NO312629B1 - Substituerte 4-bifenyl-4-hydroksysmörsyrederivater som matriksmetalloproteaseinhibitorer, anvendelse av forbindelse samtfarmasöytiske preparater inneholdende disse - Google Patents

Substituerte 4-bifenyl-4-hydroksysmörsyrederivater som matriksmetalloproteaseinhibitorer, anvendelse av forbindelse samtfarmasöytiske preparater inneholdende disse Download PDF

Info

Publication number
NO312629B1
NO312629B1 NO19991994A NO991994A NO312629B1 NO 312629 B1 NO312629 B1 NO 312629B1 NO 19991994 A NO19991994 A NO 19991994A NO 991994 A NO991994 A NO 991994A NO 312629 B1 NO312629 B1 NO 312629B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
hydroxy
compound according
chlorophenyl
compound
Prior art date
Application number
NO19991994A
Other languages
English (en)
Other versions
NO991994L (no
NO991994D0 (no
Inventor
Harold Clinton Eugene Kluender
Susan M Bjorge
Lisa Marie Zadjura
William Frederick Brubaker
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of NO991994D0 publication Critical patent/NO991994D0/no
Publication of NO991994L publication Critical patent/NO991994L/no
Publication of NO312629B1 publication Critical patent/NO312629B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/61—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører enzyminhibitorer og, nærmere bestemt, nye 4-bifenyl-4-hydroksysmørsyrederivater som er nyttige for inhibering av matriksmetalloproteaser. Oppfinnelsen vedrører videre anvendelse av forbindelsene samt farmasøy-tiske preparater inneholdende disse.
Matriksmetalloproteasene (også kjent som matriksmetalloendo-proteinaser eller MMP'er) er en familie av sinkendoproteinaser som innbefatter, men ikke er begrenset til, interstitiell kollagenase (også kjent som MMP-1), stromelysin (også kjent som pro-teoglykanase, transin eller MMP-3), gelatinase A (også kjent som 72kDa-gelatinase eller MMP-2) og gelatinase B (også kjent som 95kDa-gelatinase eller MMP-9). Disse MMP'ene utskilles av en rekke celler innbefatter fibroblaster og kondrocytter, sammen med naturlige proteinatformige inhibitorer kjent som TIMP'er (Tissue Inhibitor of Me-talloProteinase).
Alle disse MMP er i stand til å ødelegge en rekke forbindende vevskomponenter av artikulært brusk eller basismembraner. Hver MMP utskilles som et inaktivt proenzym som må spaltes i et etterfølgende trinn før det er i stand til å utøve sin egen proteolyttiske aktivitet. I tillegg til den matriksødeleggende effekten, har visse av disse MMP'ene så som MMP-3 vært implisert som in vivo aktivatoren for andre MMP'er så som MMP-1 og MMP-9 (Ito, A. og Nagase, H., Arch. Biochem. Biophys. 267, 211-6 (1988); Ogata, Y.; Enghild, J. og Nagase, H., J. Biol. Chem. 267, 3581-4 (1992)). Følgelig kan en kas-kade av proteolyttisk aktivitet initieres ved et overskudd av MMP-3. Det følger at spesifikke MMP-3 inhibitorer bør begrense aktiviteten av andre MMP'er som ikke direkte inhiberes av slike inhibitorer.
Det har også vært rapportert at MMP-3 kan spalte og derved inaktivere de endogene inhibitorene av andre proteinaser så som elastase (Winyard, P.G.; Zhang, Z.; Chidwick, K.; Blake, D.R.; Carrell, R.W.; Murphy, G., FEBS Lett. 279, 91-4 (1991). Inhibitorer av MMP-3 kunne følgelig påvirke aktiviteten av andre destruktive proteinaser ved å modi-fisere nivået av deres endogene inhibitorer.
En antall sykdommer antas å formidles ved overskudd eller uønsket matriksødeleggende metalloproteaseaktivitet eller ved en ubalanse i forholdet mellom MMP'er og TIMP'er. Disse innbefatter: a) osteoartritt (Woessner, J.F., Jr.; Selzer, M.G., J. Biol. Chem. 259, 3633-8 (1984) og Phadke, K., J. Rheumatol. 10, 852-60 (1983)), b) reumatoid artritt (Mullins, D.E.; Rohrlich, S.T., Biochim. Biophys. Acta 695, 117-214 (1983); Wolley, D.E.; Crossley, M.J.; Evanson, M.J., Arthritis Rheum. 20, 1231-9 (1977); og Gravallese, E.M.; Darling, J.M.; Ladd, A.L.; Katz, J.N.; Glimcher, L.H.; Arthritis Rheum. 34, 1076-84 (1991)), c) septisk artritt (Williams, R.J., III; Smith, R.L.; Schurman, D.J., Arthritis Rheum. 33, 533-41 (1990)), d) tumormetastase (Reich, R.; Thompson, E.W.; Iwamoto, Y.; Martin, G.R.; Deason, J.R.; Fuller, G. C; Miskin, R.; Canser Res. 48, 3307-12
(1988) og Martrisian, L.M.; Bowden, G.T.; Krieg, P.; Fuerstenberger, G.; Briand, J.P.; Leroy, P.; Breathnach, R., Proe. Nati. Acad. Sei. U.S.A. 83, 9413-7 (1986)), e) perio-dontale sykdommer (Overall, C.M.; Wibkin, O.W.; Thonard, J.C., J. Periodontal Res. 22, 81-8 (1987)), f) sårdannelse på hornhinnen (Burns, F.R.; Stack. M.S.; Gray, R.D.; Paterson, C.A., Invest. Ophtalmol. Vis. Sei. 30, 1569-75 (1989)), g) proteinuri (Baricos, W.H.; Murphy, G.; Zhou, Y.; Nguyen, H.H.; Shah, S.V., Biochem. J. 254,609-12
(1988)), h) koronar trombose fra aterosklerotisk plakkruptur (Davies, M.J.; Foster, K.; Hembry, R.; Murphy, G.; Humphries, S., Proe. Nati. Acad. Sei. U.S.A. 88, 8154-8)
(1991)), i) aneurysmal aortisk sykdom (Vine, N.; Powell, J.T., Clin. Sei. 81,233-9
(1991)); j) fødselskontroll (Woessner, J.F., Jr.; Morioka, N.; Zhu, C; Mukaida, T.; But-ler, T.; LeMaire, W.J., Steroids 54,491-9 (1989)), k) dystrofobisk epidermolysis bullosa (Kronberger, A.; Valle, K.J.; Eisen, A.Z.; Bauer, E.A.; J. Invest. Dermatol. 79, 208-11
(1982)), og 1) degenerativ brusktap etter traumatisk leddskade, betingelser som fører til inflammatoriske responser, osteopenier formidlet ved MMP-aktivitet, temperomandibu-lar leddsykdom, demyelerende sykdommer av nervesystemet, osv. (Chantry, A.; Earl, C; Groome, N.; Glynn, P., J. Neurochem. 50, 688-94 (1988)).
Behovet for nye terapier er spesielt viktig i tilfelle artritiske sykdommer. Den primære invalidiserende effekten av osteoartritt (OA), reumatoid artritt (AR) og septisk artritt er det progressive tapet av artikulært brusk og derved normal leddfunksjon. Ikke noe mar-kedsført farmasøytisk middel er i stand til å forhindre eller retardere dette brusktapet, selv om ikke-stereoidale anti-inflammatoriske legemidler (NSAID'er) har vært gitt for å kontrollere smerte og oppsvelling. Sluttresultatet av disse sykdommene er totalt tap av leddfunksjon som bare behandles ved ledderstatningskirurgi. MMP-inhibitorer ventes å stoppe eller reverse utviklingen av brusktap og overflødiggjøre eller forsinke kirurgiske inngrep.
Proteaser er kritiske elementer ved flere trinn i utviklingen av metastatisk kreft. I denne prosessen, tillater den proteolyttiske nedbrytningen av strukturelt protein i basalmemb-ranen utvidelse av en tumor i det primære setet, unnslippelse fra dette setet såvel som nedsettelse og invasjon i fjerntliggende, sekundære seter. Videre er tumorindusert angiogenese påkrevet for tumorvekst og er avhengig av remodulering av proteolyttisk vev. Transfeksjonsforsøk med forskjellige typer proteaser har vist at matriksmetalloprotease-teasene, spesielt gelatinaser A og B (hhv. MMP-2 og MMP-9) spiller en dominerende rolle i disse prosessene. For en oversikt over dette feltet se Mullins, D.E.; Rohrlich, S.T., Biochim. Biophys. Acta 695,177-214 (1983); Ray, J.M.; Stetler-Stevenson, W.G., Eur. Respir. J. 7, 2062-72 (1994) og Birkedal-Hansen, H.; Moore, W.G.I.; Bodden, M.K.; Windsor, L.J.; Birkedal-Hansen, B.; DeCarlo, A.; Englaer, J.A., Crit. Rev. Oral. Biol. Med. 4, 197-250(1993).
Det kunne videre vises at inhibering av nedbrytning av ekstracellulær matriks ved den native matriksmetalloproteaseinhibitoren TIMP-2 (et protein) stopper kreftvekst (De Clerck, Y.A., Perez, N.; Shimada, H.; Boone, T.C.; Langley, K.E.; Taylor, S.M., Cancer Res. 52,701-8 (1992)) og at TIMP-2 inhiberer tumorindusert angiogenese i forsøks-systemer (Moses, M.A.; Sudhalter, J.; Langer, R., Science 248,1408-10 (1990)). For en oversikt se De Clerck, Y.; Shimada, H.; Taylor, S.M.; Langley, K.E., Ann. N.Y. Acad. Sei. 732,222-32 (1994). Det ble også demonstrert at den syntetiske matriksmetalloproteaseinhibitoren batimastat, ved intraperitoneal tilførsel, inhiberer human tarmtumor-vekst og spredning i en ortotopisk modell i naken mus (Wang, X.; Fu, X.; Brown, P.D.; Crimmin, M.J.; Hoffman, R.M., Cacer Res. 54, 4726-8 (1994)) og forlenger overlevel-sen av mus som bærer humane ovariecarcinom xenografter (Davies, B.; Brown, P.D.; East, N.; Crimmin, M.J.; Balkwill, F.R., Cancer Res. 53, 2087-91 (1993)). Anvendelsen av denne og beslektede forbindelser er beskrevet i WO-A-9321942.
