−６−イル−メチレンビスホスホネ
ートの製造 ４−メチリデン−Ｎ−ベンジルピペリジン１０．５ｇを
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１００mlに溶解し、ジエ
チル亜鉛１５０mlの存在下にＣＢｒ2 Ｆ2 １５mlを加
え、室温で１０時間反応させて１，１−ジフルオロ−６
−アザ−Ｎ−ベンジルスピロ［２．５］オクタン６．０
ｇを得た。この物質６．０ｇを１−クロルエチルクロル
ホルメート１０．８ｇとゆるやかに加温し、さらにメタ
ノール５０mlで加熱した後、溶媒を留去して、１，１−
ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン３．２
ｇ（収率８８％）を得た。この物質３．２ｇを実施例１
と同様に処理して、標題化合物７．２ｇ（収率７７％）
を得た。
［２．５］オクタン−６−イル−メチレンビスホスホネ
ートの製造 ４−メチリデン−Ｎ−ベンジルピペリジン１０．５ｇを
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１００mlに溶解し、ジエ
チル亜鉛１５０mlの存在下にＣＢｒ2 Ｆ2 １５mlを加
え、室温で１０時間反応させて１，１−ジフルオロ−６
−アザ−Ｎ−ベンジルスピロ［２．５］オクタン６．０
ｇを得た。この物質６．０ｇを１−クロルエチルクロル
ホルメート１０．８ｇとゆるやかに加温し、さらにメタ
ノール５０mlで加熱した後、溶媒を留去して、１，１−
ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタン３．２
ｇ（収率８８％）を得た。この物質３．２ｇを実施例１
と同様に処理して、標題化合物７．２ｇ（収率７７％）
を得た。
【００６７】
【数７】
【００６８】実施例８
１，１−ジフルオロ−６−アザスピロ［２．５］オクタ
ン−６−イル−メチレンビスホスホン酸の製造 実施例７で得たテトラエチル−１，１−ジフルオロ−６
−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル−メチレン
ビスホスホネート０．８５ｇ（１．５ミリモル）を実施
例２と同様に反応させて無色粉末を得、これをエタノー
ル−酢酸エチル（１：１）から再結晶して、無色プリズ
ム晶の標題化合物２６０mg（収率５４％）を得た。
ン−６−イル−メチレンビスホスホン酸の製造 実施例７で得たテトラエチル−１，１−ジフルオロ−６
−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル−メチレン
ビスホスホネート０．８５ｇ（１．５ミリモル）を実施
例２と同様に反応させて無色粉末を得、これをエタノー
ル−酢酸エチル（１：１）から再結晶して、無色プリズ
ム晶の標題化合物２６０mg（収率５４％）を得た。
【００６９】
【数８】
【００７０】実施例９
テトラエチル−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル
−メチレンビスホスホネートの製造 ３，３−ジメチルピペリジン５ｇを実施例１と同様に反
応させて、油状の標題化合物１５．２ｇ（収率８７％）
を得た。
−メチレンビスホスホネートの製造 ３，３−ジメチルピペリジン５ｇを実施例１と同様に反
応させて、油状の標題化合物１５．２ｇ（収率８７％）
を得た。
【００７１】
【数９】
【００７２】実施例１０
３，３−ジメチルピペリジン−１−イル−メチレンビス
ホスホン酸の製造 実施例９で得たテトラエチル−３，３−ジメチルピペリ
ジン−１−イル−メチレンビスホスホネート８ｇを実施
例２と同様に処理して、標題化合物１．５ｇ（収率２６
％）を得た。
ホスホン酸の製造 実施例９で得たテトラエチル−３，３−ジメチルピペリ
ジン−１−イル−メチレンビスホスホネート８ｇを実施
例２と同様に処理して、標題化合物１．５ｇ（収率２６
％）を得た。
【００７３】
【数１０】
【００７４】実施例１１
テトラエチル−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−
イル−メチレンビスホスホネートの製造 ３，３−テトラメチレングルタル酸無水物５０ｇにベン
