WO2012005229A1 - Ｎ－ヒドロキシホルムアミド誘導体およびそれを含有する医薬 - Google Patents

Ｎ－ヒドロキシホルムアミド誘導体およびそれを含有する医薬 Download PDF

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健太郎 河合
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正直 島野
誠 拝野
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    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Definitions

  • the present invention relates to novel N-hydroxyformamide derivatives and medicaments containing them as active ingredients.
  • ADAM adisintegrin-and-metalloproteinase family is a membrane-bound proteolytic enzyme having zinc at the catalytic site.
  • ADAM17 is also called TNF- ⁇ converting enzyme (TACE) because it cleaves membrane-bound TNF- ⁇ (Tumorumnecrosis factor alpha: tumor necrosis factor- ⁇ ) and produces free TNF- ⁇ .
  • TACE TNF- ⁇ converting enzyme
  • Free TNF- ⁇ causes excessive secretion of inflammatory cytokines, cell apoptosis, disruption of intracellular signal transduction, etc., and causes various diseases as a result of primary and secondary tissue damage.
  • the pathological condition involving TNF- ⁇ includes rheumatoid arthritis (RA), systemic lupus erythematosus (SLE), Crohn's disease, Behcet's disease, multiple sclerosis, Sjogren's syndrome, sepsis, acute infection, asthma, atopic Dermatitis, psoriasis, etc. are considered.
  • RA rheumatoid arthritis
  • SLE systemic lupus erythematosus
  • Behcet's disease multiple sclerosis
  • Sjogren's syndrome sepsis
  • acute infection asthma
  • asthma atopic Dermatitis
  • psoriasis etc.
  • ADAM17 In addition to TNF- ⁇ , ADAM17 (TACE) also uses Transforming growth factor (TGF) - ⁇ , Heparin-binding EGF-like Growth Factor (HB-EGF) and the like as substrates. TGF- ⁇ is overexpressed in some human cancers and activated by being released from the cell membrane by the action of ADAM17. When the membrane-bound form of HB-EGF is cleaved by a protease on the cell surface, the extracellular domain including the EGF-like domain is released, and secreted HB-EGF is generated.
  • TGF Transforming growth factor
  • HB-EGF Heparin-binding EGF-like Growth Factor
  • This secreted HB-EGF is secreted from various tissues and cells such as epidermal cells, cardiomyocytes, vascular endothelial cells, smooth muscle cells, macrophages, and is known to cause cell proliferation and differentiation, inflammatory reaction, etc. .
  • ADAM10 which is a membrane-bound proteolytic enzyme belonging to the ADAM family similar to ADAM17, has Notch involved in cancer progression, E-cadherin, epidermal growth factor (EGF), Erythroblastic leukemia viral as its substrate. Oncogene homolog 2 (ErbB2) and the like are known, and TNF- ⁇ and HB-EGF are also reported to be released in common with ADAM17.
  • ADAM10 is also involved in the progression of the pathological condition in diseases such as cancer and inflammation in which a plurality of factors are complicatedly involved.
  • Patent Document 18 discloses an ADAM10 inhibitor, the structure of the compound disclosed in Patent Document 18 is significantly different from that of the present compound.
  • An object of the present invention is to provide a novel compound that inhibits ADAM17 or a salt thereof, or a medicine containing these as an active ingredient in order to treat or prevent various diseases that ADAM17 is considered to be involved in Is to provide.
  • the present invention (1) General formula (I): [Wherein X is a phenylene group; Y is a hydrogen atom, or — (CH 2 ) m R 1 ; m is an integer from 0 to 4; R 1 is R 2 represents an optionally substituted C1-C6 alkyl group, an optionally substituted aryl group, or a C1-C6 alkoxy group; R 3 and R 4 may each independently form a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group, or R 3 and R 4 together with the adjacent nitrogen atom to form a nitrogen-containing heterocycle; R 5 represents a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group, or a C1-C6 alkylsulfonyl group; Z represents a hydrogen atom or
  • the compound represented by the general formula (I) is N- [2- (4-but-2-ynyloxybenzenesulfonyl) -1- (4-diethylaminomethylphenyl) ethyl] -N-hydroxyformamide.
  • the novel N-hydroxyformamide derivative of the present invention has an excellent ADAM17 inhibitory effect as specifically described in Test Examples described later. For this reason, the N-hydroxyformamide derivative of the present invention is useful as an active ingredient of a prophylactic and therapeutic agent for diseases involving ADAM17.
  • N-hydroxyformamide derivative of the present invention will be described in detail.
  • the description of the constituent elements described below may be made based on typical embodiments and specific examples of the present invention, but the present invention is not limited to such embodiments and specific examples.
  • a numerical range represented by using “to” means a range including numerical values described before and after “to” as a lower limit value and an upper limit value.
  • C1 to C6 and C6 to C14 mean that the carbon number is in the range of 1 to 6 and 6 to 14, respectively.
  • the “C1-C6 alkyl group” of the “optionally substituted C1-C6 alkyl group” in R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and Z is a linear or branched C1-C6 alkyl group.
  • substituent in the “optionally substituted C1-C6 alkyl group” examples include a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a C1-C6 alkoxy group, a carboxyl group, a C1-C6 alkoxycarbonyl group, and the like. It is done. These can be substituted one or more at all possible positions. When a plurality of substituents are substituted, these substituents may be the same or different, may be substituted with the same carbon atom, or may be substituted with different carbon atoms.
  • Halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • C1-C6 alkoxy group means an alkoxy group in which the alkyl moiety is the same as the above-mentioned “C1-C6 alkyl group”.
  • the “C1-C6 alkoxycarbonyl group” means that the alkyl part excluding the oxycarbonyl part is a linear or branched C1-C6 alkyl group, for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an n— Propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, n-butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, sec-butoxycarbonyl group, n-pentyloxycarbonyl group, tert-amyloxycarbonyl group, 3-methylbutoxy Examples thereof include a carbonyl group, a neopentyloxycarbonyl group, and an n-hexyloxycarbonyl group.
  • the “nitrogen-containing heterocycle” formed by R 3 and R 4 together with the adjacent nitrogen atom includes, for example, at least one nitrogen atom other than a carbon atom as a ring-constituting atom, oxygen atom, sulfur Examples thereof include a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle which may contain 1 or 2 heteroatoms selected from an atom and a nitrogen atom.
  • Preferable examples of the nitrogen-containing heterocycle include a piperidine ring, piperazine ring, morpholine ring, thiomorpholine ring, pyrrolidine ring, imidazolidine ring and the like.
  • the “aryl group” of the “optionally substituted aryl group” in R 2 represents an aromatic carbocyclic ring, preferably a C6-C14 aromatic carbocyclic ring, and examples thereof include a phenyl group and a naphthyl group.
  • the substituent on the aromatic ring in the “optionally substituted aryl group” includes a hydroxyl group, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a trifluoromethyl group, an optionally substituted C1-C6 alkyl group, C1-C6 alkoxy group, carboxyl group, C1-C6 alkoxycarbonyl group and the like can be mentioned. These can be substituted one or more at all possible positions.
  • substituents When a plurality of substituents are substituted, these substituents may be the same or different, may be substituted with the same carbon atom, or may be substituted with different carbon atoms.
  • halogen atom “optionally substituted C1-C6 alkyl group”, “C1-C6 alkoxy group” and “C1-C6 alkoxycarbonyl group” have the same meaning as described above.
  • the “C1-C6 alkylsulfonyl group” in R 5 means an alkylsulfonyl group in which the alkyl moiety has the same meaning as the “C1-C6 alkyl group”, and examples thereof include a methanesulfonyl group and an ethanesulfonyl group. .
  • the compound represented by the general formula (I) when an asymmetric carbon exists, any of its racemates, diastereoisomers and individual optically active forms are included in the present invention. When geometric isomers exist, any of the (E) isomer, the (Z) isomer and a mixture thereof is included in the present invention.
  • the salt of the compound represented by the general formula (I) is not particularly limited as long as it is a pharmacologically acceptable salt. For example, a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, or a salt with an organic acid And salts with inorganic acids and salts with amino acids.
  • Examples of the salt with an inorganic base include alkali metal salts and alkaline earth metal salts such as lithium salt, sodium salt, potassium salt, calcium salt and magnesium salt.
  • Examples of the salt with an organic base include triethylamine salt, pyridine salt, ethanolamine salt, cyclohexylamine salt, dicyclohexylamine salt, dibenzylethanolamine salt and the like.
  • Examples of salts with organic acids include formate, acetate, tartrate, maleate, succinate, lactate, malate, ascorbate, oxalate, glycolate, phenylacetate, Examples include methanesulfonate.
  • Examples of the salt with an inorganic acid include hydrochloride, hydrobromide, phosphate, sulfamate, nitrate, and the like.
  • Examples of salts with amino acids include glycine salt, alanine salt, arginine salt, glutamate, aspartate and the like.
  • the compound represented by the general formula (I) may take the form of a prodrug.
  • Examples of prodrugs include methyl ester, ethyl ester, aminoalkyl ester derivatives of compounds of general formula (I), acetate, formate and benzoate derivatives of hydroxyl and amine functional groups of compounds of general formula (I) However, it is not limited to these.
  • the compound represented by the above general formula (I) can be produced by various methods, but can be efficiently produced by the production method shown below.
  • Specific examples of the “protecting group” used in the following production method include tert-butyl group, benzyl group, o-methylbenzyl group, p-nitrobenzyl group, p-methoxybenzyl group, o-chlorobenzyl group, 2,4-dichlorobenzyl group, p-bromobenzyl group, allyl group, tert-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, o-methylbenzyloxycarbonyl group, p-nitrobenzyloxycarbonyl group, p-methoxybenzyloxycarbonyl Group, o-chlorobenzyloxycarbonyl group, 2,4-dichlorobenzyloxycarbonyl group, p-bromobenzyloxycarbony
  • the compound represented by the general formula (I) can be produced, for example, by the reaction in the following step 1 to step 2. (In the formula, X, Y and Z have the same meaning as described above.)
  • step 1 hydroxylamine or a salt thereof is added to compound (II) to produce a compound represented by general formula (III).
  • This addition reaction is carried out in the presence of an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide when hydroxylamine is a salt (hydrochloride, acetate, etc.). It is.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, but water, tetrahydrofuran, cyclopentyl methyl ether, acetonitrile, 1,4-dioxane, diethyl ether, or a mixed solvent thereof is preferable.
  • the reaction temperature is not critical and the reaction is usually carried out at 0 to 100 ° C., and the reaction time is preferably 2 hours to 1 week.
  • step 2 compound (III) obtained in step 1 is condensed with an intermediate represented by general formula (IV) to produce a compound represented by general formula (I).
  • Intermediate (IV) is an active intermediate obtained from a mixed acid anhydride of formic acid (such as a mixed acid anhydride of formic acid and acetic acid), pentafluorophenyl formate or formic acid and carbodiimide (dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide or water-soluble carbodiimide). It is.
  • an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, lutidine, collidine, dimethylaminopyridine may coexist.
  • the reaction is accelerated by adding 1-hydroxybenzotriazole and / or 4-dimethylaminopyridine.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, but chloroform, methylene chloride, tetrahydrofuran, acetonitrile, cyclopentyl methyl ether, 1,4-dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, pyridine and the like are preferable.
  • the reaction temperature is not critical and the reaction is usually carried out at 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is preferably 1 to 24 hours.
  • a CHO group may be added to the hydroxyl group of the hydroxylamino group. This can be achieved by treating with a lower alcohol under acidic, basic or neutral conditions. It can be converted into the target compound (I).
  • a lower alcohol methanol, ethanol, propanol and the like are preferable.
  • An auxiliary solvent may be used, and the auxiliary solvent to be used is not particularly limited.
  • the compound (II) can be produced by steps 3 to 5 as shown below.
  • E is a leaving functional group such as a C1-C6 alkoxy group, halogen atom, N, O-dimethylhydroxyamino group
  • M 1 is Li, CeCl; 2 , NaBH 3 , LiBH 3 , LiBEt 3 , KBEt 3 , LiB [CH (CH 3 ) C 2 H 5 ] 3 , KB [CH (CH 3 ) C 2 H 5 ] 3 , Al [CH (CH 3 ) C 2 H 5 ] 2 etc.
  • Et represents an ethyl group.
  • step 3 the compound represented by general formula (V) is converted into an anion with a base, and then reacted with the compound represented by general formula (VI) to produce compound (VII).
  • the base used include lithium diisopropylamide, lithium (bistrimethylsilyl) amide, lithium tetramethylpiperazide, sodium (bistrimethylsilyl) amide, potassium (bistrimethylsilyl) amide, n-butyllithium, sec-butyllithium, tert- Examples include butyl lithium. These bases are used alone or in combination of two or more in some cases.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction.