Det finnes flere patenter og patentsøknader som beskriver anvendelsen av metallopro-teinaseinhibitorer for retardasjon av metastatisk kreft, fremmelse av tumorregressjon, inhibering av kreftcelleproliferasjon, retardasjon eller forebyggelse av brusktap forbundet med ortoartritt eller for behandling av andre sykdommer som angitt ovenfor (f.eks. WO-A-9519965; WO-A-9519956; WO-A-9519957; WO-A-9519961; WO-A-9321942; WO-A-9321942; WO-9421625; U.S. patent nr. 4,599,361; U.S. patent nr. 5,190,937, EP 0574 758 Al, publisert 22. desember 1993; EP 026 436 Al publisert 3. august 1988; og EP 0520 537 Al, publisert 30. desember 1992. De foretrukne forbindelsene av disse patentene har peptidskjeletter med en sinkkompleksdannende gruppe (hydroksamsyre, tiol, karboksylsyre eller fosfinsyre) ved en ende og en rekke sidekjeder, både de som finnes i naturlige aminosyrer såvel som de med nyere funksjonelle grupper. Slike små peptider absorberes ofte dårlig, idet de vise lav oral biotilgjengelighet. De er også gjenstand for rask proteolyttisk metabolisme og har følgelig korte halveringstider. Som et eksempel, kan batimastat, forbindelsen beskrevet i WO-A-9321942, bare tilføres intra-peritonealt.
WO 9615096, publisert 23. mai 1996, beskriver substituerte 4-biarylsmør- eller 5-biarylpentansyrer og derivater som matriksmetalloproteaseinhibitorer. Dette er en cip av US søknad nr. 08/339,846, inngitt 15. november 1994, som var innbefattet som henvis-ning. Søknaden beskriver to substituerte 4-bifenyl-4-hydroksysmørsyrederivater (eksempler 33 og 34, vist nedenfor). Disse forbindelsene er mindre virkningsfulle som MMP-3 inhibitorer enn de tilsvarende 4-bifenyl-4-oksosmørsyrederivatene.
WO 9615096 Eksempel 1 Isomer A WO 9615096 Eksempel 33 IC50 486 nM (vs. MMP-3) IC50 2,600 nM (vs. MMP3)
Isomer B WO 9615096 Eksempel 34 IC50 5,000 nM (vs. MMP-3)
Det er ønskelig å ha effektive MMP-inhibitorer som har forbedret biotilgjengelighet og biologisk stabilitet relativt til de peptidbaserte forbindelsene ifølge tidligere kjent tek-nikk, og som kan optimaliseres for anvendelse mot spesielle mål-MMP'er. Slike forbindelser er gjenstand for foreliggende oppfinnelse.
På bakgrunn av det faktum at de substituerte 4-biaryl-4-hydroksysmørsyrene beskrevet i WO 9615096 synes å være mindre aktive som MMP-inhibitorer enn den analoge iden-tiske substituerte 4-biaryl-4-oksosmørsyren, er det overraskende at det nå er funnet at den aktive isomeren av andre 4-biaryl-4-hydroksysmørsyrer kan være signifikant mer virkningssterk som MMP-inhibitor enn de tilsvarende 4-oksoforbindelsene.
Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser som har matriksmetalloproteaseinhibitorisk aktivitet og har den generelle formel (I) nedenfor
hvori:
T er halogen, (Ci-C6)alkoksy eller fenyl-(Ci-C4)alkoksy;
m er 0 eller et helt tall 1-4;
n er 0 eller 1; og
enten
er A og G begge CH2;
eller
A er en kjemisk binding og G er CFfø
eller
A er CH; og
G er CH; og
A er forbundet med G ved en ringdannende binding av formelen: (CH2)o-3-(CH2)o-3; hvori karbonatomene utgjør forbindende atomer hvilket resulterer i dannelse av en ring som innbefatter A, nevnte ringdannende binding og G;
under den forutsetning at
summen av n pluss det totale antallet forbindende atomer i nevnte ringdannende binding er et helt tall på fra 1 til 4;
R<1> er:
- fenyl eventuelt substituert med OH, di-(Ci-C6)alkylkarbamoyl eller (Ci-C6)-alkoksykarbamoyl, eller -SR<8>, hvori
R<8> er:
- fenyl eventuelt substituert med OH, di- (Ci-Ce) alkylkarba-moyl, eller (Ci-C6)alkoksykarbonyl;
hvor nevnte forbindelse er en blanding av diastereomerer, eller den enkelte diastereomeren som har den største MMP-inhibitoriske aktiviteten av diastereomerene som utgjør nevnte blanding av diastereomerer;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Når de er fremstilt er forbindelsene ifølge oppfinnelsen blandinger av diastereomerer. For hver forbindelse, er materialene av interesse blandinger av diastereomerer eller den enkelte diastereomeren som har den høyeste MMP-inhibitoraktiviteten av diastereomerene som utgjør blandingen av diastereomerer. Farmasøytisk akseptable salter er også innenfor rammen av oppfinnelsen.
I tillegg til de ovenfor omtalte forbindelsene, vedrører oppfinnelsen også farmasøytiske preparater innbefattende en forbindelse ifølge oppfinnelsen som beskrevet ovenfor og i større detalj i den detaljerte beskrivelsen nedenfor, pluss en farmasøytisk akseptabel bærer.
Oppfinnelsen vedrører videre anvendelse av en forbindelse som omtalt ovenfor for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en matriksmetalloprotease-formidlet tilstand i et pattedyr for å oppnå en effekt.
Foreliggende oppfinnelse vedrører grovt sett matriksmetalloproteaseinhiberende forbindelser som har den generelle formelen (I), vist ovenfor.
Nærmere bestemt vedrører oppfinnelsen i et først trekk forbindelser av formel (I) hvori hver av A og G er CH2, og n er 0. Slike forbindelser har formelen (II) vist nedenfor.
I formel (II) er m fortrinnsvis 0, 1 eller 2. Når m videre er 0, er R<1> fortrinnsvis når m er 1, er R<1> forrinnsvis
og
når m er 2, er R<1> fortrinnsvis
I tillegg til forbindelser med formel (II) vedrører oppfinnelsen ifølge et annet trekk forbindelser av formel (I), hvori n er 0 eller 1; A er CH eller N; G er CH; og A er forbundet til G ved et ringdannende bindeledd av formelen (CH2)o-3-(CH2)o-3 hvori karbonatomene utgjør forbindende atomer. Disse parametervalgene resulterer i dannelse av en ring som innbefatter A, det ovenfor omtalte ringdannende bindeleddet og G. Denne underserien av forbindelser er basert på formel (I) med den forutsetning at summen av n pluss det samlede antallet forbindende atomer i det ringdannende bindeleddet er et helt tall på fra 1 til 4; og antallet heteroatomer i ringen er 0 eller 1. T, m og R<1> er som definert i forbindelse med formel (I). Disse forbindelsene har følgelig en 4- til 7-leddet ring som kan innbefatte et heteroatom av N, O eller S, og er representert ved formel (III) nedenfor.
I en foretrukket underserie av de ovenfor omtalte ringholdige forbindelsene er n 0; A er CH; og det ringdannende bindeleddet er -(CH2)2-- De resulterende forbindelsene har formelen (Ula) vist nedenfor.
Mest foretrukket er forbindelsene av formel (Illa) materialer hvori T er halogen eller OR<6>, hvori R<6> er alkyl med 1-6 karbonatomer eller benzyl; x er 1; og m er 0 eller 1. Når m er 0 eller R<1> mest foretrukket.
Fagmannen vil erkjenne at hver av forbindelsene ifølge oppfinnelsen eksisterer i mer
enn en diastereomerisk form, og forstå at slike stereoisomerer generelt viser forskjellige aktiviteter i biologiske systemer. Foreliggende oppfinnelsen omfatter alle mulige stereoisomerer som har inhibitoraktivitet mot MMP, uansett deres stereoisomere betegnelser, selv om bare den mer aktive av stereoisomerene i hver blanding her kreves beskyttet. Den omfatter også blandinger av stereoisomerer hvori minst et element har MMP-inhibitoraktivitet.
Det foreligger også farmasøytisk akseptable "promedikamenter" av de krevede forbindelsene. Disse er typisk acylerte derivater av alkoholholdige forbindelser ifølge oppfinnelsen, eller lavere alkylestere hvor lavere alkylamider av karboksylsyreenheten, såvel som laktoner dannet ved reaksjon mellom karboksylsyrefunksjonen og hydroksylgruppen. Andre typer promedikamenter er imidlertid kjent. Slike promedikamenter, som kan være intrinsikt fysiologisk inaktive eller aktive, omdannes til de aktive forbindelsene ifølge oppfinnelsen i legemet av behandlingsobjektet. En skjematisk angivelse av den innbyrdes omdanningen av laktoner og rettkjedeformene av et materiale er vist nedenfor.
Fremstillingen av slike derivater er innenfor fagmannens kunnskapsområde.
De mest foretrukne forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er som indikert og navngitt i listen nedenfor.
