CN103003234A - N-羟基甲酰胺衍生物和含有其的药物 - Google Patents

N-羟基甲酰胺衍生物和含有其的药物 Download PDF

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Abstract

下述通式（I）所示的、显示ADAM17抑制作用的化合物、或其盐或它们的溶剂化物［式中，X为亚苯基；Y为氢原子、或-（CH2）mR1等；R1为-NR5COR2、-NR5SO2R2或-NR3R4；R2为C1～C6烷基、芳基、或C1～C6烷氧基；R3和R4为C1～C6烷基等；R5为氢原子或C1～C6烷基等；m为0～4的任意整数；Z表示氢原子或C1～C6烷基。］

Description

N-羟基甲酰胺衍生物和含有其的药物
技术领域
本发明涉及新型的N-羟基甲酰胺衍生物以及含有它们作为有效成分的药物。
背景技术
ADAM（解聚素和金属蛋白酶（a disintegrin and metalloproteinase））家族是在催化剂部位具有锌的膜结合型蛋白质分解酶。ADAM17将膜结合型的TNF-α（Tumor necrosis factor alpha：肿瘤坏死因子-α）切断，产生游离型的TNF-α，因此被称作为TNF-α转换酶（TACE）。游离型的TNF-α引起炎症性细胞因子的过量分泌、细胞凋亡、细胞内信号传导的障碍等，作为初生的和次生的组织障碍的结果，形成导致各种疾病的原因和恶化的主要因素（参照非专利文献1）。作为TNF-α参与的病症，认为以风湿性关节炎（RA）为首，有系统性红斑狼疮（SLE）、克罗恩病、白塞病、多发性硬化症、斯耶格伦综合征、败血症、急性感染病、哮喘、特应性皮炎、牛皮癣等。
另外，对于ADAM17（TACE），除了上述TNF-α以外，转化生长因子（TGF）-α、Heparin-binding EGF-like Growth Factor（HB-EGF）等也成为底物。TGF-α在几种人的癌中过度表达，通过利用ADAM17的作用从细胞膜上游离而活性化。对于HB-EGF，当其膜结合型在细胞表面上被蛋白酶切断时，含有类EGF域的细胞外域游离，产生分泌型 HB-EGF。已知该分泌型HB-EGF可以由表皮细胞、心肌细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞等各种组织、细胞分泌，引起细胞的增殖、分化、炎症反应等。
因此，认为抑制ADAM17的化合物有望作为各种炎症性疾病、各种癌等的治疗药物，迄今为止，对于ADAM17抑制剂，进行了各种研究（参考非专利文献2～3、和专利文献1～17）。
对于与ADAM17相同属于ADAM家族的作为膜结合型蛋白质分解酶的ADAM10，已知作为其底物，有与癌的发展相关的切迹(Notch)、E-钙黏着蛋白、上皮生长因子（Epidermal Growth Factor：EGF）、成红细胞白血病病毒致癌基因同源体2（Erythroblastic leukemia viral oncogene homolog 2（ErbB2））等，另外，还报道了与ADAM17共同使TNF-α、HB-EGF游离。由这些暗示了对于多种因子复杂地相互关联的癌、炎症等的疾病，ADAM10也促进性地参与病症的发展。专利文献18中公开了ADAM10抑制剂，但专利文献18中公开的化合物与本申请化合物在结构上有很大的不同。
现有技术文献
专利文献
专利文献1 : 国际公开第2008/038841号小册子
专利文献2 : 国际公开第2007/084455号小册子
专利文献3 : 国际公开第2007/068474号小册子
专利文献4 : 国际公开第2005/085232号小册子
专利文献5 : 国际公开第2004/056766号小册子
专利文献6 : 国际公开第2008/142376号小册子
专利文献7 : 国际公开第2008/038841号小册子
专利文献8 : 国际公开第2006/019768号小册子
专利文献9 : 国际公开第2006/066693号小册子
专利文献10 : 国际公开第2007/107663号小册子
专利文献11 : 国际公开第2007/008037号小册子
专利文献12 : 国际公开第2007/027718号小册子
专利文献13 : 国际公开第2007/084451号小册子
专利文献14 : 国际公开第2007/021803号小册子
专利文献15 : 国际公开第2007/084415号小册子
专利文献16 : 国际公开第2004/006927号小册子
专利文献17 : 国际公开第2003/022801号小册子
专利文献18 : 国际公开第2003/051825号小册子
非专利文献
非专利文献1 : Aggarwall B.B., Puri R.K., eds. 1995. Human Cytokines: Their Role in Disease and Therapy. Cambridge, Mass, USA: Blackwell Sci.
非专利文献2 : Nelson, F. C. et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 1999, 8, 383-392
非专利文献3 : Newton, R. C. et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 2295-2314。
发明内容
本发明的目的是为了治疗或预防认为ADAM17参与的各种疾病，而提供抑制ADAM17的新型的化合物或其盐，或提供以它们作为有效成分的药物。
为了解决上述课题而进行了努力研究，结果发现具有特定结构的N-羟基甲酰胺衍生物具有优异的ADAM17抑制作用，基于该知识而完成了本发明。
即本发明涉及
（1）通式（I）所示的化合物、或其盐或它们的溶剂化物，
[化1]
［式中，X为亚苯基；
Y为氢原子、或-（CH2）mR1；
m为0～4的任意整数；
R1为
[化2]
Figure 88386DEST_PATH_IMAGE002
R2为可被取代的C1～C6烷基、可被取代的芳基、或C1～C6烷氧基；
R3和R4分别独立地为氢原子、C1～C6烷基、或R3和R4可与相邻的氮原子一起形成含氮杂环；
R5是氢原子、C1～C6烷基、或C1～C6烷基磺酰基；
Z表示氢原子或C1～C6烷基。］；
（2）上述（1）所述的化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，通式（I）所示的化合物为N-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-（4-二乙基氨基甲基苯基）乙基］-N-羟基甲酰胺、N-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-（4-二甲基氨基甲基苯基）乙基］-N-羟基甲酰胺、N-｛4-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-（甲酰基羟基氨基）乙基］苄基｝-2-甲氧基乙酰胺、N-｛4-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-（甲酰基羟基氨基）乙基］苄基｝甲基磺酰胺、N-｛4-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-（甲酰基羟基氨基）乙基］苄基｝苯甲酰胺、N-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-（4-吗啉-4-基甲基苯基）乙基］-N-羟基甲酰胺、N-羟基-N-［1-（4-吗啉-4-基甲基苯基）-2-（4-戊-2-炔基氧基苯磺酰基）乙基］甲酰胺、N-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-（4-二甲基氨基苯基）乙基］-N-羟基甲酰胺、N-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-（3-二甲基氨基苯基）乙基］-N-羟基甲酰胺、N-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-（2-二甲基氨基苯基）乙基］-N-羟基甲酰胺、N-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-（4-哌啶-1-基甲基苯基）乙基］-N-羟基甲酰胺、N-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-（3-哌啶-1-基甲基苯基）乙基］羟基甲酰胺、N-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-（3-吗啉-4-基甲基苯基）乙基］-N-羟基甲酰胺、N-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-｛4-［（乙基甲基氨基）甲基］苯基］乙基｝-N-羟基甲酰胺、N-（2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-｛3-［（乙基甲基氨基）甲基］苯基｝乙基）-N-羟基甲酰胺、N-｛4-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-（甲酰基羟基氨基）乙基］苄基｝-N-甲基甲基磺酰胺、N-｛4-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-（甲酰基羟基氨基）乙基］苄基｝-4-甲基苯磺酰胺、N-｛4-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-（甲酰基羟基氨基）乙基］苄基｝-4、N-二甲基苯磺酰胺、N-｛4-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-（甲酰基羟基氨基）乙基］苄基｝-N-甲基磺酰基甲基磺酰胺、N-｛2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-［4-（2-二甲基氨基乙基）苯基］乙基｝-N-羟基甲酰胺、N-｛2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-［4-（2-吗啉-4-基乙基）苯基］乙基｝-N-羟基甲酰胺、N-（2-｛4-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-（甲酰基羟基氨基）乙基］苯基｝乙基）甲基磺酰胺、N-｛2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-［4-（3-二甲基氨基丙基）苯基］乙基｝-N-羟基甲酰胺、N-｛2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-［4-（3-二乙基氨基丙基）苯基］乙基｝-N-羟基甲酰胺、N-｛2-（4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基）-1-［4-（3-吗啉-4-基丙基）苯基］乙基｝-N-羟基甲酰胺、N-｛2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-［4-（4-吗啉-4-基丁基）-苯基］-乙基｝-N-羟基甲酰胺、N-｛4-［1-（甲酰基羟基氨基）-2-（4-戊-2-炔基氧基苯磺酰基）乙基］苄基｝甲基磺酰胺、或N-｛4-［1-（甲酰基羟基氨基）-2-（4-辛-2-炔基氧基苯磺酰基）乙基］苄基｝甲基磺酰胺；
（3）药物，其含有上述（1）或（2）所述的化合物、或其盐或它们的溶剂化物作为有效成分而成；
（4）上述（3）所述的药物，其是ADAM17抑制剂；
（5）上述（3）或（4）所述的药物，其是ADAM10抑制剂；
（6）上述（3）所述的药物，其是风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、克罗恩病、白塞病、多发性硬化症、斯耶格伦综合征、败血症、急性感染病、哮喘、特应性皮炎、牛皮癣或癌的预防或治疗剂；
（7）药物组合物，其包含上述（1）或（2）所述的化合物、或其盐或它们的溶剂化物、和药理学上可接受的载体；
（8）治疗或预防风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、克罗恩病、白塞病、多发性硬化症、斯耶格伦综合征、败血症、急性感染病、哮喘、特应性皮炎、牛皮癣或癌的方法，其含有施与上述（1）或（2）所述的化合物、或其盐或它们的溶剂化物；
（9）上述（1）或（2）所述的化合物、或其盐或它们的溶剂化物的使用，其用于制造治疗或预防风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、克罗恩病、白塞病、多发性硬化症、斯耶格伦综合征、败血症、急性感染病、哮喘、特应性皮炎、牛皮癣或癌的制剂；等。
并且，在以下的说明中，将通式（I）所示的化合物、或其盐或它们的溶剂化物总称为“本发明的N-羟基甲酰胺衍生物”。
本发明的新型N-羟基甲酰胺衍生物如下述的试验例中具体记载的那样，具有优异的ADAM17抑制效果。因此，本发明的N-羟基甲酰胺衍生物作为ADAM17参与的疾病的预防和治疗剂的有效成分是有用的。
具体实施方式
以下对于本发明的N-羟基甲酰胺衍生物进行详细地说明。以下记载的构成要件的说明基于本发明的代表性的实施方式、具体例进行，但本发明不限定于这种实施方式、具体例。并且，在本说明书中，使用“～”表示的数值范围是指含有“～”的前后记载的数值作为下限值和上限值的范围。
本发明的N-羟基甲酰胺衍生物
首先，对于上述通式（I）中的各取代基进行说明。各取代基的说明中的“C1～C6”、“C6～C14”分别是指碳原子数为1～6、6～14的范围内。
R2，R3，R4，R5和Z中“可被取代的C1～C6烷基”的“C1～C6烷基”是指直链或支链状的C1～C6烷基，具体例可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、叔戊基、3-甲基丁基、新戊基、正己基等。
上述“可被取代的C1～C6烷基”中的取代基可以列举氢氧基、卤素原子、氰基、硝基、C1～C6烷氧基、羧基、C1～C6烷氧基羰基等。这些可在所有可能的位置上进行一个以上的取代。多个取代时，这些取代基可以相同或不同，或可在相同的碳原子上取代，或在不同的碳原子上取代。
“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
“C1～C6烷氧基”是指烷基部分与上述“C1～C6烷基”同义的烷氧基，可以列举例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊基氧基、叔戊基氧基、3-甲基丁氧基、新戊基氧基、正己基氧基等直链或支链状的烷氧基。
“C1～C6烷氧基羰基”是指除去了氧基羰基部分的烷基部分为直链或支链状的C1～C6烷基的基团，可以列举例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、正戊氧基羰基、叔戊基氧基羰基、3-甲基丁氧基羰基、新戊基氧基羰基、正己基氧基羰基等。
作为R3和R4与相邻的氮原子一起形成的“含氮杂环”，可以列举例如除了碳原子以外，含有至少1个氮原子作为环构成原子，进一步可含有1或2个选自氧原子、硫原子和氮原子中的杂原子的5～7元的含氮杂环。作为该含氮杂环的合适例子，可以列举哌啶环、哌嗪环、吗啉环、硫代吗啉环、吡咯烷环、咪唑烷环等。
R2中的“可被取代的芳基”的“芳基”表示芳香族碳环，优选是C6～C14的芳香族碳环，可以列举例如苯基、萘基等。
上述“可被取代的芳基”中芳香环上的取代基可以列举氢氧基、卤素原子、氰基、硝基、三氟甲基、可被取代的C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、羧基、C1～C6烷氧基羰基等。这些可在所有可能的位置上进行一个以上的取代。多个取代时，这些取代基可以相同或不同，或可在相同的碳原子上取代，或在不同的碳原子上取代。其中，“卤素原子”、“可被取代的C1～C6烷基”、“C1～C6烷氧基”和“C1～C6烷氧基羰基”表示与上述相同的意思。
R5中的“C1～C6烷基磺酰基”是指烷基部分与上述“C1～C6烷基”同义的烷基磺酰基，可以列举例如甲磺酰基、乙磺酰基等。
在通式（I）所示的化合物中，存在不对称碳时，其外消旋体、非对映异构体和各自的光学活性体的任一者都包含在本发明中，另外存在几何异构体时，（E）型物、（Z）型物和其混合物的任一者都包含在本发明中。
作为通式（I）所示的化合物的盐，只要是药理学上可接受的盐，就没有特别限定，可以列举例如与无机碱的盐、与有机碱的盐、与有机酸的盐、与无机酸的盐和与氨基酸的盐等。作为与无机碱的盐的例子，可以列举锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐等的碱金属盐和碱土类金属盐等。作为与有机碱的盐的例子，可以列举三乙胺盐、吡啶盐、乙醇胺盐、环己基胺盐、二环己基胺盐、二苄基乙醇胺盐等。与有机酸的盐的例子可以列举甲酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、抗坏血酸盐、草酸盐、乙醇酸盐、苯基乙酸盐、甲磺酸盐等。与无机酸的盐的例子可以列举盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、氨基磺酸盐、硝酸盐等。另外，与氨基酸的盐的例子可以列举甘氨酸盐、丙氨酸盐、精氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等。
通式（I）所示的化合物可采用前药的形式。作为前药的例子，可以列举通式（I）的化合物的羧基的甲基酯、乙基酯、氨基烷基酯衍生物、通式（I）的化合物的氢氧基和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯、和苯甲酸酯衍生物等，但不限于此。
本发明的N-羟基甲酰胺衍生物的制造方法
上述通式（I）所示的化合物可以利用各种方法来制造，能够利用以下所示的制造方法高效地制造。
作为以下制造方法中使用的“保护基”的具体例，可以列举叔丁基、苄基、邻甲基苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、邻氯苄基、2，4-二氯苄基、对溴苄基、烯丙基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、邻甲基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、邻氯苄氧基羰基、2，4-二氯苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、烯丙基氧基羰基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、羰基的保护基（例如利用了乙二醇、丙二醇、巯基乙醇、巯基丙醇、乙二硫醇、丙二硫醇等的保护基）等。
通式（I）所示的化合物可以通过例如下述步骤1～步骤2中的反应来制造。
[化3]
Figure 11343DEST_PATH_IMAGE003
（式中，X、Y和Z表示与上述相同的意思。）
＜步骤1＞
在步骤1中，将羟基胺或其盐加成在化合物（II）上，制造通式（III）所示的化合物。对于该加成反应，在羟基胺为盐（盐酸盐、乙酸盐等）的情况下，在碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等无机碱的存在下进行。作为反应溶剂，只要是不显著抑制反应的溶剂，就不特别限定，优选是水、四氢呋喃、环戊基甲基醚、乙腈、1,4-二噁烷、乙醚或它们的混合溶剂等。
反应温度不特别限定，通常在0～100℃进行，反应时间优选为2小时～1周。
＜步骤2＞
在步骤2中，将步骤1中得到的化合物（III）与通式（IV）所示的中间体缩合，制造通式（I）所示的化合物。中间体（IV）是由甲酸的混合酸酐（甲酸和乙酸的混合酸酐等）、甲酸五氟苯基酯或甲酸和碳二亚胺（二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺或水溶性碳二亚胺）得到的活性中间体。为了使反应顺利地进行，可以使三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、二甲基氨基吡啶等的有机碱共存。对于这些情况中的几种情况（特别是由碳二亚胺得到活性中间体的情况），通过添加1-羟基苯并三唑和/或4-二甲基氨基吡啶，可以促进反应。作为反应溶剂，只要是不显著抑制反应的溶剂，就不特别限定，优选是氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、环戊基甲基醚、1,4-二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶等。反应温度不特别限定，通常在0～100℃进行，反应时间优选是1～24小时。并且，在本步骤中，根据原料的化学性质，有时也在羟基氨基的羟基上加成CHO基，这在酸性、碱性或中性条件下通过用低级醇进行处理可以转换为作为目的物的化合物（I）。低级醇优选是甲醇、乙醇、丙醇等。可使用辅助溶剂，该情况下使用的辅助溶剂没有特别地限定。
根据X、Y、和Z的性质，需要在上述步骤1～步骤2的反应中事前使用保护基以及在事后进行保护基的除去，这是不言而喻的。没有进行保护的情况下，有下一步骤或下下步骤的收率降低、或中间体的操作困难的情况。
上述化合物（II）可以如以下所示，利用步骤3～步骤5来制造。
[化4]
Figure 508052DEST_PATH_IMAGE004
（式中，X、Y、和Z与上述相同；E表示C1～C6烷氧基、卤素原子、N，O-二甲基羟基氨基等的脱落性官能团；M1表示Li、CeCl2、NaBH3、LiBH3、LiBEt3、KBEt3、LiB［CH（CH3）C2H5]3、KB[CH（CH3）C2H5]3、Al [CH（CH3）C2H5]2等。Et表示乙基。）。
＜步骤3＞
在步骤3中，将通式（V）所示的化合物通过碱形成为阴离子后，使其与通式（VI）所示的化合物反应，制造化合物（VII）。作为使用的碱，可以列举二异丙基氨基锂、（双三甲硅基）氨基锂、リチウムテトラメチルピペラジド、（双三甲硅基）氨基钠、（双三甲硅基）氨基钾、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等。这些碱可以单独使用，或根据情况将2种以上组合使用。作为反应溶剂，只要是不显著抑制反应的溶剂，就不特别限定，优选是四氢呋喃、环戊基甲基醚、四氢吡喃、乙醚、叔丁基甲基醚或它们的混合溶剂等。
反应温度通常在-100～40℃进行，反应时间优选为1～12小时。并且，在该步骤中，根据化合物（VI）的化学性质，有时得到化合物（II），考虑到本制造目的时，不形成问题。
＜步骤4＞
在步骤4中，使步骤3中得到的化合物（VII）与通式（VIII）所示的化合物反应，制造通式（IX）所示的化合物。作为反应溶剂，在化合物（VIII）为硼氢化钠或硼氢化锂时，优选是甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、环戊基甲基醚、二氯甲烷、氯仿或它们的混合溶剂等，在化合物（VIII）为上述2种以外的物质时，优选是四氢呋喃、环戊基甲基醚、四氢吡喃、乙醚、叔丁基甲基醚或它们的混合溶剂等。在反应温度通常为-100～30℃的条件下进行，反应时间优选为1～12小时。
并且，在步骤4的反应中或反应后，有时生成的化合物（IX）的氢氧基自然脱落，一部分或全部形成为化合物（II）。对于一部分的情况，可在不将它们分离的情况下进行步骤5，对于全部的情况，可以省略步骤5。
＜步骤5＞
在步骤5中，通过脱水反应将步骤4中得到的化合物（IX）制成化合物（II）。脱水反应可以利用将氢氧基活化的试剂和有机碱的组合来进行，作为将氢氧基活化的试剂，可以列举甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、甲磺酰氯、亚硫酰氯、磺酰氯、五氯化磷等。有机碱可以列举三乙胺、二异丙基乙基胺、二氮杂双环十一碳烯、二氮杂双环壬烯、吡啶、二甲基氨基吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等。作为合适的组合，可以列举甲磺酰氯和三乙胺。另外，作为其它的脱水试剂，可以列举三苯基膦-偶氮二甲酸二乙酯、三苯基膦-偶氮甲酸二异丙酯、三正丁基膦-偶氮二甲酸二乙酯、三正丁基膦-偶氮甲酸二异丙酯等。作为反应溶剂，只要是不显著抑制反应的溶剂，就不特别限定，优选为氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、环戊基甲基醚、乙腈、1,4-二噁烷、二甲基甲酰胺等。反应温度不特别限定，通常在0～100℃进行，反应时间优选为1～24小时。
根据X，Y、和Z的性质，需要在上述步骤3～步骤5的反应中事前使用保护基等以及在事后进行保护基等的除去，这是不言而喻的。
上述化合物（V）如以下所示，可利用步骤6来制造。
[化5]
Figure 578776DEST_PATH_IMAGE005
（式中，Z与上述相同；J1表示卤素原子、甲磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基、苯磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基或氢氧基。）。
＜步骤6＞
在步骤6中，使通式（X）所示的化合物或其盐与通式（XI）所示的化合物在无机碱的存在下缩合，制造化合物（V）。合适的无机碱可以列举氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钙等。其中，J1为氢氧基时，利用试剂将通式（X）所示的化合物或其盐的氢氧基进行活性化，使通式（XI）所示的化合物缩合，制造化合物（V）。作为适于氢氧基的活性化的试剂，可以列举偶氮二甲酸二乙基酯（DEAD）-三苯基膦、偶氮二甲酸二异丙基酯-三苯基膦、氰基亚甲基三丁基正膦、氰基亚甲基三甲基正膦、丁基锂-氯二苯基膦等。另外，用丁基锂-氯二苯基膦进行活性化时，添加2,6-二甲基-1,4-苯醌、四氟-1,4-苯醌等的醌类。
作为反应溶剂，只要是不显著抑制反应的溶剂，就不特别限定，优选是水、甲醇、乙醇、叔丁醇、四氢呋喃、环戊基甲基醚、乙腈、乙醚、二甲基醚、二氯甲烷、1,4-二噁烷、2-甲氧基乙醇、N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合溶剂等。反应温度不特别限定，通常在-80～120℃进行，反应时间优选1～24小时。
另外，上述化合物（II）如以下所示，可以通过步骤7～步骤11来制造。
[化6]
Figure 569866DEST_PATH_IMAGE006
（式中，X、Y、Z、E、M1和J1与上述相同，P1表示氢氧基的保护基。）。
＜步骤7＞
在步骤7中，与步骤3同样地将通式（XII）所示的化合物用碱形成阴离子后，使其与化合物（VI）反应来制造化合物（XIII）。
＜步骤8＞
在步骤8中，与步骤4同样地使通式（XIII）所示的化合物与通式（VIII）所示的化合物反应，制造化合物（XIV）。
根据X和Y的性质，需要在上述步骤7～步骤8的反应中事先使用保护基等以及在事后进行保护基等的除去，这是不言而喻的。
＜步骤9＞
在步骤9中，与步骤5同样地，将化合物（XIV）通过脱水反应来制造化合物（XV）。
并且，在步骤9中，有时保护基P1自然脱落，一部分或全部形成化合物（XVI）。对于一部分的情况，可以在不将它们分离的情况下进行步骤10，对于全部的情况，可以省略步骤10。
＜步骤10＞
在步骤10中，与通式（XV）所示的化合物中使用的保护基P1的种类相应，通过公知的方法进行其脱保护，制造通式（XVI）所示的化合物。
＜步骤11＞
在步骤11中，与步骤6同样地，使化合物（XVI）与通式（X）所示的化合物或其盐缩合，制造化合物（II）。
前述方法中制造的本发明的N-羟基甲酰胺衍生物可以作为游离化合物、其盐、其水合物或乙醇化物等的各种溶剂化物或多晶形的物质进行分离纯化。通式（I）的化合物的药理学上可接受的盐可以通过常法的造盐反应来制造。分离纯化可以适用萃取分离、结晶化、各种分离色谱等的化学操作来进行。另外，光学异构体可以通过选择适当的原料化合物、或通过外消旋化合物的光学分离来作为立体化学上纯的异构体而得到。
本发明的N-羟基甲酰胺衍生物的用途
本发明的N-羟基甲酰胺衍生物可以显示优异的ADAM17抑制作用，作为ADAM17参与的各种疾病的治疗药是有用的，可以列举例如风湿性关节炎（RA）、变形性关节病（OA）、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、白塞病、斯耶格伦综合征等的自身免疫疾病、和与它们相伴的各种脏器炎症、哮喘、特应性皮炎、鼻塞、鼻炎等的过敏性疾病、含有克罗恩病等的炎症性肠疾病、肾炎、肝炎、中枢神经系统的炎症性疾病、牛皮癣、硬皮症、肉状瘤病等的皮炎关联疾病、牙周病、心血管性疾病、动脉硬化症、糖尿病、重症肌无力症、急性感染病、发热、贫血、败血症、缺血再灌流损伤、疟疾、分枝杆菌感染、脑膜炎、充血性心力衰竭、纤维症、恶病质、移植排斥反应、与血管新生相关的疾病、强直性脊椎炎、牛皮癣性关节炎、成人斯蒂尔病、Wegner肉芽肿病、多肌炎、皮肌炎、坐骨神经痛、复合性局部疼痛综合病症、放射线伤害、高氧症肺泡损伤、HIV、绿内障、特发性肺纤维化病、支气管肺发育异常、视网膜疾病、骨质疏松症、肾缺血、心肌梗塞、脑卒中、脑缺血、血管球性肾炎、特发性纤维性肺泡炎、脉管炎、可逆性气道阻塞、成人呼吸增强综合病症、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、支气管炎、各种癌、移植脏器的损伤预防、肿瘤增殖或转移抑制等。
另外，在本发明的N-羟基甲酰胺衍生物中，除了ADAM17的抑制作用，还一并具有ADAM10的抑制作用的物质作为ADAM17和ADAM10这两者参与的疾病（例如各种癌、风湿性关节炎等的炎症性疾病等）的治疗药是更为有用的。
本发明的N-羟基甲酰胺衍生物可在全身的或局部的、以口服、经皮、经鼻、经气管、经肺、滴眼、静脉内注射、皮下注射、直肠内给药等的方法给药。另外剂型可以根据给药路径进行适当选择，可以列举例如片剂、锭剂、舌下片、糖衣片、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、液剂、乳剂、膏剂、软膏剂、凝胶剂、悬浮剂、糖浆剂、滴眼剂、滴鼻剂、吸入剂、栓剂、注射剂等。另外这些制剂中可配混赋形剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、稳定化剂、溶解助剂等来制造。
本发明的N-羟基甲酰胺衍生物的给药量可以根据给药对象、给药途径、症状等的条件适当决定，例如对于成人的患者口服给药时，将作为有效成分的本化合物通常作为1次量，为约0.1～100mg/kg、优选1～40mg/kg的范围即可，优选1天给药1～3次。
另外，本发明的N-羟基甲酰胺衍生物的ADAM17抑制效果以50%抑制浓度（IC50）计优选0.01nM～1000nM。
实施例
以下列举实施例和试验例，进一步具体地说明本发明的特征。以下的实施例中所示的材料、使用量、比例、处理内容、処理顺序等只要不脱离本发明的宗旨就可以进行适当变更。因此，本发明的范围不应是根据以下所示的具体例限定性地进行解释的范围。
并且，以下所示的1H-NMR光谱是以氘代氯仿（CDCl3）或氘代二甲基亚砜（DMSO-d6）为溶剂，以四甲基硅烷（TMS）作为内标，用ECA400型光谱计（400MHz、日本电子株式会社制）测定的光谱。化学位移的测定结果是以ppm表示δ值，以Hz表示结合常数的J值。简写符号的s是指单峰（singlet），d是指双峰（doublet），t是指三重峰（triplet），q是指四重峰（quartet），dd是指双二重峰（doublet doublet），m是指多重峰（multiplet），br是指宽峰（broad）。低分辨率质谱（高速原子轰击法：FAB-MS）测定中使用了日本电子JMS-HX-110A型，质谱（电喷雾离子化法：ESI-MS）测定中使用了Thermofisher Scientific（株）的Exactive。
实施例1
N-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-（4-二乙基氨基甲基苯基）乙基］-N-羟基甲酰胺（I-1）
[化7]
Figure 409646DEST_PATH_IMAGE007
（1-1）：1-丁-2-炔基氧基-4-甲磺酰基苯（V-1）
在1-溴-2-丁炔　2.12g（15.9mmol）的二甲基亚砜溶液（30mL）中加入4-甲基磺酰基苯酚　2.88g（15.9mmol），使其溶解后，添加碳酸钾　2.64g（19.1mmol）。搅拌6小时后，添加饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。得到为粗纯化物的1-丁-2-炔基氧基-4-甲磺酰基苯（V-1）3.39g（15.11mmol）（收率95%）。物性值示于以下。
MS (FAB) m/z : 225 (M＋H)+
1H-NMR (CDCl3)：δ 7.88(2H, m), 7.10(2H, m), 4.73(2H, m), 3.04(3H, s), 1.87(3H, t, J = 2.3 Hz)。
（1-2）：｛4-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）乙酰基］苄基｝氨基甲酸叔丁基酯（VII-1）
在上述（1-1）中得到的化合物（V-1）1.36g（6.08mmol）的四氢呋喃（70mL）溶液中，在氩氛围下、-78℃添加二异丙基氨基锂的2.0M己烷-庚烷-乙基苯溶液3.65mL（7.29mmol），搅拌30分钟后，加入六甲基硅基胺基锂（lithium hexamethyldisilazide）的1.0M-四氢呋喃溶液12.16mL（12.16mmol）、和4-（叔丁氧基羰基氨基甲基）苯甲酸甲基酯（VI-1）1.61g（6.08mmol）的四氢呋喃溶液5mL。在-78℃搅拌5分钟后，缓慢升温至室温，搅拌1小时。加入饱和食盐水后，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，将溶剂在减压下蒸馏除去。利用硅胶柱层析（己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→1∶1）进行纯化，得到为无色糖状物质的｛4-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）乙酰基］苄基｝氨基甲酸叔丁基酯（VII-1）2.02g（4.41mmol）（收率72%）。物性值示于以下。
MS (FAB) m/z : 480 (M＋Na)+
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.93(2H, br d, J = 8.2 Hz), 7.81(2H, m), 7.40(2H, br d, J = 8.2 Hz), 7.07 (2H, m), 4.72(2H, m), 4.70(2H, s), 4.39(2H, m), 1.87(3H, t, J = 2.3 Hz), 1.57(9H, s)。
（1-3）：｛4-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-羟基乙基］苄基｝氨基甲酸叔丁基酯（IX-1）
在上述（1-2）中得到的化合物（VII-1）2.02g（4.41mmol）的甲醇（50mL）溶液中，在0℃加入硼氢化钠　167mg（4.41mmol）。搅拌2.5小时后，加入饱和食盐水和饱和氯化铵水溶液。将甲醇在减压下蒸馏除去后，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸馏除去，得到作为无定形状固体的粗纯化物的｛4-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-羟基乙基］苄基｝氨基甲酸叔丁基酯（IX-1）2.04g（4.41mmol）（收率99%）。物性值示于以下。
MS (FAB) m/z : 482 (M＋Na)+。
（1-4）：｛4-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）乙烯基］苄基｝氨基甲酸叔丁基酯（II-1a）
在上述（1-3）得到的化合物（IX-1）2.04g（4.41mmol）和三乙胺　3.1mL（22.1mmol）的二氯甲烷（45mL）溶液中，在0℃加入甲磺酰氯　0.7mL（8.8mmol）。搅拌3.5小时后，加入饱和食盐水，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸馏除去后，将残渣用硅胶柱层析（氯仿∶乙酸乙酯＝3∶1）纯化，得到为无色无定形状固体的｛4-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）乙烯基］苄基｝氨基甲酸叔丁基酯（II-1a）1.77g（4.00mmol）（收率91%）。物性值示于以下。
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.87(2H, d, J = 8.7 Hz), 7.61(1H, d, J = 15 Hz), 7.43(2H, J = 8.2 Hz), 7.30(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.10(2H, d, J = 8.7 Hz), 6.82 (1H, d, J = 15 Hz), 4.88(1H, m), 4.71(2H, m), 4.33(2H, m), 1.86(3H, m), 1.45(9H, s)。
（1-5）：4-［（E）-2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）乙烯基］苄基胺盐酸盐（II-1b）
在上述（1-4）得到的化合物（II-1a）295mg（0.67mmol）的甲醇（5mL）溶液中，在0℃加入4M-盐酸/二噁烷2mL，搅拌10分钟后，升温至室温，搅拌2小时。将溶剂在减压下蒸馏除去后，加入甲醇20mL，再次将溶剂在减压下蒸馏除去，得到为无色固体的4-［（E）-2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）乙烯基］苄基胺盐酸盐（II-1b）。物性值示于以下。
1H-NMR (DMSO-d6) : δ 7.85(2H, d, J = 8.7 Hz), 7.78(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.52(2H,d, J = 8.2 Hz), 7.20(2H, d, J = 8.7 Hz), 4.87(2H, m), 4.05(2H, m), 1.83(3H, m)。
（1-6）：｛4-［（E）-2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）乙烯基］苄基｝二乙基胺（II-1c）
在上述（1-5）得到的化合物（II-1b）的甲醇（6mL）溶液中，在0℃分别加入乙醛1mL、三乙酰氧基硼氢化钠212mg（1.00mmol）和乙酸3滴后，在室温搅拌1.5小时。加入饱和食盐水和饱和碳酸氢钠水后，将溶剂在减压下蒸馏除去。用氯仿萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸馏除去后，将残渣利用硅胶柱层析（氯仿∶甲醇＝20∶1→10∶1）纯化，得到为淡黄色无定形状固体的｛4-［（E）-2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）乙烯基］苄基｝二乙基胺（II-1c）111.7mg（0.28mmol）（2阶段收率42%）。物性值示于以下。
MS (FAB) m/z : 398 (M＋H)+。
（1-7）：N-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-（4-二乙基氨基甲基苯基）乙基］羟基胺（III-1）
在上述（1-6）得到的化合物（II-1c）108mg（0.27mmol）的四氢呋喃（8mL）溶液中加入50%羟基胺溶液（3mL），在室温下搅拌25小时。将反应溶液在减压下蒸馏除去后，加入水，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，进行减压浓缩。得到为淡黄色无定形状固体的N-［2-（4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基）-1-（4-二乙基氨基甲基苯基）乙基］羟基胺（III-1）92.9mg（0.22mmol）（收率81%）。物性值示于以下。
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.84(2H, m), 7.27(2H, m), 7.20(2H, m), 7.07(2H, m), 4.72(2H, m), 3.75(1H, m), 3.51(2H, s), 3.33(1H, m), 2.49(4H, m), 1.87(3H, s), 1.03(6H, m)。
（1-8）：N-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-（4-二乙基氨基甲基苯基）乙基］-N-羟基甲酰胺（I-1）
将甲酸1mL冷却至0℃，滴加乙酸酐0.3mL后，通过搅拌30分钟，制备甲酸―乙酸的混合酸酐溶液。在上述（1-7）得到的化合物（III-1）92mg（0.21mmol）的四氢呋喃（3mL）溶液中，在0℃加入先前制备的甲酸―乙酸的混合酸酐溶液0.6mL，在室温下搅拌4小时。将反应混合物进行减压浓缩后，用甲苯共沸。将所得的油状物溶解在氯仿　2mL和甲醇10mL中，搅拌12小时。将该溶液进行减压浓缩，将所得的油状物溶解在氯仿中，加入饱和碳酸氢钠水进行中和。用氯仿萃取后，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。通过中压硅胶柱层析（氯仿∶甲醇＝95∶5→75∶25）纯化，得到为淡黄色无定形状固体的N-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-（4-二乙基氨基甲基苯基）乙基］-N-羟基甲酰胺（I-1）53.9mg（0.11mmol）（收率52%）。物性值示于以下。
MS (FAB) m/z : 459(M＋H)+
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.32(0.6H, s), 8.10(0.4H, s), 7.80-7.86(2H, m), 7.21-7.30(4H, m), 7.06-7.14(2H, m), 5.65(0.6H, m), 5.36(0.4H, m), 4.74(2H, br s), 4.20(0.4H, m), 4.05(0.6H, br t, J = 13 Hz), 3.48-3.57(3H, m), 2.46(4H, m), 1.87(3H, br s), 0.99(6H, m)。
实施例2
N-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-（4-二甲基氨基甲基苯基）乙基］-N-羟基甲酰胺（I-2）
[化8]
通过与实施例1同样的操作，得到上述的化合物（I-2）。
MS (FAB) m/z : 431 (M＋H)+
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.28(0.6H, s), 8.14(0.4H, s), 7.79-7.91(2H, m), 7.04-7.32(6H, m), 5.69(0.6H, m), 5.35(0.4H, m), 4.74(2H, br s), 4.18(0.4H, m), 4.07(0.6H, m), 3.47(1H, m), 3.33(2H, m), 2.11(6H, s), 1.87(3H, s)。
实施例3
N-｛4-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-（甲酰基羟基氨基）乙基］苄基｝-2-甲氧基乙酰胺（I-3）
[化9]
Figure 307381DEST_PATH_IMAGE009
（3-1）：N-｛4-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）乙烯基］苄基｝-2-甲氧基乙酰胺（II-3）
在上述实施例1（1-5）得到的化合物（II-1b）283mg（0.75mmol）的吡啶溶液（5mL）中，在室温下滴加甲氧基乙酰氯0.2mL（1.85mmol）。2天后，加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥，将溶剂在减压下蒸馏除去后，利用硅胶层析（氯仿∶甲醇＝20∶1→10∶1）纯化，得到为淡黄色固体的化合物（II-3）296mg（0.71mmol）（收率94%）。物性值示于以下。
MS (FAB) m/z : 414 (M＋H)+。
（3-2）：N-｛4-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-（甲酰基羟基氨基）乙基］苄基｝-2-甲氧基-乙酰胺（I-3）
使用上述（3-1）中得到的化合物（II-3），通过与上述实施例1同样的方法（1-7和1-8），得到N-｛4-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-（甲酰基羟基氨基）乙基］苄基｝-2-甲氧基乙酰胺（I-3）。物性值示于以下。
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.32(0.6H, s), 8.09(0.4H, s), 7.77-7.88(2H, m), 7.20-7.31(4H, m), 7.06-7.16(2H, m), 5.65(0.6H, m), 5.37(0.4H, m), 4.75(2H, br s), 4.39-4.47(2H, m), 4.16(0.4H, m), 4.03(0.6H, br t), 3.93(0.8H, br s), 3.90(1.2H, br s), 3.46(1H, m), 3.40(3H, br s), 1.87(3H, br s)。
实施例4
N-｛4-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-（甲酰基羟基氨基）乙基］苄基｝甲基磺酰胺（I-4）
[化10]
Figure 164478DEST_PATH_IMAGE010
通过与实施例3同样的操作，得到上述的化合物（I-4）。
MS (FAB) m/z : 481 (M＋H)+
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.42(0.6H, s), 7.87(0.4H, s), 7.78-7.88(2H, m), 7.30-7.35(4H, m), 7.06-7.17(2H, m), 5.65(0.6H, m), 5.39(0.4H, m), 4.75(2H, m), 4.28(2H, m), 4.15(0.4H, m), 4.00(0.6H, br t, J = 12 Hz), 3.45(1H, m), 2.91(1.2H, s), 2.89(1.8H, s), 1.87(3H, m)。
实施例5
N-｛4-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-（甲酰基羟基氨基）乙基］苄基｝苯甲酰胺（I-5）
[化11]
Figure 45716DEST_PATH_IMAGE011
通过与实施例3同样的操作，得到上述的化合物（I-5）。
MS (FAB) m/z : 507 (M＋H)+
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.31(0.6H, s), 8.08(0.4H, s), 7.73-7.87(4H, m), 7.51(1H, m), 7.42(2H m), 7.27-7.33(3H, m), 7.07-7.14(2H, m), 5.65(0.6H, m), 5.37(0.4H, m), 4.73(2H, m), 4.54-4.62(2H, m), 4.15(0.4H, m), 4.00(0.6H, m), 3.45(1H, m), 1.86(3H, br s)。
实施例6
N-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-（4-吗啉-4-基甲基苯基）乙基］-N-羟基甲酰胺（I-6）
[化12]
（6-1）：叔丁基-（4-甲磺酰基苯氧基）二甲基硅烷（XII-6）
在4-甲基磺酰基苯酚10g（58.07mmol）的N，N-二甲基甲酰胺溶液（150mL）中加入咪唑9.9g（145.18mmol），并使其溶解后，加入叔丁基二甲基氯硅烷10.5g（69.7mmol）进行搅拌。反应结束后，添加饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤3次，用无水硫酸镁干燥。利用硅胶柱层析（己烷∶乙酸乙酯＝5∶1→3∶1）纯化，得到叔丁基-（4-甲磺酰基苯氧基）二甲基硅烷（XII-6）15.97g（55.75mmol）（收率96%）。物性值示于以下。
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.83(1H, m), 7.81(1H, m), 6.97(1H, m), 6.95(1H, m), 3.04(1H, s), 1.56(9H, s), 0.25(6H, s)。
（6-2）：　2-［4-（叔丁基二甲基硅烷基氧基）苯磺酰基］-1-（4-吗啉-4-基甲基苯基）乙酮（XIII-6）
在上述（6-1）得到的叔丁基-（4-甲磺酰基苯氧基）二甲基硅烷（XII-6）2.0g（6.98mmol）的四氢呋喃溶液中，在氩氛围下、-78℃加入二异丙基氨基锂的2.0M己烷-庚烷-乙基苯溶液4.19mL（8.37mmol），加入六甲基硅基胺基锂的1.0M-四氢呋喃溶液6.98mL（6.98mmol）、和4-吗啉-4-基甲基苯甲酸甲酯（IX-6）1.6g（6.98mmol）的四氢呋喃溶液5mL。然后，一边搅拌一边缓慢升温至室温。反应结束后，添加饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，将溶剂在减压下蒸馏除去。得到为粗纯化物的2-［4-（叔丁基二甲基硅烷基氧基）苯磺酰基］-1-（4-吗啉-4-基甲基苯基）乙酮（XIII-6）3.74g。
（6-3）：2-［4-（叔丁基二甲基硅烷基氧基）苯磺酰基］-1-（4-吗啉-4-基甲基苯基）乙醇（XIV-6）
在上述（6-2）得到的化合物（XIII-6）3.74g（6.98mmol）的甲醇（50mL）溶液中，在0℃添加硼氢化钠　264mg（6.98mmol）。搅拌1小时后，加入饱和食盐水。将甲醇在减压下蒸馏除去后，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸馏除去，将残渣用硅胶柱层析（乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1）纯化，得到2-［4-（叔丁基二甲基硅烷基氧基）苯磺酰基］-1-（4-吗啉-4-基甲基苯基）乙醇（XIV-6）2.19g（4.48mmol）。物性值示于以下。
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.83(2H, m), 7.25-7.30(4H, m), 6.98(2H, m), 5.22(1H, d, J = 7.7 Hz), 3.68(4H, m), 3.46(3H, m), 3.30(1H, dd, J= 1.5, 14 Hz), 2.40(4H, m), 0.99(9H, s), 0.25(6H, s)。
（6-4）：　4-［（E）-2-（4-吗啉-4-基甲基苯基）乙烯磺酰基］苯酚（XVI-6）
在上述（6-3）得到的2-［4-（叔丁基二甲基硅烷基氧基）苯磺酰基］-1-（4-吗啉-4-基甲基苯基）乙醇（XIV-6）2.19g（4.48mmol）的二氯甲烷溶液（45mL）中加入三乙胺3.10mL，在0℃搅拌。加入甲磺酰氯0.61mL（8.91mmol）后，在室温搅拌8小时。进一步地分别添加三乙胺3.10mL、甲磺酰氯0.61mL，搅拌4小时。加入饱和食盐水，用氯仿萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸馏除去，将残渣用硅胶柱层析（己烷∶乙酸乙酯＝1∶2→乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1）纯化，得到4-［（E）-2-（4-吗啉-4-基甲基苯基）乙烯磺酰基］苯酚（XVI-6）0.757g（2.11mmol）（收率47%）。物性值示于以下。
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.01(1H, d, J = 8.7 Hz), 7.81(1H, d, J = 8.7 Hz), 7.61(1H, d, J = 15 Hz), 7.35-7.47(5H, m), 6.92(1H, d, J = 6.9 Hz), 6.81(1H, d, J = 15 Hz), 3.71(4H, m), 3.51(2H, m), 2.44(4H, m)。
（6-5）：　4-[4-[（E）-2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）乙烯基］苄基]吗啉（II-6）
在上述（6-4）得到的4-［（E）-2-（4-吗啉-4-基甲基苯基）乙烯磺酰基］苯酚（XVI-6）187mg（0.520mmol）的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入碳酸钾108mg（0.780mmol）和1-溴-2-丁炔0.094mL（1.04mmol），搅拌4小时。加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将溶剂在减压下蒸馏除去，将残渣用硅胶柱层析（乙酸乙酯∶氯仿＝1∶1→1∶2→乙酸乙酯）纯化，得到4-[4-[（E）-2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）乙烯基］苄基]吗啉（II-6）0.0238g（0.0578mmol）（收率11%）。物性值示于以下。
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.87(2H, d, J = 8.7 Hz), 7.63(1H, d, J = 15.5 Hz), 7.35-7.44(4H, m), 7.07(2H, d, J = 8.7 Hz), 6.83(1H, d, J = 15.5 Hz), 4.71(2H, m), 3.69(4H, m), 3.50(2H, s), 2.43(4H, m), 1.86(3H, s)。
（6-6）：　N-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-（4-吗啉-4-基甲基苯基）乙基］-N-羟基甲酰胺（I-6）
使用上述（6-5）中得到的化合物（II-6），利用与上述同样的方法（1-7和1-8），得到N-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-（4-吗啉-4-基甲基-苯基）乙基］-N-羟基甲酰胺（I-6）。物性值示于以下。
MS (FAB) m/z : 473 (M＋H)+
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.45(0.6H, s), 8.11(0.4H, s), 7.80-7.88(2H, m), 7.23-7.32(4H, m), 7.07-7.16(2H, m), 5.63(0.6H, m), 5.38(0.4H, m), 4.75(2H, m), 4.19(0.4H, m), 4.03(0.6H, m), 3.64-3.71(4H, m), 3.40-3.51(2H, m), 2.39(4H, m), 1.87(3H, m)。
实施例7
N-羟基-N-［1-（4-吗啉-4-基甲基苯基）-2-（4-戊-2-炔基氧基苯磺酰基）乙基］甲酰胺（I-7）
[化13]
Figure 680276DEST_PATH_IMAGE013
通过与实施例6同样的操作，得到上述的化合物（I-7）。
MS (FAB) m/z : 487 (M＋H)+
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.44(0.6H, s), 8.11(0.4H, s), 7.78-7.88(2H, m), 7.26-7.32(4H, m), 7.06-7.16(2H, m), 5.63(0.6H, dd, J = 3.6, 12.3 Hz), 5.38(0.4H, dd, J = 3.0, 10.1 Hz), 4.75(2H, m), 4.18(0.4H, dd, J = 10.1, 15.7 Hz), 4.03(0.6H, dd, J = 12.3, 14.6 Hz), 3.72(2H, q, J = 6.9 Hz), 3.64-3.70(4H, m), 3.41-3.48(3H, m), 2.36-2.43(4H, m), 1.24(3H, t, J = 6.9 Hz)。
按照方案1～4，利用与实施例1～7同样的方法，得到以下的化合物（I-8～I-28）。
实施例8
N-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-（4-二甲基氨基苯基）乙基］-N-羟基甲酰胺　(I-8)
[化14]
Figure 262436DEST_PATH_IMAGE014
MS (ESI) m/z : 417(M＋H)+
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.40(0.5H, s), 8.04(0.5H, s), 7.73-7.89(2H, m), 7.02-7.22(4H, m), 6.62(2H, d, J = 8.7 Hz), 5.49-5.58(0.5H, m), 5.22-5.31(0.5H, m), 4.73(2H, d, J = 9.2 Hz), 3.98-4.23(1H, m), 3.37-3.55(1H, m), 2.93(3H, s), 2.91(3H, s), 1.87(3H, t, J = 2.3 Hz)。
实施例9
N-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-（3-二甲基氨基苯基）乙基］-N-羟基甲酰胺(I-9)
[化15]
MS (ESI) m/z : 417(M＋H)+
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.45(0.5H, s), 8.07(0.5H, s), 7.77-7.89(2H, m), 7.04-7.21(4H, m), 6.57-6.68(2H, m), 5.54-5.62(0.5H, m), 5.27-5.34(0.5H, m), 4.69-4.77(2H, m), 4.00-4.25(1H, m), 3.41-3.54(1H, m), 2.90-2.95(6H, m), 1.87(3H, t, J = 2.3 Hz)。
实施例10
N-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-（2-二甲基氨基苯基）乙基］-N-羟基甲酰胺(I-10)
[化16]
Figure 836954DEST_PATH_IMAGE016
MS (ESI) m/z : 417(M＋H)+
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.31(0.6H, s), 8.08(0.4H, s), 7.88(0.6H, d, J = 9.2 Hz), 7.83(0.4H, d, J = 8.7 Hz), 7.07-7.42(6H, m), 6.57-6.68(2H, m), 6.04(0.4H, dd, J = 2.7, 10 Hz), 5.88(0.6H, dd, J = 2.7, 11 Hz), 4.71-4.78(2H, m), 3.99-4.08(1H, m), 3.39-3.51(1H, m), 2.61(2.4H, s), 2.54(3.6H, s), 1.86(3H, t, J = 2.3 Hz)。
实施例11
N-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-（4-哌啶-1-基甲基苯基）乙基］-N-羟基甲酰胺(I-11)
[化17]
MS (ESI) m/z : 471(M＋H)+
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.28(0.6H, s), 8.10(0.4H, s), 7.77-7.89(2H, m), 7.04-7.30(6H, m), 5.61-5.69(0.6H, m), 5.31-5.39(0.4H, m), 4.69-4.78(2H, m), 3.99-4.26(1H, m), 3.35-3.53(3H, m), 2.37(4H, br s), 1.87(3H, br s), 1.35-1.59(6H, m)。
实施例12
N-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-（3-哌啶-1-基甲基苯基）乙基］羟基甲酰胺(I-12)
[化18]
MS (ESI) m/z : 471(M＋H)+
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.38(0.5H, s), 8.10(0.5H, s), 7.77-7.89(2H, m), 7.04-7.30(6H, m), 5.70(0.5H, dd, J = 3.7, 11 Hz), 5.30-5.38(0.5H, m), 4.69-4.77(2H, m), 4.01-4.27(1H, m), 3.23-3.60(3H, m), 2.30(4H, br s), 1.87(3H, t, J = 2.3 Hz), 1.31-1.55(6H, m)。
实施例13
N-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-（3-吗啉-4-基甲基苯基）乙基］-N-羟基甲酰胺(I-13)
[化19]
MS (ESI) m/z : 473(M＋H)+
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.46(0.5H, s), 8.10(0.5H, s), 7.78-7.90(2H, m), 7.06-7.31(6H, m), 5.65(0.5H, dd, J = 3.7, 12 Hz), 5.35-5.42(0.5H, m), 4.70-4.78(2H, m), 3.98-4.26(1H, m), 3.68(4H, dd, J = 4.6, 4.6 Hz), 3.39-3.54(3H, m), 2.36-2.44(4H, m), 1.87(3H, t, J = 2.3 Hz)。
实施例14
N-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-｛4-［（乙基甲基氨基）甲基］苯基］乙基｝-N-羟基甲酰胺(I-14)
[化20]
Figure 214398DEST_PATH_IMAGE020
MS (ESI) m/z : 445(M＋H)+
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.35(0.5H, s), 8.11(0.5H, s), 7.78-7.89(2H, m), 7.06-7.28(6H, m), 5.65(0.5H, dd, J = 3.7, 12 Hz), 5.32-5.40(0.5H, m), 4.71-4.77(2H, m), 3.99-4.24(1H, m), 3.38-3.53(3H, m), 2.38(3H, q, J = 7.3 Hz), 1.87(3H, t, J = 2.3 Hz), 1.05(3H, t, J = 7.3 Hz)。
实施例15
N-（2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-｛3-［（乙基甲基氨基）甲基］苯基｝乙基）-N-羟基甲酰胺(I-15)
[化21]
Figure 890098DEST_PATH_IMAGE021
MS (ESI) m/z : 445(M＋H)+
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.37(0.5H, s), 8.11(0.5H, s), 7.78-7.90(2H, m), 7.06-7.34(6H, m), 5.70(0.5H, dd, J = 3.7, 12 Hz), 5.32-5.40(0.5H, m), 4.70-4.78(2H, m), 4.00-4.22(1H, m), 3.29-3.59(3H, m), 2.38(3H, q, J = 6.9 Hz), 1.87(3H, t, J = 2.3 Hz), 1.03(3H, t, J = 6.9 Hz)。
实施例16
N-｛4-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-（甲酰基羟基氨基）乙基］苄基｝-N-甲基甲基磺酰胺(I-16)
[化22]
Figure 627110DEST_PATH_IMAGE022
MS (ESI) m/z : 495(M＋H)+
1H-NMR (DMSO-d6) : δ 8.22(0.5H, br s), 8.11(0.5H, br s), 7.75-7.86(2H, m), 7.09-7.42(4H, m), 7.13(2H, d, J = 9.2 Hz), 5.70(0.5H, br s), 5.40(0.5H, br s), 4.83-4.89(2H, m), 4.18(2H, s), 3.86-4.16(2H, m), 2.94(3H, s), 2.63(3H, s), 1.84(3H, t, J = 2.3 Hz)。
实施例17
N-｛4-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-（甲酰基羟基氨基）乙基］苄基｝-4-甲基苯磺酰胺(I-17)
[化23]
Figure 478392DEST_PATH_IMAGE023
MS (ESI) m/z : 557(M＋H)+
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.37(0.6H, br s), 8.03(0.4H, br s), 7.69-7.88(4H, m), 7.04-7.33(8H, m), 5.61(0.6H, dd, J = 3.6, 12 Hz), 5.31-5.39(0.4H, m), 4.70-4.83(2H, m), 3.92-4.17(3H, m), 3.36-3.51(1H, m), 2.43(3H, s), 1.87(3H, t, J = 2.3 Hz)。
实施例18
N-｛4-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-（甲酰基羟基氨基）乙基］苄基｝-4、N-二甲基苯磺酰胺(I-18)
[化24]
Figure 908236DEST_PATH_IMAGE024
MS (ESI) m/z : 571(M＋H)+
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.47(0.6H, br s), 8.11(0.4H, br s), 7.78-7.89(2H, m), 7.70(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.35(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.23-7.32(4H, m), 7.06-7.17(2H, m), 5.64(0.6H, dd, J = 3.6, 12 Hz), 5.36-5.43(0.4H, m), 4.71-4.78(2H, m), 3.96-4.22(3H, m), 3.38-3.52(1H, m), 2.58(1.2H, s), 2.54(1.8H, s), 2.45(3H, s), 1.87(3H, t, J = 2.3 Hz)。
实施例19
N-｛4-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-（甲酰基羟基氨基）乙基］苄基｝-N-甲基磺酰基甲基磺酰胺(I-19)
[化25]
Figure 884282DEST_PATH_IMAGE025
MS (ESI) m/z : 559(M＋H)+
1H-NMR (DMSO-d6) : δ 8.12(0.5H, br s), 8.21(0.5H, br s), 7.80(2H, br s), 7.35-7.44(1H, m), 7.32(2H, d, J = 9.2 Hz), 7.31(1H, s), 7.14(2H, d, J = 9.2 Hz), 5.41(0.5H, br s), 5.71(0.5H, br s), 4.87(2H, q, J = 2.3 Hz), 4.83(2H, s), 4.00-4.16(1H, m), 3.84-3.98(1H, m), 3.25(6H, s), 1.84(3H, t, J = 2.3 Hz)。
实施例20
N-｛2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-［4-（2-二甲基氨基乙基）苯基］乙基｝-N-羟基甲酰胺(I-20)
[化26]
MS (ESI) m/z : 445(M＋H)+
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.30(0.5H, s), 8.14(0.5H, s), 7.76-7.89(2H, m), 7.00-7.24(6H, m), 5.71(0.5H, dd, J = 3.7, 11 Hz), 5.29-5.36(0.5H, m), 4.69-4.76(2H, m), 4.02-4.21(1H, m), 3.42-3.59(1H, m), 2.43-2.54(2H, m), 2.10-2.28(2H, m), 2.19(6H, s), 1.87(3H, t, J = 2.3 Hz)。
实施例21
N-｛2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-［4-（2-吗啉-4-基乙基）苯基］乙基｝-N-羟基甲酰胺(I-21)
[化27]
Figure 255407DEST_PATH_IMAGE027
MS (ESI) m/z : 487(M＋H)+
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.44(0.5H, s), 8.10(0.5H, s), 7.77-7.89(2H, m), 7.05-7.27(6H, m), 5.62(0.5H, dd, J = 3.7, 12 Hz), 5.32-5.39(0.5H, m), 4.69-4.78(2H, m), 3.96-4.23(1H, m), 3.71(4H, dd, J = 4.1, 4.6 Hz), 3.39-3.53(1H, m), 2.69-2.77(2H, m), 2.43-2.56(6H, m), 1.87(3H, t, J = 2.3 Hz)。
实施例22
N-（2-｛4-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-（甲酰基羟基氨基）乙基］苯基｝乙基）甲基磺酰胺(I-22)
[化28]
Figure 528256DEST_PATH_IMAGE028
MS (ESI) m/z : 495(M＋H)+
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.39(0.5H, s), 8.07(0.5H, s), 7.78-7.89(2H, m), 7.05-7.30(6H, m), 5.65(0.5H, dd, J = 3.7, 12 Hz), 5.33-5.41(0.5H, m), 4.70-4.78(2H, m), 3.95-4.21(1H, m), 3.31-3.52(3H, m), 2.80-2.91(5H, m), 1.87(3H, t, J = 2.3 Hz)。
实施例23
N-｛2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-［4-（3-二甲基氨基丙基）苯基］乙基｝-N-羟基甲酰胺(I-23)
[化29]
Figure 257178DEST_PATH_IMAGE029
MS (ESI) m/z : 459(M＋H)+
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.06-8.13(1H, m), 7.74-7.88(2H, m), 7.02-7.24(6H, m), 5.64-5.75(0.5H, m), 5.22-5.32(0.5H, m), 4.68-4.76(2H, m), 4.02-4.22(1H, m), 3.40-3.58(1H, m), 2.51(2H, dd, J = 7.3, 7.8 Hz), 2.17(2H, dd, J = 7.3, 7.8 Hz), 2.08(3H, s), 2.06(3H, s), 1.87(3H, t, J = 2.3 Hz), 1.52-1.66 (2H, m)。
实施例24
N-｛2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-［4-（3-二乙基氨基丙基）苯基］乙基｝-N-羟基甲酰胺(I-24)
[化30]
Figure 335992DEST_PATH_IMAGE030
MS (ESI) m/z : 487(M＋H)+
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.29(0.5H, s), 8.07(0.5H, m), 7.75-7.89(2H, m), 7.04-7.24(6H, m), 5.64(0.5H, dd, J = 3.7, 11 Hz), 5.28-5.37(0.5H, m), 4.69-4.77(2H, m), 4.00-4.23(1H, m), 3.41-3.55(1H, m), 2.33-2.60(6H, m), 1.87(3H, t, J = 2.3 Hz), 1.61-1.72(2H, m), 0.91-1.01(6H, m)。
实施例25
N-｛2-（4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基）-1-［4-（3-吗啉-4-基丙基）苯基］乙基｝-N-羟基甲酰胺(I-25)
[化31]
Figure 20920DEST_PATH_IMAGE031
MS (ESI) m/z : 501(M＋H)+
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.37(0.5H, s), 8.08(0.5H, s), 7.76-7.89(2H, m), 7.04-7.24(6H, m), 5.64(0.5H, dd, J = 3.7, 12 Hz), 5.29-5.38(0.5H, m), 4.68-4.77(2H, m), 3.98-4.23(1H, m), 3.67(4H, br s), 3.40-3.53(1H, m), 2.52-2.63(2H, m), 2.24-2.46(6H, m), 1.87(3H, t, J = 2.3 Hz), 1.65-1.76(2H, m)。
实施例26
N-｛2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-［4-（4-吗啉-4-基丁基）-苯基］-乙基｝-N-羟基甲酰胺(I-26)
[化32]
MS (ESI) m/z : 515(M＋H)+
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.41(0.5H, s), 8.10(0.5H, s), 7.77-7.89(2H, m), 7.05-7.24(6H, m), 5.57-5.66(0.5H, m), 5.31-5.38(0.5H, m), 4.69-4.77(2H, m), 3.97-4.23(1H, m), 3.67(4H, dd, J = 4.1, 4.6 Hz), 3.40-3.53(1H, m), 2.52-2.63(2H, m), 2.24-2.46(6H, m), 1.87(3H, t, J = 2.3 Hz), 1.39-1.63(4H, m)。
实施例27
N-｛4-［1-（甲酰基羟基氨基）-2-（4-戊-2-炔基氧基苯磺酰基）乙基］苄基｝甲基磺酰胺(I-27)
[化33]
Figure 680889DEST_PATH_IMAGE033
MS (ESI) m/z : 495(M＋H)+
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.29(0.6H, s), 8.00(0.4H, s), 7.75-7.88(2H, m), 7.23-7.35(4H, m), 7.05-7.16(2H, m), 5.66(0.6H, dd, J = 3.7, 12 Hz), 5.31-5.41(0.4H, m), 4.71-4.80(2H, m), 4.26(2H, br s), 3.95-4.18(1H, m), 3.39-3.50(1H, m), 2.89(3H, br s), 2.24(2H, tq, J = 1.8, 7.3 Hz), 1.14(3H, t, J = 7.3 Hz)。
实施例28
N-｛4-［1-（甲酰基羟基氨基）-2-（4-辛-2-炔基氧基苯磺酰基）乙基］苄基｝甲基磺酰胺(I-28)
[化34]
Figure 563394DEST_PATH_IMAGE034
MS (ESI) m/z : 537(M＋H)+
1H-NMR (CDCl3) : δ 8.35(0.6H, s), 8.03(0.4H, s), 7.76-7.88(2H, m), 7.27-7.36(4H, m), 7.06-7.17(2H, m), 5.66(0.6H, dd, J = 3.7, 12 Hz), 5.34-5.42(0.4H, m), 4.72-4.82(2H, m), 4.23-4.33(2H, m), 3.94-4.18(1H, m), 3.38-3.51(1H, m), 2.90(1.2H, s), 2.89(1.8H, s), 2.22(2H, tt, J = 2.3, 7.3 Hz), 1.45-1.55(2H, m), 1.23-1.38(4H, m), 0.87(3H, t, J = 7.3 Hz)。
试验例1
ADAM17抑制实验
ADAM17的碱基序列由モス（Moss）等报道（Moss, M. L. et al., Nature 1997, 385, 733-736）。因此，按照常规方法从人单核细胞株THP-1细胞中获取cDNA，将其插入到表达载体中，接着将该载体在哺乳动物细胞或昆虫细胞中转化，使ADAM17表达而获取。
ADAM17抑制实验使用如上述那样得到的ADAM17作为酶，另外作为底物，使用含有膜结合型TNF的ADAM17切断序列的荧光合成底物 Nma(N-甲基邻氨基苯甲酸)-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-Arg-Ser-Ser-Lys-Dnp(二硝基苯基)-D-Arg-NH2 ，通过测定受试物质存在下或不存在下的ADAM17的活性来进行上述实验。以下显示ADAM17抑制实验的方法。
即，将利用分析缓冲液A（含有200mM氯化钠、5mM氯化钙、10μM硫酸锌、0.004%叠氮化钠、2mg/mL牛血清白蛋白的、50mM Tris-盐酸缓冲液(pH7.5)）调整的14units的酶液（将在25℃的条件下将1pmol的底物用1分钟分解的酶量定义为1unit）90μL、和利用分析缓冲液B(含有200mM氯化钠、5mM氯化钙、10μM硫酸锌、0.004%叠氮化钠、0.05%PLURONIC F-68的、50mM Tris-盐酸缓冲液(pH7.5))调整为20μM的荧光合成底物90μL混合，在37℃反应1.5小时。之后，利用荧光强度计(Fluoroskan Ascent)在激发波长355nm、测定波长460nm的条件下测定，求得酶活性。
由受试化合物的存在下和不存在下的酶活性求得抑制率，算出50%抑制浓度(IC50)。
由本试验得到的、本发明的N-羟基甲酰胺衍生物对于ADAM17的50%抑制浓度示于表1。
[表1]
Figure 837249DEST_PATH_IMAGE035
试验例2
ADAM10抑制实验
按照常规方法从THP-1细胞中获取ADAM10的cDNA，将其插入表达载体中，接着将该载体在哺乳动物细胞或昆虫细胞中转化，使ADAM10表达而获取。ADAM10抑制实验使用如上述那样得到的ADAM10作为酶，另外作为底物，使用荧光合成底物 Nma(N-甲基邻氨基苯甲酸)-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-Arg-Ser-Ser-Lys-Dnp(二硝基苯基)-D-Arg-NH2 ，通过测定在受试物质存在下或不存在下的ADAM10的活性来进行上述实验。以下显示ADAM10抑制实验的方法。
即，将利用分析缓冲液A（含有200mM氯化钠、5mM氯化钙、10μM硫酸锌、0.004%叠氮化钠、2mg/mL牛血清白蛋白的、50mM Tris-盐酸缓冲液(pH7.5)）调整的酶液90μL、和利用分析缓冲液B(含有200mM氯化钠、5mM氯化钙、10μM硫酸锌、0.004%叠氮化钠、0.05%PLURONIC F-68的、50mM Tris-盐酸缓冲液(pH7.5))调整为20μM的荧光合成底物90μL混合，在25℃反应5小时。之后，利用荧光强度计(Fluoroskan Ascent)，在激发波长355nm、测定波长460nm的条件测定，求得酶活性。
由受试化合物的存在下和不存在下的酶活性求得抑制率，算出50%抑制浓度(IC50)。
由本试验得到的本发明的N-羟基甲酰胺衍生物对于ADAM10的50%抑制浓度示于表2。
[表2]
产业上的可利用性
本发明的N-羟基甲酰胺衍生物显示优异的ADAM17抑制作用，作为ADAM17参与的疾病的治疗和预防用药物是有用的。另外，在本发明的N-羟基甲酰胺衍生物中，除了具有ADAM17的抑制作用，还一并具有ADAM10的抑制作用的物质作为ADAM17和ADAM10这两者强烈参与的疾病的治疗和预防用药物是更为有用的。

Claims (5)

1.通式（I）所示的化合物、或其盐或它们的溶剂化物，
[化学式1]
Figure 253331DEST_PATH_IMAGE001
上式（I）中，X表示亚苯基；
Y表示氢原子或-（CH2）mR1；
m表示0～4的任意整数；
R1表示
[化学式2]
Figure 673948DEST_PATH_IMAGE002
R2表示可被取代的C1～C6烷基、可被取代的芳基、或C1～C6烷氧基；
R3和R4分别独立地表示氢原子、C1～C6烷基，或R3和R4可与相邻的氮原子一起形成含氮杂环；
R5表示氢原子、C1～C6烷基或C1～C6烷基磺酰基；
Z表示氢原子或C1～C6烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物、或其盐或它们的溶剂化物，其中，
通式（I）所示的化合物为
N-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-（4-二乙基氨基甲基苯基）乙基］-N-羟基甲酰胺、
N-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-（4-二甲基氨基甲基苯基）乙基］-N-羟基甲酰胺、
N-｛4-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-（甲酰基羟基氨基）乙基］苄基｝-2-甲氧基乙酰胺、
N-｛4-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-（甲酰基羟基氨基）乙基］苄基｝甲基磺酰胺、
N-｛4-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-（甲酰基羟基-氨基）乙基］苄基｝苯甲酰胺、
N-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-（4-吗啉-4-基甲基苯基）乙基］-N-羟基甲酰胺、
N-羟基-N-［1-（4-吗啉-4-基甲基苯基）-2-（4-戊-2-炔基氧基苯磺酰基）乙基］甲酰胺、
N-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-（4-二甲基氨基苯基）乙基］-N-羟基甲酰胺、
N-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-（3-二甲基氨基苯基）乙基］-N-羟基甲酰胺、
N-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-（2-二甲基氨基苯基）乙基］-N-羟基甲酰胺、
N-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-（4-哌啶-1-基甲基苯基）乙基］-N-羟基甲酰胺、
N-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-（3-哌啶-1-基甲基苯基）乙基］羟基甲酰胺、
N-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-（3-吗啉-4-基甲基苯基）乙基］-N-羟基甲酰胺、
N-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-｛4-［（乙基甲基氨基）甲基］苯基］乙基｝-N-羟基甲酰胺、
N-（2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-｛3-［（乙基甲基氨基）甲基］苯基｝乙基）-N-羟基甲酰胺、
N-｛4-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-（甲酰基羟基氨基）乙基］苄基｝-N-甲基甲基磺酰胺、
N-｛4-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-（甲酰基羟基氨基）乙基］苄基｝-4-甲基苯磺酰胺、
N-｛4-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-（甲酰基羟基氨基）乙基］苄基｝-4、N-二甲基苯磺酰胺、
N-｛4-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-（甲酰基羟基氨基）乙基］苄基｝-N-甲基磺酰基甲基磺酰胺、
N-｛2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-［4-（2-二甲基氨基乙基）苯基］乙基｝-N-羟基甲酰胺、
N-｛2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-［4-（2-吗啉-4-基乙基）苯基］乙基｝-N-羟基甲酰胺、
N-（2-｛4-［2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-（甲酰基羟基氨基）乙基］苯基｝乙基）甲基磺酰胺、
N-｛2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-［4-（3-二甲基氨基丙基）苯基］乙基｝-N-羟基甲酰胺、
N-｛2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-［4-（3-二乙基氨基丙基）苯基］乙基｝-N-羟基甲酰胺、
N-｛2-（4-丁-2-炔基氧基-苯磺酰基）-1-［4-（3-吗啉-4-基丙基）苯基］乙基｝-N-羟基甲酰胺、
N-｛2-（4-丁-2-炔基氧基苯磺酰基）-1-［4-（4-吗啉-4-基丁基）-苯基］-乙基｝-N-羟基甲酰胺、
N-｛4-［1-（甲酰基羟基氨基）-2-（4-戊-2-炔基氧基苯磺酰基）乙基］苄基｝甲基磺酰胺、或、
N-｛4-［1-（甲酰基羟基氨基）-2-（4-辛-2-炔基氧基苯磺酰基）乙基］苄基｝甲基磺酰胺。
3.药物，其含有权利要求1或2所述的化合物、或其盐或它们的溶剂化物作为有效成分而成。
4.根据权利要求3所述的药物，其为ADAM17抑制剂。
5.根据权利要求3所述的药物，其为风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、克罗恩病、白塞病、多发性硬化症、斯耶格伦综合征、败血症、急性感染病、哮喘、特应性皮炎、牛皮癣或癌的预防或治疗剂。
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