  • Tetrahydrofuran, cyclopentyl methyl ether, tetrahydropyran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, or a mixed solvent thereof is preferable.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 100 to 40 ° C., and the reaction time is preferably 1 to 12 hours.
  • the compound (II) may be obtained depending on the chemical properties of the compound (VI), but there is no problem if this production purpose is taken into consideration.
  • step 4 compound (VII) obtained in step 3 is reacted with a compound represented by general formula (VIII) to produce a compound represented by general formula (IX).
  • reaction solvent when compound (VIII) is sodium borohydride or lithium borohydride, methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, cyclopentyl methyl ether, dichloromethane, chloroform, or a mixed solvent thereof is preferable.
  • VIII is other than the above two, tetrahydrofuran, cyclopentyl methyl ether, tetrahydropyran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether or a mixed solvent thereof is preferable.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 100 to 30 ° C., and the reaction time is preferably 1 to 12 hours.
  • the generated hydroxyl group of the compound (IX) may be spontaneously eliminated and part or all of it may become the compound (II).
  • step 5 can be performed without separating them, and in all cases, step 5 can be omitted.
  • step 5 compound (II) is produced by subjecting compound (IX) obtained in step 4 to a dehydration reaction.
  • the dehydration reaction is carried out by a combination of a hydroxyl group-activating reagent and an organic base.
  • the hydroxyl group-activating reagent include methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride, methanesulfonyl chloride, thionyl chloride, chloride
  • Examples include sulfuryl and phosphorus pentachloride.
  • organic base examples include triethylamine, diisopropylethylamine, diazabicycloundecene, diazabicyclononene, pyridine, dimethylaminopyridine, lutidine, collidine and the like.
  • a preferred combination is methanesulfonyl chloride and triethylamine.
  • Other dehydrating reagents include triphenylphosphine-diethylazodicarboxylate, triphenylphosphine-diisopropylazocarboxylate, tri-n-butylphosphine-diethylazodicarboxylate, tri-n-butylphosphine-diisopropylazocarboxylate, etc.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, but chloroform, methylene chloride, tetrahydrofuran, cyclopentyl methyl ether, acetonitrile, 1,4-dioxane, dimethylformamide and the like are preferable.
  • the reaction temperature is not critical and the reaction is usually carried out at 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is preferably 1 to 24 hours. It goes without saying that depending on the properties of X, Y, and Z, it is necessary to use a protecting group or the like in advance in the reaction of Step 3 to Step 5 and to remove the protecting group after the fact.
  • the compound (V) can be produced by step 6 as shown below.
  • Z represents the same as above; J 1 represents a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group, a benzenesulfonyloxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group or a hydroxyl group.
  • step 6 the compound represented by general formula (X) or a salt thereof and the compound represented by general formula (XI) are condensed in the presence of an inorganic base to produce compound (V).
  • Suitable inorganic bases include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, calcium hydroxide and the like.
  • J 1 is a hydroxyl group
  • the compound represented by the general formula (X) or a salt thereof is activated with a reagent
  • the compound represented by the general formula (XI) is condensed, and the compound (V) is To manufacture.
  • Suitable reagents for activating the hydroxyl group include diethyl azodicarboxylate (DEAD) -triphenylphosphine, diisopropyl azodicarboxylate-triphenylphosphine, cyanomethylenetributylphosphorane, cyanomethylenetributylphosphorane, butyllithium-chlorodiphenylphosphine. Etc. When activated with butyllithium-chlorodiphenylphosphine, quinones such as 2,6-dimethyl-1,4-benzoquinone and tetrafluoro-1,4-benzoquinone are added.
  • DEAD diethyl azodicarboxylate
  • diisopropyl azodicarboxylate-triphenylphosphine diisopropyl azodicarboxylate-triphenylphosphine
  • cyanomethylenetributylphosphorane cyanomethylenetribu
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit the reaction, but water, methanol, ethanol, tert-butanol, tetrahydrofuran, cyclopentyl methyl ether, acetonitrile, diethyl ether, dimethyl ether, dichloromethane, 1,4-dioxane, 2-methoxyethanol, N, N-dimethylformamide or a mixed solvent thereof is preferred.
  • the reaction temperature is not critical and the reaction is usually carried out at ⁇ 80 to 120 ° C., and the reaction time is preferably 1 to 24 hours.
  • the compound (II) can also be produced by steps 7 to 11 as shown below.
  • steps 7 to 11 In the formula, X, Y, Z, E, M 1 and J 1 are the same as described above, and P 1 represents a hydroxyl-protecting group.
  • Step 7 In the formula, X, Y, Z, E, M 1 and J 1 are the same as described above, and P 1 represents a hydroxyl-protecting group.
  • Step 7> In Step 7, in the same manner as in Step 3, the compound represented by General Formula (XII) is converted into an anion with a base and then reacted with Compound (VI) to produce Compound (XIII).
  • Step 8> In step 8, in the same manner as in step 4, the compound represented by general formula (XIII) is reacted with the compound represented by general formula (VIII) to produce compound (XIV).
  • step 9 compound (XV) is produced in the same manner as in step 5 by subjecting compound (XIV) to a dehydration reaction.
  • the protecting group P 1 may be spontaneously eliminated, and part or all of it may become the compound (XVI).
  • step 10 can be performed without separating them, and in all cases, step 10 can be omitted.
  • step 10 the compound represented by the general formula (XVI) is deprotected by a known method according to the kind of the protecting group P 1 used in the compound represented by the general formula (XV). Manufacturing.
  • step 11 compound (II) is produced by condensing compound (XVI) and the compound represented by formula (X) or a salt thereof in the same manner as in step 6.
  • the N-hydroxyformamide derivative of the present invention produced by the above-described method is isolated and purified as a free compound, a salt thereof, a solvate such as a hydrate or ethanol solvate thereof, or a polymorphic substance.
  • the pharmacologically acceptable salt of the compound of the general formula (I) can be produced by a conventional salt formation reaction. Isolation and purification are performed by applying chemical operations such as extraction fractionation, crystallization, and various types of fractional chromatography.
  • the optical isomer can be obtained as a stereochemically pure isomer by selecting an appropriate raw material compound or by optical resolution of a racemate.
  • N-hydroxyformamide derivative of the present invention exhibits an excellent ADAM17 inhibitory action and is useful as a therapeutic agent for various diseases involving ADAM17.
  • diseases involving ADAM17 For example, rheumatoid arthritis (RA) ), Osteoarthritis (OA), systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, Behcet's disease, Sjogren's syndrome and other autoimmune diseases, and associated organ inflammation, asthma, atopic dermatitis, nasal congestion, rhinitis, etc.
  • Allergic diseases inflammatory bowel diseases including Crohn's disease, nephritis, hepatitis, inflammatory diseases of the central nervous system, dermatitis related diseases such as psoriasis, scleroderma, sarcoidosis, periodontal disease, cardiovascular disease, Arteriosclerosis, diabetes, myasthenia gravis, acute infection, fever, anemia, sepsis, post-ischemic reperfusion injury, malaria, my Bacterial infection, meningitis, congestive heart failure, fibrosis, cachexia, graft rejection, diseases related to angiogenesis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, adult Still's disease, Wegener's granulomatosis, polymyositis, Dermatomyositis, sciatica, complex local pain syndrome, radiation damage, hyperoxia alveolar injury, HIV, glaucoma, idiopathic pulmonary fibrosis, bronchopulmonary dysplasia, retinal disease
  • those having both ADAM17 inhibitory action and ADAM10 inhibitory action are diseases involving both ADAM17 and ADAM10 (for example, various cancers, rheumatoid arthritis, etc.). It is more useful as a therapeutic agent for inflammatory diseases).
  • the N-hydroxyformamide derivative of the present invention is administered systemically or locally by a method such as oral, transdermal, nasal, respiratory tract, transpulmonary, eye drop, intravenous injection, subcutaneous injection, or rectal administration.
  • the dosage form can be appropriately selected depending on the route of administration. For example, tablets, troches, sublingual tablets, dragees, capsules, pills, powders, granules, liquids, emulsions, creams, ointments, Examples include jelly preparations, suspensions, syrups, eye drops, nasal drops, inhalants, suppositories, and injections.
  • the dosage of the N-hydroxyformamide derivative of the present invention may be appropriately determined according to the conditions such as the subject of administration, administration route, and symptoms.
  • the compound as an active ingredient In general, the dose may be about 0.1 to 100 mg / kg, preferably 1 to 40 mg / kg, and is preferably administered 1 to 3 times a day.
  • the ADAM17 inhibitory effect of the N-hydroxyformamide derivative of the present invention is preferably 0.01 nM to 1000 nM at a 50% inhibitory concentration (IC 50 ).
  • the ⁇ value was expressed in ppm, and the J value of the binding constant was expressed in Hz.
  • the abbreviation s means singlet, d means doublet, t means triplet, q means quartet, dd means doublet doublet, m means multiplet, and br means broad.
  • JEOL JMS-HX-110A type is used for low-resolution mass spectrum (Fast Atom Bombardment: FAB-MS) measurement, and Thermo Fisher Scientific (ESI-MS) is used for mass spectrum (electrospray ionization: ESI-MS) measurement. Exactive from the company) was used.
  • Example 1 N- [2- (4-But-2-ynyloxybenzenesulfonyl) -1- (4-diethylaminomethylphenyl) ethyl] -N-hydroxyformamide (I-1) (1-1): 1-but-2-ynyloxy-4-methanesulfonylbenzene (V-1) To a solution of 2.12 g (15.9 mmol) of 1-bromo-2-butyne in dimethyl sulfoxide (30 mL) was added 2.88 g (15.9 mmol) of 4-methylsulfonylphenol and dissolved, and then 2.64 g of potassium carbonate ( 19.1 mmol) was added.
  • Example 2 N- [2- (4-But-2-ynyloxybenzenesulfonyl) -1- (4-dimethylaminomethylphenyl) ethyl] -N-hydroxyformamide (I-2) By the same operation as in Example 1, the above-mentioned compound (I-2) was obtained. MS (FAB) m / z: 431 (M + H) + .
  • Example 4 N- ⁇ 4- [2- (4-But-2-ynyloxybenzenesulfonyl) -1- (formylhydroxyamino) ethyl] benzyl ⁇ methanesulfonamide (I-4)
  • the above compound (I-4) was obtained in the same manner as in Example 3.
  • Example 7 N-hydroxy-N- [1- (4-morpholin-4-ylmethylphenyl) -2- (4-pent-2-ynyloxybenzenesulfonyl) ethyl] formamide (I-7)
  • the above compound (I-7) was obtained in the same manner as in Example 6.
  • Test example 1 ADAM17 inhibition experiment The nucleotide sequence of ADAM17 has been reported by Moss et al. (Moss, M. L. et al., Nature 1997, 385, 733-736). Therefore, cDNA was obtained from the human monocytic cell line THP-1 cell according to a conventional method, incorporated into an expression vector, and then transformed into mammalian cells or insect cells to express ADAM17.
  • ADAM17 inhibition experiment ADAM17 obtained as described above was used as an enzyme, and the substrate was a fluorescent synthetic substrate NMA (N-methylanthranilic acid) -Leu-Ala containing the ADAM17 cleavage sequence of membrane-bound TNF.
  • NMA N-methylanthranilic acid
  • ADAM17 inhibition experiment was shown below. Specifically, assay buffer A (50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.5) containing 200 mM sodium chloride, 5 mM calcium chloride, 10 ⁇ M zinc sulfate, 0.004% sodium azide, 2 mg / mL bovine serum albumin) was prepared. 90 ⁇ L of the 14 unit enzyme solution (the amount of enzyme capable of decomposing 1 pmol of the substrate in 1 minute under the condition of 25 ° C.
  • assay buffer A 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.5) containing 200 mM sodium chloride, 5 mM calcium chloride, 10 ⁇ M zinc sulfate, 0.004% sodium azide, 2 mg / mL bovine serum albumin
  • ADAM10 Inhibition Experiment ADAM10 cDNA was obtained from THP-1 cells according to a conventional method, incorporated into an expression vector, and then transformed into mammalian cells or insect cells to express ADAM10.
  • ADAM10 inhibition experiment ADAM10 obtained as described above was used as an enzyme, and the substrate was a fluorescent synthetic substrate Nma (N-methylanthranilic acid) -Leu-Ala-Gln-Ala-Val-Arg-Ser- This was performed by measuring the activity of ADAM10 in the presence or absence of the test substance using Ser-Lys-Dnp (dinitrophenyl) -D-Arg-NH 2 .
  • the method of ADAM10 inhibition experiment is shown below.
