CN113321667B - 氯诺昔康钠螯合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种氯诺昔康钠螯合物及其制备方法和应用，属于医药技术领域。所述氯诺昔康钠螯合物的结构式如式Ⅰ所示：
Figure DDA0003084977980000011
其分子式为C13H9O4N3S2ClNa·H2O。本发明采用氯诺昔康与氢氧化钠形成氯诺昔康钠螯合物，相比氯诺昔康原料药晶体，该螯合物的溶解度和特性溶出速率均有显著提高；且具有良好的安全性，有望成为开发氯诺昔康口服固体制剂和冻干粉针剂的更好的药物固体形式。

Description

氯诺昔康钠螯合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种氯诺昔康钠螯合物及其制备方法和应用。
背景技术
氯诺昔康(Lornoxicam)，是一种选择性抑制COX-2类的非甾体镇痛抗炎药，化学名称为6-氯-4-羟基-2-甲基-3-(2-吡啶氨基甲酰基)-2H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-1,1-二氧化物，分子式为C13H10ClN3O4S2。与同类药物相比，有着较强的镇痛、抗炎作用，且无阿片类不良反应、胃肠道不良反应较轻。
根据生物药剂学分类系统，氯诺昔康属于BCSⅡ类药物，具有低溶解度和高渗透性的特点。目前主要市售剂型为片剂和冻干粉针剂，片剂因服用便捷而被广泛应用，但tmax较大不利于疼痛缓解的及时性，而冻干粉针剂因复溶溶液的pH值较大(较小pH条件下氯诺昔康溶解度很低)通常导致注射部位疼痛。
目前已报道的通过成盐(Crystal Growth Design,2014,14:2945-2953)、共晶(Indian Journal of Pharmaceutical Sciences,2017,79:858-871)、多晶型(Journal ofPharmacy and Pharmacology,2013,65:44-52)、无定形(International Journal ofBiological Macromolecules,2018,107:1683-1691)等手段，均未显著改善氯诺昔康的溶解、溶出缺陷。药物金属螯合物是通过引入金属离子与药物相互螯合而形成，是药物固体形态的一种特殊形式，具有改善难溶性药物的溶解溶出度、机械性能、渗透性等诸多药学相关的理化性质的潜力。目前所研究的氯诺昔康金属螯合物中，金属离子均为过渡态金属(如Co2+、Cu2+、Cr3+等)(Spectrochimica Acta Part A:Molecular and BiomolecularSpectroscopy,2014,122:598-608)，虽溶解溶出度有所改善，但其安全性有待考证。
发明内容
针对氯诺昔康溶解度低和溶出速率慢的问题，本发明惊喜地发现氯诺昔康也可与Na+形成金属螯合物，相比氯诺昔康，该金属螯合物可显著提高氯诺昔康的溶解度和特性溶出速率。
为了实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案：
氯诺昔康钠螯合物，其结构式如式Ⅰ所示：
Figure BDA0003084977960000021
其分子式为C13H9O4N3S2ClNa·H2O。
所述氯诺昔康钠螯合物，属于单斜晶系，C 2/c空间群，Z＝8，晶胞参数为
Figure BDA0003084977960000022
Figure BDA0003084977960000023
α＝90°，β＝120.371°，γ＝90°。
所述氯诺昔康钠螯合物，使用Cu-Kα辐射，粉末X射线衍射在2θ为7.78°、10.02°、13.58°、15.26°、19.72°、20.74°、21.21°、22.66°、23.46°、24.11°、25.88°、26.68°和27.10°处具有特征衍射峰。
所述氯诺昔康钠螯合物用KBr压片测得的红外吸收光谱分别在3093.8、2360.9、1635.6、1531.5、1435.0、1400.3、1334.7、1238.3、1188.2、1045.4、868.0、825.5、775.4、640.4、590.2和551.6cm-1处有吸收峰。
上述氯诺昔康钠螯合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤1，将氯诺昔康与氢氧化钠溶解于溶剂中；
步骤2，将步骤1的混合液浓缩后，于冰水浴中静置，抽滤取滤饼真空干燥，即得氯诺昔康钠螯合物。