ジルアミン３２．５mlを加え、２２０℃で反応させて、
結晶性のベンジルイミド体５５．４ｇ（収率７３％）を
得た。このベンジルイミド体５５ｇをＴＨＦ中で水素化
アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ4 ）と反応させて、
Ｎ−ベンジル−４，４−テトラメチルピペリジン３５．
６ｇ（収率７３％）を得た。このＮ−ベンジル体３５．
６ｇのジクロルエタン溶液（７００ml）に、α−クロル
エチルクロルホルメート１８．４mlを滴下し、加熱還流
した後にメタノールを加えてさらに加熱還流して、８−
アザスピロ［４．５］デカン２５ｇ（収率２２％）を得
た。
イル−メチレンビスホスホネートの製造 ３，３−テトラメチレングルタル酸無水物５０ｇにベン
ジルアミン３２．５mlを加え、２２０℃で反応させて、
結晶性のベンジルイミド体５５．４ｇ（収率７３％）を
得た。このベンジルイミド体５５ｇをＴＨＦ中で水素化
アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ4 ）と反応させて、
Ｎ−ベンジル−４，４−テトラメチルピペリジン３５．
６ｇ（収率７３％）を得た。このＮ−ベンジル体３５．
６ｇのジクロルエタン溶液（７００ml）に、α−クロル
エチルクロルホルメート１８．４mlを滴下し、加熱還流
した後にメタノールを加えてさらに加熱還流して、８−
アザスピロ［４．５］デカン２５ｇ（収率２２％）を得
た。
【００７５】
【数１１】
【００７６】この８−アザスピロ［４．５］デカン２．
６ｇを実施例１と同様に処理して、標題化合物３．４ｇ
（収率４３％）を得た。
６ｇを実施例１と同様に処理して、標題化合物３．４ｇ
（収率４３％）を得た。
【００７７】
【数１２】
【００７８】実施例１２
８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル−メチレン
ビスホスホン酸の製造 実施例１１で得たテトラエチル−８−アザスピロ［４．
５］デカン−８−イル−メチレンビスホスホネート１ｇ
を実施例２と同様に処理して、標題化合物０．４６ｇ
（収率６３％）を無色プリズム晶として得た。
ビスホスホン酸の製造 実施例１１で得たテトラエチル−８−アザスピロ［４．
５］デカン−８−イル−メチレンビスホスホネート１ｇ
を実施例２と同様に処理して、標題化合物０．４６ｇ
（収率６３％）を無色プリズム晶として得た。
【００７９】
【数１３】
【００８０】実施例１３
テトラエチル−１−アザスピロ［４．５］デカン−１−
イル−メチレンビスホスホネートの製造 ニトロシクロヘキサン９９．５ｇをｔ−ブタノール４０
mlに溶解し、４０％トリトン（Triton）Ｂ ７mlの存在
下にアクリル酸エチル８３．４mlを加えて室温で反応さ
せて、１−ニトロ−１−（２−エトキシカルボニルエチ
ル）シクロヘキサン１５３ｇ（収率８７％）を得た。こ
の物質２０ｇをエタノールに溶解してラニー−ニッケル
３．６ｇを加え、水素ガス（７０kg／cm2 ）の存在下で
強く撹拌した後にラニー−ニッケルを除き、５時間加熱
還流した後にエタノールを留去して、１−アザ−２−オ
キソスピロ［４．５］デカン８．０ｇ（収率６２％）を
得た。この物質８．０ｇをＴＨＦ３０mlに溶解し、Ｌｉ
ＡｌＨ4 ３．６ｇを加えて室温で１５時間反応させて、
１−アザスピロ［４．５］デカン７．４ｇ（収率８３
％）を得た。
イル−メチレンビスホスホネートの製造 ニトロシクロヘキサン９９．５ｇをｔ−ブタノール４０
mlに溶解し、４０％トリトン（Triton）Ｂ ７mlの存在
下にアクリル酸エチル８３．４mlを加えて室温で反応さ
せて、１−ニトロ−１−（２−エトキシカルボニルエチ
ル）シクロヘキサン１５３ｇ（収率８７％）を得た。こ
の物質２０ｇをエタノールに溶解してラニー−ニッケル
３．６ｇを加え、水素ガス（７０kg／cm2 ）の存在下で
強く撹拌した後にラニー−ニッケルを除き、５時間加熱
還流した後にエタノールを留去して、１−アザ−２−オ
キソスピロ［４．５］デカン８．０ｇ（収率６２％）を
得た。この物質８．０ｇをＴＨＦ３０mlに溶解し、Ｌｉ
ＡｌＨ4 ３．６ｇを加えて室温で１５時間反応させて、