  • assay buffer A 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.5) containing 200 mM sodium chloride, 5 mM calcium chloride, 10 ⁇ M zinc sulfate, 0.004% sodium azide, 2 mg / mL bovine serum albumin
  • the enzyme solution 90 ⁇ L
  • assay buffer B 200 mM sodium chloride, 5 mM calcium chloride, 10 ⁇ M zinc sulfate, 0.004% sodium azide, 0.05% PLURONIC F-68, 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7. In 5)
  • 90 ⁇ L of the fluorescent synthetic substrate prepared to 20 ⁇ M was mixed and reacted at 25 ° C. for 5 hours.
  • the enzyme activity was determined by measuring with a fluorescence intensity meter (Fluoroskan Ascent) under the conditions of excitation wavelength 355 nm and measurement wavelength 460 nm.
  • the inhibition rate was determined from the enzyme activity in the presence and absence of the test compound, and the 50% inhibitory concentration (IC 50 ) was calculated.
  • Table 2 shows the 50% inhibitory concentration of the N-hydroxyformamide derivative of the present invention obtained by this test against ADAM10.
  • the N-hydroxyformamide derivative of the present invention exhibits an excellent ADAM17 inhibitory action and is useful as a medicament for treatment and prevention of diseases involving ADAM17. Further, among the N-hydroxyformamide derivatives of the present invention, those having ADAM10 inhibitory action in addition to ADAM17 inhibitory action are more useful as therapeutic and preventive drugs for diseases in which both ADAM17 and ADAM10 are strongly involved. .

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Abstract

　下記一般式（Ｉ）で表される、ＡＤＡＭ１７阻害作用を示す化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物［式中、Ｘはフェニレン基；Ｙは水素原子または－（ＣＨ2）mＲ1等；Ｒ1は－ＮＲ5ＣＯＲ2、－ＮＲ5ＳＯ2Ｒ2または－ＮＲ3Ｒ4；Ｒ2はＣ１～Ｃ６アルキル基、アリール基またはＣ１～Ｃ６アルコキシ基；Ｒ3およびＲ4はＣ１～Ｃ６アルキル基等；Ｒ5は、水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基等；ｍは０～４のいずれかの整数：Ｚは水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基を示す。］。

Description

Ｎ－ヒドロキシホルムアミド誘導体およびそれを含有する医薬
　本発明は、新規なＮ－ヒドロキシホルムアミド誘導体並びにそれらを有効成分として含有する医薬に関する。
　ＡＤＡＭ（a disintegrin and metalloproteinase）ファミリーは、触媒部位に亜鉛を有する膜結合型タンパク質分解酵素である。ＡＤＡＭ１７は、膜結合型のＴＮＦ－α（Tumor necrosis factor alpha：腫瘍壊死因子－α）を切断し、遊離型のＴＮＦ－αを産生することから、ＴＮＦ－α変換酵素（ＴＡＣＥ）とも呼ばれる。遊離型のＴＮＦ－αは、炎症性サイトカインの過剰分泌、細胞アポトーシス、細胞内シグナル伝達の妨害などを引き起こし、一次的および二次的組織障害の結果、種々の病気の原因や増悪をもたらす要因となっている（非特許文献１参照）。ＴＮＦ－αが関与する病態としては、リウマチ性関節炎（ＲＡ）を始め、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、クローン病、ベーチェット病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、敗血症、急性感染症、喘息、アトピー性皮膚炎、乾癬などが考えられている。
　また、ＡＤＡＭ１７（ＴＡＣＥ）は、前記ＴＮＦ－αに以外にも、Transforming growth factor（ＴＧＦ）－α、Heparin-binding EGF-like Growth Factor（ＨＢ－ＥＧＦ）なども基質とする。ＴＧＦ－αはいくつかのヒトの癌で過剰発現しており、ＡＤＡＭ１７の作用により細胞膜から遊離することで活性化する。ＨＢ－ＥＧＦは、膜結合型が細胞表面でプロテアーゼによって切断されると、ＥＧＦ様ドメインを含む細胞外ドメインが遊離し、分泌型 ＨＢ－ＥＧＦが生じる。この分泌型ＨＢ－ＥＧＦは、表皮細胞、心筋細胞、血管内皮細胞、平滑筋細胞、マクロファージなど種々の組織、細胞より分泌され、細胞の増殖や分化、炎症反応などを引き起こすことが知られている。
　ゆえに、ＡＤＡＭ１７を阻害する化合物は、各種炎症性疾患や種々の癌などの治療薬として有望であると考えられており、これまで、ＡＤＡＭ１７阻害剤について種々の研究がなされている（非特許文献２～３、および特許文献１～１７参照）。
　ＡＤＡＭ１７と同じくＡＤＡＭファミリーに属する膜結合型タンパク質分解酵素であるＡＤＡＭ１０は、その基質として、癌の進行に関わるノッチ(Ｎｏｔｃｈ)、Ｅ－カドヘリン、上皮成長因子（Epidermal Growth Factor：ＥＧＦ）、Erythroblastic leukemia viral oncogene homolog 2（ＥｒｂＢ２）などが知られており、また、ＡＤＡＭ１７と共通してＴＮＦ－α、ＨＢ－ＥＧＦをも遊離させることも報告されている。これらのことから、複数の因子が複雑に絡む癌や炎症などの疾患において、ＡＤＡＭ１０も病態の進行に促進的に関与していることが示唆される。特許文献１８には、ＡＤＡＭ１０阻害剤が開示されているものの、特許文献１８で開示された化合物と本願化合物とはその構造が大きく異なる。
国際公開第２００８／０３８８４１号パンフレット 国際公開第２００７／０８４４５５号パンフレット 国際公開第２００７／０６８４７４号パンフレット 国際公開第２００５／０８５２３２号パンフレット 国際公開第２００４／０５６７６６号パンフレット 国際公開第２００８／１４２３７６号パンフレット 国際公開第２００８／０３８８４１号パンフレット 国際公開第２００６／０１９７６８号パンフレット 国際公開第２００６／０６６６９３号パンフレット 国際公開第２００７／１０７６６３号パンフレット 国際公開第２００７／００８０３７号パンフレット 国際公開第２００７／０２７７１８号パンフレット 国際公開第２００７／０８４４５１号パンフレット 国際公開第２００７／０２１８０３号パンフレット 国際公開第２００７／０８４４１５号パンフレット 国際公開第２００４／００６９２７号パンフレット 国際公開第２００３／０２２８０１号パンフレット 国際公開第２００３／０５１８２５号パンフレット
Aggarwall B.B., Puri R.K., eds. 1995. Human Cytokines: Their Role in Disease and Therapy. Cambridge, Mass, USA: Blackwell Sci. Nelson, F. C. et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 1999, 8, 383-392 Newton, R. C. et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 2295-2314
　本発明の目的は、ＡＤＡＭ１７が関与していると考えられる種々の疾患を治療もしくは予防するために、ＡＤＡＭ１７を阻害する新規な化合物もしくはその塩を提供すること、または、これらを有効成分とする医薬を提供することにある。
　前記課題を解決するため鋭意研究を行なった結果、特定の構造を有するＮ－ヒドロキシホルムアミド誘導体が優れたＡＤＡＭ１７阻害作用を有することを見出し、この知見に基づいて本発明を完成した。
　すなわち本発明は、
（１）一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 ［式中、Ｘは、フェニレン基；
Ｙは、水素原子、または－（ＣＨ2）mＲ1；
ｍは０～４のいずれかの整数；
Ｒ1は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 Ｒ2は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいアリール基、またはＣ１～Ｃ６アルコキシ基；
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、あるいはＲ3とＲ4が隣接する窒素原子と一緒になって含窒素複素環を形成していてもよい；
Ｒ5は、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、またはＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル基；
Ｚは、水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基を示す。］
で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物；
（２）一般式（Ｉ）で表される化合物が、Ｎ－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－（４－ジエチルアミノメチルフェニル）エチル］－Ｎ－ヒドロキシホルムアミド、Ｎ－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－（４－ジメチルアミノメチルフェニル）エチル］－Ｎ－ヒドロキシホルムアミド、Ｎ－｛４－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－（ホルミルヒドロキシアミノ）エチル］ベンジル｝－２－メトキシアセトアミド、Ｎ－｛４－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－（ホルミルヒドロキシアミノ）エチル］ベンジル｝メタンスルホンアミド、Ｎ－｛４－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－（ホルミルヒドロキシアミノ）エチル］ベンジル｝ベンズアミド、Ｎ－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－（４－モルホリン－４－イルメチルフェニル）エチル］－Ｎ－ヒドロキシホルムアミド、Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ－［１－（４－モルホリン－４－イルメチルフェニル）－２－（４－ペント－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）エチル］ホルムアミド、Ｎ－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－（４－ジメチルアミノフェニル）エチル］－Ｎ－ヒドロキシホルムアミド、Ｎ－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－（３－ジメチルアミノフェニル）エチル］－Ｎ－ヒドロキシホルムアミド、Ｎ－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－（２－ジメチルアミノフェニル）エチル］－Ｎ－ヒドロキシホルムアミド、Ｎ－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－（４－ピペリジン－１－イルメチルフェニル）エチル］－Ｎ－ヒドロキシホルムアミド、Ｎ－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－（３－ピペリジン－１－イルメチルフェニル）エチル］ヒドロキシホルムアミド、Ｎ－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－（３－モルホリン－４－イルメチルフェニル）エチル］－Ｎ－ヒドロキシホルムアミド、Ｎ－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－｛４－［（エチルメチルアミノ）メチル］フェニル］エチル｝－Ｎ－ヒドロキシホルムアミド、Ｎ－（２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－｛３－［（エチルメチルアミノ）メチル］フェニル｝エチル）－Ｎ－ヒドロキシホルムアミド、Ｎ－｛４－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－（ホルミルヒドロキシアミノ）エチル］ベンジル｝－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド、Ｎ－｛４－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－（ホルミルヒドロキシアミノ）エチル］ベンジル｝－４－メチルベンゼンスルホンアミド、Ｎ－｛４－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－（ホルミルヒドロキシアミノ）エチル］ベンジル｝－４、Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミド、Ｎ－｛４－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－（ホルミルヒドロキシアミノ）エチル］ベンジル｝－Ｎ－メチルスルホニルメタンスルホンアミド、Ｎ－｛２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－［４－（２－ジメチルアミノエチル）フェニル］エチル｝－Ｎ－ヒドロキシホルムアミド、Ｎ－｛２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－［４－（２－モルホリン－４－イルエチル）フェニル］エチル｝－Ｎ－ヒドロキシホルムアミド、Ｎ－（２－｛４－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－（ホルミルヒドロキシアミノ）エチル］フェニル｝エチル）メタンスルホンアミド、Ｎ－｛２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－［４－（３－ジメチルアミノプロピル）フェニル］エチル｝－Ｎ－ヒドロキシホルムアミド、Ｎ－｛２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－［４－（３－ジエチルアミノプロピル）フェニル］エチル｝－Ｎ－ヒドロキシホルムアミド、Ｎ－｛２－（４－ブト－２－イニルオキシ－ベンゼンスルホニル）－１－［４－（３－モルホリン－４－イルプロピル）フェニル］エチル｝－Ｎ－ヒドロキシホルムアミド、Ｎ－｛２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－［４－（４－モルホリン－４－イルブチル）－フェニル］－エチル｝－Ｎ－ヒドロキシホルムアミド、Ｎ－｛４－［１－（ホルミルヒドロキシアミノ）－２－（４－ペント－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）エチル］ベンジル｝メタンスルホンアミド、または、Ｎ－｛４－［１－（ホルミルヒドロキシアミノ）－２－（４－オクト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）エチル］ベンジル｝メタンスルホンアミドである、上記（１）に記載の化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物；
（３）上記（１）あるいは（２）に記載の化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなる医薬；
（４）ＡＤＡＭ１７阻害剤である上記（３）に記載の医薬；
（５）ＡＤＡＭ１０阻害剤である上記（３）または（４）に記載の医薬；
（６）リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、クローン病、ベーチェット病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、敗血症、急性感染症、喘息、アトピー性皮膚炎、乾癬もしくは癌の予防または治療剤である上記（３）に記載の医薬；
（７）上記（１）あるいは（２）に記載の化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物、および薬理学的に許容される担体からなる医薬組成物；
（８）上記（１）あるいは（２）に記載の化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物を投与することを含む、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、クローン病、ベーチェット病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、敗血症、急性感染症、喘息、アトピー性皮膚炎、乾癬もしくは癌を治療または予防する方法；
