WO2005121105A1 - 新規３－フェニルテトラヒドロシンノリン－5－オール誘導体及びその医薬用途 - Google Patents

新規３－フェニルテトラヒドロシンノリン－5－オール誘導体及びその医薬用途 Download PDF

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WO2005121105A1
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group
hydrogen atom
physiologically acceptable
derivative
acceptable salt
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PCT/JP2005/010494
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Yoshitaka Sato
Yoshikazu Suzuki
Keiichiro Yamamoto
Shunsuke Kuroiwa
Sakiko Maruyama
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Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
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    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
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    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to a 3-phenyltetrahydrocinnoline-1.5-ol derivative, a physiologically acceptable salt thereof or a prodrug thereof, and a pharmaceutical use thereof.
  • Malignant tumors are a group of cells that deviate from normal biological mechanisms, continue to proliferate in vivo, and cause death of the host if not treated.
  • Surgical resection, irradiation, hormonal therapy or chemotherapy is generally used for the treatment of malignant tumors, and surgery is the first choice, especially for the treatment of solid malignant tumors.
  • Radiation therapy, hormonal therapy, and chemotherapy are commonly used to treat malignant solid tumors that cannot be treated by adjuvant therapy or surgery before or after surgery.
  • Hormone therapy, chemotherapy, and the like are used to narrow the area to be removed by surgery and to reduce or eliminate tumors that cannot be removed by surgery to prevent recurrence.
  • Non-Patent Document 1 describes a cinnoline derivative having an action on the central nervous system
  • Non-Patent Document 2 describes a cinnoline derivative having a monoamine oxidase inhibitory action
  • Non-Patent Document 3 describes a cinnoline analog.
  • the synthesis and reaction of is described, but the 3-phenyltetrahydrocinnolin-5-ol derivative represented by the general formula (1) described later in the present invention is not described in these documents. No mention is made that the -phenyltetrahydrocinnoline-5-ol derivative has an antitumor effect.
  • Non-patent document 1 Rashmi K. Shah et al., Central Nervous System Active 5-Oxo-l, 4, 5, 6 , 7, 8_Hexahydrocinnolines, Journal of Medicinal Chemistry ⁇ 1976, vol.19, p.508-511 Structure-Activity Relationships, Journal of Medicinal Chemistry, 1998, vol.41, p.3812-3820
  • Non-Patent Document 3 K. Nagarajan et al., Synthesis, Reactions of 4, 6, 7, 8-Tetrahydro-5 (1H) -ci dish olinones, Indian Journal of Chemistry, 1986, vol. 25B, p. 697- 708
  • the present inventors have found that a novel 3-phenyltetrahydrocinnolin-5-ol derivative, a physiologically acceptable salt thereof or a prodrug thereof can be used for cell proliferation.
  • the present inventors have found that they have inhibitory activity and antitumor activity, and have completed the present invention.
  • Z represents MO- (O represents an oxygen atom), L (L ') N— (N represents a nitrogen atom) or A (B) CH— (C represents a carbon atom, Represents a hydrogen atom), and M represents a lower alkyl group having a lower alkoxy group, a lower alkylamino group or a saturated heterocyclic group as a substituent, or a lower alkyl group;
  • L, L ′ May be bonded to each other to have a substituent, may represent a 4- to 8-membered cyclic structure group, or may each independently represent a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group, A hydrogen atom, a lower alkyl group or a hydrogen atom, and A represents a hydroxyl group, a lower alkyl group or a hydrogen atom; Is a substituted lower alkyl group, lower alkoxy group, carboxy group or X represents a lower alkyl
  • the present invention relates to a 3-phenyltetrahydrocinnolin-5-ol derivative represented by the following formula, a physiologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof.
  • the present invention provides the above 3-phenyltetrahydrocinnolin-5-ol derivative
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing a physiologically acceptable salt or a prodrug thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to the use of the above 3-phenyltetrahydrocinnolin_5_ol derivative, a physiologically acceptable salt thereof or a prodrug thereof for producing a pharmaceutical composition for inhibiting cell growth.
  • the present invention provides a use of the above-mentioned 3-phenyltetrahydrocinnoline_5_ol derivative, a physiologically acceptable salt thereof or a prodrug thereof for producing a pharmaceutical composition for preventing or treating tumor. About.
  • the present invention relates to a method for inhibiting cell proliferation, which comprises administering the above-mentioned 3-phenyltetrahydrocinnolin-5_ol derivative, a physiologically acceptable salt thereof or a prodrug thereof to a mammal including human. And a method for inhibiting cell growth.
  • the present invention relates to a method for preventing or treating a tumor, which comprises administering the above-mentioned 3-phenyltetrahydrocinnolin-5-ol derivative, a physiologically acceptable salt thereof or a prodrug thereof to a mammal including a human. And methods for preventing or treating tumors.
  • a novel 3-phenyltetrahydrocinnolin-l_5_-ol derivative represented by the above general formula (1) which can be effectively used for prevention or treatment of tumor, and a physiologically acceptable derivative thereof
  • the present invention provides a salt or a prodrug thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same as an active ingredient, which is effective for inhibiting cell proliferation and preventing or treating a tumor.
  • Examples of the lower alkyl group in the present invention include a linear or branched (C1-C5) alkyl group, and specific examples include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and an isopropyline group. , N-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl and the like.
  • preferred groups include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and an isopropyl group.
  • Examples of the lower alkoxy group in the present invention include a linear or branched (C1-C5) alkoxy group, and specific examples include a methoxy group, an ethoxy group, an n_propoxy group, Examples include an isopropoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, a tert-butoxy group, an n-pentyloxy group, and an isopentyloxy group.
  • preferred groups include a methoxy group and an ethoxy group.
  • Examples of the lower alkoxycarbonyl group in the present invention include a group in which the lower alkoxy group is bonded to a sulfonyl group, and are preferably a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group.
  • the lower alkylamino group in the present invention is an amino group in which one or two lower alkyl groups are bonded to each other, such as a methinoleamino group, an ethynoleamino group, a propylamino group, an isopropylinoleamino group, a dimethinoleamino group, and a dimethylamino group. And a dimethylamino group and a getylamino group.
  • the saturated heterocyclic group in the present invention includes:! To 3 heteroatoms selected from N, S, or S, and may be substituted with a (CI to C5) alkyl group. And a saturated 5- to 7-membered ring group, for example, a pyrrolidino group, a 4-methylbiperazino group, a morpholino group, a piperidino group and the like.
  • L and L ′ may be bonded to each other and may have a substituent.
  • the group may be, for example, an azetidino group, a pyrrolidino group, a piperazino group, a piperidino group, a morpholino group, a homopiperidino group, a heptamethyleneimino group, a 4-methylbiperazino group, or a 4-benzylpiperazino group.
  • Examples of the lower acetylamino group in the present invention include an amino group substituted by a linear or branched (C1-C5) acyl group. Specific examples include an acetylamino group and a propionylamino group. Groups, n-butyrylamino group, isobutyrylamino group, valerylamino group, isovalerylamino group, bivaloylamino group and the like, among which the acetylamino group is preferable.
  • Examples of the halogen atom in the present invention include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and a boron atom, and a fluorine atom or a bromine atom is preferable.
  • B is a hydroxyl group, a carboxy group, a (C1-C5) alkoxycarbonyl group, an amino group, a (C1-C5) alkylamino group, A di (C1-C5) alkylamino group, a sulfamoyl group, a saturated heterocyclic group, an N-substituted rubamoyl group and a G_ (C1-C5) alkoxyl group (G is a carboxy group, an N-substituted rubamoyl group or a hydrogen atom (Cl to C5) alkyl groups substituted with one or more groups selected from the following.
  • a carboxy group a (C1-C5) alkoxycarbonyl group, a di (C1-C5) alkylamino group or a (Cl-C5) alkyl group substituted with a saturated heterocyclic group is particularly preferred.
  • (C1 to C5) alkoxycarbonyl group, (C1 to C5) alkylamino group, di (C1 to C5) anolequinoleamino group and saturated heterocyclic group are the above-mentioned alkoxycarbonyl group, anolequinoleamino group , A saturated heterocyclic group, and preferred groups are also the same.
  • Examples of the substituent of the N-substituent rubamoyl group include a heterocyclic group-substituted (C1-C5) alkyl group such as a morpholinoethyl group, a 3-picolinole group, and a 4-picolyl group.
  • a heterocyclic group-substituted (C1-C5) alkyl group such as a morpholinoethyl group, a 3-picolinole group, and a 4-picolyl group.
  • the (C1-C5) alkoxy group in the G- (C1-C5) alkoxy group (G represents a carboxy group, an N-substituted rubamoyl group or a hydrogen atom) is the same as the above-mentioned alkoxy group.
  • the substituent of the N-substituted rubamoyl group in G the same substituent as the above-mentioned N-substituted rubamoyl group in B may be substituted with a heterocyclic group such as a morpholinoethyl group, a 3- picolyl group or a 4-picolyl group (C1 To C5) alkyl groups.
  • Specific examples of preferred groups for B include a carboxymethyl group and a dimethylamino- group.
  • preferred groups for A include a hydroxyl group, a methyl group and a hydrogen atom, and a hydrogen atom is particularly preferred.
  • X of the compound represented by the general formula (1) of the present invention is a methyl group, a methoxycarbinole group, an acetylamino, a methoxy group, a trifluoromethyl group, a nitro group, a cyano group, a halogen atom And a trifluoromethyl group is particularly preferable.
  • X ' is preferably a trifluoromethyl group or a hydrogen atom, particularly preferably a hydrogen atom.
  • X and X ' are substituted on the benzene ring, and the position is not particularly limited, but is preferably a 3-position substituent, Particularly preferred is a fluoromethyl group.
  • Y is particularly preferably a methyl group, and Y 'is particularly preferably a hydrogen atom.
  • Examples of the compound represented by the general formula (1) include compounds specifically shown in Table 1 below.
  • Et represents an ethyl group
  • Me represents a methyl group
  • Ac represents an acetyl group
  • iPr represents an isopropyl group.
  • compound No .: compounds No. 13 to No. 39 are preferred from the viewpoint of antitumor effect, physical properties and other points.
  • Compounds No. 13 to No. 27 are particularly preferred.
  • 18 and No. 21 are particularly preferred.
  • the 3-phenyltetrahydrocinnoline-5-ol derivative represented by the general formula (1) has an asymmetric carbon
  • those compounds exist as optically active substances or racemic forms.
  • an optically active compound or a racemic compound, a mixture thereof and the like are included, and a compound having an S configuration at the 5-position is preferable.
  • a hydrate or a solvate of the 3-phenyltetrahydrocinnolin-5-ol derivative represented by the general formula (1) is also included in the present invention.
  • physiologically acceptable salts in the present invention include salts with mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, acetic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid, benzoic acid, tartaric acid, and methanesulfonic acid. And salts with organic acids such as p-toluenesulfonic acid.
  • compounds having a carboxinole group in the molecule can form salts with alkali metals such as sodium and potassium.