１−アザスピロ［４．５］デカン７．４ｇ（収率８３
％）を得た。
【００８１】
【数１４】
【００８２】この１−アザスピロ［４．５］デカン５．
６ｇを実施例１と同様に処理して、油状の標題化合物１
２．８ｇ（収率７５％）を得た。
６ｇを実施例１と同様に処理して、油状の標題化合物１
２．８ｇ（収率７５％）を得た。
【００８３】
【数１５】
【００８４】実施例１４
１−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル−メチレン
ビスホスホン酸の製造 実施例１３で得たテトラエチル−１−アザスピロ［４．
５］デカン−１−イル−メチレンビスホスホネート１ｇ
（２．４ミリモル）を乾燥四塩化炭素（ＣＣｌ4 ）３０
mlに溶解し、トリメチルシリルヨーダイド２．３ｇ（１
１．５ミリモル）をアルゴン気流下０℃で加えた。この
反応液を３０分、０℃で撹拌した後、減圧下で溶媒を留
去し、残渣に水１５０mlを加えてエーテルで洗浄した。
この水層を減圧濃縮し、その残渣にイソプロパノール−
イソプロピルエーテル（１：１）を加えて放置して、無
色結晶の標題化合物０．４９ｇ（収率６５％）を得た。
ビスホスホン酸の製造 実施例１３で得たテトラエチル−１−アザスピロ［４．
５］デカン−１−イル−メチレンビスホスホネート１ｇ
（２．４ミリモル）を乾燥四塩化炭素（ＣＣｌ4 ）３０
mlに溶解し、トリメチルシリルヨーダイド２．３ｇ（１
１．５ミリモル）をアルゴン気流下０℃で加えた。この
反応液を３０分、０℃で撹拌した後、減圧下で溶媒を留
去し、残渣に水１５０mlを加えてエーテルで洗浄した。
この水層を減圧濃縮し、その残渣にイソプロパノール−
イソプロピルエーテル（１：１）を加えて放置して、無
色結晶の標題化合物０．４９ｇ（収率６５％）を得た。
【００８５】
【数１６】
【００８６】実施例１５
テトラエチル−１−アザスピロ［５．５］ウンデカン−
１−イル−メチレンビスホスホネートの製造 実施例１３と同様にして得た１−ニトロ−１−（２−エ
トキシカルボニルエチル）シクロヘキサン３０ｇを３Ｎ
水酸化ナトリウム溶液３００mlと加温して、１−ニトロ
−１−（２−カルボキシエチル）シクロヘキサン２３ｇ
を得た。これをチオニルクロライド（ＳＯＣｌ2 ）２０
０mlに加えて加熱して、１−ニトロ−１−（２−クロル
カルボニルエチル）シクロヘキサン２１ｇを得た。この
物質２０ｇをエーテル６０mlに溶解し、ジアゾメタン
（ＣＨ2 Ｎ2 ）１４．５ｇ（１５％エーテル溶液を使
用）を室温で加え、反応終了後に溶媒を留去した。残渣
に酸化銀（Ａｇ2 Ｏ）１０ｇとエタノール１００mlとを
加え、３時間加熱還流して、１−ニトロ−１−（３−エ
トキシカルボニルプロピル）シクロヘキサン６．５ｇ
（収率２７％）を得た。この物質６．５ｇを、ラニー−
ニッケル３．５ｇの存在下にエタノール１００ml中で水
素ガス（６５kg／cm2 ）と撹拌し、反応液からラニー−
ニッケルを除いた後に加熱還流して、１−アザ−２−オ
キソスピロ［５．５］ウンデカン１．７ｇ（収率３９
％）を得た。この物質１．７ｇをＴＨＦ５０mlに溶解
し、ＬｉＡｌＨ4 １．１ｇと反応させて、１−アザスピ
ロ［５．５］ウンデカン１．０ｇを得た。
１−イル−メチレンビスホスホネートの製造 実施例１３と同様にして得た１−ニトロ−１−（２−エ
トキシカルボニルエチル）シクロヘキサン３０ｇを３Ｎ
水酸化ナトリウム溶液３００mlと加温して、１−ニトロ
−１−（２−カルボキシエチル）シクロヘキサン２３ｇ
を得た。これをチオニルクロライド（ＳＯＣｌ2 ）２０
０mlに加えて加熱して、１−ニトロ−１−（２−クロル
カルボニルエチル）シクロヘキサン２１ｇを得た。この
物質２０ｇをエーテル６０mlに溶解し、ジアゾメタン
（ＣＨ2 Ｎ2 ）１４．５ｇ（１５％エーテル溶液を使
用）を室温で加え、反応終了後に溶媒を留去した。残渣
に酸化銀（Ａｇ2 Ｏ）１０ｇとエタノール１００mlとを
加え、３時間加熱還流して、１−ニトロ−１−（３−エ
トキシカルボニルプロピル）シクロヘキサン６．５ｇ
（収率２７％）を得た。この物質６．５ｇを、ラニー−
ニッケル３．５ｇの存在下にエタノール１００ml中で水
素ガス（６５kg／cm2 ）と撹拌し、反応液からラニー−