（９）リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、クローン病、ベーチェット病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、敗血症、急性感染症、喘息、アトピー性皮膚炎、乾癬もしくは癌を治療または予防する製剤を製造するための、上記（１）あるいは（２）に記載の化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物の使用；
等に関する。
　なお、以下の説明では、一般式（Ｉ）で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物を総称して「本発明のＮ－ヒドロキシホルムアミド誘導体」という。
　本発明の新規なＮ－ヒドロキシホルムアミド誘導体は、後述する試験例に具体的に記載されている通り、優れたＡＤＡＭ１７阻害効果を有する。このため、本発明のＮ－ヒドロキシホルムアミド誘導体は、ＡＤＡＭ１７が関与する疾患の予防および治療剤の有効成分として有用である。
　以下において、本発明のＮ－ヒドロキシホルムアミド誘導体について詳細に説明する。以下に記載する構成要件の説明は、本発明の代表的な実施態様や具体例に基づいてなされることがあるが、本発明はそのような実施態様や具体例に限定されるものではない。なお、本明細書において「～」を用いて表される数値範囲は、「～」の前後に記載される数値を下限値および上限値として含む範囲を意味する。
本発明のＮ－ヒドロキシホルムアミド誘導体
　まず、前記一般式（Ｉ）における各置換基について説明する。各置換基の説明における「Ｃ１～Ｃ６」、「Ｃ６～Ｃ１４」は、それぞれ、炭素数が１～６、６～１４の範囲内にあることを意味する。
　Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5およびＺにおける「置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基」の「Ｃ１～Ｃ６アルキル基」とは、直鎖または分岐状のＣ１～Ｃ６アルキル基を意味し、具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｔｅｒｔ－アミル基、３－メチルブチル基、ネオペンチル基、ｎ－ヘキシル基などがあげられる。
　前記、「置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基」における置換基とは、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基などがあげられる。これらは、全ての可能な位置で一個以上置換しうる。複数個置換する場合は、それらの置換基は同一であっても異なっていてもよいし、同一の炭素原子に置換していてもよいし異なる炭素原子に置換していてもよい。
　「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
　「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基」とは、アルキル部分が、前記「Ｃ１～Ｃ６アルキル基」と同義であるアルコキシ基を意味し、たとえば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｎ－ペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ－アミルオキシ基、３－メチルブトキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｎ－ヘキシルオキシ基などの直鎖または分岐状のアルコキシ基があげられる。
　「Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基」とは、オキシカルボニル部分を除いたアルキル部分が直鎖または分岐状のＣ１～Ｃ６アルキル基であるものを意味し、たとえば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ－プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ－ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル基、ｎ－ペンチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－アミルオキシカルボニル基、３－メチルブトキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ｎ－ヘキシルオキシカルボニル基などがあげられる。
　Ｒ3およびＲ4が隣接する窒素原子と一緒になって形成する「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含んでいてもよい５～７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピロリジン環、イミダゾリジン環等が挙げられる。
　Ｒ2における「置換されていてもよいアリール基」の「アリール基」とは、芳香族炭素環を表わし、Ｃ６～Ｃ１４の芳香族炭素環が好ましく、たとえば、フェニル基、ナフチル基などがあげられる。
　前記、「置換されていてもよいアリール基」における芳香環上の置換基とは、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基などがあげられる。これらは、全ての可能な位置で一個以上置換しうる。複数個置換する場合は、それらの置換基は同一であっても異なっていてもよいし、同一の炭素原子に置換していてもよいし異なる炭素原子に置換していてもよい。ここで、「ハロゲン原子」、「置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基」、「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基」および「Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基」は前記と同じ意味を示す。
　Ｒ5における「Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル基」とは、アルキル部分が、前記「Ｃ１～Ｃ６アルキル基」と同義であるアルキルスルホニル基を意味し、たとえば、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基などがあげられる。
　一般式（Ｉ）で表される化合物において、不斉炭素が存在する場合には、そのラセミ体、ジアステレオ異性体および個々の光学活性体のいずれも本発明に包含されるものであり、また幾何異性体が存在する場合には（Ｅ）体、（Ｚ）体およびその混合物のいずれも本発明に包含されるものである。
　一般式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩であればとくに制限されず、たとえば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、有機酸との塩、無機酸との塩およびアミノ酸との塩などがあげられる。無機塩基との塩の例としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩などがあげられる。有機塩基との塩の例としては、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、エタノールアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ジベンジルエタノールアミン塩などがあげられる。有機酸との塩の例としては、ギ酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、アスコルビン酸塩、シュウ酸塩、グリコール酸塩、フェニル酢酸塩、メタンスルホン酸塩などがあげられる。無機酸との塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、硝酸塩などがあげられる。また、アミノ酸との塩の例としては、グリシン塩、アラニン塩、アルギニン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩などがあげられる。
　一般式（Ｉ）で表される化合物はプロドラッグの形態をとり得る。プロドラッグの例としては、一般式（Ｉ）の化合物のカルボキシル基のメチルエステル、エチルエステル、アミノアルキルエステル誘導体、一般式（Ｉ）の化合物の水酸基およびアミン官能基のアセテート、ホルメート、およびベンゾエート誘導体などがあげられるが、これらに限定されない。
本発明のＮ－ヒドロキシホルムアミド誘導体の製造方法
　上記の一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、種々の方法で製造できるが、以下に示す製造方法により、効率よく製造することができる。
　以下の製造方法において使用される「保護基」の具体例としては、ｔｅｒｔ－ブチル基、ベンジル基、ｏ－メチルベンジル基、ｐ－ニトロベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、ｏ－クロロベンジル基、２，４－ジクロロベンジル基、ｐ－ブロモベンジル基、アリル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｏ－メチルベンジルオキシカルボニル基、ｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル基、ｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｏ－クロロベンジルオキシカルボニル基、２，４－ジクロロベンジルオキシカルボニル基、ｐ－ブロモベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、カルボニルの保護基（たとえば、エタンジオール、プロパンジオール、メルカプトエタノール、メルカプトプロパノール、エタンジチオール、プロパンジチオールなどによる保護基）などがあげられる。
　一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば下記の工程１～工程２における反応により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 （式中、Ｘ、ＹおよびＺは前記と同じ意味を示す。）
＜工程１＞
　工程１においては、ヒドロキシルアミンまたはその塩を化合物（II）に付加し、一般式（III）で表される化合物を製造する。この付加反応では、ヒドロキシルアミンが塩（塩酸塩や酢酸塩など）の場合、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの無機塩基の存在下に行なわれる。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、水、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテルまたはそれらの混合溶媒などが好ましい。
　反応温度はとくに限定されず、通常、０～１００℃で行なわれ、反応時間は、２時間から１週間が好ましい。
＜工程２＞
　工程２においては、工程１で得られた化合物（III）を、一般式（IV）で表される中間体と縮合し、一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する。中間体（IV）は、ギ酸の混合酸無水物（ギ酸と酢酸の混合酸無水物など）、ギ酸ペンタフルオロフェニルまたはギ酸とカルボジイミド（ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミドまたは水溶性カルボジイミド）から得られる活性中間体である。反応を円滑に行なうためにトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基を共存させてもよい。これらの場合の幾つか（とくにカルボジイミドから活性中間体を得る場合）は１－ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび／または４-ジメチルアミノピリジンを加えることにより反応が促進される。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、シクロペンチルメチルエーテル、１，４－ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジンなどが好ましい。反応温度はとくに限定されず、通常、０～１００℃で行なわれ、反応時間は、１～２４時間が好ましい。なお、本工程において、原料の化学的性質により、ヒドロキシルアミノ基の水酸基にもＣＨＯ基が付加する場合があるが、これは、酸性、塩基性または中性条件下において低級アルコールで処理することにより目的物である化合物（Ｉ）に変換できる。低級アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノールなどが好ましい。補助溶媒を使用してもよく、その場合使用する補助溶媒はとくに限定されない。
　Ｘ、Ｙ、およびＺの性質によっては、前記工程１～工程２の反応において事前に保護基を使用することおよび事後に保護基の除去を行なうことが必要であることは言うまでもない。保護されていない場合、次工程あるいは次次工程の収率が低下したり、中間体の取り扱いが困難な場合がある。
　前記化合物（II）は、以下に示すように、工程３～工程５により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （式中、Ｘ、Ｙ、およびＺは前記と同じ；Ｅは、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン原子、Ｎ，Ｏ-ジメチルヒドロキシアミノ基などの脱離性官能基；Ｍ1は、Ｌｉ、ＣｅＣｌ2、ＮａＢＨ3、ＬｉＢＨ3、ＬｉＢＥｔ3、ＫＢＥｔ3、ＬｉＢ［ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ2Ｈ5]3、ＫＢ[ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ2Ｈ5]3、Ａｌ [ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ2Ｈ5]2などを表す。Ｅｔはエチル基を表す。）
＜工程３＞
　工程３においては、一般式（V）で表される化合物を塩基によりアニオンにしたのち、一般式（VI）で表される化合物と反応させて化合物（VII）を製造する。使用する塩基としては、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム（ビストリメチルシリル）アミド、リチウムテトラメチルピペラジド、ナトリウム（ビストリメチルシリル）アミド、カリウム（ビストリメチルシリル）アミド、ｎ-ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウムなどがあげられる。これらの塩基は、単独で用いるか、または場合によって２つ以上を組み合わせて使用する。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルまたはそれらの混合溶媒などが好ましい。
　反応温度は、通常－１００～４０℃で行なわれ、反応時間は、１～１２時間が好ましい。なお、この工程においては、化合物（VI）の化学的性質により化合物（II）が得られる場合があるが、本製造目的を斟酌すると問題にならない。
＜工程４＞
　工程４においては、工程３で得られた化合物（VII）を一般式（VIII）で表される化合物と反応させ、一般式（IX）で表される化合物を製造する。反応溶媒としては、化合物（VIII）が水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素リチウムの場合には、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルムまたはそれらの混合溶媒などが好ましく、化合物（VIII）が前記２種以外の場合は、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルまたはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応温度は、通常－１００～３０℃で行なわれ、反応時間は、１～１２時間が好ましい。
　なお、工程４の反応中あるいは反応後に、生成した化合物（IX）の水酸基が自然脱離し、一部あるいは全部が化合物（II）になる場合がある。一部の場合、それらを分離することなく工程５を行なうことができ、全部の場合、工程５を省略することができる。
＜工程５＞
　工程５においては、工程４で得られた化合物（IX）を脱水反応により化合物（II）を製造する。脱水反応は、水酸基を活性化する試薬と有機塩基の組み合わせにより行なわれ、水酸基を活性化する試薬としては、塩化メタンスルホニル、塩化ｐ－トルエンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化メタンスルホニル、塩化チオニル、塩化スルフリル、五塩化リンなどがあげられる。有機塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロノネン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ルチジン、コリジンなどがあげられる。好適な組み合わせとして、塩化メタンスルホニルとトリエチルアミンがあげられる。また、別の脱水試薬として、トリフェニルホスフィン－ジエチルアゾジカルボキシラート、トリフェニルホスフィン－ジイソプロピルアゾカルボキシラート、トリｎ－ブチルホスフィン－ジエチルアゾジカルボキシラート、トリｎ－ブチルホスフィン－ジイソプロピルアゾカルボキシラートなどがあげられる。反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、ジメチルホルムアミドなどが好ましい。反応温度はとくに限定されず、通常、０～１００℃で行なわれ、反応時間は、１～２４時間が好ましい。
　Ｘ，Ｙ、およびＺの性質によっては、前記工程３～工程５の反応において事前に保護基などを使用することおよび事後に保護基などの除去を行なうことが必要であることは言うまでもない。
　前記化合物（V）は、以下に示すように、工程６により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式中、Ｚは前記と同じ；Ｊ1はハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基または水酸基を表す。）
＜工程６＞