  • these salts are easily prepared by subjecting them to a usual salt formation reaction.
  • the prodrug of the 3-phenyltetrahydrocinnoline-5ol derivative represented by the general formula (1) of the present invention or a physiologically acceptable salt thereof includes physiological conditions in vivo (for example, " Pharmaceutical Development, Vol. 7, Molecular Design ”, Hirokawa Shoten, 1990, pp. 163-198) under physiological conditions), for example, oxidation reaction, reduction reaction, hydrolysis with enzymes, gastric acid, etc. It is converted into a 3-phenyltetrahydrocinnolin-5-ol derivative represented by the general formula (1) of the present invention or a physiologically acceptable salt thereof by a reaction or the like, so that cell growth inhibitory activity ⁇ antitumor activity is reduced. And the like.
  • Such a prodrug include a 3-phenyltetrahydrocinnoline-5-ol derivative represented by the general formula (1) or a physiologically acceptable salt thereof, which is present in the substituent Z.
  • a compound in which a hydroxyl group which may be present in the substituent Z reacts with benzyl halide to form an ether group, a saturated heterocyclic group, a lower alkylamino group or the like which may be present in the substituent Z.
  • the 3-phenyltetrahydrocinnolin-150-ol derivative, a physiologically acceptable salt thereof or a prodrug thereof of the present invention has a cell growth inhibitory activity, and more specifically, a breast cancer cell. It is effective as a cell growth inhibitor or an antitumor agent because it has tumor cell growth inhibitory activity.
  • the cell growth inhibitor or the antitumor agent of the present invention comprises a 3_phenyltetrahydrocinnoline_5_ol derivative, a physiologically acceptable salt thereof or a prodrug thereof alone or mixed with an excipient or carrier.
  • Pharmaceutically acceptable excipients such as excipients or carriers are selected, and their types and compositions are determined by the administration route and administration method. For example, in the case of an injection, salts, sugars such as gnorecose and mannitol are desirable.
  • starch starch, lactose, crystalline cellulose, magnesium stearate and the like are desirable.
  • auxiliaries, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, buffer solutions or other commonly used additives may be included in the above preparations.
  • the content of the compound of the present invention in the preparation varies depending on the preparation, but is usually from 0 :! to 100% by weight, preferably from 1 to 98% by weight.
  • the active ingredient is usually contained in an amount of from 0 :! to 30% by weight, preferably from 1 to 10% by weight.
  • oral preparations they are used in the form of tablets, capsules, powders, granules, solutions, dry capsules and the like together with additives.
  • Capsules, tablets, granules, powders generally contain 5 to 100% by weight, preferably 25 to 98% by weight, of the active ingredient.
  • the dose is determined according to the age, sex, weight, symptoms, treatment purpose, etc. of the patient.
  • the therapeutic dose is usually 0.001 to parenteral administration:! OOmgZkg / day, and oral administration Then, 0.01 to 500 mgZkg /, preferably 0.1 to: 100 mg / kgZ, is administered to a patient once, and a certain dose is divided into 2 to 4 times.
  • the 3-phenyltetrahydrocinnoline-l_5_ol derivative represented by the general formula (1) of the present invention Under physiological conditions in a living body (for example, physiological conditions as described in “Development of Drugs, Vol. 7, Molecular Design”, Hirokawa Shoten, 1990, pp. 163-198), for example, The compounds of the present invention also include so-called prodrugs which are converted by an oxidation reaction, reduction reaction, hydrolysis reaction or the like with an element or gastric acid and have an antitumor activity.
  • the perhalogeno-substituted acetophenone derivatives represented by the following general formula (2) include compounds that can be purchased from Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., etc., and are commercially available or easily obtainable by a production method according to known literature.
  • the derivative may be used as a halogenating agent such as N-halogenosuccinimide; a simple halogen such as bromine or iodine; a salt such as pyridinium bromide perbromide, or the like at room temperature in a reaction solvent such as toluene or tetrahydrofuran. It can be easily obtained by reacting under reflux to obtain a halogen.
  • E represents a halogen atom
  • X and X ' have the same meaning as described above.
  • the 1,3-cyclohexanedione derivative represented by the following general formula (5) has a certain amount of a commercially available compound. If necessary, the methylvinyl ketone derivative (3) and the malonic ester can be obtained according to the following scheme.
  • Derivative (4) is heated from room temperature to reflux temperature in a solvent such as water, methanol or ethanol in the presence of a metal alkoxide such as sodium methoxide or sodium ethoxide or a metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide. It is also prepared by reacting with [0041]
  • R ′ represents a lower alkyl group
  • Y and Y ′ have the same meaning as described above.
  • Y ' is a hydrogen atom
  • an oxidizing agent such as ammonium cerium (IV) nitrate, 2,3-dichloromethane_5,6-dicyano_ ⁇ -benzoquinone, or the like is reacted in acetone, methanol, tetrahydrofuran, or a mixed solvent thereof to obtain the following.
  • the compound represented by the general formula (9) can be obtained.
  • a compound represented by the general formula (9) is reduced in an organic solvent such as tetrahydrofuran, methanol, and ethanol in a reducing agent such as sodium borohydride, lithium aluminum hydride or lithium tri-tert-butoxyaluminum hydride. Is reacted at room temperature under ice-cooling to lead to 3_phenyltetrahydrocinnolin-5-ol which is a compound represented by the general formula (10).
  • an acid anhydride such as succinic anhydride or gnoletalic anhydride, or methoxy acid is added to a compound represented by the general formula (10) in an organic solvent such as tetrahydrofuran, acetonitrile, dichloromethane or pyridine.
  • a substituted lower acyl halide such as cetyl chloride is reacted, or a substituted lower fatty acid such as 4-dimethylaminobutyric acid or malonic acid mono-butyl ester is converted to dicyclohexylcarbodiimide, N-ethyl-N'_3-dimethylaminopropyl.
  • the reaction can be carried out using WILEY 'INTERSCIENCE (described in the United States), and deprotection can be carried out when the protecting group is no longer needed to lead to the desired compound.
  • ESI is an abbreviation for Electron Spray Ionization, and is one of ionization methods in molecular weight measurement.
  • Reference Example 1 is an abbreviation for Electron Spray Ionization, and is one of ionization methods in molecular weight measurement.
  • the toluene layer was washed with 400 ml of a saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure of toluene, and distilled under reduced pressure to obtain the target compound (92.35 g, 81.7%).
  • the target compound (1.58 g, 90.7%) was obtained as a white solid.
  • the obtained organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the drying agent was separated by filtration and then concentrated under reduced pressure, and 2-propanol and hexane were added to the residue to crystallize.
  • the crystals were collected by filtration to give the desired compound (343 mg, 82.7%).
  • the obtained organic layer was washed with a saturated saline solution and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the drying agent was separated by filtration and then concentrated under reduced pressure, and 2-propanol and hexane were added to the residue to crystallize.
  • the crystals were collected by filtration to give the desired compound (300 mg, 73.2%).
  • Example 1 the (2,2_dimethyl-5_oxo_ [1,3] dioxolan_4_yl) monoacetic acid obtained in Reference Example 6 was used.
  • the colorless syrup (280 mg, 60.3%) obtained by the above treatment was dissolved in a mixture (14 ml each) of tetrahydrofuran, distilled water and acetic acid, and stirred at room temperature for 40 hours.
  • the target compound was obtained by treating in the same manner as in Example 13 by using 3 picolylamine in place of 2- (4-morpholino) ethylamine in Example 13.
  • Example 13 The same procedure as in Example 13 was repeated, except that 4-picolylamine was used instead of 2- (4 morpholino) ethylamine in Example 13, to obtain the desired compound.
  • Example 13 5_ (3-carboxypropanoyl) oxy_7_methyl_3_ (3 —Trifluoromethylphenyl) -1
  • 5 carboxymethoxyacetyloxy 7 methyl-3- (3-trifluoromethylphenyl) obtained in Example 2
  • the target compound was obtained by treating in the same manner as in Example 13 using 5,6,7,8 tetrahydrocinnoline.
  • Example 2 Example 5 was replaced with 5_ (3 carboxypropanoyl) oxy_7_methyl_3_ (3—trinoleolomethinolephenyl) _5,6,7,8-tetrahydrocinnoline in Example 13. 5_Carboxymethoxyacetyloxy 1 7 _methyl _ 3-(3-trifluorophenol) -1,5,6,7,8 tetrahydrocinnoline obtained in the place of 2- (4 morpholino) ethylamine The target compound was obtained by treating in the same manner as in Example 13 using 3 picolylamine.
  • Example 13 In place of 5- (3 carboxypropanoyl) oxy 7-methyl-3- (3-trifnoroleolomethinolephenyl) _5,6,7,8-tetrahydrocinnoline in Example 13, it was obtained in Example 2.
  • 5_Carboxymethoxyacetyloxyl 7_Methyl_3-(3-Trifluoromethylphenyl) -1,5,6,7,8-tetrahydrocinnoline is replaced with 2_ (4 morpholino) ethylamine instead of 4
  • the target compound was obtained by treating in the same manner as in Example 13 using Picolinoleamine.
  • the compounds of the present invention inhibit the growth of breast cancer cells and have an antitumor effect.
  • the 3_phenyltetrahydrocinnolin-5-ol derivative represented by the general formula (1) of the present invention, a physiologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof can be used in a cell. Since it has a growth inhibitory activity, specifically, it has a growth inhibitory activity of tumor cells such as breast cancer cells, it is effective as a cell growth inhibitor ⁇ an antitumor agent.