ニッケルを除いた後に加熱還流して、１−アザ−２−オ
キソスピロ［５．５］ウンデカン１．７ｇ（収率３９
％）を得た。この物質１．７ｇをＴＨＦ５０mlに溶解
し、ＬｉＡｌＨ4 １．１ｇと反応させて、１−アザスピ
ロ［５．５］ウンデカン１．０ｇを得た。
【００８７】
【数１７】
【００８８】この１−アザスピロ［５．５］ウンデカン
１．０ｇを実施例２と同様に処理して、油状の標題化合
物１．３ｇ（収率４５％）を得た。
１．０ｇを実施例２と同様に処理して、油状の標題化合
物１．３ｇ（収率４５％）を得た。
【００８９】
【数１８】
【００９０】実施例１６
１−アザスピロ［５．５］ウンデカン−１−イル−メチ
レンビスホスホン酸の製造 実施例１５で得たテトラエチル−１−アザスピロ［５．
５］ウンデカン−１−イル−メチレンビスホスホネート
０．７４ｇ（２．２ミリモル）を０℃で２５％臭化水素
（ＨＢｒ）−酢酸１０mlに溶解し、ゆっくり温度を上昇
させ、６０℃でさらに１時間撹拌した。反応液を減圧下
に濃縮して得た残渣０．７３ｇを、ローバーカラム（Ｒ
Ｐ−８ サイズＢ）（メルク社製）を用いてメタノール
で展開して精製し、標題化合物２６０mg（収率３６％）
を無色粉末性結晶として得た。
レンビスホスホン酸の製造 実施例１５で得たテトラエチル−１−アザスピロ［５．
５］ウンデカン−１−イル−メチレンビスホスホネート
０．７４ｇ（２．２ミリモル）を０℃で２５％臭化水素
（ＨＢｒ）−酢酸１０mlに溶解し、ゆっくり温度を上昇
させ、６０℃でさらに１時間撹拌した。反応液を減圧下
に濃縮して得た残渣０．７３ｇを、ローバーカラム（Ｒ
Ｐ−８ サイズＢ）（メルク社製）を用いてメタノール
で展開して精製し、標題化合物２６０mg（収率３６％）
を無色粉末性結晶として得た。
【００９１】
【数１９】
【００９２】実施例１７
テトラエチル−２−アザスピロ［５．５］ウンデカン−
２−イル−メチレンビスホスホネートの製造 シクロヘキサンアルデヒドとアクリロニトリルとをｔ−
ブタノールに溶解し、３０％水酸化カリウム−エタノー
ル溶液を加えて、１−ホルミル−１−（３−シアノエチ
ル）シクロヘキサンを得た。このホルミル体を、ベンゼ
ン中でトシル酸の存在下にエチレングリコールと反応さ
せてアセタール体とした。アセタール体のＴＨＦ溶液に
ＬｉＡｌＨ4 を加えて還元した後、塩酸水で処理して、
２−アザスピロ［５．５］ウンデカン−１，２−エンを
得た。このイミン体をメタノール中、１０％Ｐｄ−Ｃの
存在下で水素ガス（５kg／cm2 ）と撹拌して、２−アザ
スピロ［５．５］ウンデカンを得た。
２−イル−メチレンビスホスホネートの製造 シクロヘキサンアルデヒドとアクリロニトリルとをｔ−
ブタノールに溶解し、３０％水酸化カリウム−エタノー
ル溶液を加えて、１−ホルミル−１−（３−シアノエチ
ル）シクロヘキサンを得た。このホルミル体を、ベンゼ
ン中でトシル酸の存在下にエチレングリコールと反応さ
せてアセタール体とした。アセタール体のＴＨＦ溶液に
ＬｉＡｌＨ4 を加えて還元した後、塩酸水で処理して、
２−アザスピロ［５．５］ウンデカン−１，２−エンを
得た。このイミン体をメタノール中、１０％Ｐｄ−Ｃの
存在下で水素ガス（５kg／cm2 ）と撹拌して、２−アザ
スピロ［５．５］ウンデカンを得た。
【００９３】
【数２０】
【００９４】この２−アザスピロ［５．５］ウンデカン
１．５ｇを実施例２と同様に処理して、油状の標題化合
物４．１ｇ（収率７２％）を得た。
１．５ｇを実施例２と同様に処理して、油状の標題化合
物４．１ｇ（収率７２％）を得た。
【００９５】
【数２１】
【００９６】実施例１８
２−アザスピロ［５．５］ウンデカン−２−イル−メチ
レンビスホスホン酸のの製造 実施例１７で得たテトラエチル−２−アザスピロ［５．
５］ウンデカン−２−イル−メチレンビスホスホネート
１．５ｇを実施例２と同様に処理して、標題化合物０．
５８ｇ（収率５３％）を無色粉末性結晶として得た。
レンビスホスホン酸のの製造 実施例１７で得たテトラエチル−２−アザスピロ［５．
５］ウンデカン−２−イル−メチレンビスホスホネート
１．５ｇを実施例２と同様に処理して、標題化合物０．
５８ｇ（収率５３％）を無色粉末性結晶として得た。