4-[4-(4-klorfenyl)fenyl]-4-hydroksy-2-(fenyltiometyl)butansyre; [2S,4R]-4-[4-(4-klorfenyl)fenyl]-4-hydroksy-2-(fenyltiometyl)-butansyre; 4-[4-(4-klorfenyl)fenyl]-4-hydroksy-2-[(4-hydroksyfenyl)-tiometyl]-butansyre;
den mer aktive av forbindelsene [2S,4R]-4-[4-(4-klorfenyl)fenyl]-4-hydroksy-2-[(4-hydroksyfenyl)-tiometyl] butansyre og [2 S ,4R] -4- [4-(4-klorfenyl)fenyl] -4-hydroksy-2-[(4-hydroksyfenyl)-tiometyl]butansyre;
4-[4-(4-klorfenyl)fenyl]-4-hydroksy-2-(3-fenylpropyl)butansyre;
den mer aktive av forbindelsene [2S,4R]-4-[4-(4-klorfenyl)fenyl]-4-hydroksy-2-(3-fenylpropyl)-butansyre og [2S,4S]-4-[4-(4-klorfenyl)fenyl]-4-hydroksy-2-(3-fenylpropyl)-butansyre;
4-[4-(4-klorfenyl)fenyl]-4-hydroksy-2-[2-(3-N,N-dietylkarbamoyl)-fenyletyl]butansyre; den mer aktive av forbindelsene [2S,4R]-4-[4-(4-klorfenyl)fenyl]-4-hydroksy-2-[2-(3-N,N-dietyl-karbamoyl)fenyletyl]butansyre og [2S,4S]-4-[4-(4-klorfenyl)fenyl]-4-hydroksy-2-[2-(3-N,N-dietylkarbamoyl)fenyletyl]butansyre;
4- [4-(4-pentyloksyfenyl)fenyl] -4-hydroksy-2-(3 -fenylpropyl)butansyre;
den mer aktive av forbindelsene [2S,4R]-4-[4-(4-pentyloksyfenyl)fenyl]-4-hydroksy-2-(3-fenylpropyl)-butansyre og [2S,4S]-4-[4-(4-pentyloksyfenyl)fenyl]-4-hydroksy-2-(3-fenylpropyl)-butansyre;
4-[4-(4-benzyloksyfenyl)fenyl]-4-hydroksy-2-(3-fenylpropyl)butansyre;
den mer aktive av forbindelsene [2S,4R]-4-[4-(4-benzyloksyfenyl)fenyl]-4-hydroksy-2-(3-fenylpropyl)-butansyre og [2S,4S]-4-[4-(4-benzyloksyfenyl)fenyl]-4-hydroksy-2-(3-fenylpropyl)-butansyre;
4-[4-(4-klorfenyl)fenyl]-4-hydroksy-2-(2-ftalimidoetyl)butansyre;
den mer aktive av forbindelsene [2S,4R]-4-[4-(4-klorfenyl)fenyl]-4-hydroksy-2-(2-ftalimidoetyl)-butansyre og [2S,4S]-4-[4-(4-klorfenyl)fenyl]-4-hydroksy-2-(2-ftalimidoetyl)-butansyre;
trans-5-[(4-(4-klorfenyl)fenyl)hydroksymetyl]-trans-2-fenyltiocyldopentankarboksyl-syre;
den mer aktive av forbindelsene (lS,2R,5S)-trans-5-[(4-(4-klorfenyl)fenyl)-S-hydroksymetyl]-trans-2-fenyltiocyklopentankarboksylsyre; og (1 S,2R,5S)-trans-5-[(4-(4-klorfenyl)fenyl)-R-hydroksymetyl]-trans-2-fenyltiocyklopentankarboksylsyre;
trans- 5 - [(4-(4-klorfenyl)fenyl)hydroksymetyl] -cis-2-(2-metoksykarbonyl-fenyltio)cyklopentankarboksylsyre;
den mer aktive av forbindelsene (lS,2S,5S)-trans-[(4-(4-klorfenyl)fenyl)-S-hydroksymetyl]-cis-2-(2-metoksykarbonylfenyltio)cyklopentankarboksylsyre og (lS,2S,5S)-trans-5-[(4-(4-klorfenyl)fenyl)-R-hydroksymetyl]-cis-2-(2-metoksykarbonylfenyltio)cyklopentankarboksylsyre;
trans-5-[(4-(4-klorfenyl)fenyl)hydroksymetyl]-trans-2-ftalimidometylcyklopentankarboksylsyre; og
den mer aktive av forbindlesene (lS,2R,5S)-trans-5-[(4-(4-klorfenyl)fenyl)-S-hydroksymetyl]-trans-2-ftalimidometylcyklopentankarboksylsyre og (1 S,2R,5S)-trans-5-[(4-(4-klorfenyl)fenyl)-R-hydroksymetyl]-trans-2-ftalimidometylcyklopentankarboksylsyre.
Generelle fremstillingsfremgangsmåter:
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan enkelt fremstilles ved anvendelse av kjente kjemiske reaksjoner og prosedyrer. Ikke desto mindre er følgende generelle fremstillingsfremgangsmåter angitt for å hjelpe leseren til å syntetisere inhibitorene, mens mer detaljerte eksempler er angitt nedenfor i den eksperimentelle delen.
Alle variable grupper av disse fremgangsmåtene er som beskrevet i den generiske beskrivelsen, med mindre de er spesifikt definert nedenfor.
Generell fremgangsmåte A
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles hensiktsmessig ved reduksjon av substituerte 4-bifenyl-4-oksosmørsyrederivater med et selektivt hydridreduksjons-middel så som natriumborhydrid eller natriumcyanoborhydrid i et oppløsningsmiddel så som etanol eller tetrahydrofuran ved 0°C til romtemperatur. Alternativt kan reduksjons-midlet være et hvilket som helst antall andre reagenser anvendt av fagmannen for å re-dusere en karbonyl til en sekundær alkohol, under den forutsetning at slike reduksjons-midler ikke bevirker uønskede endringer i T, karboksy eller R^delene av slike utgangs-materialer.
Isomerene av produktet kan isoleres i ren form ved kombinasjon av krystallisasjon og kromatografi. Utgangs-4-bifenyl-4-oksosmørsyrederivatene fremstilles som beskrevet i U.S. søknad nr. 08/539,409 og WO 9615096.
Generell fremgangsmåte B - Isomerisk rene materialer fremstilles hensiktsmessig som i fremgangsmåte A, men ved å anvende et chiralt reduksjonsmiddel så som CBS-systemet (Corey, E.J.; Bakshi, R.K.; Shibata, S., J. Am. Chem. Soc. 1987,109, 5551-5553, eller Corey, E.J.; Bakshi, R.K.; Shibata, S.; Chen, C.-P.; Singh, V.K., J. Am. Chem. Soc. 1987,109, 7925-7926) isteden for natriumborhydrid.
Egnede farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter addisjonssalter dannet med organiske eller uorganiske baser. Det saltdannde ionet avledet fra slike baser kan være metallioner, f.eks. aluminium, alkalimetallioner, så som natrium eller kalium, jordalkalimetallioner så som kalsium eller magnesium, eller et aminsaltion, hvorav et antall er kjente for dette formålet. Eksempler innbefatter ammoniumsalter, arylalkylaminer så som dibenzylamin og N,N-dibenzyletylendiamin, lavere alkylaminer så som metylamin, t-butylamin, prokain, lavere alkylpiperidiner så som N-etylpiperidin, cykloalkylaminer så som cykloheksylamin eller dicykloheksyla-min, 1-adamantylamin, benzatin, eller salter avledet fra aminosyrer som arginin, lysin eller lignende. De fysiologiske akseptable saltene så som natrium- eller kaliumsaltene og aminosyresaltene kan anvendes medisinsk som beskrevet nedenfor og er foretrukne.
Disse og andre salter som ikke nødvendigvis er fysiologisk akseptable er nyttige ved isolering eller rensing av et produkt som er akseptabelt for formålene beskrevet nedenfor. For eksempel, kan anvendelsen av kommersielt tilgjengelige enantiomerisk rene aminer så som (+)-cinkonin i egnede oppløsningsmidler gi saltkrystaller av en enkelt enantiomer av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, idet den motsatte enantiomeren etterla-tes i oppløsning i en fremgangsmåte som ofte betegnes som "klassisk resolusjon". Etter som en enantiomer av en gitt forbindelse ifølge oppfinnelsen vanligvis har vesentlig større fysiologisk effekt enn dens antipode, kan den aktive isomeren derved finnes renset i enten krystall- eller væskefasen. Saltene fremstilles ved omsetning av syreformen av forbindelsen med en ekvivalent av basen som tilfører det ønskede basiske ionet i et medium hvori saltet utfelles eller i vandig medium og deretter lyofilisering. Den frie syTeformen kan oppnås fra saltet ved konvensjonelle nøytralisasjonsteknikker, f.eks. med kaliumbisulfat, saltsyre, osv.
Egnede ester- og amidderivater av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er f.eks. alkyl- og arylkarboksylsyreestere av 4-hydroksylgruppen eller alkyl- eller arylestere av karboksylsyren, eller amider fremstilt fra karboksylsyren sammen med lavere alkylaminer eller naturlige aminosyrer.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er funnet å inhibere matriksmetalloproteasene MMP-3, MMP-9 og MMP-2, og de er derfor nyttige for behandling eller forebyggelse av tilstandene som er omtalt ovenfor. Ettersom andre MMP'er som ikke er angitt ovenfor deler en høy grad av homologi med de som er anført ovenfor, spesielt i det katalytiske setet, anses det at forbindelsene ifølge oppfinnelsen også bør inhibere slike andre MMP'er i varierende grad. Variasjon av substituentene på aryldelene av mo-lekylene, såvel som av butansyrekjeden for de krevede forbindelsene, er vist å påvirke den relative inhiberingen av de angitte MMP'er. Følgelig kan forbindelsene av denne generell klassen "innstilles" ved å velge spesifikke substituenter slik at inhiberingen av spesifikke MMP'er assosiert med spesifikke patologiske tilstander kan fremmes mens ikke-innbefattende MMP'er forblir mindre påvirket.
Inhibitorene ifølge foreliggende oppfinnelse er tiltenkt for anvendelse innenfor human-og veterinærmedisin. Følgelig vedrører foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for behandling av et pattedyrobjekt (innbefattende mennesker og/eller dyr avlet innenfor meieri-, kjøtt- eller pelsindustrien eller som kjeledyr, f.eks. mus, rotter, hester, kveg, sauer, hunder, katter osv.) som lider av matriksmetalloproteaseformidlede tilstander slik som de som er beskrevet ovenfor, ved administrering av en effektiv mengde av forbindelsen ifølge oppfinnelsen. I denne behandlingsfremgangsmåten er pattedyret fortrinnsvis et menneske. Effektene som kan oppnås er: lettelse av osteoartritt, reumatoid artritt, septisk artritt, periodontal sykdom, sårdannelse på hornhinnen, proteinuri, aneurysmal aortisk sykdom, dystrofob epidermolysis bullosa, betingelser som fører til inflammatoriske responser, osteopenier formidlet ved MMP-aktivitet, tempero mandibular leddsykdom, eller demyeierende sykdom i nervessystemet; retardasjon av tumormetastase eller degenerativt brusktap etter traumatisk leddskade, reduksjon av koronar trombose fra aterosklerotisk plakk-ruptur eller forbedret fødselskontroll. I denne behandlingsme-toden er mengden av inhibitorforbindelsen effektiv for å inhibere aktiviteten av minst en matriksmetalloprotease, hvilket resulterer i oppnåelse av den ønskede effekten. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes i farmasøytiske preparater inneholdende aktiv(e) ingrediens(er) pluss en eller flere farmasøytisk akseptable bærere, fortynnings-midler, fyllstoffer, bindemidler og andre hjelpestoffer, avhengig av administreringsmåten og den planlagte doseringsformen.