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Description

明 細 書
新規 3 -フエニルテトラヒドロシンノリン一 5—オール誘導体及びその医薬 用途
技術分野
[0001] 本発明は、 3—フヱニルテトラヒドロシンノリン一 5 _オール誘導体、その生理学的に 許容される塩またはそれらのプロドラッグ、並びにそれらの医薬用途に関する。
背景技術
[0002] 悪性腫瘍とは正常の生体機構からはずれて生体内で増殖を続け、治療をしなけれ ば宿主の死を招くような細胞群である。悪性腫瘍の治療は、外科的な切除、放射線 照射、ホルモン療法または化学療法が一般的であり、特に悪性固形腫瘍の治療にお いては外科的手術が第一選択となっている。放射線療法、ホルモン療法及び化学療 法は、手術前または手術後の補助療法あるいは手術による治療が不可能と判断され た悪性固形腫瘍の治療に用レ、られるのが一般的である。ホルモン療法や化学療法 等は、手術で切除する範囲を狭め、また、手術によって切除しきれない腫瘍を縮小- 消失させ再発を予防するために使用されている。し力 ながら、手術は癌患者に対し て肉体的 ·精神的な苦痛を与え、更に、腫瘍が転移していれば切除は広範囲にわた ることとなり手技的にも困難を極めているのが現状である。化学療法が悪性固形腫瘍 に対して主たる治療方法ではないのは、重篤な副作用がなく臨床上有効な抗腫瘍 剤が事実上存在しなかったからである。従って、悪性固形腫瘍に対して優れた抗腫 瘍効果を有する抗腫瘍剤が望まれてレヽる。
[0003] 一方、下記の非特許文献 1には中枢神経系に作用を持つシンノリン誘導体が、非 特許文献 2にはモノアミンォキシダーゼ阻害作用を有するシンノリン誘導体が、非特 許文献 3にはシンノリン類縁体の合成や反応が記載されているが、本発明の後記一 般式（1)で表される 3—フエニルテトラヒドロシンノリンー 5—オール誘導体はこれら文 献には記載が無ぐまた、 3—フエニルテトラヒドロシンノリン— 5—オール誘導体が抗 腫瘍作用を有することも記載されていない。
[0004] 非特許文献 1： Rashmi K.Shah et al.、 Central Nervous System Active 5-Oxo-l,4,5，6 ，7，8_Hexahydrocinnolines、 Journal of Medicinal Chemistry ^ 1976、 vol.19、 p.508-511 非特言午文献 2 : Angelo Carotti et al.、 Inhibition of Monoamine Oxidase-B by Conden sed Pyridazines and Pyrimidines: Effects of Lipophilicity and Structure-Activity Relat ionships、 Journal of Medicinal Chemistry, 1998、 vol.41, p.3812-3820
非特許文献 3 : K.Nagarajan et al.、 Synthesis、 Reactions of 4，6，7，8 - Tetrahydro - 5(1H ) - ci皿 olinones、 Indian Journal of Chemistry, 1986、 vol.25B、 p.697-708
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 前述のように化学療法が悪性固形腫瘍に対して主たる治療方法ではないことの理 由は、悪性固形腫瘍に対する広い抗癌スペクトルを持ち、且つ重篤な副作用がない 有効な抗腫瘍剤が存在しなかったからである。従って、悪性固形腫瘍に対して優れ た抗腫瘍効果を示す抗腫瘍剤が望まれてレ、る。
課題を解決するための手段
[0006] 前記課題を解決するために鋭意検討した結果、本発明者等は新規 3—フエニルテ トラヒドロシンノリンー 5—オール誘導体、その生理学的に許容し得る塩またはそれら のプロドラッグが細胞増殖抑制活性、抗腫瘍活性を有することを見出し、本発明を完 成した。
[0007] 即ち、本発明は、下記一般式（1)
[0008] [化 1]
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
[式中、 Zは、 MO- (Oは酸素原子を示す）、 L (L' ) N—（Nは、窒素原子を示す）ま たは A (B) CH—（Cは炭素原子、 Hは水素原子を示す）を示し、 Mは、低級アルコキ シ基、低級アルキルアミノ基若しくは飽和複素環基を置換基として有してレ、てもよレ、 低級アルキル基を示し、 L、 L'は互いに結合して置換基を有していてもょレ、 4〜8員 の環状構造基を示してもよぐあるいはそれぞれ独立して、水酸基、低級アルコキシ 基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキルァ ミノ基若しくは飽和複素環基を置換基として有してレ、てもよレ、低級アルキル基または 水素原子を示し、 Aは水酸基、低級アルキル基または水素原子を示し、 Bは置換基 を有する低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシ基または低級アルコキシ力 ルボニル基を示し； Xは低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級ァシル アミノ基、低級アルコキシ基、トリフルォロメチル基、ニトロ基、シァノ基またはハロゲン 原子を示し; X'は低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級ァシルァミノ 基、低級アルコキシ基、トリフルォロメチル基、ニトロ基、シァノ基、ハロゲン原子また は水素原子を示し; Y、 Y'はそれぞれ独立して低級アルキル基または水素原子を示 す]
で表される 3—フエニルテトラヒドロシンノリンー 5—オール誘導体、その生理学的に 許容される塩またはそれらのプロドラッグに関する。
更に本発明は、上記 3—フエニルテトラヒドロシンノリンー 5—オール誘導体、その生 理学的に許容される塩またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組 成物に関する。
更に本発明は、細胞増殖阻害のための医薬組成物を製造するための上記 3—フエ ニルテトラヒドロシンノリン _ 5 _オール誘導体、その生理学的に許容される塩または それらのプロドラッグの使用に関する。
更に本発明は、腫瘍を予防若しくは治療するための医薬組成物を製造するための 上記 3—フエニルテトラヒドロシンノリン _ 5 _オール誘導体、その生理学的に許容さ れる塩またはそれらのプロドラッグの使用に関する。
更に本発明は、細胞増殖阻害方法であって、上記 3—フエニルテトラヒドロシンノリ ン _ 5_オール誘導体、その生理学的に許容される塩またはそれらのプロドラッグを ヒトを含む哺乳動物に投与することを含む細胞増殖阻害方法に関する。
更に本発明は、腫瘍を予防若しくは治療する方法であって、上記 3—フエニルテトラ ヒドロシンノリンー 5—オール誘導体、その生理学的に許容される塩またはそれらのプ ロドラッグをヒトを含む哺乳動物に投与することを含む腫瘍を予防若しくは治療する方 法に関する。
発明の効果
[0010] 本発明により、腫瘍の予防または治療に有効に使用し得る上記一般式（1)で表さ れる新規な 3—フエニルテトラヒドロシンノリン一 5 _オール誘導体、その生理学的に 許容される塩またはそれらのプロドラッグ、並びにそれを有効成分とする、細胞増殖 阻害や腫瘍の予防若しくは治療に有効な医薬組成物が提供される。
発明を実施するための最良の形態
[0011] 本発明における低級アルキル基としては、直鎖もしくは分岐鎖の（C1〜C5)アルキ ル基が挙げられ、具体的には例えば、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロ ピノレ基、 n—ブチル基、 sec—ブチル基、 tert—ブチル基、 n—ペンチル基、イソペン チル基、ネオペンチル基等が挙げられる。これらのうち、好ましい基としてはメチル基 、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基が挙げられる。
[0012] 本発明における低級アルコキシ基としては、直鎖もしくは分岐鎖の（C1〜C5)アル コキシ基が挙げられ、具体的には例えば、メトキシ基、エトキシ基、 n_プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 n ブトキシ基、イソブトキシ基、 tert ブトキシ基、 n ペンチルォ キシ基、イソペンチルォキシ基等が挙げられる。これらのうち、好ましい基としてはメト キシ基、エトキシ基が挙げられる。
[0013] 本発明における低級アルコキシカルボニル基としては、上記低級アルコキシ基が力 ルポニル基に結合した基が挙げられ、好ましくはメトキシカルボニル基、エトキシカル ボニル基である。
[0014] 本発明における低級アルキルアミノ基とは、上記低級アルキル基が 1ないし 2個結 合したアミノ基であり、例えば、メチノレアミノ基、ェチノレアミノ基、プロピルアミノ基、イソ プロピノレアミノ基、ジメチノレアミノ基、ジェチルァミノ基等が挙げられ、これらのうちジメ チルァミノ基、ジェチルァミノ基が好ましい。
[0015] 本発明における飽和複素環基としては、 N、〇または Sから選択されるへテロ原子を ：!〜 3個含み、（CI〜C5)アルキル基で置換されてレ、てもよレ、飽和 5〜7員環の基が 挙げられ、例えば、ピロリジノ基、 4ーメチルビペラジノ基、モルホリノ基、ピペリジノ基 等が挙げられる。
[0016] 一般式（1)で Zの定義の 1つである L (L' ) N—において、 L、 L'が互いに結合して 置換基を有していてもよい 4〜8員の環状構造基を示す場合、その基としては、例え ばァゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペラジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ホモピペリ ジノ基、ヘプタメチレンイミノ基、 4ーメチルビペラジノ基、 4 ベンジルピペラジノ基、 4ーヒドロキシピペラジノ基、 4ーピペリジノピペリジノ基、 4 モルホリノピペリジノ基等 が挙げられ、これらのうちピペラジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、 4ーメチルビペラ ジノ基、 4ーピペリジノピペリジノ基、 4 モルホリノピペリジノ基が好ましい。
[0017] 本発明における低級ァシルァミノ基としては、直鎖もしくは分岐鎖の（C1〜C5)ァシ ル基によって置換されたァミノ基が挙げられ、具体的には、例えば、ァセチルァミノ基 、プロピオニルァミノ基、 n—ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、バレリルアミノ基 、イソバレリルアミノ基、ビバロイルァミノ基等が挙げられ、これらのうちァセチルァミノ 基が好ましい。
[0018] 本発明におけるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはョ ゥ素原子が挙げられ、好ましくはフッ素原子または臭素原子である。 [0019] 一般式（1)において、 Zが A (B) CH である場合、 Bとしては水酸基、カルボキシ 基、（C1〜C5)アルコキシカルボニル基、アミノ基、（C1〜C5)アルキルアミノ基、ジ（ C1〜C5)アルキルアミノ基、力ルバモイル基、飽和複素環基、 N置換力ルバモイル 基及び G_ (C1〜C5)アルコキシル基（Gはカルボキシ基、 N置換力ルバモイル基ぁ るいは水素原子を示す)から選択される 1種または 2種以上の基で置換された（Cl〜 C5)アルキル基が好ましレ、。なかでも、カルボキシ基、（C1〜C5)アルコキシカルボ ニル基、ジ（C1〜C5)アルキルアミノ基若しくは飽和複素環基が置換している（Cl〜 C5)アルキル基が特に好ましレ、。