　工程６においては、一般式（X）で表される化合物またはその塩と一般式（XI）で表される化合物を無機塩基の存在下縮合させ、化合物（V）を製造する。好適な無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化カルシウムなどがあげられる。ただし、Ｊ1が水酸基の場合は、一般式（X）で表される化合物またはその塩の水酸基を試薬により活性化し、一般式（XI）で表される化合物を縮合させ、化合物（V）を製造する。水酸基の活性化に適した試薬としては、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）－トリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジイソプロピル－トリフェニルホスフィン、シアノメチレントリブチルホスホラン、シアノメチレントリメチルホスホラン、ブチルリチウム－クロロジフェニルホスフィンなどがあげられる。また、ブチルリチウム－クロロジフェニルホスフィンで活性化する場合は、２，６－ジメチル－１，４－ベンゾキノン、テトラフルオロ－１，４－ベンゾキノンなどのキノン類を添加する。
　反応溶媒としては、反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、水、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、ジクロロメタン、１，４－ジオキサン、２－メトキシエタノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応温度はとくに限定されず、通常、－８０～１２０℃で行なわれ、反応時間は、１～２４時間が好ましい。
　また、前記化合物（II）は、以下に示すように、工程７～工程１１によっても製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｅ、Ｍ1およびＪ1は前記と同じ、Ｐ1は水酸基の保護基を表す。）
＜工程７＞
　工程７においては、工程３と同様にして、一般式（XII）で表される化合物を塩基によりアニオンとした後、化合物（VI）と反応させて化合物（XIII）を製造する。
＜工程８＞
　工程８においては、工程４と同様にして、一般式（XIII）で表される化合物を一般式（VIII）で表される化合物と反応させ、化合物（XIV）を製造する。
　ＸおよびＹの性質によっては、前記工程７～工程８の反応において事前に保護基などを使用することおよび事後に保護基などの除去を行うことが必要であることは言うまでもない。
＜工程９＞
　工程９においては、工程５と同様にして、化合物（XIV）を脱水反応により化合物（XV）を製造する。
　なお、工程９において保護基Ｐ1が自然脱離し、一部あるいは全部が化合物（XVI）になる場合がある。一部の場合、それらを分離することなく工程１０を行なうことができ、全部の場合、工程１０を省略する事ができる。
＜工程１０＞
　工程１０においては、一般式（XV）で表される化合物に使用されている保護基Ｐ1の種類にあわせて、公知の方法によりその脱保護を行い、一般式（XVI）で表される化合物を製造する。
＜工程１１＞
　工程１１においては、工程６と同様にして、化合物（XVI）と一般式（X）で表される化合物またはその塩を縮合させ、化合物（II）を製造する。
　前述した方法で製造される本発明のＮ－ヒドロキシホルムアミド誘導体は遊離化合物、その塩、その水和物もしくはエタノール和物などの各種溶媒和物または結晶多形の物質として単離精製される。一般式（Ｉ）の化合物の薬理学的に許容される塩は常法の造塩反応により製造することができる。単離精製は抽出分別、結晶化、各種分画クロマトグラフィーなどの化学操作を適用して行なわれる。また、光学異性体は適当な原料化合物を選択することにより、またはラセミ化合物の光学分割により立体化学的に純粋な異性体として得ることができる。
本発明のＮ－ヒドロキシホルムアミド誘導体の用途
　本発明のＮ－ヒドロキシホルムアミド誘導体は、優れたＡＤＡＭ１７阻害作用を示し、ＡＤＡＭ１７が関与する種々の疾患の治療薬として有用であり、たとえば、リウマチ性関節炎（ＲＡ）、変形性関節症（ＯＡ）、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、ベーチェット病、シェーグレン症候群などの自己免疫疾患、およびそれらに伴う各種臓器炎症、喘息、アトピー性皮膚炎、鼻閉、鼻炎などのアレルギー性疾患、クローン病などを含む炎症性腸疾患、腎炎、肝炎、中枢神経系の炎症性疾患、乾癬、強皮症、サルコイドーシスなどの皮膚炎関連疾患、歯周病、心臓血管性疾患、動脈硬化症、糖尿病、重症筋無力症、急性感染症、発熱、貧血、敗血症、虚血後再灌流障害、マラリア、マイコバクテリア感染、髄膜炎、うっ血性心不全、線維症、悪液質、移植片拒絶反応、血管新生に関する疾患、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、成人スティル病、ウェゲナー肉芽腫症、多発性筋炎、皮膚筋炎、坐骨神経痛、複合性局所疼痛症候群、放射線障害、高酸素症肺胞傷害、ＨＩＶ、緑内障、特発性肺線維症、気管支肺形成異常、網膜疾患、骨粗鬆症、腎虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、糸球体腎炎、特発性線維化性肺胞炎、脈管炎、可逆性気道閉塞、成人呼吸促進症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、種々の癌、移植臓器の損傷予防、腫瘍増殖または転移阻止などがあげられる。
　また、本発明のＮ－ヒドロキシホルムアミド誘導体のうち、ＡＤＡＭ１７の阻害作用に加え、ＡＤＡＭ１０の阻害作用を併せ持つものは、ＡＤＡＭ１７とＡＤＡＭ１０の両方が関与する疾患（例えば、種々の癌やリウマチ性関節炎等の炎症性疾患など）の治療薬としてより有用である。
　本発明のＮ－ヒドロキシホルムアミド誘導体は、全身的または局所的に、経口、経皮、経鼻、経気道、経肺、点眼、静脈内注射、皮下注射、直腸内投与などの方法で投与される。また剤形は投与経路に応じて適宜選択することができ、たとえば、錠剤、トローチ剤、舌下錠、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、液剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、懸濁剤、シロップ剤、点眼剤、点鼻剤、吸入剤、坐剤、注射剤などがあげられる。またこれらの製剤には、賦形剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、安定化剤、溶解補助剤などを配合し製造することができる。
　本発明のＮ－ヒドロキシホルムアミド誘導体の投与量は、投与対象、投与ルート、症状などの条件によって適宜決定すればよく、たとえば、成人の患者に対して経口投与する場合、有効成分である本化合物を通常１回量として、約０．１～１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１～４０ｍｇ／ｋｇの範囲であればよく、１日１～３回投与するのが好ましい。
　また、本発明のＮ－ヒドロキシホルムアミド誘導体のＡＤＡＭ１７阻害効果は、５０％抑制濃度（ＩＣ50）で０．０１ｎＭ～１０００ｎＭが好ましい。
　以下に実施例と試験例を挙げて本発明の特徴をさらに具体的に説明する。以下の実施例に示す材料、使用量、割合、処理内容、処理手順等は、本発明の趣旨を逸脱しない限り適宜変更することができる。したがって、本発明の範囲は以下に示す具体例により限定的に解釈されるべきものではない。
　なお、以下に示す1Ｈ－ＮＭＲスペクトルは、重クロロホルム（ＣＤＣｌ3）または重ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ6）を溶媒とし、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として、ＥＣＡ４００型スペクトルメーター（４００ＭＨｚ、日本電子株式会社製）で測定したものである。化学シフトの測定結果は、δ値をｐｐｍで示し、結合定数のＪ値をＨｚで示した。略号のｓはsinglet、ｄはdoublet、ｔはtriplet、ｑはquartet、ｄｄはdoublet doublet、ｍはmultiplet、ｂｒはbroadを意味する。低分解能質量スペクトル（高速原子衝撃法：ＦＡＢ－ＭＳ）測定には、日本電子ＪＭＳ－ＨＸ－１１０Ａ型を、質量スペクトル（エレクトロスプレーイオン化法：ＥＳＩ-ＭＳ）測定には、サーモフィッシャーサイエンティフィック（株）のＥｘａｃｔｉｖｅをそれぞれ使用した。
実施例１
Ｎ－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－（４－ジエチルアミノメチルフェニル）エチル］－Ｎ－ヒドロキシホルムアミド（I-1）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （１－１）：１－ブト－２－イニルオキシ－４－メタンスルホニルベンゼン（V-1）
１－ブロモ－２－ブチン　２．１２ｇ（１５．９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（３０ｍＬ）に４－メチルスルホニルフェノール　２．８８ｇ（１５．９ｍｍｏｌ）を加えて溶解させた後、炭酸カリウム　２．６４ｇ（１９．１ｍｍｏｌ）を加えた。６時間撹拌した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。１－ブト－２－イニルオキシ－４－メタンスルホニルベンゼン（V-1）３．３９ｇ（１５．１１ｍｍｏｌ）を粗精製物として得た（収率９５％）。物性値を以下に示す。
MS (FAB) m/z : 225 (M＋H)+.
1H-NMR (CDCl3)：δ 7.88(2H, m), 7.10(2H, m), 4.73(2H, m), 3.04(3H, s), 1.87(3H, t, J = 2.3 Hz).
（１－２）：｛４－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）アセチル］ベンジル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（VII-1）
　前記（１－１）で得た化合物（V-1）１．３６ｇ（６．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下－７８℃でリチウムジイソプロピルアミドの２．０Ｍヘキサン－ヘプタン－エチルベンゼン溶液３．６５ｍＬ（７．２９ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した後、リチウムヘキサメチルジシラジドの１．０Ｍ－テトラヒドロフラン溶液１２．１６ｍＬ（１２．１６ｍｍｏｌ）と、４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノメチル）安息香酸メチル（VI-1）１．６１ｇ（６．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液５ｍＬを加えた。－７８℃にて５分間撹拌した後、徐々に室温まで昇温し、１時間撹拌した。飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）にて精製し、｛４－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）アセチル］ベンジル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（VII-1）２．０２ｇ（４．４１ｍｍｏｌ）を無色飴状物質として得た（収率７２％）。物性値を以下に示す。
MS (FAB) m/z : 480 (M＋Na)+.
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.93(2H, br d, J = 8.2 Hz), 7.81(2H, m), 7.40(2H, br d, J = 8.2 Hz), 7.07 (2H, m), 4.72(2H, m), 4.70(2H, s), 4.39(2H, m), 1.87(3H, t, J = 2.3 Hz), 1.57(9H, s).
（１－３）：｛４－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－ヒドロキシエチル］ベンジル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（IX-1）
　前記（１－２）で得た化合物（VII-1）２．０２ｇ（４．４１ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム　１６７ｍｇ（４．４１ｍｍｏｌ）を加えた。２時間３０分間撹拌した後、飽和食塩水と飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。メタノールを減圧下留去した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、｛４－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－ヒドロキシエチル］ベンジル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（IX-1）２．０４ｇ（４．４１ｍｍｏｌ）を無定形状固体の粗精製物として得た（収率９９％）。物性値を以下に示す。
MS (FAB) m/z : 482 (M＋Na)+.
（１－４）：｛４－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）ビニル］ベンジル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（II-1a）
前記（１－３）で得た化合物（IX-1）２．０４ｇ（４．４１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン　３．１ｍＬ（２２．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４５ｍＬ）溶液に０℃で塩化メタンスルホニル　０．７ｍＬ（８．８ｍｍｏｌ）を加えた。３時間３０分間撹拌した後、飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝３：１）で精製し、｛４－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）ビニル］ベンジル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（II-1a）１．７７ｇ（４．００ｍｍｏｌ）を無色無定形状固体として得た（収率９１％）。物性値を以下に示す。
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.87(2H, d, J = 8.7 Hz), 7.61(1H, d, J = 15 Hz), 7.43(2H, J = 8.2 Hz), 7.30(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.10(2H, d, J = 8.7 Hz), 6.82 (1H, d, J = 15 Hz), 4.88(1H, m), 4.71(2H, m), 4.33(2H, m), 1.86(3H, m), 1.45(9H, s).
（１－５）：４－［（Ｅ）－２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）ビニル］ベンジルアミン塩酸塩（II-1b）
　前記（１－４）で得た化合物（II-1a）２９５ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、０℃で４Ｍ－塩酸／ジオキサン２ｍＬを加えて１０分間撹拌した後、室温まで昇温し、２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、メタノール２０ｍＬを加えて再び、溶媒を減圧下留去し、４－［（Ｅ）－２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）ビニル］ベンジルアミン塩酸塩（II-1b）を無色固体として得た。物性値を以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6) : δ 7.85(2H, d, J = 8.7 Hz), 7.78(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.52(2H,d, J = 8.2 Hz), 7.20(2H, d, J = 8.7 Hz), 4.87(2H, m), 4.05(2H, m), 1.83(3H, m).
（１－６）：｛４－［（Ｅ）－２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）ビニル］ベンジル｝ジエチルアミン（II-1c）
前記（１－５）で得た化合物（II-1b）のメタノール（６ｍＬ）溶液に、０℃でアセトアルデヒド１ｍＬ、トリアセトキシヒドロほう酸ナトリウム２１２ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）および酢酸３滴をそれぞれ加えた後、室温にて１時間３０分間撹拌した。飽和食塩水と飽和重曹水を加えた後、溶媒を減圧下留去した。クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１→１０：１）にて精製し、｛４－［（Ｅ）－２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）ビニル］ベンジル｝ジエチルアミン（II-1c）１１１．７ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を淡黄色無定形状固体として得た（２段階収率４２％）。物性値を以下に示す。
MS (FAB) m/z : 398 (M＋H)+.
（１－７）：Ｎ－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－（４－ジエチルアミノメチルフェニル）エチル］ヒドロキシルアミン（III-1）
　前記（１－６）で得た化合物（II-1c）１０８ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に、５０％ヒドロキシルアミン溶液（３ｍＬ）を加え、室温にて２５時間攪拌した。反応溶液を減圧下留去した後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。Ｎ－［２－（４－ブト－２－イニルオキシ－ベンゼンスルホニル）－１－（４－ジエチルアミノメチルフェニル）エチル］ヒドロキシルアミン（III-1）９２．９ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を淡黄色無定形状固体として得た（収率８１％）。物性値を以下に示す。
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.84(2H, m), 7.27(2H, m), 7.20(2H, m), 7.07(2H, m), 4.72(2H, m), 3.75(1H, m), 3.51(2H, s), 3.33(1H, m), 2.49(4H, m), 1.87(3H, s), 1.03(6H, m).