Administrering av inhibitorene kan foregå ved en hvilken som helst fremgangsmåte kjent for fagmannen. Eksempler på egnet parenteral administrering omfatter intravenøs, intraartikulær, subkutan og intramuskulær fremgangsmåte.
Intravenøs administrering kan anvendes for å oppnå akutt regulering av topp-plasmakonsentrasjoner av legemidlet. Forbedret halveringstid og målrettethet av legemidlet til leddkaviteter kan understøttes ved inneslutning av legemidlet i liposomer. Det kan være mulig å forbedre selektiviteten av liposomal målretning til leddkavitetene ved inkorporering av ligander i yttersiden av liposomene som bindes til synovial spesifikke makromolekyler. Alternativt kan intramuskulær, intraartikulær eller subkutan depotin-jeksjon, med eller uten innkapsling av legemidlet i nedbrytbare mikrosfærer, f.eks. omfattende poly(DL-laktid-ko-glykolid) anvendes for å oppnå forlenget vedvarende lege-middelfrigivelse. For forbedret hensiktsmessighet ved doseringsformen kan det være mulig å anvende et i.p. implantert reservoar og septum, så som "Percuseal" systemet tilgjengelig fra Pharmacia. Forbedret hensiktsmessighet og pasientsamarbeidsvilje kan også oppnås ved å anvende enten injektorpenner (f.eks. Novo Pin eller Q-pen) eller nå-lefrie stråleinjektorer (f.eks. fra Bioject, Mediject eller Becton Dickinson). Forlenget nulte ordens eller annen presis kontrollert frigivelse så som pulsativ frigivelse kan også oppnås etter behov ved anvendelse av implanterbare pumper med avlevering av legemidlet gjennom en kanyle inn i synovialrommene. Eksempler innbefatter de subkutant implanterte osmotiske pumpene tilgjengelig fra ALZA, så som den osmotiske ALZET-pumpen.
Nasal avlevering kan oppnås ved inkorporering av legemidlet i bioadhesive partikkelbæ-rere (<200 um), så som de omfattende cellulose, polyakrylat eller polykarbofil, i forbindelse med egnede absorbsjonsfremmende midler så som fosfolipider eller acylkarnitiner. Tilgjengelige systemer innbefatter de som er utviklet av DanBiosys eller Scios Nova.
Oral avlevering kan oppnås ved inkorporering av legemidlet i tabletter, belagte tabletter, drageer, hårde og myke gelatinkapsler, oppløsninger, emulsjoner eller suspensjoner. Oral avlevering kan også oppnås ved inkorporering av legemidlet i enterisk belagte kapsler utformet for frigivelse av legemidlet i kolon hvor fordøyelsesproteaseaktiviteten er lav. Eksempler innbefatter "OROS-CT/Osmet" og "PULSINCAP" systemene fra hhv. ALZA og Scherer Drug Delivery Systems. Andre systemer anvender azo-tverrbundede polymerer som nedbrytes ved tarmspesifikke bakterielle azoreduktaser, eller pH-følsomme polyakrylatpolymerer som aktiveres ved stigningen i pH ved kolon. De ovenfor nevnte systemene kan anvendes i forbindelse med en lang rekke tilgjengelige ab-sorbsj onsfremmere.
Rektal avlevering kan oppnås ved inkorporering av legemidlet i suppositorier.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles i den ovenfor angitte listen av preparater ved tilsetning av forskjellige terapeutisk inerte, uorganiske eller organiske bærere som er velkjente for fagmannen. Eksempler på disse innbefatter, men er ikke begrenset til, laktose, maisstivelse eller derivater derav, talk, vegetabilske oljer, vokser, fett, polyoler så som polyetylenglykol, vann, sakkarose, alkoholer, glyserol og lignende. Forskjellige konserveringsmidler, emulgeringsmidler, dispersjonsmidler, smaksstoffer, fuktemidler, antioksydanter, søtningsmidler, fargestoffer, stabiliserings-midler, salter, buffere og lignende tilsettes også, etter behov for å assisere stabiliseringen av preparatet eller for å understøtte den forøkede biotilgjengeligheten av de(n) aktiv(e) bestanddelen(e) eller for å et preparat av akseptabel smak eller lukt i tilfelle oral dose-ring.
Mengden av det farmasøytiske preparatet som anvendes vil avhenge av mottakeren og tilstanden som behandles. Den nødvendige mengden kan bestemmes uten omfattende eksperimentering ved fremgangsmåter som er kjente for fagmannen. Alternativt kan den påkrevede mengden beregnes, basert på en bestemmelse av mengden av målenzym som må inhiberes for å behandle tilstanden. Typisk er doseringsnivåer fra ca. 0,05 mg til ca. 150 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag (ca. 4 mg til ca. 12 mg pr. voksent menneskelig objekt pr. dag) nyttige ved behandlingen av de ovenfor angitte tilstandene. Det bør imidlertid understrekes at det spesifikke dosenivået for et hvert spesielt behandlingsobjekt vil avhenge av en rekke faktorer innbefattende objektets alder, kroppsvekt, generell helse, kjønn og diett, aktivitet og ventet nivå av bivirkninger av den spesielle forbindelsen som anvendes, tidspunktet og administreringsmåten, hastigheten for utskillelse, såvel som legemiddelkombinasjoner og graden av den spesielle tilstanden som behandles.
Matriksmetalloproteaseinhibitorene ifølge oppfinnelsen er nyttige ikke bare for behandling av de fysiologiske tilstandene omtalt ovenfor, men er også nyttige i slike aktiviteter som rensing av metalloproteaser, og i testing for matriksmetalloproteaseaktivitet. Slik aktivitetstesting kan være både in vitro ved anvendelse av naturlige eller syntetiske en-zympreparater eller in vivo ved anvendelse av f.eks. dyremodeller hvori abnormale destruktive enzymnivåer finnes spontant (anvendelse av genetisk muterte eller transgeniske dyr) eller induseres ved administrering av eksogene midler eller ved kirurgi som ødeleg-ger leddstabilitet.
Eksperimentell del:
Generelle fremgangsmåter:
Alle reaksjoner ble utført i flammetørket eller ovnstørket glassmateriell under et positivt trykk av argon og ble omrørt magnetisk med mindre annet er angitt. Følsomme væsker og oppløsninger ble overført via sprøyte eller kanyle og ble innført i reaksjonsbeholdere gjennom gummikorker. Reaksjonsproduktoppløsningen ble konsentrert ved anvendelse av en Buchi-evaporator med mindre annet er angitt.
Materialer:
Reagenser og oppløsninger av kommersiell renhet ble anvendt uten ytterligere rensing, bortsett fra at dietyleter og tetrahydrofuran vanligvis ble destillert under argon fra ben-zofenonketyl, og metylenklorid ble destillert under argon fra kalsiumhydrid. Mange av de spesielle organiske eller organometalliske utgangsmaterialene og reagensene ble oppnådd fra Aldrich, 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI53233. Oppløs-ningsmidler ble ofte oppnådd fra EM Science AS, forhandlet av VWR Scientific.
Kromatografi:
Analytisk tynnsjiktkromatografi (TLC) ble utført på "Whatman" forbelagt, glassunder-støttet silikagel "60 A F-254" 250 um plater. Visualisering av punkter ble bevirket ved en av de følgende teknikkene: (a) ultrafiolett bestråling, (b) eksponering mot joddamp, (c) neddykking av platen i en 10% oppløsning av fosfomolybdensyre i etanol etterfulgt av oppvarming, og (d) neddykking av platen i en 3% oppløsning av p-anisaldehyd i etanol inneholdende 0,5% konsentrert svovelsyre etterfulgt av oppvarming.
Kolonnekromatografi ble utført ved å anvende 230-400 mesh "EM Science" silikagel.
Analytisk høyytelsesvæskekromatografi (HPLC) ble utført ved 1 ml min"<1> på en 4,6 x 250 mm "Microsorb" kolonne overvåket ved 288 nm, og semi-preparativ HPLC ble utført ved 24 ml min"<1> på en 21,4 x 250 mm "Microsorb" kolonne overvåket ved 288 nm.
Instrumentering:
Smeltepunkter (smp.) ble bestemt med en Thomas-Hoover smeltepunktapparatur og er ukorrigerte.
Proton (<!>H) kjernemagnetisk resonans (NMR) spektra (bortsett fra NOESY eksperimen-ter) ble målt med et General Electric "GN-OMEGA 300" (300 MHz) spektrometer, og karbon tretten (<13>C) NMR spektra ble målt med en General Electric "GN-OMEGA 300"
(75 MHz) spektrometer. De fleste av forbindelsene syntetisert i forsøkene nedenfor ble analysert ved hjelp av nmr, og spektra var i hvert tilfelle samsvarende med de foreslåtte strukturene.
<1>HNMR NOESY (Nuclear Overhauser Effect Sprectroscopy) spektra ble samlet i forbindelse med oppfinnelsen på et "Bruker DMX-500" (<*>H = 500,15 MHz, <13>C = 125,78 MHz) NMR spektrometer. Databearbeidelse ble utført ved anvendelse av "Bruker XWINNMR" software på en Silicon Graphics Indy datamaskin.
Massespektrale (MS) data ble oppnådd på et "Kratos Concept 1-H" spektrometer ved
hjelp av litium-cesium sekundærion (LCIMS), en oppdatert versjon av hurtig atombom-bardement (FAB). De fleste av forbindelsene syntetisert i forsøkene nedenfor ble analysert ved massespektroskopi, og spektraene var samsvarende med de foreslåtte strukturene i hvert tilfelle.
Generelle kommentarer:
For flertrinnsfremgangsmåter er sekvensielle trinn indikert ved tall. Variasjoner innenfor trinnene er angitt ved hjelp av bokstaver. Prikkede linjer i tabellmessige data indikerer tilknytningspunkt.
