TW464642B - Substituted 4-biphenyl-4-hydroxybutyric acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors - Google Patents

Substituted 4-biphenyl-4-hydroxybutyric acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors Download PDF

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Susan M Bjorge
Lisa Marie Zadjura
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Description

經濟部中央標準扃|工消費合作社印赞 Α7 Β7 五、發明説明（1 ) 相關申請的交又參考： 本申請涉及1994年11月15曰申請的美國專利申請序列號 08/399,849; 1995年11月6曰申請的美國專利申請序列號 08/539,409 ;以及相應的pCT申請號w〇 9615〇96。美國專 利申請序列號08/399,846和08/539,409的公開内容在此作 爲參考合入。 領域： 本發明涉及酹抑制劑’更具體地説，涉及有利於抑制細 胞間質金屬蛋白f每的新穎4-二苯基-4-經基丁酸衍生物。 背景： 細胞間質金屬蛋白5每（亦稱爲細胞間質金屬内蛋白§每或 丽Ps)是鋅内蛋白g每中的一族，它包括但不限於胞間膠原 S每（亦稱爲丽P-1)、基質細胞溶素（亦稱爲含蛋白多糖 ί每、transin或MMP-3)、明膠g每a (亦稱爲72kDa-明膠5每 或MMP-2)和明膠5每B (亦稱爲95kDa-明膠S每或MMP-9)。 這些MMPs由包括成織維細胞和軟骨細胞在内的多種細胞分 泌，同時分泌的還有各種天然蛋白抑制劑，通稱爲TIMPs (金屬内蛋白f每的組織抑制劑）。 所有這些MMPs都能夠破壞各種關節軟骨或基底膜的聯結 组織成份。每種MMP以一種無活性的鉍原形式分泌出來， 它必須在以後的步驟中斷裂才能發揮其本身的蛋白水解活 性。除細胞間質破壞作用之外，一些丽Ps，如MMP-3可能 作爲其它MMPs，如MMP-1和MMP-9的體内活化劑（Ito，A_ 和Nagase， Η·， Arch. Biochem. Biophys.， 267, 211-6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) U3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -5 ίν 464642 A7 ________B7_ 五、發明説明（2 ) (1988); Ogata, Υ·; Enghild， J.和Nagase， H., J.
Biol. Chem, 267, 3581-4( 1992))。因此，過多的MMP-3 能夠啓發一連串蛋白水解活性。由此可想，特異性MMP-3 抑制劑應能限制其它MMPs的活性，而這些MMPs不直接受到 該抑制劑的抑制。 據報導，MMP-3能夠斷裂其它蛋白S每，如彈性蛋白g每的 内源抑制劑，從而使其失活（ffinyard，P. G.; Zhang, Z.; Chidwick, K.; Blake, D. R.; Carrell, R. W.; Murphy, G., FEBS Lett. 279, 9卜4 (1991)。因此， MMP-3的抑制劑能夠通過調節其它分解性蛋白5每之内源抑 制劑的水平而影響其活性。 一些疾病被認爲是由過多或意外出現的細胞間質破壞性 金屬蛋白S每活性、或由MMPs與TIMPs的比率失衡介導的， 它們包括：a)骨關節炎（Woessner, J. F·，Jr,; Selzer, M. G., J. Biol . Chem. 259, 3633-8 (1984)和Phadke， K.，J. Rheumatol.扭，852-60 (1983)) ;b)類風濕性 關節炎（Mullins, D. E‘，； Rohrlich，S. T.，Biochim. Biophys. Acta 695, 117-214 (1983); Woolley, D. E.; Crossley, M. J.; Evanson, M. J., Arthritis Rheum. 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 . : n ^^1. I ^^1--- 0¾ 、言 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 20, 1231-9 (1977)和Gravallese, E, M.; Dari ing, J. M. ; Ladd, A. L,; Katz, J. N.; Glimcher, 1. H., Arthritis Rheum,社，1076-84 (1991)) ;c)腺毒性關 節炎（Williams, R. J., ΙΠ; Smith, R. L.; Schurman, D. J., Arthritis Rheum. 33, 533-41 (1990)>; d)腫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標隼扃負工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（3 ) 瘤轉移（Reich, R.; Thompson, E, W.; Iwamoto，Y.; Martin, G. R.; Deason, J. R.; Fuller, G. C.;
Miskin， R.， Cancer Res.处，3307-12 (1988)和
Matrisian, L. M. ; bowden, G. T.; Krieg, P.; Fuerstenberger, G.; Briand, J. P.; Leroy, P.; Berathnach, R., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 8^, 9413-7 (1986)) ; e)牙周疾病（Overall, C. M.; Wiebkin, 0. f.; Thonard, J. C. J. Periodontal Res. 这，81-8 (1987)) ;f)角膜潰療（Burns, F_ R.; Stack, M. S.; Gray, R. D.; Paterson, C. A., Invest. Ophthalmol. Vis, Sci·迎，1569-75 (1989)) ;g>蛋白 展（Baricos, W. H.; Murphy G·; Zhou, Υ·; Nguyen, Η. H.; Shah, S. V.} Biochem. J. 254, 609-12 (1988) );h)動脈粥樣硬化鼠疫破裂引起的冠狀動脈血栓形成 (Davies, M. J.; Foster, K.; Hembry, R.; Murphy, G.; Humphries, S., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 祖，8154-8 (1991)) ; i)動脈瘤主動脈疾病（Vine, N. ; Powell, J. T., Clin. Sci. 81, 233-9 (1991); j) 節育（Woessner, J‘ F.，Jr.; Morioka, N.; Zhu, C.; Mukaida, T.; butler, T.; LeMaire, W. J., steroids 祉，49卜9 (1989)) ;k)營養不良大疱性表皮积懈（ Kronberger, A.; Valle, K. J.; Eisen, A. Z.; Bauer, E. A., J. Invest. Dermatol. 79, 208-11 (1982))； 以及1)外傷性關節損傷引起的變性軟骨喪失、導致炎症反 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS Μ4规格（2:0x297公髮） --------d-- (請先閱讀背面之注A$項再填寫本頁)
、1T Νί 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^4642 A7 --------B7 五、發明説明（4 ) ~~~~~~~一^ 應的症狀、由MMP活性介導的骨質減少、㈣下賴骨關節 疾病、神經系統的脱髓鞘疾等（chantry，A ; £打丨，c ; Groome, N., glynn, P4) j Neurochem. 50^, 688-94 (1988)卜 — 尋求新的治療法對關節炎疾病尤爲重要。骨關節炎（〇A) 、類風濕性關節炎（AR)和膿毒性關節炎的主要致殘影響是 關節軟骨以及隨後正常關節功能的發展性喪失。非固鞟抗 炎禁物（NSAIDs)—直用於疼痛和腫大的控制，但市面尚無 禁劑能夠防止或減緩這一軟骨喪失。這些疾的最終結果是 闞節功能的完全喪失，這只有通過關節植換手術才能得刻 治療。MMP抑制劑可望用於停止或逆轉軟骨喪失的發展， 從而避免或延遲手術的必要。 蛋白S每是轉移性癌症擴展幾個階段中的關鍵因素。在遑 一過程中，基膜中構架蛋白的蛋白水解遞降分解使原發部 位的腫瘤得以擴散、離開或返回這一位置、以及侵入遠處 的繼發部位。同時，腫瘤引起的血管生成對於腫瘤生長是 必要的，而且它依賴於蛋白水解组織的重製。對於各種類 型的蛋白f每進行的轉變感染試驗表明，細胞間質金屬蛋白 專每，特别是明膠酹A和B (分别爲MMP-2和MMP-9)在這些 過程中起著支配性作用。有關這—領域請參照妣丨丨丨⑽， D. E.; Rohrlich, S. T., Biochim. Biophys. Acta 695, 177-214 (1983); Ray, J. M.； Stetler-Stevenson, f. G., Eur. Respir. J. 7, 2062-72 (1994)^Birkeda 1-Hansen, H.; Moore, W.G.I.； bodden, M. R.； Windsor, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2]〇><297公楚） c请先閲讀背韵之注意事項异填寫本頁) .装.
IT 束 464642 經濟部中央標準局員4消費合作社印^ A7 B7 五、發明説明（5 ) ^ j.； BirkedaI-Hansen, B.; DeCarlo, A; Englar, J. A·， Crit‘ Rev. Oral. Biol. Med. 197-250 (1993)。 此外還可以看到，天然細胞間質金屬蛋白S每抑制劑TIMP -2 ( —種蛋白質）對細胞間質遞降分解的抑制能夠阻止癌 症的發展（De Clerck，Y. A·; Perez, N.; Shimada, jj ； Boone, T. C.; Langley, K. E.; Taylor, S. M., Cancer Res.⑯，701-8 (1992))，同時，TIMP-2在實驗 系統下能夠抑制腫瘤引起的血管生成（Moses，Μ· A‘； Sudhalter, J.; Langer, R., Science 248, 1408-10 (1990))。請參照De Clerck，Y·; Shimada, H.; Taylor, S. M.； Langley, K. E., Ann. N. Y. Acad. Sci. 732, 222-32 (1994)。另外也已表明，腹膜内投與時，合成細 胞間質金屬蛋白S每抑制劑巴提馬斯泰特（Batimastat)能夠 抑制人體結腸腫瘤的生成及其在裸鼠常位模型中的擴散 (fang, X.； Fu, X., Brown, P. D.; Crimmin, M. J.； Hoffman, R. M., Gancer Res. 54, 4726-8 (1994)> 並 延長帶有人體卵巢癌異種移植物的小鼠的生存時間 (Davies, B.; Brown, P. D.; East, N.; Crimmin, M. J.； Balkwill, F.R., Gancer Res. 53^, 2087-91 (1993) )。該化合物以及相關化合物的使用在ff〇-A-9321942中已 有描述。 已有幾項專利及專利申請公開了金屬蛋白5每抑制劑在阻 滯轉移性癌症、促使腫瘤消退、抑制癌細胞增殖、減緩或 預防骨關節炎引起的軟骨喪失、或在上述其它疾病治療中 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Λ4規格（21〇X 297公釐） ----------裝------訂------朿 (請先閲讀背面之注意^項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（6 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 的使用（例如，W0-A-9519965; W0-A-9519956; WO-A-9519957; WO-A-9519961; W0-A-9321942; WO-A-9321941; WO-A-9421625;美國專利號4,599,361;美國專利號 5，190,937; 1993年 12月 22 日發表的EP 0574 758 A1 ; 1988 年8月3日發表的EP 026 436 A1以及1992年12月30日發表 的EP 0520 573 A1)。這些專利椎薦的化合物具有一個肽 主幹，該肽主幹的一端帶有鋅配位化合基困（氧肟酸、硫 醇、羧酸或膦酸），同時還帶有各種側鏈，其中包括存在 於天然胺基酸中的和具有更特殊功能基團的兩種。這種小 肽通常不易吸收，因此其口服之生物可用率很低。它們也 容易發生蛋白水解代謝，因此半排出期很短。例如，W0-A-9321942中描述的化合物巴提馬斯泰特（Bat imastat)只 能做腹膜内投與。 經濟部中央標準局員工消費合竹社印製 1996年5月23日發表的W0 9615096中對經取代之4-二芳 基丁酸或5-二芳基戊酸及其衍生物用作細胞間質金屬蛋白 I每抑制劑進行了描述，它是作爲參考加入的1994年11月15 日申請的美國申請序利號08/339,849的部分延續。該申請 公開了兩種經取代之4-聯苯基-4-羥基丁酸衍生物（以下 示出的例33和34)。作爲MMP-3的抑制劑，這些化合物的 效力低於與其對應的4-聯苯基-4-氧代丁酸衍生物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐} 6 4 6 4 2
A7 B7 五、發明説明（7 )
W0 9615096例 1 異構體 A WO 9615096例 33 ICs〇486 ιιΜ (相對MMP-3) ICso 2，600 nM (相對MMP-3) 異構體B WO 9615096例34 IC50 5,000 nM (相對ΙίΜΡ-3) 尋找較先前肽爲基質之化合物更加有效、具有更高生物 利用率和生物穩定性、同時能夠優化用於特定ΜΜΡ對象的 ΜΜΡ抑制劑是必要的。這種化合物即是本申請的主題。 概要： W0 9615096中公開的取代4-二芳基-4-羥基丁酸作爲ΜΜΡ 抑制劑的活性似乎比同樣取代的相似物-經取代之4-二芳 基-4-氧代丁酸低。因此，現在發現其它4-二芳基-4-#里基 丁酸的活性異構體作爲MMP抑制劑時可能比相應的4-氧代 化合物更加有效，這十分令人驚奇。 本發明涉及具有抑制細胞間質金屬蛋白5每之活性的化合 物，其通式（I )如下： ----------裝------訂------泉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4規格（2】0X 297公釐） 46^642 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（8 ) 其中： T爲藥學上相容的取代基團； X 爲 0、1、或 2 ; m爲0或1-4的整數； η爲0或1 ;以及 或 Α和G均爲CH 2 ; 或 A爲化學鍵，G爲CH 2 ; 或 A爲CH或N ;以及 G爲CH ;以及 A通過下式成環鍵聯與G相連： (CH2 )0-3(Q)(CH2 )〇 3 ;其中 Q爲化學鍵、S、或0 ;以及 C、S、和0構成鍵聯原子； 導致一個環的形成，其中包括A、上述成環鍵聯、 和G ; 但須滿足以下條件： η與上述成環鍵聯中键聯原子的總數之和爲1至4 的整數；上述環中的雜原子數爲〇或1 ; R 1爲： *含6-10個碳的芳基，如果該芳基基图爲苯基，則X爲 1或2 ; -10 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 4 6 4 6 4 2 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（9 ) *包含4-9個碳和至少一個N、0、或S雜原子的雜芳基； *經芳基取代之烯基，其中芳基部分包含6-10個碳，烯 基部分包含2-5個碳； *經雜芳基取代之烯基，其中雜芳基部分包含4-9個碳 和至少一個N、0、或S雜原子，烯基部分包含2-5個 恢， *經芳基取代之坱基，其中芳基部分包含6-10個碳，坱 基部分包含2-5個碳； *經雜芳基取代之坱基，其中雜芳基部分包含4-9個碳 和至少'一個N、0、或S雜原子，缺基部分包含2 -5個 硬， 醢亞胺基； *N- ( 1,2-蓁二曱醯亞胺基）； ( 2,3_蓁二甲醢亞胺基）； *Ν- ( 1，8_蓁二甲醯亞胺基）； *Ν-吲呤醯基（Ν-丨ndoloyl); *N_ (2-mt 哈並二壬基）（N-(2_pyrrolodinonyl)); 琥珀醯亞胺基； 馬來醯亞胺基； *3-躲乙驢基（3-hydantoinyl); *1,2,4_尿咬基（1,2,4-urazolyl); *醢胺基； *胺基甲酸乙酯； *尿素； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2S0X297公釐） 464642 A7 B7 五、發明説明（10 ) *包含N原子且以N原子相連的非芳族經取代或未經取 代的雜環，包含一個額外的0或S; *胺基；以及 *ZR 8，其中 Z代表
II R 8爲： *包含6-10個碳的芳基； *包含4-9個碳和至少一個N、0、或S雜原子的雜 芳基； *芳垸基，其中芳基部分包含6-12個碳，垸基部 分包含1 -4個破；或 *雜芳烷基，其中芳基部分包含4-9個碳和至少 一個N、0、或S雜原子，境基部分包含1-4個 ϊώ * 峡， 但須滿足以下條件： 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
0 —Ζ爲0時，R8亦可爲具Η、烷基、或苯基終端 的伸垸氧基或衆伸烷氧基。 任何Τ或R1基團中的芳基或雜芳基部分可任意带有兩 個取代基，該取代基從以下組成基圑選取： -(CH2 ) y C(m(Ri2 )〇H、_(CH2 ) y ORU、
_(CH2 h SRU、_(CH2 ) Y S(0)RU、-(CH2 ) y S(O) 2 RU -12 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210XM7公釐） 464642 A7 B7 五、發明説明（11 ) > -(CH2 ) , S〇2 N(R11 ) 2 ' -(CH2 ) y N(R11 ) 2 ' _(CH2 ) y N(RU ) 2 COP、-OCUU ) 2 0-，其中兩個氧原 子都與芳環連接；_(CH2 ) y CORU、-(CH2 ) , C0N(R〗i ) 2 、-(CH2 ) y C〇2 R11、-(CH2 ) y OCORU、_#素，-CHO、 -CF3、-N〇2、_CN 和-R12，其中 y 爲〇-4 ; Rii 代表 H 或 含卜4個碳原子的低碳烷基；Ri2代表含卜4個碳原子的低 碳境基。 本發明製備的化合物爲非對映體的混合物。對於每一種 化合物，感興趣的物質是非對映體的混合物或者是非對映 體的混合物中丽P抑制活性較大的單一非對映體。藥學上 相容的鹽類也包括在本發明範圍之内。 除了以上描述的化合物之外，本發明還涉及樂學組合物 ，該組合物包含本發明中描述的化合物和一個禁學上相容 的載體。以後的詳細説明中對該化合物做了更具體的説明 〇 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明進一步涉及一種治療哺乳類中由細胞間質金屬蛋 白S每介導之病症以達到效果的方法，該方法包括對哺乳動 物投與一定量本發明中描述的化合物，它在這一病症的治 療中是有效的。以後的詳細説明中對該化合物做了更具體 的説明。 詳細説明： 本發明廣泛涉及具有以上所示通式（I )之細胞間質金屬 蛋白馘的抑制化合物。 式（I )中符號"T"代表一個禁學上相容的取代基團。典 本紙張尺度適用中國國家榡準（CMS ) A4規格（210X297公釐） 464642 A7 _ B7 五、發明説明（12 ) 型的基困T"爲自素、烷基、由垸基、烯基、坱基、 _(CH2 ) P Q (其中p爲0或卜4的整數）以及-烯基-Q (其 中烯基部分包含2-4個碳）等組成成份。後兩個基團中大 Q可以是芳基、雜芳基、-CN、-CHO、_N〇2、_C〇2R4、 -OCOR 4、-SOR 5、-SO 2 R 5、-C〇N(R 4 ) 2、 -S〇2 N(R4 ) 2、-C0R4、-N(R4 ) 2、-N(R4 )C0R4、 -N(R4 )C〇2 R5、-N(R4 )C0N(R4 ) 2、-OR6 和-SR6 〇 在這些式子中，R4代表H、垸基、芳基、雜芳基、芳垸基 或雜芳垸基；R5代表垸基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜 芳烷基；R6代表Η、垸基、芳基、雜芳基、芳垸基、雜芳 垸基、烯基、坱基、i烷基、醯基、或具有Η、烷基、或 苯基終端的伸烷氧基或衆伸垸氧基。被Q包圍或作爲Q之 一部分的組份中的不飽和鍵至少以一個碳原子與Q中的任 何Ν、0或S分開。（I )中的終端苯環可以是未取代的或者 可以帶有兩個取代基Τ，下標X相應地爲0、1、或2。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以下定義適用於上面討論Τ”的段落；"垸基”指直鏈、 分枝、環形和多環的、具有1-10個碳原子的烴基團；"鹵 烷基”指部分或完全#化的、具有1-10個碳原子的烷基基 團；1烯基'指直鏈、分枝、環形和多環的、具有2-10個碳 原子和至少一個雙键結合的不飽和烴基困；"坱基”指直鏈 、分枝、環形和多環的、具有2-10個破原子和至少一個三 鍵結合的不飽和烴基圏；"芳基"指具有6-12個碳原子之雙 碳環基中的芳香碳環，如苯基、聯苯基、或萘基；"雜芳 基"指6-12個原子的芳香環基，其中包含1-4個選自0、Ν和 -14 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X 297公嫠） 164642 A7 B7 五、發明説明（U) S的雜原子；1'芳烷基__指具有芳基基團終端的1-4烷基鏈 ;"雜芳烷基"指具有雜芳基基團終端的1-4破垸基鏈；"醢 基"指-C0烷基、C0芳基、或C0雜芳基；’伸烷氧基"指具有 1-6個亞甲基和一個氧的雙基團鏈；以及"衆伸垸氧基''指 具有1-6個亞曱基和2-3個氧的雙基團鏈，但每個氧必須以 至少一個碳與其它氧分開。 更具體地説，本發明的第一個方面涉及式（I )中化合物 ，式中每個A和G爲CH 2，η爲0。這種化合物具有以下 通式（Ε )。
OH I ：>Η c-ch2-c、 Μ co2h ^CH2)„rR1
式（Π)中m最好爲0、1或2。其中，當m爲0時，R1最 好爲 1 ^ ,ΟΗ 、、~\J 當m爲1時，R 1最好爲 -s- s
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製
15 SI ;以及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 464642 A7 B7 五、發明説明（14 ) 當m爲2時，R1最好爲 -〇 或
更爲理想的是，式（B)中τ爲鹵素或01{6，其中RS爲 1-6個碳的烷基或苄基；X爲];m爲〇或2 ;以及 當m爲0時，R 1爲 -s "Ο 當m爲2時，R 1爲 〇或 或~s
以及 ^ 1
OH 經濟部巾夫標準局員工消费合作社印敢 除式（Π )中的化合物之外，本發明的第二個方面涉及式 (I )中化合物’式中η爲〇或1 ; Α爲CH或Ν ; G爲CH ;而 且A通過一個成環鍵聯與G相聯，成環鍵聯之分子式爲 (CH2 )〇-3(Q)(CH2 )〇-3 ’ 其中Q 爲化學鍵、s 或0 ; C、S 和0構成鍵聯原子。這些參數的選擇導致一個包括A，上 述成環鍵聯和G的環形成。這一化合物的子集以式（I )爲 基礎，所須滿足的條件是：η是成環鍵聯中鍵聨原子總數 之和爲1至4的整數；環中的雜原子數爲〇或1。Τ、X、m 和R1與式（I )説明中的定義相同。因此，這些化合物具 有含4至7個成員的環。該環可能包括N、0或S的雜原子 ，以下式（ΙΠ )表示。 -16 - 本纸浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇Χ297公釐） ^1 ^—^1 r Jn n _ —^1« V / 0-¾-5 (#先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 6 46 4 ^ 五、發明説明（b) A7 B7
〇H ^02H g— c Η— C Η-(CH2)n-A—(CH2)m-Rt 乂
(CHaWR1 (ΠΙ) 在上述含環化合物的較佳子集中，n爲0 ; A爲CH ; 化學鍵；成環键聯爲-(CH2 ) 2 -。生成的化合物具有以下 通式（面a)。 'Ί/ (Hla). 最理想的是’式（Bla)中的化合物T爲自素或OR6的物 質，其中R6爲具有1-6個碳的垸基或苄基；X爲1 ; m爲 0或1。當m爲0時，最理想的r 1爲 f請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) .11 •s -〇
S
OH
S
或
•S
,ΟΗ C02CH3 \i__^'C〇2CH3 ;以及 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 當ni爲1時，最理想的r l爲 ο ο
f . V ·
-17 - 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Λ4規格（210x 297公嫠〉 A7 464642 B7 五、發明説明（16) 本領域中的技術熟練者清楚，本發明中的每種化合物都 以一種以上的非對映體形式存在，而且這種立體異構體在 生物系統中通常顯示出不同的活性。盡管在此只請求每種 混合物中活性較高的立體異構體，本發明實際包含了所有 可能對MMP具有抑制活性的立體異構體-不論其立體異構標 記如何。本發明還包括了各立體異構體的混合物，其中至 少有一種具有MMP抑制活性。 本發明還包括所請化合物之藥學上相容的"前驅藥物’。 這些通常是本發明中含酒精化合物的醯基化衍生物，或是 璇酸組份中的低碳烷基酯和低碳烷基醯胺，以及由羧酸功 能基團與經基基困之間的反應形成的内酯。前驅藥物的其 它類型已有所知，這些前驅禁物本身可能具有或不具有生 理活生，它們在治療對象體内被轉化成本發明中的活性化 合物。以下是内醏與物質的直鏈形式之間的互換示意圖。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 這些衍生物的製備在該領域技術範圍之内。 本發明中最理想的化合物於下表中列出、命名： 4_〔4- (4-氣苯基）苯基〕-4-羥基-2-(苯基硫代甲基 )丁酸； [2S，4R]-4-〔4- ( 4-氣苯基）苯基〕-4-羥基-2-(苯基 硫代甲基）_丁酸； 4-〔4- (4 -氣苯基）苯基〕-4 -维基-2-〔（4 -徑苯基） -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 6 46 4 2 A7 A7 B7 五、發明説明（17) -硫代甲基〕-丁酸； 活性更高的化合物[2S，4R]-4-〔 4- ( 4-氣苯基）苯基〕 -4-m基-2-〔（ 4-羥苯基）-硫代甲基〕丁酸和[2S，4S]_ 4-〔4- (4-氣苯基）苯基〕-4-躍基-2- ( ( 4-裡苯基）-硫代甲基〕丁酸； 4_〔 4- ( 4-氣苯基）苯基〕-4-羥基-2- ( 3-苯两基〉丁 酸； 活性更高的化合物[2S,4R]-4_〔 4- ( 4-氣苯基 > 苯基〕 钱基-2- (3-苯丙基）_ 丁酸和[2S，4S]-4-〔4- (4 -氣 苯基）苯基〕-4-經基-2- ( 3-苯丙基）_丁酸； 4_〔4- (4-氣苯基）苯基〕-4-m基-2- (2- (3-Ν,Ν-二 乙基胺甲醢基）笨乙基〕丁酸； 活性更高的化合物[2S，4R]-4-〔4- ( 4-氣苯基）苯基〕 -4-羥基-2- ( 2- ( 3-N，N-二乙基胺甲醯基）苯乙基〕丁酸 和[2S，4S]-4-〔4- (4-氣苯基）苯基〕-4-羥基-2-〔2-( 3-N，N-二乙基胺甲醯基）苯乙基〕丁酸； 4-〔4- ( 4-戊氧苯基）苯基〕-4-羅基-2- ( 3-苯丙基） 丁酸； 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 - --im I -I - - n^i ^^^^1 \eJ (錆先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 活性更高的化合物[2S，4R]-4-〔4- ( 4-戊氧苯基）苯基 〕-4-經基-2- ( 3-苯两基）-丁酸和[2S,4S]-4-〔4- ( 4-戊氧苯基）苯基〕-4-經基-2- ( 3-苯丙基）-丁酸； 4·〔4- ( 4-苄氧苯基）苯基〕-4-羥基-2- (3-苯丙基） 丁酸； 活性更高的化合物[2S,4R]-4-〔 4- ( 4-苄氧苯基）苯基 -19 - 本紙張尺度適用中國國家標準（（〕N.S〉a4規格（21〇.χ 29?公釐） 4 6 464 2 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（18) 〕-4-m基-2- ( 3-苯丙基）-丁酸和[2S，4S]-4- ( 4- ( 4-辛氧苯基）苯基〕經基-2- (3_苯两基）_丁酸； 4-〔4- ( 4-氣苯基 > 苯基〕-4-羥基-2- ( 2-1太醢亞胺基 乙基）丁酸； 活性更高的化合物[2S，4R]-4-〔4- ( 4-氣苯基）苯基〕 -4-權基-2- ( 2-酞醯亞胺基乙基）-丁酸和[2S，4S卜4-〔 4-(4 -氣苯基〉苯基〕_4 -經基- 2_(2-S太酿亞胺基乙基〉 -丁酸； 反-5-〔（ 4- ( 4-氣苯基）苯基）經甲基〕-反-2-苯基 硫代環戊烷羧酸； 活性更高的化合物[1S，2R，5S]-反-5-〔（ 4- ( 4-氣苯基 >苯基）-s-m甲基〕-反-2-苯基硫代環戊烷羧酸；和 [13,2尺，55]-反-5-〔（4-(4-氣苯基）苯基）-11-羥甲基 〕-反-2-苯基硫代環戊燒援酸； 反-5-〔（4- (4-氣苯基）苯基）鲽甲基〕-順-2- (2-甲氧基-羰基-苯基硫代）環戍垸羧酸； 活性更高的化合物（1S，2S,5S)_反-5-〔（ 4- ( 4-氣苯基 )苯基）-s-m甲基〕順-2- (2-甲氧基羰基苯基硫代） 環戊垸羧酸和（13,2\53)-反-5_〔（4-(4-氣苯基）苯基 )-R-#里甲基〕-順-2· ( 2-甲氧基羰基苯基硫代 > 環戊垸 羧酸； 反-5-〔（ 4- ( 4-氣苯基）苯基）羥曱基〕-反-2-壯讅 亜胺基-甲基環戊垸羧酸；以及 活性更高的化合物（13,21^53)-反-5-〔（4-(4-氣苯基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ^1 ^^1 --- - ί ^^1 - - -I - H ί US. 、言 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 6 4 6 4 2 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（19 ) )苯基）-s-m曱基〕-反-2-5太醯亞胺基-甲基環戊垸羧酸 和（13,2尺，53)-反-5-〔（4-(4-氣苯基>苯基）_11-羥甲 基〕-反-2-社醯亞胺基-甲基環戊烷羧酸。 一般製備方法： 本發明的化合物可利用已知的化學反應及步騍很容易也 製成。以下一般製備方法可幫助讀者合成抑制劑，後面實 驗部分中提供了更詳細的實例。 如在以下無特别定義，這些方法中的所有可變基困如一 般説明中所述。 一般方法A 本發明的化合物可在0¾至常溫條件下、在乙醇或四氫 〇夫喃等溶劑中用碉氫化鈉或氰基硼氫化鈉等選擇性氫化物 還原劑對經取代之4-聯苯基-4-氧代丁酸衍生物進行還原 而方便地製取。作爲其它選擇，還原劑也可以是任意幾種 技術熟練者用以將羰基還原成二級醇的其它試劑，但所要 滿足的條件是這種還原劑不在這些起始物質的T、羧基、 或R 1部分中引起不利的變化。 產物的異構體可透過結晶法和層析法的組合分離成單純 的形式。起始4-聯苯基-4-氧代丁酸衍生物的製備如美國 申請序列號08/539,409和W0 9615096中所述。
〇 (QH2)n II ：>H Red'n. 0 一 I - I— n^i. I - ! p^l_ - - -1 1 n^i ^^1 HI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
尸2W -R1 |CH2)n R1 c〇2H (D； -21 -
C-Q-C. (QH2)n co2h n'，::〜 本紙張尺度適用中國囤家標芈（CNS ) A4規格（2]ϋΧ 297公釐） 4 b 4 6 4 2 A7 ____B7 五、發明説明（20 ) 一般方法B —純淨的異構物質可按照方法A容易地製取 ，但要使用手性（chira丨）還原劑，如CBS系統（Corey, E. J.; Bakshi, R.K.; Shibata, S., J. Am. Chem. Soc. 1987， 109， 555卜5553，或Corey, E_J.; Bakshi， R.K.;
Shibata, S.; Chen, C.-P.； Singh, V.k., J. Am. Chem Soc. 1987, 109，7925-7926)，而不用硎氫化辦。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 本發明化合物的適當蔡學上相容之鹽類包括與有機或無 機鹼形成的加成鹽。從這些鹼中衍生出來的成鹽離子可能 是金屬離子，如紹、驗金屬離子，如納或卸、驗土金屬離 子，如转或錢、或者胺里離子，其中有些已知可用於迻一 目的。實例包括銨鹽、芳烷基胺，如二苄胺和N，N-雙苄基 伸乙基二胺、低碳垸胺，如甲胺、t-丁胺、普魯卡因、低 碳烷基派啶，如N-乙基哌啶、環芳基胺，如環己胺或二'環 己胺、金剛烷胺、苄星（benzathine)、或從精胺酸、離胺 酸等胺基酸衍生出來的鹽。鈉鹽或鉀鹽等生理上相容的费 類以及胺基酸鹽可如以下所述用於藥物，因此予以椎薦° 這些以及其它生理上不一定相容的鹽可用於適合下述目 的之產物的分離或提純。例如，在適當的溶劑中使用商於 化的單一對映異構體的純胺，如（6)-辛可寧，能夠生成冬 發明化合物之單一對映異搆體的鹽結晶，而在通常稱爲 "經典解析"的過程中將與其梱對的對映異構體留在溶浪^ 。由於任一個發明中化合物的對映異構體通常比其相反異 構體具有更大的生理活性，因此這一異構體可在結晶或浪 相中得到純化。鹽的生成透過使化合物的酸形式與等責腺 -22 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨〇〆297公釐） 464642 A7 B7 五、發明説明（21) 進行反應然後凍乾而獲得’其中所用的鹼在鹽能產生沉典 的介質或水性介質中提供反應反需的鹼離子。自由酸形式 可使用傳統的中和技術從鹽中獲取，如使用硫酸氫鋰、鹽 酸等。 本發明中化合物的適當醏和醯胺衍生物包括，例如4-维 基基圑的垸基和芳基羧酸酯、或羧酸的烷基或芳基醏、或 由羧酸和低碳垸基胺或天然胺基酸共同製備得到的鑲胺。 本發明中的化合物可抑制細胞間質金屬蛋S54MMP-3、 MMP-9和MMP-2 ’因此有利於以上所述病症的預防或治療。 因爲以上未列出的其它MMPs與那些列出的MMPs具有高度的 同源性’因此可以想象，本發明的化合物也應該在不同程 度上抑制這些其它的MMPs。現已證明改變所請化合物芳基 部分以及丁酸鏈上的取代基可影響對所列MMPs的相對抑制 程度。因此，對於這一通類的化合物可以利用選擇特定取 代基來進行"調節_'，從而加強它們對某種與特定病理症狀 相關的MMP(s)的抑制性，而盡可能少地影響那些無關的 iiMPs。 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明中的抑制劑可望用於人體和獸醫學應用。與此相 應，本發明涉及一種使用有效量的本發明化合物治療患有 上述由細胞間質金屬蛋白鞞介導之病症的哺乳動物對象（ 包括人體和/或爲乳品、食肉或皮毛工業或作爲窥物而飼 養的動物，如小鼠、老鼠、馬、牛、羊、狗、描等〉的方 法。在這一治療方法中，理想的哺乳動物是人。可達到的 效果包括：骨闞節炎、類風濕性關節炎、腺毒性關節炎、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐} 464642 A7 B7 五、發明説明（22) 牙周疾病、刀膜潰瘍、蛋白尿、動脈瘤主動脈疾病、營養 不良大疱性表皮鬆懈、導致炎症反應的症狀、由MMP活性 介導的骨質減少、顳部下頜骨關節疾病、或神經系統的脱 髄鞘疾病等的減輕；阻滯腫瘤轉移或外傷性關節損傷引起 的變性軟骨喪失；減少動脈粥樣硬化鼠疫破裂引起的冠狀 動脈血栓形成；以及節育的改善。在這一治療方法中，化 合物的用量可有效地抑制至少一種細胞間質金屬蛋白g每的 活性，從而達到預期的效果。 本發明的化合物用於藥用组合劑，該组合劑包含有效成 份以及一種或多種藥理上相容的栽體、稀釋劑、塡充劑、 結合劑、以及根據預計用禁方式和劑量所使用的其它賦形 #1 〇 抑制劑可按本領域技術躲者所㈣任何通當方式投用 。適當的非腸道使用方法包括靜脈内、關節内、皮下以及 肌内投與。 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ - I m ^^1 ^^1 m ^^1 tt— I -. I TJ. (請先閱讀背面之ii意事項再填寫本頁) 靜脈内投禁可用以獲得對血漿内樂物量的精確控制。禁 物在脂質體中的淨留可以幫助改善半排出期和禁物命關節 腔内的定點投入。將配位禮結合到與滑膜特異的大分子接 合的脂質體外部，可以改善以關節腔爲目標的脂質趙的選 擇性。此外，也可在肌内、關節内或皮下注射經過或未 經微囊化製成的分解性微小球體（例如，由聚（DL_丙膠酯 -co-乙膠酯的微小球體）的藥物，以獲得更長期的、穩定 的禁物釋放。爲了用蔡更爲方便，可以使用植入腹膜内的 儲囊或隔膜，如Pharmacia提供的Percuseai系統。使用注 -24 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（ 4 6 4 64 2 A7 ____________B7 五、發明説明（23 ) 一- 射筆（如Novo針或Q-筆）或無針喷射式注射器（如Bi〇ject 、Mediject或Becton Dickinson提供的注射器）也可提高 方便和患者配合程度。博動釋放等延長的零級释放或精確 控制的釋放也可按照需要使用可内植的泵來完成，此時禁 物透過通入滑膜間隔的插管供給。例如ALZET滲透栗等从2么 提供的皮下植入滲透泵。 鼻腔供禁時可將藥物製成包含纖維素、聚丙烯酸鹽或聚 碳酸酯（polycarbophil)等的生物膠黏粒狀載體（〈200微米） ，同時加入適當的吸收增強劑，如磷脂或璉基肉鹼。現有 的系統包括DanBiosys和Scios Nova開發的產品。 口服供華時可將樂物製成禁片、夾心禁片、糖衣華丸、 硬或軟膠囊丸、液劑、乳劑或懸液。口服供藥時也可將禁 物製成腸内夾心膠囊，該膠囊是爲使樂物在消化性蛋白西每 活性較低的結腸内釋放而設計的。實例包括由ALZA和 Scherer蔡物供給系統分别提供的0R0S-CT/0smetTB和 PULS INCAP™。其它系統使用可被結腸特異性細菌偶氮還 原S每降解的偶氮交聯策合物，或者使用那些可在結腸内由 於pH上升而被活化的PH敏感聚丙烯鹽酸聚合物。上述系統 可與現有的多種吸收增強劑結合使用。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —--- -- ill In - ^^1 I— - - n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 肛門供藥時可將藥物製成栓劑。 本發明的化合物可透過添加各種技術熟練者所熟知的治 療性插入物、無機或有機載體而製成上述禁劑。其中包括 但不限於乳糖、玉米澱粉或相關的衍生物、雲母、植物油 、壤、脂肪、多元醇，如衆乙二醇、水、蔗糖、酒精、甘 -25 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公着） 464642 A7 ______B7 五、發明说明（24 ) ^^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 油及類似物質。根據需要也可添加各種防腐劑、乳化劑、 分散劑、食用香料、濕潤劑、抗氧化劑、增甜劑、著色劑 、穩定劑、鹽、緩衝劑、及其它類似物質，以幫助增加禁 物製劑的穩定性或提高有效成份的生物利用率、或製成味 道或氣味良好的口服樂劑。 禁學組合物的用量取決於投用對象和所治療的症狀。本 領域的技術熟練者無需進行過多的試驗即可根據其所知的 规定確定必需的藥量。此外，必需禁量也可根據對目標藥每 的量的確定計算出來，該馘必須得到抑制才能夠治療這種 病症。通常，每公斤體重每天约0.05毫克至150毫克的劑 量（每個成人每天約4毫克至12毫克）有助於上述治療病 症。但是應該明白，用於特定對象的特定劑量水平則取決 於多種因素，其中包括治療對象的年齡、體重、一般健康 狀況、性别、和膳食情況、所用特定化合物的活性和預測 副作用程度、投樂時間和方式、排泄速率、以及蒂物結合 使用狀況和所治特定病症的嚴重程度。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 本發明的細胞間質金屬蛋白Ϊ每抑制劑不僅有助於以上討 論的生理病症，同時也有助於金屬蛋白5每的純化和細胞間 質金屬蛋白林活性的檢測等工作。這種活性檢測既可以在 體外使用天然或合成S每製劑進行，也可以在體内進行，例 如使用自發產生、或由外源試劑謗發產生或由破壤關節穩 定性的手術引發產生異常分解性5每的動物模型（使用經遺 傳變異或基因突變的動物）進行。 實驗： -26 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 46 46 42 A7 五、發明説明（烈） 一般步驟： 除另外説明外，所有反應均在氬的絶對氣壓下使用火炎 乾燥或烘箱乾燥的玻璃器狐以及磁攪拌進行。敏感液體和 溶液利用注射器或插管傳送，經橡膠隔膜注入反應器。除 另加説明外’所有反應產物溶液均使用Buchi蒸發器進行 滚縮。 材料： 使用商品級試劑和溶劑時不經過進一步純化，但乙醚和 四氫战喃一般是在氬氣中從鞔游基二苯酮（benz〇phen〇ne ketyl)中蒸餘而來，亞甲基氣在氬氣中從氫化鈣中蒸餾而 來。很多特種有機物或有機金屬起始材料及試劑來自
AldrichA 司，1〇〇1 ffest Saint Paul Avenue, Milwaukee ，I 53233。溶劑通常來自em Science，其產品由VffR
Sc i ent i f i c經銷。 層析法： 分析薄膜色譜（TLC)在Whatman®的60 A F-254 250微米 預塗玻璃襯板矽膠平板上進行。斑點的顯像利用以下任一 技術進行：（a)紫外光照射；⑻暴露於碘蒸氣；⑷將平 板浸入10%磷鉬酸的乙醇溶液，然後加熱；以及（d)將平板 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 浸入含有0.5%濃縮硫酸的p~對甲氧苯甲醛的邶乙醇溶液， 然後加熱。 柱層析使用230-400目的EM Science®矽膠進行。 分析高性能液相色譜（HPLC)f±1 mL milW及施峨測 條件下使用4.6x 250mm的Microsorb❿層析柱進行。半製 -27 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇χ297公楚） 464642 經濟部中央標隼局員工消費合作社印聚 A7 B7 五、發明説明（沈） 備肝1^在241»1111丨11-〗及28811111檢測條件下使用21.4父250 mm的Microsorb®層析柱進行。 儀器： 熔點（mp)使用Thomas-Hoover熔點測定器確定，未經修 正0 質子（1 H)核磁共振（NMR)光譜（除N0ESY實驗）使用通 用電器公司的GN-0MEGA 300 (300 MHz)光譜儀測定，碳13 (IS C)的核磁共振光譜使用通用電器公司的gn-OMEGA 300 (75 MHz)光譜儀測定。以下實驗中合成的大多數化合物都 經過NMR分析，所得各光譜均與提出的構架一致。 1 HNMR N0ESY (核Overhauser效應光譜）光譜由Bruker DMX-500 ( 1 H:500.15 MHz, 13C=125.78 MHz) NMR分光議 進行自行收集。數據處理在Silicon Graphics Indy電腦 上使用Bruker XWINNMR軟體進行。 質講（MS)數據在Kratos Concept的1-Η分光議上使用液 絶二代離子（LCIMS)-—種新型快速原子轟擊（FAB)取得。 以下實驗中合成的大多數化合物都經過質譜分析，所得各 光譜均與提出的構架一致。 综合注釋： 對於多步骤程序，連續步驟以號碼標明。步驟中的改變 部分以字母標明。表格數據中的點線表示連接點。 實驗程序 例1和2
f2S，4R]-4- (4- ( 4-氩笨基）笨基〕-4R-羥某-2- ( U -28 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2】0x297公釐） I--- n n - u -------丁 ，1' (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 464642 五、發明説明（27 ) 硫代甲基）丁酸和「2S, 4S卜4- Γ4- ( 4-氣苯基）U〇 -4-羥基-2-(苯基硫代甲基）丁酸的製備
ΑΊ Β7 [S]-4-〔 4- ( 4-氣苯基）苯基〕-4-氧代-2-(苯基硫代 甲基）丁酸（參考化合物A )按照WO-09615O96 (例197) 所述製備。該物質（6.52克，15.9毫莫耳）的純乙酵溶液 (100毫升）在氬氣中進行冰浴（〇*C!)冷卻攪拌的同時，分批 加入硼氫化鈉（4.12克，109毫莫耳）。冰浴融化的同時不 斷攪拌反應混合物，然後置於常溫下過夜。加入水（10〇毫 升）使含有大量白色固體的反應產物混合物冷卻，然後在 眞空下蒸發至原體積的约1/3。濃缩的混合物與約】〇〇毫升 的乙酸乙酯混合，然後在充分攪拌的同時小心加入1N鹽酸 使之冷卻，直到水相爲強酸性爲止（氫氣從過多的硼氳化 物中放出）。去掉水相，有機物水洗之後用鹽水清洗數遍 ，然後在硫酸鈉上乾燥，於眞空下蒸發。使殘餘物盡量溶 解於100毫升的亞甲基氣/甲醇混合液（99:1)中，然後濾 出被證實爲純淨單一異構體[2S，4S]_4-〔4-(4-氣苯基 )苯基〕-4-羥基-2-(苯基硫代曱基）-丁酸的白色固體 ’如分析HPLC所示（矽柱，1毫升/分鐘，99:1亞甲基氣 /甲醇混合液加0.05%醋酸，於254nM處檢出峰値，該4-S 異構體於第二步洗脱）。在預備（46mm ID)矽HPLC層析柱 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Λ4規格（2!〇x297公釐） ^^^1 ^^^1 ! .· 、-° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 4 6 4 6 4 2 A7 ___ B7 五、發明説明（28) 上使用相同溶劑對濾液進行層析（80毫升/分鐘），然後將 最佳餾分在眞空下濃縮至少量、冷卻、過濾並收集結晶， 從而製成444毫克純淨的4R同分異構體。 最先洗脱的大量物質爲4-羥基酸的内酯異構體混合物， 其分離如參考化合物B和C之步驟中所示。這些内酯的 NMR評償以及那些異構體例1和2中的異構體的關係引出 了對羥酸中碳-4之立體化學構架的鑒識（見參考化合物b 和C之步驟）。 例 1 (2S，4R) : MP 122-123’C ; HPLC ( 1 毫升/分鐘， 1%甲醇於亞甲基氣加0.05¾醋酸，Rainin 4_6mmX25cm發 柱）tR=10‘02 分鐘；[<x]d+64.4。（辽 0.55，丙綱）； 1 HNMR (丙酮-d6 ) 0 7.12-7.7 (m，13H)，4.82 (dd， J=4.04, 8.45 Hz, 1H), 3.2 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 其它在丙酮峰値下。 例 2 (2S，4S) : MP 137-138eC ; HPLC (條件同上） 1=13.11 分鐘；[〇( ]D+ +28_8β (£ 0_93，丙_); i HNMR (丙酮-d6 ) δ 7.15-7.7 (m，13H)，4.83 (dd, J=5.88, 8.46 Hz, 1H), 3.25 (d, J=6.61 Hz, 2H), 2.79 (in, 1H), 1.95-2.25 (m, 2H).
參考化合物B和C 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 --------裝-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) [2S，4R]-4-〔4- ( 4-氣苯基）苯基〕-2-(笨某絲夜甲其 )--丁内酯和『2S，4S卜4-〔4- ( 4-氣笨基）笨墓1 -2-(苯基硫代甲基）-r_丁内酯的分離： -30 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 464642 A7 B7 解 五、發明説明（29)
I I ---1 —II - - 士h - ϋ κ Γ 、-° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 對在矽柱上使用5%乙酸乙酯的己烷溶液或0-1¾之缓慢梯 度的甲醇亞甲基氣溶液從[2S，4S和R]-4-〔4- ( 4-氣苯基 >苯基〕-4-躍基-2-(苯基硫代甲基）-丁酸中純化出來 的早期濃縮餾分進行的預備HPLC引出了對每種丁内喃 異構體之純淨樣品的分離（參考化合物B和C)。 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 手性環碳附近的相對立體化學性質的確定可透過鑒别舆 這些碳相接的質子的相對位置來完成，也就是説，質子對 是在環面的同一邊還是在相對的一邊。NMR光譜，特别是 一維或二維核Overhauser效應光譜（NOESY)是解決這一間 題的理想手段，該技術根據質子空間上相對的臨近有效地 利用了差動核Overhauser增強作用（NOEs)。參照Macura ’ S.和Ernst, R.R.， J. Moi. biol., 1980， 206, 397。對 丁内酯的兩個異構體使用了這一技術，從而顯示出帶 有順質子（2S，4S)之異構體的H-1和H-4之間較帶有反質子 (2S, 4R)之異構體具有更高的N0E。所有在兩種異構體的 内酯環上的其它質子和與其連接的CH2間觀察到的其它N0E 均與本説明前後一致。 純化的結晶羥酸（例1和2 )是比較穩定的固體，但由於 自發内酯化作用的發生，這些化合物的陳舊溶液中會遂渐 出現一種或其它内酯。這一點已從5 5.40 ppm時4S内齒上 31 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ规格（210X 297公釐） 4 6 46 4 2 A7 _ B7 — __ __ . .. - - _ _ 五、發明説明（加） --------裝-- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 和δ5.65 ppm時4R内醏上H-4的化學變動得到證明。因此 ，轉變成2S，4R内S旨的羥酸被確認爲是2S，4R羥酸（例1) ，轉變成2S, 4S内醏的經酸被確認爲是2S，4Sm酸（例2) Ό 化合物 B (2S, 4R) ： MP 122-1231C ； i HNMR (CDC1 3 , 500 11以）5 7.2卜7‘60(1]1族，1311，芳香11)，5.65((1(1， J=4.59, 7.98 Hz, 1H, H-4), 3.55 (dd, J=3.74, 13.29 Hz, 1H, SCH), 3.04 (dd, J=9.97, 13.28 Hz, 1H, SCH) ,2.94-2.98 (m, 1H, H-2), 2.64-2.70 (m, 1H, H~3A), 2.46-2.51 (m, 1H, H-3B)。 化合物 C (2S, 4S) ： MP 142-143eC ； 1 HNMR (CDCi 3 , 500 MHzM 7‘21-7,60 (m 族，13H,芳香H)，5.40 (dd, J=5.79, 10.58 Hz, 1H, H-4), 3.65 (dd, J=3.50, 13.40 Hz, 1H, SCH), 2.96 (dd, J=9.90, 13.37 Hz, 1H, SCH), 3.02-3.07 (m, 1H, H-2), 2.87-2.92 (m, 1H, H-3A), 2.07 (dd， J=12.26, 23.08 Hz, 1H, H-3B)。 例3和4 『2S, 4ΙΠ-4- f 4- (4-氣苯基 > 苯基〕羥基-2- (3-苯 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 46 46 4 2 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（31) [S]-4-〔4- (4-氣苯基）苯基〕-4-氧代-2-(苯丙基> 丁酸（參考化合物D )按照W0-09615096 (例116)所述製 備。該物質（1.00克，2.46毫毫莫耳）的純乙醇溶液（30 毫升）在氬氣中進行冰浴（0¾)冷卻攪拌的同時，分批加 入硼氫化鈉（0.743克，19.6毫莫耳）。冰浴融化的同時 不斷攪拌反應混合物，然後置於常溫下數天。加入水（150 毫升）和乙酸乙醋使含有大量白色固體的反應產物混合物 冷卻，然後在充分攪拌反應產物混合物的同時逐滴加濃硫 酸使水相成爲強酸性。去掉水相，有機物用水清洗數遍， 然後在硫酸鈉上乾燥，於眞空下蒸發》在預備HPLC層析柱 (裝有13-23微米傾斜矽的Prochrom)上使用1¾甲醇亜甲 基氣溶液對白色殘餘物進行層析，製成292毫克純淨的第 一洗脱異構體和267毫克純淨的第二洗脱異構體。 用Dean Stark分離器除水進行分餾時，使用加有痕量甲 苯磺酸的苯分别處理4-羥基甲酸的每種異構體可以形成 -内酷。然後’對於内喃所做的核〇verhauser效應光講 (N0ESY)實驗可以用於確定這些内蜡異構體中的那些具有 4S ’哪些具有4R立體化學構架，以及進一步哪些羥基甲酸 具有每種立體化學構架，因爲向内酯的轉變不引起立體化 學構架的改變。 例 3 (或 4 )(第一洗脱 > :MP l〇3-104tl ; HPLC ( 2 毫 升/分鐘1¾曱醇亞甲基氣溶液，Rainin 4.6mmX 15cm石夕柱 )^二6.55分鐘，111關]^(〇]^0弋6)<5 12.10(3，111)， 7.65 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.46 Hz, 2H), -33 - 本紙張尺度it财關家而（CNS ) A4規格（2Γ〇χ 297^^7 I «^1 : n n I (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 464642 A7 B7 五、發明説明（32) 7.48 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.09 Hz, 2H), 7.24 (t, J=7.36 Hz, 2H), 7.11-7.15 (m, 3H), 5.28 (d, J=4.78 Hz, 1H, OH), 4.46-4.52 (m, 1H), 2.46- 2.61 (m，3H 部分在 DMSO 之下），L76-1.89 (m，1H), 1.36-1.65 (m, 5H)。 例 4 (或 3 )(第二洗脱）：MP 155-157*C ; HPLC (條件 同上）tR=9.75分鐘，1 HNMR ( DMSO-d 6 ) 5 12.04 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.46 Hz, 2H), 7.36 (d, J-8.09 Hz, 2H), 7.22 (t, J=6.99 Hz, 2H), 7.10-7.15 (m, 3H),
5.28 (bs; 1H, OH), 4.49 (bm, 1H), 2.3-2.7 (m, 2H DMSO 之下），2.21-2.28 (τη，1H), 1.88-1.97 (m, 1H), 1.4-1.65 (m, 5H).
參老化合物F和G 「2S1-4-〔 4- ( 4-氩笨某）靟基]-4-氧代-2-〔（ 4-m基 笨基）硫代甲基：）-丁蛑釦[2R〗-4- [4-1A-氣笔羞）苯基 1 -4-氣代-2- f ( 4-铿基笨基）硫代甲基〕丁酸的分離： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·
-1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝
本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 6 4642 A7 A7 B7 五、發明説明（33) 基苯基）硫代甲基〕-丁酸（5.6克）按照WO-09615096 (例 204 >中所述製備而成。按照D. Arlt, B. Boemer, R. Grosser和W. Lange , Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 30 (1991) No. 12，Pages 1662-1664,在一個專利手性靜止 栢上對該物質進行層析，從而將該外消旋物分離成對映異 構體。第一個洗脱的異構體是帶有旋光正號的2S異構體 (1.60克），第二個洗脱的異構體是帶有旋光負號的2R異構 體（1.43克）。 化合物 F (2S) : MP 130-132*C ; HPLC ( 1 毫升/分鐘 1% 乙醇的己燒溶液，專利4.6隨X 25cm手性柱）tR=7.72分鐘 ，純度99_6%;[«]〇+1〇2.61〇(2〇.88，丙酮）；1冊11^ (CD30D)67‘97(d，J=8.46Hz，2H)，7.69(d，J=8,46 Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.45 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.82 Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.46 Hz, 2H), 6.70 (d, J=8.82 Hz, 2H), 4·86 (bs, 2H), 2.98-3.54 (m族，5H)。 化合物G(2R):HPLC(1毫升/分鐘1%乙醇的己垸溶液 ，專利4.6mmx 25cm手性於)tR=l〇.80分鐘，純度99.8% ; [c( ]d-1〇3.8° (£ 1.0，丙酮）；1 HNMR (CD3 0D)同化合 物C。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 例5和6 【2S，4R]-4_〔4_ (4-氣苯基）苯基〕里基-2-〔（4_經 基苯基）硫代甲基〕丁酸和[2S, 4S卜4-〔 4- ( 4-氣苯基 )苯基〕-4-羥基-2-〔（ 4-羥基苯基）硫代甲基]丁酸的 製備： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2;0>< 297公釐） A7 B7
4 6 4 6 4 2 五、發明説明（34)
0H
例1和2中的一般方法可用於製備這些化合物’但使用 的是上述參考化合物F ’而非[S]_4-〔4- ( 4-氣笨基）苯 基〕-4-氧代-2-(苯基硫代甲基）丁酸。 例 7-16 名稱和架構如下所示。例5和6中的一般方法可用於製 備例9-20中的化合物，但使用的是按照WO-09615096中步 驟製備的適當4-氧代化合物，而非[S]-4-〔 4- ( 4-氣苯基 )苯基〕-4-氧代-2- ( 2-酞醯亞胺基已基）丁酸。 装—— f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 36 本紙張尺度適用中國國家樣隼（CNS ) Λ4規格（2丨OX29?公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印掣 4 6 4 6 4 2 A7 B7 五、發明説明（35 ) I ¥0-09615096中的化合物 川於製埔： (C2H5)2N{0)C 例146 例7和8 _9? 〈。乂 \^V..例86 例9和10 c®Hs 例 100 例Π和12 例296 例13和14 > 例299 例15和16 -37- I i ··_ I-----士^^^1 I (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X2町公嫠） 46 46 4 2 A7 B7 五、發明説明（36 ) 例7-8 [2S，4R]-4- X4- ( 4-1苯基）笨n —4-羥基-2- ί 2- ( 3-Ν，Ν-二乙基胺笨乙基1 丁酷和丨2S,4Sl-4- C 4-( 4-氣笨基）苯基〕二羞^_|：2- ( 3-N.N-二乙某胺甲醢 基）笨乙基〕丁酸的_製備；廣 讀 先 閱 % 背 ιέ 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁
例 9-10 [2S,4R〗-4-〔 4- ( 4-戊氧苯基》茇甚ί-4-經美-2- ( 3-苯 丙基）丁酸；[2S,j^J-4-〔4- ( 4-戍氪苽基）苽基]-4- 經基-2- ( 3-笨丙基）丁酸的银借
J；2S,4R〗-4-〔 4- ( 4-芊氣笨基）-苯基1-4-钱基-2- (3· j：丙基）丁酸和丨2S，4S〗-4- 苄氧苯基）-苯基〕 -4-鲽基-2- ( 3-茉丙墓）丁酸的製備；
S C02H 經濟部中次摞準扃員工消費合作社印笨 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)Λ4规格 (210Χ 297公釐） 4 6 4 6 4 2 A7 B7
五、發明説明（37 廣'
#] 13 ~ 14 (15,21^5幻—-戽-5-〔（4-(4-氪笨基）笨基）-5-羥甲基 〕-反-2-苯基硫代環戊烷羧酴釦nsf2R，5S卜及-5- Γ f 4 -(4-氣苯棊J苯基）-R-經甲基-反-2-笨基硫代環烷姨醴 的製備； .^ϋ n^i —^n ϋ^— In m m j— - - -*^n，一rJ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
OH C02H
例 15 -16 (1S,2R,5S)-反-5- [ (4- (4-氪茉基、茉基）-S-經甲 1 1 -順-2- ( 2-甲氧基羰基苯基硫代）-環戊烷羧酸和（H 2R，5S)_反-5- [ (4- (4-氣革甚、裳其> -R-维甲基〕_順 -2- ( 2-甲氧基羰基苯基硫代）環戊烷鑀酸的製盤 本紙張尺度適用中國國家標车（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 464642 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（38) MMP抑制的P218驟冷答本,油丨宕： P218驟冷螢光測定（微熒光特徵測定）是對最初Knight 等所述方法（C. G. Knight et al .，FEBS Letters, 296, 263-266 (1992))的改進，它用於光析管中相關受質和多 種細胞間質金屬蛋白鉍（MMPs)的測定。我們對本發明的每 種代表性化合物以及三種MMPs，即MMP-3，MMP-9和MMP-2 進行了適合96-槽微量滴定平板和Hami丨ton AT⑧工作站的 測定和平行分析。 P218螢光困基晳： P218是一種合成受質，其卜終端位置上具有一個4-乙醢 基甲氧基香豆素（MCA)基®，内部具有一個3- ( 2,4-二 硝基苯基）-（L)-2,3-二胺基丙醯（DPA)基ffi。這是對 Knight (1992)報導的、用作細胞間質金屬蛋白SI之受質 的肽的改進。一旦P218肽被切斷（斷定的剪切點是Ala-Leu結合處），便可在螢光計上檢出MCA基租於328nm處激 發、393nm處發射的螢光。目前，P218由BACHEM Bioscience公司專門爲Bayer公司製作。P218的構造爲： H-MCA-Pr〇-Lys-Pr〇-Leu-Ala-Leu-DPA-Ala-Arg-NH 2 (Mf 1332.2) 重組人體CHOfel晳泫音（MMP-3): 重組人逋CHO MMP-3鉍原：人體CH0前驅間質溶素-257 (MMP-3酉每原）按照Housely等（T. J. Housley et al ， J. biol . Chem. , 268, 448卜4487 (1993))所述進行表 現和純化。 -40 - (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 裝·
，1T 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 464642 A7 ____ B7 五、發明説明（39) 裝— f請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) MMP-3商每原的活化：1.72αΜ MMP-3酹原（100wg/n»L)置 於含有pH 7.5的5 inM Tris、5 mM CaCl 2、25 nM NaCl和 0,005% Brij-35的MMP-3活化緩衝液中，在25t：下與TPCK (Ν-甲苯磺醯基-(L)-苯丙胺酸氣甲基酮）胰蛋白S每（1: 100 w/w對MMP-3f每原）一起溫育30分鐘使之活化。然後加 入黄豆胰蛋白酹抑制劑（SBTI ; 5.1 w/w對胰蛋白S每濃度） 使反應停止。本活化過程形成了仍然具有該鉍C-终端部分 的45 kDa活性MMP-3。 人體重組明膠S每原A(MMP-2)的製備： 人體重組MMP-2S每原：人體明膠蕺原A(MMP-2S每原）按照 Fridman等的方法（R. Fridman et al.，J_ Biol. Chem. 267, 15398-405，（1992))使用牛痘表現系統製備而成。 經濟部中央標準扃員工消費合作社印衆 MMP-2聆原的活化：MMP-2酹原（252毫克/毫升）用含有 25mM pH 7.5 Tris 、 5 mM CaCl 2 、 150 mM NaCl和0·005%. Bri j-35的MMP-3活化緩衝液稀釋成最終濃度爲50毫克/毫 升的溶液。在0.05N NaOH中製備lOmM的p-胺基苯醋酸采 (ΑΡΜΑ) (3.5毫克/毫升）。在反應溶液中加入1/20的ΑΡΜΑ 溶液，使最終ΑΡΜΑ濃度達到0.5mM，然後馘在37eC下溫育 30分鐘。將活化的MMP-2 (15毫升）用2L MMP-2活化緩衝液 透析兩遍（透析膜用含有0.1¾ BSA丽P-2活化緩衝液的溶 液進行〗分鐘預處理，然後充分水洗）。使用Centricon 濃縮器（濃縮器也用含有0.1% BSA MMP-2活化緩衝液的溶 液進行1分鐘預處理，水洗後用MMP-2活化缓衝液衝洗） 對鉍進行濃縮，然後再稀釋、再濃縮’重復兩遍。用MMP —2 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 464642 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 _____B7五、發明説明（40) 活化緩衝液將鉍稀釋至7.5毫升（原體積的0.5倍）。 人艚舌组明膠g每原B (MMP-9)的製備： 人體重組MMP-9I每原：按照Wilhelm等（S. M. Wilhelm et al., J- Biol. Chem., 264, 17213-17221 (1989)) 所述從U937 cDNA中衍生出來的人體明膠f每原B (ΜΜΡ-9Ϊ每 原）利用桿菌病毒蛋白表現系統表現出其直鏈形式。西每原 按照前述方法（M.S. Hibbs，et al.，J. Biol. chem. 260, 2493-500 (1984))提純。 MMP-9薛原的活化：MMP-9薛原（20微克/毫升）置於含有 5ibM pH 7.4 Tris、150mM NaCl、lOmM CaCl 2 和0.005¾ Brij-35的MMP-9活化緩衝液中，在37T〇下與〇.5mM的p-胺 基苯醋酸汞（ΑΡΜΑ) —起溫育3.5小時使之活化。該j每用同 一緩衝液透析以除去ΑΡΜΑ。 儀器： Hamilton Microlab AT Plus® :MMP特徵測定使用 Hamilton MicroLab AT Plus® 自動進行。Hamilton程序 設定爲：⑴使用2.5mM抑制劑原液的100¾ DiiSO溶液連續自 動稀釋多達11個潛在的抑制劑；⑵將受質和抑制劑先後分 裝到一個96-槽的Cytofluor平板内；和⑶向平板内攪拌加 入單一的酹使反應開始。在受質添加點開始該程序、重新 攪拌稀釋的抑制劑、以及加入转使反應開始可以自動準備 出以後其它S每的平板。由此，所有MP測定都使用同一抑 制劑大稀釋度進行。 微孔Millipore Cytofluor II :溫育之後，平板於一-42 - (讀先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •I於' 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2!OX297公釐> 經濟部中央標準局員工消費合作社印褽 464642 A7 B7 — —---- ---------------- - -- 五、發明説明（41)
Cytof丨uor I螢光計平板讀數器上讀教’以340nM激發， 於395nM處發射，增益設置在80度。 緩衝液； 微螢光計反應缓衝液（MRB):用於微勞光測定的試驗化 合物、S每和P218受質的稀釋使用含有5〇mM pH 6.5的2-( 嗎ΰ林〉乙院續酸（MES)、10mM CaCl 2、150mM NaCl、 0.005¾ Brij-35和1¾ DMSO的微螢光計反應缓衝液進行。 方法： MMP微螢光計特徵測定。測定使用最終濃度爲6微米的 P218、約0.5至0.8nM的活化MMP (每個96-攢平板中一種MMP )以及各種濃度的抑制劑進行。對Hamilton MicroLab AT Plus®進行程序設定，使它連績將多達11種的化合物從 2.5ιιιΜ原液（100% DMS0)稀釋成測定所用化合物濃度的]〇 倍。首先，儀器向裝有1毫升Marsh稀释管的96-管管架分 送不同量的微螢光計反應缓衝液（MRB)。儀器吸取2〇微升 抑制劑（2.5mM)，將它們與Marsh管架上A行中的緩衝液混 合使抑制劑濃度變成50微米。然後抑制劑被連績稀釋成1〇 、5、1、0.2、0.05和0.01微米。樣品管架位置1中只含 有DMS0，在測定中用於"只有f每"的搢，從而使a行至Η行 的第1列中沒有抑制劑。然後’儀器將107微升的Ρ218分 裝到一個單獨的96-槽Cytofluor微量滴定平板内。儀器將 取自Marsh管架中A行至G行的〗4‘5微升稀釋化合物重新 攪拌，然後分裝到微量滴定平板中相應的行内p ( Η行表 示'背景”行，此行中禁物或絲的地方以39.5微升微勞光計 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） I I 於 I I ί 訂 Κ - I - ^ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 46^164 2 Α7 _______ Β7 五、發明説明（42) 反應緩衝液代替加入。）用經過BSA處理的試劑儲囊向除 Η行，即1背景”行以外的每個槽中加入25微升適當的S每（ 濃度爲最終薛濃度的5·86倍）使反應開始。（5每儲囊在室 溫下用含有50mM NaCl的pH 7.5 Tris溶液的1% BSA進行預 處理，充分水洗後於室溫下乾燥。> 加鉍、攪拌之後蓋上平板，在37eC下溫育25分鐘。其餘 的苗每以同樣的方式進行測試，即使用Hamilton程序向微量 滴定平板分裝P218基質’重新混合來自同一Marsh管架的 禁物後分裝到微量滴定平板内。第二（或第三，等等）個 測試的MMP在蓋嚴和溫育之前從試劑管架上分裝到微量滴 定平板内。 微螢光計測定中的IC50確定：將Cytofluor II給出的數 據從一個輸出的".CSV”文檔中拷n到標準Excel表格中。 同時計算幾個不同MMPs的數據（每個MMP用一個96-槽平板 )，將裝有化合物的槽中的水解量（水解25分鐘内發出的 螢光單位）與第1列中的'只有酹”槽進行比較，從而確定 每一蔡物濃度的抑制百分比。減去"背景"後，抑制百分比 以下式計算： ((對照値一處理値）/對照値）X 100 5、1、0.5、0.1、0‘02、0.005和0.001 微米等抑制濃度 的抑制百分比得到了確定。IC50値利用對抑制百分比相對 抑制濃度纣數進行的線性回歸分析獲得。 -44 - ^^1 ^^1 ί _·- -- - - - 1^1 ^^1 ^^1 ----- ^—ψ (請先閲讀背面之注項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) 格（210X297公釐） 464642
7 7 A B 五、發明説明（43 ) 本發明中部分化合物的特徵測定數據 表 5 MMP特歡數據。所有ICso值以nM表示。 經滴部中央標準局員工消費合竹社印掣 實例號或對照化合物 MMP-3 IC50 193 IC50 IC50 1 _ 〇 Aj [a] = +84.8° 〇 492 20 _ _ 〇 c'-Q-hQ-Α^,οη pj [α] = +102.6° 〇 155 115 3.0 ——OH ^ [α] = +64.4° 〇 34 58 2.8 一 OH /S^0 2) [α] = +28.8° b 〇 1^50 890 62 ^J~0 Cf^QO~^r0H 〇ϊ [a] = -25.6° S 〇 108 209 34 3)* 第一洗脱 0 50 82 9.4 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0>:297办趦） ....... -I- I - 士 - - ----- ^ _ (讀先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 464642 A7 B7 五、發明説明（44) yQh 1200 369 46 α^0^Ο^γ0Η 4广 第二洗脱 0 —(irL· γ；/Λ_ *由於帶有羥基基图之碳原子的立體化學構架末得到確 定，故非對映異構體3和4的實例號可能是顚倒的。 考慮在此公開的發明中的説明或實施，本發明的其它具 體建議對本領域中技術熟練者是顯然的。説明和實例旨在 代表性説明，本發明的實際範園和實質在以下申請專利範 園中指明。 .^ϋ nn i In ( m m nn I^n^f .¾^5 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印象 46 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

  1. 464642 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 ：··-κ 公告 專利申請案第86116305 ―補充 ROC Patent Appln. No. 861163TJ5 _磁正之申清專利範圍中文本—附件一 Amended Claims in Chinese - End. I (民國—5^年8月及曰g送呈） (Submitted on August g , 2001) 1 -一種具有細胞間質金屬蛋白酶抑制活性和如下通式的化 合物， -R1
    〇H \i w陶n svco2h 經濟部智慧財產局員工消費合作社印ΪΛ 其中： T為_素； χ為1、或2 ; m為0或1-4的整數 η為0或1 ;以及 Α為化學鍵或CH2 ; R1為： 本基；或 *ZRS，其中 Z代表 -S — R8為： -49 - -----------l_k--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以及 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） BC86551WC-CLAIM
    464642 韶 六、申請專利範圍 苯基； 或其醫藥上相容的鹽。 2. 如申請專利範圍第1項的化合物，其係選自下列之—者 [2S，4R]-4-〔 4-(4-氣苯基）苯基〕·4_羥基·2_(苯基硫代甲 基)-丁酸； [2S，4R]-4-〔4-(4-氯苯基）笨基〕-4-經基_2—(3-苯丙基）丁 酸。 3. —種用於治療哺乳動物中由細胞間質金屬蛋白餘介導之 病症的藥學组成物，包括如申請專利範圍第丨項的化合 物及藥學容許載劑。 4_如申請專利範圍帛3項㈣學組成物，其剌於人類之 治療。 5_如申請專利範圍帛3項的藥學組成物’其制以達下述 效果：骨關節炎、類風濕性關節炎、膿毒性關節炎、牙 周疾病、角膜潰瘍、蛋白尿、動脈瘤主動脈疾病、營養 不良大痕性表皮鬆懈、導致炎症反應的症狀、由MMp 活性介導的骨質減少、顳部下頜骨關節疾病、神經系統 的脫髓鞘疾病等的減輕；腫瘤轉移或外傷性關節損傷引 起的變性軟骨喪失的減緩；動脈粥樣硬化斑破裂引起的 冠狀動脈血栓形成之減少；以及節育的改善；如申請專 利範圍第1項的化合物的用量可有效地抑制所述哺乳動 物中至少一種細胞間質金屬蛋白酶的活性，從而達到所 述的效果。 \ -50 - 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公H ) k---------訂---------線— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印*'1衣 公告 申請日期 案 號 麵 別i Ϋ^ I /‘ 多。Γ 專利申請案第86116305號 ROC Patent Appln. No. 86116305 中文說明書修正第1、2頁-附件二 Amended Pages 1 and 2 of the Chinese Specification - Enel. II ^ ' (良1 90年S月茗日修正並-(Amended & Submitted on August & , 2001) 由本局填註） 發明 新型 名稱 \ 1 1專利説明書464642 中文 作為細胞間質金屬蛋白酶抑制劑之經取代的4-聯苯基>4- .—--- 羥基丁酸衍生物 英文 Substituted 4-Biphenyl-4-Hydroxybutyric Acid 一'--^ Derivatives as Matrix Metalloprotease Inhibitors 姓 名 JL 庫哈洛 Harold C* E* Kluender 么 蘇珊 Susan H. Bjorge 國籍 3·金利沙 Lisa Marie Zadjura 4·柏威無 William Frederick brubaker I - 4.均美國籍 1美國康乃迪克州登堡市凱丹路27號 27 Academy Road, Trumbull, Connecticut 06611, U.S.A. 住、居所 2.美國康乃迪克州瓦林城布朗通路5號 5 Brownstone Road, Wallingford, Connecticut 06492, U.S.A. a美國康乃迪克州歐珊市思而巷16號 16 Sea Lane, Old Saybrook, Connecticut 06475, ---— U*S.A. 4.美國康乃迪克州契夏市諾希路116號 116 Nob Hill Road, Cheshire, Connecticut 0641Θ, V.S.A 姓 名 美商拜耳么司 (名稱） Bayer Corporation 國 籍 美國籍 住 '居所 美國賓州15205匹茲堡市拜耳路100號 (事務所） 100 Bayer Road, Pittsburgh, Pennsylvania 15205, U.S.A. 代表人 姓 名 赛尤金（Eugene Simonalle) 1 丁 錄 本紙張尺及適用中國囷家榡毕（CNS 乂^^说格（210X297公釐） 97-9BAYCOR.1573-H 裝 464642 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 ：··-κ 公告 專利申請案第86116305 ―補充 ROC Patent Appln. No. 861163TJ5 _磁正之申清專利範圍中文本—附件一 Amended Claims in Chinese - End. I (民國—5^年8月及曰g送呈） (Submitted on August g , 2001) 1 -一種具有細胞間質金屬蛋白酶抑制活性和如下通式的化 合物， -R1
    〇H \i w陶n svco2h 經濟部智慧財產局員工消費合作社印ΪΛ 其中： T為_素； χ為1、或2 ; m為0或1-4的整數 η為0或1 ;以及 Α為化學鍵或CH2 ; R1為： 本基；或 *ZRS，其中 Z代表 -S — R8為： -49 - -----------l_k--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以及 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） BC86551WC-CLAIM
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2780402B1 (fr) * 1998-06-30 2001-04-27 Adir Nouveaux composes acides carboxyliques et hydroxamiques inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2000040539A1 (en) 1998-12-30 2000-07-13 Bayer Aktiengesellschaft Use of substituted 4-biarylbutyric and 5-biarylpentanoic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors for the treatment of respiratory diseases
EP1031349A1 (en) * 1999-02-25 2000-08-30 Bayer Aktiengesellschaft Use of substituted 4-biarylbutyric and 5-biarylpentanoic acid derivatives for the treatment of cerebral diseases
DE10058163C2 (de) * 2000-11-22 2003-07-10 Bebig Isotopen Und Medizintech Verfahren und Applikator zum Positionieren und/oder Auswerfen von Strahlenquellen über Hohlnadeln in biologisches Gewebe
JP2006516548A (ja) 2002-12-30 2006-07-06 アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法
US8460243B2 (en) 2003-06-10 2013-06-11 Abbott Diabetes Care Inc. Glucose measuring module and insulin pump combination
US7722536B2 (en) 2003-07-15 2010-05-25 Abbott Diabetes Care Inc. Glucose measuring device integrated into a holster for a personal area network device
CA3090413C (en) 2004-06-04 2023-10-10 Abbott Diabetes Care Inc. Glucose monitoring and graphical representations in a data management system
JP4994247B2 (ja) * 2005-02-22 2012-08-08 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド 喘息及びそのほかの疾病の治療用のマトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤としての５−フェニルペンタン酸誘導体
US7319152B2 (en) 2005-09-19 2008-01-15 Wyeth 5-Aryl-indan-1-one and analogs useful as progesterone receptor modulators
US7414142B2 (en) 2005-09-19 2008-08-19 Wyeth 5-aryl-indan-1-one oximes and analogs useful as progesterone receptor modulators
US20090118519A1 (en) * 2006-04-17 2009-05-07 Sumitomo Chemical Company, Limited Production Method of Polycyclic Lactams
NZ574905A (en) * 2006-08-22 2011-12-22 Ranbaxy Lab Ltd Matrix metalloproteinase inhibitors
US10136845B2 (en) 2011-02-28 2018-11-27 Abbott Diabetes Care Inc. Devices, systems, and methods associated with analyte monitoring devices and devices incorporating the same
JP6804352B2 (ja) * 2017-03-22 2020-12-23 大阪瓦斯株式会社 コラゲナーゼｍｍｐ１及び３の産生抑制剤

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1040735A (en) * 1964-07-23 1966-09-01 British Drug Houses Ltd 4-aryl-3-hydroxybutyric acid and esters, amides and salts thereof
US4021479A (en) * 1971-03-17 1977-05-03 Boehringer Ingelheim Gmbh Derivatives of 4-(4-biphenylyl)-butyric acid
ES446581A1 (es) * 1975-04-04 1977-06-16 Boots Co Ltd Un procedimiento para preparar acidos 2-arilpropionicos.
US4151302A (en) * 1975-06-28 1979-04-24 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Araliphatic dihalogen compounds composition and method of use
US4168385A (en) * 1975-09-25 1979-09-18 American Cyanamid Company Hypolipemic phenylacetic acid derivatives
US4567289A (en) * 1979-08-17 1986-01-28 Merck & Co., Inc. Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis
CA1223602A (en) * 1983-05-25 1987-06-30 Naohito Ohashi Process for producing 3-(3,4-dihydroxyphenyl) serine
JPS60169462A (ja) * 1984-02-15 1985-09-02 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性なフエニルセリン誘導体の製造法
US4855321A (en) * 1986-01-31 1989-08-08 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US5001128A (en) * 1987-12-21 1991-03-19 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. HMG-COA reductase inhibitors
US5393780A (en) * 1993-03-26 1995-02-28 Fujirebio Inc. 4-fluorobiphenyl derivatives
US5789434A (en) * 1994-11-15 1998-08-04 Bayer Corporation Derivatives of substituted 4-biarylbutyric acid as matrix metalloprotease inhibitors

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Publication number Publication date
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