（１－８）：Ｎ－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－（４－ジエチルアミノメチルフェニル）エチル］－Ｎ－ヒドロキシホルムアミド（I-1）
　ギ酸１ｍＬを０℃に冷却し、無水酢酸０．３ｍＬを滴下した後、３０分間撹拌することでギ酸―酢酸の混合酸無水物溶液を調製した。前記（１－７）で得た化合物（III-1）９２ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、０℃で、先に調製したギ酸―酢酸の混合酸無水物溶液０．６ｍＬを加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、トルエンで共沸した。得られた油状物をクロロホルム　２ｍＬおよびメタノール１０ｍＬに溶解し、１２時間撹拌した。この溶液を減圧濃縮し、得られた油状物をクロロホルムに溶解し、飽和重曹水を加えて中和した。クロロホルムで抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５→７５：２５）により精製し、Ｎ－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－（４－ジエチルアミノメチルフェニル）エチル］－Ｎ－ヒドロキシホルムアミド（I-1）５３．９ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を淡黄色無定形状固体として得た（収率５２％）。物性値を以下に示す。
MS (FAB) m/z : 459(M＋H)+.
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.32(0.6H, s), 8.10(0.4H, s), 7.80-7.86(2H, m), 7.21-7.30(4H, m), 7.06-7.14(2H, m), 5.65(0.6H, m), 5.36(0.4H, m), 4.74(2H, br s), 4.20(0.4H, m), 4.05(0.6H, br t, J = 13 Hz), 3.48-3.57(3H, m), 2.46(4H, m), 1.87(3H, br s), 0.99(6H, m).
実施例２
Ｎ－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－（４－ジメチルアミノメチルフェニル）エチル］－Ｎ－ヒドロキシホルムアミド（I-2）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 実施例１と同様の操作により、上記の化合物（I-2）を得た。
MS (FAB) m/z : 431 (M＋H)+.
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.28(0.6H, s), 8.14(0.4H, s), 7.79-7.91(2H, m), 7.04-7.32(6H, m), 5.69(0.6H, m), 5.35(0.4H, m), 4.74(2H, br s), 4.18(0.4H, m), 4.07(0.6H, m), 3.47(1H, m), 3.33(2H, m), 2.11(6H, s), 1.87(3H, s).
実施例３
Ｎ－｛４－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－（ホルミルヒドロキシアミノ）エチル］ベンジル｝－２－メトキシアセトアミド（I-3）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（３－１）：Ｎ－｛４－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）ビニル］ベンジル｝－２－メトキシアセトアミド（II-3）
　前記実施例１（１－５）で得た化合物（II-1b）２８３ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（５ｍＬ）に、室温でメトキシアセチルクロリド０．２ｍＬ（１．８５ｍｍｏｌ）を滴下した。２日後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１→１０：１）にて精製し、化合物（II-3）２９６ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として得た（収率９４％）。物性値を以下に示す。
MS (FAB) m/z : 414 (M＋H)+.
（３－２）：Ｎ－｛４－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－（ホルミルヒドロキシアミノ）エチル］ベンジル｝－２－メトキシ－アセトアミド（I-3）
　前記（３－１）で得た化合物（II-3）を用い、前記実施例１と同様な方法（１－７および１－８）により、Ｎ－｛４－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－（ホルミルヒドロキシアミノ）エチル］ベンジル｝－２－メトキシアセトアミド（I-3）を得た。物性値を以下に示す。
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.32(0.6H, s), 8.09(0.4H, s), 7.77-7.88(2H, m), 7.20-7.31(4H, m), 7.06-7.16(2H, m), 5.65(0.6H, m), 5.37(0.4H, m), 4.75(2H, br s), 4.39-4.47(2H, m), 4.16(0.4H, m), 4.03(0.6H, br t), 3.93(0.8H, br s), 3.90(1.2H, br s), 3.46(1H, m), 3.40(3H, br s), 1.87(3H, br s).
実施例４
Ｎ－｛４－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－（ホルミルヒドロキシアミノ）エチル］ベンジル｝メタンスルホンアミド（I-4）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 実施例３と同様の操作により、上記の化合物（I-4）を得た。
MS (FAB) m/z : 481 (M＋H)+.
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.42(0.6H, s), 7.87(0.4H, s), 7.78-7.88(2H, m), 7.30-7.35(4H, m), 7.06-7.17(2H, m), 5.65(0.6H, m), 5.39(0.4H, m), 4.75(2H, m), 4.28(2H, m), 4.15(0.4H, m), 4.00(0.6H, br t, J = 12 Hz), 3.45(1H, m), 2.91(1.2H, s), 2.89(1.8H, s), 1.87(3H, m).
実施例５
Ｎ－｛４－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－（ホルミルヒドロキシアミノ）エチル］ベンジル｝ベンズアミド（I-5）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 実施例３と同様の操作により、上記の化合物（I-5）を得た。
MS (FAB) m/z : 507 (M＋H)+.
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.31(0.6H, s), 8.08(0.4H, s), 7.73-7.87(4H, m), 7.51(1H, m), 7.42(2H m), 7.27-7.33(3H, m), 7.07-7.14(2H, m), 5.65(0.6H, m), 5.37(0.4H, m), 4.73(2H, m), 4.54-4.62(2H, m), 4.15(0.4H, m), 4.00(0.6H, m), 3.45(1H, m), 1.86(3H, br s).
実施例６
Ｎ－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－（４－モルホリン－４－イルメチルフェニル）エチル］－Ｎ－ヒドロキシホルムアミド（I-6）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（６－１）：ｔｅｒｔ－ブチル－（４－メタンスルホニルフェノキシ）ジメチルシラン（XII-6）
４－メチルスルホニルフェノール１０ｇ（５８．０７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（１５０ｍＬ）にイミダゾール９．９ｇ（１４５．１８ｍｍｏｌ）を加えて溶解させた後、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン１０．５ｇ（６９．７ｍｍｏｌ）を加えて撹拌した。反応終了後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→３：１）にて精製し、ｔｅｒｔ－ブチル－（４－メタンスルホニルフェノキシ）ジメチルシラン（XII-6）１５．９７ｇ（５５．７５ｍｍｏｌ）を得た（収率９６％）。物性値を以下に示す。
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.83(1H, m), 7.81(1H, m), 6.97(1H, m), 6.95(1H, m), 3.04(1H, s), 1.56(9H, s), 0.25(6H, s).
（６－２）：　２－［４－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラニロキシ）ベンゼンスルホニル］－１－（４－モルホリン－４－イルメチルフェニル）エタノン（XIII-6）
前記（６－１）で得たｔｅｒｔ－ブチル－（４－メタンスルホニルフェノキシ）ジメチルシラン（XII-6）２．０ｇ（６．９８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液に、アルゴン雰囲気下－７８℃でリチウムジイソプロピルアミドの２．０Ｍヘキサン－ヘプタン－エチルベンゼン溶液４．１９ｍＬ（８．３７ｍｍｏｌ）を加え、リチウムヘキサメチルジシラジドの１．０Ｍ－テトラヒドロフラン溶液６．９８ｍＬ（６．９８ｍｍｏｌ）と、４－モルホリン－４－イルメチル安息香酸メチル（ＩＸ－６）１．６ｇ（６．９８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液５ｍＬを加えた。その後、撹拌しながら徐々に室温まで昇温した。反応終了後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。２－［４－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラニロキシ）ベンゼンスルホニル］－１－（４－モルホリン－４－イルメチルフェニル）エタノン（XIII-6）３．７４ｇを粗精製物として得た。
（６－３）：２－［４－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラニロキシ）ベンゼンスルホニル］－１－（４－モルホリン－４－イルメチルフェニル）エタノール（XIV-6）
　前記（６－２）で得た化合物（XIII-6）３．７４ｇ（６．９８ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム　２６４ｍｇ（６．９８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、飽和食塩水を加えた。メタノールを減圧下留去した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、２－［４－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラニロキシ）ベンゼンスルホニル］－１－（４－モルホリン－４－イルメチルフェニル）エタノール（XIV-6）を２．１９ｇ（４．４８ｍｍｏｌ）得た。物性値を以下に示す。
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.83(2H, m), 7.25-7.30(4H, m), 6.98(2H, m), 5.22(1H, d, J = 7.7 Hz), 3.68(4H, m), 3.46(3H, m), 3.30(1H, dd, J= 1.5, 14 Hz), 2.40(4H, m), 0.99(9H, s), 0.25(6H, s).
（６－４）：　４－［（Ｅ）－２－（４－モルホリン－４－イルメチルフェニル）エテンスルホニル］フェノール（XVI-6）
　前記（６－３）で得た２－［４－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラニロキシ）ベンゼンスルホニル］－１－（４－モルホリン－４－イルメチルフェニル）エタノール（XIV-6）２．１９ｇ（４．４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４５ｍＬ）にトリエチルアミン３．１０ｍＬを加え、０℃にて撹拌した。塩化メタンスルホニル０．６１ｍＬ（８．９１ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて８時間撹拌した。さらにトリエチルアミン３．１０ｍＬ、塩化メタンスルホニル０．６１ｍＬをそれぞれ加え、４時間撹拌した。飽和食塩水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、４－［（Ｅ）－２－（４－モルホリン－４－イルメチルフェニル）エテンスルホニル］フェノール（XVI-6）を０．７５７ｇ（２．１１ｍｍｏｌ）得た（収率４７％）。物性値を以下に示す。
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.01(1H, d, J = 8.7 Hz), 7.81(1H, d, J = 8.7 Hz), 7.61(1H, d, J = 15 Hz), 7.35-7.47(5H, m), 6.92(1H, d, J = 6.9 Hz), 6.81(1H, d, J = 15 Hz), 3.71(4H, m), 3.51(2H, m), 2.44(4H, m).
（６－５）：　４－[４－[（Ｅ）－２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）ビニル］ベンジル]モルホリン（II-6）
　前記（６－４）で得た４－［（Ｅ）－２－（４－モルホリン－４－イルメチルフェニル）エテンスルホニル］フェノール（XVI-6）１８７ｍｇ（０．５２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液に炭酸カリウム１０８ｍｇ（０．７８０ｍｍｏｌ）および１－ブロモ－２－ブチン０．０９４ｍＬ（１．０４ｍｍｏｌ）を加え、４時間撹拌した。飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：クロロホルム＝１：１→１：２→酢酸エチル）で精製し、４－[４－[（Ｅ）－２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）ビニル］ベンジル]モルホリン（II-6）を０．０２３８ｇ（０．０５７８ｍｍｏｌ）得た（収率１１％）。物性値を以下に示す。
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.87(2H, d, J = 8.7 Hz), 7.63(1H, d, J = 15.5 Hz), 7.35-7.44(4H, m), 7.07(2H, d, J = 8.7 Hz), 6.83(1H, d, J = 15.5 Hz), 4.71(2H, m), 3.69(4H, m), 3.50(2H, s), 2.43(4H, m), 1.86(3H, s).
（６－６）：　Ｎ－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－（４－モルホリン－４－イルメチルフェニル）エチル］－Ｎ－ヒドロキシホルムアミド（I-6）
　前記（６－５）で得た化合物（II-6）を用い、前記と同様な方法（１－７および１－８）により、Ｎ－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－（４－モルホリン－４－イルメチル－フェニル）エチル］－Ｎ－ヒドロキシホルムアミド（I-6）を得た。物性値を以下に示す。
MS (FAB) m/z : 473 (M＋H)+.
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.45(0.6H, s), 8.11(0.4H, s), 7.80-7.88(2H, m), 7.23-7.32(4H, m), 7.07-7.16(2H, m), 5.63(0.6H, m), 5.38(0.4H, m), 4.75(2H, m), 4.19(0.4H, m), 4.03(0.6H, m), 3.64-3.71(4H, m), 3.40-3.51(2H, m), 2.39(4H, m), 1.87(3H, m).
実施例７
Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ－［１－（４－モルホリン－４－イルメチルフェニル）－２－（４－ペント－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）エチル］ホルムアミド（I-7）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 実施例６と同様の操作により、上記の化合物（I-7）を得た。
MS (FAB) m/z : 487 (M＋H)+.
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.44(0.6H, s), 8.11(0.4H, s), 7.78-7.88(2H, m), 7.26-7.32(4H, m), 7.06-7.16(2H, m), 5.63(0.6H, dd, J = 3.6, 12.3 Hz), 5.38(0.4H, dd, J = 3.0, 10.1 Hz), 4.75(2H, m), 4.18(0.4H, dd, J = 10.1, 15.7 Hz), 4.03(0.6H, dd, J = 12.3, 14.6 Hz), 3.72(2H, q, J = 6.9 Hz), 3.64-3.70(4H, m), 3.41-3.48(3H, m), 2.36-2.43(4H, m), 1.24(3H, t, J = 6.9 Hz).