Eksperimentelle fremgangsmåter
Eksempler 1 og 2
Fremstilling av [ 2S, 4Rl- 4- r4-( 4- klorfenvl) fenvl]- 4R- hvdroksy- 2-( fenvltiometyl) butan-svre og |' 2S, 4Sl- 4-[ 4-( 4- klorfenvl') fenvl1- 4- hvdroksy- 2-( fenvltiometvl') butansvre;
[S]-4-[4-(4-klorfenyl)fenyl]-4-okso-2-(fenyltiometyl)-butansyre (referanseforbindelse A) ble fremstilt som beskrevet i WO-09615096 (eksempel 197). En oppløsning av dette materialet (6,52 g, 15,9 mmol) i absolutt etanol (100 ml) ble omrørt under argon med isbad (0°C) avkjøling ettersom natriumborhydrid (4,12 g, 109 mmol) ble tilsatt i porsjo-ner. Reaksjonsblandingen ble omrørt ettersom isbadet smeltet og deretter ved romtemperatur over natten. Den resulterende blandingen som inneholdt betydelig hvitt faststoff ble stoppet ved tilsetning av vann (100 ml) og deretter inndampet i vakuum til ca. 1/3 volum. Den kondenserte blandingen ble blandet med ca. 100 ml etylacetat og deretter blandet kraftig idet det forsiktig ble stoppet med IN saltsyre inntil den vandige fasen var sterkt sur (utvikling av hydrogengass fra overskudd borhydrid). Den vandige fasen ble fjernet og den organiske ble vasket flere ganger med vann, deretter saltvannsoppløsning og deretter tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Resten ble oppløst så langt mulig i 100 ml metylenklorid/metanolblanding (99:1) og deretter filtrert for å fjerne et hvitt faststoff som viste seg å være ren enkeltisomer [2S,4S]-4-[4-(4-klorfenyl)fenyl]-4-hydroksy-2-(fenyltiometyl)-butansyre som vist ved analytisk HPLC (silikakolonne, 1 ml/min. 99:1 metylenklorid/metanol pluss 0,05% eddiksyre, toppdeteksjon ved 254 nm, denne 4-S isomeren er en andre som elueres). Filtratet ble kromatografert på en preparativ (46 mm ID) silika HPLC kolonne ved anvendelse av det samme oppløsningsmidlet ved 80 ml/min. for å gi 444 mg av ren 4R-isomer ved kondensasjon av de beste fraksjonene i vakuum til et lavt volum, avkjøling og samling av krystallene ved filtrering.
Vesentlig materiale som eluerte meget tidlig ble funnet å være en blanding av laktonisomerene av 4-hydroksysyrene som ble separert som vist i fremgangsmåtene for referanseforbindelser B og C. NMR-vurdering av laktonene og korrelasjon av disse isomerene med de for eksempler 1 og 2 førte til identifikasjon av stereokjemien ved karbon-4 av hydroksysyrene (se fremgangsmåter for forbindelser B og C).
Eksempel 1 (2S,4R): smp. 122-123°C; HPLC (1 ml/min. 1% metanol i metylenklorid pluss 0,05% eddiksyre; Rainin 4,6 mm x 25 cm silikakolonne) <l>R = 10,02 min.; [a]o + 64,4° (c 0,55, aceton); 'HNMR (aceton-d6) 8 7,12-7,7 (m, 13H), 4,82 (dd, J=4,04, 8,45Hz, 1H), 3,2 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), andre under acetontopp.
Eksempel 2 (2S,4S): smp. 137-138°C; HPLC (betingelser ovenfor) <l>R = 13,11 min.; [a ]D + + 28,8° (c 0,93, aceton); <1>HNMR (aceton-d6) 5 7,15-7,7 (m, 13H), 4,83 (dd, J=5,88, 8,46 Hz, 1H), 3,25 (d, J=6,61 Hz, 2H), 2,79 (m, 1H), 1,95-2,25 (m, 2H).
Referanseforbindelser B og C
Isolering av r2S, 4Rl- 4-[ 4-( 4- klorfenyl) fenvl1- 2-( fenvltiometvl)- y- butvrolakton og r2S. 4S1- 4- r4-( 4- klorfenvnfenvl]- 2-( fenvltio- metvn- Y- Putvrolakton
Preparativ HPLC av de kondenserte tidlige fraksjonene fra rensing av [2S,4S og R]-4-[4-(4-klorfenyl)fenyl]-4-hydroksy-2-(fenyltiometyl)-butansyre på silikakolonner ved anvendelse av enten 5% etylacetat i heksan eller en langsom gradient av 0-1% metanol i metylenklorid førte til isoleringen av rene prøver av hver av Y-butyrolaktonisomerene (referanseforbindelser B og C).
Bestemmelse av den relative stereokjemien rundt chirale ringkarboner kan oppnås ved å identifisere den relative posisjonen av protonene knyttet til disse karbonene, dvs. om paraprotoner er på det samme eller på motsatte sider av ringplanet. NMR-spektroskopi, spesielt en- eller to-dimensjonal kjerne Overhauser spektroskopi (NOESY), er den ideelle teknikken for å løse dette problemet, idet den trekker fordel av differensiell kjerne Overhauser forbedringer (NOEs) basert på den relative romlige nærheten av Overhauser forbedringer (NOEs) basert på den relative romlige nærheten av protonene. Se Macura, S. og Ernst, R,R., J, MOI. Biol, 1980, 206, 397. Dette ble utført de to isomerene av y-butyrolakton for å vise en større NOE mellom H-l og H-4 av isomeren med de protonene som var cis (2S,4S) enn de av isomeren med disse protonene trans (2S,4R). Alle andre NOE'er observert mellom de andre protonene på laktonringen og tilknyttet CH2 av de to isomerene var selv konsistente med denne tolkningen.
Selv om de rensede krystallinske hydroksysyrene (eksempler 1 og 2) er relativt stabile som faste stoffer, viste eldede oppløsninger av disse forbindelsene langsomt en eller annen av laktonene som et resultat av at spontan laktonisering fant sted. Dette ble bevist ved den kjemiske forskyvningen av H-4 på 4S-laktonet ved 8 5,40 ppm og den på 4R-laktonet ved 8 5,65 ppm. Hydroksysyren som omdannes til 2S,4R-laktonet ble følgelig identifisert som 2S,4R-hydroksysyren (eksempel 1) og den som ble omdannet til 2S,4S-laktonet ble identifisert som 2S,4S-hydroksysyren (eksempel 2).
Forbindelse B (2S,4R): smp. 122-123°C; <!>HNMR (CDCI3, 500 MHz) 8 7,21-7,60 (serier av m, 13H, aromatisk H), 5,65 (dd, J=4,59, 7,98 Hz, 1H, H-4), 3,55 (dd, J=3,74, 13,29 Hz, 1H, SCH), 3,04 (dd, J=9,97,12,28 Hz, 1H, SCH), 2,94-2,98 (m, 1H, H-2), 2,64-2,70 (m, 1H, H-3A), 2,46-2,51 (m, 1H, H-3B).
Forbindelse C (2S,4S): smp. 142-143°C; 'HNMR (CDCI3, 500 MHz) 8 7,21-7,60 (serier av m, 13H, aromatisk H), 5,40 (dd, J=5,79, 10,58 Hz, 1H, H-4), 3,65 (dd, J=3,50, 13,40 Hz, 1H, SCH), 2,96 (dd, J=9,90,13,37 Hz, 1H, SCH), 3,02-3,07 (m, 1H, H-2), 2,87-2,92 (m, 1H, H-3A), 2,07 (dd, J=12,26, 23,08 Hz, 1H, H-3B).
Eksempler 3 og 4
Fremstilling av r2S. 4Rl- 4- r4- r4- klorfenvnfenvn- 4R- hvdroksv- 2-( 3-fenylpropvDbutansvre og [ 2S, 4Sl- 4-[ 4-( 4- klorfenyl)- fenvll- 4- hvdroksv- 2-(' 3-fenvl<p>rOpvDbutansvre:
[S] -4- [4-(4-klorfenyl)fenyl] -4-okso-2-(fenylpropyl)butansyre (referanseforbindelse D) ble fremstilt som beskrevet i WO-09615096 (eksempel 116). En oppløsning av dette materialet (1,00 g, 2,46 mmol) i absolutt etanol (30 ml) ble omrørt under argon med isbad (0°C) avkjøling ettersom natriumborhydrid (0,743 g, 19,6 mmol) ble tilsatt i por-sjoner. Reaksjonsblandingen ble omrørt ettersom isbadet smeltet og deretter ved romtemperatur i flere dager. Den resulterende blandingen som inneholdt betydelig hvitt faststoff ble stoppet ved tilsetning av vann (150 ml) og etylacetat og den resulterende blandingen ble omrørt kraftig ettersom konsentrert svovelsyre dråpevis ble tilsatt for å gjøre den vandige fasen sterkt sur. Den vandige fasen ble fjernet, og den organiske fasen ble vasket flere ganger med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Den hvite resten ble kromatografert på en preparativ HPLC-kolone ("Prochrom" pakket med 13-23 um kantet silisiumoksyd) ved anvendelse av 1% metanol i metylenklorid for å gi 292 mg av ren første eluerende isomer og 267 mg av ren andre eluerende isomer.
y-laktoner kan dannes fra 4-hydroksykarboksylsyreisomerer ved behandling av hver separat med spor av toluensulfonsyre i benzen ved tilbakeløp ved anvendelse av en Dean Stark felle for å fjerne vann. Kjerne Overhauser spektroskopi (NOESY) forsøk på laktonene kan deretter anvendes for å etablere hvilke av disse laktonisomerene som har 4S og hvilken som har 4R stereokjemi og følgelig hvilken av hydroksykarboksylsyrene som har hver stereokjemi ettersom omdanning til lakton ikke resulterer i en endring av stereokjemien.
Eksempel 3 (eller 4) (første eluering): smp. 103-104°C; HPLC (2 ml/min. 1% metanol i metylenklorid, Rainin 4,6 nm x 15 cm silikakolonne) <l>R = 6,55 min.; 'HNMR (DMSO-d6) 8 12,10 (s, 1H), 7,65 (d, J=8,46Hz, 2H), 7,59 (d, J=8,46 Hz, 2H), 7,48 (d, J=8,46Hz, 2H), 7,34 (d, J=8,09Hz, 2H), 7,24 (t, J=7,36Hz, 2H), 7,11-7,15 (m, 3H), 5,28 (d, J=4,78Hz, 1H), OH), 4,46-4,52 (m, 1H), 2,46-2,61 (m, 3H delvis under DMSO), 1,76-1,89 (m, 1H), 1,36-1,65 (m, 5H).
Eksempel 4 (eller 3) (andre eluering): smp. 155-157°C; HPLC (betingelser over) <l>R = 9,75 min.; 'HNMR (DMSO-d6) 8 12,04 (s, 1H), 7,66 (d, J=8,82Hz, 2H), 7,60 (d, J=8,46Hz, 2H), 7,48 (d, J=8,46Hz, 2H), 7,36 (d, J=8,09Hz, 2H), 7,22 (t, J=6,99Hz, 2H), 7,10-7,15 (m, 3H), 5,28 (bs, 1H, OH), 4,49 (bm, 1H), 2,3-2,7 (m, 2H under DMSO), 2,21-2,28 (m, 1H), 1,88-1,97 (m, 1H), 1,4-1,65 (m, 5H).