步骤1中，所述氯诺昔康与氢氧化钠的摩尔比为：1:1。
步骤1中，所述溶剂可以是甲醇、水、乙醇、乙腈、异丙醇中的一种或几种的混合物，优选甲醇与水的混合物，其体积比为7:3～19:1。
步骤2中，静置时间为3-5h。
步骤2中，所述真空干燥的温度为20-40℃，优选为25-35℃。
一种药物组合物，包括上述氯诺昔康钠螯合物。
进一步地，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。
本发明所述的药物组合物，是以上述氯诺昔康钠螯合物作为活性成分，与药学上可接受的载体制成药剂给药。
该药物组合物可为任何适于服用的药剂形式：如：片剂(包括糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、缓释片剂)、胶囊剂(包括硬胶囊剂、软胶囊剂和缓释胶囊剂)、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、滴丸剂、散剂、膏剂(包括软膏剂和硬膏剂)、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂或锭剂。
对于本发明的药物组合物而言，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。
适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物(例如羟基乙酸淀粉钠)。适宜的润滑剂例如，硬脂酸镁等。适宜的药学上可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠等。
本发明的药物组合物可通过混合、填充、压片等本领域常用的方法制备成固体口服组合物。反复进行混合可使活性物质均匀分布在整体上使用大量填充剂的组合物中。
本发明将氯诺昔康与氢氧化钠制备成金属螯合物，具有显著的溶解度和溶出速率优势，有望成为氯诺昔康用于制剂产品开发的新的固态形式。
附图说明
图1为氯诺昔康晶体的粉末X射线衍射图。
图2为氯诺昔康钠螯合物的粉末X射线衍射图。
图3为氯诺昔康晶体的DSC图。
图4为氯诺昔康钠螯合物的DSC图。
图5为氯诺昔康晶体的红外光谱图。
图6为氯诺昔康钠螯合物的红外光谱图。
图7为氯诺昔康晶体TGA图。
图8为氯诺昔康钠螯合物的TGA图。
图9为氯诺昔康晶体和氯诺昔康钠螯合物在水和PBS6.8磷酸盐缓冲液中的特性溶出速率对比。
图10为氯诺昔康钠螯合物的晶体结构单元图。
图11为氯诺昔康钠螯合物的晶体结构堆积图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细的说明。以下实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1
将1.2g氢氧化钠加入60mL 95％甲醇中，室温溶解得澄清溶液，再加入11.16g氯诺昔康，超声溶解得黄色溶液。将此黄色溶液通过减压旋蒸进行浓缩，温度为55℃，约5分钟后把浓缩的溶液置冰水浴中，静置3小时后抽滤，得到黄色固体，25℃真空干燥24h，即可得到氯诺昔康钠螯合物。
实施例2
将1.2g氢氧化钠加入80mL 90％乙腈中，室温溶解得澄清溶液，再加入11.16g氯诺昔康，超声溶解得黄色溶液。将此黄色溶液置冰水浴中，静置4小时后抽滤，得到黄色固体，30℃真空干燥24h，即可得到氯诺昔康钠螯合物。
实施例3
将1.2g氢氧化钠加入90mL乙醇中，室温溶解得澄清溶液，再加入11.16g氯诺昔康，超声溶解得黄色溶液。将此黄色溶液通过减压旋蒸进行浓缩，温度为60℃，约5分钟后把浓缩的溶液置冰水浴中，静置3小时后抽滤，得到黄色固体，35℃真空干燥24h，即可得到氯诺昔康钠螯合物。
对比例1
本实施例与实施例1的区别在于：采用氢氧化钾与氯诺昔康制备螯合物。
将1.68g氢氧化钾加入60mL 95％甲醇中，室温溶解得澄清溶液，再加入11.16g氯诺昔康，超声溶解得黄色溶液。将此黄色溶液通过减压旋蒸进行浓缩，温度为55℃，约5分钟后把浓缩的溶液置冰水浴中，静置一周，没有固体析出，不能得到螯合物。
对比例2
本实施例与实施例1的区别在于：采用氯化钙与氯诺昔康制备螯合物。
将3.33g氯化钙加入60mL 95％甲醇中，室温溶解得澄清溶液，再加入11.16g氯诺昔康，超声溶解得黄色溶液。将此黄色溶液通过减压旋蒸进行浓缩，温度为55℃，约5分钟后把浓缩的溶液置冰水浴中，静置一周，没有固体析出，不能得到螯合物。