[0020] (C1〜C5)アルコキシカルボニル基、（C1〜C5)アルキルアミノ基、ジ（C1〜C5) ァノレキノレアミノ基、飽和複素環基とは、上記のアルコキシカルボニル基、ァノレキノレアミ ノ基、飽和複素環基と同様な基であり、好ましい基も同様である。
[0021] N置換力ルバモイル基の置換基としてはモルホリノェチル基、 3 ピコリノレ基、 4- ピコリル基等の複素環基置換（C1〜C5)アルキル基が挙げられる。
[0022] G- (C1〜C5)アルコキシ基（Gはカルボキシ基、 N置換力ルバモイル基あるいは 水素原子を示す）における（C1〜C5)アルコキシ基としては上記のアルコキシ基と同 様な基であり、好ましい基も同様である。 Gにおける N置換力ルバモイル基の置換基 としては、上記の Bにおける N置換力ルバモイル基の置換基と同様な基であるモルホ リノェチル基、 3 ピコリル基、 4 ピコリル基等の複素環基置換（C1〜C5)アルキル 基が挙げられる。
[0023] Bとして好ましい基として具体的には、カルボキシメチル基若しくはジメチルアミノー
2—ェチル基が挙げられる。
Aとして好ましい基として具体的には、水酸基、メチル基若しくは水素原子が挙げら れ、特に水素原子が好ましい。
[0024] 本発明の一般式（1)で表される化合物の Xとしては、メチル基、メトキシカルボ二ノレ 基、ァセチルァミノ基、メトキシ基、トリフルォロメチル基、ニトロ基、シァノ基、ハロゲン 原子が好ましぐ特にトリフルォロメチル基が好ましい。 X'としては、トリフルォロメチル 基、水素原子が好ましぐ特に水素原子が好ましい。 X及び X'はベンゼン環上に置 換しており、その位置は特に限定されないが、好ましくは 3位置換体であり、 3 _トリフ ルォロメチル基が殊更好ましレ、。
[0025] 本発明の一般式（1)で表される化合物の Yとしては、メチル基、 Y'としては水素原 子が特に好ましい。
[0026] 一般式（1)で表される化合物としては、例えば、以下の表 1に具体的に示す化合物 が挙げられる。表中、 Etはェチル基、 Meはメチル基、 Acはァセチル基、 iPrはイソプ 口ピル基を示す。
[0027] [表 1-1]
Figure imgf000009_0001
[表 1-2]
Figure imgf000010_0001
[0028] これらのうち、抗腫瘍効果、物性およびその他の点から化合物 No. ：!〜 No. 39の 化合物が好ましぐ化合物 No. 13〜No. 27の化合物が特に好ましぐ中でも化合物 No. 18及び No. 21が殊更好ましい。
[0029] 本発明の上記一般式（ 1 )で表される 3 フエニルテトラヒドロシンノリン 5 オール 誘導体に立体異性体が存在する場合、それらの異性体はすべて本発明に含まれる 、 5位と 7位の相対配置力 SSynの化合物が好ましレ、。
[0030] また、上記一般式（1)で表される 3 フエニルテトラヒドロシンノリンー 5 オール誘 導体が不斉炭素を有する場合、それらの化合物は光学活性体あるいはラセミ体とし て存在するが、本発明には光学活性体あるいはラセミ体、それらの混合物等が包含 され、 5位が S配置の化合物が好ましい。更に、上記一般式（1)で表される 3 _フエ二 ルテトラヒドロシンノリン— 5_オール誘導体の水和物または溶媒和物も本発明に含 まれる。
[0031] 本発明における生理学的に許容される塩としては、塩酸、硫酸等の鉱酸との塩、酢 酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クェン酸、安息香酸、酒石酸、メタンスルホン酸 、 p—トルエンスルホン酸等の有機酸との塩等が挙げられる。また、分子内にカルボキ シノレ基を持つ化合物に関しては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属と塩を形成す ることが可能である。なお、これらの塩は通常の造塩反応に付すことにより容易に調 製される。
[0032] 本発明の一般式（ 1 )で表される 3 フエニルテトラヒドロシンノリン 5 オール誘導 体またはその生理学的に許容される塩のプロドラッグとしては、生体内における生理 的条件 (例えば、「医薬品の開発 第 7卷 分子設計」、広川書店、 1990年、 163〜1 98頁に記載されているような生理的条件）下、例えば、酵素や胃酸等による酸化反 応、還元反応、加水分解反応等により、本発明の一般式（1)で表される 3—フエニル テトラヒドロシンノリンー 5—オール誘導体またはその生理学的に許容される塩に変換 されて、細胞増殖阻害活性ゃ抗腫瘍活性を有するような化合物が挙げられる。このよ うなプロドラッグとしては、具体的には、一般式（1)で表される 3—フエニルテトラヒドロ シンノリン— 5 _オール誘導体またはその生理学的に許容される塩において、置換 基 Z中に存在し得る水酸基若しくはカルボキシ基が、 C2〜C6脂肪族カルボン酸、安 息香酸などの芳香族カルボン酸、若しくは C1〜C6脂肪族アルコールなどと反応して エステル基を形成した化合物（例えば、ァセチル化物やェチルエステル体等）、置換 基 Z中に存在し得る水酸基が、ベンジルハライドなどと反応してエーテル基を形成し た化合物、置換基 Z中に存在し得る飽和複素環基、低級アルキルアミノ基若しくは低 級ァシルァミノ基力 C2〜C6脂肪族カルボン酸、安息香酸などの芳香族カルボン 酸、トリフルォロ酢酸無水物などの C2〜C6脂肪族カルボン酸無水物などと反応して アミド基を形成した化合物などが挙げられる。
[0033] 本発明の 3—フエニルテトラヒドロシンノリン一 5 _オール誘導体、その生理学的に 許容される塩またはそれらのプロドラッグは、細胞増殖阻害活性を有し、より具体的 には、乳癌細胞などの腫瘍細胞の増殖阻害活性を有するため、細胞増殖阻害剤や 抗腫瘍剤として有効である。本発明の細胞増殖阻害剤または抗腫瘍剤は、 3_フエ ニルテトラヒドロシンノリン _ 5 _オール誘導体、その生理学的に許容される塩または それらのプロドラッグを、単独または賦形剤あるいは担体と混合し、懸濁液、乳剤、注 射剤、吸入剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、経口用液剤、座剤 、経皮用液剤、経皮用貼付剤、軟膏剤、経粘膜液剤、経粘膜添付剤等の製剤として 、経口的にまたは非経口的に投与される。賦形剤または担体等の添加剤としては薬 剤学的に許容されるものが選ばれ、その種類および組成は投与経路や投与方法に よって決まる。例えば、注射剤の場合、食塩、グノレコースやマンニトール等の糖類等 が望ましい。経口剤の場合、でんぷん、乳糖、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシ ゥム等が望ましい。所望に応じて上記製剤中に助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩 衝液またはその他の通常使用される添加剤が含まれていてもよい。
[0034] 製剤中における本発明化合物の含有量は製剤により種々異なるが、通常、 0.：!〜 100重量％、好ましくは 1〜98重量％である。例えば、注射剤の場合には、通常、 0. ：!〜 30重量％、好ましくは 1〜： 10重量％の有効成分を含むようにすることがよい。経 口剤の場合には、添加剤とともに錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、ドライシ口 ップ剤等の形態で用いられる。カプセル剤、錠剤、顆粒、散剤は一般に 5〜100重量 %、好ましくは 25〜98重量％の有効成分を含む。
[0035] 投与量は、患者の年令、性別、体重、症状、治療目的等により決定されるが、治療 量は通常、非経口投与で 0. 001〜： !OOmgZkg/日であり、経口投与では 0. 01〜 500mgZkg/曰、好ましくは 0. 1〜： 100mg/kgZ曰であり、これを 1回で、あるレヽ は 2〜4回に分けて患者に投与する。
[0036] 本発明の一般式（1)で表される 3—フヱニルテトラヒドロシンノリン一 5_オール誘導 体が、生体内における生理的条件 (例えば、「医薬品の開発 第 7卷 分子設計」、広 川書店、 1990年、 163〜198頁に記載されているような生理的条件）下、例えば、酵 素や胃酸等による酸化反応、還元反応、加水分解反応等により変換され抗腫瘍活 性を有するような、所謂プロドラッグの場合も、本発明の化合物に含まれる。
[0037] 次に、本発明の上記一般式（1)で表される 3—フエニルテトラヒドロシンノリン _ 5 _ オール誘導体の製造法を説明するが、これらに限定されない。
[0038] 下記一般式（2)で表されるひーハロゲノ置換ァセトフエノン誘導体は、東京化成 (株 )等力 購入可能な化合物もあり、また、市販または公知文献に準じた製法で入手容 易なァセトフエノン誘導体を、ハロゲンィ匕剤として N—ハロゲノスクシ二ミド；臭素、ヨウ 素等のハロゲン単体；過臭化臭化ピリジニゥムのような塩等を用レ、、トルエン、テトラヒ ドロフラン等の反応溶媒中室温力 加熱還流下反応させることで容易にハロゲンィ匕 することにより得ることちできる。
[0039] [化 2]
Figure imgf000013_0001
[式中、 Eはハロゲン原子を示し、 X， X'は上記と同じ意味を示す。 ]
下記一般式（5)で表される 1， 3—シクロへキサンジオン誘導体は購入可能な化合 物もある力 必要に応じて下記スキームに従レ、、メチルビ二ルケトン誘導体（3)とマロ ン酸エステル誘導体 (4)をナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の金属アルコキ シドあるいは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物存在下、水、メタノ ール、エタノール等の溶媒中室温から加熱還流温度で反応させることでも調製される [0041] [化 3]
Figure imgf000014_0001
[式中 R'，は低級アルキル基を示し、 Y、 Y'は上記と同じ意味を示す。 ]
[0042] あるいは Y'が水素原子の場合、レゾルシノール誘導体をメタノール、テトラヒドロフ ラン等の有機溶媒中白金、パラジウム等の触媒存在下で水素添加することで調製す ることも可肯である。
[0043] 上記の 1， 3_シクロアルカンジオン誘導体と上記一般式（2)の化合物をジメチルス ノレホキシド、ジクロロメタン、クロ口ホルム、テトラヒドロフラン、メタノーノレ、エタノール等 の有機溶媒中、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、 炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の塩基存在下、室温から加 熱還流温度で反応させ、一般式（7)で表される化合物へと導く。
[0044] [化 4]
Figure imgf000014_0002
[式中、 X、 X'、 Y、 Y'は上記と同じ意味を示す。 ] [0045] 一般式（7)で表される化合物をメタノール、エタノール等の有機溶媒中トリエチルァ ミン、ピリジン等の塩基存在下、塩酸ヒドラジンと室温力 加熱還流温度で反応させて 、一般式（8)で表される 4, 6, 7, 8—へキサヒドロー 1H—シンノリンー5—オン誘導 体を得ること力 Sできる。
[0046] [化 5]
Figure imgf000015_0001
[式中、 X、 X'、 Y、 Y'は上記と同じ意味を示す。 ]