【００９７】
【数２２】
【００９８】薬理活性試験例
次に本発明の化合物の甲状腺、副甲状腺摘出ラットを用
いた抗高カルシウム血症作用についてその方法および結
果を説明する。ウイスター系雄性ラット７週令（１５０
〜１７０ｇ）をネンブタール麻酔下において、Russel
R.G. el al, Calcif. Tissue. Res., 6,183〜196(1970)
およびMuehlbauer R.C.et al, Mineral Electrolyte M
etab., 5 296 〜300(1981) で示される方法で外科的に
甲状腺、副甲状腺を摘出する。術後、３日間正常食で飼
育した後、４日目に採血し血清カルシウム値を原子吸光
法で測定し、その値が５〜７mg／dlに低下したラットを
選別する。
いた抗高カルシウム血症作用についてその方法および結
果を説明する。ウイスター系雄性ラット７週令（１５０
〜１７０ｇ）をネンブタール麻酔下において、Russel
R.G. el al, Calcif. Tissue. Res., 6,183〜196(1970)
およびMuehlbauer R.C.et al, Mineral Electrolyte M
etab., 5 296 〜300(1981) で示される方法で外科的に
甲状腺、副甲状腺を摘出する。術後、３日間正常食で飼
育した後、４日目に採血し血清カルシウム値を原子吸光
法で測定し、その値が５〜７mg／dlに低下したラットを
選別する。
【００９９】これらラットを１群５匹にグループ分け
し、また本発明の化合物を０．５％ＣＭＣ水溶液で溶解
し、１０mg／kgに調整する。これら溶液を２ml／kgで皮
下に１日１回３日間投与する。対照群としては０．５％
ＣＭＣ水溶液を投与する。翌日、血液０．２mlを採血
し、上記と同様に血清カルシルム値を測定する（この値
を０日値(a) とする）。
し、また本発明の化合物を０．５％ＣＭＣ水溶液で溶解
し、１０mg／kgに調整する。これら溶液を２ml／kgで皮
下に１日１回３日間投与する。対照群としては０．５％
ＣＭＣ水溶液を投与する。翌日、血液０．２mlを採血
し、上記と同様に血清カルシルム値を測定する（この値
を０日値(a) とする）。
【０１００】また同時にラットに、パラサイロイドホル
モン（ＰＴＨ）（５０μｇ／０．２ml−生理食塩水）を
封入したオスモティックポンプ（２００１型、Ａｌｚａ
社）を背部皮下に埋め込み、２４時間後に腹部大動脈よ
り採血し、血清カルシルム値を測定する（この値を１日
値(b) とする）。
モン（ＰＴＨ）（５０μｇ／０．２ml−生理食塩水）を
封入したオスモティックポンプ（２００１型、Ａｌｚａ
社）を背部皮下に埋め込み、２４時間後に腹部大動脈よ
り採血し、血清カルシルム値を測定する（この値を１日
値(b) とする）。
【０１０１】得られた結果を血清増加カルシウム値とし
て下記の式より計算した。血清増加カルシウム値＝ＰＴ
Ｈ投与１日値（ｂ）−ＰＴＨ投与０日値（ａ）上記試験
で得られた結果を第１表に示す。
て下記の式より計算した。血清増加カルシウム値＝ＰＴ
Ｈ投与１日値（ｂ）−ＰＴＨ投与０日値（ａ）上記試験
で得られた結果を第１表に示す。
【０１０２】
【表１】
【０１０３】第１表の結果より、本発明の化合物はＰＴ
Ｈ投与による血清カルシウム値の増加を強く抑制するこ
とが明らかである。従ってＰＴＨによる骨吸収作用を抑
制することが明らかである。
Ｈ投与による血清カルシウム値の増加を強く抑制するこ
とが明らかである。従ってＰＴＨによる骨吸収作用を抑
制することが明らかである。
【０１０４】毒性試験例
実施例２、４、６の化合物のＬＤ50はｄｄｙ系マウス
（雄性）、５週令（２２〜２７ｇ）において、皮下注射
で１００mg／kg以上である。
（雄性）、５週令（２２〜２７ｇ）において、皮下注射
で１００mg／kg以上である。
【０１０５】製剤例
本発明の化合物の製剤例を示す。
下記の処方にしたがって１錠当り有効成分１００mgを
含有する錠剤を調製した。 （成分） （mg） 実施例２の化合物 １００ 結晶セルロース ５０ カルボキシメチルセルロース １０ カルシウムラウリル硫酸ナトリウム １ メチルセルロース ３ ステアリン酸カルシウム ４ 下記の処方にしたがって１錠当り有効成分１００mgを