对比例3
本实施例与实施例1的区别在于：采用氯化镁与氯诺昔康制备螯合物。
将2.86g氯化镁加入60mL 95％甲醇中，室温溶解得澄清溶液，再加入11.16g氯诺昔康，超声溶解得黄色溶液。将此黄色溶液通过减压旋蒸进行浓缩，温度为55℃，约5分钟后把浓缩的溶液置冰水浴中，静置一周，没有固体析出，不能得到螯合物。
对比例4
本实施例与实施例1的区别在于：采用氯化铝与氯诺昔康制备螯合物。
将4.00g氯化铝加入60mL 95％甲醇中，室温溶解得澄清溶液，再加入11.16g氯诺昔康，超声溶解得黄色溶液。将此黄色溶液通过减压旋蒸进行浓缩，温度为55℃，约5分钟后把浓缩的溶液置冰水浴中，静置一周，没有固体析出，不能得到螯合物。
测试例：
对实施例1-3的原料及制备的氯诺昔康钠螯合物进行检测，具体如下：
1、粉末X射线衍射
仪器：SmartLab X射线衍射仪(Rigaku,Japan)
靶：Cu-Kα辐射
波长：
Figure BDA0003084977960000051
管压：40KV
管流：50mA
步长：0.02°
扫描速度：10°/min
扫描范围：2θ＝3-40°
测定结果：氯诺昔康、氯诺昔康钠螯合物的粉末X射线衍射图分别如图1、2。氯诺昔康钠螯合物与氯诺昔康的PXRD谱图呈现明显不一样的特征衍射峰，主要位置为7.78°、10.02°、13.58°、15.26°、19.72°、20.74°、21.21°、22.66°、23.46°、24.11°、25.88°、26.68°和27.10°出现特性峰。其中7.78°、10.02°完全是新的特征衍射峰且信号响应很强，这表明其是完全不同于氯诺昔康的新的晶体分子。
2、差式扫描量热法(DSC)
仪器：DSC250型差示扫描热分析仪(TA,USA)
范围：40-250℃
升温速度：10℃/min
测定结果：氯诺昔康、氯诺昔康钠螯合物的DSC图分别如图3、4。由图3可知，氯诺昔康DSC图谱中只有一个向上的放热峰，表明其在223.4℃时熔融降解。由图4可知，样品在198.3℃有尖锐巨大的放热峰且后续无峰，推测样品此时熔融降解。
3、傅立叶变换红外光谱(FTIR)
仪器：Shimadzu IRAffinity-1S傅立叶变换红外光谱仪
范围：4000-400cm-1
扫描次数：32次
测定结果：氯诺昔康、氯诺昔康钠螯合物的红外光谱图分别如图5、6。由图6可知，氯诺昔康钠螯合物红外吸收光谱分别在3093.8、2360.9、1635.6、1531.5、1435.0、1400.3、1334.7、1238.3、1188.2、1045.4、868.0、825.5、775.4、640.4、590.2和551.6cm-1处有吸收峰。
4、热重分析仪(TGA)
仪器：Pyris型热重分析仪(Perkin Elmer,USA)
范围：40-300℃
升温速度：10℃/min
测定结果：氯诺昔康、氯诺昔康钠螯合物的TGA图分别如图7、8。由图7可知，氯诺昔康不含有任何溶剂分子，在223.4℃降解。由图8可知，氯诺昔康钠螯合物在约150℃有5.0％的失重，192.5℃降解。
5、平衡溶解度测定
仪器：UV-1901双光束紫外可见分光光度计(北京普析通用仪器有限公司)
以水为介质，采用摇瓶法进行氯诺昔康晶体、氯诺昔康钠螯合物的平衡溶解度测定。即分别将氯诺昔康、氯诺昔康钠螯合物过80目筛(180μm)，取过量粉末置含5mL介质的离心管中，置于25℃恒温振荡箱中振摇24h后，取上层清液经0.45μm亲水PES滤膜过滤，续滤液经适当稀释后采用UV法，在最大吸收波长下测定吸光度，计算平衡溶解度。
测定结果：氯诺昔康钠螯合物在水中的溶解度为16.256mg/mL，相比于氯诺昔康晶体(在水中的溶解度为16.9μg/mL)提高了961.9倍。
6、特性溶出速率测定
分别取氯诺昔康、氯诺昔康钠螯合物粉末约300mg，精密称定，用液压机压制外形规整、致密、直径为13mm的圆柱状药片，压力330Mpa，压片时间15秒，平行压制数片。用蜂蜡模型将药片的侧面和底面完全包裹，只暴露出一个光滑的圆形表面与溶出介质接触。溶出试验依照《中国药典》2020版四部通则0931第二法(桨法)，介质温度为37℃，体积900mL，转速50rpm，溶出介质为水、PBS 6.8磷酸盐缓冲液。试验过程中，分别于1min、3min、5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min、90min以及120min取样5mL，并同时补入5mL恒温介质，取出液经0.45μm水相滤膜过滤后，用溶出介质稀释适当倍数，采用UV法测定溶液的吸光度，计算氯诺昔康溶出量。特性溶出速率通过溶出量(mg/cm-2)-时间(min)回归曲线的斜率计算而得。