　スキーム１～４に従い、実施例１～７と同様の方法にて、以下の化合物（I-8～I-28）を得た。
実施例８
Ｎ－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－（４－ジメチルアミノフェニル）エチル］－Ｎ－ヒドロキシホルムアミド　(I-8)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 MS (ESI) m/z : 417(M＋H)+.
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.40(0.5H, s), 8.04(0.5H, s), 7.73-7.89(2H, m), 7.02-7.22(4H, m), 6.62(2H, d, J = 8.7 Hz), 5.49-5.58(0.5H, m), 5.22-5.31(0.5H, m), 4.73(2H, d, J = 9.2 Hz), 3.98-4.23(1H, m), 3.37-3.55(1H, m), 2.93(3H, s), 2.91(3H, s), 1.87(3H, t, J = 2.3 Hz).
実施例９
Ｎ－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－（３－ジメチルアミノフェニル）エチル］－Ｎ－ヒドロキシホルムアミド(I-9) 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 MS (ESI) m/z : 417(M＋H)+.
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.45(0.5H, s), 8.07(0.5H, s), 7.77-7.89(2H, m), 7.04-7.21(4H, m), 6.57-6.68(2H, m), 5.54-5.62(0.5H, m), 5.27-5.34(0.5H, m), 4.69-4.77(2H, m), 4.00-4.25(1H, m), 3.41-3.54(1H, m), 2.90-2.95(6H, m), 1.87(3H, t, J = 2.3 Hz).
実施例１０
Ｎ－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－（２－ジメチルアミノフェニル）エチル］－Ｎ－ヒドロキシホルムアミド(I-10)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 MS (ESI) m/z : 417(M＋H)+.
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.31(0.6H, s), 8.08(0.4H, s), 7.88(0.6H, d, J = 9.2 Hz), 7.83(0.4H, d, J = 8.7 Hz), 7.07-7.42(6H, m), 6.57-6.68(2H, m), 6.04(0.4H, dd, J = 2.7, 10 Hz), 5.88(0.6H, dd, J = 2.7, 11 Hz), 4.71-4.78(2H, m), 3.99-4.08(1H, m), 3.39-3.51(1H, m), 2.61(2.4H, s), 2.54(3.6H, s), 1.86(3H, t, J = 2.3 Hz).
実施例１１
Ｎ－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－（４－ピペリジン－１－イルメチルフェニル）エチル］－Ｎ－ヒドロキシホルムアミド(I-11)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 MS (ESI) m/z : 471(M＋H)+.
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.28(0.6H, s), 8.10(0.4H, s), 7.77-7.89(2H, m), 7.04-7.30(6H, m), 5.61-5.69(0.6H, m), 5.31-5.39(0.4H, m), 4.69-4.78(2H, m), 3.99-4.26(1H, m), 3.35-3.53(3H, m), 2.37(4H, br s), 1.87(3H, br s), 1.35-1.59(6H, m).
実施例１２
Ｎ－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－（３－ピペリジン－１－イルメチルフェニル）エチル］ヒドロキシホルムアミド(I-12)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 MS (ESI) m/z : 471(M＋H)+.
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.38(0.5H, s), 8.10(0.5H, s), 7.77-7.89(2H, m), 7.04-7.30(6H, m), 5.70(0.5H, dd, J = 3.7, 11 Hz), 5.30-5.38(0.5H, m), 4.69-4.77(2H, m), 4.01-4.27(1H, m), 3.23-3.60(3H, m), 2.30(4H, br s), 1.87(3H, t, J = 2.3 Hz), 1.31-1.55(6H, m).
実施例１３
Ｎ－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－（３－モルホリン－４－イルメチルフェニル）エチル］－Ｎ－ヒドロキシホルムアミド(I-13)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 MS (ESI) m/z : 473(M＋H)+.
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.46(0.5H, s), 8.10(0.5H, s), 7.78-7.90(2H, m), 7.06-7.31(6H, m), 5.65(0.5H, dd, J = 3.7, 12 Hz), 5.35-5.42(0.5H, m), 4.70-4.78(2H, m), 3.98-4.26(1H, m), 3.68(4H, dd, J = 4.6, 4.6 Hz), 3.39-3.54(3H, m), 2.36-2.44(4H, m), 1.87(3H, t, J = 2.3 Hz).
実施例１４
Ｎ－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－｛４－［（エチルメチルアミノ）メチル］フェニル］エチル｝－Ｎ－ヒドロキシホルムアミド(I-14)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 MS (ESI) m/z : 445(M＋H)+.
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.35(0.5H, s), 8.11(0.5H, s), 7.78-7.89(2H, m), 7.06-7.28(6H, m), 5.65(0.5H, dd, J = 3.7, 12 Hz), 5.32-5.40(0.5H, m), 4.71-4.77(2H, m), 3.99-4.24(1H, m), 3.38-3.53(3H, m), 2.38(3H, q, J = 7.3 Hz), 1.87(3H, t, J = 2.3 Hz), 1.05(3H, t, J = 7.3 Hz).
実施例１５
Ｎ－（２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－｛３－［（エチルメチルアミノ）メチル］フェニル｝エチル）－Ｎ－ヒドロキシホルムアミド(I-15)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 MS (ESI) m/z : 445(M＋H)+.
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.37(0.5H, s), 8.11(0.5H, s), 7.78-7.90(2H, m), 7.06-7.34(6H, m), 5.70(0.5H, dd, J = 3.7, 12 Hz), 5.32-5.40(0.5H, m), 4.70-4.78(2H, m), 4.00-4.22(1H, m), 3.29-3.59(3H, m), 2.38(3H, q, J = 6.9 Hz), 1.87(3H, t, J = 2.3 Hz), 1.03(3H, t, J = 6.9 Hz).
実施例１６
Ｎ－｛４－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－（ホルミルヒドロキシアミノ）エチル］ベンジル｝－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド(I-16)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 MS (ESI) m/z : 495(M＋H)+.
1H-NMR (DMSO-d6) : δ 8.22(0.5H, br s), 8.11(0.5H, br s), 7.75-7.86(2H, m), 7.09-7.42(4H, m), 7.13(2H, d, J = 9.2 Hz), 5.70(0.5H, br s), 5.40(0.5H, br s), 4.83-4.89(2H, m), 4.18(2H, s), 3.86-4.16(2H, m), 2.94(3H, s), 2.63(3H, s), 1.84(3H, t, J = 2.3 Hz).
実施例１７
Ｎ－｛４－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－（ホルミルヒドロキシアミノ）エチル］ベンジル｝－４－メチルベンゼンスルホンアミド(I-17)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 MS (ESI) m/z : 557(M＋H)+.
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.37(0.6H, br s), 8.03(0.4H, br s), 7.69-7.88(4H, m), 7.04-7.33(8H, m), 5.61(0.6H, dd, J = 3.6, 12 Hz), 5.31-5.39(0.4H, m), 4.70-4.83(2H, m), 3.92-4.17(3H, m), 3.36-3.51(1H, m), 2.43(3H, s), 1.87(3H, t, J = 2.3 Hz).
実施例１８
Ｎ－｛４－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－（ホルミルヒドロキシアミノ）エチル］ベンジル｝－４、Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミド(I-18)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 MS (ESI) m/z : 571(M＋H)+.
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.47(0.6H, br s), 8.11(0.4H, br s), 7.78-7.89(2H, m), 7.70(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.35(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.23-7.32(4H, m), 7.06-7.17(2H, m), 5.64(0.6H, dd, J = 3.6, 12 Hz), 5.36-5.43(0.4H, m), 4.71-4.78(2H, m), 3.96-4.22(3H, m), 3.38-3.52(1H, m), 2.58(1.2H, s), 2.54(1.8H, s), 2.45(3H, s), 1.87(3H, t, J = 2.3 Hz).
実施例１９
Ｎ－｛４－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－（ホルミルヒドロキシアミノ）エチル］ベンジル｝－Ｎ－メチルスルホニルメタンスルホンアミド(I-19)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 MS (ESI) m/z : 559(M＋H)+.
1H-NMR (DMSO-d6) : δ 8.12(0.5H, br s), 8.21(0.5H, br s), 7.80(2H, br s), 7.35-7.44(1H, m), 7.32(2H, d, J = 9.2 Hz), 7.31(1H, s), 7.14(2H, d, J = 9.2 Hz), 5.41(0.5H, br s), 5.71(0.5H, br s), 4.87(2H, q, J = 2.3 Hz), 4.83(2H, s), 4.00-4.16(1H, m), 3.84-3.98(1H, m), 3.25(6H, s), 1.84(3H, t, J = 2.3 Hz).
実施例２０
Ｎ－｛２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－［４－（２－ジメチルアミノエチル）フェニル］エチル｝－Ｎ－ヒドロキシホルムアミド(I-20)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 MS (ESI) m/z : 445(M＋H)+.
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.30(0.5H, s), 8.14(0.5H, s), 7.76-7.89(2H, m), 7.00-7.24(6H, m), 5.71(0.5H, dd, J = 3.7, 11 Hz), 5.29-5.36(0.5H, m), 4.69-4.76(2H, m), 4.02-4.21(1H, m), 3.42-3.59(1H, m), 2.43-2.54(2H, m), 2.10-2.28(2H, m), 2.19(6H, s), 1.87(3H, t, J = 2.3 Hz).
実施例２１
Ｎ－｛２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－［４－（２－モルホリン－４－イルエチル）フェニル］エチル｝－Ｎ－ヒドロキシホルムアミド(I-21)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 MS (ESI) m/z : 487(M＋H)+.
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.44(0.5H, s), 8.10(0.5H, s), 7.77-7.89(2H, m), 7.05-7.27(6H, m), 5.62(0.5H, dd, J = 3.7, 12 Hz), 5.32-5.39(0.5H, m), 4.69-4.78(2H, m), 3.96-4.23(1H, m), 3.71(4H, dd, J = 4.1, 4.6 Hz), 3.39-3.53(1H, m), 2.69-2.77(2H, m), 2.43-2.56(6H, m), 1.87(3H, t, J = 2.3 Hz).
実施例２２
Ｎ－（２－｛４－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－（ホルミルヒドロキシアミノ）エチル］フェニル｝エチル）メタンスルホンアミド(I-22)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 MS (ESI) m/z : 495(M＋H)+.
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.39(0.5H, s), 8.07(0.5H, s), 7.78-7.89(2H, m), 7.05-7.30(6H, m), 5.65(0.5H, dd, J = 3.7, 12 Hz), 5.33-5.41(0.5H, m), 4.70-4.78(2H, m), 3.95-4.21(1H, m), 3.31-3.52(3H, m), 2.80-2.91(5H, m), 1.87(3H, t, J = 2.3 Hz).
実施例２３
Ｎ－｛２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－［４－（３－ジメチルアミノプロピル）フェニル］エチル｝－Ｎ－ヒドロキシホルムアミド(I-23)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 MS (ESI) m/z : 459(M＋H)+.
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.06-8.13(1H, m), 7.74-7.88(2H, m), 7.02-7.24(6H, m), 5.64-5.75(0.5H, m), 5.22-5.32(0.5H, m), 4.68-4.76(2H, m), 4.02-4.22(1H, m), 3.40-3.58(1H, m), 2.51(2H, dd, J = 7.3, 7.8 Hz), 2.17(2H, dd, J = 7.3, 7.8 Hz), 2.08(3H, s), 2.06(3H, s), 1.87(3H, t, J = 2.3 Hz), 1.52-1.66 (2H, m).
実施例２４
Ｎ－｛２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－［４－（３－ジエチルアミノプロピル）フェニル］エチル｝－Ｎ－ヒドロキシホルムアミド(I-24)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 MS (ESI) m/z : 487(M＋H)+.
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.29(0.5H, s), 8.07(0.5H, m), 7.75-7.89(2H, m), 7.04-7.24(6H, m), 5.64(0.5H, dd, J = 3.7, 11 Hz), 5.28-5.37(0.5H, m), 4.69-4.77(2H, m), 4.00-4.23(1H, m), 3.41-3.55(1H, m), 2.33-2.60(6H, m), 1.87(3H, t, J = 2.3 Hz), 1.61-1.72(2H, m), 0.91-1.01(6H, m).
実施例２５
Ｎ－｛２－（４－ブト－２－イニルオキシ－ベンゼンスルホニル）－１－［４－（３－モルホリン－４－イルプロピル）フェニル］エチル｝－Ｎ－ヒドロキシホルムアミド(I-25)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 MS (ESI) m/z : 501(M＋H)+.
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.37(0.5H, s), 8.08(0.5H, s), 7.76-7.89(2H, m), 7.04-7.24(6H, m), 5.64(0.5H, dd, J = 3.7, 12 Hz), 5.29-5.38(0.5H, m), 4.68-4.77(2H, m), 3.98-4.23(1H, m), 3.67(4H, br s), 3.40-3.53(1H, m), 2.52-2.63(2H, m), 2.24-2.46(6H, m), 1.87(3H, t, J = 2.3 Hz), 1.65-1.76(2H, m).