Referanseforbindelser F og G
Isolering av [ 2S] - 4-|" 4-( 4- klorfenvl') fenvll- 4- okso- 2-[( 4- hvdroksyfenvl) tiometvllbutansvre og |" 2R] - 4- f 4-( 4- klorfenvl') fenvll - 4- okso- 2-[( 4- hvdroksvfenyl') tiometvn-butansyre:
Racemisk 4- [4-(4-klorfenyl)fenyl] -4-okso-2- [(4-hydroksyfenyl)-tiometyl] butansyre (5,6
g) ble fremstilt som beskrevet i WO-09615096 (eksempel 204). Kromatografi av dette materialet på en kommersiell chiral stasjonær fase i henhold til den generelle prosedyren
ifølge: D. Arlt, B. Boemer, R. Grosser og W. Lange, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 30
(1991) nr. 12, s. 1662-1664 ble anvendt for å separere dette racematet i enantiomerene. Den første isomeren som eluerte var 2S-isomeren (1,60 g) med et plusstegn for rotasjon og den andre som eluerte var 2R-isomeren (1,43 g) med et negativt tegn for rotasjon.
Forbindelse F (2S): smp. 130-132°C; HPLC (1 ml/min. 1% etanol i heksan, kommersiell 4,6 mm x 25 cm chiral kolonne) lR = 7,72 min., 99,6% ren; [ct]D +102,6° (c 0,88, aceton); 'HNMR (CD3OD): 5 = 7,97 (d, J=8,46Hz, 2H), 7,69 (d, J=8,46Hz, 2H), 7,64 (d, J=8,45Hz, 2H), 7,44 (d, J=8,82Hz, 2H), 7,28 (d, J=8,46Hz, 2H), 6,70 (d, J=8,82Hz, 2H), 4,486 (bs, 2H), 2,98-3,54 (serier av m, 5H).
Forbindelse G (2R): HPLC (1 ml/min. 1% etanol i heksan, kommersiell 4,6 mm x 25 cm chiral kolonne) <l>R = 10,80 min., 99,8% ren; [a]D -103,8° (c 1,0, aceton); <1>HNMR (CD3OD) samme som forbindelse C.
Eksempler 5 og 6
Fremstilling av r2S. 4Rl- 4-[ 4-( 4- kj. orfenvl) fenyll- 4- hvdroksv- 2-[( 4- hvdroksvfenvD tiometvllbutansvre og [ 2S, 4S]- 4-[ 4-(' 4- klorfenvl')- fenvll- 4- hvdroksv- 2- r(' 4- hvdroksv-FenvDtiometvllbutansvre
Den generelle fremgangsmåten fra eksempler 1 og 2 kan anvendes for å fremstille disse forbindelsene, bortsett fra at referanseforbindelse F anvendes fremfor [S]-4-[4-(4-klorfenyl)fenyl]-4-okso-2-(fenyltiometyl)butansyre.
Eksempler 7-16
Navnene og strukturene er vist nedenfor. Den generelle fremgangsmåten fra eksempler 5 og 6 kan anvendes for å fremstille forbindelsene i eksempler 9-20, bortsett fra at de egnede 4-oksoforbindelsene som fremstilt ifølge fremgangsmåtene av WO-9615096 anvendes isteden for [S]-4-[4-(4-klorfenyl)fenyl]-4-okso-2-(4-fltalimidoetyl)butansyre.
Eksempler 7-8
Fremstilling av r2S, 4R1- 4- r4- klorfenvnfenvll- 4- hvdroksv- 2- r2-( 3- N. N-dieetvlkarbamovDfenvletvllbutansvre og r2S, 4S]- 4-|' 4-( 4- klorfenvl') fenvll- 4- hvdroksv- 2-r2-( 3- N, N- dietvlkarbamoyl)- fenvletvn- butansvre
Eksempler 9-10
Fremstilling av T2S, 4R1 - 4-|" 4-( 4- pentyloksvfenvDfenyll- 4- hvdroksv- 2- f3- fenylpropyl)-butansvre: [ 2S, 4S1 - 4-|" 4-(" 4- pentvloksvfenyl) fenvll - 4- hvdroksvr2-( 3- fenyrpropvO-butansyfle
Eksempler 11-12
Fremstillin<g> av r2S, 4Rl- 4- r4-( 4- benzvloksvfenvlVfenvll- 4- hvdroksv- 2-( 3- fenylpropvl)-butansvre og r2S, 4S1- 4-[ 4-( 4- benzvloksvfenvl')- fenvl]- 4- hvdroksv- 2-( 3- fenvlpropvl')-butansvre
Eksempler 13-14
Fremstilling av ( 1 S, 2R, 5SVtrans- 5-[( 4-( 4- klorfenvn- fenylVS- hvdroksvmetyll- trans- 2-fenvltiocvklo<p>entankarboks<y>lsvTe og ( 1 S, 2R, 5SVtrans- 5-[( 4-( 4- Morfenv0fenvD- R-hvdroksvmetvll- trans- 2- fenvltiocvklopentankarboksvlsvre
Eksempler 15-16
Fremstilling av ( 1 S, 2S, 5S)- trans- 5-[( 4-( 4- klorfenvl)- fenyl')- S- hvdroksvmetvll- cis- 2-(' 2-metoksvkarbonvlfenvltioVcvklopentan- karboksvlsvre og ( 1 S, 2S, 5S)- trans- 5- r( 4-( 4-klorfenvlVfenvn- R- hvdroksvmetvl1- cis- 2-( 2- metoksvkarbonvlfenvltiokvldo- pentan-karboksylsvre
Biologiske fremgangsmåter og in vitro forsøksdata
P218 - stoppet fluorescensanalvse for MMP- inhibering:
P218-stoppet fluorescensanalysen (Microfluorometric Profiling Assay) er en modifikasjon av den opprinnelig beskrevet av C.G. Knight et al., FEBS Letters, 296, 263-266
(1992) for et beslektet stoff og en rekke matriksmetalloproteinaser (MMP'er) i kuverter. Analysen ble gjennomført med hver forbindelse fira eksemplene ifølge oppfinnelsen og de tre MMP'er, MMP-3, MMP-9 og MMP-2, analysert i parallell, tilpasset som følge for en 96-brønns mikrotiterplate og en "Hamilton AT" arbeidsstasjon.
P218- fluorogenisk substrat:
P218 er et syntetisk substrat inneholdende 4-acetyl-7-metoksykumarin (MCA) gruppe i den N-terminale posisjonen og en 3-(2,4-dinitrofenyl)-(L)-2,3-diaminopropionyl (DPA) gruppe internt. Dette er en modifikasjon av et peptid rapportert av Knight (1992) som ble anvendt som et substrat for matriksmetalloproteinaser. Når P218 peptidet er spaltet (antatt klippsete ved Ala-Leu-bindingen), kan fluorescensen av MCA-gruppen detekte-res på fluorometer med eksitasjon ved 328 nm og emisjon ved 393 nm. P218 fremstilles i dag av BACHEM Bioscience Inc., eksklusivt for Bayer Corp. P218 har strukturen: H-MCA-Pro-Lys-Pro-Leu-Ala-Leu-DPA-Ala-Arg-NH2 (MW 1332,2)
Rekombinant humant CHO- stromelvsin ( MMP- 3):
Rekombinant human CHO Pro- MMP- 3: Humant CHO pro-stromelysin-257 (pro-MMP-3) ble uttrykket og renset som beskrevet av T.J. Housley et al., J. Biol. Chem. 268, 4481-4487(1993).
Aktivering av Pro- MMP- 3: Pro-MMP-3 ved 1,72 uM (100 ug/ml) i en MMP-3 aktiveringsbuffer bestående av 5 mM Tris ved pH 7,5, 5 mM CaCl2, 25 mM NaCl og 0,005% "Brij-35" ble aktivert ved inkubering med TPCK (N-tosyl-(L)-fenylalanin klormetylke-ton) trypsin (1:100 v/v til pro-MMP-3) ved 25°C i 30 minutter. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av soyabønnetrypsininhibitor (SBTI; 5:1 v/v til trypsinkonsentrasjon). Denne aktiveringsfremgangsmåten resulterer i dannelse av 45 kDa aktivt MMP-3, som fremdeles inneholder den C-terminale delen av enzymet.
Fremstilling av human rekombinant Pro- gelatinase A ( MMP- 2) :
Humant rekombinant Pro- MMP- 2: Human pro-gelatinase A (pro-MMP-2) ble fremstilt ved anvendelse av et vaksineekspresjonssystem i henhold til fremgangsmåten til R. Fridman et al., J. Biol. Chem. 267,15398-405 (1992).
Aktivering av Pro- MMP- 2: Pro-MMP-2 ved 252 mg/ml ble fortynnet 1:5 til en sluttkon-sentrasjon på 50 mg/ml oppløsning i en MMP-2 aktiveringsbuffer bestående av 25 mM Tris ved pH 7,5, 5 mM CaCl2,150 mM NaCl og 0,005% "Brij-35". p-aminofenylkvikksølvacetat (APMA) ble fremstilt ved 10 mM (3,5 mg/ml) i 0,05 N Na-OH. APMA-oppløsningen ble tilsatt ved 1/20 av reaksjonsvolumet for en slutt-APMA-konsentrasjon på 0,5 mM, og enzymet ble inkubert ved 37°C i 30 minutter. Aktivert MMP-2 (15 ml) ble dialysert to ganger mot 2 1 MMP-2 aktiveringsbuffer (dialy-semembraner ble forbehandlet med en oppløsning bestående av 0,1% BSA i MMP-2 aktiveringsbuffer i 1 minutt, etterfulgt av omfattende H20-vasking). Enzymet ble konsentrert på "Centricon" konsentratorer (konsentratorer ble også forbehandlet med en oppløsning bestående av 0,1% BSA-oppløsning i MMP-2 aktiveringsbuffer i 1 minutt, etterfulgt av vasking med H20, deretter MMP-2 aktiveringsbuffer) med fornyet fortyn-ning etterfulgt av rekonsentrering gjentatt to ganger. Enzymet ble fortynnet til 7,5 ml (0,5 ganger originalvolumet) med MMP-2 aktiveringsbuffer.