测定结果：氯诺昔康、氯诺昔康钠螯合物在水、PBS6.8磷酸盐缓冲液中的特性溶出速率曲线对比图如图9。由图9可知，与氯诺昔康相比，氯诺昔康钠螯合物在水中的特性速率提升约446.3倍；在PBS 6.8磷酸盐缓冲液中的特性速率提升约55.6倍。
7、单晶X射线衍射及结构解析
仪器：D8VENTURE单晶X射线衍射仪(Bruker，Germany)
靶：使用Mo-Kα靶
衍射波长：0.71073mm-1
扫描温度：243K
扫描范围：3.91°～50.02°
测定结果：氯诺昔康钠螯合物的晶体学数据
Figure BDA0003084977960000071
对其晶体结构分析：Na+为配位中心，通过多个配位键与氯诺昔康分子和水分子相连接。其中的氯诺昔康分子的β-酮-烯醇的羟基脱质子，羟基中的氧原子，即图10中的O1，与Na+成配位键，O1→Na1键长
Figure BDA0003084977960000081
氯诺昔康分子结构中的仲酰胺结构的羰基氧原子O2与Na+也通过配位键相连，O2→Na1键长
Figure BDA0003084977960000082
另外分子结构中上的噻嗪环的硫二氧化结构中的氧原子(即O4)与Na+也有配位键，O4→Na1键长
Figure BDA0003084977960000083
噻嗪环的氮原子N3与Na+存在着最长的配位键，N3→Na1键长
Figure BDA0003084977960000084
晶体结构中一分子结合水通过氧原子O5与Na+也形成配位键连接，即O5→Na1，键长为
Figure BDA0003084977960000085
综合来讲，每个Na+与一分子的氯诺昔康分子上的O1、O2、O4和N3以及水分子的O5共形成5个配位键，组成以Na+为配位中心的六面体，从晶体的Polyhedral示意图，如图11所示，可以清晰看出配位六面体的结构使得晶体稳定性更高。
而在对比例1-4中，采用其他金属盐(氢氧化钾、氯化钙、氯化镁、氯化铝)，均不能成功制备金属螯合物，可能是因为这些金属离子的半径均大于钠离子，且没有空轨道，从而导致不能形成金属螯合物。
本发明采用氯诺昔康与氢氧化钠形成氯诺昔康钠螯合物(即氯诺昔康-钠-一水螯合物，CCDC 2070378)，相比氯诺昔康原料药晶体，该螯合物的溶解度和特性溶出速率均有显著提高；与其他金属离子螯合物(如Co2+、Cu2+、Cr3+等)相比，本发明的钠螯合物具有良好的安全性，有望成为开发氯诺昔康口服固体制剂和冻干粉针剂的更好的药物固体形式。

Claims (9)

1.氯诺昔康钠螯合物，其结构式如式Ⅰ所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE002AA
，
其分子式为C13H9O4N3S2ClNa·H2O。
2.权利要求1所述的氯诺昔康钠螯合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤1，将氯诺昔康与氢氧化钠溶解于溶剂中；
步骤2，将步骤1的混合液浓缩后，于冰水浴中静置，抽滤取滤饼真空干燥，即得氯诺昔康钠螯合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤1中，所述氯诺昔康与氢氧化钠的摩尔比为：1:1。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤1中，所述溶剂为甲醇、水、乙醇、乙腈、异丙醇中的一种或几种的混合物。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤2中，静置时间为3-5h。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤2中，所述真空干燥的温度为20-40℃。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述真空干燥的温度为25-35℃。
8.一种药物组合物，包括权利要求1所述的氯诺昔康钠螯合物。
9.根据权利要求8所述的药物组合物：其特征在于：所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。
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