含有する２００mgの混合成分をカプセルに充填してカプ
セル剤を調製した。 （成分） （mg） 実施例２、４、６の化合物 １００ ラクトース ５０ コーンスターチ ４０ 結晶セルロース ５０ ステアリン酸カルシウム ２
含有する錠剤を調製した。 （成分） （mg） 実施例２の化合物 １００ 結晶セルロース ５０ カルボキシメチルセルロース １０ カルシウムラウリル硫酸ナトリウム １ メチルセルロース ３ ステアリン酸カルシウム ４ 下記の処方にしたがって１錠当り有効成分１００mgを
含有する２００mgの混合成分をカプセルに充填してカプ
セル剤を調製した。 （成分） （mg） 実施例２、４、６の化合物 １００ ラクトース ５０ コーンスターチ ４０ 結晶セルロース ５０ ステアリン酸カルシウム ２
【０１０６】なお前記処方およびはその２例を示し
たものであって処方はこれに限定されるものではない。
たものであって処方はこれに限定されるものではない。
【０１０７】
【発明の効果】以上に述べたように本発明の一般式
（Ｉ）または一般式（II）で示される文献未記載の新規
ビスホスホン酸誘導体は、優れた骨吸収抑制作用を示
す。したがって骨吸収等によって起因される骨疾患例え
ば骨粗鬆症に対する予防薬、治療薬として極めて有効性
が高く、特に骨粗鬆症に対する新規な医薬品として有用
である。
（Ｉ）または一般式（II）で示される文献未記載の新規
ビスホスホン酸誘導体は、優れた骨吸収抑制作用を示
す。したがって骨吸収等によって起因される骨疾患例え
ば骨粗鬆症に対する予防薬、治療薬として極めて有効性
が高く、特に骨粗鬆症に対する新規な医薬品として有用
である。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成３年１２月１０日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６１】
【数４】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６３】
【数５】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６４】実施例６
３，３−ジメチルピペリジン−１−イル−メチレンビス
ホスホン酸の製造 実施例５で得たテトラエチル−３，３−ジメチルピペリ
ジン−１−イル−メチレンビスホスホネート８ｇと１２
Ｎ−塩酸８０mlの混合物を実施例２と同様に処理して標
題化合物１．５ｇを得た。
ホスホン酸の製造 実施例５で得たテトラエチル−３，３−ジメチルピペリ
ジン−１−イル−メチレンビスホスホネート８ｇと１２
Ｎ−塩酸８０mlの混合物を実施例２と同様に処理して標
題化合物１．５ｇを得た。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００６５】
【数６】
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００７０】実施例９
テトラエチル−４，４−ジメチルピペリジン−１−イル
−メチレンビスホスホネートの製造 ４，４−ジメチルピペリジン８ｇと亜リン酸エチルエス
テル５５ｇおよびＨＣ（ＯＥｔ）3 １９ｇの混合物を実
施例１と同様に反応させて、油状の標題化合物１９ｇを
得た。
−メチレンビスホスホネートの製造 ４，４−ジメチルピペリジン８ｇと亜リン酸エチルエス
テル５５ｇおよびＨＣ（ＯＥｔ）3 １９ｇの混合物を実
施例１と同様に反応させて、油状の標題化合物１９ｇを
得た。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００７１】
【数９】
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００７２】実施例１０
４，４−ジメチルピペリジン−１−イル−メチレンビス
ホスホン酸の製造 実施例９で得たテトラエチル−４，４−ジメチルピペリ
ジン−１−イル−メチレンビスホスホネート１０ｇと１
２Ｎ−塩酸８０mlの混合物を実施例２と同様に処理して
無色結晶粉末の標題化合物４．０ｇを得た。
ホスホン酸の製造 実施例９で得たテトラエチル−４，４−ジメチルピペリ
ジン−１−イル−メチレンビスホスホネート１０ｇと１
２Ｎ−塩酸８０mlの混合物を実施例２と同様に処理して
無色結晶粉末の標題化合物４．０ｇを得た。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００７３】
【数１０】
フロントページの続き
(72)発明者 野見山 清
京都府京都市山科区四宮南河原町14番地
科研製薬株式会社中央研究所（京都）内
(72)発明者 肥山 良之
京都府京都市山科区四宮南河原町14番地
科研製薬株式会社中央研究所（京都）内
(72)発明者 花田 敬吾
京都府京都市山科区四宮南河原町14番地
科研製薬株式会社中央研究所（京都）内
Claims (3)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ1 およびＲ2 は水素、ハロゲン原子、Ｃ
1〜6 アルキル基または単結合であり、同一または異な
っていても良く、Ｒ3 は水素、Ｃ 1〜8 アルキル基また
はアラルキル基であり、ｊ、ｋおよびｌは０または正の
整数であって、（ｊ＋ｋ＋ｌ）が２〜６であり、ｍおよ
びｎは０または正の整数であって、（ｍ＋ｎ）が２〜５
である］で示されるビスホスホン酸誘導体またはその医
薬上許容される塩。 - 【請求項２】 一般式（II） 【化２】 ［式中、Ｒ4 およびＲ5 はＣ 1〜5 アルキル基であり、
同一または異なっていても良く、Ｒ6 は水素またはＣ
1〜3 アルキル基であり、Ｒ7 は水素、Ｃ 1〜8 アルキ
ル基またはアラルキル基であり、ｘおよびｙは０または
正の整数であって、（ｘ＋ｙ）が２〜５である］で示さ
れるビスホスホン酸誘導体またはその医薬上許容される
塩。 - 【請求項３】 請求項１に記載のビスホスホン酸誘導体
またはその医薬上許容される塩および／または請求項２
に記載のビスホスホン酸誘導体またはその医薬上許容さ
れる塩を有効成分とする骨吸収抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23841791A JPH0532684A (ja) | 1990-09-18 | 1991-09-18 | ビスホスホン酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24834990 | 1990-09-18 | ||
| JP2-248349 | 1990-09-18 | ||
| JP23841791A JPH0532684A (ja) | 1990-09-18 | 1991-09-18 | ビスホスホン酸誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0532684A true JPH0532684A (ja) | 1993-02-09 |
Family
ID=26533680
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP23841791A Withdrawn JPH0532684A (ja) | 1990-09-18 | 1991-09-18 | ビスホスホン酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0532684A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6573252B1 (en) | 1998-07-28 | 2003-06-03 | Nicox, S.A. | Medicine nitrate salts |
-
1991
- 1991-09-18 JP JP23841791A patent/JPH0532684A/ja not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6573252B1 (en) | 1998-07-28 | 2003-06-03 | Nicox, S.A. | Medicine nitrate salts |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 19981203 |