[0047] 更に該化合物に、例えば、パラジウム、白金等の金属触媒存在または非存在下、ピ リジン、トリェチルァミン、メタノーノレ、エタノール、アセトン、酢酸またはテトラヒドロフラ ン等の有機溶媒中加熱還流することによる酸化、あるいはアセトン、メタノール、テトラ ヒドロフラン若しくはそれらの混合溶媒中、硝酸アンモニゥムセリウム（IV)、 2， 3—ジ クロ口 _ 5， 6—ジシァノ _ρ—ベンゾキノン等の酸化剤を作用させることにより、下記 一般式（9)で表わされる化合物を得ることができる。
[0048] [化 6]
Figure imgf000016_0001
[式中、 X、 X'、 Y、 Y'は上記と同じ意味を示す。 ]
[0049] 更に、一般式（9)で表される化合物をテトラヒドロフラン、メタノーノレ、エタノール等の 有機溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムあるいは水素化リ チウムトリ— tert_ブトキシアルミニウム等の還元剤を氷冷下から室温で反応させるこ とにより、一般式（10)で表される化合物である 3 _フエニルテトラヒドロシンノリン一 5 —オールへと導くことができる。
[0050] [化 7]
Figure imgf000016_0002
[式中、 X、 X'、 Y、 Y'は上記と同じ意味を示す。 ]
こうして得られる一般式（10)で表される化合物に対し、例えば、テトラヒドロフラン、 ジクロロメタンあるいはトルエンのような有機溶媒中、トリェチルァミンあるいはピリジン のような塩基存在下、フエニルクロ口ホルメート、 4一二トロフエエルクロロホルメートの ような置換フエユルクロロホルメートを反応させ、引き続いて各種アミン化合物（L (L' ) NH)を反応させることにより、上記一般式（1)の Zが L (L' ) N—で表される化合物へ と導くことができる。
[0052] また、一般式（10)で表される化合物に対し、上記と同様な溶媒、塩基存在下、置 換アルキルクロロホルメート（C1_C〇0_M)を反応させることで上記一般式（1)の Z 力 S〇_Mである化合物へと導くことができる。
[0053] また、一般式（10)で表される化合物に対し、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、ジク ロロメタンあるいはピリジンのような有機溶媒中、無水コハク酸、無水グノレタル酸のよう な酸無水物、若しくはメトキシァセチルクロリドのような置換低級ァシルハライドを反応 させる、または、 4—ジメチルァミノ酪酸、マロン酸モノ— _ブチルエステル等の置換 低級脂肪酸を、ジシクロへキシルカルボジイミド、 N—ェチル—N' _ 3—ジメチルアミ ノプロピルカルポジイミド塩酸塩 (EDC)等の脱水縮合剤を用いジメチルァミノピリジ ン等の存在下反応させることで、上記一般式（1)の Zが A(B) CH—で表される化合 物へと導くことができる。
上記製造法においては，必要に応じて、通常の有機反応で使用される保護基 (例 えば、 Greene'T.w. fe PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS」第二版、
WILEY' INTERSCIENCE (米国）に記載）を用いて反応を行レ、、保護基が不要になつ た時点で脱保護することにより目的とする化合物へと導くことも可能である。
[0054] 上記の各製法により得た反応混合物から目的物を単離、精製するには、必要により 定法の溶媒抽出、濃縮、蒸留、再結晶、クロマトグラフィー等を適宜用いればよい。 上記の各製法により得られた一般式（1)の化合物の生理学的に許容される塩また はプロドラッグは、それ自体周知の方法によって、一般式（1)の化合物から容易に得 ること力 Sできる。
[0055] 以下実施例として製造例および試験例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本 発明はこれらにより限定されるものではない。
本実施例において、 ESIとは Electron Spray Ionizationの略であり、分子量測定に おけるイオン化法の 1つである。 [0056] 参考例 1
2 ブロモー 3' トリフルォロメチルァセトフエノンの合成
市販の 3 トリフルォロメチルァセトフエノン（79.6g 0.423mol)のトルエン（42 3ml)溶液に、氷冷下過臭化臭化ピリジニゥム（135.4g 0.423mol)を加え、室温 まで昇温しながら 5時間撹拌した。反応液を再び氷冷し、蒸留水 400mlを滴下して 反応を停止してから分液した。トルエン層を飽和重曹水 400mlで洗浄後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥しトルエンを減圧濃縮した後、減圧蒸留を行い目的化合物（92.35 g 81.7%)を得た。
1H-NMR(200MHzFT, TMS CDC1 )
3
4.46(2H s)、 7.66(1H brt J = 7.9Hz), 7.88(1H brd, J = 7.6Hz), 8.1 9(1H brd, J = 7.5Hz), 8.25(1H brs)
b. p. 92°C/3mmHg
[0057] 参考例 2
3 ヒドロキシ 5 メチル 2—「 2 ォキソ 2—（ 3 トリフルォロメチルフエニル） ェチル Ίシクロへキサ 2—ェノンの合成
参考例 1で得られた 2 ブロモ—3'—トリフルォロメチルァセトフエノン（63· 5g 0. 238mol)及び 5—メチノレー 1, 3 シクロへキサンジオン（30g 0· 238mol)のクロ口 ホルム（240ml)溶液に、炭酸カリウム（32.9g 0.238mol)をカ卩ぇ室温で終夜撹拌 した。反応液を濾過し、得られた白色固体を蒸留水（300ml)に懸濁させ氷冷下濃塩 酸（30ml)を滴下した。酢酸ェチル（700ml)及びエタノール（50ml)で抽出し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過して得られる有機層を減圧濃縮後得られる残渣に酢 酸ェチル（200ml)をカ卩ぇ室温で 4時間懸濁撹拌を行った。結晶を濾取して目的の 化合物（25.7g 34.6%)を得た。
1H-NMR(200MHzFT, TMS CDC1 )
3
1.06(3H d J = 5.9Hz), 1.98— 2.63(5H complex) 3.77(1H d J=l 3.6Hz)、 4.29(1H d J=13.6Hz) 7.63(1H brt J = 7.6Hz), 7.87(1H brd, J = 7.8Hz), 8.43— 8.52(2H complex) 9.64(1H s)
MS (ESI, POS) m/z 313 [M + H] + [0058] 参考例 3
7—メチル 3— (3—トリフルォロメチルフエ二ル）一 4, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 1H シンノリンー5—オンの合成
参考例 2で得られた 3—ヒドロキシ一 5_メチル _2_ [2 ォキソ _2_ (3 トリフル ォロメチルフエ二ノレ）ェチノレ]シクロへキサ _ 2—ェノン（438.7mg、 1.4mmol)のェ タノール（14ml)溶液に塩酸ヒドラジン（177mg、 1.7mmol)及びトリェチルァミン（0 .49ml, 3.5mmol)をカ卩え、室温で 3時間撹拌した。反応液を濃縮して得られる残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩ィ匕メチレン/メタノール = 30/1)で精製し 目的ィ匕合物（100.9mg、 23.3%)を得た。
1H-NMR(200MHzFT, TMS、 CDC1 )
3
1.13(3H、 d、J = 5.9Hz), 2.00— 2.60(5H、 complex)、 3.27(1H、 d、J=9 .3Hz)、 3.57(1H、 d、 J = 9.3Hz)、 7.49(1H、 brs)、 7.54(1H、 brd, J = 7.9 Hz)、 7.65(1H、 brd、 J = 7.7Hz)、 7.94(1H、 brd、J = 7.8Hz)、 8.08(1H、 b rs)
MS (ESI, POS) m/z 309 [M + H] +
[0059] 参考例 4
7—メチル 3— (3—トリフルォロメチルフエニル） 7, 8—ジヒドロ一 6H—シンノリ ンー 5—オンの合成
参考例 3で得られた 7—メチルー 3—（3—トリフルォロメチルフエニル）—4, 6, 7, 8 ーテトラヒドロー 1H—シンノリンー5 オン（136· 2mg、 0.44mmol)のピリジン（lm 1)溶液に p トルエンスルホン酸 1水和物（84mg、 0.44mmol)を加え室温で 3日間 撹拌した。反応液を濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩ィ匕 メチレン Zメタノール = 30Zl)で精製し目的化合物（89.0mg、66.1%)を得た。 1H-NMR(200MHzFT, TMS、 CDC1 )
3
1.28(3H、 d、J=l.3Hz), 2.40— 2.62(2H、 complex)、 2.80— 2.89(1H、 m)、 2.90-3. 19(1H、 m)、 3.55— 3.70(1H、 m)、 7.68(1H、 brt、 J = 7.7H z)、 7.74(1H、 brd、 J = 7.7Hz)、 8.29(1H、 s)、 8.34(1H、 brd、 J=7.3Hz), 8.44(1H、 brs) MS (ESI, POS) m/z 307 [M + H]
[0060] 参考例 5
7—メチル 3— (3—トリフルォロメチルフエ二ル）一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロシンノ リン— 5—オールの合成
参考例 4で得られた 7 _メチル _ 3 _ (3—トリフルォロメチルフエ二ル）一 7, 8—ジヒ ドロ一6H—シンノリン一 5_オン（lg、 3.28mmol)のエタノール（20ml)溶液に氷 冷下水素化ホウ素ナトリウム（123.5mg， 3.28mmol)をカ卩え、室温で 1時間撹拌し た。反応終了後、 1規定の硫酸水素カリウム水溶液（15ml)でタエンチし、酢酸ェチ ル（100ml)で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し有機層を減 圧濃縮し得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =1/：!〜 1/2)で精製し、 目的の化合物（918mg、 90.9%)を淡黄色固体として 得た。その syn/anti比は HPLC (高分解能液体クロマトグラフィー）でおよそ 9 1で あった。
1H-NMR(200MHzFT, TMS、 CDC1 )
3
1.22(3H、 d、J = 6.6Hz)、 1.51(1H、 q、J=12.2Hz)、 1.88— 2.44(1H、 m )、 2.24-2.42(1H、 m)、 2.73(1H、 ddd、 J=l.1、 11.7、 18.0Hz)、 3.41( 1H、編、 J=l.8、 5.2、 17.8Hz)、 4.90(1H、 q、J = 5.8、 11.3Hz)、 7.62( 1H、 t、 J = 7.7Hz)、 7.73(1H、 d、J = 7.8Hz)、 8.14(1H、 d、J=l. lHz)、 8. 29(1H、 d、J = 8.0Hz)、 8.34(1H、 s)
MS (ESI, POS) m/z 309 [M + H] +
[0061] 参考例 6
(2.2—ジメチル _5_ォキソ _「1.3Ίジォキソラン _4_ィル）一酢酸の合成 リンゴ酸（1.34g, lOmmol)の 2， 2—ジメトキシプロパン（4.5ml)溶液中に、ピリ ジニゥム パラトルエンスルホネート（216mg, 0.86mmol)を加え、室温で 32時間 撹拌した。反応液を濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル)で精製し
、 目的化合物（1.58g, 90.7%)を白色固体として得た。
1H-NMR(200MHzFT, TMS、 CDC1 )
3
1.56(3H、 s)、 1.63(3H、 s)、 2.85(1H、 dd、J = 6.3、 17.2Hz)、 3.01(1H、 dd、 J=4. 0、 17. 2Hz)、 4. 07 (1H、 dd、 J=4. 0、 6. 3Hz)、 7. 20— 8. 10 (1H、 br)
[0062] 参考例 7
7—メチノレ一 5_ (フエニルォキシカルボニル）ォキシ _ 3 _ (3 _トリフノレオロメチノレ フエ二ル）一 5. 6. 7. 8—テトラヒドロシンノリンの合成
参考例 5で得られた 7_メチル _ 3_ (3—トリフルォロメチルフエ二ル）一 5, 6， 7, 8 —テトラヒドロシンノリン _ 5_オール（3. l lg)のトルエン（20ml)懸濁液にピリジン（ 1. 6ml)を加え，フエユルクロロホルメート（1. 5ml)を滴下した。室温でー晚撹拌後， 水道水およびトルエンで反応液を分液ロートへ移し，水道水で 5回洗浄した。無水硫 酸ナトリウムで乾燥後，有機層をエバポレートすることにより目的化合物（2. 89g、 67 %)を得た。
MS (ESI， P〇S) m/z 429 [M + H] +
[0063] 参考例 8
5- (2 クロ口エトキシカルボニル）ォキシ 7 メチル 3— (3 トリフルォロメチ ノレフエニル） 5, 6, 7, 8—テトラヒドロシンノリンの合成
参考例 5で得られた 7—メチルー 3—（3—トリフルォロメチルフエニル） 5, 6, 7, 8 —テトラヒドロシンノリン一 5 オール（308· 3mg, lmmol)のジクロロメタン（2ml)溶 液に氷冷下、 N, N, Ν' , Ν，一テトラメチルエチレンジァミン（0· 096ml, 0. 6mmol )および 2 クロ口ェチルクロ口ホルメート（0· 12ml, 1. 2mmol)を加え、 0°Cで 1時 間、室温で終夜反応させた。反応液に飽和重曹水を加え分液した。得られた有機層 を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後減圧濃縮 して得られる残渣に 2_プロパノールおよびへキサンを加え結晶化させた。結晶を濾 取し、 目的の化合物（343mg, 82. 7%)を得た。
1H-NMR (200MHzFT, TMS, CDC1 )
3
1. 26 (3H, d, J = 6. 6Hz)， 1. 64 (1H, dd, J= 12. 2, 23. 4Hz)， 2. 08— 2. 30 (IH, m) , 2. 40- 2. 57 (1H, m)， 2. 83 (1H, dd, J= l l . 5， 17. 6Hz)， 3. 53 (IH, dd, J = 3. 7, 18. 3Hz)， 3. 80 (1H, t, J = 5. 3Hz)， 4. 54 (1H, dt, J = 2. 2, 5. 5Hz) , 5. 89 (1H, dd, J = 6. 0, 10. 8Hz)， 7. 66 (1H, t, J = 7. 8Hz)， 7 .77(1H, d, J=7.5Hz)， 7.88(1H, s)， 8.28(1H, d, J = 7.9Hz)， 8.34(1
H, s)
MS (ESI, POS) m/z 415, 417[M + H] +
[0064] 実施例 1
5 _エトキシァセチルォキシ _ 7 _メチル _ 3 _ (3—トリフルォロメチルフエニル）一 5.6.7.8—テトラヒドロシンノリンの 成（ィ 物 No.13)
参考例 5で得られた 7_メチル _3_ (3—トリフルォロメチルフエ二ル）一 5, 6， 7, 8 —テトラヒドロシンノリン _5_オール（308.3mg, lmmol)を N， N—ジメチルホルム アミド /1_メチル _2_ピロリドン（2ml/0.4ml)の混合溶媒に溶解し、 EDC(288 mg、 1.5mmol)、N, N—ジメチルァミノピリジン（12.2mg, 0. lmmol)およびエト キシ酢酸（0.14ml, 0.045mmol)をカ卩ぇ室温で終夜撹拌した。反応終了後、反応 液に蒸留水を加え酢酸ェチルで抽出して、得らえる有機層を 10%硫酸水素ナトリウ ム溶液、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、乾燥剤を濾別し得られる有機層を減圧濃縮して目的の化合物（390mg、 98.8 %)を白色結晶として得た。
1H-NMR(200MHzFT, TMS, CDC1 )
3
I.24 (3H, d, J = 6.6Hz)、 1.30 (3H, t, J = 7.0Hz)、 1.56(1H, dd, J=12. 3, 23.2Hz)、 2.05-2.33(1H, m)、 2.34— 2.52(1H, m)、 2.81(1H, dd, J=ll.7, 18.0Hz)、 3.46 (1H, dd, J = 4.8, 18.0Hz)、 3.68 (2H, q, J = 7. 0Hz)、 4.25(2H, d, J=4.2Hz)、 6.13(1H, dd, J = 6.1, 10.8Hz)、 7.64(1 H, t, J=7.8Hz)、 7.69(1H, s)、 7.76(1H, d, J = 7.8Hz)、 8.24(1H, d, J =7.6Hz)、 8.32(1H, s)
MS (FAB, POS) m/z 395[M + H] +
[0065] 実施例 2
5- (カルボキシメトキシァセチル）ォキシ _ 7 _メチル _ 3 _ (3—トリフルォロメチル フエ二ル）一 5.6.7.8—テトラヒドロシンノリンの合成（化合物 No.14)
参考例 5で得られた 7_メチル _3_ (3—トリフルォロメチルフエ二ル）一 5, 6， 7, 8 —テトラヒドロシンノリン一 5—オール（308.3mg, lmmol)のピリジン（2.5ml)溶液 に、ジグリコール酸無水物（580mg, 5mmol)をカ卩ぇ室温で 1時間撹拌した。反応終 了後、反応液にトルエン 3mlをカ卩ぇ減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸ェチル 15ml、 蒸留水 15mlを加え 30分撹拌した後分液した。得られる有機層を飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧濃縮して得られる残渣に 酢酸ェチルおよび 2_プロパノールをカ卩え、 30分間室温で懸濁撹拌した。結晶を濾 取し、 目的の化合物（369mg、 87%)を白色結晶として得た。
1H-NMR(200MHzFT, TMS, CDC1 )
3
1.23 (3H, t, J = 7.0Hz)、 1.55(1H, dd, J=12.3， 23.2Hz)、 2.07— 2.30 (IH, m)、 2.35-2.50(1H, m)、 2.79(1H, dd, J=ll.4， 17.2Hz), 3.45 (IH, ddd, J=l.7, 5.0, 17.6Hz), 4.35 (2H, s)、 4.42 (2H, d, J = 5.4Hz) 、 6. 13(1H， dd, J = 6.2, 10.9Hz)、 7.64(1H, t, J = 7.8Hz)、 7.71— 7.80 (1H， m)、 7.73(1H, s)、 8.23(1H, d， J = 7.7Hz)、 8.32(1H, s)
MS (ESI, POS) m/z 425 [M + H] +
実施例 3
5—（2 メトキシェトキシカルボニル）ォキシ 7 メチルー 3—（3 トリフルォロメ チノレフェニノレ） 5, 6.7.8 テトラヒドロシンノリンの合成（ィ h合物 No.38)
参考例 5で得られた 7—メチルー 3—（3—トリフルォロメチルフエニル） 5, 6, 7, 8 —テトラヒドロシンノリン一 5 オール（308· 3mg, lmmol)のジクロロメタン（2ml)溶 液に氷冷下、 N, N, Ν', Ν，一テトラメチルエチレンジァミン（0· 096ml, 0.6mmol )および 2—メトキシェチルクロ口ホルメート（0· 14ml, 1.2mmol)を加え、 0°Cで 1時 間、室温で終夜反応させた。反応液に飽和重曹水を加え分液した。得られた有機層 を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後減圧濃縮 して得られる残渣に 2_プロパノールおよびへキサンを加え結晶化させた。結晶を濾 取し、 目的の化合物（300mg, 73.2%)を得た。
1H-NMR(200MHzFT, TMS, CDC1 )
3
1.24 (3H, d, J = 6.5Hz), 1.60(1H, q, J=12.3Hz), 2.02-2.28(1H, m )、 2.38-2.55(1H, m)、 2.80 (IH, dd, J=ll.6, 17.9Hz)、 3.31— 3.53 (IH, m)、 3.42 (3H, s)、 3.69 (2H, t, J = 4.6Hz)、 4.32— 4.52 (2H, m)、 5 .86(1H, dd, J = 6.0, 10.8Hz)、 7.65(1H, t, J = 7.7Hz)、 7.76(1H, d, J =7.7Hz)、 8.28(1H， brd, J = 7.7Hz)、 8.35 (1H, brs)
MS (ESI, POS) m/z 411 [M + H] +
[0067] 実施例 4
5- (3 _カルボキシルプロパノィル）ォキシ _ 7 _メチル _ 3 _ (3—トリフルォロメチ ノレフエ二ノレ）一 5.6.7.8—テトラヒドロシンノリンの合成（化合物 No.18)
参考例 5で得られた 7_メチル _3_ (3—トリフルォロメチルフエ二ル）一 5, 6, 7, 8 —テトラヒドロシンノリン _5_オール（616mg， 2mmol)のピリジン（10ml)溶液に、 無水コハク酸（lg， lOmmol)をカ卩ぇ 37°Cで 48時間撹拌した。反応終了後、反応液 にトルエン 10mlを加え減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸ェチル 30ml、蒸留水 30ml をカロえ 1時間撹拌した後分液した。得られる有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、減圧濃縮して得られる残渣に酢酸ェチル (5ml)および 2—プロパノール（30ml)を加え、 30分間室温で懸濁撹拌した。結晶を 濾取し、 目的の化合物（381mg、 49%)を白色結晶として得た。
1H-NMR(200MHzFT, TMS、 CDC1 )
3
1.20 (3H, d, J = 6.6Hz)、 1.54(1H, q, J=ll.9Hz)、 2.00— 2.40 (2H, m)、 2.60-2.94 (5H, m)、 3.41 (1H, dd, J=4.1, 17.9Hz)、 6.07(1H, d d, J = 6.0, 10.9Hz)、 7.54(1H, t, J = 7.7Hz)、 7.68(1H, d, J = 7.7Hz)、 7.83(1H, s)、 8.23(1H, d, J = 7.8Hz)、 8.30(1H, s)
MS (ESI, POS) m/z 409 [M + H] +
[0068] 実施例 5
5- (4_カルボキシブタノィル）ォキシ _7_メチル _3_ (3 _トリフノレオロメチノレフ ェニル）_5.6.7.8—テトラヒドロシンノリンの合成（化合物 No. 19)
実施例 2におけるジグリコール酸無水物の代わりに無水ダルタル酸を用レ、、実施例 2と同様に反応させることで目的の化合物を得た。
1H-NMR(200MHzFT, TMS、 CDC1 )
3
1.22 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.50(1H, q, J=ll.8Hz), 1.98— 2.26 (3H, m )、 2.29-2.88 (6H, m)、 3.43(1H, dd, J = 5.1， 18. OHz)、 6.03(1H， dd, J = 6. 1 , 10. 7Hz)、 7. 63 (1H, t, J = 7. 7Hz)、 7. 71 (1H, s)、 7. 72 (1H, d, J = 7. 7Hz)、 8. 22 (1H, d, J = 7. 6Hz)、 8. 33 (1H, s)
MS (ESI, POS) m/z 423 [M + H] +
[0069] 実施例 6
5_「（3_カルボキシ _ 3—ヒドロキシ）プロパノィル Ίォキシ _ 7_メチル _ 3_ (3- トリフノレオロメチノレフェニノレ）一 5. 6. 7. 8—テトラヒドロシンノリンの合成（化合物 No. 20)
実施例 1におけるエトキシ酢酸の替わりに、参考例 6で得られた（2， 2_ジメチルー 5_ォキソ_ [1 , 3]ジォキソラン _4_ィル）一酢酸を用レ、、実施例 1と同様に処理し て得られる無色シロップ（280mg、 60. 3%)を、テトラヒドロフラン、蒸留水および酢 酸の混合液 (それぞれ 14mlずつ）に溶解し、室温で 40時間撹拌した。反応液を減 圧濃縮後得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 1/：!〜 0/1)で精製後、酢酸ェチル /へキサンで結晶化させることで目的の化 合物（188mg、 73. 5%)を白色結晶として得た。
MS (ESI, POS) m/z 425 [M + H] +
[0070] 実施例 7
7 メチル 5—（4ーピペリジノピペリジン 1 ィル カルボニル）ォキシ 3—（ 3 トリフノレオロメチノレフェニル） 5, 6, 7, 8—テトラヒドロシンノリンの合成（化合物 N Q. 40)
参考例 7で得られた 7—メチルー 5—（フエニルォキシカルボニル）ォキシ 3— (3 トリフノレ才ロメチノレフェニノレ） 5, 6, 7, 8 テトラヒドロシンノリン（316· Omg)のテ トラヒドロフラン（1. 5ml)溶液に 4 ピペリジノピペリジン（170mg)を加え，ー晚撹拌 した。反応液を酢酸ェチルで分液ロートへ移し，水道水，飽和重曹水，飽和食塩水 で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後，有機層をエバポレートして得られた 残渣に酢酸ェチル Zへキサン（ 1 Z 1 )をカ卩えて析出する固体を濾取する事により， 目 的化合物（420. 9mg,定量的）を得た。
MS (ESI， P〇S) m/z 429 [M + H] +
[0071] 実施例 8 7—メチル一 5—「4一 （4一モルホリノ）ピペリジン一 1一ィル一カルボニル Ίォキシ一 3— (3—トリフルォロメチルフエ二ル）一 5, 6. 7. 8—テトラヒドロシンノリンの合成（化 合物 No. 41)
参考例 7で得られた 7 _メチル _ 5 _ (フエニルォキシカルボニル）ォキシ _ 3 _ (3 —トリフノレオロメチノレフェニノレ）_ 5, 6， 7, 8—テトラヒドロシンノリン（307. 3mg)およ び 4_ (4—モルホリノ）ピぺリジン（227mg)を用いて実施例 7と同様の操作を行う事 により目的化合物（364. 0mg，定量的）を得た。
MS (ESI， P〇S) m/z 505 [M + H] +
[0072] 実施例 9
7 -メチル _ 5 _ (4 _メチルピペラジン _ 1 _ィル一カルボニル）ォキシ _ 3 _ ( 3 _ トリフノレオロメチノレフェニノレ）一 5. 6. 7. 8—テトラヒドロシンノリンの合成（化合物 No. 42)
参考例 7で得られた 7—メチルー 5—（フエニルォキシカルボニル）ォキシ 3— (3 トリフノレ才ロメチノレフェニノレ） 5, 6, 7, 8 テトラヒドロシンノリン（305· 4mg)およ び 4ーメチルビペラジン（0. 1ml)を用いて実施例 7と同様の操作を行う事により目的 ィ匕合物（252· 4mg, 81 %)を得た。
MS (ESI, POS) m/z 435 [M + H] +
[0073] 実施例 10
7—メチルー 5—（モルホリン 4ーィルーカルボ二ノレ）ォキシ 3—（3—トリフルォ ロメチノレフェニノレ） 5, 6. 7. 8—テトラヒドロシンノリン塩酸塩の合成（化合物 No. 4 3i
参考例 7で得られた 7 _メチル _ 5 _ (フエニルォキシカルボニル）ォキシ _ 3 _ (3 —トリフノレ才ロメチノレフェニノレ）一 5, 6， 7, 8 _テトラヒドロシンノリン（282. 6mg)およ びモルホリン (0. 1ml)を用いて実施例 7と同様の操作を行った後， 4規定塩化水素 /1 , 4_ジォキサン（0. 2ml)を加えてエバポレートした。得られた残渣に酢酸ェチ ル（6ml)を加えて 40度で 1時間撹拌後，室温で一晩撹拌した。析出固体を濾取する 事により目的化合物（195. 4mg， 64%)を得た。
MS (ESI, POS) m/z 422 [M + H-HC1] + [0074] 実施例 1 1
5 - (4ージメチルアミノブタノィル）ォキシ 7—メチルー 3—（3—トリフルォロメチル フエニル） 5 , 6. 7. 8 テトラヒドロシンノリンの合成（化合物 No. 21 )
参考例 5で得られた 7 _メチル _ 3 _ (3—トリフルォロメチルフエ二ル）一 5, 6， 7, 8 —テトラヒドロシンノリン _ 5 _オール（318mg)および 4—ジメチルァミノ酪酸塩酸塩（ 529. 2mg)を N， N—ジメチルホルムアミド（4. 1ml)に溶解し，ジシクロへキシルカ ルボジイミド（638mg)を加えて室温でー晚撹拌した。酢酸ェチルをカ卩えて析出固体 を濾別した後，濾液を分液ロートへ移液し，水道水，飽和重曹水，飽和食塩水で順 次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後，有機層をエバポレートした。残渣に酢酸 ェチルを加え，析出固体を濾取する事により目的化合物（430. 4mg, 99%)を得た
MS (ESI， P〇S) m/z 422 [M + H] +
[0075] 実施例 12
5—（2 カルボキシァセチル）ォキシ 7 メチルー 3—（3 トリフルォロメチルフエ ニル）ー5 , 6. 7. 8 テトラヒドロシンノリン塩酸塩の合成（化合物 No. 22)
参考例 5で得られた 7—メチルー 3—（3—トリフルォロメチルフエニル） 5, 6, 7, 8 —テトラヒドロシンノリン一 5 オール（552mg)およびマロン酸モノ一 t ブチルエス テノレ（286. 7mg)を N, N ジメチルホルムアミド（5ml)に溶解し， EDC ( 1. 03g)を 加えて室温で一晩撹拌した。反応液を酢酸ェチルおよび水道水で分液ロートへ移し ,水道水，飽和重曹水，飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後， 有機層をエバポレートした。残渣に 4規定塩ィ匕水素 / 1 , 4 ジォキサン（3ml)をカロ えて一晩撹拌後，反応液をエバポレートした。得られた残渣に酢酸ェチルを加えて 析出固体を濾取する事により目的化合物（158. Omg, 22%)を得た。
MS (ESI, POS) m/z 395 [M + H _ HC1] +
[0076] 実施例 13
5- Γ3- ί2- (モルホリン— 4 _ィル）ェチル〕ァミノカルボニルプロパノィル Ίォキシ 一 7—メチノレー 3—（3—トリフノレ才ロメチノレフヱ二ノレ）一 5. 6. 7. 8—テトラヒドロシンノ 'Jンの 成, (化 A )No. 23) 実施例 4で得られた、 5—（3—カルボキシプロパノィル)ォキシ 7—メチルー 3— ( 3 トリフノレ才ロメチノレフェニノレ） 5, 6, 7, 8 テトラヒドロシンノリン（40· 8mg, 0. 1 mmol)の N, N ジメチルホルムアミド（lml)溶液に、 2—（4 モルホリノ）ェチルァ ミン（0. 02ml, 0. 15mmol)、 EDC (28. 8mg, 0. 15mmol)および 1—ヒドロキシ ベンゾトリアゾール（16. 2mg, 0. 12mmol)を加え、室温で終夜反応した。反応液 に酢酸ェチルおよび蒸留水を加え抽出後、有機層を 1規定硫酸水素ナトリウム水溶 液、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を減圧濃縮し目的の化 合物（12. 4mg, 24%)を白色固体として得た。
MS (ESI， P〇S) m/z 521 [M + H] +
[0077] 実施例 14
5 - Γ3 - (ピリジン _ 3 _ィルメチル）ァミノカルボニルプロパノィル Ίォキシ _ 7—メ チル一 3 _ (3—トリフルォロメチルフエ二ル）一 5. 6. 7. 8—テトラヒドロシンノリンの合 成 (化合物 No. 24)
実施例 13における 2— (4—モルホリノ）ェチルァミンの替わりに 3 ピコリルアミンを 用いて実施例 13と同様に処理することで目的の化合物を得た。
MS (ESI, POS) m/z 499 [M + H] +
[0078] 実施例 15
5—「3—（ピリジン 4 ィルメチル）ァミノカルボニルプロパノィル Ίォキシ 7—メ チルー 3—（3—トリフルォロメチルフエニル） 5 , 6 , 7, 8—テトラヒドロシンノリンの合 成 (化合物 No. 25)
実施例 13における 2— (4 モルホリノ）ェチルァミンの替わりに 4 -ピコリルアミンを 用いて実施例 13と同様に処理することで目的の化合物を得た。
MS (ESI， P〇S) m/z 499 [M + H] +
[0079] 実施例 16
5 - Γ (2 - (モルホリン— 4 _ィル）ェチル）ァミノカルボニルメトキシァセチル，ォキシ 一 7—メチノレー 3—（3—トリフノレ才ロメチノレフヱ二ノレ）一 5. 6. 7. 8—テトラヒドロシンノ リンの合成 (化合物 No. 15)
実施例 13における 5 _ (3—カルボキシプロパノィル）ォキシ _ 7 _メチル _ 3 _ (3 —トリフルォロメチルフエ二ル）一 5, 6 , 7, 8—テトラヒドロシンノリンの替わりに、実施 例 2で得られる 5 カルボキシメトキシァセチルォキシ 7 メチルー 3—（3 トリフル ォロメチルフエ二ル）一 5, 6 , 7, 8 テトラヒドロシンノリンを用いて実施例 13と同様に 処理することで目的の化合物を得た。
MS (ESI, POS) m/z 610 [M + H] +
[0080] 実施例 17
5 _「（ピリジン一 3 _ィルメチル）ァミノカノレポニノレメトキシァセチル Ίォキシ _ 7—メ チル一 3 _ (3—トリフルォロメチルフエ二ル）一 5. 6. 7. 8—テトラヒドロシンノリンの合 成 (化合物 No. 16)
実施例 13における 5 _ (3 カルボキシプロパノィル）ォキシ _ 7 _メチル _ 3 _ (3 —トリフノレオロメチノレフェニル）_ 5, 6， 7, 8—テトラヒドロシンノリンの替わりに、実施 例 2で得られる 5 _カルボキシメトキシァセチルォキシ一 7 _メチル _ 3 - (3 -トリフノレ ォロメチルフエ二ル）一 5, 6 , 7, 8 テトラヒドロシンノリンを、 2— (4 モルホリノ）ェ チルァミンの替わりに 3 ピコリルアミンを用いて実施例 13と同様に処理することで目 的の化合物を得た。
MS (ESI, POS) m/z 515 [M + H] +
[0081] 実施例 18
5—「（ピリジン 4 ィルメチル）ァミノカルボニノレメトキシァセチル Ίォキシ 7—メ チルー 3—（3—トリフルォロメチルフエニル） 5 , 6 , 7, 8—テトラヒドロシンノリンの合 成 (化合物 No. 17)
実施例 13における 5—（3 カルボキシプロパノィル)ォキシ 7—メチルー 3— (3 —トリフノレオロメチノレフェニル）_ 5, 6， 7, 8—テトラヒドロシンノリンの替わりに、実施 例 2で得られる 5 _カルボキシメトキシァセチルォキシ一 7 _メチル _ 3 - (3 -トリフノレ ォロメチルフエ二ル）一 5, 6， 7, 8—テトラヒドロシンノリンを、 2 _ (4 モルホリノ）ェ チルァミンの替わりに 4 _ピコリノレアミンを用いて実施例 13と同様に処理することで目 的の化合物を得た。
MS (ESI， P〇S) m/z 515 [M + H] +
[0082] 実施例 19 5—（2 （モルホリノー 4 ィル）エトキシカルボニル）ォキシ 7 メチルー 3—（3 トリフノレオロメチノレフェニル） 5, 6, 7, 8—テトラヒドロシンノリンの合成（化合物 N Q. 39)
参考例 8で得られた、 5- (2 クロ口エトキシカルボニル）ォキシ _ 7 _メチル _ 3 _ (3 _トリフノレ才ロメチノレフェニノレ）一 5, 6， 7, 8—テトラヒドロシンノリン（160mg， 0. 3 9mmol)の N, N—ジメチルホルムアミド溶液（lml)に、 N, N—ジイソプロピルェチ ノレアミン（0.07ml)およびモノレホリン（0.05ml, 0. 58mmol)をカロえ、室温で 3曰間 撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ ジクロロメタン/メタノール =10/1)で精製することで目的の化合物（2. 5mg, 1.4 %)を得た。
MS(ESI, POS) m/z 467[M + H] +
[0083] 実施例 20
5—（3—メトキシカルボニルプロパノィル）ォキシ 7—メチルー 3—（3—トリフノレオ ロメチルフエニル） 5, 6, 7, 8 テトラヒドロシンノリンの合成（化合物 No. 26) 実施例 4で得られる 5—（3—カルボキシプロパノィル)ォキシ 7—メチルー 3— (3 —トリフルォロメチルフエ二ル）一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロシンノリンをテトラヒドロフラン に溶解し、過剰量のトリメチルシリルジァゾメタンのへキサン溶液を加え、氷冷下 1時 間反応させた。反応液を減圧濃縮後得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン/酢酸ェチル = 1/1)で精製し、 目的の化合物を得た。
1H-NMR(200MHzFT, TMS、 CDC1 )
3
1. 23 (3H, d, J = 6. 5Hz)、 1. 59(1H, q, J=ll. 9Hz)、 2.04— 2. 38 (2H, m )、 2. 60-2. 94(5H, m)、 3.47(1H, ddd, J=l. 9, 4. 9， 17. 9Hz)、 3. 70(3 H, s)、 6. 14(1H, dd, J = 6. 1, 11. OHz)、 7. 63(1H, t, J = 7. 7Hz), 7. 75(1 H, d, J = 7. 8Hz)、 7. 95(1H, d, J=l. lHz)、 8.41 (1H, d， J = 7.8Hz), 8.4 6(1H, s)
MS (ESI, POS) m/z 423 [M + H] +
[0084] 実施例 21
5 _ ( 3—ェトキシカルボニルプロパノィル）ォキシ― 7—メチル _ 3 _ 3 _ HJフルォ ロメチルフエニル） 5, 6, 7, 8 テトラヒドロシンノリンの合成（化合物 No.27) 実施例 1におけるエトキシ酢酸の替わりにコハク酸モノェチルエステルを用いて実 施例 1と同様に反応させ、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン/酢酸ェチル = 1/1)で精製し目的の化合物を得た。
1H-NMR(200MHzFT, TMS、 CDC1 )
3
1.23 (3H, d, J = 6.5Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.59(1H, q, J=ll.8 Hz)、 2. 10-2.38 (2H, m)、 2.58— 2.92(5H, m)、 3.50(1H, dd, J = 4.4、 17.6Hz)、 4.15 (2H, qd, J=l.0, 7.2Hz)、 6.15(1H, dd, J = 5.9， 10.9H z)、 7.63(1H， t, J = 7.7Hz)、 7.75(1H, d, J = 7.7Hz)、 8.00(1H， s)、 8.4 1(1H, d, J = 7.7Hz)、 8.47(1H, s)
MS (ESI, POS) m/z 437 [M + H] +
[0085] 試験例 1
乳癌細朐 MCF— 7に する in vitro杭
2000個の MCF—7を 10%血清添加の RPMI 1640培地（旭テクノグラス社）を用 レ、 96穴プレートに播種した。細胞を 37°C、 5% CO /95%Airの条件下で 24時間
2
培養後、被験化合物を添加し、更に 3日間培養した。細胞を 0.05%の Methylene
Blue溶液で染色し、 660nMの吸光度をマイクロプレートリーダー（Benchmark P lus、 BIO RAD製）で測定した。増殖抑制率は下記式で求め、用量反応曲線から 5 0%細胞増殖阻害濃度を求めた。得られた結果を表 2に示す。
増殖抑制率 = ((対照群の吸光度 薬剤添加群の吸光度） ÷対照群の吸光度)） X 100
[0086] [表 2] 化合物 o. I C50値 （ g/ml)
13 0.135
14 0.148
15 0.171
16 0.166
17 0.139
18 0.981
19 0.908
20 1.339
21 0.129
23 0.128
24 0.098
25 0.144
26 1.177
27 0.736
38 0.649
39 0.152
43 4.343
[0087] 表 2から明らかなように、本発明の化合物は乳癌細胞の増殖を抑制し抗腫瘍効果 を有している。
産業上の利用可能性
[0088] 以上に詳細に説明したように、本発明の一般式（1)で表される 3_フエニルテトラヒ ドロシンノリン— 5 _オール誘導体、その生理学的に許容される塩またはそれらのプ ロドラッグは、細胞増殖阻害活性を有し、具体的には、乳癌細胞などの腫瘍細胞の 増殖阻害活性を有するため、細胞増殖阻害剤ゃ抗腫瘍剤として有効である。

Claims

Figure imgf000033_0001
[式中、 Zは、 MO- (Oは酸素原子を示す）、 L (L' ) N— (Nは、窒素原子を示す)ま たは A (B) CH—（Cは炭素原子、 Hは水素原子を示す）を示し、 Mは、低級アルコキ シ基、低級アルキルアミノ基若しくは飽和複素環基を置換基として有してレ、てもよレ、 低級アルキル基を示し、 L、 L'は互いに結合して置換基を有していてもょレ、 4〜8員 の環状構造基を示してもよぐあるいはそれぞれ独立して、水酸基、低級アルコキシ 基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、低級アルキルァ ミノ基若しくは飽和複素環基を置換基として有してレ、てもよレ、低級アルキル基または 水素原子を示し、 Aは水酸基、低級アルキル基または水素原子を示し、 Bは置換基 を有する低級アルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシ基または低級アルコキシ力 ルボニル基を示し； Xは低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級ァシル アミノ基、低級アルコキシ基、トリフルォロメチル基、ニトロ基、シァノ基またはハロゲン 原子を示し; X'は低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級ァシルァミノ 基、低級アルコキシ基、トリフルォロメチル基、ニトロ基、シァノ基、ハロゲン原子また は水素原子を示し; Y、 Y'はそれぞれ独立して低級アルキル基または水素原子を示 す]
で表される 3—フエニルテトラヒドロシンノリンー 5—オール誘導体、その生理学的に 許容される塩またはそれらのプロドラッグ。
[2] Zが L (L' ) N—であり、 L、 L'が置換基を有していてもよい 4〜8員の環状構造基で あって、モノレホリノ基、 4—メチルピペラジノ基、 4—ピペリジノピペリジノ基または 4_ モルホリノピペリジノ基である請求項 1記載の 3—フエニルテトラヒドロシンノリン _ 5_ オール誘導体、その生理学的に許容される塩またはそれらのプロドラッグ。
[3] Zが A(B) CH_であり、 Aが水素原子、 Bが水酸基、カルボキシ基、（C1〜C5)ァ ルコキシカルボニル基、アミノ基、 （C1〜C5)アルキルアミノ基、ジ（C1〜C5)アルキ ノレアミノ基、力ルバモイル基、飽和複素環基、 N置換力ルバモイル基及び G_ (Cl〜 C5)アルコキシ基（Gはカルボキシ基、 N置換力ルバモイル基あるいは水素原子を示 す）から選択される 1種または 2種以上の基で置換された（C1〜C5)アルキル基; が メチル基、メトキシカルボニル基、ァセチルァミノ基、メトキシ基、トリフルォロメチル基 、ニトロ基、シァノ基またはハロゲン原子; X'がトリフルォロメチル基または水素原子 である請求項 1記載の 3—フエニルテトラヒドロシンノリンー 5—オール誘導体、その生 理学的に許容される塩またはそれらのプロドラッグ。
[4] Bがカルボキシ基、 （C1〜C5)アルコキシカルボニル基、ジ（C1〜C5)アルキルァ ミノ基若しくは飽和複素環基が置換してレ、る（C 1〜C5)アルキル基であり、 Xがトリフ ルォロメチル基、 X'が水素原子、 Yカ チル基、 Y'が水素原子である請求項 3記載 の 3—フエニルテトラヒドロシンノリンー 5—オール誘導体、その生理学的に許容され る塩またはそれらのプロドラッグ。
[5] Bがカルボキシメチル基またはジメチルァミノ _ 2 _ェチル基である請求項 4記載の
3—フエニルテトラヒドロシンノリン一 5 _オール誘導体、その生理学的に許容される 塩またはそれらのプロドラッグ。
[6] 請求項 1〜5のいずれ力 4項に記載の 3—フエニルテトラヒドロシンノリン _ 5—ォー ノレ誘導体、その生理学的に許容される塩またはそれらのプロドラッグを有効成分とし て含有する医薬組成物。
[7] 細胞増殖阻害のための請求項 6記載の医薬組成物。
[8] 抗腫瘍のための請求項 6または 7記載の医薬組成物。
[9] 細胞増殖阻害のための医薬組成物を製造するための請求項 1〜5のいずれ力 1項 に記載の 3—フエニルテトラヒドロシンノリンー 5—オール誘導体、その生理学的に許 容される塩またはそれらのプロドラッグの使用。
[10] 腫瘍を予防若しくは治療するための医薬組成物を製造するための請求項 1〜5の いずれか 1項に記載の 3—フエニルテトラヒドロシンノリン一 5_オール誘導体、その 生理学的に許容される塩またはそれらのプロドラッグの使用。
[11] 細胞増殖阻害方法であって、請求項 1〜5のいずれか 1項に記載の 3—フエニルテ トラヒドロシンノリン _ 5_オール誘導体、その生理学的に許容される塩またはそれら のプロドラッグをヒトを含む哺乳動物に投与することを含む細胞増殖阻害方法。
[12] 腫瘍を予防若しくは治療する方法であって、請求項 1〜5のいずれ力 4項に記載の 3—フエニルテトラヒドロシンノリン一 5 _オール誘導体、その生理学的に許容される 塩またはそれらのプロドラッグをヒトを含む哺乳動物に投与することを含む腫瘍を予 防若しくは治療する方法。
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