実施例２６
Ｎ－｛２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－［４－（４－モルホリン－４－イルブチル）－フェニル］－エチル｝－Ｎ－ヒドロキシホルムアミド(I-26)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 MS (ESI) m/z : 515(M＋H)+.
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.41(0.5H, s), 8.10(0.5H, s), 7.77-7.89(2H, m), 7.05-7.24(6H, m), 5.57-5.66(0.5H, m), 5.31-5.38(0.5H, m), 4.69-4.77(2H, m), 3.97-4.23(1H, m), 3.67(4H, dd, J = 4.1, 4.6 Hz), 3.40-3.53(1H, m), 2.52-2.63(2H, m), 2.24-2.46(6H, m), 1.87(3H, t, J = 2.3 Hz), 1.39-1.63(4H, m).
実施例２７
Ｎ－｛４－［１－（ホルミルヒドロキシアミノ）－２－（４－ペント－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）エチル］ベンジル｝メタンスルホンアミド(I-27)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 MS (ESI) m/z : 495(M＋H)+.
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.29(0.6H, s), 8.00(0.4H, s), 7.75-7.88(2H, m), 7.23-7.35(4H, m), 7.05-7.16(2H, m), 5.66(0.6H, dd, J = 3.7, 12 Hz), 5.31-5.41(0.4H, m), 4.71-4.80(2H, m), 4.26(2H, br s), 3.95-4.18(1H, m), 3.39-3.50(1H, m), 2.89(3H, br s), 2.24(2H, tq, J = 1.8, 7.3 Hz), 1.14(3H, t, J = 7.3 Hz).
実施例２８
Ｎ－｛４－［１－（ホルミルヒドロキシアミノ）－２－（４－オクト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）エチル］ベンジル｝メタンスルホンアミド(I-28)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 MS (ESI) m/z : 537(M＋H)+.
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.35(0.6H, s), 8.03(0.4H, s), 7.76-7.88(2H, m), 7.27-7.36(4H, m), 7.06-7.17(2H, m), 5.66(0.6H, dd, J = 3.7, 12 Hz), 5.34-5.42(0.4H, m), 4.72-4.82(2H, m), 4.23-4.33(2H, m), 3.94-4.18(1H, m), 3.38-3.51(1H, m), 2.90(1.2H, s), 2.89(1.8H, s), 2.22(2H, tt, J = 2.3, 7.3 Hz), 1.45-1.55(2H, m), 1.23-1.38(4H, m), 0.87(3H, t, J = 7.3 Hz).
試験例１
ＡＤＡＭ１７阻害実験
　ＡＤＡＭ１７の塩基配列はモス（Moss）らにより報告されている（Moss, M. L. et al., Nature 1997, 385, 733-736）。したがって、ヒト単球細胞株ＴＨＰ－１細胞から定法にしたがってｃＤＮＡを取得し、これを発現ベクターに組み込み、次いでこのベクターを哺乳動物細胞あるいは昆虫細胞に形質転換し、ＡＤＡＭ１７を発現させ取得した。
　ＡＤＡＭ１７阻害実験は、前記のようにして得られたＡＤＡＭ１７を酵素として用い、また基質としては、膜結合型ＴＮＦのＡＤＡＭ１７切断配列を含んだ蛍光合成基質 Nma(N-メチルアントラニル酸)-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-Arg-Ser-Ser-Lys-Dnp(ジニトロフェニル)-D-Arg-NH2 を用いて、被験物質存在下または非存在下におけるＡＤＡＭ１７の活性を測定することにより行なった。以下にＡＤＡＭ１７阻害実験の方法を示した。
　すなわち、アッセイバッファーＡ（２００ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カルシウム、１０μＭ硫酸亜鉛、０．００４％アジ化ナトリウム、２ｍｇ／ｍＬ牛血清アルブミンを含む、５０ｍＭトリス－塩酸緩衝液(ｐＨ７．５)）にて調整した１４unitsの酵素液（２５℃の条件下で１ｐｍｏｌの基質を１分間で分解する酵素量を１unitと定義した）９０μＬ、およびアッセイバッファーＢ(２００ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カルシウム、１０μＭ硫酸亜鉛、０．００４％アジ化ナトリウム、０．０５％ＰＬＵＲＯＮＩＣ Ｆ－６８を含む、５０ｍＭトリス－塩酸緩衝液(ｐＨ７．５))にて２０μＭに調製した蛍光合成基質９０μＬを混合し、３７℃で１．５時間反応させた。この後、蛍光強度計(Fluoroskan Ascent)にて、励起波長３５５ｎｍ、測定波長４６０ｎｍの条件で測定し、酵素活性を求めた。
　被験化合物の存在下および非存在下の酵素活性より阻害率を求め、５０％抑制濃度(ＩＣ50)を算出した。
　本試験により得られた、本発明のＮ－ヒドロキシホルムアミド誘導体のＡＤＡＭ１７に対する５０％阻害濃度を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
試験例２
ＡＤＡＭ１０阻害実験
　ＴＨＰ－１細胞から定法にしたがってＡＤＡＭ１０のｃＤＮＡを取得し、これを発現ベクターに組み込み、次いでこのベクターを哺乳動物細胞あるいは昆虫細胞に形質転換し、ＡＤＡＭ１０を発現させ取得した。ＡＤＡＭ１０阻害実験は、前記のようにして得られたＡＤＡＭ１０を酵素として用い、また基質としては、蛍光合成基質 Nma(N-メチルアントラニル酸)-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-Arg-Ser-Ser-Lys-Dnp(ジニトロフェニル)-D-Arg-NH2 を用いて、被験物質存在下または非存在下におけるＡＤＡＭ１０の活性を測定することにより行なった。以下にＡＤＡＭ１０阻害実験の方法を示した。
　すなわち、アッセイバッファーＡ（２００ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カルシウム、１０μＭ硫酸亜鉛、０．００４％アジ化ナトリウム、２ｍｇ／ｍＬ牛血清アルブミンを含む、５０ｍＭトリス－塩酸緩衝液(ｐＨ７．５)）にて調整した酵素液９０μＬ、およびアッセイバッファーＢ(２００ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カルシウム、１０μＭ硫酸亜鉛、０．００４％アジ化ナトリウム、０．０５％ＰＬＵＲＯＮＩＣ Ｆ－６８を含む、５０ｍＭトリス－塩酸緩衝液(ｐＨ７．５))にて２０μＭに調製した蛍光合成基質９０μＬを混合し、２５℃で５時間反応させた。この後、蛍光強度計(Fluoroskan Ascent)にて、励起波長３５５ｎｍ、測定波長４６０ｎｍの条件で測定し、酵素活性を求めた。
　被験化合物の存在下および非存在下の酵素活性より阻害率を求め、５０％抑制濃度(ＩＣ50)を算出した。
　本試験により得られた本発明のＮ－ヒドロキシホルムアミド誘導体のＡＤＡＭ１０に対する５０％阻害濃度を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
　本発明のＮ－ヒドロキシホルムアミド誘導体は、優れたＡＤＡＭ１７阻害作用を示し、ＡＤＡＭ１７が関与する疾患の治療および予防用医薬として有用である。また、本発明のＮ－ヒドロキシホルムアミド誘導体のうち、ＡＤＡＭ１７の阻害作用に加え、ＡＤＡＭ１０の阻害作用を併せ持つものは、ＡＤＡＭ１７とＡＤＡＭ１０の両方が強く関与する疾患の治療および予防用医薬としてより有用である。

Claims (5)

  1. 　一般式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ｘは、フェニレン基；
    Ｙは、水素原子、または－（ＣＨ2）mＲ1；
    ｍは０～４のいずれかの整数；
    Ｒ1は、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     Ｒ2は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいアリール基、またはＣ１～Ｃ６アルコキシ基；
    Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、あるいはＲ3とＲ4が隣接する窒素原子と一緒になって含窒素複素環を形成していてもよい；
    Ｒ5は、水素原子、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、またはＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル基；
    Ｚは、水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基を示す。］
    で表される化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物。
  2. 一般式（Ｉ）で表される化合物が、
    　Ｎ－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－（４－ジエチルアミノメチルフェニル）エチル］－Ｎ－ヒドロキシホルムアミド、
    　Ｎ－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－（４－ジメチルアミノメチルフェニル）エチル］－Ｎ－ヒドロキシホルムアミド、
    　Ｎ－｛４－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－（ホルミルヒドロキシアミノ）エチル］ベンジル｝－２－メトキシアセトアミド、
    　Ｎ－｛４－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－（ホルミルヒドロキシアミノ）エチル］ベンジル｝メタンスルホンアミド、
    　Ｎ－｛４－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－（ホルミルヒドロキシ－アミノ）エチル］ベンジル｝ベンズアミド、
    　Ｎ－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－（４－モルホリン－４－イルメチルフェニル）エチル］－Ｎ－ヒドロキシホルムアミド、
    　Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ－［１－（４－モルホリン－４－イルメチルフェニル）－２－（４－ペント－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）エチル］ホルムアミド、
    　Ｎ－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－（４－ジメチルアミノフェニル）エチル］－Ｎ－ヒドロキシホルムアミド、
    　Ｎ－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－（３－ジメチルアミノフェニル）エチル］－Ｎ－ヒドロキシホルムアミド、
    　Ｎ－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－（２－ジメチルアミノフェニル）エチル］－Ｎ－ヒドロキシホルムアミド、
    　Ｎ－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－（４－ピペリジン－１－イルメチルフェニル）エチル］－Ｎ－ヒドロキシホルムアミド、
    　Ｎ－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－（３－ピペリジン－１－イルメチルフェニル）エチル］ヒドロキシホルムアミド、
    　Ｎ－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－（３－モルホリン－４－イルメチルフェニル）エチル］－Ｎ－ヒドロキシホルムアミド、
    　Ｎ－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－｛４－［（エチルメチルアミノ）メチル］フェニル］エチル｝－Ｎ－ヒドロキシホルムアミド、
    　Ｎ－（２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－｛３－［（エチルメチルアミノ）メチル］フェニル｝エチル）－Ｎ－ヒドロキシホルムアミド、
    　Ｎ－｛４－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－（ホルミルヒドロキシアミノ）エチル］ベンジル｝－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド、
    　Ｎ－｛４－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－（ホルミルヒドロキシアミノ）エチル］ベンジル｝－４－メチルベンゼンスルホンアミド、
    　Ｎ－｛４－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－（ホルミルヒドロキシアミノ）エチル］ベンジル｝－４、Ｎ－ジメチルベンゼンスルホンアミド、
    　Ｎ－｛４－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－（ホルミルヒドロキシアミノ）エチル］ベンジル｝－Ｎ－メチルスルホニルメタンスルホンアミド、
    　Ｎ－｛２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－［４－（２－ジメチルアミノエチル）フェニル］エチル｝－Ｎ－ヒドロキシホルムアミド、
    　Ｎ－｛２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－［４－（２－モルホリン－４－イルエチル）フェニル］エチル｝－Ｎ－ヒドロキシホルムアミド、
    　Ｎ－（２－｛４－［２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－（ホルミルヒドロキシアミノ）エチル］フェニル｝エチル）メタンスルホンアミド、
    　Ｎ－｛２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－［４－（３－ジメチルアミノプロピル）フェニル］エチル｝－Ｎ－ヒドロキシホルムアミド、
    　Ｎ－｛２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－［４－（３－ジエチルアミノプロピル）フェニル］エチル｝－Ｎ－ヒドロキシホルムアミド、
    　Ｎ－｛２－（４－ブト－２－イニルオキシ－ベンゼンスルホニル）－１－［４－（３－モルホリン－４－イルプロピル）フェニル］エチル｝－Ｎ－ヒドロキシホルムアミド、
    　Ｎ－｛２－（４－ブト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）－１－［４－（４－モルホリン－４－イルブチル）－フェニル］－エチル｝－Ｎ－ヒドロキシホルムアミド、
    　Ｎ－｛４－［１－（ホルミルヒドロキシアミノ）－２－（４－ペント－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）エチル］ベンジル｝メタンスルホンアミド、または、
    　Ｎ－｛４－［１－（ホルミルヒドロキシアミノ）－２－（４－オクト－２－イニルオキシベンゼンスルホニル）エチル］ベンジル｝メタンスルホンアミド
    である、請求項１に記載の化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物。
  3. 　請求項１あるいは２に記載の化合物、もしくはその塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなる医薬。
  4. 　ＡＤＡＭ１７阻害剤である請求項３に記載の医薬。
  5. 　リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、クローン病、ベーチェット病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、敗血症、急性感染症、喘息、アトピー性皮膚炎、乾癬もしくは癌の予防または治療剤である請求項３に記載の医薬。
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