Fremstilling av human rekombinant pro- gelatinase B ( MMP- 9) :
Humant rekombinant Pro- MMP- 9: Human rekombinant pro-gelatinase B (pro-MMP-9) avledet fra U937 cDNA som beskrevet av S.M. Wilhelm et al., J. Biol. Chem., 264, 17213-17221 (1989) ble uttrykt som full-lengdeformen ved anvendelse av et bakulovi-rusproteinekspresjonssystem. Pro-enzymet ble renset ved anvendelse av fremgangsmåter tidligere beskrevet av M.S. Hibbs, et al., J. Biol. Chem., 260,2493-500 (1984).
Aktivering av Pro- MMP- 9: Pro-MMP-9 (20 ug/ml) i en MMP-9 aktiveringsbuffer bestående av 50 mM Tris ved pH 7,4,150 mM NaCl, 10 mM CaCl2 og 0,005% "Brij-35" ble aktivert ved inkubering med 0,5 mM p-aminofenylkvikksølvacetat (APMA) i 3,5 timer ved 37°C. Enzymet ble dialysert mot den samme bufferen for å fjerne APMA.
Instrumentering:
" Hamilton Microlab ATPlus" : MMP-profileringsanalysen ble utført ved hjelp av robot-teknikk ved anvendelse av en "Hamilton MicroLab AT Plus". "Hamilton" var programmert til: (1) trinnvis å fortynne opp til 11 potensielle inhibitorer automatisk ved anvendelse av en 2,5 mM forrådsoppløsning av inhibitoren i 100% DMSO; (2) fordele substrat etterfulgt av inhibitor i en 96-brønns "Cytofluor" plate; og (3) tilsette et enkelt enzym til platen med blanding for å starte reaksjonen. Etterfølgende plater for hvert ytterligere enzym ble preparert automatisk ved å begynne programmet ved substrattilset-ningspunktet, gjenblande de fortynnede inhibitorene, og ved å begynne reaksjonen ved tilsetning av enzymet. På denne måten ble alle MMP-analyser utført ved anvendelse av de samme inhibitorfortynningene.
" Millipore Cytofluor IF: Etter inkubering ble platen avlest på en "Cytofluor II" fluoro-metrisk plateavleser med eksitasjon ved 340 nM og emissjon ved 395 nM med økning innstilt ved 80.
Buffere:
Microfluorometrisk reaksjonsbuffer ( MRB) : Fortynninger av forsøksforbindelser, enzymer og P218-substrat for den mikrofluorometriske analysen ble fremstilt i mikrofluorometrisk reaksjonsbuffer (MRB) bestående av 50 mM 2-(N-morfolino)etansulfonsyre (MES) ved pH 6,5 med 10 mM CaCl2,150 mM NaCl, 0,005% "Brij-35" og 1% DMSO.
Fremgangsmåter:
MMP mikrofluorometriskprofileringsanalyse. Analysene ble utført med en endelig P218-konsentrasjon på 6 uM, ca. 0,5 til 0,8 nM av aktivert MMP (en MMP pr. 96-brønns plate), og med variable inhibitorkonsentrasjoner. "Hamilton MicroLab AT Plus" var programmert til serievis å fortynne opp til 11 forbindelser fra en 2,5 mM forråd-soppløsning (100%) MDSO) til 10 ganger de endelige forbindelseskonsentrasjonene i analysen. Innledningsvis ga instrumentet forskjellige mengder av mikrofluorometrisk reaksjonsbuffer (MRB) til en 96-rørrekke av 1 ml Marsh fortynningsrør. Instrumentet tok opp 20 uL inhibitor (2,5 mM) og blandet det med buffer i rekke A av Marsh-rekken, hvilket resulterte i en 50 uM inhibitorkonsentrasjon. Inhibitorene ble så serievis fortynnet til 10, 5,1, 0,2, 0,05 og 0,01 uM. Posisjon 1 på prøverekken inneholdt bare DMSO for "bare enzym" brønnene i analysen, hvilket resulterte i ingen inhibitor i kolonne 1, rader A til og med H. Instrumentet fordelte deretter 107 ul av P218 til en enkelt 96-brønns "Cytofluor" mikrotiterplate. Instrumentet gjenblandet og bela 14,5 ul av fortynnet forbindelse fra rekker A til og med G i Marsh-rekken til de tilsvarende radene i mikrotiterplaten (rad H representerte "bakgrunns"-rekken. Til denne ble det tilsatt 39,5 ul av mikrofluorometrisk reaksjonsbuffer istedet for legemiddel eller enzym). Reaksjonen ble startet ved tilsetning av 25 ul av det egnede enzymet (ved 5,86 ganger den endelige enzymkonsentrasjonen) fra et BSA-behandlet reagensreservoar til hver brønn, unntatt raden H, "bakgrunns"-raden. (Enzymreservoaret ble forbehandlet med 1% BSA i 50 mM Tris ved pH 7,5 inneholdende 150 mM NaCl i 1 time ved romtemperatur, etterfulgt av omfattende vasking med H2O og tørking ved romtemperatur).
Etter tilsetning og blanding av enzymet, ble platen dekket og inkubert i 25 minutter ved 37°C. Ytterligere enzymer ble testet på samme måte ved å begynne Hamilton-programmet med fordelingen av P218-substrat til mikrotiterplaten, etterfulgt av gjen-blanding og fordeling av legemidlet fra den samme Marsh-rekken til mikrotiterplaten. Den andre (eller tredje, osv.) MMP som skulle undersøkes ble deretter fordelt fra en reagensrekke til mikrotiterplaten med blanding, før dekking og inkubering.
IC50 bestemmelse i mikrofluorometrisk analyse: Data generert på "Cytofluor II" ble ko-piert fra en eksportert ".CSV" fil til et master Excel spreadsheet. Data fra flere forskjellige MMP'er (en 96-brønns plate pr. MMP) ble beregnet simultant. Prosent inhibering ble bestemt for hver legemiddelkonsentrasjon ved sammenligning av omfanget av hydrolyse (fluorescensenheter generert i løpet av 25 minutters hydrolyse) av brønner inneholdende forbindelsen med "bare enzym"-brønnene i kolonne 1. Etter subtraksjon av bakgrunnen ble prosent inhibering beregnet som:
((Kontrollverdier - behandlede verdierVkontrollverdier) x 100
Prosent inhiberinger ble bestemt for inhibitorkonsentrasjoner på 5, 1, 0,5, 0,1, 0,02, 0,005 og 0,001 uM. Lineær regresjonsanalyse av prosent inhibering som funksjon av loginhibitorkonsentrasjon ble anvendt for å oppnå ICso-verdier.
Profilerin<g>sanalvsedata for visse forbindelser ifølge oppfinnelsen

Claims (15)

1. Forbindelse som har matriksmetalloproteaseinhibitorisk aktivitet, karakterisert ved den generelle formelen hvori: T er halogen, (Ci-C6)alkoksy eller fenyl-(Ci-C4)alkoksy; m er 0 eller et helt tall 1-4; n er 0 eller 1; og enten er A og G begge CH2; eller A er en kjemisk binding og G er CH2; eller A er CH; og G er CH; og A er forbundet med G ved en ringdannende binding av formelen: (CH2)o-3-(CH2)o-3; hvori karbonatomene utgjør forbindende atomer hvilket resulterer i dannelse av en ring som innbefatter A, nevnte ring- dannende binding og G; under den forutsetning at summen av n pluss det totale antallet forbindende atomer i nevnte ringdannende binding er et helt tall på fra 1 til 4; R<1> er: - fenyl eventuelt substituert med OH, di-(Ci-C6)alkylkarbamoyl eller (Cj-C6)-alkoksykarbamoyl, eller -SR<8>, hvori R8 er: - fenyl eventuelt substituert med OH, di- (Ci-Ce) alkylkarba- moyl, eller (Ci-C6)alkoksykarbonyl; hvor nevnte forbindelse er en blanding av diastereomerer, eller den enkelte diastereomeren som har den største MMP-inhibitoriske aktiviteten av diastereomerene som utgjør nevnte blanding av diastereomerer; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A er CH2; G er CH2; og n er 0; hvor nevnte forbindelse har formelen hvori T, m og R<1> er som definert i krav 1.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at m er 0,1 eller 2; og når m er 0, er R<1> når m er 1, er R<1> ;og når m er 2, er R1
4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at T er halogen eller OR<6>, hvor R6 er alkyl med 1-6 karbonatomer eller benzyl; m er 0 eller 2.
5. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den har navnet 4-[4-(4-klorfenyl)fenyl]-4-hydroksy-2-(fenyltiometyl)butansyre; [2S,4R]-4-[4-(4-klorfenyl)fenyl]-4-hydroksy-2-(fenyltiometyl)butansyre; 4-[4-(4-klorfenyl)fenyl]-4-hydroksy-2-[(4-hydroksyfenyl)-tiometyl]butansyre; 4-[4-(4-klorfenyl)fenyl]-4-hydroksy-2-(3-fenylpropyl)butansyre; 4-[4-(4-klorfenyl)fenyl]-4-hydroksy-2-[2-(3-N,N-dietylkarbamoyl)fenyletyl]butansyre;
4- [4-(4-pentyloksyfenyl)fenyl] -4-hydroksy-2-(3 -fenylpropyl)butansyre; 4-[4-(4-benzyloksyfenyl)fenyl]-4-hydroksy-2-(3-fenylpropyl)butansyre.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at n er 0 eller 1; og A er CH; og G er CH; og A er forbundet til G ved hjelp av en ringdannende binding av formelen: (CH2)o-3-(CH2)o-3; hvori karbonatomene utgjør de forbindende atomene, hvilket resulterer i dannelse av en ring som innbefatter A, nevnte ringdannende binding og G; hvor nevnte forbindelse har formelen T, m og R<1> er som definert i krav 1.
7. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at n er 0; A er CH; nevnte ringdannende binding er -(CH2)2-; og nevnte forbindelse har formelen
8. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at T er halogen eller OR<6>, hvor R<6> er alkyl med 1-6 karbonatomer eller benzyl; m er 0 eller 1; og når m er 0, er R1
9. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at den har navnet: trans-5 - [(4-(4-klorfenyl)fenyl)hydrok syre; trans- 5 - [(4-(4-klorfenyl)fenyl)hydroksymetyl] -cis-2-(2-metoksykarbonyl-fenyltio)-cyklopentankarboksylsyre.
10. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det innbefatter en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
11. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det innbefatter en forbindelse ifølge krav 2 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
12. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det innbefatter en forbindelse ifølge krav 6 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
13. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en matriksmetalloproteinaseformidlet tilstand i et pattedyr for å oppnå en effekt.
14. Anvendelse ifølge krav 13, hvor pattedyret er et menneske.
15. Anvendelse ifølge krav 13, hvor den nevnte effekten er lettelse av osteoartritt, reumatoid artritt, septisk artritt, periodontal sykdom, sårdannelse på hornhinnen, proteinuri, aneurysmal aortisk sykdom, dystrofobisk epidermolysis bullosa, forbindelser som fører til inflammatoriske responser, osteopenier formidlet ved MMP-aktivitet, tempero mandibular leddsykdom, eller demyelerende sykdommer av nervesystemet; retardasjon av tumormetastase eller degenerativt brusktap etter traumatisk leddskade; redusjon av koronar trombose fra aterosklerotisk plaque-ruptur; eller forbedret fødselskontroll; og nevnte mengde av en forbindelse ifølge krav 1 er effektiv for å inhibere aktiviteten av minst en matriksmetalloprotease i nevnte pattedyr for dermed å oppnå den nevnte effekten.
NO19991994A 1996-10-31 1999-04-27 Substituerte 4-bifenyl-4-hydroksysmörsyrederivater som matriksmetalloproteaseinhibitorer, anvendelse av forbindelse samtfarmasöytiske preparater inneholdende disse NO312629B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3026496P 1996-10-31 1996-10-31
PCT/US1997/019960 WO1998022436A1 (en) 1996-10-31 1997-10-30 Substituted 4-biphenyl-4-hydroxybutyric acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO991994D0 NO991994D0 (no) 1999-04-27
NO991994L NO991994L (no) 1999-06-15
NO312629B1 true NO312629B1 (no) 2002-06-10

Family

ID=21853363

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19991994A NO312629B1 (no) 1996-10-31 1999-04-27 Substituerte 4-bifenyl-4-hydroksysmörsyrederivater som matriksmetalloproteaseinhibitorer, anvendelse av forbindelse samtfarmasöytiske preparater inneholdende disse

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5939583A (no)
EP (1) EP0937036B1 (no)
JP (1) JP2001505877A (no)
KR (1) KR20000052899A (no)
CN (1) CN1140508C (no)
AR (1) AR009137A1 (no)
AT (1) ATE210112T1 (no)
AU (1) AU731830B2 (no)
BG (1) BG63159B1 (no)
BR (1) BR9712707A (no)
CA (1) CA2268770A1 (no)
CZ (1) CZ148599A3 (no)
DE (1) DE69708909T2 (no)
DK (1) DK0937036T3 (no)
EE (1) EE03745B1 (no)
ES (1) ES2167021T3 (no)
HU (1) HUP9904664A3 (no)
ID (1) ID18712A (no)
IL (1) IL129420A (no)
MY (1) MY117687A (no)
NO (1) NO312629B1 (no)
PL (1) PL333112A1 (no)
PT (1) PT937036E (no)
SK (1) SK58399A3 (no)
TR (1) TR199900945T2 (no)
TW (1) TW464642B (no)
UA (1) UA57047C2 (no)
WO (1) WO1998022436A1 (no)
ZA (1) ZA979756B (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2780402B1 (fr) * 1998-06-30 2001-04-27 Adir Nouveaux composes acides carboxyliques et hydroxamiques inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2000040539A1 (en) 1998-12-30 2000-07-13 Bayer Aktiengesellschaft Use of substituted 4-biarylbutyric and 5-biarylpentanoic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors for the treatment of respiratory diseases
EP1031349A1 (en) * 1999-02-25 2000-08-30 Bayer Aktiengesellschaft Use of substituted 4-biarylbutyric and 5-biarylpentanoic acid derivatives for the treatment of cerebral diseases
DE10058163C2 (de) * 2000-11-22 2003-07-10 Bebig Isotopen Und Medizintech Verfahren und Applikator zum Positionieren und/oder Auswerfen von Strahlenquellen über Hohlnadeln in biologisches Gewebe
JP2006516548A (ja) 2002-12-30 2006-07-06 アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法
US8460243B2 (en) 2003-06-10 2013-06-11 Abbott Diabetes Care Inc. Glucose measuring module and insulin pump combination
US7722536B2 (en) 2003-07-15 2010-05-25 Abbott Diabetes Care Inc. Glucose measuring device integrated into a holster for a personal area network device
CA3090413C (en) 2004-06-04 2023-10-10 Abbott Diabetes Care Inc. Glucose monitoring and graphical representations in a data management system
JP4994247B2 (ja) * 2005-02-22 2012-08-08 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド 喘息及びそのほかの疾病の治療用のマトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤としての５−フェニルペンタン酸誘導体
US7319152B2 (en) 2005-09-19 2008-01-15 Wyeth 5-Aryl-indan-1-one and analogs useful as progesterone receptor modulators
US7414142B2 (en) 2005-09-19 2008-08-19 Wyeth 5-aryl-indan-1-one oximes and analogs useful as progesterone receptor modulators
US20090118519A1 (en) * 2006-04-17 2009-05-07 Sumitomo Chemical Company, Limited Production Method of Polycyclic Lactams
NZ574905A (en) * 2006-08-22 2011-12-22 Ranbaxy Lab Ltd Matrix metalloproteinase inhibitors
US10136845B2 (en) 2011-02-28 2018-11-27 Abbott Diabetes Care Inc. Devices, systems, and methods associated with analyte monitoring devices and devices incorporating the same
JP6804352B2 (ja) * 2017-03-22 2020-12-23 大阪瓦斯株式会社 コラゲナーゼｍｍｐ１及び３の産生抑制剤

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1040735A (en) * 1964-07-23 1966-09-01 British Drug Houses Ltd 4-aryl-3-hydroxybutyric acid and esters, amides and salts thereof
US4021479A (en) * 1971-03-17 1977-05-03 Boehringer Ingelheim Gmbh Derivatives of 4-(4-biphenylyl)-butyric acid
ES446581A1 (es) * 1975-04-04 1977-06-16 Boots Co Ltd Un procedimiento para preparar acidos 2-arilpropionicos.
US4151302A (en) * 1975-06-28 1979-04-24 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Araliphatic dihalogen compounds composition and method of use
US4168385A (en) * 1975-09-25 1979-09-18 American Cyanamid Company Hypolipemic phenylacetic acid derivatives
US4567289A (en) * 1979-08-17 1986-01-28 Merck & Co., Inc. Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis
CA1223602A (en) * 1983-05-25 1987-06-30 Naohito Ohashi Process for producing 3-(3,4-dihydroxyphenyl) serine
JPS60169462A (ja) * 1984-02-15 1985-09-02 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性なフエニルセリン誘導体の製造法
US4855321A (en) * 1986-01-31 1989-08-08 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US5001128A (en) * 1987-12-21 1991-03-19 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. HMG-COA reductase inhibitors
US5393780A (en) * 1993-03-26 1995-02-28 Fujirebio Inc. 4-fluorobiphenyl derivatives
US5789434A (en) * 1994-11-15 1998-08-04 Bayer Corporation Derivatives of substituted 4-biarylbutyric acid as matrix metalloprotease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CN1241177A (zh) 2000-01-12
EP0937036B1 (en) 2001-12-05
IL129420A0 (en) 2000-02-17
TR199900945T2 (xx) 1999-07-21
DE69708909T2 (de) 2002-04-11
UA57047C2 (uk) 2003-06-16
CA2268770A1 (en) 1998-05-28
IL129420A (en) 2003-09-17
CN1140508C (zh) 2004-03-03
EP0937036A1 (en) 1999-08-25
JP2001505877A (ja) 2001-05-08
CZ148599A3 (cs) 1999-11-17
EE03745B1 (et) 2002-06-17
BG63159B1 (bg) 2001-05-31
BG103426A (en) 2000-01-31
ES2167021T3 (es) 2002-05-01
NO991994L (no) 1999-06-15
HUP9904664A3 (en) 2001-03-28
KR20000052899A (ko) 2000-08-25
US5939583A (en) 1999-08-17
MY117687A (en) 2004-07-31
DK0937036T3 (da) 2002-04-02
SK58399A3 (en) 2000-01-18
NO991994D0 (no) 1999-04-27
AU731830B2 (en) 2001-04-05
AU5102498A (en) 1998-06-10
ZA979756B (en) 1999-11-01
PT937036E (pt) 2002-05-31
ID18712A (id) 1998-04-30
TW464642B (en) 2001-11-21
BR9712707A (pt) 1999-10-26
PL333112A1 (en) 1999-11-08
WO1998022436A1 (en) 1998-05-28
EE9900180A (et) 1999-12-15
HUP9904664A2 (hu) 2000-05-28
AR009137A1 (es) 2000-03-08
ATE210112T1 (de) 2001-12-15
DE69708909D1 (en) 2002-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO312629B1 (no) Substituerte 4-bifenyl-4-hydroksysmörsyrederivater som matriksmetalloproteaseinhibitorer, anvendelse av forbindelse samtfarmasöytiske preparater inneholdende disse
US5863915A (en) Substituted 4-arylbutyric acid derivatives as matrix metalloprotease
EP0923529B1 (en) Substitute 4-arylbutyric acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors
EP0907632B1 (en) Inhibition of matrix metalloproteases by substituted phenethyl compounds
CA2253796C (en) Inhibition of matrix metalloproteases by acetylene containing compounds
JP3417951B2 (ja) マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤としての置換されたオキシ酪酸
US5804581A (en) Inhibition of matrix metalloproteases by substituted phenalkyl compounds
EP0904260B1 (en) Inhibition of matrix metalloproteases by 2-(omega-aroylalkyl)-4-biaryl-oxobutyric acids
US5932577A (en) Substituted oxobutyric acids as matrix metalloprotease inhibitors
NZ335433A (en) Substituted 4-biphenyl-4-hydroxybutyric acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors and their use and manufacture as medicaments
WO1997043238A9 (en) Substituted oxobutyric acids as matrix metalloprotease inhibitors
US5932763A (en) Inhibition of matrix metalloproteases by 2-(ω-arolalkyl)-4-biaryl-4-oxobutyric acids
MXPA99003734A (en) Substituted 4-biphenyl-4-hydroxybutyric acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees