JP2011195484A - ベンズアニリド誘導体 - Google Patents
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Abstract
【課題】腫瘍細胞におけるＨＩＦ−１の活性化を抑制し、かつ、低酸素適応に必要な遺伝子発現を抑制する新規な化合物、並びにこれを含有する医薬組成物及び抗癌剤の提供。
【解決手段】下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［式中、Ｄはハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ｔ−ブチル基などで表される基等を意味し、Ｒ１〜３はそれぞれ独立してハロゲン原子等を意味し、Ｚは窒素原子又は−Ｏ−等を意味し、Ｇは、Ｚが−Ｏ−、又は、−Ｓ−の場合は存在せず、Ｚが−ＣＲＺ−等の場合は、式
｛式中、Ｔはメチレン基又はカルボニル基等を意味し、Ｑは、水素原子、Ｃ３〜１０脂環式炭化水素基又はＣ６〜１４アリール基等を意味する。｝で表される基を意味する。］
【選択図】なし
【解決手段】下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
［式中、Ｄはハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ｔ−ブチル基などで表される基等を意味し、Ｒ１〜３はそれぞれ独立してハロゲン原子等を意味し、Ｚは窒素原子又は−Ｏ−等を意味し、Ｇは、Ｚが−Ｏ−、又は、−Ｓ−の場合は存在せず、Ｚが−ＣＲＺ−等の場合は、式
｛式中、Ｔはメチレン基又はカルボニル基等を意味し、Ｑは、水素原子、Ｃ３〜１０脂環式炭化水素基又はＣ６〜１４アリール基等を意味する。｝で表される基を意味する。］
【選択図】なし
Description
本発明は、ＨＩＦ−１の活性化を抑制する作用のある新規なベンズアニリド誘導体、並びにこれを含有する医薬組成物及び抗癌剤に関する。
腫瘍組織は正常組織に比べて低酸素状態にあることが知られている（非特許文献１）。このような低酸素環境で生存するために、腫瘍細胞は転写因子ＨＩＦ−1（Ｈｙｐｏｘｉａ Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ Ｆａｃｔｏｒ−１）を活性化し、解糖系関連遺伝子（ＬＤＨ、ＧＬＵＴ１）や血管新生因子（ＶＥＧＦ）などの種々の遺伝子の発現を亢進し、低酸素環境に適応していることが報告されている（非特許文献２）。
また、ＨＩＦ−１をノックアウトすることにより腫瘍細胞の増腫瘍性が低下することが報告されている（非特許文献３）、したがって、ＨＩＦ−１の活性化を抑制する化合物は、抗腫瘍作用剤として有用であることが期待される。さらに、ＨＩＦ−１の阻害作用を有する低分子化合物を開示した文献として非特許文献４がある。
Natl Cancer Inst, 2001, 93, 266-276
Nature Review Cancer, 2003, 3, 721-732
The EMBO Journal, 1998, 17(11), 3005-3015
Drug Discovery Today, 2007, 12, 853-859
本発明の目的は、腫瘍細胞におけるＨＩＦ−１の活性化を抑制し、かつ、低酸素適応に必要な遺伝子発現を抑制する新規な化合物、並びにこれを含有する医薬組成物及び抗癌剤を提供することにある。
本発明者らは、上記事情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、ある種のベンズアニリド誘導体が優れたＨＩＦ−１の活性化抑制作用を有することを見出して、本発明を完成した。
すなわち本発明は、以下の＜１＞〜＜１０＞に関する。
すなわち本発明は、以下の＜１＞〜＜１０＞に関する。
＜１＞一般式
［式中、Ｄはハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ｔ−ブチル基、又は、式
｛式中、Ｘは水素原子、トリフルオロメチル基、それぞれＡ群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、Ｃ３〜１０脂環式炭化水素基、Ｃ６〜１４アリール基、５ないし１４員複素環式基、もしくは、５ないし１４員芳香族複素環式基、又は、式
（式中、ＲＸ１は水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、又は、それぞれＡ群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ３〜１０脂環式炭化水素基、Ｃ６〜１４アリール基、５ないし１４員複素環式基、もしくは、５ないし１４員芳香族複素環式基を意味する。）
で表される基を意味する。｝
で表される基を意味し、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、又は、それぞれＡ群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル基、もしくは、Ｃ１〜６アルコキシ基を意味し（Ｒ１が複数存在する場合はそれらが互いに同一であっても異なっていてもよい。）、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、又は、それぞれＡ群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル基、もしくは、Ｃ１〜６アルコキシ基を意味し（Ｒ２が複数存在する場合はそれらが互いに同一であっても異なっていてもよい。）、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、又は、それぞれＡ群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル基、もしくは、Ｃ１〜６アルコキシ基を意味し（Ｒ３が複数存在する場合はそれらが互いに同一であっても異なっていてもよい。）、
Ｚは−ＣＲＺ−（ＲＺは水素原子又は水酸基）、窒素原子、−Ｏ−、又は、−Ｓ−を意味し、
Ｇは、Ｚが−Ｏ−、又は、−Ｓ−の場合は存在せず、Ｚが−ＣＲＺ−、又は、窒素原子の場合は、式
｛式中、Ｔはメチレン基、カルボニル基、スルホニル基、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−、−Ｎ（−ＣＨ３）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−ＣＨ３）−、又は、単結合を意味し、
Ｑは、水素原子、ハロゲン原子、それぞれＡ群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ３〜１０脂環式炭化水素基、Ｃ６〜１４アリール基、−ＮＲＱ１ＲＱ２（ＲＱ１及びＲＱ２はそれぞれ独立にＣ１〜６アルキル又はＣ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルキル基、５ないし１４員芳香族複素環式基を意味する。）、５ないし１４員複素環式基、もしくは、５ないし１４員芳香族複素環式基、又は式
で表される基を意味する。｝
で表される基を意味し、
Ａ群は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、トリフルオロメチル基、アミノ基、シアノ基、オキソ基、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１〜６アルキル基、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１〜６アルコキシ基、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基、及び、５ないし１４員複素環式基からなる。］
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
で表される基を意味する。｝
で表される基を意味し、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、又は、それぞれＡ群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル基、もしくは、Ｃ１〜６アルコキシ基を意味し（Ｒ１が複数存在する場合はそれらが互いに同一であっても異なっていてもよい。）、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、又は、それぞれＡ群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル基、もしくは、Ｃ１〜６アルコキシ基を意味し（Ｒ２が複数存在する場合はそれらが互いに同一であっても異なっていてもよい。）、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、又は、それぞれＡ群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル基、もしくは、Ｃ１〜６アルコキシ基を意味し（Ｒ３が複数存在する場合はそれらが互いに同一であっても異なっていてもよい。）、
Ｚは−ＣＲＺ−（ＲＺは水素原子又は水酸基）、窒素原子、−Ｏ−、又は、−Ｓ−を意味し、
Ｇは、Ｚが−Ｏ−、又は、−Ｓ−の場合は存在せず、Ｚが−ＣＲＺ−、又は、窒素原子の場合は、式
Ｑは、水素原子、ハロゲン原子、それぞれＡ群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ３〜１０脂環式炭化水素基、Ｃ６〜１４アリール基、−ＮＲＱ１ＲＱ２（ＲＱ１及びＲＱ２はそれぞれ独立にＣ１〜６アルキル又はＣ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルキル基、５ないし１４員芳香族複素環式基を意味する。）、５ないし１４員複素環式基、もしくは、５ないし１４員芳香族複素環式基、又は式
で表される基を意味し、
Ａ群は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、トリフルオロメチル基、アミノ基、シアノ基、オキソ基、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１〜６アルキル基、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１〜６アルコキシ基、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基、及び、５ないし１４員複素環式基からなる。］
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
＜２＞ Ｄが式
［式中、Ｘはトリフルオロメチル基、又は、それぞれＣ１〜６アルコキシ基で置換されていてもよいシクロヘキシル基、アダマンチル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、もしくは、チアゾリル基を意味する。］
で表される基である、上記＜１＞に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
で表される基である、上記＜１＞に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
＜３＞ Ｄが式
［式中、Ｘは１−アダマンチル基、フェニル基、又は、メトキシ基で置換されていてもよいピリジル基を意味する。］
で表される基である、上記＜１＞に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
で表される基である、上記＜１＞に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
＜４＞ Ｒ１が水素原子、ハロゲン原子、メチル基、又は、トリフルオロメチル基である、上記＜１＞〜＜３＞のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
＜５＞ Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子、メチル基、又は、トリフルオロメチル基である、上記＜１＞〜＜４＞のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
＜６＞ Ｒ３が水素原子、ハロゲン原子、メチル基、又は、トリフルオロメチル基である、上記＜１＞〜＜５＞のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
＜７＞ Ｚが窒素原子であり、
Ｇが式
［式中、Ｔはメチレン基、又は、カルボニル基を意味し、
Ｑは−ＮＲＱ１ＲＱ２（ＲＱ１及びＲＱ２はそれぞれ独立にＣ１〜３アルキル又はＣ１〜３アルコキシＣ１〜３アルキルを意味する。）、又は、Ｂ群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいピリジル基を意味し、
Ｂ群はアミノ基、メトキシメチル基、及び、メトキシエトキシメチル基からなる。］
で表される基である、上記＜１＞〜＜６＞のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
Ｇが式
Ｑは−ＮＲＱ１ＲＱ２（ＲＱ１及びＲＱ２はそれぞれ独立にＣ１〜３アルキル又はＣ１〜３アルコキシＣ１〜３アルキルを意味する。）、又は、Ｂ群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいピリジル基を意味し、
Ｂ群はアミノ基、メトキシメチル基、及び、メトキシエトキシメチル基からなる。］
で表される基である、上記＜１＞〜＜６＞のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
＜８＞ 前記化合物が、
４−［４−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニルカルバモイル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸 （２−メトキシ−エチル）メチル−アミド、
４−［４−（２−アミノ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イルカルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−Ｎ−（４−フェニルエチニル−フェニル）−ベンズアミド、
４−［４−（２−アミノ−ピリジン−３−イルカルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−Ｎ−［４−（２−メトキシ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−フェニル］−ベンズアミド、
Ｎ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−［（Ｎ）−４−（２−アミノ−ピリジン−３−イルカルボニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミド、又は、
Ｎ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−｛（Ｓ）−４−［６−（２−メトキシ−エトキシメチル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−メチル−ピペラジン−１−イルメチル｝−ベンズアミドである、上記＜１＞に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
４−［４−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニルカルバモイル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸 （２−メトキシ−エチル）メチル−アミド、
４−［４−（２−アミノ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イルカルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−Ｎ−（４−フェニルエチニル−フェニル）−ベンズアミド、
４−［４−（２−アミノ−ピリジン−３−イルカルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−Ｎ−［４−（２−メトキシ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−フェニル］−ベンズアミド、
Ｎ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−［（Ｎ）−４−（２−アミノ−ピリジン−３−イルカルボニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミド、又は、
Ｎ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−｛（Ｓ）−４−［６−（２−メトキシ−エトキシメチル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−メチル−ピペラジン−１−イルメチル｝−ベンズアミドである、上記＜１＞に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
＜９＞ 上記＜１＞〜＜８＞のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
＜１０＞ 上記＜１＞〜＜８＞のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を含む抗癌剤。
本発明によれば、腫瘍細胞におけるＨＩＦ−１の活性化を抑制し、かつ、低酸素適応に必要な遺伝子発現を抑制する新規な化合物、並びにこれを含有する医薬組成物及び抗癌剤が提供することができる。
以下、本発明の内容について詳細に説明する。
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体及び異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも、各異性体を任意の比率で含む混合物でもよい。従って例えば、本発明の化合物には、光学活性体及びラセミ体が存在することがありえるが、本発明においてはいずれにも限定されず、ラセミ体であっても、各光学活性体のいずれかであっても、各光学活性体を任意の比率で含む混合物でもよい。
また、結晶多形が存在することもあるが同様にいずれにも限定されず、いずれかの結晶形の単一物であっても混合物であってもよく、また、本発明には非晶質体も含まれ、そして、本発明に係る化合物には無水物と溶媒和物（特に水和物）とが包含される。さらに、本発明に係る化合物（Ｉ）が生体内で代謝（酸化、還元、加水分解、抱合等）されて生じる、いわゆる代謝物も本発明に包含される。またさらに、生体内で代謝（酸化、還元、加水分解、抱合等）を受けて本発明の化合物（Ｉ）を生成する化合物（いわゆるプロドラッグ）も本発明に包含される。
以下に、本明細書において記載する用語、記号等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。
なお、本明細書中において記載されている「置換基を有していてもよい」及び「置換されていてもよい」とは、「置換可能な部位に任意に組み合わせて１又は複数個の置換基を有してもよい」ということと同義である。
本明細書における「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。「ハロゲン原子」の好適例としては、例えば、塩素原子、ヨウ素原子を挙げることができる。
本明細書における「Ｃ１〜６アルキル基」とは、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、例えば、メチル基、エチル基、１−プロピル基（ｎ−プロピル基）、２−プロピル基（ｉ−プロピル基）、２−メチル−１−プロピル基（ｉ−ブチル基）、２−メチル−２−プロピル基（ｔｅｒｔ−ブチル基）、１−ブチル基（ｎ−ブチル基）、２−ブチル基（ｓ−ブチル基）、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−１−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、１−へキシル基、２−へキシル基、３−へキシル基、２−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、４−メチル−１−ペンチル基、２−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、２−メチル−３−ペンチル基、３−メチル−３−ペンチル基、２，３−ジメチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−１−ブチル基、２，２−ジメチル−１−ブチル基、２−エチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−２−ブチル基、２，３−ジメチル−２−ブチル基が挙られる。
本明細書における「Ｃ１〜６アルコキシ基」とは、前記定義の「Ｃ１〜６アルキル基」が結合した酸素原子を意味し、具体例としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、２−プロピルオキシ基、１−ペンチルオキシ基、１−ヘキシルオキシ基が挙げられる。
本明細書における「Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基」とは、前記定義の「Ｃ１〜６アルコキシ基」が結合した前記定義の「Ｃ１〜６アルキル基」を意味し、具体例としては、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、２−メトキシエチル基、（２−プロピルオキシ）メチル基、６−ヘキシルオキシヘキシル基が挙げられる。
本明細書における「Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基」とは前記定義の「Ｃ１〜６アルコキシ基」が結合した前記定義の「Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基」を意味し、具体例としては、例えば、メトキエトキシエチル基が挙げられる。
「Ｃ２〜６アルケニル基」とは、二重結合を１個有する、炭素数２ないし６個の直鎖状又は分枝鎖状のアルケニル基を意味し、具体例としては、例えば、エテニル基（ビニル基）、１−プロペニル基、２−プロペニル基（アリル基）、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基が挙げられる。
「Ｃ２〜６アルキニル基」とは、三重結合を１個有する、炭素数２ないし６個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキニル基を意味し、具体例としては、例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基が挙げられる。
本明細書中において「Ｃ３〜８脂環式炭化水素基」とは、炭素数３〜８の環状の炭化水素基であり、「Ｃ３〜８のシクロアルキル基」、「Ｃ３〜８シクロアルケニル基」、及び「Ｃ３〜８シクロアルキニル基」で定義された置換基を意味する。具体例としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキシニル基が挙げられる。
「Ｃ３〜８シクロアルキル基」とは、炭素数３〜８（好ましくは炭素数３〜６）の環状飽和炭化水素基であり、具体例としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基が挙げられる。
本明細書中において「Ｃ６〜１４アリール基」とは、炭素数６ないし１４の芳香族環式基をいい、具体例としては、例えば、ベンゼン、ペンタレン、インデン、ナフタレン、アズレン、ヘプタレン、ビフェニレン、インダセン、アセナフチレン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセンが挙げられ、好ましくはベンゼン、ペンタレン、インデン、ナフタレン、アズレンである。
「Ｃ６〜１４アリール基」とは、炭素数６〜１４（好ましくは炭素数６〜１０）の芳香族炭化水素から水素原子１個を除いた１価の基であり、具体例としては、例えば、フェニル基、ビフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、トリル基、キシリル基が挙げられ、薬理活性がより向上する傾向にあることからフェニル基、ナフチル基がより好ましい。なお、ここでいうＣ６〜１４アリール基は、１価の基のみならず、さらに水素原子１個を除いた２価の基も意味する。
本明細書中において「５ないし１４員複素環式基」とは、環式基の環を構成する原子の数が５ないし１４であり、その環式基の環を構成する原子の種類が窒素原子、硫黄原子及び酸素原子等のヘテロ原子を１以上含む芳香族でない環式基を意味する。具体例としては、例えば、ピロリジニル基、ピロリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、Ｎ−メチルピペラジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、モルフォリニル基、テトラヒドロピラニル基、アゼチジニル基、オキセタニル基、オキサチオラニル基、ピリドン環、２−ピロリドン環、エチレンウレア環、１，３−ジオキソラン環、１，３−ジオキサン環、１，４−ジオキサン環、フタルイミド環、スクシンイミド環等の非芳香族複素環式基が挙げられる。かかる「５ないし１４員非芳香族複素環式基」としては、好ましくはピロリジニル基、ピペリジニル基、モルフォリニル基等が挙げられ、より好ましくはピロリジニル基、ピペリジニル基、モルフォリニル基、ピロール環等が挙げられる。
本明細書中において「５ないし１４員芳香族複素環式基」とは、環式基の環を構成する原子の数が５ないし１４であり、その環式基の環を構成する原子の種類が窒素原子、硫黄原子及び酸素原子等のヘテロ原子を１以上含む芳香族である環式基を意味する。具体例としては、例えば、ピロール環、ピリジン環、ピリドン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピラゾール環、イミダゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、インドール環、イソインドール環、インドリジン環、プリン環、インダゾール環、キノリン環、イソキノリン環、キノリジン環、フタラジン環、ナフチリジン環、キノキサリン環、キナゾリン環、シンノリン環、プテリジン環、イミダゾピリジン環、イミダゾトリアジン環、ピラジノピリダジン環、アクリジン環、フェナントリジン環、カルバゾール環、カルバゾリン環、ペリミジン環、フェナントロリン環、フェナシン環、オキサジアゾール環、ベンズイミダゾール、ピロロピリジン環、ピロロピリミジン環、ピリドピリミジン環等の含窒素芳香族複素環；チオフェン環、ベンゾチオフェン環等の含硫黄芳香族複素環；フラン環、ピラン環、シクロペンタピラン環、ベンゾフラン環、イソベンゾフラン環等の含酸素芳香族複素環；チアゾール環、チアジゾール環、イソチアゾール環、ベンズオキサゾール環、ベンズチアゾール環、ベンズチアジアゾール環、フェノチアジン環、イソキサゾール環、フラザン環、フェノキサジン環、ピラゾロオキサゾール環、イミダゾチアゾール環、チエノフラン環、フロピロール環、ピリドオキサジン環、フロピリジン環、フロピリミジン環、チエノピリミジン環、オキサゾール環等の窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる２個以上の異原子を含んでなる芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中において「薬理学的に許容される塩」としては、特に種類は限定されないが、例えば、塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等の無機酸の付加塩；酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機カルボン酸の付加塩；メタンスルホン酸塩、ヒドロキシメタンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、タウリン塩等の有機スルホン酸の付加塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩、フェネチルベンジルアミン塩等のアミンの付加塩；アルギニン塩、リジン塩、セリン塩、グリシン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸の付加塩を挙げることができる。
＜一般合成方法＞
本発明に係る、式（１−１）で表される化合物（以下、化合物（１−１）という。）の製造法について述べる。本発明に係る化合物は、通常の有機合成手段を用いて合成することができるが、例えば化合物（１−１）のうち、以下の式（１−２）、式（１−３）、式（１−４)、および式（１−５）で示される化合物（以下、それぞれ化合物（１−２）、化合物（１−３）、化合物（１−４)、化合物（１−５）という。）は、以下の［製造方法１］等に示す方法により合成することができる。なお、以下の記載中「Ｂｏｃ」はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味し、「Ｎｓ」は２−ニトロベンゼンスルホニルを意味する。
本発明に係る、式（１−１）で表される化合物（以下、化合物（１−１）という。）の製造法について述べる。本発明に係る化合物は、通常の有機合成手段を用いて合成することができるが、例えば化合物（１−１）のうち、以下の式（１−２）、式（１−３）、式（１−４)、および式（１−５）で示される化合物（以下、それぞれ化合物（１−２）、化合物（１−３）、化合物（１−４)、化合物（１−５）という。）は、以下の［製造方法１］等に示す方法により合成することができる。なお、以下の記載中「Ｂｏｃ」はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味し、「Ｎｓ」は２−ニトロベンゼンスルホニルを意味する。
［製造方法１］化合物（１−１）の代表的製造方法
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｄ、ＧおよびＺは前記定義と同意義を意味する。〕
［製造方法１−１］化合物（１−１）の製造方法
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｄ、ＧおよびＺは前記定義と同意義を意味し、Ｌはハロゲンやトリフレート、メシレートまたはトシレートを意味する。〕
化合物（２−１）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例、または［製造方法１−１１］から［製造方法１−２０］等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物（３−１）は、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例または［製造方法１−２１］等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物（４−１）は、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例または［製造方法１−２２］等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物（２−１）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例、または［製造方法１−１１］から［製造方法１−２０］等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物（３−１）は、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例または［製造方法１−２１］等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物（４−１）は、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例または［製造方法１−２２］等に記載の方法を用いて製造することもできる。
［工程１］
本工程は、化合物（２−１）と化合物（３−１）を塩基存在下で反応させて化合物（１−１）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、水、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応に用いる塩基としてはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどを用いることができる。化合物（２−１）は化合物（３−１）に対して１当量から１０当量用いることができ、好ましくは１当量から２当量用いる。塩基は化合物（２−１）に対して１当量から３当量用いることができ、好ましくは１．５当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。
本工程は、化合物（２−１）と化合物（３−１）を塩基存在下で反応させて化合物（１−１）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、水、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。本反応に用いる塩基としてはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどを用いることができる。化合物（２−１）は化合物（３−１）に対して１当量から１０当量用いることができ、好ましくは１当量から２当量用いる。塩基は化合物（２−１）に対して１当量から３当量用いることができ、好ましくは１．５当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。
［工程２］
本工程は、化合物（２−１）と化合物（４−１）を還元剤存在下で反応させて化合物（１−１）を得る工程である。本工程は、酢酸または塩酸などの酸を触媒量から溶媒量加えて行うことができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、水、酢酸、またはこれらの混合溶媒などを用いることができ、好ましくはジクロロメタンを用いる。本反応に用いる還元剤としてはα−ピコリンボラン、ピリジン−ボラン、ナトリウム シアノボロハイドライド、ナトリウム トリアセトキシボロハイドライドなどを用いることができ、好ましくはナトリウム トリアセトキシボロハイドライドを用いる。化合物（２−１）は化合物（４−１）に対して１当量から５当量用いることができ、好ましくは１当量から１．５当量用いる。還元剤は化合物（２−１）に対して０．５当量から５当量用いることができ、好ましくは１当量から１．５当量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から４８時間である。
本工程は、化合物（２−１）と化合物（４−１）を還元剤存在下で反応させて化合物（１−１）を得る工程である。本工程は、酢酸または塩酸などの酸を触媒量から溶媒量加えて行うことができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、水、酢酸、またはこれらの混合溶媒などを用いることができ、好ましくはジクロロメタンを用いる。本反応に用いる還元剤としてはα−ピコリンボラン、ピリジン−ボラン、ナトリウム シアノボロハイドライド、ナトリウム トリアセトキシボロハイドライドなどを用いることができ、好ましくはナトリウム トリアセトキシボロハイドライドを用いる。化合物（２−１）は化合物（４−１）に対して１当量から５当量用いることができ、好ましくは１当量から１．５当量用いる。還元剤は化合物（２−１）に対して０．５当量から５当量用いることができ、好ましくは１当量から１．５当量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から４８時間である。
［製造方法１−２］化合物（１−３）の製造方法
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｇ、ＬおよびＺは前記定義と同意義を意味し、Ｈａｌはハロゲン原子またはトリフラートを意味し、Ｘはそれぞれ前記Ａ群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、Ｃ６〜１４アリール基、もしくは、５ないし１４員芳香族複素環式基、又は、式
（式中、ＲＸ１は水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、又は、それぞれＡ群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ３〜１０脂環式炭化水素基、Ｃ６〜１４アリール基、５ないし１４員複素環式基、もしくは、５ないし１４員芳香族複素環式基を意味する。）で表される基を意味する。〕
化合物（５）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
化合物（６）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
化合物（２−１）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例、または［製造方法１−１１］から［製造方法１−２０］等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物（７）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物（８）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、［製造方法１−２３］等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物（９）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
化合物（５）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
化合物（６）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
化合物（２−１）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例、または［製造方法１−１１］から［製造方法１−２０］等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物（７）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物（８）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、［製造方法１−２３］等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物（９）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
［工程３］
本工程は、化合物（５）を化合物（６）と塩基存在下で反応させ、化合物（３−２）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウムなどを用いることができる。反応を促進するために、触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加えることもできる。化合物（６）は化合物（５）に対して１当量から５当量用いることができ、好ましくは１当量から１．５当量用いる。塩基は化合物（５）に対して０．５当量から溶媒量用いることができ、好ましくは１当量から１．５当量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から４８時間である。
本工程は、化合物（５）を化合物（６）と塩基存在下で反応させ、化合物（３−２）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウムなどを用いることができる。反応を促進するために、触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加えることもできる。化合物（６）は化合物（５）に対して１当量から５当量用いることができ、好ましくは１当量から１．５当量用いる。塩基は化合物（５）に対して０．５当量から溶媒量用いることができ、好ましくは１当量から１．５当量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から４８時間である。
［工程４］
本工程は化合物（３−２）と化合物（２−１）を塩基存在下で反応させ、化合物（１−２）を得る工程である。［製造方法１−１］工程１と同様の方法で製造可能である。
本工程は化合物（３−２）と化合物（２−１）を塩基存在下で反応させ、化合物（１−２）を得る工程である。［製造方法１−１］工程１と同様の方法で製造可能である。
［工程５］
本工程は、化合物（１−２）と化合物（７）とを反応させて化合物（１−３）を得る工程である。パラジウム触媒、塩基、銅触媒の存在下、化合物（１−２）を化合物（７）と反応させることにより化合物（１−３）を得ることができる。良好な結果を得るため、ホスフィン配位子を添加してもよい。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。パラジウム触媒としては、例えば、パラジウム（ＩＩ）アセテート、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などを用いることができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、またはピリジンなどを用いることができる。ホスフィン配位子としては、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィンなどを用いることができる。本反応は銅触媒を加えて行うこともできる。銅触媒としては、銅、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）などを用いることができる。化合物（７）は化合物（１−２）に対して１当量から５当量用いる。パラジウム触媒は化合物（１−２）に対して０．０１当量から０．３当量用いる。塩基は化合物（１−２）に対して２当量から５当量用いる。ホスフィン配位子は化合物（１−２）に対して０．０１当量から１．２当量用いる。銅触媒は化合物（１−２）に対して０．００１当量から０．３当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は３０分間から２４時間である。
本工程は、化合物（１−２）と化合物（７）とを反応させて化合物（１−３）を得る工程である。パラジウム触媒、塩基、銅触媒の存在下、化合物（１−２）を化合物（７）と反応させることにより化合物（１−３）を得ることができる。良好な結果を得るため、ホスフィン配位子を添加してもよい。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。パラジウム触媒としては、例えば、パラジウム（ＩＩ）アセテート、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などを用いることができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、またはピリジンなどを用いることができる。ホスフィン配位子としては、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィンなどを用いることができる。本反応は銅触媒を加えて行うこともできる。銅触媒としては、銅、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）などを用いることができる。化合物（７）は化合物（１−２）に対して１当量から５当量用いる。パラジウム触媒は化合物（１−２）に対して０．０１当量から０．３当量用いる。塩基は化合物（１−２）に対して２当量から５当量用いる。ホスフィン配位子は化合物（１−２）に対して０．０１当量から１．２当量用いる。銅触媒は化合物（１−２）に対して０．００１当量から０．３当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は３０分間から２４時間である。
［工程６］
本工程は化合物（５）と化合物（８）を塩基存在下で反応させ、化合物（３−３）を得る工程である。［製造方法１−２］工程３と同様の方法で製造可能である。
本工程は化合物（５）と化合物（８）を塩基存在下で反応させ、化合物（３−３）を得る工程である。［製造方法１−２］工程３と同様の方法で製造可能である。
［工程７］
本工程は化合物（３−３）と化合物（２−１）を塩基存在下で反応させ、化合物（１−４）を得る工程である。［製造方法１−１］工程１と同様の方法で製造可能である。
本工程は化合物（３−３）と化合物（２−１）を塩基存在下で反応させ、化合物（１−４）を得る工程である。［製造方法１−１］工程１と同様の方法で製造可能である。
［工程８］
本工程は、パラジウム触媒、塩基、銅触媒存在下、化合物（１−４）と化合物（９）を反応させて化合物（１−３）を得る工程である。［製造方法１−２］工程５と同様の方法で製造可能である。
本工程は、パラジウム触媒、塩基、銅触媒存在下、化合物（１−４）と化合物（９）を反応させて化合物（１−３）を得る工程である。［製造方法１−２］工程５と同様の方法で製造可能である。
［製造方法１−３］化合物（１−５）の製造方法
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｄ、およびＬは前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（２−２）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。もしくは［製造方法１−１２］等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物（３−１）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに実施例中の製造例または［製造方法１−２１］等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物（２−２）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。もしくは［製造方法１−１２］等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物（３−１）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに実施例中の製造例または［製造方法１−２１］等に記載の方法を用いて製造することもできる。
［工程９］
本工程は［製造方法１−１］工程１と同様の方法で化合物（２−２）と化合物（３−１）を反応させたのち、［製造方法１−１１］工程２０と同様の方法でＢｏｃ基を除去することで化合物（１−５）を得る工程である。
本工程は［製造方法１−１］工程１と同様の方法で化合物（２−２）と化合物（３−１）を反応させたのち、［製造方法１−１１］工程２０と同様の方法でＢｏｃ基を除去することで化合物（１−５）を得る工程である。
［製造方法１−４］化合物（１−６）の製造方法
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＤおよびＱは前記定義と同意義を意味し、Ｈａｌはハロゲン原子を意味する。〕
化合物（１−５）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに実施例中の製造例または［製造方法１−３］等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物（１０）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
化合物（１１）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
化合物（１−５）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに実施例中の製造例または［製造方法１−３］等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物（１０）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
化合物（１１）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
［工程１０］
本工程は、化合物（１０）と化合物（１−５）を縮合剤存在下で反応させ、化合物（１−６）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。縮合剤としては、ＢＯＰ（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ（トリ（ジメチルアミノ））ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート）、ＷＳＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩）、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド）などを用いることができる。反応を促進するために、触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加えることもできる。また、本工程は、トリエチルアミンなどの塩基を１当量から５当量加えて行うこともできる。化合物（１０）は化合物（１−５）に対して１当量から３当量用いることができ、好ましくは１当量から１．５当量用いる。縮合剤は化合物（１０）に対して１当量から３当量用いることができ、好ましくは１当量から１．５当量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から４８時間である。
本工程は、化合物（１０）と化合物（１−５）を縮合剤存在下で反応させ、化合物（１−６）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。縮合剤としては、ＢＯＰ（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ（トリ（ジメチルアミノ））ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート）、ＷＳＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩）、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド）などを用いることができる。反応を促進するために、触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加えることもできる。また、本工程は、トリエチルアミンなどの塩基を１当量から５当量加えて行うこともできる。化合物（１０）は化合物（１−５）に対して１当量から３当量用いることができ、好ましくは１当量から１．５当量用いる。縮合剤は化合物（１０）に対して１当量から３当量用いることができ、好ましくは１当量から１．５当量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から４８時間である。
［工程１１］
本工程は、化合物（１−５）を化合物（１１）と塩基存在下で反応させ、化合物（１−６）を得る工程である。［製造方法１−２］工程３と同様の方法で製造することもできる。
本工程は、化合物（１−５）を化合物（１１）と塩基存在下で反応させ、化合物（１−６）を得る工程である。［製造方法１−２］工程３と同様の方法で製造することもできる。
［製造方法１−５］化合物（１−７）の製造方法
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｄ、ＱおよびＬは前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（１−５）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに実施例中の製造例または［製造方法１−３］等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物（１３）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
化合物（１−５）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに実施例中の製造例または［製造方法１−３］等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物（１３）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
［工程１２］
本工程は、塩基の存在下、化合物（１−５）と化合物（１３）を反応させて化合物（１−７）を得る工程である。［製造方法１−１］工程１と同様の方法で製造可能である。
本工程は、塩基の存在下、化合物（１−５）と化合物（１３）を反応させて化合物（１−７）を得る工程である。［製造方法１−１］工程１と同様の方法で製造可能である。
［製造方法１−６］化合物（１−８）の製造方法
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＤおよびＱは前記定義と同意義を意味し、Ｈａｌはハロゲン原子を意味する。〕
化合物（１−５）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに実施例中の製造例または［製造方法１−３］等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物（１４）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
化合物（１−５）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに実施例中の製造例または［製造方法１−３］等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物（１４）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
［工程１３］
本工程は、化合物（１−５）を化合物（１４）と塩基存在下で反応させ、化合物（１−８）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウムなどを用いることができる。反応を促進するために、触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加えることもできる。化合物（１４）は化合物（１−５）に対して１当量から５当量用いることができ、好ましくは１当量から１．５当量用いる。塩基は化合物（１４）に対して０．５当量から溶媒量用いることができ、好ましくは１当量から１．５当量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から４８時間である。
本工程は、化合物（１−５）を化合物（１４）と塩基存在下で反応させ、化合物（１−８）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウムなどを用いることができる。反応を促進するために、触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加えることもできる。化合物（１４）は化合物（１−５）に対して１当量から５当量用いることができ、好ましくは１当量から１．５当量用いる。塩基は化合物（１４）に対して０．５当量から溶媒量用いることができ、好ましくは１当量から１．５当量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から４８時間である。
［製造方法１−７］化合物（１−９）の製造方法
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＤは前記定義と同意義を意味する。Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３〜１０シクロアルキル基、あるいは結合している炭素原子と一緒になって置換されていてもよいＣ３〜１０脂環式炭化水素基、５ないし１４員複素環式基を意味する。〕
化合物（１−５）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに実施例中の製造例または［製造方法１−３］等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物（１５）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
化合物（１−５）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに実施例中の製造例または［製造方法１−３］等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物（１５）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
［工程１４］
本工程は、化合物（１−５）と化合物（１５）を還元剤存在下で反応させて化合物（１−９）を得る工程である。［製造方法１−１］工程２と同様の方法で製造可能である。
本工程は、化合物（１−５）と化合物（１５）を還元剤存在下で反応させて化合物（１−９）を得る工程である。［製造方法１−１］工程２と同様の方法で製造可能である。
［製造方法１−８］化合物（１−１０）の製造方法
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＤおよびＱは前記定義と同意義を意味し、Ｈａｌはハロゲン原子を意味する。〕
化合物（１−５）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに実施例中の製造例または［製造方法１−３］等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物（１６）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物（１−５）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに実施例中の製造例または［製造方法１−３］等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物（１６）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例等に記載の方法を用いて製造することもできる。
［工程１５］
本工程は、化合物（１−５）を化合物（１６）と塩基存在下で反応させ、化合物（１−１０）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウムなどを用いることができる。化合物（１６）は化合物（１−５）に対して１当量から５当量用いる。塩基は化合物（１−５）に対して１当量以上用いることができ、好ましくは１当量から２当量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から４８時間である。
本工程は、化合物（１−５）を化合物（１６）と塩基存在下で反応させ、化合物（１−１０）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウムなどを用いることができる。化合物（１６）は化合物（１−５）に対して１当量から５当量用いる。塩基は化合物（１−５）に対して１当量以上用いることができ、好ましくは１当量から２当量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から４８時間である。
［製造方法１−９］化合物（１−１１）の製造方法
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｄ、ＲＱ１およびＲＱ２は前記定義と同意義を意味する。Ｒ４はニトロ基等の電気吸引基が置換していても良いＣ６〜１４アリール基または５ないし１４員環芳香族複素環式基を意味する。〕
化合物（１７）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
化合物（１８）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
化合物（１−５）は、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに実施例中の製造例または[製造方法１−３]等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物（１７）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
化合物（１８）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
化合物（１−５）は、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに実施例中の製造例または[製造方法１−３]等に記載の方法を用いて製造することもできる。
［工程１６］
本工程は、化合物（１７）を化合物（１８）と塩基存在下で反応させ、化合物（１９）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウムなどを用いることができる。化合物（１８）は化合物（１７）に対して１当量から５当量用いることができ、好ましくは１当量から１．５当量用いる。塩基は化合物（１７）に対して０．５当量から溶媒量用いることができ、好ましくは１当量から１．５当量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から４８時間である。
本工程は、化合物（１７）を化合物（１８）と塩基存在下で反応させ、化合物（１９）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウムなどを用いることができる。化合物（１８）は化合物（１７）に対して１当量から５当量用いることができ、好ましくは１当量から１．５当量用いる。塩基は化合物（１７）に対して０．５当量から溶媒量用いることができ、好ましくは１当量から１．５当量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から４８時間である。
［工程１７］
本工程は、化合物（１−５）を化合物（１９）と塩基存在下で反応させ、化合物（１−１１）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウムなどを用いることができる。化合物（１９）は化合物（１−５）に対して１当量から５当量用いることができ、好ましくは１当量から１．５当量用いる。塩基は化合物（１９）に対して１当量から溶媒量用いることができ、好ましくは１当量から１．５当量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から４８時間である。
本工程は、化合物（１−５）を化合物（１９）と塩基存在下で反応させ、化合物（１−１１）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウムなどを用いることができる。化合物（１９）は化合物（１−５）に対して１当量から５当量用いることができ、好ましくは１当量から１．５当量用いる。塩基は化合物（１９）に対して１当量から溶媒量用いることができ、好ましくは１当量から１．５当量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から４８時間である。
［製造方法１−１０］化合物（１−１２）の製造方法
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｄ、ＲＱ１およびＲＱ２は前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（１８）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。もしくは実施例中の製造例等に記載の方法で製造することもできる。
化合物（１−５）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例または[製造方法１−３]等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物（１８）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。もしくは実施例中の製造例等に記載の方法で製造することもできる。
化合物（１−５）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例または[製造方法１−３]等に記載の方法を用いて製造することもできる。
［工程１８］
本工程は、スルフリルクロライドと化合物（１８）を反応させ、次いで化合物（１−５）を反応させることにより化合物（１−１２）を得る工程である。良好な結果を得るため、塩基を添加してもよい。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒などを用いることができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、またはピリジンなどを用いることができる。化合物（１８）は化合物（１−５）に対して１当量から５当量用いる。スルフリルクロライドは化合物（１−５）に対して１当量から５当量用いる。塩基は化合物（１−５）に対して１当量から５当量用いる。反応温度は−７８℃から室温であり、反応時間は５分間から２４時間である。
本工程は、スルフリルクロライドと化合物（１８）を反応させ、次いで化合物（１−５）を反応させることにより化合物（１−１２）を得る工程である。良好な結果を得るため、塩基を添加してもよい。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒などを用いることができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、またはピリジンなどを用いることができる。化合物（１８）は化合物（１−５）に対して１当量から５当量用いる。スルフリルクロライドは化合物（１−５）に対して１当量から５当量用いる。塩基は化合物（１−５）に対して１当量から５当量用いる。反応温度は−７８℃から室温であり、反応時間は５分間から２４時間である。
［製造方法１−１１］化合物（２−３）の製造方法
〔式中、Ｒ１およびＬは前記定義と同意義を意味し、Ｈａｌはハロゲン原子を意味し、Ｒ７はそれぞれ前記Ａ群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ３〜１０脂環式炭化水素基、Ｃ６〜１４アリール基、５ないし１４員複素環式基、もしくは、５ないし１４員芳香族複素環式基を意味する。〕
化合物（２０）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
化合物（２１）および（２２）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
化合物（２０）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
化合物（２１）および（２２）は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
［工程１９］
本工程は、化合物（２０）を化合物（２１）もしくは（２２）と反応させ、化合物（２３）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。化合物（２１）および（２２）は化合物（２０）に対して１当量から５当量用いることができ、好ましくは１当量から１．５当量用いる。反応温度は−７８℃から室温であり、反応時間は１０分間から６時間である。
本工程は、化合物（２０）を化合物（２１）もしくは（２２）と反応させ、化合物（２３）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。化合物（２１）および（２２）は化合物（２０）に対して１当量から５当量用いることができ、好ましくは１当量から１．５当量用いる。反応温度は−７８℃から室温であり、反応時間は１０分間から６時間である。
［工程２０］
本工程は、酸性条件下でＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）基を除去し、化合物（２３）から化合物（２−３）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、メタノールやエタノールなどのアルコール系溶媒、水、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。酸としては、トリフルオロ酢酸や塩化水素-酢酸エチル溶液、塩酸、臭化水素酸、硫酸などを用いることができる。酸の量は触媒量から溶媒量用いることができる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から４８時間である。
本工程は、酸性条件下でＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）基を除去し、化合物（２３）から化合物（２−３）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、メタノールやエタノールなどのアルコール系溶媒、水、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。酸としては、トリフルオロ酢酸や塩化水素-酢酸エチル溶液、塩酸、臭化水素酸、硫酸などを用いることができる。酸の量は触媒量から溶媒量用いることができる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は１０分間から４８時間である。
［製造方法１−１２］化合物（２−２）および（２−４）の製造方法
〔式中、Ｒ１およびＱは前記定義と同意義を意味し、Ｈａｌはハロゲン原子を意味する。〕
化合物(２４)は市販品から公知の方法で製造することもできる。
化合物(２４)は市販品から公知の方法で製造することもできる。
［工程２１］
本工程は、化合物（２４）を２−ニトロベンゼンスルホニルクロライドを反応させることにより化合物（２５）を得る工程である。良好な結果を得るため、塩基を添加してもよい。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、またはピリジンなどを用いることができる。２−ニトロベンゼンスルホニルクロライドは化合物（２４）に対して０．１当量から０．２当量用いる。塩基は化合物（２４）に対して１当量から５当量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は５分間から２４時間である。
本工程は、化合物（２４）を２−ニトロベンゼンスルホニルクロライドを反応させることにより化合物（２５）を得る工程である。良好な結果を得るため、塩基を添加してもよい。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、またはピリジンなどを用いることができる。２−ニトロベンゼンスルホニルクロライドは化合物（２４）に対して０．１当量から０．２当量用いる。塩基は化合物（２４）に対して１当量から５当量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は５分間から２４時間である。
［工程２２］
本工程は、化合物（２５）と化合物（１０）を縮合剤存在下で反応させ、化合物（２６）を得る工程である。［製造方法１−４］工程１０と同様の方法で製造可能である。
本工程は、化合物（２５）と化合物（１０）を縮合剤存在下で反応させ、化合物（２６）を得る工程である。［製造方法１−４］工程１０と同様の方法で製造可能である。
［工程２３］
本工程は、化合物（２５）と化合物（１１）を塩基存在下で反応させ、化合物（２６）を得る工程である。［製造方法１−２］工程３と同様の方法で製造可能である。
本工程は、化合物（２５）と化合物（１１）を塩基存在下で反応させ、化合物（２６）を得る工程である。［製造方法１−２］工程３と同様の方法で製造可能である。
［工程２４］
本工程は、化合物（２６）を塩基存在下、チオールを反応させることによりＮｓ基を除去し、化合物（２−４）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、アセトニトリル、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、水酸化リチウムなどを用いることができる。チオールとしては、例えば、メルカプト酢酸、チオフェノールなどを用いることができる。塩基は化合物（２６）に対して１当量から５０当量用いる。チオールは化合物（２６）に対して１当量から１０当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は５分間から２４時間である。
本工程は、化合物（２６）を塩基存在下、チオールを反応させることによりＮｓ基を除去し、化合物（２−４）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、アセトニトリル、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、水酸化リチウムなどを用いることができる。チオールとしては、例えば、メルカプト酢酸、チオフェノールなどを用いることができる。塩基は化合物（２６）に対して１当量から５０当量用いる。チオールは化合物（２６）に対して１当量から１０当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は５分間から２４時間である。
［工程２５］
本工程は、化合物（２４）をジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネートと反応させ、化合物（２−２）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、メタノールやエタノールなどのアルコール系溶媒、水、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。反応を促進するために塩基を用いることもでき、塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどを用いることができる。化合物（２４）はジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネートに対して１当量から２０当量用いることができ、好ましくは５当量から１０当量用いる。塩基は化合物（２４）に対して０．５当量から溶媒量用いることができ、好ましくは５当量から１０当量用いる。反応温度は０℃から室温であり、反応時間は１０分間から４８時間である。
本工程は、化合物（２４）をジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネートと反応させ、化合物（２−２）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、メタノールやエタノールなどのアルコール系溶媒、水、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。反応を促進するために塩基を用いることもでき、塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどを用いることができる。化合物（２４）はジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネートに対して１当量から２０当量用いることができ、好ましくは５当量から１０当量用いる。塩基は化合物（２４）に対して０．５当量から溶媒量用いることができ、好ましくは５当量から１０当量用いる。反応温度は０℃から室温であり、反応時間は１０分間から４８時間である。
［工程２６］
本工程は、化合物（２−２）と化合物（１０）を縮合剤存在下で反応させ、化合物（２７）を得る工程である。［製造方法１−４］工程１０と同様の方法で製造可能である。
本工程は、化合物（２−２）と化合物（１０）を縮合剤存在下で反応させ、化合物（２７）を得る工程である。［製造方法１−４］工程１０と同様の方法で製造可能である。
［工程２７］
本工程は、化合物（２−２）と化合物（１１）を塩基存在下で反応させ、化合物（２７）を得る工程である。［製造方法１−２］工程３と同様の方法で製造可能である。
本工程は、化合物（２−２）と化合物（１１）を塩基存在下で反応させ、化合物（２７）を得る工程である。［製造方法１−２］工程３と同様の方法で製造可能である。
［工程２８］
本工程は、酸性条件下でＢｏｃ基を除去し、化合物（２７）から化合物（２−４）を得る工程である。［製造方法１−１１］工程２０と同様の方法で製造可能である。
本工程は、酸性条件下でＢｏｃ基を除去し、化合物（２７）から化合物（２−４）を得る工程である。［製造方法１−１１］工程２０と同様の方法で製造可能である。
［製造方法１−１３］化合物（２−５）の製造方法
〔式中、Ｒ１、ＬおよびＱは前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（２−２）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。もしくは［製造方法１−１２］等に記載の方法等を用いて製造することもできる。
化合物（１３）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
化合物（２５）は市販品から公知の方法で製造することもできる。もしくは実施例中の製造例および［製造方法１−１２］等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物（２−２）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。もしくは［製造方法１−１２］等に記載の方法等を用いて製造することもできる。
化合物（１３）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
化合物（２５）は市販品から公知の方法で製造することもできる。もしくは実施例中の製造例および［製造方法１−１２］等に記載の方法を用いて製造することもできる。
［工程２９］
本工程は、化合物（２５）と化合物（１３）を塩基の存在下で反応させ、化合物（２８）を得る工程である。［製造方法１−１］工程１と同様の方法で製造可能である。
本工程は、化合物（２５）と化合物（１３）を塩基の存在下で反応させ、化合物（２８）を得る工程である。［製造方法１−１］工程１と同様の方法で製造可能である。
［工程３０］
本工程は、化合物（２８）を塩基存在下、チオールを反応させることによりＮｓ（２−ニトロベンゼンスルホニル）基を除去し、化合物（２−５）を得る工程である。［製造方法１−１２］工程２４と同様の方法で製造可能である。
本工程は、化合物（２８）を塩基存在下、チオールを反応させることによりＮｓ（２−ニトロベンゼンスルホニル）基を除去し、化合物（２−５）を得る工程である。［製造方法１−１２］工程２４と同様の方法で製造可能である。
［工程３１］
本工程は、化合物（２−２）と化合物（１３）を塩基の存在下で反応させ、化合物（２９）を得る工程である。［製造方法１−１］工程１と同様の方法で製造可能である。
本工程は、化合物（２−２）と化合物（１３）を塩基の存在下で反応させ、化合物（２９）を得る工程である。［製造方法１−１］工程１と同様の方法で製造可能である。
［工程３２］
本工程は、酸性条件下でＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）基を除去し、化合物（２９）から化合物（２−５）を得る工程である。［製造方法１−１１］工程２０と同様の方法で製造可能である。
本工程は、酸性条件下でＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）基を除去し、化合物（２９）から化合物（２−５）を得る工程である。［製造方法１−１１］工程２０と同様の方法で製造可能である。
［製造方法１−１４］化合物（２−６）の製造方法
〔式中、Ｒ１およびＱは前記定義と同意義を意味し、Ｈａｌはハロゲン原子を意味する。〕
化合物（２−２）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。もしくは［製造方法１−１２］等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物（１４）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
化合物（２５）は市販品から公知の方法で製造することもできる。もしくは実施例中の製造例および［製造方法１−１２］等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物（２−２）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。もしくは［製造方法１−１２］等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物（１４）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
化合物（２５）は市販品から公知の方法で製造することもできる。もしくは実施例中の製造例および［製造方法１−１２］等に記載の方法を用いて製造することもできる。
［工程３３］
本工程は、化合物（２５）と化合物（１４）を塩基存在下で反応させ、化合物（３０）を得る工程である。［製造方法１−６］工程１３と同様の方法で製造可能である。
本工程は、化合物（２５）と化合物（１４）を塩基存在下で反応させ、化合物（３０）を得る工程である。［製造方法１−６］工程１３と同様の方法で製造可能である。
［工程３４］
本工程は、化合物（３０）を塩基存在下、チオールを反応させることによりＮｓ（２−ニトロベンゼンスルホニル）基を除去し、化合物（２−６）を得る工程である。［製造方法１−１２］工程２４と同様の方法で製造可能である。
本工程は、化合物（３０）を塩基存在下、チオールを反応させることによりＮｓ（２−ニトロベンゼンスルホニル）基を除去し、化合物（２−６）を得る工程である。［製造方法１−１２］工程２４と同様の方法で製造可能である。
［工程３５］
本工程は、化合物（２−２）と化合物（１４）を塩基存在下で反応させ、化合物（３１）を得る工程である。［製造方法１−６］工程１３と同様の方法で製造可能である。
本工程は、化合物（２−２）と化合物（１４）を塩基存在下で反応させ、化合物（３１）を得る工程である。［製造方法１−６］工程１３と同様の方法で製造可能である。
［工程３６］
本工程は、酸性条件下でＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）基を除去し、化合物（３１）から化合物（２−６）を得る工程である。［製造方法１−１１］工程２０と同様の方法で製造可能である。
本工程は、酸性条件下でＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）基を除去し、化合物（３１）から化合物（２−６）を得る工程である。［製造方法１−１１］工程２０と同様の方法で製造可能である。
［製造方法１−１５］化合物（２−７）の製造方法
〔式中、Ｒ１、Ｒ５およびＲ６は前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（２−２）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。もしくは［製造方法１−１２］等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物（１５）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
化合物（２５）は市販品から公知の方法で製造することもできる。もしくは実施例中の製造例および［製造方法１−１２］等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物（２−２）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。もしくは［製造方法１−１２］等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物（１５）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
化合物（２５）は市販品から公知の方法で製造することもできる。もしくは実施例中の製造例および［製造方法１−１２］等に記載の方法を用いて製造することもできる。
［工程３７］
本工程は、化合物（２５）と化合物（１５）を還元剤の存在下で反応させて化合物（３２）を得る工程である。［製造方法１−１］工程２と同様の方法で製造可能である。
本工程は、化合物（２５）と化合物（１５）を還元剤の存在下で反応させて化合物（３２）を得る工程である。［製造方法１−１］工程２と同様の方法で製造可能である。
［工程３８］
本工程は、化合物（３２）を塩基存在下、チオールを反応させることによりＮｓ（２−ニトロベンゼンスルホニル）基を除去し、化合物（２−７）を得る工程である。［製造方法１−１２］工程２４と同様の方法で製造可能である。
本工程は、化合物（３２）を塩基存在下、チオールを反応させることによりＮｓ（２−ニトロベンゼンスルホニル）基を除去し、化合物（２−７）を得る工程である。［製造方法１−１２］工程２４と同様の方法で製造可能である。
［工程３９］
本工程は、化合物（２−２）と化合物（１５）を還元剤の存在下で反応させ、化合物（３３）を得る工程である。［製造方法１−１］工程２と同様の方法で製造可能である。
本工程は、化合物（２−２）と化合物（１５）を還元剤の存在下で反応させ、化合物（３３）を得る工程である。［製造方法１−１］工程２と同様の方法で製造可能である。
［工程４０］
本工程は、酸性条件下でＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）基を除去し、化合物（３３）から化合物（２−７）を得る工程である。［製造方法１−１１］工程２０と同様の方法で製造可能である。
本工程は、酸性条件下でＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）基を除去し、化合物（３３）から化合物（２−７）を得る工程である。［製造方法１−１１］工程２０と同様の方法で製造可能である。
［製造方法１−１６］化合物（２−８）の製造方法
〔式中、Ｒ１およびＱは前記定義と同意義を意味し、Ｈａｌはハロゲン原子を意味する。〕
化合物(２−２)は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。もしくは［製造方法１−１２］等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物(１６)は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。もしくは実施例中の製造例等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物(２５)は市販品から公知の方法で製造することもできる。もしくは実施例中の製造例および[製造方法１−１２] 等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物(２−２)は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。もしくは［製造方法１−１２］等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物(１６)は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。もしくは実施例中の製造例等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物(２５)は市販品から公知の方法で製造することもできる。もしくは実施例中の製造例および[製造方法１−１２] 等に記載の方法を用いて製造することもできる。
［工程４１］
本工程は、化合物（２５）と化合物（１６）を塩基存在下で反応させて化合物（３４）を得る工程である。［製造方法１−８］工程１５と同様の方法で製造可能である。
本工程は、化合物（２５）と化合物（１６）を塩基存在下で反応させて化合物（３４）を得る工程である。［製造方法１−８］工程１５と同様の方法で製造可能である。
［工程４２］
本工程は、化合物（３４）を塩基存在下、チオールを反応させることによりＮｓ（２−ニトロベンゼンスルホニル）基を除去し、化合物（２−８）を得る工程である。［製造方法１−１２］工程２４と同様の方法で製造可能である。
本工程は、化合物（３４）を塩基存在下、チオールを反応させることによりＮｓ（２−ニトロベンゼンスルホニル）基を除去し、化合物（２−８）を得る工程である。［製造方法１−１２］工程２４と同様の方法で製造可能である。
［工程４３］
本工程は、化合物（２−２）と化合物（１６）を塩基存在下で反応させ、化合物（３５）を得る工程である。［製造方法１−８］工程１５と同様の方法で製造可能である。
本工程は、化合物（２−２）と化合物（１６）を塩基存在下で反応させ、化合物（３５）を得る工程である。［製造方法１−８］工程１５と同様の方法で製造可能である。
［工程４４］
本工程は、酸性条件下でＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）基を除去し、化合物（３５）から化合物（２−８）を得る工程である。［製造方法１−１１］工程２０と同様の方法で製造可能である。
本工程は、酸性条件下でＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）基を除去し、化合物（３５）から化合物（２−８）を得る工程である。［製造方法１−１１］工程２０と同様の方法で製造可能である。
［製造方法１−１７］化合物（２−９）の製造方法
〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲＱ１は前記定義と同意義を意味し、Ｈａｌはハロゲン原子を意味する。〕
化合物（２−２）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。もしくは［製造方法１−１２］等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物（２５）は市販品から公知の方法で製造することもできる。もしくは実施例中の製造例および［製造方法１−１２］等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物（３６）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
化合物（３７）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
化合物（３９）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。もしくは実施例中の製造例で製造することもできる。
化合物（２−２）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。もしくは［製造方法１−１２］等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物（２５）は市販品から公知の方法で製造することもできる。もしくは実施例中の製造例および［製造方法１−１２］等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物（３６）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
化合物（３７）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
化合物（３９）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。もしくは実施例中の製造例で製造することもできる。
［工程４５］
本工程は、化合物（２５）と化合物（３６）を縮合剤存在下で反応させ、化合物（３８）を得る工程である。［製造方法１−４］工程１０と同様の方法で製造可能である。
本工程は、化合物（２５）と化合物（３６）を縮合剤存在下で反応させ、化合物（３８）を得る工程である。［製造方法１−４］工程１０と同様の方法で製造可能である。
［工程４６］
本工程は、化合物（２５）と化合物（３７）を塩基の存在下で反応させ、化合物（３８）を得る工程である。［製造方法１−２］工程３と同様の方法で製造可能である。
本工程は、化合物（２５）と化合物（３７）を塩基の存在下で反応させ、化合物（３８）を得る工程である。［製造方法１−２］工程３と同様の方法で製造可能である。
［工程４７］
本工程は、化合物（３８）を、パラジウム触媒存在下、化合物（３９）と反応させて化合物（４０）を得る工程である。良好な結果を得るため、ホスフィン配位子を加えることもできる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。パラジウム触媒としては、パラジウム（ＩＩ）アセテート、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）などを用いることができる。ホスフィン配位子としては、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセンなどを用いることができる。化合物（３９）は化合物（３８）に対して１当量から３当量用いる。パラジウム触媒は化合物（３８）に対して０．０１当量から０．３当量用いる。ホスフィン配位子は化合物（３８）に対して０．０１当量から１．２当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。
本工程は、化合物（３８）を、パラジウム触媒存在下、化合物（３９）と反応させて化合物（４０）を得る工程である。良好な結果を得るため、ホスフィン配位子を加えることもできる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。パラジウム触媒としては、パラジウム（ＩＩ）アセテート、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、１，１'−ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）などを用いることができる。ホスフィン配位子としては、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセンなどを用いることができる。化合物（３９）は化合物（３８）に対して１当量から３当量用いる。パラジウム触媒は化合物（３８）に対して０．０１当量から０．３当量用いる。ホスフィン配位子は化合物（３８）に対して０．０１当量から１．２当量用いる。反応温度は室温から還流温度であり、反応時間は１０分間から２４時間である。
［工程４８］
本工程は、化合物（４０）を塩基存在下、チオールを反応させることによりＮｓ（２−ニトロベンゼンスルホニル）基を除去し、化合物（２−９）を得る工程である。［製造方法１−１２］工程２４と同様の方法で製造可能である。
本工程は、化合物（４０）を塩基存在下、チオールを反応させることによりＮｓ（２−ニトロベンゼンスルホニル）基を除去し、化合物（２−９）を得る工程である。［製造方法１−１２］工程２４と同様の方法で製造可能である。
［工程４９］
本工程は、化合物（２−２）と化合物（３６）を縮合剤存在下で反応させ、化合物（４１）を得る工程である。［製造方法１−４］工程１０と同様の方法で製造可能である。
本工程は、化合物（２−２）と化合物（３６）を縮合剤存在下で反応させ、化合物（４１）を得る工程である。［製造方法１−４］工程１０と同様の方法で製造可能である。
［工程５０］
本工程は、化合物（２−２）と化合物（３７）を塩基存在下で反応させ、化合物（４１）を得る工程である。［製造方法１−２］工程３と同様の方法で製造可能である。
本工程は、化合物（２−２）と化合物（３７）を塩基存在下で反応させ、化合物（４１）を得る工程である。［製造方法１−２］工程３と同様の方法で製造可能である。
［工程５１］
本工程は、化合物（４１）を、パラジウム触媒存在下、化合物（３９）を反応させて化合物（４２）を得る工程である。［製造方法１−１７］工程４７と同様の方法で製造可能である。
本工程は、化合物（４１）を、パラジウム触媒存在下、化合物（３９）を反応させて化合物（４２）を得る工程である。［製造方法１−１７］工程４７と同様の方法で製造可能である。
［工程５２］
本工程は、酸性条件下でＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）基を除去し、化合物（４２）から化合物（２−９）を得る工程である。［製造方法１−１１］工程２０と同様の方法で製造可能である。
本工程は、酸性条件下でＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）基を除去し、化合物（４２）から化合物（２−９）を得る工程である。［製造方法１−１１］工程２０と同様の方法で製造可能である。
［製造方法１−１８］化合物（２−１０）の製造方法
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、ＬおよびＲＱ１は前記定義と同意義を意味し、Ｈａｌはハロゲン原子を意味する。〕
化合物（２−２）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。もしくは［製造方法１−１２］等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物（２５）は市販品から公知の方法で製造することもできる。もしくは実施例中の製造例および[製造方法１−１２] 等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物（４３）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
化合物（４４）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
化合物（２−２）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。もしくは［製造方法１−１２］等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物（２５）は市販品から公知の方法で製造することもできる。もしくは実施例中の製造例および[製造方法１−１２] 等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物（４３）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
化合物（４４）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
［工程５３］
本工程は、化合物（２５）と化合物（４３）を塩基存在下で反応させ、化合物（４５）を得る工程である。［製造方法１−１］工程１と同様の方法で製造可能である。
本工程は、化合物（２５）と化合物（４３）を塩基存在下で反応させ、化合物（４５）を得る工程である。［製造方法１−１］工程１と同様の方法で製造可能である。
［工程５４］
本工程は、化合物（２５）と化合物（４４）を還元剤存在下で反応させて化合物（４５）を得る工程である。［製造方法１−１］工程２と同様の方法で製造可能である。
本工程は、化合物（２５）と化合物（４４）を還元剤存在下で反応させて化合物（４５）を得る工程である。［製造方法１−１］工程２と同様の方法で製造可能である。
［工程５５］
本工程は、化合物（４５）を、パラジウム触媒存在下、化合物（３９）を反応させて化合物（４６）を得る工程である。［製造方法１−１７］工程４７と同様の方法で製造可能である。
本工程は、化合物（４５）を、パラジウム触媒存在下、化合物（３９）を反応させて化合物（４６）を得る工程である。［製造方法１−１７］工程４７と同様の方法で製造可能である。
［工程５６］
本工程は、化合物（４６）を塩基存在下、チオールを反応させることによりＮｓ（２−ニトロベンゼンスルホニル）基を除去し、化合物（２−１０）を得る工程である。［製造方法１−１２］工程２４と同様の方法で製造可能である。
本工程は、化合物（４６）を塩基存在下、チオールを反応させることによりＮｓ（２−ニトロベンゼンスルホニル）基を除去し、化合物（２−１０）を得る工程である。［製造方法１−１２］工程２４と同様の方法で製造可能である。
［工程５７］
本工程は、化合物（２−２）と化合物（４３）を塩基存在下で反応させ、化合物（４７）を得る工程である。［製造方法１−１］工程１と同様の方法で製造可能である。
本工程は、化合物（２−２）と化合物（４３）を塩基存在下で反応させ、化合物（４７）を得る工程である。［製造方法１−１］工程１と同様の方法で製造可能である。
［工程５８］
本工程は、化合物（２−２）と化合物（４４）を還元剤存在下で反応させて化合物（４７）を得る工程である。［製造方法１−１］工程２と同様の方法で製造可能である。
本工程は、化合物（２−２）と化合物（４４）を還元剤存在下で反応させて化合物（４７）を得る工程である。［製造方法１−１］工程２と同様の方法で製造可能である。
［工程５９］
本工程は、化合物（４７）を、パラジウム触媒存在下、化合物（３９）を反応させて化合物（４８）を得る工程である。［製造方法１−１７］工程４７と同様の方法で製造可能である。
本工程は、化合物（４７）を、パラジウム触媒存在下、化合物（３９）を反応させて化合物（４８）を得る工程である。［製造方法１−１７］工程４７と同様の方法で製造可能である。
［工程６０］
本工程は、酸性条件下でＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）基を除去し、化合物（４８）から化合物（２−１０）を得る工程である。［製造方法１−１１］工程２０と同様の方法で製造可能である。
本工程は、酸性条件下でＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）基を除去し、化合物（４８）から化合物（２−１０）を得る工程である。［製造方法１−１１］工程２０と同様の方法で製造可能である。
［製造方法１−１９］化合物（２−１１）の製造方法
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、ＲＱ１およびＲＱ２は前記定義と同意義を意味し、Ｈａｌはハロゲン原子を意味する。〕
化合物（１８）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。もしくは実施例中の製造例に記載の方法等で製造することもできる。
化合物（３８）は市販品から公知の方法で製造することもできる。もしくは［製造方法１−１７］等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物（４１）は市販品から公知の方法で製造することもできる。もしくは［製造方法１−１７］等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物（１８）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。もしくは実施例中の製造例に記載の方法等で製造することもできる。
化合物（３８）は市販品から公知の方法で製造することもできる。もしくは［製造方法１−１７］等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物（４１）は市販品から公知の方法で製造することもできる。もしくは［製造方法１−１７］等に記載の方法を用いて製造することもできる。
［工程６１］
本工程は、化合物（３８）を化合物（１８）と反応させて化合物（４９）を得る工程である。良好な結果を得るために塩基を加えてもよい。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。市販のアミン化合物（１８）を溶媒量用いてもよい。本反応に用いる塩基としては、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン、ジイソプロピルエチルアミンなどを用いることができる。化合物（１８）は化合物（３８）に対して１当量から溶媒量用いる。塩基は化合物（３８）に対して１当量から１０当量用いる。反応温度は６０℃から還流温度であり、反応時間は３時間から２４時間である。
本工程は、化合物（３８）を化合物（１８）と反応させて化合物（４９）を得る工程である。良好な結果を得るために塩基を加えてもよい。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。市販のアミン化合物（１８）を溶媒量用いてもよい。本反応に用いる塩基としては、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン、ジイソプロピルエチルアミンなどを用いることができる。化合物（１８）は化合物（３８）に対して１当量から溶媒量用いる。塩基は化合物（３８）に対して１当量から１０当量用いる。反応温度は６０℃から還流温度であり、反応時間は３時間から２４時間である。
［工程６２］
本工程は、化合物（４９）を塩基存在下、チオールを反応させることによりＮｓ（２−ニトロベンゼンスルホニル）基を除去し、化合物（２−１１）を得る工程である。［製造方法１−１２］工程２４と同様の方法で製造可能である。
本工程は、化合物（４９）を塩基存在下、チオールを反応させることによりＮｓ（２−ニトロベンゼンスルホニル）基を除去し、化合物（２−１１）を得る工程である。［製造方法１−１２］工程２４と同様の方法で製造可能である。
［工程６３］
本工程は、化合物（４１）を化合物（１８）と反応させて化合物（５０）を得る工程である。［製造方法１−１９］工程６１と同様の方法で製造可能である。
本工程は、化合物（４１）を化合物（１８）と反応させて化合物（５０）を得る工程である。［製造方法１−１９］工程６１と同様の方法で製造可能である。
［工程６４］
本工程は、酸性条件下でＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）基を除去し、化合物（５０）から化合物（２−１１）を得る工程である。［製造方法１−１１］工程２０と同様の方法で製造可能である。
本工程は、酸性条件下でＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）基を除去し、化合物（５０）から化合物（２−１１）を得る工程である。［製造方法１−１１］工程２０と同様の方法で製造可能である。
［製造方法１−２０］化合物（２−１２）の製造方法
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、ＲＱ１およびＲＱ２は前記定義と同意義を意味し、Ｈａｌはハロゲン原子を意味する。〕
化合物（１８）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。もしくは実施例中の製造例に記載の方法等で製造することもできる。
化合物（４５）は、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに実施例中の製造例または［製造方法１−１８］等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物（４７）は、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに［製造方法１−１８］等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物（１８）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。もしくは実施例中の製造例に記載の方法等で製造することもできる。
化合物（４５）は、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに実施例中の製造例または［製造方法１−１８］等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物（４７）は、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに［製造方法１−１８］等に記載の方法を用いて製造することもできる。
［工程６５］
本工程は、化合物（４５）を化合物（１８）と反応させて化合物（５１）を得る工程である。［製造方法１−１９］工程６１と同様の方法で製造可能である。
本工程は、化合物（４５）を化合物（１８）と反応させて化合物（５１）を得る工程である。［製造方法１−１９］工程６１と同様の方法で製造可能である。
［工程６６］
本工程は、化合物（５１）を塩基存在下、チオールを反応させることによりＮｓ（２−ニトロベンゼンスルホニル）基を除去し、化合物（２−１２）を得る工程である。［製造方法１−１２］工程２４と同様の方法で製造可能である。
本工程は、化合物（５１）を塩基存在下、チオールを反応させることによりＮｓ（２−ニトロベンゼンスルホニル）基を除去し、化合物（２−１２）を得る工程である。［製造方法１−１２］工程２４と同様の方法で製造可能である。
［工程６７］
本工程は、化合物（４７）を化合物（１８）と反応させて化合物（５２）を得る工程である。［製造方法１−１９］工程６１と同様の方法で製造可能である。
本工程は、化合物（４７）を化合物（１８）と反応させて化合物（５２）を得る工程である。［製造方法１−１９］工程６１と同様の方法で製造可能である。
［工程６８］
本工程は、酸性条件下でＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）基を除去し、化合物（５２）から化合物（２−１２）を得る工程である。［製造方法１−１１］工程２０と同様の方法で製造可能である。
本工程は、酸性条件下でＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）基を除去し、化合物（５２）から化合物（２−１２）を得る工程である。［製造方法１−１１］工程２０と同様の方法で製造可能である。
［製造方法１−２１］化合物（３−１）の製造方法
〔式中、Ｒ２、Ｒ３、ＤおよびＬは前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（５）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
化合物（５３）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。もしくは実施例中の製造例に記載の方法等で製造することもできる。
化合物（５４）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
化合物（５）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
化合物（５３）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。もしくは実施例中の製造例に記載の方法等で製造することもできる。
化合物（５４）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
［工程６９］
本工程は、化合物（５３）と化合物（５４）を縮合剤存在下で反応させ、化合物（３−１）を得る工程である。［製造方法１−４］工程１０と同様の方法で製造可能である。
本工程は、化合物（５３）と化合物（５４）を縮合剤存在下で反応させ、化合物（３−１）を得る工程である。［製造方法１−４］工程１０と同様の方法で製造可能である。
［工程７０］
本工程は、化合物（５３）と化合物（５）を塩基の存在下で反応させ、化合物（３−１）を得る工程である。［製造方法１−２］工程３と同様の方法で製造可能である。
本工程は、化合物（５３）と化合物（５）を塩基の存在下で反応させ、化合物（３−１）を得る工程である。［製造方法１−２］工程３と同様の方法で製造可能である。
［製造方法１−２２］化合物（４−１）の製造方法
〔式中、Ｒ２、Ｒ３およびＤは前記定義と同意義を意味し、Ｈａｌはハロゲン原子またはトリフラートを意味する。〕
化合物（５５）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
化合物（５６）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
化合物（５３）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。もしくは実施例中の製造例等に記載の方法で製造することもできる。
化合物（５５）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
化合物（５６）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
化合物（５３）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。もしくは実施例中の製造例等に記載の方法で製造することもできる。
［工程７１］
本工程は、化合物（５５）と化合物（５３）を縮合剤の存在下で反応させ、化合物（５７）を得る工程である。［製造方法１−４］工程１０と同様の方法で製造可能である。
本工程は、化合物（５５）と化合物（５３）を縮合剤の存在下で反応させ、化合物（５７）を得る工程である。［製造方法１−４］工程１０と同様の方法で製造可能である。
［工程７２］
本工程は、化合物（５６）と化合物（５３）を塩基の存在下で反応させ、化合物（５７）を得る工程である。［製造方法１−２］工程３と同様の方法で製造可能である。
本工程は、化合物（５６）と化合物（５３）を塩基の存在下で反応させ、化合物（５７）を得る工程である。［製造方法１−２］工程３と同様の方法で製造可能である。
［工程７３］
本工程は、化合物（５７）を、パラジウム触媒存在下、トリ−ｎ−ブチルビニルスズ（市販品）を反応させて化合物（５８）を得る工程である。［製造方法１−１７］工程４７と同様の方法で製造可能である。
本工程は、化合物（５７）を、パラジウム触媒存在下、トリ−ｎ−ブチルビニルスズ（市販品）を反応させて化合物（５８）を得る工程である。［製造方法１−１７］工程４７と同様の方法で製造可能である。
［工程７４］
本工程は、化合物（５８）の二重結合を酸化的に開裂させて化合物（４−１）を得る工程である。オスミウムテトラオキサイド、過ヨウ素酸ナトリウム存在下、化合物（５８）を反応させることにより化合物（４−１）を得ることができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒、アセトニトリル、アセトン、水、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。オスミウム触媒は化合物（５８）に対して０．０３当量から０．３当量用いる。過ヨウ素酸ナトリウムは化合物（５８）に対して２当量から５当量用いる。反応温度は室温であり、反応時間は１０分間から２４時間である。また、化合物（４−１）は化合物（５８）から以下の別法でも合成することができる。
本工程は、化合物（５８）の二重結合を酸化的に開裂させて化合物（４−１）を得る工程である。オスミウムテトラオキサイド、過ヨウ素酸ナトリウム存在下、化合物（５８）を反応させることにより化合物（４−１）を得ることができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒、アセトニトリル、アセトン、水、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。オスミウム触媒は化合物（５８）に対して０．０３当量から０．３当量用いる。過ヨウ素酸ナトリウムは化合物（５８）に対して２当量から５当量用いる。反応温度は室温であり、反応時間は１０分間から２４時間である。また、化合物（４−１）は化合物（５８）から以下の別法でも合成することができる。
［工程７４］別法
本工程は、化合物（５８）をオゾン酸化することで化合物（４−１）を得る工程である。化合物（５８）を溶解させた反応混合物にオゾンを通気したのち、還元剤で処理することにより化合物（４−１）を得ることができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒、ピリジン、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。オゾンを通気させる温度は−７８℃から０℃である。還元剤としてはジメチルスルフィドなどのスルフィド化合物、水素化ホウ素ナトリウムなどのホウ素系還元剤または亜鉛粉末等を用いることができる。反応温度は−７８℃から室温、反応時間は２時間から２４時間である。
本工程は、化合物（５８）をオゾン酸化することで化合物（４−１）を得る工程である。化合物（５８）を溶解させた反応混合物にオゾンを通気したのち、還元剤で処理することにより化合物（４−１）を得ることができる。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒、ピリジン、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。オゾンを通気させる温度は−７８℃から０℃である。還元剤としてはジメチルスルフィドなどのスルフィド化合物、水素化ホウ素ナトリウムなどのホウ素系還元剤または亜鉛粉末等を用いることができる。反応温度は−７８℃から室温、反応時間は２時間から２４時間である。
［製造方法１−２３］化合物（６１）の製造方法
〔式中、Ｒ３は前記定義と同意義を意味し、Ｈａｌはハロゲン原子またはトリフラートを意味する。Ｒ８は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ３〜１０シクロアルキル基を意味する。〕
化合物（６）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
化合物（５９）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
化合物（９）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物（６）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
化合物（５９）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
化合物（９）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中の製造例等に記載の方法を用いて製造することもできる。
［工程７５］
本工程は、パラジウム触媒、塩基、銅触媒存在下、化合物（６）と化合物（５９）とを反応させて化合物（６０）を得る工程である。［製造方法１−２］工程５と同様の方法で製造可能である。
本工程は、パラジウム触媒、塩基、銅触媒存在下、化合物（６）と化合物（５９）とを反応させて化合物（６０）を得る工程である。［製造方法１−２］工程５と同様の方法で製造可能である。
［工程７６］
本工程は、化合物（６０）を塩基と反応させることによりシリル基を除去し、化合物（８）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどを用いることができる。塩基は化合物（６０）に対して１当量から１０当量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は５分間から２４時間である。また、化合物（８）は化合物（６０）から以下の別法でも製造することができる。
本工程は、化合物（６０）を塩基と反応させることによりシリル基を除去し、化合物（８）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどを用いることができる。塩基は化合物（６０）に対して１当量から１０当量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は５分間から２４時間である。また、化合物（８）は化合物（６０）から以下の別法でも製造することができる。
［工程７６］別法
本工程は、化合物（６０）をフッ素化物イオンと反応させることによりシリル基を除去し、化合物（８）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。フッ素化物源としては、例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化カリウム、フッ化セシウムなどを用いることができる。フッ素化物源は化合物（６０）に対して１当量から１０当量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は５分間から２４時間である。
本工程は、化合物（６０）をフッ素化物イオンと反応させることによりシリル基を除去し、化合物（８）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。フッ素化物源としては、例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化カリウム、フッ化セシウムなどを用いることができる。フッ素化物源は化合物（６０）に対して１当量から１０当量用いる。反応温度は０℃から還流温度であり、反応時間は５分間から２４時間である。
［工程７７］
本工程は、パラジウム触媒、塩基、銅触媒存在下、化合物（８）と化合物（９）とを反応させて化合物（６１）を得る工程である。［製造方法１−２］工程５と同様の方法で製造可能である。
本工程は、パラジウム触媒、塩基、銅触媒存在下、化合物（８）と化合物（９）とを反応させて化合物（６１）を得る工程である。［製造方法１−２］工程５と同様の方法で製造可能である。
［製造方法１−２４］化合物（６４）の製造方法
〔式中、Ｒ３、ＲＱ１およびＲＱ２は前記定義と同意義を意味し、Ｈａｌはハロゲン原子またはトリフラートを意味する。〕
化合物（８）は市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、[製造方法１−２３] 等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物（１８）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。もしくは実施例中の製造例等に記載の方法で製造することもできる。
化合物（６２）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
化合物（８）は市販品から公知の方法で製造することもできる。さらに、[製造方法１−２３] 等に記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物（１８）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。もしくは実施例中の製造例等に記載の方法で製造することもできる。
化合物（６２）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
［工程７８］
本工程は、パラジウム触媒、塩基、銅触媒存在下、化合物（８）と化合物（６２）とを反応させて化合物（６３）を得る工程である。［製造方法１−２］工程５と同様の方法で製造可能である。
本工程は、パラジウム触媒、塩基、銅触媒存在下、化合物（８）と化合物（６２）とを反応させて化合物（６３）を得る工程である。［製造方法１−２］工程５と同様の方法で製造可能である。
［工程７９］
本工程は、化合物（６３）を化合物（１８）と反応させて化合物（６４）を得る工程である。［製造方法１−１９］工程６１と同様の方法で製造可能である。
本工程は、化合物（６３）を化合物（１８）と反応させて化合物（６４）を得る工程である。［製造方法１−１９］工程６１と同様の方法で製造可能である。
［製造方法１−２５］化合物（６６）の製造方法
〔式中、Ｒ３およびＲ８は前記定義と同意義を意味する。〕
化合物（６３）は市販品から公知の方法で製造することもできる。もしくは実施例中の製造例および[製造方法１−２４]に記載の方法等を用いて製造することもできる。
化合物（６５）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
化合物（６３）は市販品から公知の方法で製造することもできる。もしくは実施例中の製造例および[製造方法１−２４]に記載の方法等を用いて製造することもできる。
化合物（６５）は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から公知の方法で製造することもできる。
［工程８０］
本工程は、化合物（６３）を塩基存在下、化合物（６５）と反応させて化合物（６６）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、メタノール、エタノールなどアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。塩基としては、ナトリウム ハイドライド、カリウム ｔ−ブトキシド、カリウム ヘキサメチルジシラジドなどを用いることができる。塩基は化合物（６５）に対して１当量から２０当量用いることができる。化合物（６５）は化合物（６３）に対して１当量から２０当量用いることができる。反応温度は室温から１５０℃であり、反応時間は４時間から１２時間である。良好な結果を得るために、反応をシールドチューブ中で行うこともできる。
本工程は、化合物（６３）を塩基存在下、化合物（６５）と反応させて化合物（６６）を得る工程である。本反応に用いる溶媒としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなどのアミド系溶媒、メタノール、エタノールなどアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。塩基としては、ナトリウム ハイドライド、カリウム ｔ−ブトキシド、カリウム ヘキサメチルジシラジドなどを用いることができる。塩基は化合物（６５）に対して１当量から２０当量用いることができる。化合物（６５）は化合物（６３）に対して１当量から２０当量用いることができる。反応温度は室温から１５０℃であり、反応時間は４時間から１２時間である。良好な結果を得るために、反応をシールドチューブ中で行うこともできる。
＜反応処理方法＞
例えば、反応混合物全体が液体の場合、反応混合物を所望により室温に戻すか、氷冷し、適宜、酸、アルカリ、酸化剤又は還元剤を中和し、水と酢酸エチルのような混和せずかつ目的化合物と反応しない有機溶媒を加える。混合物を充分振とう後、静置し、分離する二層のうち目的化合物を含む層を分取する。次に、得られた層と混和せず目的化合物と反応しない溶媒を加え、目的化合物を含む層を洗浄し、当該層を分離する。当該層が有機層の場合、無水硫酸マグネシウム又は無水硫酸ナトリウム等の乾燥剤を用いて乾燥し、溶媒を留去することにより、目的化合物を得ることができる。また、当該層が水層である場合、電気的に脱塩した後、凍結乾燥することにより、目的化合物を得ることができる。
例えば、反応混合物全体が液体の場合、反応混合物を所望により室温に戻すか、氷冷し、適宜、酸、アルカリ、酸化剤又は還元剤を中和し、水と酢酸エチルのような混和せずかつ目的化合物と反応しない有機溶媒を加える。混合物を充分振とう後、静置し、分離する二層のうち目的化合物を含む層を分取する。次に、得られた層と混和せず目的化合物と反応しない溶媒を加え、目的化合物を含む層を洗浄し、当該層を分離する。当該層が有機層の場合、無水硫酸マグネシウム又は無水硫酸ナトリウム等の乾燥剤を用いて乾燥し、溶媒を留去することにより、目的化合物を得ることができる。また、当該層が水層である場合、電気的に脱塩した後、凍結乾燥することにより、目的化合物を得ることができる。
また、反応混合物全体が液体であって、かつ、可能な場合には、常圧又は減圧下、目的化合物以外のもの（例えば、溶媒、試薬等）を留去することのみにより、目的化合物を採取することができる。
さらに、目的化合物のみが固体として析出している場合、又は、上記反応混合物全体が液体の場合であって、採取の過程で目的化合物のみが固体として析出した場合、まず、ろ過法により目的化合物を濾取し、濾取した目的化合物を適当な有機又は無機溶媒で洗浄し、適宜乾燥し、目的化合物を得ることができる。
またさらに、試薬又は触媒のみが固体として存在するか、又は、上記反応混合物の処理操作で試薬又は触媒のみが固体として析出した場合であって、かつ、目的化合物が溶液に溶解している場合、まず、ろ過法により試薬又は触媒を濾去し、濾去した試薬又は触媒を適当な有機又は無機溶媒で洗浄し、得られる洗浄液を母液と合わせ、得られる混合液を上記反応混合物全体が液体の場合と同様に処理することにより、目的化合物を採取することができる。
特に、反応混合物に含まれる目的化合物以外のものが次工程の反応を阻害しない場合、特に目的化合物を単離することなく、反応混合物のまま、次の工程に使用することもできる。
＜精製方法＞
上記方法で採取した目的化合物の純度を向上させるため、適宜、再結晶法、各種クロマトグラフィー法、蒸留法を実施することができる。
上記方法で採取した目的化合物の純度を向上させるため、適宜、再結晶法、各種クロマトグラフィー法、蒸留法を実施することができる。
採取した目的化合物が固体の場合、通常、再結晶法により目的化合物の純度を向上させることができる。再結晶法においては、目的化合物と反応しない単一溶媒又は複数の混合溶媒を用いることができる。具体的には、まず目的化合物を、目的化合物と反応しない単一又は複数の溶媒に、室温又は加熱下に溶解する。得られる混合液を氷水等で冷却するか又は室温にて放置することにより、その混合液から目的化合物を晶出させることができる。
採取した目的化合物が固体又は液体の場合、各種クロマトグラフィー法により目的化合物の純度を向上させることができる。一般的には、メルク社製シリカゲル６０（７０−２３０ｍｅｓｈ又は３４０−４００ｍｅｓｈ）又は富士シリシア化学株式会社製ＢＷ−３００（３００ｍｅｓｈ）のような弱酸性のシリカゲル類や関東化学社製シリカゲル６０N（粒状、中性、４０−１００ｕｍ）のような中性のシリカゲルを用いることができる。目的化合物が塩基性を有する場合等は、富士シリシア化学株式会社製のプロピルアミンコーティングシリカゲル（２００−３５０ｍｅｓｈ）等を用いることもできる。また、目的化合物が双極性を有する場合又はメタノール等の高極性溶媒での溶出が必要な場合等は、長良サイエンス株式会社製ＮＡＭ−２００Ｈ又はＮＡＭ−３００Ｈを用いることもできる。これらのシリカゲルを用いて、目的化合物と反応しない単一又は複数の溶媒で目的化合物を溶出させ、溶媒を留去することにより、純度が向上した目的化合物を得ることができる。
採取した目的化合物が液体の場合、蒸留法によっても目的化合物の純度を向上させることができる。目的化合物によって、適宜、温度、減圧度を調整し、蒸留法の常法により、目的化合物を得ることができる。
本発明に係る化合物がフリー体として得られる場合、前記の化合物が形成していてもよい塩の状態に、常法に従って変換することができる。
また逆に、本発明に係る化合物が塩として得られる場合、常法に従って、前記の化合物のフリー体に変換することができる。
また、本発明に係る化合物について得られる種々の異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体等）は、通常の分離手段、例えば、再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー等）を用いることにより精製し、単離することができる。
＜製剤＞
本発明の化合物を医薬として使用する場合、通常、本発明の化合物と適当な添加剤とを混和し、製剤化したものを使用する。ただし、前記は、本発明の化合物を原体のまま医薬として使用することを否定するものではない。
本発明の化合物を医薬として使用する場合、通常、本発明の化合物と適当な添加剤とを混和し、製剤化したものを使用する。ただし、前記は、本発明の化合物を原体のまま医薬として使用することを否定するものではない。
上記添加剤としては、一般に医薬に使用される、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤等を挙げることができ、所望により、これらを適宜組み合わせて使用することもできる。
上記賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マンニトール、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。
上記結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等を挙げることができる。
上記滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカ等を挙げることができる。
上記崩壊剤としては、例えば、結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム等を挙げることができる。
上記着色剤としては、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カルミン、カラメル、β−カロチン、酸化チタン、タルク、リン酸リボフラビンナトリウム、黄色アルミニウムレーキ等、医薬品に添加することが許可されているものを挙げることができる。
上記矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等を挙げることができる。
上記乳化剤又は界面活性剤としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等を挙げることができる。
上記溶解補助剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド等を挙げることができる。
上記懸濁化剤としては、前記界面活性剤のほか、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子を挙げることができる。
上記等張化剤としては、ブドウ糖、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール等を挙げることができ、
上記緩衝剤としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液を挙げることができる。
上記防腐剤としては、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等を挙げることができる。
上記抗酸化剤としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等を挙げることができる。
上記安定化剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。
上記吸収促進剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。
上記賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マンニトール、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。
上記結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等を挙げることができる。
上記滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカ等を挙げることができる。
上記崩壊剤としては、例えば、結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム等を挙げることができる。
上記着色剤としては、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カルミン、カラメル、β−カロチン、酸化チタン、タルク、リン酸リボフラビンナトリウム、黄色アルミニウムレーキ等、医薬品に添加することが許可されているものを挙げることができる。
上記矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等を挙げることができる。
上記乳化剤又は界面活性剤としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等を挙げることができる。
上記溶解補助剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド等を挙げることができる。
上記懸濁化剤としては、前記界面活性剤のほか、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子を挙げることができる。
上記等張化剤としては、ブドウ糖、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール等を挙げることができ、
上記緩衝剤としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液を挙げることができる。
上記防腐剤としては、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等を挙げることができる。
上記抗酸化剤としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等を挙げることができる。
上記安定化剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。
上記吸収促進剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。
また、上記製剤としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤のような経口剤；坐剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤のような外用剤又は注射剤を挙げることができる。
上記経口剤は、上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化する。なお、必要に応じてこれらの表面をコーティングしてもよい。
上記外用剤は、上記添加剤のうち、特に賦形剤、結合剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤又は吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
上記注射剤は、上記添加剤のうち、特に乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤又は吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
上記経口剤は、上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化する。なお、必要に応じてこれらの表面をコーティングしてもよい。
上記外用剤は、上記添加剤のうち、特に賦形剤、結合剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤又は吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
上記注射剤は、上記添加剤のうち、特に乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤又は吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
本発明に係る医薬の投与形態は特に限定されず、通常用いられる方法により経口又は非経口的に投与することができる。
［実施例１］Ｎ−（４−フェニルエチニル−フェニル）−４−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド
窒素雰囲気下、製造例１−２に記載のＮ−（４−ヨード−フェニル）−４−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド（５００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）とフェニルアセチレン（３２０μＬ、２．９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５６ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９．３ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５ｍＬ）のＤＭＦ（５ｍＬ）混合物を１００℃で５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：０→４：１）で精製した。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄することにより標記化合物（３００ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 2.30-2.50 (8H, m), 3.50 (2H, s), 3.55 (2H, s), 7.35 (1H, dd, J=4.8, 7.2 Hz), 7.42-7.46 (5H, m), 7.54-7.56 (4H, m), 7.69 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.87 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.91 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.46 (1H, d, J=4.8 Hz), 8.48 (1H, s), 10.40 (1H, s).
原料のＮ−（４−ヨード−フェニル）−４−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミドは以下の方法で合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 2.30-2.50 (8H, m), 3.50 (2H, s), 3.55 (2H, s), 7.35 (1H, dd, J=4.8, 7.2 Hz), 7.42-7.46 (5H, m), 7.54-7.56 (4H, m), 7.69 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.87 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.91 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.46 (1H, d, J=4.8 Hz), 8.48 (1H, s), 10.40 (1H, s).
原料のＮ−（４−ヨード−フェニル）−４−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミドは以下の方法で合成した。
［製造例１−１］４−クロロメチル−Ｎ−（４−ヨード−フェニル）−ベンズアミド
４−ヨードアニリン（６２ｇ、２８０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４０ｍL、２９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２Ｌ）混合物に、４−（クロロメチル）ベンゾイル クロライド（５１ｇ、２７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより標記化合物（９３ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 4.85 (2H, s), 7.59 (2H, d, J=8.4 Hz) , 7.63 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.70 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.95 (2H, d, J=8.4 Hz) , 10.35 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 4.85 (2H, s), 7.59 (2H, d, J=8.4 Hz) , 7.63 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.70 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.95 (2H, d, J=8.4 Hz) , 10.35 (1H, s).
［製造例１−２］Ｎ−（４−ヨード−フェニル）−４−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド
製造例１−１に記載の４−クロロメチル−Ｎ−（４−ヨード−フェニル）−ベンズアミド（１．５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）混合物に、１−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン（７１０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより標記化合物（１．８ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 2.30-2.50 (8H, m), 3.50 (2H, s), 3.54 (2H, s), 7.35 (1H, dd, J=4.8, 8.8 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.64 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.68-7.70 (3H, m), 7.89 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.46 (1H, m), 8.48 (1H, m), 10.29 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 2.30-2.50 (8H, m), 3.50 (2H, s), 3.54 (2H, s), 7.35 (1H, dd, J=4.8, 8.8 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.64 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.68-7.70 (3H, m), 7.89 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.46 (1H, m), 8.48 (1H, m), 10.29 (1H, s).
［実施例２］Ｎ−（４−シクロヘキシルエチニル−フェニル）−４−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド
窒素雰囲気下、製造例１−２に記載のＮ−（４−ヨード−フェニル）−４−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）とシクロヘキシルアセチレン（１００μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２ｍＬ）のＤＭＦ（２ｍＬ）混合物を１００℃で４．５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝３２：６８→１１・８９）で精製した。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄することで標記化合物（４７ｍｇ）を得た。
ESI-MS m/z 491 (M-H-).
ESI-MS m/z 491 (M-H-).
［実施例３］Ｎ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド
窒素雰囲気下、製造例４０−２に記載のＮ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−クロロメチル−ベンズアミド（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）と１−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン（５３０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６９０μＬ、５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）混合物を６０℃で５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：１→０：１）で精製した。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより標記化合物（９４０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.69 (6H, s), 1.91 (6H, s), 1.96 (3H, br s), 2.30-2.50 (8H, m), 3.50 (2H, s), 3.54 (2H, s), 7.30-7.33 (2H, m), 7.36 (1H, m), 7.43 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.69 (1H, m), 7.74-7.77 (2H, m), 7.88 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.46 (1H, dd, J=1.8, 6.0 Hz), 8.47 (1H, d, J=2.0 Hz), 10.29 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.69 (6H, s), 1.91 (6H, s), 1.96 (3H, br s), 2.30-2.50 (8H, m), 3.50 (2H, s), 3.54 (2H, s), 7.30-7.33 (2H, m), 7.36 (1H, m), 7.43 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.69 (1H, m), 7.74-7.77 (2H, m), 7.88 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.46 (1H, dd, J=1.8, 6.0 Hz), 8.47 (1H, d, J=2.0 Hz), 10.29 (1H, s).
［実施例４］４−［４−（２−アミノ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イルカルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−Ｎ−（４−フェニルエチニル−フェニル）−ベンズアミド
製造例４−２に記載の４−［４−（４−フェニルエチニル−フェニルカルバモイル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（３．１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を塩化水素酢酸エチル溶液（４Ｎ、１６０ｍＬ）に加え、５０分間室温で攪拌した。混合物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた残渣のうち、１００ｍｇをＤＭＦ（３ｍＬ）に加え、ついで文献既知（ＷＯ２００５０３３０７９、ｐ８５−８７）の２−アミノ−６−メトキシメチル−ニコチン酸（４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とベンゾトリアゾール−１−イロキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９２μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えて室温で８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより標記化合物（５７ｍｇ）を得た。
ESI-MS m/z 582 (M+Na+).
原料の４−［４−（４−フェニルエチニル−フェニルカルバモイル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルは以下の方法で合成した。
ESI-MS m/z 582 (M+Na+).
原料の４−［４−（４−フェニルエチニル−フェニルカルバモイル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルは以下の方法で合成した。
［製造例４−１］４−（４−ヨード−フェニルカルバモイル）−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
製造例１−１に記載の４−クロロメチル−Ｎ−（４−ヨード−フェニル）−ベンズアミド（４．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル ピペラジンカルボキシレート（２．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．０ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）混合物を６０℃で７時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をｎ−ヘプタンとジエチルエーテルの混合溶媒で洗浄することにより標記化合物（５．２ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.39 (9H, s), 2.31-2.34 (4H, m), 3.32 (4H, br s), 3.56 (2H, s), 7.46 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.62-7.64 (2H, m), 7.68-7.70 (2H, m), 7.90 (2H, d, J=8.4 Hz), 10.30 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.39 (9H, s), 2.31-2.34 (4H, m), 3.32 (4H, br s), 3.56 (2H, s), 7.46 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.62-7.64 (2H, m), 7.68-7.70 (2H, m), 7.90 (2H, d, J=8.4 Hz), 10.30 (1H, s).
［製造例４−２］４−［４−（４−フェニルエチニル−フェニルカルバモイル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
窒素雰囲気下、製造例４−１に記載の４−（４−ヨード−フェニルカルバモイル）−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（６．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）とフェニルアセチレン（１．７ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（４４０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６６ｍＬ）混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル−ＴＨＦ混合溶媒で希釈した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより標記化合物（５．８ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.39 (9H, s), 2.32-2.35 (4H, m), 3.32 (4H, br s), 3.57 (2H, s), 7.42-7.44 (3H, m), 7.47 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.54-7.56 (4H, m), 7.85-7.88 (2H, m), 7.92 (2H, d, J=8.0 Hz), 10.40 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.39 (9H, s), 2.32-2.35 (4H, m), 3.32 (4H, br s), 3.57 (2H, s), 7.42-7.44 (3H, m), 7.47 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.54-7.56 (4H, m), 7.85-7.88 (2H, m), 7.92 (2H, d, J=8.0 Hz), 10.40 (1H, s).
［実施例５］Ｎ−［４−（２−メトキシ−ピリジン−４−イルエチニル）−フェニル］−４−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド
製造例５−３に記載の４−クロロメチル−Ｎ−［４−（２−メトキシ−ピリジン−４−イルエチニル）−フェニル］−ベンズアミド（２６０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２９０μＬ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）混合物に、１−ピリジン−３−イルメチル−ピラジン（１８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより標記化合物（２９０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 2.30-2.50 (8H, m), 3.50 (2H, s), 3.55 (2H, s), 3.87 (3H, s), 6.95 (1H, s), 7.10 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.35 (1H, m), 7.45 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.59 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.69 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.88-7.91 (4H, m), 8.21 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.46 (1H, d, J=4.8 Hz), 8.48 (1H, s), 10.43 (1H, s).
原料の４−クロロメチル−Ｎ−［４−（２−メトキシ−ピリジン−４−イルエチニル）−フェニル］−ベンズアミドは以下の方法で合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 2.30-2.50 (8H, m), 3.50 (2H, s), 3.55 (2H, s), 3.87 (3H, s), 6.95 (1H, s), 7.10 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.35 (1H, m), 7.45 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.59 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.69 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.88-7.91 (4H, m), 8.21 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.46 (1H, d, J=4.8 Hz), 8.48 (1H, s), 10.43 (1H, s).
原料の４−クロロメチル−Ｎ−［４−（２−メトキシ−ピリジン−４−イルエチニル）−フェニル］−ベンズアミドは以下の方法で合成した。
［製造例５−１］４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−アニリン
窒素雰囲気下、４−エチニルアニリン（２５ｇ、２１０ｍｍｏｌ）とビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（３．３ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．８ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６５ｍＬ、４７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）混合物に、０℃で４−ブロモ−２−クロロピリジン（３０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）混合物を５分間かけて滴下した。反応混合物を０℃で５分間攪拌した後、室温で７時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、生じた固体を濾別した。有機層を水で洗浄したのち、生じた固体を濾別した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタンで洗浄した。得られた残渣は酢酸エチルとＴＨＦ混合溶媒に混合し、塩基性シリカゲルで濾過した。濾液のジクロロメタン溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）で精製した後、先に得られた固体と混合してジエチルエーテルで洗浄することにより標記化合物（２７ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 5.81 (2H, br s), 6.57-6.59 (2H, m), 7.27 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.42 (1H, m), 7.55 (1H, s), 8.38 (1H, m).
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 5.81 (2H, br s), 6.57-6.59 (2H, m), 7.27 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.42 (1H, m), 7.55 (1H, s), 8.38 (1H, m).
［製造例５−２］４−（２−メトキシ−ピリジン−４−イルエチニル）−アニリン
製造例５−１に記載の４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−アニリン（４．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）をナトリウムメトキシド（２８％、メタノール溶液、３４ｇ、１８０ｍｍｏｌ）とメタノール（４０ｍＬ）に混合し、封管中１００℃で攪拌した。９時間攪拌した後、室温まで冷却し、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝７１：２９→４３：５７）で精製することにより標記化合物（２．４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 3.89 (2H, br s), 3.94 (3H, s), 6.63-6.65 (2H, m), 6.81 (1H, m), 6.92 (1H, m), 7.34-7.36 (2H, m), 8.10 (1H, d, J=5.2 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 3.89 (2H, br s), 3.94 (3H, s), 6.63-6.65 (2H, m), 6.81 (1H, m), 6.92 (1H, m), 7.34-7.36 (2H, m), 8.10 (1H, d, J=5.2 Hz).
［製造例５−３］４−クロロメチル−Ｎ−［４−（２−メトキシ−ピリジン−４−イルエチニル）−フェニル］−ベンズアミド
製造例５−２に記載の４−（２−メトキシ−ピリジン−４−イルエチニル）−アニリン（８．１ｇ、３６ｍｍｏｌ）を４−（クロロメチル）ベンゾイル クロライド（６．８ｇ、３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．６ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３２０ｍＬ）と混合して０℃で２．５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をｎ−ヘプタンとジエチルエーテルの混合溶媒で洗浄することにより標記化合物（１３ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 3.87 (3H, s), 4.86 (2H, s), 6.96 (1H, s), 7.53 (1H, dd, J=1.4, 4.8 Hz), 7.59-7.62 (4H, m), 7.89-7.91 (2H, m), 7.96 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.21 (1H, d, J=5.2 Hz), 10.50 (1H, s).
ESI-MS m/z 375 (M-H-), 377 (M-H-).
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 3.87 (3H, s), 4.86 (2H, s), 6.96 (1H, s), 7.53 (1H, dd, J=1.4, 4.8 Hz), 7.59-7.62 (4H, m), 7.89-7.91 (2H, m), 7.96 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.21 (1H, d, J=5.2 Hz), 10.50 (1H, s).
ESI-MS m/z 375 (M-H-), 377 (M-H-).
［実施例６］４−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−（２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルエチニル）−フェニル）−ベンズアミド
製造例６−１に記載の４−（２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルエチニル）−アニリン（８４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を４−（クロロメチル）ベンゾイル クロライド（５４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８９μＬ、５４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）と混合して室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄した。得られた個体を１−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン（５６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５９μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）混合物に加え、６０℃で５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより標記化合物（１００ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.93-1.96 (4H, m), 2.30-2.50 (8H, m), 3.37-3.41(4H, m), 3.50 (2H, s), 3.55 (2H, s), 6.53 (1H, s), 6.61 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.35 (1H, dd, J=4.8, 7.6 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.69 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.86-7.91 (4H, m), 8.07 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.45-8.48 (2H, m), 10.41 (1H, s).
原料の４−（２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルエチニル）−アニリンは以下の方法で合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.93-1.96 (4H, m), 2.30-2.50 (8H, m), 3.37-3.41(4H, m), 3.50 (2H, s), 3.55 (2H, s), 6.53 (1H, s), 6.61 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.35 (1H, dd, J=4.8, 7.6 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.69 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.86-7.91 (4H, m), 8.07 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.45-8.48 (2H, m), 10.41 (1H, s).
原料の４−（２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルエチニル）−アニリンは以下の方法で合成した。
［製造例６−１］４−（２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルエチニル）−アニリン
製造例５−１に記載の４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−アニリン（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をピロリジン（５５０μＬ、６．６ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２００μＬ、１．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６ｍＬ）に混合し、１１０℃で攪拌した。２時間攪拌した後、さらに１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２００μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、６．５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル６７：３３→３９：６１）で精製することにより標記化合物（８４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 2.00-2.03 (4H, m), 3.45-3.48 (4H, m), 3.86 (2H, br s), 6.45 (1H, s), 6.58 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.64 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.10 (1H, dd, J=0.6, 5.2 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 2.00-2.03 (4H, m), 3.45-3.48 (4H, m), 3.86 (2H, br s), 6.45 (1H, s), 6.58 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.64 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.35 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.10 (1H, dd, J=0.6, 5.2 Hz).
［実施例７］４−［４−（２−アミノ−ピリジン−３−イルカルボニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−Ｎ−［４−（１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルエチニル）−フェニル］−ベンズアミド
製造例２７−１に記載の４−（２−アミノ−ピリジン−３−イルカルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）と混合し、室温で１０分間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣を、製造例７−３に記載の４−クロロメチル−Ｎ−［４−（１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルエチニル）−フェニル］−ベンズアミド（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４７０μＬ、３．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）と混合して６０℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより標記化合物（１５０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 2.42 (4H, br s), 3.47 (4H, br s), 3.59 (2H, s), 5.02 (2H, s), 5.02 (2H, s), 5.93 (2H, s), 6.58 (1H, dd, J=4.8, 7.2 Hz), 7.34-7.38 (2H, m), 7.45-7.49 (4H, m), 7.54 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.92 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.00 (1H, dd, J=2.0, 4.0 Hz), 10.40 (1H, s).
原料の４−クロロメチル−Ｎ−［４−（１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルエチニル）−フェニル］−ベンズアミドは以下の方法で合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 2.42 (4H, br s), 3.47 (4H, br s), 3.59 (2H, s), 5.02 (2H, s), 5.02 (2H, s), 5.93 (2H, s), 6.58 (1H, dd, J=4.8, 7.2 Hz), 7.34-7.38 (2H, m), 7.45-7.49 (4H, m), 7.54 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.92 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.00 (1H, dd, J=2.0, 4.0 Hz), 10.40 (1H, s).
原料の４−クロロメチル−Ｎ−［４−（１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルエチニル）−フェニル］−ベンズアミドは以下の方法で合成した。
［製造例７−１］トリフルオロメタンスルホン酸 １，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル エステル
窒素雰囲気下、文献既知（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００３，１２５，５７５７−５７６６）の１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−オール（５００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）と２，６−ルチジン（６４０μＬ、５．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）混合物に−７８℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（７４０μＬ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、４０分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、室温にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝９５：５→７４：２６）で精製することにより標記化合物（８８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 5.12 (2H, s), 5.13 (2H, s), 7.16-7.19 (2H, m), 7.30 (1H, d, J=8.4 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 5.12 (2H, s), 5.13 (2H, s), 7.16-7.19 (2H, m), 7.30 (1H, d, J=8.4 Hz).
［製造例７−２］４−（１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルエチニル）−アニリン
窒素雰囲気下、製造例７−１に記載のトリフルオロメタンスルホン酸 １，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イル エステル（４４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を４−エチニルアニリン（３８０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物に加え、１００℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝８６：１４→０：１）で精製し、さらにジエチルエーテルで洗浄することにより標記化合物（１６０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 4.99 (2H, s), 5.00 (2H, s), 5.55 (1H, s),5.56 (1H, s), 6.55 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.19 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.36 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.40 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 4.99 (2H, s), 5.00 (2H, s), 5.55 (1H, s),5.56 (1H, s), 6.55 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.19 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.31 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.36 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.40 (1H, s).
［製造例７−３］４−クロロメチル−Ｎ−［４−（１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルエチニル）−フェニル］−ベンズアミド
製造例７−２に記載の４−（１，３−ジヒドロ−イソベンゾフラン−５−イルエチニル）−アニリン（１６０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を４−（クロロメチル）ベンゾイル クロライド（１３０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１９０μＬ、１．４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）と混合して室温で３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテル洗浄することにより標記化合物（２５０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 4.86 (2H, s), 5.01 (2H, s), 5.02 (2H, s), 7.37 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.46 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.50 (1H, s), 7.55 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.61 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.86 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.96 (2H, d, J=8.4 Hz), 10.45 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 4.86 (2H, s), 5.01 (2H, s), 5.02 (2H, s), 7.37 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.46 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.50 (1H, s), 7.55 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.61 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.86 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.96 (2H, d, J=8.4 Hz), 10.45 (1H, s).
［実施例８］４−（４−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−（２−メトキシ−ピリジン−４−イルエチニル）フェニル］−ベンズアミド
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン（４．２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１００ｍＬ）の混合物中に−１５℃でｎ−ブチルリチウム（２．７Ｍ、ｎ−ヘキサン溶液、１１ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−１５℃で４０分間攪拌したのち、２−ピコリン（２．５ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−１５℃で１５分間攪拌した後、−７８℃に冷却し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）混合物を滴下した。反応混合物を−７８℃で２時間攪拌した後、室温まで昇温した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝４：１→３：１）で精製した（収量７．２ｇ）。得られた残渣（３１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）と混合して室温で２０分間攪拌し、減圧濃縮した。得られた残渣は製造例５−３に記載の４−クロロメチル−Ｎ−［４−（２−メトキシ−ピリジン−４−イルエチニル）−フェニル］−ベンズアミド（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（７４０μＬ、５．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）混合物に加え、室温で一晩、さらに６０℃で６．５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルとジエチルエーテルの混合溶媒で洗浄することで標記化合物（１５０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.39-1.42 (2H, m), 1.52-1.57 (2H, m), 2.34-2.37 (2H, m), 2.45-2.50 (2H, m), 2.85 (2H, s), 3.52 (2H, s), 3.87 (3H, s), 4.70 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.10 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.22 (1H, m), 7.29 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.44 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.59 (2H, d, J=6.8 Hz), 7.70 (1H, dd, J=7.8, 8.0 Hz), 7.88-7.90 (4H, m), 8.21 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.47 (1H, d, J=4.0 Hz), 10.43 (1H, s).
ESI-MS m/z 531 (M-H-)
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.39-1.42 (2H, m), 1.52-1.57 (2H, m), 2.34-2.37 (2H, m), 2.45-2.50 (2H, m), 2.85 (2H, s), 3.52 (2H, s), 3.87 (3H, s), 4.70 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.10 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.22 (1H, m), 7.29 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.44 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.59 (2H, d, J=6.8 Hz), 7.70 (1H, dd, J=7.8, 8.0 Hz), 7.88-7.90 (4H, m), 8.21 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.47 (1H, d, J=4.0 Hz), 10.43 (1H, s).
ESI-MS m/z 531 (M-H-)
［実施例９］Ｎ−［４−（２−メトキシ−ピリジン−４−イルエチニル）−フェニル］−４−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド
製造例９−２に記載のＮ−［４−（２−メトキシ−ピリジン−４−イルエチニル）−フェニル］−４−ピペラジン−１−イルメチル−ベンズアミド 二塩酸塩（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（７６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イロキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（３３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８４０μＬ、６．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）混合物を室温で３．５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルとＴＨＦで希釈し、有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルとジエチルエーテルの混合溶媒で洗浄して標記化合物（７６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 2.41 (4H, br s), 2.50 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.59 (2H, s), 3.67 (2H, s), 3.87 (2H, s), 6.95 (1H, s), 7.10 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.49 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.59-7.63 (4H, m), 7.89-7.93 (4H, m), 8.21 (1H, d, J=5.6 Hz), 10.45 (1H, s).
ESI-MS m/z 557 (M+Na+).
原料のＮ−［４−（２−メトキシ−ピリジン−４−イルエチニル）−フェニル）−４−ピペラジン−１−イルメチル−ベンズアミド 二塩酸塩は以下のように合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 2.41 (4H, br s), 2.50 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.59 (2H, s), 3.67 (2H, s), 3.87 (2H, s), 6.95 (1H, s), 7.10 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.49 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.59-7.63 (4H, m), 7.89-7.93 (4H, m), 8.21 (1H, d, J=5.6 Hz), 10.45 (1H, s).
ESI-MS m/z 557 (M+Na+).
原料のＮ−［４−（２−メトキシ−ピリジン−４−イルエチニル）−フェニル）−４−ピペラジン−１−イルメチル−ベンズアミド 二塩酸塩は以下のように合成した。
［製造例９−１］４−［４−（４−（２−メトキシ−ピリジン−４−イルエチニル）−フェニルカルバモイル）−ベンジル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
製造例５−３に記載の４−クロロメチル−Ｎ−［４−（２−メトキシ−ピリジン−４−イルエチニル）−フェニル］−ベンズアミド（１．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル １−ピペラジンカルボキシレート（９１０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８６０μＬ、６．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）混合物を６０℃で５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をｎ−ヘプタンとジエチルエーテルの混合溶媒で洗浄することにより標記化合物（２．０ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.39 (9H, s), 2.32-2.35 (4H, m), 3.30-3.33 (4H, m), 3.57 (2H, s), 3.87 (3H, s), 6.95 (1H, s), 7.10 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.88-7.93 (4H, m), 8.21 (1H, d, J=5.2 Hz), 10.45 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.39 (9H, s), 2.32-2.35 (4H, m), 3.30-3.33 (4H, m), 3.57 (2H, s), 3.87 (3H, s), 6.95 (1H, s), 7.10 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.88-7.93 (4H, m), 8.21 (1H, d, J=5.2 Hz), 10.45 (1H, s).
［製造例９−２］Ｎ−［４−（２−メトキシ−ピリジン−４−イルエチニル）−フェニル］−４−ピペラジン−１−イルメチル−ベンズアミド 二塩酸塩
製造例９−１に記載の４−［４−（４−（２−メトキシ−ピリジン−４−イルエチニル）−フェニルカルバモイル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（２．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を塩化水素酢酸エチル溶液（４Ｎ、５０ｍＬ）に加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を濾過し、得られた残渣を酢酸エチルとジエチルエーテルで順次で洗浄することにより、標記化合物（２．５ｇ）を得た。
ESI-MS m/z 427 (M+H+).
ESI-MS m/z 427 (M+H+).
［実施例１０］４−［４−（２−アミノ−ピリジン−３−イルカルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−Ｎ−［４−（２−メトキシ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−フェニル］−ベンズアミド
実施例１０−５に記載の４−｛４−［４−（２−メトキシ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−フェニルカルバモイル］−ベンジル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（２９０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を塩化水素酢酸エチル溶液（４Ｎ、１０ｍＬ）に加え、０℃で１時間攪拌した。不溶物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた残渣を２−アミノニコチン酸（１１０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イロキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（４７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７５０μＬ、５．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）混合物に加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水で順次洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで洗浄することにより標記化合物（１５０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 2.28 (3H, s), 2.42 (4H, br s), 3.47 (4H, br s), 3.59 (2H, s), 3.88 (3H, s), 5.94 (2H, s), 6.58 (1H, dd, J=4.8, 7.2 Hz), 6.96 (1H, s), 7.11 (1H, dd, J=1.0, 5.0 Hz), 7.36 (1H, dd, J=2.2, 7.4 Hz), 7.45-7.54 (5H, m), 7.95 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.00 (1H, dd, J=1.8, 5.0 Hz), 8.22 (1H, d, J=5.2 Hz), 9.92 (1H, s).
原料の４−｛４−［４−（２−メトキシ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−フェニルカルバモイル］−ベンジル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルは以下の方法で合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 2.28 (3H, s), 2.42 (4H, br s), 3.47 (4H, br s), 3.59 (2H, s), 3.88 (3H, s), 5.94 (2H, s), 6.58 (1H, dd, J=4.8, 7.2 Hz), 6.96 (1H, s), 7.11 (1H, dd, J=1.0, 5.0 Hz), 7.36 (1H, dd, J=2.2, 7.4 Hz), 7.45-7.54 (5H, m), 7.95 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.00 (1H, dd, J=1.8, 5.0 Hz), 8.22 (1H, d, J=5.2 Hz), 9.92 (1H, s).
原料の４−｛４−［４−（２−メトキシ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−フェニルカルバモイル］−ベンジル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルは以下の方法で合成した。
［製造例１０−１］２−メチル−４−［（トリイソプロピルシラニル）−エチニル］−アニリン
窒素雰囲気下、４−ヨード−２−メチルアニリン（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）と（トリイソプロピルシリル）アセチレン（１．２ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（６０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．８ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）混合物を室温で攪拌した。１時間後、（トリイソプロピルシリル）アセチレン（０．６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温で４０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水と飽和食塩水で順次で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝８８：１２→６１：３９）で精製することにより標記化合物（５３０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.05-1.20 (21H, m), 2.13 (3H, s), 3,73 (2H, br s), 6.57 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.17 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.19 (1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.05-1.20 (21H, m), 2.13 (3H, s), 3,73 (2H, br s), 6.57 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.17 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.19 (1H, s).
［製造例１０−２］４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−アニリン
製造例１０−１に記載の２−メチル−４−［（トリイソプロピルシラニル）−エチニル］−アニリン（５３０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）混合物に、テトラブチルアンモニウム フルオライド（１Ｍ、ＴＨＦ溶液、２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を水及と飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル）で精製した。得られた残渣を、窒素雰囲気下、２−クロロ−４−ヨードピリジン（６６０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）とビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（２６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７７０μＬ、５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）混合物に加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝８１：１９→６０：４０）で精製した。得られた残渣をｎ−ヘプタンとジエチルエーテルの混合溶媒で洗浄することにより標記化合物（２７０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 2.17 (3H, s), 3.89 (2H, br s), 6.64 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.23-7.27 (3H, m), 7.37 (1H, m), 8.32 (1H, d, J=5.2 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 2.17 (3H, s), 3.89 (2H, br s), 6.64 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.23-7.27 (3H, m), 7.37 (1H, m), 8.32 (1H, d, J=5.2 Hz).
［製造例１０−３］４−（２−メトキシ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−アニリン
製造例１０−２に記載の４−（２−クロロ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−アニリン（２７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をナトリウムメトキシド（２８％、メタノール溶液、１．１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）とメタノール（５ｍＬ）に混合し、封管中１００℃で攪拌した。７時間攪拌した後、室温まで冷却し、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝７５：２５→４６：５４）で精製することにより標記化合物（１８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 2.16 (3H, s), 3.84 (2H, br s), 3.94 (3H, s), 6.63 (2H, d, J=8.0 Hz), 6.80 (1H, m), 6.92 (1H, m), 7.24 (1H, m), 8.10 (1H, d, J=5.2 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 2.16 (3H, s), 3.84 (2H, br s), 3.94 (3H, s), 6.63 (2H, d, J=8.0 Hz), 6.80 (1H, m), 6.92 (1H, m), 7.24 (1H, m), 8.10 (1H, d, J=5.2 Hz).
［製造例１０−４］４−クロロメチル−Ｎ−［４−（２−メトキシ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−フェニル］−ベンズアミド
製造例１０−３に記載の４−（２−メトキシ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−アニリン（１８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を４−（クロロメチル）ベンゾイル クロライド（１３０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１９０μＬ、１．３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）と混合して室温で４０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより標記化合物（１７０ｍｇ）を得た。
ESI-MS m/z 389 (M-H-).
ESI-MS m/z 389 (M-H-).
［製造例１０−５］４−｛４−［４−（２−メトキシ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−フェニルカルバモイル］−ベンジル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
製造例１０−４に記載の４−クロロメチル−Ｎ−［４−（２−メトキシ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−フェニル］−ベンズアミド（２９０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル ピペラジンカルボキシレート（２７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３００μＬ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）混合物を６０℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝８１：１９→６０：４０）で精製することにより標記化合物（２９０ｍｇ）を得た。
ESI-MS m/z 563 (M+Na+).
ESI-MS m/z 563 (M+Na+).
［実施例１１］Ｎ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−（４−シクロプロパンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド
製造例１１−１に記載のＮ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−ピペラジン−１−イルメチル−ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とシクロプロパンスルホニルクロライド（１７μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４６μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）混合物を室温で９時間攪拌した。シクロプロパンスルホニルクロライド（１７μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）をさらに加えた後、一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層をアンモニア水と飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝９：１→０：１）で精製することにより標記化合物（５５ｍｇ）を得た。
ESI-MS m/z 580 (M+Na+).
原料のＮ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−ピペラジン−１−イルメチル−ベンズアミドは以下の方法で合成した。
ESI-MS m/z 580 (M+Na+).
原料のＮ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−ピペラジン−１−イルメチル−ベンズアミドは以下の方法で合成した。
［製造例１１−１］Ｎ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−ピペラジン−１−イルメチル−ベンズアミド
製造例４０−２に記載のＮ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−クロロメチル−ベンズアミド（２．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）をピペラジン（２．１ｇ、２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．４ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）、メタノール（４０ｍＬ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）の混合物に加え、室温で一晩攪拌した後、７０℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルで濾過（酢酸エチル→ＴＨＦ）した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより標記化合物（１．６ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.69 (6H, s), 1.91 (6H, s), 1.96 (3H, br s), 2.29 (4H, br s), 2.68 (4H, s), 3.50 (2H, s), 3.60 (1H, s), 7.32 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.44 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.76 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.88 (2H, d, J=7.6 Hz), 10.29 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.69 (6H, s), 1.91 (6H, s), 1.96 (3H, br s), 2.29 (4H, br s), 2.68 (4H, s), 3.50 (2H, s), 3.60 (1H, s), 7.32 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.44 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.76 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.88 (2H, d, J=7.6 Hz), 10.29 (1H, s).
［実施例１２］Ｎ−［４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イルエチニル）フェニル］−４−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド
製造例１２−２に記載のＮ−（４−エチニルフェニル）−４−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド（４５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−６−メトキシピリジン（３１０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（９ｍＬ）混合物に、窒素雰囲気下、室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７７ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．３６ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３８ｍｇ, ０．０３３ｍｍｏｌ）、そしてヨウ化銅（Ｉ）（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、反応混合物に水と酢酸エチルを加えて分配した。分取した有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した。得られた残渣に酢酸エチルとｎ−ヘプタン（１：１）の混合液を加え、析出した固体を濾別し、通気乾燥することで標記化合物（２１０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 2.00-2.80 (8H, m), 3.50 (2H, s), 3.55 (2H, m), 3.88 (3H, s), 6.85 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.25 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.35 (1H, dd, J=5.2, 8.0 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.70-7.80 (1H, m), 7.80-8.00 (4H, m), 8.35-8.60 (2H,m), 10.43 (1H, br s).
ESI-MS m/z 518 (M+H+), 540 (M+Na+).
原料のＮ−（４−エチニルフェニル）−４−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミドは以下の方法で合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 2.00-2.80 (8H, m), 3.50 (2H, s), 3.55 (2H, m), 3.88 (3H, s), 6.85 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.25 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.35 (1H, dd, J=5.2, 8.0 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.69 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.70-7.80 (1H, m), 7.80-8.00 (4H, m), 8.35-8.60 (2H,m), 10.43 (1H, br s).
ESI-MS m/z 518 (M+H+), 540 (M+Na+).
原料のＮ−（４−エチニルフェニル）−４−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミドは以下の方法で合成した。
［製造例１２−１］４−クロロメチル−Ｎ−（４−エチニル−フェニル）−ベンズアミド
４−（クロロメチル）ベンゾイル クロライド（４．８ｇ、２６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（７．１ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５２ｍＬ）混合物に、氷冷下、４−エチニルアニリン（３．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加えて分配した。分取した有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え、析出した固体を濾別し、通気乾燥することにより標記化合物（６．３ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 4.12 (1H, s), 4.85 (2H, s), 7.47 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.81-7.83 (2H, m), 7.96 (2H, d, J=8.0 Hz), 10.43 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 4.12 (1H, s), 4.85 (2H, s), 7.47 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.81-7.83 (2H, m), 7.96 (2H, d, J=8.0 Hz), 10.43 (1H, s).
［製造例１２−２］Ｎ−（４−エチニル−フェニル）−４−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド
製造例１２−１に記載の４−クロロメチル−Ｎ−（４−エチニル−フェニル）−ベンズアミド（７００ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）混合物に、室温でトリエチルアミン（１．２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）と１−ピリジン−３−イルメチルピペラジン（３．９ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加え終夜攪拌した。不溶物を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：４）により精製した。得られた残渣に酢酸エチル（３０ｍＬ）とｎ−ヘプタン（３０ｍＬ）を加え、析出した固体を濾別し、通気乾燥することにより標記化合物（２．１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 2.47 (8H, br s), 3.04 (1H, s), 3.52 (2H, s), 3.56 (2H, s), 7.25 (1H, dd, J=4.8, 8.0 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.58-7.75 (3H, m), 7.81 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.02 (1H, br s), 8.40-8.62 (2H, m).
ESI-MS m/z 433 (M+Na+).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 2.47 (8H, br s), 3.04 (1H, s), 3.52 (2H, s), 3.56 (2H, s), 7.25 (1H, dd, J=4.8, 8.0 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.58-7.75 (3H, m), 7.81 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.02 (1H, br s), 8.40-8.62 (2H, m).
ESI-MS m/z 433 (M+Na+).
［実施例１３］Ｎ−［４−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イルエチニル）フェニル］−４−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド
製造例１２−２に記載のＮ−（４−エチニル−フェニル）−４−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド（２００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と製造例１３−１に記載の７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン（７９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（２ｍＬ）混合物に、窒素雰囲気下、室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０７９ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．５ｍｇ、０．００７３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４．６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、反応混合物に水と酢酸エチルを加えて分配した。分取した有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した。得られた残渣に酢酸エチルとｎ−ヘプタン（１：１）の混合液を加え、析出した固体を濾別し、通気乾燥することにより標記化合物（３６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 2.40 (8H, br s), 3.50 (2H, s), 3.55 (2H,s), 4.24-4.54 (2H, m), 4.40-4.50 (2H, m), 7.30-7.40 (2H, m), 7.40-7.50 (2H, m), 7.50-7.60 (2H, m), 7.62-7.75 (1H, m), 7.80-8.00 (5H, m), 8.35-8.60 (2H, m), 10.39 (1H, br s).
ESI-MS m/z 546 (M+H+), 568 (M+Na+).
原料の７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシンは以下の方法で合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 2.40 (8H, br s), 3.50 (2H, s), 3.55 (2H,s), 4.24-4.54 (2H, m), 4.40-4.50 (2H, m), 7.30-7.40 (2H, m), 7.40-7.50 (2H, m), 7.50-7.60 (2H, m), 7.62-7.75 (1H, m), 7.80-8.00 (5H, m), 8.35-8.60 (2H, m), 10.39 (1H, br s).
ESI-MS m/z 546 (M+H+), 568 (M+Na+).
原料の７−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシンは以下の方法で合成した。
［製造例１３−１］７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ， １９９４，３８，１３５５）に記載の２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）に、酢酸（５ｍＬ）と酢酸ナトリウム（１４０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、臭素（０．０９７ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１週間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて分配した。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘプタン＝１：１）で精製することにより標記化合物（１３０ｍｇ）を得た。
ESI-MS m/z 217 (M+H+).
ESI-MS m/z 217 (M+H+).
［実施例１４］４−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシメチル）−ピリジン−５−イルエチニル］−フェニル｝−ベンズアミド
製造例１２−２に記載のＮ−（４−エチニル−フェニル）−４−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と製造例１４−１に記載の５−ブロモ−２−（２−トリフルオロ−エトキシメチル）ピリジン（７９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（１ｍＬ）混合物に、窒素雰囲気下、室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）とピリジン（０．０６３ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６．８ｍｇ、０．００５９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を順次加えた後、１２０℃で４時間攪拌を行った。反応混合物を室温まで昇温させた後、反応混合物に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分配した。分取した有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下で濾液を濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：１→０：１）により精製した。得られた残渣に酢酸エチルとｎ−ヘプタン（１：１）の混合液を加え、析出した固体を濾別し、通気乾燥することにより標記化合物（４９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 2.41 (8H, br s), 3.50 (2H, br s), 3.55 (2H, br s), 4.25 (2H, q, J=9.6 Hz), 4.79 (2H, s), 7.30-7.40 (1H, m), 7.40-7.52 (3H, m), 7.52-7.65 (2H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 7.80-7.98 (4H, m), 7.98-8.05 (1H, m), 8.40-8.55 (2H, m), 8.72 (1H, s), 10.42 (1H, br s).
ESI-MS m/z 600 (M+H+).
原料の５−ブロモ−２−（２−トリフルオロ−エトキシメチル）ピリジンは以下の方法で合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 2.41 (8H, br s), 3.50 (2H, br s), 3.55 (2H, br s), 4.25 (2H, q, J=9.6 Hz), 4.79 (2H, s), 7.30-7.40 (1H, m), 7.40-7.52 (3H, m), 7.52-7.65 (2H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 7.80-7.98 (4H, m), 7.98-8.05 (1H, m), 8.40-8.55 (2H, m), 8.72 (1H, s), 10.42 (1H, br s).
ESI-MS m/z 600 (M+H+).
原料の５−ブロモ−２−（２−トリフルオロ−エトキシメチル）ピリジンは以下の方法で合成した。
［製造例１４−１］５−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシメチル）ピリジン
（５−ブロモピリジン−２−イル）メタノール（１５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）混合物に、氷冷下で水素化ナトリウム （６０％、５８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた後、３０分間攪拌した。この反応混合物に同温で２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．１４ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加えて分配した。分取した有機層を飽和食塩水により洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘプタン＝２：３）にて精製することで標記化合物（８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 3.96 (2H, q, J=8.8 Hz), 4.75 (2H, s), 7.30-7.45 (1H, m), 7.86 (1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz), 8.62 (1H, d, J=2.0 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 3.96 (2H, q, J=8.8 Hz), 4.75 (2H, s), 7.30-7.45 (1H, m), 7.86 (1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz), 8.62 (1H, d, J=2.0 Hz).
［実施例１５］Ｎ−｛４−［２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，２−ジヒドロピリジン−５−イルエチニル］−フェニル｝−４−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド
製造例１２−２に記載のＮ−（４−エチニル−フェニル）−４−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と、製造例１５−１に記載の５−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−２−オン（９４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（２ｍＬ）混合物に、窒素雰囲気下、室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）とピリジン（０．０７９ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．５ｍｇ、０．００７４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４．６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で４時間攪拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加えて分配した。分取した有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した。得られた残渣に酢酸エチルとｎ−ヘプタン（１：１）の混合液を加え、析出した固体を濾別し、通気乾燥することにより標記化合物（２４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 2.40 (8H, br s), 3.50 (2H, br s), 3.55 (2H, br s), 4.88 (2H, q, J=8.4 Hz), 6.55 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.30-7.40 (1H, m), 7.45 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.55-7.65 (1H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 7.85 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.90 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.12 (1H, s), 8.40-8.55 (2H, m), 10.38 (1H, br s).
ESI-MS m/z 586 (M+H+), 608 (M+Na+).
原料の５−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンは以下の方法で合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 2.40 (8H, br s), 3.50 (2H, br s), 3.55 (2H, br s), 4.88 (2H, q, J=8.4 Hz), 6.55 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.30-7.40 (1H, m), 7.45 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.50 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.55-7.65 (1H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 7.85 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.90 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.12 (1H, s), 8.40-8.55 (2H, m), 10.38 (1H, br s).
ESI-MS m/z 586 (M+H+), 608 (M+Na+).
原料の５−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンは以下の方法で合成した。
［製造例１５−１］５−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−２−オン
５−ブロモ−２−ヒドロキシピリジン（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）混合物に、炭酸カリウム（２．４ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加えた後、トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．９１ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加えて分配した。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘプタン＝１：２）で精製することにより標記化合物（８５０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 4.57 (2H, q, J=8.4 Hz), 6.55 (1H, d, J=10.4 Hz), 7.35-7.48 (2H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 4.57 (2H, q, J=8.4 Hz), 6.55 (1H, d, J=10.4 Hz), 7.35-7.48 (2H, m).
［実施例１６］Ｎ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−｛４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ−エチル］ピペラジン−１−イルメチル｝−ベンズアミド
製造例４０−２に記載のＮ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−クロロメチル−ベンズアミド（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と、製造例１６−２に記載の１−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−エチル］−ピペラジン （７９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合物（１．５ｍＬ）に、窒素雰囲気下、氷冷下でトリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌を行った。反応混合物を室温まで昇温させた後、さらに終夜で攪拌を行った。反応混合物に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分配した。分取した有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下で濾液を濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）により精製した。得られた残渣に酢酸エチルとｎ−ヘプタン（１：１）の混合液を加え、析出した固体を濾別し、通気乾燥することにより標記化合物（９０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.70 (6H, br s), 1.86-1.96 (6H, m), 1.97 (3H, br s), 2.28-2.70 (8H, m), 3.25-3.40 (2H, m), 3.50-3.60 (2H, m), 3.65-3.74 (2H, m), 4.00-4.13 (2H, m), 7.30-7.40 (2H, m), 7.40-7.50 (2H, m), 7.72-7.82 (2H, m), 7.85-7.98 (2H, m), 10.20-10.40 (1H, m).
ESI-MS m/z 580 (M+H+).
原料の１−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−エチル］−ピペラジンは以下の方法で合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.70 (6H, br s), 1.86-1.96 (6H, m), 1.97 (3H, br s), 2.28-2.70 (8H, m), 3.25-3.40 (2H, m), 3.50-3.60 (2H, m), 3.65-3.74 (2H, m), 4.00-4.13 (2H, m), 7.30-7.40 (2H, m), 7.40-7.50 (2H, m), 7.72-7.82 (2H, m), 7.85-7.98 (2H, m), 10.20-10.40 (1H, m).
ESI-MS m/z 580 (M+H+).
原料の１−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−エチル］−ピペラジンは以下の方法で合成した。
［製造例１６−１］１−ベンジル−４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−エチル］−ピペラジン
２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）エタノール（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）混合物に、氷冷下で水素化ナトリウム（６０％、１６０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた後、３０分間攪拌した。この溶液に同温でトリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート （０．３６ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加えて分配した。分取した有機層を飽和食塩水により洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下で溶液を濃縮した。得られた残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘプタン＝２：３）にて精製することで標記化合物（３８０ｍｇ）を得た。
ESI-MS m/z 303 (M+H+).
ESI-MS m/z 303 (M+H+).
［製造例１６−２］１−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−エチル］−ピペラジン
製造例１６−１に記載の１−ベンジル−４−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−エチル］−ピペラジン（３８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）と水酸化パラジウム炭素（３２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）混合物を、水素雰囲気下、室温で５時間攪拌した。反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄した後、濾液を減圧下で濃縮することにより標記化合物（２２０ｍｇ）を得た。
ESI-MS m/z 213 (M+H+).
ESI-MS m/z 213 (M+H+).
［実施例１７］Ｎ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−［４−（１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−５−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル−ベンズアミド
製造例１１−１に記載のＮ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−ピペラジン−１−イルメチル−ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と、１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボアルデヒド（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）混合物に、窒素雰囲気下、室温で、酢酸（０．００６３ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）とナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（３５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を順次加え、一晩攪拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加えて分配した。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した。得られた残渣に酢酸エチルとｎ−ヘプタン（１：１）の混合液を加え、析出した固体を濾別し、通気乾燥することで標記化合物（１９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.10-1.25 (3H, m), 1.69 (6H, br s), 1.91 (6H, br s), 1.96(3H, br s), 2.38 (8H, br s), 3.20 (2H, br s), 3.54 (2H, br s), 3.80-3.95 (2H, m), 6.34 (1H, d, J=9,2 Hz), 7.20-7.39 (3H, m), 7.43 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.54 (1H, s), 7.76 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.0 Hz), 10.29 (1H, br s).
ESI-MS m/z 589 (M+H+), 611 (M+Na+).
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.10-1.25 (3H, m), 1.69 (6H, br s), 1.91 (6H, br s), 1.96(3H, br s), 2.38 (8H, br s), 3.20 (2H, br s), 3.54 (2H, br s), 3.80-3.95 (2H, m), 6.34 (1H, d, J=9,2 Hz), 7.20-7.39 (3H, m), 7.43 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.54 (1H, s), 7.76 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.0 Hz), 10.29 (1H, br s).
ESI-MS m/z 589 (M+H+), 611 (M+Na+).
［実施例１８］Ｎ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−［４−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペラジン−１−イルメチル−ベンズアミド
製造例１１−１に記載のＮ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−ピペラジン−１−イルメチル−ベンズアミド（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロピラン−４−オン（１５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）混合物に、窒素雰囲気下、室温で、酢酸（０．０９５ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）とナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（７００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を順次加え、３日間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分配した。分取した有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下で濾液を濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：４→０：１）により精製した。得られた残渣にｎ−ヘプタンと酢酸エチル（１：１）の混合液を加え、析出した固体を濾別し、通気乾燥することにより、標記化合物（２８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.69 (6H, br s), 1.91 (6H, br s), 1.96 (3H, br s),2.20-2.60 (8H, m), 3.10-3.45 (7H, m), 3.52 (2H, s), 3.80-3.95 (2H, m), 7.32 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.76 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.0 Hz), 10.29 (1H, br s).
ESI-MS m/z 538 (M+H+), 560 (M+Na+).
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.69 (6H, br s), 1.91 (6H, br s), 1.96 (3H, br s),2.20-2.60 (8H, m), 3.10-3.45 (7H, m), 3.52 (2H, s), 3.80-3.95 (2H, m), 7.32 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.76 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.0 Hz), 10.29 (1H, br s).
ESI-MS m/z 538 (M+H+), 560 (M+Na+).
［実施例１９］４−［４−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニルカルバモイル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸 （２−メトキシ−エチル）メチル−アミド
製造例１１−１に記載のＮ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−ピペラジン−１−イルメチル−ベンズアミド（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）混合物に、製造例１９−１に記載の（２−メトキシエチル）−メチルカルバミン酸 ４−ニトロフェニル エステル（１６０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分配した。分取した有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下で濾液を濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：４→０：１）により精製した。得られた残渣にｎ−ヘプタンと酢酸エチル（１：１）の混合液を加え、析出した固体を濾別し、通気乾燥することにより、標記化合物（１４０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.69 (6H, br s), 1.91 (6H, br s), 1.96 (3H, br s), 2.30-2.44 (4H, m), 2.78 (3H, s), 3.02-3.16 (4H, m), 3.16-3.28 (5H, m), 3.44 (2H, t, J=5.6 Hz), 3.57 (2H, s), 7.32 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.76 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.90 (2H, d, J=8.0 Hz), 10.30 (1H, br s).
ESI-MS m/z 591 (M+Na+).
原料の（２−メトキシエチル）−メチルカルバミン酸 ４−ニトロフェニル エステルは以下の方法で合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.69 (6H, br s), 1.91 (6H, br s), 1.96 (3H, br s), 2.30-2.44 (4H, m), 2.78 (3H, s), 3.02-3.16 (4H, m), 3.16-3.28 (5H, m), 3.44 (2H, t, J=5.6 Hz), 3.57 (2H, s), 7.32 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.76 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.90 (2H, d, J=8.0 Hz), 10.30 (1H, br s).
ESI-MS m/z 591 (M+Na+).
原料の（２−メトキシエチル）−メチルカルバミン酸 ４−ニトロフェニル エステルは以下の方法で合成した。
［製造例１９−１］（２−メトキシエチル）メチルカルバミン酸 ４−ニトロフェニル エステル
（２−メトキシエチル）メチルアミン（１００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）混合物に、トリエチルアミン（０．４７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）と４−ニトロフェニル クロロホルメート（０．２１ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を順次滴下し、室温で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分配した。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下で濾液を濃縮した。得られた残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘプタン＝１：１）で精製することにより標記化合物（２５０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 3.00-3.20 (3H, m), 3.39 (3H, s), 3.45-3.80 (4H, m), 7.10-7.45 (2H, m), 8.10-8.30 (2H, m).
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 3.00-3.20 (3H, m), 3.39 (3H, s), 3.45-3.80 (4H, m), 7.10-7.45 (2H, m), 8.10-8.30 (2H, m).
［実施例２０］４−［４−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニルカルバモイル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸 メチル−ピリジン−２−イル−アミド
製造例１１−１に記載のＮ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−ピペラジン−１−イルメチル−ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）混合物に、製造例２０−１に記載のメチル−ピリジン−２−イルカルバミン酸 ４−ニトロフェニル エステル（４６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分配した。分取した有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下で濾液を濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製した。得られた残渣にｎ−ヘプタンと酢酸エチル（１：１）の混合液を加え、析出した固体を濾別し、通気乾燥することにより、標記化合物（４１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.69 (6H, br s), 1.91 (6H, br s), 1.96 (3H, br s), 2.30-2.60 (8H, m), 3.10-3.20 (3H, m), 3.56 (2H, s), 6.90-7.02 (2H, m), 7.32 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.60-7.72 (1H, m), 7.75 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.20-8.30 (1H, m), 10.30 (1H, br s).
ESI-MS m/z 588 (M+H+), 610 (M+Na+).
原料のメチル−ピリジン−２−イルカルバミン酸 ４−ニトロフェニル エステルは以下の方法で合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.69 (6H, br s), 1.91 (6H, br s), 1.96 (3H, br s), 2.30-2.60 (8H, m), 3.10-3.20 (3H, m), 3.56 (2H, s), 6.90-7.02 (2H, m), 7.32 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.60-7.72 (1H, m), 7.75 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.20-8.30 (1H, m), 10.30 (1H, br s).
ESI-MS m/z 588 (M+H+), 610 (M+Na+).
原料のメチル−ピリジン−２−イルカルバミン酸 ４−ニトロフェニル エステルは以下の方法で合成した。
［製造例２０−１］メチル−ピリジン−２−イルカルバミン酸 ４−ニトロフェニル エステル
メチル−ピリジン−２−イルアミン（１００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）混合物に、トリエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）と４−ニトロフェニル クロロホルメート（２８０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を順次滴下し、室温で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分配した。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下で濾液を濃縮した。得られた残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：１）により精製することで標記化合物（２４０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 3.40-3.60 (3H, m), 7.20-7.40 (1H, m), 7.45-7.65 (2H, m), 7.70-7.82 (1H, m), 7.82-7.95 (1H, m), 8.25-8.40 (2H, m), 7.40-8.60 (1H, m).
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 3.40-3.60 (3H, m), 7.20-7.40 (1H, m), 7.45-7.65 (2H, m), 7.70-7.82 (1H, m), 7.82-7.95 (1H, m), 8.25-8.40 (2H, m), 7.40-8.60 (1H, m).
［実施例２１］Ｎ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−［４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミド
製造例１１−１に記載のＮ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−ピペラジン−１−イルメチル−ベンズアミド（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とジヒドロフラン−３−オン（１６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）混合物に、窒素雰囲気下、室温で、酢酸（０．００７６ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）とナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を順次加え、終夜攪拌した。反応混合物に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分配した。分取した有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下で濾液を濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝１：５）により精製した。得られた残渣に酢酸エチルとｎ−ヘプタンを加え、析出した固体を濾別し、通気乾燥することにより標記化合物（１９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.64-1.76 (8H, m), 1.91 (6H, br s), 1.96 (3H, m), 2.24-2.50 (8H, m), 2.80-2.90 (1H, m), 3.44 (1H, t, J=8.0 Hz), 3.53 (2H, s), 3.63 (1H, dd, J=8.0, 16.0 Hz), 3.70-3.82 (2H, m), 7.32 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.76 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.0 Hz), 10.29 (1H, s).
ESI-MS m/z 524 (M+H+), 546 (M+Na+).
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.64-1.76 (8H, m), 1.91 (6H, br s), 1.96 (3H, m), 2.24-2.50 (8H, m), 2.80-2.90 (1H, m), 3.44 (1H, t, J=8.0 Hz), 3.53 (2H, s), 3.63 (1H, dd, J=8.0, 16.0 Hz), 3.70-3.82 (2H, m), 7.32 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.76 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.0 Hz), 10.29 (1H, s).
ESI-MS m/z 524 (M+H+), 546 (M+Na+).
［実施例２２］Ｎ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−［４−（４−メトキシピペリジン−１−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミド
製造例１１−１に記載のＮ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−ピペラジン−１−イルメチル−ベンズアミド（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）混合物に、製造例２２−１に記載の４−メトキシピペリジン−１−カルボン酸 ４−ニトロフェニル エステル（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分配した。分取した有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下で濾液を濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製した。得られた残渣にｎ−ヘプタンと酢酸エチルを加え、析出した固体を濾別し、通気乾燥することにより、標記化合物（５３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.69 (6H, br s), 1.72-1.88 (4H, m), 1.91 (6H, br s), 1.96 (3H, br s), 2.30-2.45 (4H, m), 2.80-2.95 (2H, m), 3.09-3.20 (6H, m), 3.23 (3H, s), 3.50-3.65 (3H, m), 7.32 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.76 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.90 (2H, d, J=8.0 Hz), 10.30 (1H, br s).
ESI-MS m/z 595 (M+H+), 617 (M+Na+).
原料の４−メトキシピペリジン−１−カルボン酸 ４−ニトロフェニル エステルは以下の方法で合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.69 (6H, br s), 1.72-1.88 (4H, m), 1.91 (6H, br s), 1.96 (3H, br s), 2.30-2.45 (4H, m), 2.80-2.95 (2H, m), 3.09-3.20 (6H, m), 3.23 (3H, s), 3.50-3.65 (3H, m), 7.32 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.76 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.90 (2H, d, J=8.0 Hz), 10.30 (1H, br s).
ESI-MS m/z 595 (M+H+), 617 (M+Na+).
原料の４−メトキシピペリジン−１−カルボン酸 ４−ニトロフェニル エステルは以下の方法で合成した。
［製造例２２−１］４−メトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸 ４−ニトロ−フェニル エステル
４−メトキシピペリジン（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）混合物に、トリエチルアミン（０．７４ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）と４−ニトロフェニル クロロホルメート（４００ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を順次滴下し、室温で３時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分配した。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下で濾液を濃縮した。得られた残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘプタン＝２：３）により精製することにより標記化合物（７７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.76-1.88 (2H, m), 1.88-2.00 (2H, m), 3.15-3.60 (6H, m), 3.60-4.00 (2H, m), 7.15-7.40 (2H, m), 8.10-8.30 (2H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.76-1.88 (2H, m), 1.88-2.00 (2H, m), 3.15-3.60 (6H, m), 3.60-4.00 (2H, m), 7.15-7.40 (2H, m), 8.10-8.30 (2H, m).
［実施例２３］Ｎ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−［４−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イルメチル］−ベンズアミド
製造例４０−２に記載のＮ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−クロロメチル−ベンズアミド（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と、１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合物（１ｍＬ）に、窒素雰囲気下、室温でトリエチルアミン（０．０２８ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、終夜攪拌を行った。反応混合物に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分配した。分取した有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下で濾液を濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製した。得られた残渣に酢酸エチルとｎ−ヘプタンを加え、析出した固体を濾別し、通気乾燥することにより標記化合物（３１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.69 (6H, br s), 1.75-1.86 (4H, br s), 1.91 (6H, br s), 1.96 (3H, br s), 2.04-2.15 (2H, m), 2.60-2.72 (1H, m), 2.86-2.98 (2H, m), 2.58 (2H, s), 7.15-7.25 (1H, m), 7.28 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.32 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.48 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.65-7.74 (1H, m), 7.76 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.91 (2H, d, J=7.6 Hz), 8.45-8.54 (1H, m), 10.31 (1H, br s).
ESI-MS m/z 530 (M+H+), 552 (M+Na+).
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.69 (6H, br s), 1.75-1.86 (4H, br s), 1.91 (6H, br s), 1.96 (3H, br s), 2.04-2.15 (2H, m), 2.60-2.72 (1H, m), 2.86-2.98 (2H, m), 2.58 (2H, s), 7.15-7.25 (1H, m), 7.28 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.32 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.48 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.65-7.74 (1H, m), 7.76 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.91 (2H, d, J=7.6 Hz), 8.45-8.54 (1H, m), 10.31 (1H, br s).
ESI-MS m/z 530 (M+H+), 552 (M+Na+).
［実施例２４］ピリジン−２−カルボン酸 ｛１−［４−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニルカルバモイル）−ベンジル］−ピペリジン−４−イル｝−メチル−アミド
製造例４０−２に記載のＮ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−クロロメチル−ベンズアミド（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と、製造例２４−２に記載のピリジン−２−カルボン酸 メチルピペリジン−４−イルアミド（３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合物（１ｍＬ）に、窒素雰囲気、室温でトリエチルアミン（０．０２８ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、終夜攪拌を行った。反応混合物に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分配した。分取した有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下で濾液を濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：１→０：１）により精製した。得られた残渣に酢酸エチルとｎ−ヘプタンを加え、析出した固体を濾別し、通気乾燥することにより標記化合物（３９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.50-1.88 (12H, m), 1.91 (6H, br s), 1.96 (3H, br s), 2.06-2.18 (1H, m), 2.70-2.95 (2H, m), 2.90 (3H, s), 3.46 (1H, s), 3,58 (1H, s), 7.28-7.36 (2H, m), 7.40 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.42-7.55 (3H, m), 7.70-7.80 (2H, m), 7.80-8.00 (3H, m), 8.50-8.62 (1H, m), 10.20-10.40 (1H, m).
ESI-MS m/z 609 (M+Na+).
原料のピリジン−２−カルボン酸 メチルピペリジン−４−イルアミドは以下の方法で合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.50-1.88 (12H, m), 1.91 (6H, br s), 1.96 (3H, br s), 2.06-2.18 (1H, m), 2.70-2.95 (2H, m), 2.90 (3H, s), 3.46 (1H, s), 3,58 (1H, s), 7.28-7.36 (2H, m), 7.40 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.42-7.55 (3H, m), 7.70-7.80 (2H, m), 7.80-8.00 (3H, m), 8.50-8.62 (1H, m), 10.20-10.40 (1H, m).
ESI-MS m/z 609 (M+Na+).
原料のピリジン−２−カルボン酸 メチルピペリジン−４−イルアミドは以下の方法で合成した。
［製造例２４−１］ピリジン−２−カルボン酸 （１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミド
窒素雰囲気下、室温で（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−メチル−アミン（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とピコリン酸（１８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）混合物にベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（８７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を加え、終夜攪拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加えて分配した。分取した有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：１→１：５→０：１）で精製することにより標記化合物（２２０ｍｇ）を得た。
ESI-MS m/z 310 (M+H+), 332 (M+Na+).
ESI-MS m/z 310 (M+H+), 332 (M+Na+).
［製造例２４−２］ピリジン−２−カルボン酸 メチル−ピペリジン−４−イル−アミド
製造例２４−１に記載のピリジン−２−カルボン酸 （１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−メチル−アミド（２２０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）と水酸化パラジウム炭素（２０％、１５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）混合物を、水素雰囲気下、終夜攪拌した。反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄した後、濾液を減圧下で濃縮することにより標記化合物（１５０ｍｇ）を得た。
ESI-MS m/z 220 (M+H+), 242 (M+Na+).
ESI-MS m/z 220 (M+H+), 242 (M+Na+).
［実施例２５］４−［４−（２−アミノピリジン−３−イルカルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−Ｎ−（４−フェニルエチニル−フェニル）−ベンズアミド
製造例４−２に記載の４−［４−（４−フェニルエチニル−フェニルカルバモイル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（５．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）に、０℃に冷やしたトリフルオロ酢酸（７５ｍＬ、１０００ｍｍｏｌ）を加えて０℃で４０分撹拌した。反応混合物にトルエンを加え、減圧濃縮した。残渣をＤＭＦ（５０ｍＬ）と混合し、トリエチルアミン（１４ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）と２−アミノニコチン酸（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（５．４ｇ，１２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水、ＴＨＦ、酢酸エチルを加えて分配した。得られた有機層を水と飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：０→１９：１→９：１）で精製することにより標記化合物（３．９ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 2.42 (4H, br s), 3.47 (4H, br s), 3.59 (2H, s), 5.94 (2H, s), 6.56-6.59 (1H, m), 7.35-7.37 (1H, m), 7.42-7.44 (3H, m), 7.48 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.55 (4H, d, J=8.4 Hz), 7.87 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.92 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.99-8.00 (1H, m), 10.40 (1H, s).
ESI-MS m/z 514 (M-H-).
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 2.42 (4H, br s), 3.47 (4H, br s), 3.59 (2H, s), 5.94 (2H, s), 6.56-6.59 (1H, m), 7.35-7.37 (1H, m), 7.42-7.44 (3H, m), 7.48 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.55 (4H, d, J=8.4 Hz), 7.87 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.92 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.99-8.00 (1H, m), 10.40 (1H, s).
ESI-MS m/z 514 (M-H-).
［実施例２６］Ｎ−［４−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イルエチニル）−フェニル］−４−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド
製造例２６−２に記載の４−クロロメチル−Ｎ−［４−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イルエチニル）−フェニル］−ベンズアミド（１９０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）と１−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン（１５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に混合し、室温でトリエチルアミン（２１０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水、ＴＨＦ、酢酸エチルを加えて分配した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルとジエチルエーテルの混合溶媒で洗浄することにより標記化合物（２４０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 2.37-2.51 (8H, m), 3.50 (2H, s), 3.55 (2H, s), 3.97 (3H, s), 7.35 (1H, dd, J=4.8, 7.6 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.69 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.87-7.91 (4H, m), 8.46-8.48 (2H, m), 8.82 (2H, s), 10.41 (1H, s).
ESI-MS m/z 517 (M-H-).
原料の４−クロロメチル−Ｎ−［４−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イルエチニル）−フェニル］−ベンズアミドは以下の方法で合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 2.37-2.51 (8H, m), 3.50 (2H, s), 3.55 (2H, s), 3.97 (3H, s), 7.35 (1H, dd, J=4.8, 7.6 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.56 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.69 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.87-7.91 (4H, m), 8.46-8.48 (2H, m), 8.82 (2H, s), 10.41 (1H, s).
ESI-MS m/z 517 (M-H-).
原料の４−クロロメチル−Ｎ−［４−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イルエチニル）−フェニル］−ベンズアミドは以下の方法で合成した。
［製造例２６−１］４−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イルエチニル）−アニリン
５−ブロモ−２−メトキシピリミジン（１．２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に混合し、トリエチルアミン（８．０ｍＬ、５８ｍｍｏｌ），ヨウ化銅（Ｉ）（８１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、４−エチニルアニリン（５００ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素雰囲気下、７０℃で加熱撹拌した。８．５時間後、反応混合物を室温まで冷却し、水、ＴＨＦ、酢酸エチルを加えて分配した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝３：１→１：３）にて精製後、減圧濃縮した。析出した固体をジエチルエーテルで洗浄することにより標記化合物（６１０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 3.88 (2H, br s), 4.04 (3H, s), 6.65 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.61 (2H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 3.88 (2H, br s), 4.04 (3H, s), 6.65 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.61 (2H, s).
［製造例２６−２］４−クロロメチル−Ｎ−［４−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イルエチニル）−フェニル］−ベンズアミド
４−（クロロメチル）ベンゾイル クロライド（１３０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．３ｍＬ）に混合し、トリエチルアミン（１９０μＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。その反応混合液に製造例２６−１に記載の４−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イルエチニル）−アニリン（１５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を室温で徐々に加え、窒素雰囲気下、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物に水とＴＨＦ、酢酸エチルを加えて分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより標記化合物（２００ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 3.97 (3H, s), 4.86 (2H, s), 7.59 (4H, dd, J=8.2, 8.4 Hz), 7.87-7.90 (2H, m), 7.96 (2H, d, J=8.2 Hz), 8.83 (2H, s), 10.48 (1H, s).
ESI-MS m/z 376 (M-H-).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 3.97 (3H, s), 4.86 (2H, s), 7.59 (4H, dd, J=8.2, 8.4 Hz), 7.87-7.90 (2H, m), 7.96 (2H, d, J=8.2 Hz), 8.83 (2H, s), 10.48 (1H, s).
ESI-MS m/z 376 (M-H-).
［実施例２７］４−［４−（２−アミノ−ピリジン−３−イルカルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−Ｎ−（４−ベンゾ［１，３］−ジオキソル−５−イルエチニル−フェニル）−ベンズアミド
製造例２７−１に記載の４−（２−アミノ−ピリジン−３−イルカルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１６０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）に０℃に冷やしたトリフルオロ酢酸（３．７ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を加えて０℃で５０分撹拌した。反応混合物にトルエンを加え、減圧濃縮した。残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）に混合し、トリエチルアミン（５３０μＬ、３．９ｍｍｏｌ）と製造例２７−３に記載のＮ−（４−ベンゾ［１，３］−ジオキソル−５−イルエチニル−フェニル）−４−クロロメチル−ベンズアミド（１５０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加えて、窒素雰囲気下、６０℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水、酢酸エチルを加えて分配後、得られた有機層を水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：０→９：１）で精製後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒で洗浄し、標記化合物（１５０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 2.42 (4H, br s), 3.48 (4H, br s), 3.59 (2H, s), 5.93 (2H, s), 6.08 (2H, s), 6.58 (1H, dd, J=4.8, 7.4 Hz), 6.97 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.06-7.09 (2H, m), 7.36 (1H, dd, J=2.0, 7.4 Hz), 7.47-7.51 (4H, m), 7.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.92 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.99 (1H, dd, J=2.0, 4.8 Hz), 10.38 (1H, s).
ESI-MS m/z 558 (M-H-).
原料の４−（２−アミノ−ピリジン−３−イルカルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルとＮ−（４−ベンゾ［１，３］−ジオキソル−５−イルエチニル−フェニル）−４−クロロメチル−ベンズアミドは以下の方法で合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 2.42 (4H, br s), 3.48 (4H, br s), 3.59 (2H, s), 5.93 (2H, s), 6.08 (2H, s), 6.58 (1H, dd, J=4.8, 7.4 Hz), 6.97 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.06-7.09 (2H, m), 7.36 (1H, dd, J=2.0, 7.4 Hz), 7.47-7.51 (4H, m), 7.84 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.92 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.99 (1H, dd, J=2.0, 4.8 Hz), 10.38 (1H, s).
ESI-MS m/z 558 (M-H-).
原料の４−（２−アミノ−ピリジン−３−イルカルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルとＮ−（４−ベンゾ［１，３］−ジオキソル−５−イルエチニル−フェニル）−４−クロロメチル−ベンズアミドは以下の方法で合成した。
［製造例２７−１］４−（２−アミノ−ピリジン−３−イルカルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）ピペラジン（５．２ｇ、２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に混合し、トリエチルアミン（７．４ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）、２−アミノニコチン酸（３．７ｇ、２７ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（１４ｇ，３２ｍｍｏｌ）を加えて、窒素雰囲気下、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水、酢酸エチルを加えて分配した。水層を酢酸エチルで抽出したのち、得られた有機層を合わせて水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：１→１：２）で精製することにより標記化合物（７．７ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.47 (9H, s), 3.46-3.49 (4H, m), 3.59 (4H, br s), 5.16 (2H, br s), 6.65-6.69 (1H, m), 7.35 (1H, dd, J=1.8, 7.4 Hz), 8.13-8.14 (1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.47 (9H, s), 3.46-3.49 (4H, m), 3.59 (4H, br s), 5.16 (2H, br s), 6.65-6.69 (1H, m), 7.35 (1H, dd, J=1.8, 7.4 Hz), 8.13-8.14 (1H, m).
［製造例２７−２］４−ベンゾ［１，３］−ジオキソル−５−イルエチニル−アニリン
４−ブロモ−１、２−メチレンジオキシベンゼン（５１０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．２ｍＬ）に混合し、トリエチルアミン（６．２ｍＬ、１８ｍｍｏｌ），ヨウ化銅（Ｉ）（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４−エチニルアニリン（５９０ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素雰囲気下、９０℃で撹拌した。５時間後、反応混合物を室温まで冷却し、水、酢酸エチルを加えて分配した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝９：１→２：１→１：１）にて精製することにより標記化合物（３６０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 3.80 (2H, br s), 5.97 (2H, s), 6.62-6.64 (2H, m), 6.77 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.95 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.02 (1H, dd, J=1.4, 8.0 Hz), 7.30-7.33 (2H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 3.80 (2H, br s), 5.97 (2H, s), 6.62-6.64 (2H, m), 6.77 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.95 (1H, d, J=1.4 Hz), 7.02 (1H, dd, J=1.4, 8.0 Hz), 7.30-7.33 (2H, m).
［製造例２７−３］Ｎ−（４−ベンゾ［１，３］−ジオキソル−５−イルエチニル−フェニル）−４−クロロメチル−ベンズアミド
製造例２７−２に記載の４−ベンゾ［１，３］−ジオキソル−５−イルエチニル−アニリン（３６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９．６ｍＬ）に混合し、トリエチルアミン（３５０μＬ、２．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。その反応混合物に室温で４−（クロロメチル）ベンゾイル クロライド（２４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加えて分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄することにより標記化合物（３９０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 4.85 (2H, s), 6.08 (2H, s), 6.97 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.06-7.09 (2H, m), 7.51 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.84-7.86 (2H, m), 7.96 (2H, d, J=8.4 Hz), 10.43 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 4.85 (2H, s), 6.08 (2H, s), 6.97 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.06-7.09 (2H, m), 7.51 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.84-7.86 (2H, m), 7.96 (2H, d, J=8.4 Hz), 10.43 (1H, s).
［実施例２８］Ｎ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−ベンズアミド
２−（２−ピペラジン−１−イル−エトキシ）−エタノール（３０μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に混合し、室温でトリエチルアミン（３４μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、製造例４０−２に記載のＮ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−クロロメチル−ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、５０℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水、酢酸エチルを加えて分配した。得られた有機層を水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：０→９：１→４：１）にて精製後、得られた残渣をさらに塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２００：１）にて精製することで標記化合物（５５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.69 (6H, br s), 1.91 (6H, br s), 1.93-1.99 (3H, m), 2.30-2.55 (10H, m), 3.38-3.40 (2H, m), 3.45-3.50 (4H, m), 3.52 (2H, s), 4.61 (1H, br s), 7.32 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.75-7.77 (2H, m), 7.89 (2H, d, J=8.2 Hz), 10.29 (1H, s).
ESI-MS m/z 540 (M-H-).
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.69 (6H, br s), 1.91 (6H, br s), 1.93-1.99 (3H, m), 2.30-2.55 (10H, m), 3.38-3.40 (2H, m), 3.45-3.50 (4H, m), 3.52 (2H, s), 4.61 (1H, br s), 7.32 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.75-7.77 (2H, m), 7.89 (2H, d, J=8.2 Hz), 10.29 (1H, s).
ESI-MS m/z 540 (M-H-).
［実施例２９］Ｎ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−ベンズアミド
製造例２９−１に記載の４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（５４０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）に、０℃に冷やしたトリフルオロ酢酸（１４ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）を加えて０℃で１時間撹拌した。反応混合物にトルエンを加え、減圧濃縮した。残渣をＤＭＦ（１２ｍＬ）に混合し、トリエチルアミン（１．８ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）と製造例４０−２に記載のＮ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−クロロメチル−ベンズアミド（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えて、窒素雰囲気下、６０℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水、酢酸エチルを加えて分配した。得られた有機層を水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝２：１→１：２）で精製後、得られた残渣をさらに塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝２：１→１：２）で精製することにより標記化合物（３９０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.69 (6H, br s), 1.91 (6H, br s), 1.93-1.99 (3H, m), 2.32-2.51 (8H, m), 2.45 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.23 (3H, s), 3.40-3.43 (2H, m), 3.47-3.50 (4H, m), 3.52 (2H, s), 7.32 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.75-7.77 (2H, m), 7.89 (2H, d, J=8.2 Hz), 10.29 (1H, s).
ESI-MS m/z 554 (M-H-).
原料の４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルは以下の方法で合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.69 (6H, br s), 1.91 (6H, br s), 1.93-1.99 (3H, m), 2.32-2.51 (8H, m), 2.45 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.23 (3H, s), 3.40-3.43 (2H, m), 3.47-3.50 (4H, m), 3.52 (2H, s), 7.32 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.75-7.77 (2H, m), 7.89 (2H, d, J=8.2 Hz), 10.29 (1H, s).
ESI-MS m/z 554 (M-H-).
原料の４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルは以下の方法で合成した。
［製造例２９−１］４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）ピペラジン（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に混合して０℃に冷却し、トリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）エタン（８７０μＬ、６．５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加えて分配した。有機層を酢酸エチルで抽出したのち、得られた有機層を合わせて水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製することにより標記化合物（１．４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.46 (9H, s), 2.45 (4H, t, J=5.2 Hz), 2.61 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.38 (3H, s), 3.43 (4H, t, J=5.2 Hz), 3.53-3.58 (2H, m), 3.60-3.64 (4H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.46 (9H, s), 2.45 (4H, t, J=5.2 Hz), 2.61 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.38 (3H, s), 3.43 (4H, t, J=5.2 Hz), 3.53-3.58 (2H, m), 3.60-3.64 (4H, m).
［実施例３０］Ｎ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−（４−｛２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−エトキシ］−エチル｝−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド
製造例３０−３に記載の４−｛２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−エトキシ］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（９８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に０℃に冷やしたトリフルオロ酢酸（２．１ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を加えて０℃で４５分間撹拌した。反応混合物にトルエンを加え、減圧濃縮した。残渣をＤＭＦ（２．７ｍＬ）に混合し、トリエチルアミン（２５０μＬ、１．８ｍｍｏｌ）と製造例４０−２に記載のＮ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−クロロメチル−ベンズアミド（７４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えて、窒素雰囲気下、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水と酢酸エチルを加えて分配した。得られた有機層を水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：１→１：２）で精製後、得られた残渣をさらに塩基性薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製することで標記化合物（２４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.30-1.40 (2H, m), 1.69 (6H, br s), 1.78-1.87 (2H, m), 1.91 (6H, br s), 1.96 (3H, br s), 2.33-2.67 (10H, m), 3.30-3.35 (2H, m), 3.48-3.52 (9H, m), 3.77-3.80 (2H, m), 7.32 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.76 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.2 Hz), 10.29 (1H, s).
ESI-MS m/z 624 (M-H-).
原料の４−｛２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−エトキシ］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルは以下の方法で合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.30-1.40 (2H, m), 1.69 (6H, br s), 1.78-1.87 (2H, m), 1.91 (6H, br s), 1.96 (3H, br s), 2.33-2.67 (10H, m), 3.30-3.35 (2H, m), 3.48-3.52 (9H, m), 3.77-3.80 (2H, m), 7.32 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.76 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.2 Hz), 10.29 (1H, s).
ESI-MS m/z 624 (M-H-).
原料の４−｛２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−エトキシ］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルは以下の方法で合成した。
［製造例３０−１］４−［２−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−エトキシ］−テトラヒドロ−ピラン
２−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−エタノール（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３ｍＬ）に混合し、０℃でトリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）とメタンスルホニル クロライド（４００μＬ、５．２ｍｍｏｌ）を加えて、窒素雰囲気下、同温で４５分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で希釈し、分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルとジエチルエーテルの混合溶媒で洗浄した。テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オール（７３０μＬ、７．７ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（６ｍＬ）に混合し、０℃に冷却して、水素化ナトリウム（６０％、３００ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、先程得られた残渣のＤＭＦ（２ｍＬ）混合物を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液、水を加えて分配した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝４：１→２：１→１：１→２：３）で精製することにより標記化合物（４２０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.55-1.64 (2H, m), 1.88-1.92 (2H, m), 3.42 (2H, dt, J=2.8, 11.6 Hz), 3.52 (1H, tt, J=4.4, 9.2 Hz), 3.61-3.71 (8H, m), 3.94 (2H, dt, J=4.4, 11.6 Hz), 4.58 (2H, s), 7.25-7.36 (5H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.55-1.64 (2H, m), 1.88-1.92 (2H, m), 3.42 (2H, dt, J=2.8, 11.6 Hz), 3.52 (1H, tt, J=4.4, 9.2 Hz), 3.61-3.71 (8H, m), 3.94 (2H, dt, J=4.4, 11.6 Hz), 4.58 (2H, s), 7.25-7.36 (5H, m).
［製造例３０−２］２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−エトキシ］−エタノール
製造例３０−１に記載の４−［２−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−エトキシ］−テトラヒドロ−ピラン（４２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）に混合し、室温で水酸化パラジウム炭素（２０％、１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えて、水素雰囲気下、１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、セライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：１→０：１→酢酸エチル：メタノール＝９：１）で精製することにより標記化合物（２５０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.57-1.66 (2H, m), 1.90-1.94 (2H, m), 2.53 (1H, br s), 3.43 (2H, dt, J=2.4, 10.6 Hz), 3.53 (1H, tt, J=4.4, 9.0 Hz), 3.63-3.74 (8H, m), 3.94-3.98 (2H, dt, J=12.0, 4.0 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.57-1.66 (2H, m), 1.90-1.94 (2H, m), 2.53 (1H, br s), 3.43 (2H, dt, J=2.4, 10.6 Hz), 3.53 (1H, tt, J=4.4, 9.0 Hz), 3.63-3.74 (8H, m), 3.94-3.98 (2H, dt, J=12.0, 4.0 Hz).
［製造例３０−３］４−｛２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−エトキシ］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
製造例３０−２に記載の２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−エトキシ］−エタノール（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．３ｍＬ）に混合し、室温でトリエチルアミン（３９０μＬ、２．８ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ（２１０μＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を０℃に冷却し、サルファートリオキシド ピリジン コンプレックス（３８０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で５．５時間撹拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加えて分配後、水層を硫酸アンモニウムで飽和させ、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、減圧濃縮し、得られた残渣を１，２−ジクロロエタン（２．６ｍＬ）に混合させ、室温で１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）ピペラジン（５１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と酢酸（２３μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１２０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えて、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水を加えて分配した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝３：１→１：１→１：３）で精製することにより標記化合物（９９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.46 (9H, s), 1.88-1.91 (4H, m), 2.42-2.47 (4H, m), 2.60 (2H, t, J=5.4 Hz), 3.33-3.76 (11H, m), 3.92-3.97 (4H, dt, J=11.6, 4.0 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.46 (9H, s), 1.88-1.91 (4H, m), 2.42-2.47 (4H, m), 2.60 (2H, t, J=5.4 Hz), 3.33-3.76 (11H, m), 3.92-3.97 (4H, dt, J=11.6, 4.0 Hz).
［実施例３１］Ｎ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミド
１−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン（３４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．２ｍＬ）に混合し、室温でトリエチルアミン（３４μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）と製造例４０−２に記載のＮ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−クロロメチル−ベンズアミド（５１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、５０℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水と酢酸エチルを加えて分配した。得られた有機層を水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝４：１→２：３）にて精製することで標記化合物（４６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.69 (6H, br s), 1.91 (6H, br s), 1.96 (3H, br s), 2.38-2.51 (8H, m), 2.45 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.22 (3H, s), 3.41 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.52 (2H, s), 7.31-7.33 (2H, m), 7.44 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.75-7.77 (2H, m), 7.89 (2H, d, J=8.4 Hz), 10.29 (1H, s).
ESI-MS m/z 510 (M-H-).
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.69 (6H, br s), 1.91 (6H, br s), 1.96 (3H, br s), 2.38-2.51 (8H, m), 2.45 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.22 (3H, s), 3.41 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.52 (2H, s), 7.31-7.33 (2H, m), 7.44 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.75-7.77 (2H, m), 7.89 (2H, d, J=8.4 Hz), 10.29 (1H, s).
ESI-MS m/z 510 (M-H-).
［実施例３２］Ｎ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−（４−｛２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−エトキシ］−エチル｝−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド
製造例３２−２に記載の４−｛２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−エトキシ］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）に０℃に冷やしたトリフルオロ酢酸（２．６ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を加えて０℃で７０分撹拌した。反応混合物にトルエンを加え、減圧濃縮した。残渣をＤＭＦ（１．７ｍＬ）に混合し、トリエチルアミン（２４０μＬ、１．７ｍｍｏｌ）、製造例４０−２に記載のＮ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−クロロメチル−ベンズアミド（６９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えて、窒素雰囲気下、６０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル、水を加えて分配後、得られた有機層を水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝２：１→３：７→０：１→酢酸エチル：メタノール＝１９：１→４：１）で精製することにより標記化合物（７４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.69 (6H, br s), 1.91 (6H, br s), 1.96 (3H, br s), 2.38-2.51 (8H, m), 2.45 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.49-3.55 (8H, m), 3.60 (1H, t, J=4.0 Hz), 3.68 (1H, t, J=4.0 Hz), 4.44 (1H, t, J=4.0 Hz), 4.56 (1H, t, J=4.0 Hz), 7.31-7.33 (2H, m), 7.44 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.75-7.77 (2H, m), 7.89 (2H, d, J=8.0 Hz), 10.29 (1H, s).
ESI-MS m/z 586 (M-H-).
原料の４−｛２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−エトキシ］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルは以下の方法で合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.69 (6H, br s), 1.91 (6H, br s), 1.96 (3H, br s), 2.38-2.51 (8H, m), 2.45 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.49-3.55 (8H, m), 3.60 (1H, t, J=4.0 Hz), 3.68 (1H, t, J=4.0 Hz), 4.44 (1H, t, J=4.0 Hz), 4.56 (1H, t, J=4.0 Hz), 7.31-7.33 (2H, m), 7.44 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.75-7.77 (2H, m), 7.89 (2H, d, J=8.0 Hz), 10.29 (1H, s).
ESI-MS m/z 586 (M-H-).
原料の４−｛２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−エトキシ］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルは以下の方法で合成した。
［製造例３２−１］４−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
１−ヒドロキシエチルエトキシピペラジン（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（７１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に混合して０℃に冷却し、トリエチルアミン（３．２ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）とジｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）を順次加えた。室温で終夜撹拌後、反応混合物に酢酸エチルと水を加えて分配した。水層を酢酸エチルで抽出後、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝３：２→１：３→３：１７）で精製することにより標記化合物（２．５ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.46 (9H, s), 2.47 (4H, t, J=5.2 Hz), 2.59 (2H, t, J=5.4 Hz), 3.46 (4H, t, J=5.2 Hz), 3.60-3.63 (2H, m), 3.64-3.71 (4H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.46 (9H, s), 2.47 (4H, t, J=5.2 Hz), 2.59 (2H, t, J=5.4 Hz), 3.46 (4H, t, J=5.2 Hz), 3.60-3.63 (2H, m), 3.64-3.71 (4H, m).
［製造例３２−２］４−｛２−［２−（２−フルオロ−エトキシ）−エトキシ］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
製造例３２−１に記載の４−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に混合し、０℃に冷却して、水素化ナトリウム（６０％、１１０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に、モノフルオロエチル トシレート（４８０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）混合物を室温で加え、７時間撹拌した。反応混合物にＴＨＦと酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で水層を塩基性にし、分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾取後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝９：１→１：１→０：１）で精製することにより標記化合物（４００ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.46 (9H, s), 2.45 (4H, t, J=4.8 Hz), 2.61 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.43 (4H, t, J=4.8 Hz), 3.62-3.72 (7H, m), 3.78 (1H, t, J=4.2 Hz), 4.50 (1H, t, J=4.2 Hz), 4.62 (1H, t, J=4.2 Hz).
ESI-MS m/z 343 (M+Na+).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.46 (9H, s), 2.45 (4H, t, J=4.8 Hz), 2.61 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.43 (4H, t, J=4.8 Hz), 3.62-3.72 (7H, m), 3.78 (1H, t, J=4.2 Hz), 4.50 (1H, t, J=4.2 Hz), 4.62 (1H, t, J=4.2 Hz).
ESI-MS m/z 343 (M+Na+).
［実施例３３］Ｎ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−｛４−ヒドロキシ−４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−ベンズアミド
製造例３３−１に記載の４−ヒドロキシ−４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（６１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）に０℃に冷やしたトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えて０℃で８０分間撹拌した。反応混合物にトルエンを加え、減圧濃縮した。残渣をＤＭＦ（１．２ｍＬ）に混合し、トリエチルアミン（１７０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）、製造例４０−２に記載のＮ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−クロロメチル−ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えて、窒素雰囲気下、６０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水を加えて分配後、得られた有機層を水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：１→３：１７→０：１）で精製し、得られた残渣をジエチルエーテルとｎ−ヘキサンの混合溶媒で洗浄することにより標記化合物（５０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.43-1.52 (4H, m), 1.62 (2H, t, J=7.2 Hz), 1.69 (6H, br s), 1.91 (6H, br s), 1.96 (3H, br s), 2.31-2.35 (2H, m), 2.41-2.44 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.40-3.43 (2H, m), 3.45-3.47 (2H, m), 3.49-3.53 (4H, m), 4.03 (1H, s), 7.32 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.75-7.77 (2H, m), 7.89 (2H, d, J=8.2 Hz), 10.28 (1H, s).
ESI-MS m/z 569 (M-H-).
原料の４−ヒドロキシ−４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルは以下の方法で合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.43-1.52 (4H, m), 1.62 (2H, t, J=7.2 Hz), 1.69 (6H, br s), 1.91 (6H, br s), 1.96 (3H, br s), 2.31-2.35 (2H, m), 2.41-2.44 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.40-3.43 (2H, m), 3.45-3.47 (2H, m), 3.49-3.53 (4H, m), 4.03 (1H, s), 7.32 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.75-7.77 (2H, m), 7.89 (2H, d, J=8.2 Hz), 10.28 (1H, s).
ESI-MS m/z 569 (M-H-).
原料の４−ヒドロキシ−４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルは以下の方法で合成した。
［製造例３３−１］４−ヒドロキシ−４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
文献既知（ＷＯ２００２０１６３５２ Ａ１ Ｐ８７−８８）の４−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に混合し、０℃に冷却して、水素化ナトリウム（６０％、４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、２−ブロモエチルメチルエーテル（４２μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物にＴＨＦと飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルと水を加え、分配した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾取後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝４：１→１：３）で精製することにより標記化合物（６１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.46 (9H, s), 1.48-1.66 (4H, m), 1.76 (2H, t, J=5.6 Hz), 3.18-3.24 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.52-3.54 (2H, m), 3.58-3.62 (2H, m), 3.75 (2H, t, J=5.6 Hz), 3.65-3.90 (2H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.46 (9H, s), 1.48-1.66 (4H, m), 1.76 (2H, t, J=5.6 Hz), 3.18-3.24 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.52-3.54 (2H, m), 3.58-3.62 (2H, m), 3.75 (2H, t, J=5.6 Hz), 3.65-3.90 (2H, m).
［実施例３４］Ｎ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−｛４−［２−（２−｛２−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−ベンズアミド
製造例３４−２に記載の４−［２−（２−｛２−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に０℃に冷やしたトリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加えて０℃で５０分間撹拌した。反応混合物にトルエンを加え、減圧濃縮した。残渣をＤＭＦ（１．７ｍＬ）に混合し、トリエチルアミン（２４０μＬ、１．７ｍｍｏｌ）と製造例４０−２に記載のＮ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−クロロメチル−ベンズアミド（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えて、窒素雰囲気下、６０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水を加えて分配後、得られた有機層を水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：１→０：１→酢酸エチル：メタノール＝９：１）で精製することにより標記化合物（５５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.69 (6H, br s), 1.91 (6H, br s), 1.96 (3H, br s), 2.38-2.50 (8H, m), 2.45 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.23 (3H, s), 3.41-3.43 (2H, m), 3.47-3.52 (18H, m), 7.32 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.76 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.2 Hz), 10.29 (1H, s).
ESI-MS m/z 710 (M+Na+).
原料の４−［２−（２−｛２−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルは以下の方法で合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.69 (6H, br s), 1.91 (6H, br s), 1.96 (3H, br s), 2.38-2.50 (8H, m), 2.45 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.23 (3H, s), 3.41-3.43 (2H, m), 3.47-3.52 (18H, m), 7.32 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.76 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.2 Hz), 10.29 (1H, s).
ESI-MS m/z 710 (M+Na+).
原料の４−［２−（２−｛２−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルは以下の方法で合成した。
［製造例３４−１］４−｛２−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］―エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
製造例３４−１に記載の１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）ピペラジン（１．５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に混合し、室温で、ヨウ化ナトリウム（１３０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．４ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）、２−［２−（２−クロロ−エトキシ）−エトキシ］−エタノール（１．６ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加えて、窒素雰囲気下、６０℃で２４時間撹拌した後、９０℃でさらに７時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルを加えて分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：１→０：１→酢酸エチル：メタノール＝９：１）で精製後、得られた残渣をさらに塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：１→１：２→０：１）で精製することにより標記化合物（１．４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.46 (9H, s), 2.45 (4H, t, J=5.2 Hz), 2.60 (2H, t, J=5.8 Hz), 3.44 (4H, t, J=5.2 Hz), 3.60-3.65 (6H, m), 3.66-3.70 (2H, m), 3.72-3.74 (2H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.46 (9H, s), 2.45 (4H, t, J=5.2 Hz), 2.60 (2H, t, J=5.8 Hz), 3.44 (4H, t, J=5.2 Hz), 3.60-3.65 (6H, m), 3.66-3.70 (2H, m), 3.72-3.74 (2H, m).
［製造例３４−２］４−［２−（２−｛２−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
４−｛２−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−エチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に混合し、０℃に冷却して、水素化ナトリウム（６０％、４７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に室温で、１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）エタン（１３０μＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物にＴＨＦと飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で水層を塩基性にして分配した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾取後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：１→１：３）で精製することにより標記化合物（１００ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.46 (9H, s), 2.44 (4H, t, J=5.0 Hz), 2.59 (2H, t, J=5.8 Hz), 3.38 (3H, s), 3.44 (4H, t, J=5.0 Hz), 3.54-3.56 (2H, m), 3.60-3.66 (16H, m).
ESI-MS m/z 341 (M+Na+).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.46 (9H, s), 2.44 (4H, t, J=5.0 Hz), 2.59 (2H, t, J=5.8 Hz), 3.38 (3H, s), 3.44 (4H, t, J=5.0 Hz), 3.54-3.56 (2H, m), 3.60-3.66 (16H, m).
ESI-MS m/z 341 (M+Na+).
［実施例３５］Ｎ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−２−メチル−フェニル）−４−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−ベンズアミド
製造例３５−３に記載のＮ−（４−ヨード−２−メチル−フェニル）−４−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−ベンズアミド（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．９ｍＬ）に混合し、室温でトリエチルアミン（５３μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（Ｉ）（３．７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（７．３ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に文献既知（Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２００５，１１，３０８−３２０）の１−エチニル−アダマンタン（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を徐々に加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物に水とＴＨＦ、酢酸エチルを加えて分配後、有機層を水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：１→０：１）で精製し、得られた残渣をジエチルエーテルとｎ−ヘキサンの混合溶媒で洗浄することにより標記化合物（６９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.69 (6H, br s), 1.92 (6H, br s), 1.97 (3H, br s), 2.21 (3H, s), 2.38-2.54 (8H, m), 2.45 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.23 (3H, s), 3.40-3.43 (2H, m), 3.47-3.50 (4H, m), 3.52 (2H, s), 7.17-7.19 (1H, m), 7.26-7.27 (1H, m), 7.35 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.92 (2H, d, J=8.2 Hz), 9.82 (1H, s).
ESI-MS m/z 570 (M+H+).
原料のＮ−（４−ヨード−２−メチル−フェニル）−４−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−ベンズアミドは以下の方法で合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.69 (6H, br s), 1.92 (6H, br s), 1.97 (3H, br s), 2.21 (3H, s), 2.38-2.54 (8H, m), 2.45 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.23 (3H, s), 3.40-3.43 (2H, m), 3.47-3.50 (4H, m), 3.52 (2H, s), 7.17-7.19 (1H, m), 7.26-7.27 (1H, m), 7.35 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.92 (2H, d, J=8.2 Hz), 9.82 (1H, s).
ESI-MS m/z 570 (M+H+).
原料のＮ−（４−ヨード−２−メチル−フェニル）−４−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−ベンズアミドは以下の方法で合成した。
［製造例３５−１］４−クロロメチル−Ｎ−（４−ヨード−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド
４−ヨード−２−メチルアニリン（１０ｇ、４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８６ｍＬ）に混合して０℃に冷却し、トリエチルアミン（１２ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）と４−（クロロメチル）ベンゾイル クロライド（８．５ｇ、４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で希釈して分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、得られた残渣をジエチルエーテルとｎ−ヘキサンの混合溶媒で洗浄することにより標記化合物（１３ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 2.20 (3H, s), 4.85 (2H, s), 7.18 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.56 (1H, m), 7.59 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.66-7.67 (1H, m), 7.96 (2H, d, J=8.4 Hz), 9.91 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 2.20 (3H, s), 4.85 (2H, s), 7.18 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.56 (1H, m), 7.59 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.66-7.67 (1H, m), 7.96 (2H, d, J=8.4 Hz), 9.91 (1H, s).
［製造例３５−２］Ｎ−（４−ヨード−２−メチル−フェニル）−４−ピペラジン−１−イルメチル−ベンズアミド
ピペラジン（７．８ｇ、９１ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）とＤＭＦ（３０ｍＬ）の混合物に、製造例３５−１に記載の４−クロロメチル−Ｎ−（４−ヨード−２−メチル−フェニル）−ベンズアミド（７．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５．０ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１７時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＴＨＦに混合したのち、セライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルとｎ−ヘキサンの混合溶媒で洗浄することにより標記化合物（６．８ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 2.20 (3H, s), 2.29 (4H, br s), 2.68 (4H, t, J=4.8 Hz), 3.49 (2H, s), 7.17 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.55-7.57 (1H, m), 7.66-7.67 (1H, m), 7.91 (2H, d, J=8.0 Hz), 9.83 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 2.20 (3H, s), 2.29 (4H, br s), 2.68 (4H, t, J=4.8 Hz), 3.49 (2H, s), 7.17 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.55-7.57 (1H, m), 7.66-7.67 (1H, m), 7.91 (2H, d, J=8.0 Hz), 9.83 (1H, s).
［製造例３５−３］Ｎ−（４−ヨード−２−メチル−フェニル）−４−｛４−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−ベンズアミド
製造例３５−２に記載のＮ−（４−ヨード−２−メチル−フェニル）−４−ピペラジン−１−イルメチル−ベンズアミド（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に混合し、室温でトリエチルアミン（６４μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）エタン（６２μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水を加えて分配した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝２：３→０：１）で精製することにより標記化合物（１００ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 2.20 (3H, s), 2.38-2.51 (8H, m), 2.45 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.23 (3H, s), 3.40-3.43 (2H, m), 3.47-3.49 (4H, m), 3.52 (2H, s), 7.17 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.55-7.57 (1H, m), 7.66-7.67 (1H, m), 7.92 (2H, d, J=8.2 Hz), 9.84 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 2.20 (3H, s), 2.38-2.51 (8H, m), 2.45 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.23 (3H, s), 3.40-3.43 (2H, m), 3.47-3.49 (4H, m), 3.52 (2H, s), 7.17 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.55-7.57 (1H, m), 7.66-7.67 (1H, m), 7.92 (2H, d, J=8.2 Hz), 9.84 (1H, s).
［実施例３６］Ｎ−｛４−［１−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−４−イルエチニル］−フェニル｝−４−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド
製造例１−２に記載のＮ−（４−ヨード−フェニル）−４−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に混合し、室温でトリエチルアミン（４９μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（４．３ｍｇ、０．００６１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＤＭＦ（０．６ｍＬ）に混合した製造例３６−２に記載の（４−エチニル−ピペリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン（６２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５時間撹拌した。反応混合物に水とＴＨＦ、酢酸エチルを加えて分配後、有機層を水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝２：３→０：１→酢酸エチル：メタノール＝９：１）で精製し、得られた残渣をジエチルエーテルとｎ−ヘキサンの混合溶媒で洗浄することにより標記化合物（５３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.47-1.60 (8H, m), 1.83-1.86 (2H, m), 2.33-2.52 (8H, m), 2.80-2.84 (1H, m), 2.93-2.98 (2H, m), 3.10-3.11 (4H, m), 3.37-3.41 (2H, m), 3.50 (2H, s), 3.54 (2H, s), 7.33-7.38 (1H, m), 7.37 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.68-7.70 (1H, m), 7.77 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.2 Hz), 8.46 (1H, dd, J=1.8, 4.6 Hz), 8.47 (1H, d, J=2.0 Hz), 10.31 (1H, s).
ESI-MS m/z 603 (M-H-).
原料の（４−エチニル−ピペリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノンは以下の方法で合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.47-1.60 (8H, m), 1.83-1.86 (2H, m), 2.33-2.52 (8H, m), 2.80-2.84 (1H, m), 2.93-2.98 (2H, m), 3.10-3.11 (4H, m), 3.37-3.41 (2H, m), 3.50 (2H, s), 3.54 (2H, s), 7.33-7.38 (1H, m), 7.37 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.68-7.70 (1H, m), 7.77 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.2 Hz), 8.46 (1H, dd, J=1.8, 4.6 Hz), 8.47 (1H, d, J=2.0 Hz), 10.31 (1H, s).
ESI-MS m/z 603 (M-H-).
原料の（４−エチニル−ピペリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノンは以下の方法で合成した。
［製造例３６−１］４−エチニル−ピペリジン−１−カルボン酸 ４−ニトロ−フェニル エステル
文献既知（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７（１２），３１１１−３１３０）の４−エチニルピペリジン塩酸塩（５００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に混合して０℃に冷却し、トリエチルアミン（１．９ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）と４−ニトロフェニル クロロホルメート（１．１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加えて、窒素雰囲気下、室温で２１時間撹拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加えて分配後、有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルとｎ−ヘキサンおよび酢酸エチルの混合溶媒で洗浄することにより標記化合物（６００ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.71-1.79 (2H, m), 1.88-1.95 (2H, m), 2.17 (1H, d, J=2.4 Hz), 2.71-2.76 (1H, m), 3.46-3.49 (1H, m), 3.54-3.58 (1H, m), 3.77-3.82 (1H, m), 3.87-3.91 (1H, m), 7.26-7.32 (2H, m), 8.23-8.27 (2H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.71-1.79 (2H, m), 1.88-1.95 (2H, m), 2.17 (1H, d, J=2.4 Hz), 2.71-2.76 (1H, m), 3.46-3.49 (1H, m), 3.54-3.58 (1H, m), 3.77-3.82 (1H, m), 3.87-3.91 (1H, m), 7.26-7.32 (2H, m), 8.23-8.27 (2H, m).
［製造例３６−２］（４−エチニル−ピペリジン−１−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
製造例３６−１に記載の４−エチニル−ピペリジン−１−カルボン酸 ４−ニトロ−フェニル エステル（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に混合し、室温でピペリジン（１４０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えて、窒素雰囲気下、６０℃で終夜加熱撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルを加えて分配後、有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝４：１→２：３）で精製することにより標記化合物（６４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.52-1.68 (8H, m), 1.81-1.88 (2H, m), 2.10 (1H, d, J=2.4 Hz), 2.54-2.61 (1H, m), 2.98-3.04 (2H, ddd, J=3.4, 9.2, 13.0 Hz), 3.16-3.19 (4H, m), 3.44-3.50 (2H, ddd, J=3.6, 6.4, 13.3 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.52-1.68 (8H, m), 1.81-1.88 (2H, m), 2.10 (1H, d, J=2.4 Hz), 2.54-2.61 (1H, m), 2.98-3.04 (2H, ddd, J=3.4, 9.2, 13.0 Hz), 3.16-3.19 (4H, m), 3.44-3.50 (2H, ddd, J=3.6, 6.4, 13.3 Hz).
［実施例３７］４−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−（４−トリフルオロプロパ−１−イニル−フェニル）−ベンズアミド
窒素雰囲気下、１−（ピリジン−３−イル−メチル）−ピペラジン（５４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１ｍＬ）を混合した。この混合物に製造例３７−２に記載の４−クロロメチル−１−Ｎ−（４−トリフルオロプロパ−１−イニル−フェニル）−ベンズアミド（９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（７４μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を混合し、５０℃で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で濾過し、得られた残渣をｎ−ヘプタンと酢酸エチル（３：１）の混合溶媒で洗浄することにより標記化合物（１８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 2.40 (8H, m), 3.50 (2H, s), 3.55 (2H, s), 7.35 (1H, dd, J=4.8, 8.0 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.66-7.75 (3H, m), 7.86-7.97 (4H, m), 8.43-8.50 (2H, m), 10.54 (1H, s).
ESI-MS m/z 477 (M-H-).
原料の４−クロロメチル−１−Ｎ−（４−トリフルオロプロパ−１−イニル−フェニル）−ベンズアミドは以下の方法で合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 2.40 (8H, m), 3.50 (2H, s), 3.55 (2H, s), 7.35 (1H, dd, J=4.8, 8.0 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.66-7.75 (3H, m), 7.86-7.97 (4H, m), 8.43-8.50 (2H, m), 10.54 (1H, s).
ESI-MS m/z 477 (M-H-).
原料の４−クロロメチル−１−Ｎ−（４−トリフルオロプロパ−１−イニル−フェニル）−ベンズアミドは以下の方法で合成した。
［製造例３７−１］４−トリフルオロトロパ−１−イニル−アニリン
窒素雰囲気下、文献既知（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ２００３，７５７１−７５８０）の１−ニトロ−４−トリフルオロプロパ−１−イニル−ベンゼン（５．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）とエタノール（２００ｍＬ）を混合した。この混合物に鉄粉（７．３ｇ、１３０ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（７．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより標記化合物（１．９ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 4.00 (2H, br s), 6.61 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.8 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 4.00 (2H, br s), 6.61 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.8 Hz).
［製造例３７−２］４−クロロメチル−１−Ｎ−（４−トリフルオロプロパ−１−イニル−フェニル）−ベンズアミド
窒素雰囲気下、製造例３７−１に記載の４−トリフルオロトロパ−１−イニル−アニリン（１６０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（５ｍＬ）を混合した。この混合物を０℃に冷却し、４−（クロロメチル）ベンゾイル クロライド（１８０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２４０μＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４０分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより標記化合物（１８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 4.64 (2H, s), 7.53 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.72 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.87 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.91 (1H, br s).
ESI-MS m/z 336 (M-H-).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 4.64 (2H, s), 7.53 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.72 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.87 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.91 (1H, br s).
ESI-MS m/z 336 (M-H-).
［実施例３８］４−［（Ｓ）−４−（２−メトキシメチル−ピリジン−５−イルメチル）−２−メチル−ピペラジン−１−イルメチル］−Ｎ−（４−トリフルオロプロパ−１−イニル−フェニル）−ベンズアミド
窒素雰囲気下、製造例３８−４に記載の（Ｓ）−１−（２−メトキシメチル−ピリジン−５−イルメチル）−３−メチルピペラジン（４１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１ｍＬ）を混合した。この混合物に製造例３７−２に記載の４−クロロメチル−１−Ｎ−（４−トリフルオロプロパ−１−イニル−フェニル）−ベンズアミド（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３７μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を混合した。この混合物を７０℃で１５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより標記化合物（１８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.06 (3H, d, J=6.0 Hz), 1.92-2.00 (1H, m), 2.08-2.19 (2H, m), 2.41-2.53 (2H, m), 3.20-3.38 (6H, m), 3.46 (2H, d, J=3.2 Hz), 3.96-4.06 (1H, s), 4.47 (2H, s), 7.36 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.68 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.72 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.93 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.40 (1H, d, J=1.6 Hz), 10.53 (1H, s).
ESI-MS m/z 535 (M-H-).
原料の（Ｓ）−１−（２−メトキシメチル−ピリジン−５−イルメチル）−３−メチルピペラジンは以下の方法で合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.06 (3H, d, J=6.0 Hz), 1.92-2.00 (1H, m), 2.08-2.19 (2H, m), 2.41-2.53 (2H, m), 3.20-3.38 (6H, m), 3.46 (2H, d, J=3.2 Hz), 3.96-4.06 (1H, s), 4.47 (2H, s), 7.36 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.68 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.72 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.93 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.40 (1H, d, J=1.6 Hz), 10.53 (1H, s).
ESI-MS m/z 535 (M-H-).
原料の（Ｓ）−１−（２−メトキシメチル−ピリジン−５−イルメチル）−３−メチルピペラジンは以下の方法で合成した。
［製造例３８−１］（Ｓ）−２−メチル−１−（２―ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン
窒素雰囲気下、（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（３．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（３５ｍＬ）を混合した。この混合物を０℃に冷却し、２−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（４．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．９ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）加え、室温で５０分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した。得られた残渣とジクロロメタン（３０ｍＬ）を混合し、トリフルオロ酢酸（１３ｍＬ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより標記化合物（４．１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.30 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.66-2.80 (2H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 3.22-3.32 (1H, m), 3.45-3.55 (1H, m), 4.00-4.09 (1H, m), 7.61-7.75 (3H, m), 8.04-8.11 (1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.30 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.66-2.80 (2H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 3.22-3.32 (1H, m), 3.45-3.55 (1H, m), 4.00-4.09 (1H, m), 7.61-7.75 (3H, m), 8.04-8.11 (1H, m).
［製造例３８−２］（Ｓ）−４−（２−クロロ−ピリジン−５−イルメチル）−２−メチル−１−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン
窒素雰囲気下、製造例３８−１に記載の（Ｓ）−２−メチル−１−（２―ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン（１．６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）を混合した。この混合物に２−クロロ−５−クロロメチルピリジン（１．２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で７．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製することで標記化合物（１．７ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.29 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.10-2.20 (1H, m), 2.24-2.32 (1H, m), 2.51-2.58 (1H, m), 2.71-2.78 (1H, m), 3.34-3.62 (4H, m), 4.05-4.15 (1H, m), 7.29 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.60-7.74 (4H, m), 8.04-8.09 (1H, m), 8.27-8.31 (1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.29 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.10-2.20 (1H, m), 2.24-2.32 (1H, m), 2.51-2.58 (1H, m), 2.71-2.78 (1H, m), 3.34-3.62 (4H, m), 4.05-4.15 (1H, m), 7.29 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.60-7.74 (4H, m), 8.04-8.09 (1H, m), 8.27-8.31 (1H, m).
［製造例３８−３］（Ｓ）−４−（２−メトキシメチル−ピリジン−５−イルメチル）−２−メチル−１−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン
窒素雰囲気下、製造例３８−２に記載の（Ｓ）−４−（２−クロロ−ピリジン−５−イルメチル）−２−メチル−１−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン（９００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（５ｍＬ）を混合した。この混合物に製造例３８−５に記載のトリブチル−メトキシメチル−スタナン（１．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えて、１２０℃で６．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより標記化合物（２５０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.29 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.08-2.17 (1H, m), 2.23-2.30 (1H, m), 2.53-2.60 (1H, m), 2.72-2.80 (1H, m), 3.34-3.61 (7H, m), 4.04-4.13 (1H, m), 4.57 (2H, s), 7.37 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.62-7.71 (4H, m), 8.05-8.09 (1H, m), 8.46 (1H, d, J=2.0 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.29 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.08-2.17 (1H, m), 2.23-2.30 (1H, m), 2.53-2.60 (1H, m), 2.72-2.80 (1H, m), 3.34-3.61 (7H, m), 4.04-4.13 (1H, m), 4.57 (2H, s), 7.37 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.62-7.71 (4H, m), 8.05-8.09 (1H, m), 8.46 (1H, d, J=2.0 Hz).
［製造例３８−４］（Ｓ）−１−（２−メトキシメチル−ピリジン−５−イルメチル）−３−メチル−ピペラジン
窒素雰囲気下、製造例３８−３に記載の（Ｓ）−４−（２−メトキシメチル−ピリジン−５−イルメチル）−２−メチル−１−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン（２５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（５ｍＬ）を混合した。この混合物にメルカプト酢酸（１２０μＬ、１．８ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（５７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２．５時間攪拌したのち、酢酸エチルを加え、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：０→１０：１）で精製することにより標的化合物（８７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.00 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.68 (1H, t, J=8.0 Hz), 1.98-2.08 (1H, m), 2.70-2.77 (2H, m), 2.80-2.98 (3H, m), 3.49 (3H, s), 4.58 (2H, s), 4.58 (2H, s), 7.36-7.41 (1H, m), 7.68-7.72 (1H, m), 8.47-8.51 (1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.00 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.68 (1H, t, J=8.0 Hz), 1.98-2.08 (1H, m), 2.70-2.77 (2H, m), 2.80-2.98 (3H, m), 3.49 (3H, s), 4.58 (2H, s), 4.58 (2H, s), 7.36-7.41 (1H, m), 7.68-7.72 (1H, m), 8.47-8.51 (1H, m).
［製造例３８−５］トリブチル−メトキシメチル−スタナン
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン（５．５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（８０ｍＬ）を混合し、０℃に冷却した。この混合物にｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、ｎ−ヘキサン溶液、１５ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物にトリブチルチンハイドライド（１０ｇ、３４ｍｍｏｌ）を加え、３０分攪拌し、−７８℃に冷却した。この反応混合物にクロロメチルメチルエーテル（３．３ｇ、４１ｍｍｏｌ）を加えた後、室温に昇温し１．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：０→１０：１）で精製することにより標記化合物（３．６ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 0.93-1.03 (15H, m), 1.32-1.43 (6H, m), 1.53-1.63 (6H, m), 3.37 (3H, s), 3.78 (2H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 0.93-1.03 (15H, m), 1.32-1.43 (6H, m), 1.53-1.63 (6H, m), 3.37 (3H, s), 3.78 (2H, s).
［実施例３９］４−［４−（２−アミノ−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルカルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−Ｎ−（４−トリフルオロプロパ−１−イニル−フェニル）−ベンズアミド
窒素雰囲気下、製造例３９−２に記載の４−（２−アミノ−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルカルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（１１０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を混合した。室温で２０分間攪拌したのち減圧濃縮した。残渣にトルエンを加え減圧濃縮した。得られた残渣にＤＭＦ（１ｍＬ）、トリエチルアミン（４１０μＬ、３．０ｍｍｏｌ）と製造例３７−２に記載の４−クロロメチル−１−Ｎ−（４−トリフルオロプロパ−１−イニル−フェニル）−ベンズアミド（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を混合した。この混合物を５５℃で４．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより標記化合物（８１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 2.40 (4H, br s), 3.39-3.52 (8H, m),3.59 (2H, s), 3.61-3.70 (4H, m), 5.92 (2H, s), 5.98-6.05 (1H, m), 7.24 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.72 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.88-7.98 (4H, m), 10.52 (1H, s).
ESI-MS m/z 591 (M-H-).
原料の４−（２−アミノ−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルカルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルは以下の方法で合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 2.40 (4H, br s), 3.39-3.52 (8H, m),3.59 (2H, s), 3.61-3.70 (4H, m), 5.92 (2H, s), 5.98-6.05 (1H, m), 7.24 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.49 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.72 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.88-7.98 (4H, m), 10.52 (1H, s).
ESI-MS m/z 591 (M-H-).
原料の４−（２−アミノ−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルカルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルは以下の方法で合成した。
［製造例３９−１］４−（２−アミノ−６−クロロ−ピリジン−３−イルカルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
窒素雰囲気下、２−アミノ−５−クロロピリジ−３−カルボン酸（１．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）を混合した。この混合物にｔｅｒｔ−ブチル １−ピペラジンカルボキシレート（１，９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（５．７ｇ、１３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することで標記化合物（３．１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.44 (9H, s), 3.43-3.50 (4H, m), 3.52-3.61 (4H, m), 5.44 (2H, br s), 6.65 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.26 (1H, d, J=8.0 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.44 (9H, s), 3.43-3.50 (4H, m), 3.52-3.61 (4H, m), 5.44 (2H, br s), 6.65 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.26 (1H, d, J=8.0 Hz).
［製造例３９−２］４−（２−アミノ−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルカルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
窒素雰囲気下、製造例３９−１に記載の４−（２−アミノ−６−クロロ−ピリジン−３−イルカルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデカ−７−エン（５ｍＬ）の混合物にモルホリン（６．４ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で５．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をｎ−ヘプタンで洗浄することにより標記化合物（３８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.44 (9H, s), 3.43-3.3.48 (4H, m), 3.51-3.59 (8H, m), 3.75-3.80 (4H, m), 5.39 (2H, br s), 5.93 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.23 (1H, d, J=8.8 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.44 (9H, s), 3.43-3.3.48 (4H, m), 3.51-3.59 (8H, m), 3.75-3.80 (4H, m), 5.39 (2H, br s), 5.93 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.23 (1H, d, J=8.8 Hz).
［実施例４０］Ｎ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−［（Ｓ）−４−（２−アミノ−ピリジン−３−イルカルボニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミド
窒素雰囲気下、製造例４０−２に記載のＮ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−クロロメチル−ベンズアミド（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と、製造例４０−３に記載の（２−アミノ−ピリジン−３−イル）−（（Ｓ）−３メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（５７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１ｍＬ）を混合した。この混合物にトリエチルアミン（５５μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を混合し、７０℃で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより標記化合物（１２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.04 (3H, m), 1.69 (6H, s), 1.91 (6H, s), 1.92-2.00 (3H, m), 2.10-2.21(1H, m), 2.41-2.66 (2H, m), 2.97-3.09 (1H, m), 3.20-3.38 (4H, m), 3.93-4.02 (1H, m), 5.92 (2H, br s), 6.52-6.62 (1H, m), 7.25-7.40 (3H, m), 7.47 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.75 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.95- 8.02 (1H, m), 10.30 (1H, s).
ESI-MS m/z 586 (M-H-).
原料のＮ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−クロロメチル−ベンズアミドと（２−アミノ−ピリジン−３−イル）−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンは以下の方法で合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.04 (3H, m), 1.69 (6H, s), 1.91 (6H, s), 1.92-2.00 (3H, m), 2.10-2.21(1H, m), 2.41-2.66 (2H, m), 2.97-3.09 (1H, m), 3.20-3.38 (4H, m), 3.93-4.02 (1H, m), 5.92 (2H, br s), 6.52-6.62 (1H, m), 7.25-7.40 (3H, m), 7.47 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.75 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.95- 8.02 (1H, m), 10.30 (1H, s).
ESI-MS m/z 586 (M-H-).
原料のＮ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−クロロメチル−ベンズアミドと（２−アミノ−ピリジン−３−イル）−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノンは以下の方法で合成した。
［製造例４０−１］４−アダマンタン−１−イルエチニル−アニリン
窒素雰囲気下、文献既知（Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．，２００５，１１，３０８−３２０）の１−エチニル−アダマンタン（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）を混合した。この混合物に４−ヨードアニリン（２．６ｇ、１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．７ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（４８０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（Ｉ）（２６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１１．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝５：１）で精製することにより標記化合物（２．７ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.66-1.74 (6H, m), 1.90-2.00 (9H, m), 3.68 (2H, br s), 6.54-6.60 (2H, m), 7.16-7.22 (2H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.66-1.74 (6H, m), 1.90-2.00 (9H, m), 3.68 (2H, br s), 6.54-6.60 (2H, m), 7.16-7.22 (2H, m).
［製造例４０−２］Ｎ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−クロロメチル−ベンズアミド
窒素雰囲気下、製造例４０−１に記載の４−アダマンタン−１−イルエチニル−アニリン（２．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（３０ｍＬ）を混合し、０℃に冷却した。この混合物に４−（クロロメチル）ベンゾイル クロライド（２．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．０ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより標記化合物（３．５ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.72 (6H, s), 1.96 (6H, s), 2.00 (3H, s), 4.64 (2H, s), 7.39 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.79 (1H, br s), 7.85 (2H, d, J=8.0 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.72 (6H, s), 1.96 (6H, s), 2.00 (3H, s), 4.64 (2H, s), 7.39 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.51 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.79 (1H, br s), 7.85 (2H, d, J=8.0 Hz).
［製造例４０−３］（２−アミノ−ピリジン−３−イル）−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
製造例３８−１に記載の（Ｓ）−２−メチル−１−（２―ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）を混合した。この混合物に２−アミノニコチン酸（６３０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２．３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（９７０μＬ、７．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で１５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣にＤＭＦ（２０ｍＬ）、メルカプト酢酸（４９０μＬ、７．０ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム一水和物（４４０ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３時間室温で攪拌したのち、酢酸エチルを加え、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：０→１０：１）で精製することにより標的化合物（１９０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.00-1.12 (3H, m), 1.61-1.74 (2H, m), 2.56-2.70 (1H, m), 2.72-2.90 (2H, m), 2.95-3.10 (2H, m), 3.80-4.20 (1H, m), 5.12 (2H, br s), 6.62-6.70 (1H, m), 7.32-7.40 (1H, m), 8.10-8.16 (1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.00-1.12 (3H, m), 1.61-1.74 (2H, m), 2.56-2.70 (1H, m), 2.72-2.90 (2H, m), 2.95-3.10 (2H, m), 3.80-4.20 (1H, m), 5.12 (2H, br s), 6.62-6.70 (1H, m), 7.32-7.40 (1H, m), 8.10-8.16 (1H, m).
［実施例４１］４−［４−（２−アミノ−ピリジン−３−イルカルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−Ｎ−（４−フェニルエチニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
窒素雰囲気下、０℃に冷却したトリフルオロ酢酸（３．６ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）に製造例２７−１に記載の４−（２−アミノ−ピリジン−３−イルカルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１８０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を混合し、室温で３０分攪拌したのち、減圧濃縮をした。残渣にトルエンを加え、減圧濃縮した。この残渣にＤＭＦ（５ｍＬ）、トリエチルアミン（６７０μＬ、４．９ｍｍｏｌ）と製造例４１−４に記載の４−クロロメチル−Ｎ−（４−フェニルエチニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を混合した。この混合物を６５℃で２．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより標記化合物（１４０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 2.42 (4H, br s), 3.48 (4H, br s), 3.61 (2H, s), 5.94 (2H, br s), 6.53-6.60 (1H, m), 7.33-7.38 (1H, m), 7.43-7.57 (7H, m), 7.80 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.92-8.02 (3H, m), 8.12-8.18 (1H, m), 8.33-8.37 (1H, m), 10.64 (1H, m).
ESI-MS m/z 582 (M-H-).
原料の４−クロロメチル−Ｎ−（４−フェニルエチニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミドは以下の方法で合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 2.42 (4H, br s), 3.48 (4H, br s), 3.61 (2H, s), 5.94 (2H, br s), 6.53-6.60 (1H, m), 7.33-7.38 (1H, m), 7.43-7.57 (7H, m), 7.80 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.92-8.02 (3H, m), 8.12-8.18 (1H, m), 8.33-8.37 (1H, m), 10.64 (1H, m).
ESI-MS m/z 582 (M-H-).
原料の４−クロロメチル−Ｎ−（４−フェニルエチニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミドは以下の方法で合成した。
［製造例４１−１］１−ヨード−４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼン
濃硫酸（５ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の混合物に２−アミノ−５−ニトロベンゾトリフルオライド（３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（１．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。ヨウ化ナトリウム（２．９ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより標記化合物（１．７ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 8.00-8.08 (1H, m), 8.22-8.30 (1H, m), 8.48 (1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 8.00-8.08 (1H, m), 8.22-8.30 (1H, m), 8.48 (1H, s).
［製造例４１−２］４−ニトロ−１−フェニルエチニル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン
窒素雰囲気下、製造例４１−１に記載の１−ヨード−４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（１．７ｇ、５．３ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）を混合した。この混合物にフェニルアセチレン（１．１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（Ｉ）（９５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を順次加えた。この混合物を６０℃で２．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、得られた残渣をｎ−ヘプタンで洗浄することにより標記化合物（６８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 7.40-7.50 (3H, m), 7.58-7.62 (2H, m), 7.80-7.88 (1H, m), 8.35-8.42 (1H, m), 8.60 (1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 7.40-7.50 (3H, m), 7.58-7.62 (2H, m), 7.80-7.88 (1H, m), 8.35-8.42 (1H, m), 8.60 (1H, s).
［製造例４１−３］４−フェニルエチニル−３−トリフルオロメチル−アニリン
窒素雰囲気下、製造例４１−２に記載の４−ニトロ−１−フェニルエチニル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（６８０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）とエタノール（３０ｍＬ）を混合した。この混合物に酢酸（１３ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ）、鉄粉（１．３ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 4.00 (2H, br s), 6.75 (1H, dd, J=2.4, 8.4 Hz), 6.94 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.30-7.37 (3H, m), 7.43 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.48-7.55 (2H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 4.00 (2H, br s), 6.75 (1H, dd, J=2.4, 8.4 Hz), 6.94 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.30-7.37 (3H, m), 7.43 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.48-7.55 (2H, m).
［製造例４１−４］４−クロロメチル−Ｎ−（４−フェニルエチニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
窒素雰囲気下、製造例４１−３に記載の４−フェニルエチニル−３−トリフルオロメチル−アニリン（６００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）を混合した。この混合物に４−（クロロメチル）ベンゾイル クロライド（４６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（６４０μＬ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、得られた残渣をｎ−ヘプタンで洗浄することにより標記化合物（６５０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 4.64 (2H, s), 7.34-7.39 (3H, m), 7.52-7.58 (4H, m), 7.67 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.87 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.91-7.98 (2H, m), 8.03 (1H, br s).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 4.64 (2H, s), 7.34-7.39 (3H, m), 7.52-7.58 (4H, m), 7.67 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.87 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.91-7.98 (2H, m), 8.03 (1H, br s).
［実施例４２］４−［４−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−Ｎ−［４−（２−メトキシ−ピリジン−４−イルエチニル）−フェニル］−ベンズアミド
窒素雰囲気下、製造例４２−３に記載の４−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（１７０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（１５０μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を混合し、室温で１時間攪拌したのち、減圧濃縮をした。残渣にトルエンを加え、減圧濃縮した。得られた残渣にＤＭＦ（１ｍＬ）、トリエチルアミン（５５０μＬ、４．０ｍｍｏｌ）と製造例５−３に記載の４−クロロメチル−Ｎ−［４−（２−メトキシ−ピリジン−４−イルエチニル）−フェニル］−ベンズアミド（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を混合し、７０℃で２．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより標記化合物（６９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 2.34-2.48 (4H, m), 3.36-3.80 (6H, m), 3.87 (3H, s), 6.95 (1H, s), 7.08-7.12 (1H, m), 7.14-7.19 (2H, m), 7.46-7.52 (2H, m), 7.52-7.63 (4H, m), 7.86-7.96 (4H, m), 8.19-8.24 (1H, m), 10.44 (1H, br s), 11.42 (1H, br s).
ESI-MS m/z 602 (M-H-).
原料の４−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルは以下の方法で合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 2.34-2.48 (4H, m), 3.36-3.80 (6H, m), 3.87 (3H, s), 6.95 (1H, s), 7.08-7.12 (1H, m), 7.14-7.19 (2H, m), 7.46-7.52 (2H, m), 7.52-7.63 (4H, m), 7.86-7.96 (4H, m), 8.19-8.24 (1H, m), 10.44 (1H, br s), 11.42 (1H, br s).
ESI-MS m/z 602 (M-H-).
原料の４−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルは以下の方法で合成した。
［製造例４２−１］３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸 メチル エステル
窒素雰囲気下、インドール−７−カルボン酸 メチル エステル（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）を混合した。この混合物にＮ−クロロスクシンイミド（８４０ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝４：１）で精製することにより標記化合物（１．２ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 3.99 (3H, s), 7.23 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.28 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.86 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.92-7.95 (1H, m), 9.78 (1H, br s).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 3.99 (3H, s), 7.23 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.28 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.86 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.92-7.95 (1H, m), 9.78 (1H, br s).
［製造例４２−２］３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
製造例４２−１に記載の３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸 メチル エステル（６００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）とＴＨＦ（５ｍＬ）を混合した。この混合物を室温で１７時間攪拌した後、２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝４：１→０：１）で精製することにより標記化合物（２７０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 7.25-7.32 (2H, m), 7.92-7.96 (1H, m), 8.04-8.07 (1H, m), 9.74 (1H, br s).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 7.25-7.32 (2H, m), 7.92-7.96 (1H, m), 8.04-8.07 (1H, m), 9.74 (1H, br s).
［製造例４２−３］４−（３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
窒素雰囲気下、３−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（２７０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２ｍＬ）を混合した。この混合物にｔｅｒｔ−ブチル １−ピペラジンカルボキシレート（３２０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（８９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４３０μＬ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：１→０：１）で精製することにより標記化合物（３９０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.48 (9H, s), 3.48-3.55 (4H, m), 3.68-3.76 (4H, m), 7.14-7.26 (3H, m), 7.72-7.76 (1H, m), 9.10 (1H, br s).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.48 (9H, s), 3.48-3.55 (4H, m), 3.68-3.76 (4H, m), 7.14-7.26 (3H, m), 7.72-7.76 (1H, m), 9.10 (1H, br s).
［実施例４３］Ｎ−［４−（２−メトキシ−ピリジン−４−イルエチニル）−フェニル］−４−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−ベンズアミド
窒素雰囲気下、製造例５−３に記載の４−クロロメチル−Ｎ−［４−（２−メトキシ−ピリジン−４−イルエチニル）−フェニル］−ベンズアミド（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（５ｍＬ）を混合した。この混合物に文献既知（ＥＰ５３２１７７（Ａ１）ｐ４０）の３−ピペリジン−４−イルメチル−ピリジン（３１０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３７０μＬ、２．７ｍｍｏｌ）を混合し、７０℃で３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、得られた残渣を酢酸エチルで洗浄することにより標記化合物（４３０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.13- 1.28 (2H, m), 1.45-1.57 (3H, m), 1.84-1.94 (2H, m), 2.46-2.55 (2H, m), 2.74-2.82 (2H, m), 3.51 (2H, s), 3,87 (3H, s), 6.95 (1H, s), 7.10 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.27-7.33 (1H, m), 7.44 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.56-7.62 (3H, m), 7.85-7.93 (4H, m), 8.21 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.39 (2H, s), 10.42 (1H, s).
ESI-MS m/z 515 (M-H-).
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.13- 1.28 (2H, m), 1.45-1.57 (3H, m), 1.84-1.94 (2H, m), 2.46-2.55 (2H, m), 2.74-2.82 (2H, m), 3.51 (2H, s), 3,87 (3H, s), 6.95 (1H, s), 7.10 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.27-7.33 (1H, m), 7.44 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.56-7.62 (3H, m), 7.85-7.93 (4H, m), 8.21 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.39 (2H, s), 10.42 (1H, s).
ESI-MS m/z 515 (M-H-).
［実施例４４］Ｎ−［４−（２−メトキシ−ピリジン−４−イルエチニル）−フェニル］−４−（４−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミド
窒素雰囲気下、製造例４４−１に記載の４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（９８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（５９μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を混合し、室温で３０分間攪拌した後、減圧濃縮をした。残渣にトルエンを加え、減圧濃縮した。得られた残渣にＤＭＦ（１ｍＬ）、トリエチルアミン（１８０μＬ、１．３ｍｍｏｌ）と製造例５−３に記載の４−クロロメチル−Ｎ−［４−（２−メトキシ−ピリジン−４−イルエチニル）−フェニル］−ベンズアミド（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を混合し、６０℃で３．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより標記化合物（８３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.02-1.16 (2H, m), 1.53-1.62 (2H, m), 1.65-1.78 (1H, m), 2.11 (2H, d, J=7.2 Hz), 2.37 (8H, br s), 3.22-3.30 (2H, m), 3.54 (2H, s), 3.77-3.84 (2H, s), 3.88 (3H, s), 6.94-6.96 (1H, m), 7.08-7.12 (1H, m), 7.46 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.57-7.62 (2H, m), 7.87-7.94 (4H, m), 8.20-8.23 (1H, m), 10.44 (1H, s).
ESI-MS m/z 523 (M-H-).
原料の４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルは以下の方法で合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.02-1.16 (2H, m), 1.53-1.62 (2H, m), 1.65-1.78 (1H, m), 2.11 (2H, d, J=7.2 Hz), 2.37 (8H, br s), 3.22-3.30 (2H, m), 3.54 (2H, s), 3.77-3.84 (2H, s), 3.88 (3H, s), 6.94-6.96 (1H, m), 7.08-7.12 (1H, m), 7.46 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.57-7.62 (2H, m), 7.87-7.94 (4H, m), 8.20-8.23 (1H, m), 10.44 (1H, s).
ESI-MS m/z 523 (M-H-).
原料の４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルは以下の方法で合成した。
［製造例４４−１］４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
窒素雰囲気下、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒド（５００ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（３ｍＬ）を混合した。この混合物にｔｅｒｔ−ブチル １−ピペラジンカルボキシレート（８６０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）、酢酸（３８０μＬ、６．６ｍｍｏｌ）とナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１．４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより標記化合物（１．０ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.20-1.32 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.62-1.80 (3H, m), 2.18 (2H, d, J=7.2 Hz), 2.28-2.40 (4H, m), 3.33-3.46 (6H, m), 3.92-4.00 (2H, m).
ESI-MS m/z 307 (M+Na+).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.20-1.32 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.62-1.80 (3H, m), 2.18 (2H, d, J=7.2 Hz), 2.28-2.40 (4H, m), 3.33-3.46 (6H, m), 3.92-4.00 (2H, m).
ESI-MS m/z 307 (M+Na+).
［実施例４５］Ｎ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−［４−（ヒドロキシイミノ−ピリジン−３−イル−メチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミド
窒素雰囲気下、０℃に冷却したトリフルオロ酢酸（１８０μＬ、２．５ｍｍｏｌ）に製造例４５−３に記載の４−（ヒドロキシイミノ−ピリジン−３−イル−メチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（９９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を混合した。室温で３０分間攪拌したのち、減圧濃縮をした。残渣にトルエンを加え、減圧濃縮した。この残渣にＤＭＦ（１ｍＬ）、トリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）と製造例４０−２に記載のＮ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−クロロメチル−ベンズアミド（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を混合し、５０℃で５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより標記化合物（１５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.69 (6H, s), 1.91 (6H, s), 1.96 (3H, s), 2.43 (4H, br s), 2.94 (4H, br s), 3.58 (2H, s), 7.31 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.41-7.49 (3H, m), 7.72-7.78 (3H, m), 7.89 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.53 (1H, s), 8.57 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.62 (1H, s), 10.30 (1H, s).
ESI-MS m/z 572 (M-H-).
原料の４−（ヒドロキシイミノ−ピリジン−３−イル−メチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルは以下の方法で合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.69 (6H, s), 1.91 (6H, s), 1.96 (3H, s), 2.43 (4H, br s), 2.94 (4H, br s), 3.58 (2H, s), 7.31 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.41-7.49 (3H, m), 7.72-7.78 (3H, m), 7.89 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.53 (1H, s), 8.57 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.62 (1H, s), 10.30 (1H, s).
ESI-MS m/z 572 (M-H-).
原料の４−（ヒドロキシイミノ−ピリジン−３−イル−メチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルは以下の方法で合成した。
［製造例４５−１］Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン
ヒドロキシルアミン塩酸塩（２０ｇ、２９０ｍｍｏｌ）にメタノール（７０ｍＬ）と水（７０ｍＬ）、水酸化カリウム（１６ｇ、２９０ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌したのち、不溶物を濾別した。濾液に３−シアノピリジン（２１ｇ、２００ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮することで標記化合物（２４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 6.00 (2H, br s), 7.38-7.44 (1H, m), 8.00-8.08 (1H, m), 8.56-8.60 (1H, m), 8.85-8.90 (1H, m), 9.85 (1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 6.00 (2H, br s), 7.38-7.44 (1H, m), 8.00-8.08 (1H, m), 8.56-8.60 (1H, m), 8.85-8.90 (1H, m), 9.85 (1H, s).
［製造例４５−２］Ｎ−ヒドロキシピリジン−３−カルボキシイミドイルクロライド
製造例４５−１に記載のＮ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン（２．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）を濃塩酸（１５ｍＬ）と水（７０ｍＬ）に混合し、０℃で亜硝酸ナトリウム（１．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３．５時間攪拌した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、酢酸エチルで抽出することにより標記化合物（５９０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 7.50-7.58 (1H, m), 8.10-8.18 (1H, m), 8.64-8.72 (1H, m), 8.99 (1H, s), 12.70 (1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 7.50-7.58 (1H, m), 8.10-8.18 (1H, m), 8.64-8.72 (1H, m), 8.99 (1H, s), 12.70 (1H, s).
［製造例４５−３］４−（ヒドロキシイミノ−ピリジン−３−イル−メチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
窒素雰囲気下、製造例４５−２に記載のＮ−ヒドロキシピリジン−３−カルボキシイミドイルクロライド（５９０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）を混合した。この混合物にｔｅｒｔ−ブチル １−ピペラジンカルボキシレート（７７０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより標記化合物（１．１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.40 (9H, s), 3.14-3.24 (4H, m), 3.29-3.41 (4H, m), 7.40-7.44 (1H, m), 7.88-7.90 (1H, m), 8.58-8.60 (1H, m), 8.68-8.69 (1H, m), 10.36 (1H, s).
ESI-MS m/z 329 (M+Na+).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.40 (9H, s), 3.14-3.24 (4H, m), 3.29-3.41 (4H, m), 7.40-7.44 (1H, m), 7.88-7.90 (1H, m), 8.58-8.60 (1H, m), 8.68-8.69 (1H, m), 10.36 (1H, s).
ESI-MS m/z 329 (M+Na+).
［実施例４６］Ｎ−（アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−［４−（２−アミノ−ピリジン−３−イルカルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−フルオロ−ベンズアミド
窒素雰囲気下、製造例４６−４に記載のＮ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−２−フルオロ−４−ピペラジン−１−イルメチル−ベンズアミド（５２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２ｍＬ）を混合した。この混合物に２−アミノニコチン酸（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（７３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３１μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた、６０℃で５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより標記化合物（２８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.69 (6H, s), 1.91 (6H, s), 1.96 (3H, s), 2.43 (4H, br s), 3.48 (4H, br s), 3.58 (2H, s), 5.93 (2H, br s), 6.58 (1H, dd, J=4.8, 7.2 Hz), 7.23-7.39 (5H, m), 7.58-7.74(3H, m), 8.00(1H, dd, J=2.0, 4.8 Hz), 10.48 (1H, s).
ESI-MS m/z 590 (M-H-).
原料のＮ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−２−フルオロ−４−ピペラジン−１−イルメチル−ベンズアミドは以下の方法で合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.69 (6H, s), 1.91 (6H, s), 1.96 (3H, s), 2.43 (4H, br s), 3.48 (4H, br s), 3.58 (2H, s), 5.93 (2H, br s), 6.58 (1H, dd, J=4.8, 7.2 Hz), 7.23-7.39 (5H, m), 7.58-7.74(3H, m), 8.00(1H, dd, J=2.0, 4.8 Hz), 10.48 (1H, s).
ESI-MS m/z 590 (M-H-).
原料のＮ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−２−フルオロ−４−ピペラジン−１−イルメチル−ベンズアミドは以下の方法で合成した。
［製造例４６−１］Ｎ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアミド
窒素雰囲気下、製造例４０−１に記載の４−アダマンタン−１−イルエチニル−アニリン（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（３ｍＬ）を混合した。この混合物に４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（４８０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５５０μＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより標記化合物（１．１ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.72 (6H, s), 1.96 (6H, s), 2.00 (3H, s), 7.36-7.42 (3H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.57 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.04-8.09 (1H, m), 8.33-8.41 (1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.72 (6H, s), 1.96 (6H, s), 2.00 (3H, s), 7.36-7.42 (3H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.57 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.04-8.09 (1H, m), 8.33-8.41 (1H, m).
［製造例４６−２］Ｎ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−２−フルオロ−４−ビニル−ベンズアミド
窒素雰囲気下、製造例４６−１に記載のＮ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアミド（６４０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）とＮ−メチルモルホリン（１０ｍＬ）を混合した。この混合物にトリブチル（ビニル）チン（６７０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８２ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で１１．５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、フッ化カリウム水溶液を加えて２時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝５：１）で精製することにより標記化合物（２４０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.72 (6H, s), 1.96 (6H, s), 2.00 (3H, s), 5.46 (1H, d, J=10.8 Hz), 5.89 (1H, d, J=17.6 Hz), 6.72 (1H, dd, J=10.8, 17.6 Hz), 7.16-7.23 (1H, m), 7.32-7.36 (1H, m), 7.40 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.59 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.11-8.16 (1H, m), 8.42-8.51 (1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.72 (6H, s), 1.96 (6H, s), 2.00 (3H, s), 5.46 (1H, d, J=10.8 Hz), 5.89 (1H, d, J=17.6 Hz), 6.72 (1H, dd, J=10.8, 17.6 Hz), 7.16-7.23 (1H, m), 7.32-7.36 (1H, m), 7.40 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.59 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.11-8.16 (1H, m), 8.42-8.51 (1H, m).
［製造例４６−３］Ｎ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−２−フルオロ−４−ホルミル−ベンズアミド
製造例４６−２に記載のＮ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−２−フルオロ−４−ビニル−ベンズアミド（２４０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）と、水（３ｍＬ）、ＴＨＦ（１２ｍＬ）を混合した。この混合物に四酸化オスミウム（２．５％、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール溶液、３８０μＬ、０．０３０ｍｍｏｌ）と過ヨウ素酸ナトリウム（３２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより標記化合物（２４０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.72 (6H, s), 1.96 (6H, s), 2.00 (3H, s), 7.41 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.68-7.74 (1H, m), 7.80-7.87 (1H, m), 8.32-8.50 (2H, m), 10.07 (1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.72 (6H, s), 1.96 (6H, s), 2.00 (3H, s), 7.41 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.60 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.68-7.74 (1H, m), 7.80-7.87 (1H, m), 8.32-8.50 (2H, m), 10.07 (1H, m).
［製造例４６−４］Ｎ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−２−フルオロ−４−ピペラジン−１−イルメチル−ベンズアミド
窒素雰囲気下、製造例４６−３に記載のＮ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−２−フルオロ−４−ホルミル−ベンズアミド（１６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（５ｍＬ）を混合した。この混合物に１−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン（９６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、酢酸（３３μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）とナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮し、得られた残渣にｎ−ヘプタンと酢酸エチル（１：１）混合溶媒を加え、析出した固体を濾取し、ＤＭＦ（５ｍＬ）と混合した。この混合物にメルカプト酢酸（３５μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより標記化合物（５２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.72 (6H, s), 1.96 (6H, s), 2.00 (3H, s), 2.72-2.81 (4H, m), 3.20-3.30 (4H, m), 3.64 (2H, br s), 7.14-7.26 (2H, m), 7.39 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.10-8.16 (1H, m), 8.39-8.47 (1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.72 (6H, s), 1.96 (6H, s), 2.00 (3H, s), 2.72-2.81 (4H, m), 3.20-3.30 (4H, m), 3.64 (2H, br s), 7.14-7.26 (2H, m), 7.39 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.58 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.10-8.16 (1H, m), 8.39-8.47 (1H, m).
［実施例４７］Ｎ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−｛（Ｓ）−４−［２−（２−メトキシ−エトキシメチル）−ピリジン−５−イルメチル］−２−メチル−ピペラジン−１−イルメチル｝−ベンズアミド
窒素雰囲気下、製造例４０−２に記載のＮ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−クロロメチル−ベンズアミド（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と製造例４７−２に記載の（Ｓ）−１−［２−（２−メトキシ−エトキシメチル）−ピリジン−５−イルメチル］−３−メチル−ピペラジン（７２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物にＤＭＦ（１ｍＬ）とトリエチルアミン（５５μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を混合し、７０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより標記化合物（２１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.06 (3H, d, J=6.0 Hz), 1.69 (6H, s), 1.87-2.00 (10H, m), 2.09-2.18 (2H, m), 2.50-2.63 (2H, m), 3.20-3.34 (6H, m), 3.45 (2H, d, J=2.4 Hz), 3.48-3.52 (2H, m), 3.60-3.65 (2H, m), 3.96-4.05 (1H, m), 4.54 (2H, s), 7.32 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.70 (1H, dd, J=2.4, 8.0 Hz), 7.76 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.87 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.40 (1H, d, J=1.6 Hz), 10.29 (1H, s).
ESI-MS m/z 645 (M-H-).
原料の（Ｓ）−１−［６−（２−メトキシ−エトキシメチル）−ピリジン−３−イルメチル］−３−メチル−ピペラジンは以下の方法で合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.06 (3H, d, J=6.0 Hz), 1.69 (6H, s), 1.87-2.00 (10H, m), 2.09-2.18 (2H, m), 2.50-2.63 (2H, m), 3.20-3.34 (6H, m), 3.45 (2H, d, J=2.4 Hz), 3.48-3.52 (2H, m), 3.60-3.65 (2H, m), 3.96-4.05 (1H, m), 4.54 (2H, s), 7.32 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.44 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.70 (1H, dd, J=2.4, 8.0 Hz), 7.76 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.87 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.40 (1H, d, J=1.6 Hz), 10.29 (1H, s).
ESI-MS m/z 645 (M-H-).
原料の（Ｓ）−１−［６−（２−メトキシ−エトキシメチル）−ピリジン−３−イルメチル］−３−メチル−ピペラジンは以下の方法で合成した。
［製造例４７−１］（Ｓ）−４−［２−（２−メトキシ−エトキシメチル）−ピリジン−５−イルメチル］−２−メチル−１−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン
窒素雰囲気下、製造例３８−２に記載の（Ｓ）−４−（２−クロロ−ピリジン−５−イルメチル）−２−メチル−１−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）と混合した。この混合物に製造例４７−３に記載のトリブチル−（２−メトキシ−エトキシメチル）−スタナン（１．４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより標記化合物（５６０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.29 (3H, d, J=6.4 Hz), 2.07-2.18 (1H, m), 2.26 (1H, dd, J=3.2, 11.2 Hz), 2.56 (1H, dd, J=2.0, 11.2 Hz), 2.75 (1H, d, J=11.6 Hz), 3.34-3.46 (5H, m), 3.48-3.59 (2H, m), 3.60-3.67 (2H, m), 3.70-3.78 (2H, m), 4.03-4.15 (1H, m), 4.68 (2H, m), 7.42-7.70 (5H, m), 8.05-8.09 (1H, m), 8.43-8.46 (1H, m).
ESI-MS m/z 487 (M+Na+).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.29 (3H, d, J=6.4 Hz), 2.07-2.18 (1H, m), 2.26 (1H, dd, J=3.2, 11.2 Hz), 2.56 (1H, dd, J=2.0, 11.2 Hz), 2.75 (1H, d, J=11.6 Hz), 3.34-3.46 (5H, m), 3.48-3.59 (2H, m), 3.60-3.67 (2H, m), 3.70-3.78 (2H, m), 4.03-4.15 (1H, m), 4.68 (2H, m), 7.42-7.70 (5H, m), 8.05-8.09 (1H, m), 8.43-8.46 (1H, m).
ESI-MS m/z 487 (M+Na+).
［製造例４７−２］（Ｓ）−１−［２−（２−メトキシ−エトキシメチル）−ピリジン−５−イルメチル］−３−メチル−ピペラジン
窒素雰囲気下、製造例４７−１に記載の（Ｓ）−４−［２−（２−メトキシ−エトキシメチル）−ピリジン−５−イルメチル］−２−メチル−１−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン（５６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）を混合した。この混合物にメルカプト酢酸（２５０μＬ、３．６ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム（１２０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で５．５時間攪拌した。反応混合物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：０→１０：１）で精製することにより標的化合物（１６０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.00 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.63-1.74 (2H, m), 1.97-2.07 (1H, m), 2.67-2.77 (2H, m), 2.80-2.98 (3H, m), 3.41 (3H, m), 3.45-3.52 (2H, m), 3.60-3.65 (2H, m), 3.70-3.75 (2H, m), 4.69 (2H, s), 7.40-7.48 (1H, m), 7.65-7.72 (1H, m), 8.48 (1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.00 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.63-1.74 (2H, m), 1.97-2.07 (1H, m), 2.67-2.77 (2H, m), 2.80-2.98 (3H, m), 3.41 (3H, m), 3.45-3.52 (2H, m), 3.60-3.65 (2H, m), 3.70-3.75 (2H, m), 4.69 (2H, s), 7.40-7.48 (1H, m), 7.65-7.72 (1H, m), 8.48 (1H, s).
［製造例４７−３］トリブチル−（２−メトキシ−エトキシメチル）−スタナン
トリブチルチンハイドライド（２０ｇ、６９ｍｍｏｌ）と（２−メトキシ−エトキシメチル）クロライド（５．１ｇ、４１ｍｍｏｌ）から、製造例３８−５と同様の方法で合成した。収量７．２ｇ。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 0.84-0.94 (15H, m), 1.23-1.36 (6H, m), 1.44-1.59 (6H, m), 3.38 (3H, s), 3.46-3.54 (4H, m), 3.74-3.80 (2H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 0.84-0.94 (15H, m), 1.23-1.36 (6H, m), 1.44-1.59 (6H, m), 3.38 (3H, s), 3.46-3.54 (4H, m), 3.74-3.80 (2H, m).
［実施例４８］Ｎ−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンタ−１−イニル）−フェニル］−４−｛（Ｓ）−４−［２−（２−メトキシ−エトキシメチル）−ピリジン−５−イルメチル］−２−メチル−ピペラジン−１−イルメチル｝−ベンズアミド
窒素雰囲気下、製造例４８−１に記載のＮ−（４−ヨード−フェニル）−４−｛（Ｓ）−４−［２−（２−メトキシ−エトキシメチル）−ピリジン−５−イルメチル］−２−メチル−ピペラジン−１−イルメチル｝−ベンズアミド（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１ｍＬ）を混合した。この混合物に製造例４８−２に記載の１，１−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イン−１−オール（２７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２３μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．７ｍｇ、０．００４１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．６ｍｇ、０．００８１ｍｍｏｌ）を順次加え、６０℃で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより標記化合物（５．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.06 (3H, d, J=6.0 Hz), 1.17 (18H, s), 1.90-2.00 (1H, m), 2.09-2.18 (2H, m), 2.40-2.63 (2H, m), 3.23-3.34 (6H, m), 3.46 (2H, d, J=2.8 Hz), 3.48-3.52 (2H, m), 3.60-3.64 (2H, m), 3.98-4.40 (1H, m), 4.54 (2H,s), 4.96 (1H, s), 7.37-7.41 (3H, m), 7.44 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.70 (1H, dd, J=2.0, 8.0 Hz), 7.80 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.40 (1H, d, J=1.2 Hz), 10.35 (1H, s).
ESI-MS m/z 653 (M-H-).
原料のＮ−（４−ヨード−フェニル）−４−｛（Ｓ）−４−［２−（２−メトキシ−エトキシメチル）−ピリジン−５−イルメチル］−２−メチル−ピペラジン−１−イルメチル｝−ベンズアミドと３−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４−ジメチル−ペンタ−１−イン−３−オールは以下の方法で合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.06 (3H, d, J=6.0 Hz), 1.17 (18H, s), 1.90-2.00 (1H, m), 2.09-2.18 (2H, m), 2.40-2.63 (2H, m), 3.23-3.34 (6H, m), 3.46 (2H, d, J=2.8 Hz), 3.48-3.52 (2H, m), 3.60-3.64 (2H, m), 3.98-4.40 (1H, m), 4.54 (2H,s), 4.96 (1H, s), 7.37-7.41 (3H, m), 7.44 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.70 (1H, dd, J=2.0, 8.0 Hz), 7.80 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.40 (1H, d, J=1.2 Hz), 10.35 (1H, s).
ESI-MS m/z 653 (M-H-).
原料のＮ−（４−ヨード−フェニル）−４−｛（Ｓ）−４−［２−（２−メトキシ−エトキシメチル）−ピリジン−５−イルメチル］−２−メチル−ピペラジン−１−イルメチル｝−ベンズアミドと３−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４−ジメチル−ペンタ−１−イン−３−オールは以下の方法で合成した。
［製造例４８−１］Ｎ−（４−ヨード−フェニル）−４−｛（Ｓ）−４−［２−（２−メトキシ−エトキシメチル）−ピリジン−５−イルメチル］−２−メチル−ピペラジン−１−イルメチル｝−ベンズアミド
窒素雰囲気下、製造例４７−２ に記載の（Ｓ）−１−［２−（２−メトキシ−エトキシメチル）−ピリジン−５−イルメチル］−３−メチル−ピペラジン（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１ｍＬ）を混合した。この混合物に製造例１−１に記載の４−クロロメチル−Ｎ−（４−ヨード−フェニル）−ベンズアミド（７２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（７５μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製することにより標記化合物（５０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.10-1.25 (3H, m), 1.92-2.12 (2H, m)、2.30-2.48(2H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 2.55-2.70 (2H, m), 3.38-3.52 (1H, m), 3.40 (3H, s), 3,46 (2H, s), 3.58-3.64 (2H, m), 3.70-3.75 (2H, m), 4.05-4.10 (1H, m), 4.68 (2H, s), 7.40-7.44 (5H, m), 7.60-7.68 (3H, m), 7.76-7.80 (2H, m), 8.00-8.04 (1H, m), 8.46-8.50 (1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.10-1.25 (3H, m), 1.92-2.12 (2H, m)、2.30-2.48(2H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 2.55-2.70 (2H, m), 3.38-3.52 (1H, m), 3.40 (3H, s), 3,46 (2H, s), 3.58-3.64 (2H, m), 3.70-3.75 (2H, m), 4.05-4.10 (1H, m), 4.68 (2H, s), 7.40-7.44 (5H, m), 7.60-7.68 (3H, m), 7.76-7.80 (2H, m), 8.00-8.04 (1H, m), 8.46-8.50 (1H, m).
［製造例４８−２］１，１−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イン−１−オール
窒素雰囲気下、トリメチルシリルアセチレン（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（３０ｍＬ）を混合した。この混合物を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．６Ｍ、ｎ−ヘキサン溶液、８．６ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を加え、１０分攪拌した後、２，２，４，４−テトラメチル−３−ペンタノン（３．８ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃に昇温し、２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。この残渣にテトラブチルアンモニウム フルオライド（１Ｍ、ＴＨＦ溶液、３１ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝４：１）で精製することにより標記化合物（３．４ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.19 (18H, s), 2.44 (1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.19 (18H, s), 2.44 (1H, s).
［実施例４９］Ｎ−［４−（４−メトキシ−２，６−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルエチニル）−フェニル］−４−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド
窒素雰囲気下、製造例１−２に記載のＮ−（４−ヨード−フェニル）−４−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド（４０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１ｍＬ）を混合した。この混合物に製造例４９−３に記載の４−エチニル−４−メトキシ−２，６−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２２μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．５ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．５ｍｇ、０．００７８ｍｍｏｌ）を順次加え、６０℃で１９時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製することで標記化合物（２．４ｍｇ）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 0.96 (2H, d, J=6.8 Hz), 1.01 (2H, d, J=6.8 Hz), 1.24 (6H, s), 2.41 (8H, br s), 3.26-3.36 (5H, s), 3.50 (2H, s), 3.54 (2H, s), 7.46-7.47 (1H, m), 7.38 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.65-7.72 (1H, m), 7.80 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.90 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.43-8.51 (2H, m), 10.32 (1H, s).
ESI-MS m/z 551 (M-H-).
原料の４−エチニル−４−メトキシ−２，６−ジメチル−テトラヒドロ−ピランは以下の方法で合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 0.96 (2H, d, J=6.8 Hz), 1.01 (2H, d, J=6.8 Hz), 1.24 (6H, s), 2.41 (8H, br s), 3.26-3.36 (5H, s), 3.50 (2H, s), 3.54 (2H, s), 7.46-7.47 (1H, m), 7.38 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.65-7.72 (1H, m), 7.80 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.90 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.43-8.51 (2H, m), 10.32 (1H, s).
ESI-MS m/z 551 (M-H-).
原料の４−エチニル−４−メトキシ−２，６−ジメチル−テトラヒドロ−ピランは以下の方法で合成した。
［製造例４９−１］２，６−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−オン
窒素雰囲気下、２，６−ジメチル−γ−ピロン（５．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）とエタノール（５０ｍＬ）を混合した。この混合物に１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下で４時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、得られた有機層を減圧濃縮した。得られた残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝４：１）で精製することにより標記化合物（７５０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.34 (6H, d, J=2.4 Hz), 2.18-2.27 (2H, m), 2.34-2.39 (2H, m), 3.70-3.79 (2H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.34 (6H, d, J=2.4 Hz), 2.18-2.27 (2H, m), 2.34-2.39 (2H, m), 3.70-3.79 (2H, m).
［製造例４９−２］（４−メトキシ−２，６−ジメチル−テトラヒドロピラン−４−イルエチニル）−トリメチル−シラン
窒素雰囲気下、トリメチルシリルアセチレン（４５０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）を混合した。−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．６Ｍ、ｎ−ヘキサン溶液、１．９ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。この混合物に製造例４９−１に記載の２，６−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−オン（６５０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ混合物を加えた後、０℃に昇温して１．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣にｎ−ヘプタンと酢酸エチルを加え、析出した固体を濾取し、ＴＨＦ（５ｍＬ）と混合した。窒素雰囲気下、この混合物に水素化ナトリウム（６０％、１１０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した後、ヨードメタン（１５０μＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝４：１）で精製することにより標記化合物（１５０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 0.19 (9H, s), 1.20-1.27 (8H, m), 1.92-1.98 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.66-3.75 (2H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 0.19 (9H, s), 1.20-1.27 (8H, m), 1.92-1.98 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.66-3.75 (2H, m).
［製造例４９−３］４−エチニル−４−メトキシ−２，６−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン
窒素雰囲気下、製造例４９−２に記載の（４−メトキシ−２，６−ジメチル−テトラヒドロピラン−４−イルエチニル）−トリメチル−シラン（１５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（５ｍＬ）を混合した。この混合物にテトラブチルアンモニウム フルオライド（１Ｍ、ＴＨＦ溶液、９４０μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝５：１）で精製することにより標記化合物（２０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.22-1.34 (8H, m), 1.89-2.03 (2H, m), 2.41 (1H, s), 3.40 (3H, s), 3.69-3.78 (2H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.22-1.34 (8H, m), 1.89-2.03 (2H, m), 2.41 (1H, s), 3.40 (3H, s), 3.69-3.78 (2H, m).
［実施例５０］Ｎ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−［４−（１−オキシ−ピリジン−３−イルメチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミド
３−（クロロメチル）ピリジン（２１０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（５ｍＬ）の混合物に、室温で３−クロロ過安息香酸（７７％、３７０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、同温で終夜攪拌した。反応混合物に、室温でトリエチルアミン（０．６２ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）および製造例１１−１に記載のＮ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル−）−４−ピペラジン−１−イルメチル−１−ベンズアミド（２２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、同温で終夜攪拌し、次いで５０℃で７時間攪拌した。反応混合物を室温とし、同温でピペラジン（１３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温とし、減圧下溶媒溜去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチル＝１：２０）で精製し、得られた残渣を酢酸エチルを用いて洗浄することにより、標記化合物（１６０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.77 (6H, br s), 1.97 (9H, br s), 2.54 (8H, s), 3.58 (2H, s), 3.62 (2H, s), 7.30-7.32 (2H, m), 7.47-7.52 (3H, m), 7.59-7.65 (3H, m), 7.89 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.24 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.35 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.77 (6H, br s), 1.97 (9H, br s), 2.54 (8H, s), 3.58 (2H, s), 3.62 (2H, s), 7.30-7.32 (2H, m), 7.47-7.52 (3H, m), 7.59-7.65 (3H, m), 7.89 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.24 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.35 (1H, s).
［実施例５１］４−［４−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニルカルバモイル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ２−メトキシ−エチル エステル
製造例１１−１に記載のＮ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル−）−４−ピペラジン−１−イルメチル−１−ベンズアミド（３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０４６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物に、室温で、製造例５１−１に記載の２−メトキシエチル−クロロホルメート（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、同温で２時間攪拌した。反応混合物を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、次いで、炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを用いた抽出によりフリー体に変換することで標記化合物（１３ｍｇ）を得た。
ESI-MS m/z 556 (M+H+).
原料の２−メトキシエチル−クロロホルメートは以下の方法で合成した。
ESI-MS m/z 556 (M+H+).
原料の２−メトキシエチル−クロロホルメートは以下の方法で合成した。
［製造例５１−１］２−メトキシエチル−クロロホルメート
トリホスゲン（０．７３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）とトルエン（１０ｍＬ）の混合物に、氷冷下で、２−メトキシエタノール（０．５０ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．６０ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）、およびトルエン（５ｍＬ）の混合物を滴下した。反応混合物を室温とし、同温で終夜攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下溶媒溜去することにより標記化合物（８５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 3.39 (3H, s), 3.61-3.63 (2H, m), 4.28-4.30 (2H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 3.39 (3H, s), 3.61-3.63 (2H, m), 4.28-4.30 (2H, m).
［実施例５２］（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバミン酸 ２−（２−｛４−［４−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニルカルバモイル）−ベンジル］−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ）−エチル エステル
製造例５２−１に記載の４−（２−｛２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイルオキシ］−エトキシ｝−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（３．７ｍｇ、７．３μｍｏｌ）に、氷冷下で、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、同温で１時間攪拌した。反応混合物にトルエン（５ｍＬ）を加え、減圧下溶媒溜去した。得られた残渣とＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物に、室温で、トリエチルアミン（５．１μＬ、０．０３７ｍｍｏｌ）および製造例４０−２に記載のＮ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−クロロメチル−ベンズアミド（９．０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応混合物を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製することで標記化合物（１．９ｍｇ）を得た。
ESI-MS m/z 657.5 (M+H+).
原料の４−（２−｛２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイルオキシ］−エトキシ｝−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル以下の方法で合成した。
ESI-MS m/z 657.5 (M+H+).
原料の４−（２−｛２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイルオキシ］−エトキシ｝−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル以下の方法で合成した。
［製造例５２−１］４−（２−｛２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイルオキシ］−エトキシ｝−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
トリホスゲン（８９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）とトルエン（３ｍＬ）の混合物に、氷冷下で、製造例３２−１に記載の４−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル（２１０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０７２ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）、およびトルエン（２ｍＬ）の混合物を滴下した。反応混合物を室温とし、同温で終夜攪拌し、生成した固体を濾取した。得られた固体とＤＭＳＯ（１ｍＬ）の混合物に、室温で、Ｎ−（２−メトキシエチル）−メチルアミン（７４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、７５℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温とし、逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製することで標記化合物（３．７ｍｇ）を得た。
ESI-MS m/z 390.6 (M+H+).
ESI-MS m/z 390.6 (M+H+).
［実施例５３］４−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−（４−チアゾール−２−イルエチニル−フェニル）−ベンズアミド
窒素雰囲気下、製造例１２−２に記載のＮ−（４−エチニル−フェニル）−４−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド（３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）とＮ−メチルピロリジノン（１ｍＬ）の混合物に、室温で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、ピリジン（１８μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−ブロモチアゾール（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．７０ｍｇ、３．７μｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７ｍｇ、１５μｍｏｌ）を順次加え、１２０℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温とし、同温で酢酸エチルとＴＨＦの混合液（２：１）、およびアンモニア水溶液を加え、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下溶媒溜去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、得られた残渣をジエチルエーテルとヘキサンの混合液（１：１）を用いて洗浄することにより標記化合物（１１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 2.50 (8H, br s), 3.53 (2H, s), 3.58 (2H, s), 7.25-7.27 (1H, m), 7.47 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.55-7.71 (5H, m), 7.80-7.87 (4H, m), 8.51 (1H, dd, J=1.5, 4.8 Hz), 8.54 (1H, d, J=2.2 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 2.50 (8H, br s), 3.53 (2H, s), 3.58 (2H, s), 7.25-7.27 (1H, m), 7.47 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.55-7.71 (5H, m), 7.80-7.87 (4H, m), 8.51 (1H, dd, J=1.5, 4.8 Hz), 8.54 (1H, d, J=2.2 Hz).
［実施例５４］Ｎ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−［４−（４−メトキシ−ブタ−２−イニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミド
製造例１１−１に記載のＮ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−ピペラジン−１−イルメチル−ベンズアミド（３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１．０ｍＬ）の混合物に、室温で、トリエチルアミン（９．２μＬ、０．０６６ｍｍｏｌ）、および製造例５４−１に記載のブタ−２−イン−１，４−ジイル ビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（３４ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加え、同温で８時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、同温でナトリウムメトキシド（２８％、メタノール溶液、０．１０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、同温で１時間攪拌した。反応混合物を逆相系高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル−水系移動相（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いた）にて精製し、次いで、炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを用いた抽出によりフリー体に変換することで標記化合物（３．０ｍｇ）を得た。
ESI-MS m/z 536.6 (M+H+).
原料のブタ−２−イン−１，４−ジイル ビス（４−メチルベンゼンスルホネート）は以下の方法で合成した。
ESI-MS m/z 536.6 (M+H+).
原料のブタ−２−イン−１，４−ジイル ビス（４−メチルベンゼンスルホネート）は以下の方法で合成した。
［製造例５４−１］ブタ−２−イン−１，４−ジイル ビス（４−メチルベンゼンスルホネート）
２−ブチン−１，４−ジオール（０．２０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物に、氷冷下で、トリエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニル クロライド（０．５０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、同温で２０分間攪拌した。反応混合物に、同温で、塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下溶媒溜去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより標記化合物（０．２６ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 2.46 (6H, s), 4.59 (4H, s), 7.34-7.37 (4H, m), 7.76-7.79 (4H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 2.46 (6H, s), 4.59 (4H, s), 7.34-7.37 (4H, m), 7.76-7.79 (4H, m).
［実施例５５］Ｎ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−｛４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−スルファモイル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−ベンズアミド
スルフリル クロライド（１６μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１ｍＬ）の混合物に、−７８℃で、トリエチルアミン（４６μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）とＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミン（２１μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１５分間攪拌した。同温で、反応混合物に製造例１１−１に記載のＮ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−ピペラジン−１−イルメチル−ベンズアミド（３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を加え、同温で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルとＴＨＦの混合液（２：１）、および水を加え、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下溶媒溜去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン：酢酸エチル＝１：４）で精製することにより標記化合物（５．１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.71-1.73 (6H, m), 1.95-1.97 (6H, m), 2.00 (3H, br s), 2.49-2.52 (4H, m), 2.91 (3H, s), 3.24-3.26 (4H, m), 3.355 (3H, s), 3.363 (2H, t, J=5.5 Hz), 3.55 (2H, t, J=5.5 Hz), 3.59 (2H, s), 7.38-7.41 (2H, m), 7.45 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.56-7.58 (2H, s), 7.76 (1H, br s), 7.81-7.83 (2H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 1.71-1.73 (6H, m), 1.95-1.97 (6H, m), 2.00 (3H, br s), 2.49-2.52 (4H, m), 2.91 (3H, s), 3.24-3.26 (4H, m), 3.355 (3H, s), 3.363 (2H, t, J=5.5 Hz), 3.55 (2H, t, J=5.5 Hz), 3.59 (2H, s), 7.38-7.41 (2H, m), 7.45 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.56-7.58 (2H, s), 7.76 (1H, br s), 7.81-7.83 (2H, m).
［実施例５６］Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド
製造例５６−１に記載の４−クロロメチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド（１０ｇ、３２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（６．７ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）混合物に、１−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン（５．７ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を塩基性シリカゲルで濾過したのち減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルとジエチルエーテルおよびｎ−ヘプタンの混合溶媒で洗浄することにより標記化合物（１３ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 2.30-2.50 (8H, m), 3.50 (2H, s), 3.55 (2H, s), 7.35 (1H, dd, J=4.8, 7.6 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.69 (1H, dd, J=1.8, 6.0 Hz), 7.72 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.92 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.01 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.46 (1H, dd, J=1.6, 4.8 Hz), 8.48 (1H, d, J=1.6 Hz), 10.54 (1H, s).
原料の４−クロロメチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミドは以下の方法で合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 2.30-2.50 (8H, m), 3.50 (2H, s), 3.55 (2H, s), 7.35 (1H, dd, J=4.8, 7.6 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.69 (1H, dd, J=1.8, 6.0 Hz), 7.72 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.92 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.01 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.46 (1H, dd, J=1.6, 4.8 Hz), 8.48 (1H, d, J=1.6 Hz), 10.54 (1H, s).
原料の４−クロロメチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミドは以下の方法で合成した。
［製造例５６−１］４−クロロメチル−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
４−トリフルオロメチルアニリン（８５０ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．５ｍL、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍL）混合物に、４−（クロロメチル）ベンゾイル クロライド（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間攪拌したのち室温で４５分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をn−ヘプタンとジエチルエーテルの混合溶媒で洗浄することにより標記化合物（１．６ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 4.86 (2H, s), 7.62(2H, d, J=8.4 Hz) , 7.73 (2H, d, J=8.6 Hz) , 7.98 (2H, d, J=8.4 Hz) , 8.02 (2H, d, J=8.6 Hz) , 10.60 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 4.86 (2H, s), 7.62(2H, d, J=8.4 Hz) , 7.73 (2H, d, J=8.6 Hz) , 7.98 (2H, d, J=8.4 Hz) , 8.02 (2H, d, J=8.6 Hz) , 10.60 (1H, s).
［実施例５７］Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−４−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−ベンズアミド
製造例５７−１に記載の４−クロロメチル−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ベンズアミド（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２８０μＬ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）混合物に、１−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン（１３０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で７．５時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルとｎ−ヘプタンの混合溶媒で洗浄することにより標記化合物（２１０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.28 (s, 9H), 2.30-2.50 (8H, m), 3.50 (2H, s), 3.54 (2H, s), 7.33-7.37 (3H, m), 7.43 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.66-7.70 (3H, m), 7.88 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.46 (1H, dd, J=1.6, 4.8 Hz), 8.48 (1H, d, J=1.6 Hz), 10.12 (1H, s).
原料の４−クロロメチル−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ベンズアミドは以下の方法で合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.28 (s, 9H), 2.30-2.50 (8H, m), 3.50 (2H, s), 3.54 (2H, s), 7.33-7.37 (3H, m), 7.43 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.66-7.70 (3H, m), 7.88 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.46 (1H, dd, J=1.6, 4.8 Hz), 8.48 (1H, d, J=1.6 Hz), 10.12 (1H, s).
原料の４−クロロメチル−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ベンズアミドは以下の方法で合成した。
［製造例５７−１］４−クロロメチル−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ベンズアミド
４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（１．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．２ｍL、１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍL）混合物に、４−（クロロメチル）ベンゾイル クロライド（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾取後、有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をn−ヘプタンとジエチルエーテルの混合溶媒で洗浄することにより標記化合物（２．８ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.28 (s, 9H), 4.85 (2H, s), 7.37(2H, d, J=8.6 Hz) , 7.58 (2H, d, J=8.0 Hz) , 7.68 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.95 (2H, dd, J=1.6, 8.0 Hz) , 10.20 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 1.28 (s, 9H), 4.85 (2H, s), 7.37(2H, d, J=8.6 Hz) , 7.58 (2H, d, J=8.0 Hz) , 7.68 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.95 (2H, dd, J=1.6, 8.0 Hz) , 10.20 (1H, s).
＜薬理試験例＞
本発明に関わる化合物の生化学的活性および医薬としての作用効果は、以下の方法に従い評価した。
本発明に関わる化合物の生化学的活性および医薬としての作用効果は、以下の方法に従い評価した。
なお、以下の薬理試験例で使用される略号または用語の一覧を下記に示す。
［略号一覧］
ＶＥＧＦ（血管内皮細胞増殖因子）
ＨＲＥ（Ｈｙｐｏｘｉａ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｌｅｍｅｎｔ，低酸素応答配列）
ＰＬＡＰ（分泌型に改変した胎盤由来アルカリフォスファターゼ）
ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）
ＥＬＩＳＡ（Ｅｎｚｙｍｅ‐Ｌｉｎｋｅｄ ＩｍｍｕｎｏＳｏｒｂｅｎｔ Ａｓｓａｙ）
［略号一覧］
ＶＥＧＦ（血管内皮細胞増殖因子）
ＨＲＥ（Ｈｙｐｏｘｉａ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｌｅｍｅｎｔ，低酸素応答配列）
ＰＬＡＰ（分泌型に改変した胎盤由来アルカリフォスファターゼ）
ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）
ＥＬＩＳＡ（Ｅｎｚｙｍｅ‐Ｌｉｎｋｅｄ ＩｍｍｕｎｏＳｏｒｂｅｎｔ Ａｓｓａｙ）
薬理試験例１：ＶＥＧＦ‐ＰＬＡＰレポーターの低酸素誘導に対する阻害作用
ＶＥＧＦ遺伝子のプロモーター配列中にはＨＩＦ−１が結合するＨＲＥが存在しており、低酸素刺激によりＨＩＦ−１依存的にプロモーター活性が亢進することが知られている（Ｆｏｒｓｙｔｈｅ，ｅｔ．ａｌ．（１９９６）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１６（９）：４６０４‐４６１３）。本薬理試験では、ＶＥＧＦ遺伝子のプロモーターレポーターアッセイを構築し、当該レポーター活性の低酸素誘導に対する被検物質の阻害作用を測定し、被検物質のＨＩＦ−１阻害活性の指標とした。より具体的には、ＰＬＡＰ ｂａｓｉｃベクタープラスミドのＫｐｎＩ／ＮｈｅＩサイトにＶＥＧＦ遺伝子のプロモーター配列からなるポリヌクレオチドを挿入したＶＥＧＦ‐ＰＬＡＰレポータープラスミドをヒト脳腫瘍株Ｕ−２５１（理化学研究所細胞バンク、ＲＣＢ０４６１）に安定導入したＵ２５１／ＶＥＧＦ‐ＰＬＡＰ（Ｍｉｚｕｉ，ｅｔ．ａｌ．（２００４） Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，５７：１８８‐１９６）を、ＰＬＡＰ測定用ＤＭＥＭ培養液に懸濁した。ここで、ＰＬＡＰ測定用ＤＭＥＭ培養液とは、ＤＭＥＭ（ＳＩＧＭＡ，Ｄ６４２９） ５００ｍＬにＰｅｎｉｃｉｌｌｉｎ Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ （Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，１５１４０‐１２２） ５ｍＬおよび６５℃で３０分間熱処理して血清中のＰＬＡＰ活性を失活させた牛胎児血清（三光純薬， Ｎｏ．３３０８‐５０２）５０ｍＬを添加した培養液をいう（以下、同じ）。当該細胞懸濁液（１ｘ１０５個／ｍＬ）を０．１８ｍｌ／ｗｅｌｌずつ、複数の９６ｗｅｌｌ細胞培養用プレート（Ｃｏｓｔａｒ，３６２８）に加え、正常酸素濃度（２１％）のＣＯ２インキュベーターで培養した。翌日、各ウェルにＰＬＡＰ測定用ＤＭＥＭ培養液で希釈した被検物質（実施例１〜５７及び製造例１−２の化合物）０．０２ｍＬを加えて、酸素濃度を２％に設定した低酸素インキュベーター（タバイエスペック、ＢＮＰ１１０Ｍ）に移して培養した。当該細胞培養用プレートのうちの１枚は、被検物質を加えずに正常酸素濃度（２１％）のＣＯ２インキュベーターで培養し、非低酸素誘導コントロールとした。翌日、培養上清中のＰＬＡＰ活性を測定し、転写活性の指標とした。より具体的には、Ｌｕｍｉ‐Ｐｈｏｓ ５３０（Ｌｕｍｉｇｅｎ，Ｉｎｃ．）とＰＬＡＰ ｂｕｆｆｅｒ（０．２８Ｍ Ｎａ２ＣＯ３‐ＮａＨＣＯ３ ｐＨ＝１０．０，８ｍＭ ＭｇＳＯ４）を等量混和して基質溶液とした。次に、ＥＬＩＳＡ用ホワイトプレート（住友ベークライト株式会社、品番ＭＳ‐８４９６Ｗ）に基質溶液０．１ｍＬを添加し、ここに培養上清０．０１ｍＬを添加して、混和した。続いて、遮光して、室温で１時間インキュベートした後に、プレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，ＡＲＶＯ）を用いて化学発光強度を測定した。非低酸素誘導コントロールの化学発光強度を０％、被検物質を加えずに低酸素培養したウェルの化学発光強度を１００％として各ウェルの化学発光強度の比率（％）を求め、この比率からＶＥＧＦ‐ＰＬＡＰレポーターの低酸素誘導を５０％阻害するのに必要な被検物質の濃度（ＩＣ５０）を求め、結果を表１に示した。
ＶＥＧＦ遺伝子のプロモーター配列中にはＨＩＦ−１が結合するＨＲＥが存在しており、低酸素刺激によりＨＩＦ−１依存的にプロモーター活性が亢進することが知られている（Ｆｏｒｓｙｔｈｅ，ｅｔ．ａｌ．（１９９６）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１６（９）：４６０４‐４６１３）。本薬理試験では、ＶＥＧＦ遺伝子のプロモーターレポーターアッセイを構築し、当該レポーター活性の低酸素誘導に対する被検物質の阻害作用を測定し、被検物質のＨＩＦ−１阻害活性の指標とした。より具体的には、ＰＬＡＰ ｂａｓｉｃベクタープラスミドのＫｐｎＩ／ＮｈｅＩサイトにＶＥＧＦ遺伝子のプロモーター配列からなるポリヌクレオチドを挿入したＶＥＧＦ‐ＰＬＡＰレポータープラスミドをヒト脳腫瘍株Ｕ−２５１（理化学研究所細胞バンク、ＲＣＢ０４６１）に安定導入したＵ２５１／ＶＥＧＦ‐ＰＬＡＰ（Ｍｉｚｕｉ，ｅｔ．ａｌ．（２００４） Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，５７：１８８‐１９６）を、ＰＬＡＰ測定用ＤＭＥＭ培養液に懸濁した。ここで、ＰＬＡＰ測定用ＤＭＥＭ培養液とは、ＤＭＥＭ（ＳＩＧＭＡ，Ｄ６４２９） ５００ｍＬにＰｅｎｉｃｉｌｌｉｎ Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ （Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，１５１４０‐１２２） ５ｍＬおよび６５℃で３０分間熱処理して血清中のＰＬＡＰ活性を失活させた牛胎児血清（三光純薬， Ｎｏ．３３０８‐５０２）５０ｍＬを添加した培養液をいう（以下、同じ）。当該細胞懸濁液（１ｘ１０５個／ｍＬ）を０．１８ｍｌ／ｗｅｌｌずつ、複数の９６ｗｅｌｌ細胞培養用プレート（Ｃｏｓｔａｒ，３６２８）に加え、正常酸素濃度（２１％）のＣＯ２インキュベーターで培養した。翌日、各ウェルにＰＬＡＰ測定用ＤＭＥＭ培養液で希釈した被検物質（実施例１〜５７及び製造例１−２の化合物）０．０２ｍＬを加えて、酸素濃度を２％に設定した低酸素インキュベーター（タバイエスペック、ＢＮＰ１１０Ｍ）に移して培養した。当該細胞培養用プレートのうちの１枚は、被検物質を加えずに正常酸素濃度（２１％）のＣＯ２インキュベーターで培養し、非低酸素誘導コントロールとした。翌日、培養上清中のＰＬＡＰ活性を測定し、転写活性の指標とした。より具体的には、Ｌｕｍｉ‐Ｐｈｏｓ ５３０（Ｌｕｍｉｇｅｎ，Ｉｎｃ．）とＰＬＡＰ ｂｕｆｆｅｒ（０．２８Ｍ Ｎａ２ＣＯ３‐ＮａＨＣＯ３ ｐＨ＝１０．０，８ｍＭ ＭｇＳＯ４）を等量混和して基質溶液とした。次に、ＥＬＩＳＡ用ホワイトプレート（住友ベークライト株式会社、品番ＭＳ‐８４９６Ｗ）に基質溶液０．１ｍＬを添加し、ここに培養上清０．０１ｍＬを添加して、混和した。続いて、遮光して、室温で１時間インキュベートした後に、プレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，ＡＲＶＯ）を用いて化学発光強度を測定した。非低酸素誘導コントロールの化学発光強度を０％、被検物質を加えずに低酸素培養したウェルの化学発光強度を１００％として各ウェルの化学発光強度の比率（％）を求め、この比率からＶＥＧＦ‐ＰＬＡＰレポーターの低酸素誘導を５０％阻害するのに必要な被検物質の濃度（ＩＣ５０）を求め、結果を表１に示した。
薬理試験例２：ヒト脳腫瘍株Ｕ−２５１腫瘍におけるＨＩＦ−１α発現抑制作用
１．腫瘍抽出液の調製
ヒト脳腫瘍株Ｕ−２５１を、ＤＭＥＭ培養液に懸濁した。ここで、ＤＭＥＭ培養液とは、ＤＭＥＭ （ＳＩＧＭＡ，Ｄ６４２９） ５００ｍＬにＰｅｎｉｃｉｌｌｉｎ Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，１５１４０−１２２） ５ｍＬおよび５６℃で３０分間熱処理した牛胎児血清（三光純薬， Ｎｏ．３３０８‐５０２） ５０ｍＬを添加した培養液をいう（以下、同じ）。当該細胞懸濁液（５ｘ１０７個／ｍＬ）をＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（雌性、日本クレアより購入）の右脇腹皮下部に０．１ｍＬの容量で移植した。移植２４日後に、各群の腫瘍体積の平均が均一になるようにマウスの群分けを行った。腫瘍体積は、腫瘍の短径および長径を電子デジタルノギスで計測し、長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）／２で計算した。ビークル投与群、被検物質投与群とも１群３匹とし、ジメチルスルホキシド‐Ｔｗｅｅｎ８０‐生理食塩水混合溶液（ジメチルスルホキシド：Ｔｗｅｅｎ８０：生理食塩水（被検物質と等量の塩酸を含んでいる）＝７：１３：８０）に懸濁した被検物質（実施例１９の化合物）を経口投与した。投与２４時後に、頚椎脱臼にてマウスを安楽死した後に腫瘍を摘出し、マルチビーズショッカー（安井器械株式会社）を用いて腫瘍を粉砕し、Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ＝７．５，３００ｍＭ ＮａＣｌ，１０％ ｇｌｙｃｅｒｏｌ，３ｍＭ ＥＤＴＡ，１ｍＭ ＭｇＣｌ２，２０ｍＭ β‐ｇｌｙｃｅｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ， ２５ｍＭ ＮａＦ，１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ‐１００，１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４）で溶解した後に、遠心（４８００ｒｐｍ，５分）して不溶成分を沈降させ、上清を腫瘍抽出液とした。
１．腫瘍抽出液の調製
ヒト脳腫瘍株Ｕ−２５１を、ＤＭＥＭ培養液に懸濁した。ここで、ＤＭＥＭ培養液とは、ＤＭＥＭ （ＳＩＧＭＡ，Ｄ６４２９） ５００ｍＬにＰｅｎｉｃｉｌｌｉｎ Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，１５１４０−１２２） ５ｍＬおよび５６℃で３０分間熱処理した牛胎児血清（三光純薬， Ｎｏ．３３０８‐５０２） ５０ｍＬを添加した培養液をいう（以下、同じ）。当該細胞懸濁液（５ｘ１０７個／ｍＬ）をＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（雌性、日本クレアより購入）の右脇腹皮下部に０．１ｍＬの容量で移植した。移植２４日後に、各群の腫瘍体積の平均が均一になるようにマウスの群分けを行った。腫瘍体積は、腫瘍の短径および長径を電子デジタルノギスで計測し、長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）／２で計算した。ビークル投与群、被検物質投与群とも１群３匹とし、ジメチルスルホキシド‐Ｔｗｅｅｎ８０‐生理食塩水混合溶液（ジメチルスルホキシド：Ｔｗｅｅｎ８０：生理食塩水（被検物質と等量の塩酸を含んでいる）＝７：１３：８０）に懸濁した被検物質（実施例１９の化合物）を経口投与した。投与２４時後に、頚椎脱臼にてマウスを安楽死した後に腫瘍を摘出し、マルチビーズショッカー（安井器械株式会社）を用いて腫瘍を粉砕し、Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ＝７．５，３００ｍＭ ＮａＣｌ，１０％ ｇｌｙｃｅｒｏｌ，３ｍＭ ＥＤＴＡ，１ｍＭ ＭｇＣｌ２，２０ｍＭ β‐ｇｌｙｃｅｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ， ２５ｍＭ ＮａＦ，１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ‐１００，１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４）で溶解した後に、遠心（４８００ｒｐｍ，５分）して不溶成分を沈降させ、上清を腫瘍抽出液とした。
２．ＨＩＦ−１α量の測定
腫瘍抽出液をＬｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒで１０倍に希釈して、ＤｕｏＳｅｔ ＩＣ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ， ＤＹＣ１９３５‐５）を用いてサンドウィッチＥＬＩＳＡ法により腫瘍抽出液中のＨＩＦ−１α濃度を測定した。腫瘍抽出液中の総蛋白濃度をＢＣＡ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｔｈｅｒｍｏ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ社）により測定した。より具体的には、腫瘍抽出液を水で５０倍に希釈した液０．０２５ｍＬに、ＢＣＡ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｒｅａｇｅｎｔ Ａ液とＢ液の混和液（Ａ：Ｂ＝５０：１） ０．２ｍＬを加え、３７℃で３０分インキュベーションした後に、５６２ｎｍの吸光度をプレートリーダー（ＴＡＣＡＮ社， サンライズレインボー）を用いて測定した。同様にして測定したウシアルブミンの希釈系列で検量線を作成し、５６２ｎｍの吸光度から蛋白濃度を求めた。腫瘍抽出液中のＨＩＦ−１α濃度を総蛋白濃度で除することにより、総蛋白量あたりのＨＩＦ−１α量を求めた。被検物質投与群の腫瘍抽出液中の総蛋白量あたりのＨＩＦ−１α量の平均値を求め、ビークル投与群の平均値との割合を求め、結果を表２に示した。
腫瘍抽出液をＬｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒで１０倍に希釈して、ＤｕｏＳｅｔ ＩＣ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ， ＤＹＣ１９３５‐５）を用いてサンドウィッチＥＬＩＳＡ法により腫瘍抽出液中のＨＩＦ−１α濃度を測定した。腫瘍抽出液中の総蛋白濃度をＢＣＡ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｔｈｅｒｍｏ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ社）により測定した。より具体的には、腫瘍抽出液を水で５０倍に希釈した液０．０２５ｍＬに、ＢＣＡ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｒｅａｇｅｎｔ Ａ液とＢ液の混和液（Ａ：Ｂ＝５０：１） ０．２ｍＬを加え、３７℃で３０分インキュベーションした後に、５６２ｎｍの吸光度をプレートリーダー（ＴＡＣＡＮ社， サンライズレインボー）を用いて測定した。同様にして測定したウシアルブミンの希釈系列で検量線を作成し、５６２ｎｍの吸光度から蛋白濃度を求めた。腫瘍抽出液中のＨＩＦ−１α濃度を総蛋白濃度で除することにより、総蛋白量あたりのＨＩＦ−１α量を求めた。被検物質投与群の腫瘍抽出液中の総蛋白量あたりのＨＩＦ−１α量の平均値を求め、ビークル投与群の平均値との割合を求め、結果を表２に示した。
薬理試験例３：ヒト脳腫瘍株Ｕ−２５１に対する腫瘍増殖阻害作用
ヒト脳腫瘍株Ｕ−２５１を、ＤＭＥＭ培養液に懸濁した。当該細胞懸濁液（５ｘ１０７個／ｍＬ）をＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（雌性、日本クレアより購入）の右脇腹皮下部に０．１ｍＬの容量で移植した。移植３８日後に、各群の腫瘍体積の平均が均一になるようにマウスの群分けを行った。腫瘍体積は、腫瘍の短径および長径を電子デジタルノギスで計測し、長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）／２で計算した。ビークル投与群、被検物質投与群（実施例１９を５０ｍｇ／ｋｇ／回投与した）とも１群４匹とし、ジメチルスルホキシド‐Ｔｗｅｅｎ８０‐生理食塩水混合溶液（ジメチルスルホキシド：Ｔｗｅｅｎ８０：生理食塩水（被検物質と等量の塩酸を含んでいる）＝７：１３：８０）に懸濁した被検物質を１日１回連日マウスに経口投与した。投与開始後２日目、４日目、７日目、１１日目に腫瘍体積を測定した。各個体の測定日の腫瘍体積を、同一個体の投与開始日の腫瘍体積で割った値をＲｅｌａｔｉｖｅ Ｔｕｍｏｒ Ｖｏｌｕｍｅとした。結果を図１に示した。図１から明らかなように、被検物質投与群は、ビークル投与群よりも腫瘍体積の増大が抑制された。
ヒト脳腫瘍株Ｕ−２５１を、ＤＭＥＭ培養液に懸濁した。当該細胞懸濁液（５ｘ１０７個／ｍＬ）をＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（雌性、日本クレアより購入）の右脇腹皮下部に０．１ｍＬの容量で移植した。移植３８日後に、各群の腫瘍体積の平均が均一になるようにマウスの群分けを行った。腫瘍体積は、腫瘍の短径および長径を電子デジタルノギスで計測し、長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）／２で計算した。ビークル投与群、被検物質投与群（実施例１９を５０ｍｇ／ｋｇ／回投与した）とも１群４匹とし、ジメチルスルホキシド‐Ｔｗｅｅｎ８０‐生理食塩水混合溶液（ジメチルスルホキシド：Ｔｗｅｅｎ８０：生理食塩水（被検物質と等量の塩酸を含んでいる）＝７：１３：８０）に懸濁した被検物質を１日１回連日マウスに経口投与した。投与開始後２日目、４日目、７日目、１１日目に腫瘍体積を測定した。各個体の測定日の腫瘍体積を、同一個体の投与開始日の腫瘍体積で割った値をＲｅｌａｔｉｖｅ Ｔｕｍｏｒ Ｖｏｌｕｍｅとした。結果を図１に示した。図１から明らかなように、被検物質投与群は、ビークル投与群よりも腫瘍体積の増大が抑制された。
Claims (10)
- 一般式
で表される基を意味する。｝
で表される基を意味し、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、又は、それぞれＡ群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル基、もしくは、Ｃ１〜６アルコキシ基を意味し（Ｒ１が複数存在する場合はそれらが互いに同一であっても異なっていてもよい。）、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、又は、それぞれＡ群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル基、もしくは、Ｃ１〜６アルコキシ基を意味し（Ｒ２が複数存在する場合はそれらが互いに同一であっても異なっていてもよい。）、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、又は、それぞれＡ群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル基、もしくは、Ｃ１〜６アルコキシ基を意味し（Ｒ３が複数存在する場合はそれらが互いに同一であっても異なっていてもよい。）、
Ｚは−ＣＲＺ−（ＲＺは水素原子又は水酸基）、窒素原子、−Ｏ−、又は、−Ｓ−を意味し、
Ｇは、Ｚが−Ｏ−、又は、−Ｓ−の場合は存在せず、Ｚが−ＣＲＺ−、又は、窒素原子の場合は、式
Ｑは、水素原子、ハロゲン原子、それぞれＡ群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、Ｃ２〜６アルキニル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ３〜１０脂環式炭化水素基、Ｃ６〜１４アリール基、−ＮＲＱ１ＲＱ２（ＲＱ１及びＲＱ２はそれぞれ独立にＣ１〜６アルキル又はＣ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６アルキル基、５ないし１４員芳香族複素環式基を意味する。）、５ないし１４員複素環式基、もしくは、５ないし１４員芳香族複素環式基、又は式
で表される基を意味し、
Ａ群は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、トリフルオロメチル基、アミノ基、シアノ基、オキソ基、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１〜６アルキル基、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１〜６アルコキシ基、１以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基、及び、５ないし１４員複素環式基からなる。］
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。 - Ｄが式
で表される基である、請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。 - Ｄが式
で表される基である、請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。 - Ｒ１が水素原子、ハロゲン原子、メチル基、又は、トリフルオロメチル基である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子、メチル基、又は、トリフルオロメチル基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- Ｒ３が水素原子、ハロゲン原子、メチル基、又は、トリフルオロメチル基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- Ｚが窒素原子であり、
Ｇが式
Ｑは−ＮＲＱ１ＲＱ２（ＲＱ１及びＲＱ２はそれぞれ独立にＣ１〜３アルキル又はＣ１〜３アルコキシＣ１〜３アルキルを意味する。）、又は、Ｂ群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいピリジル基を意味し、
Ｂ群はアミノ基、メトキシメチル基、及び、メトキシエトキシメチル基からなる。］
で表される基である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。 - 前記化合物が、
４−［４−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニルカルバモイル）−ベンジル］−ピペラジン−１−カルボン酸 （２−メトキシ−エチル）メチル−アミド、
４−［４−（２−アミノ−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イルカルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−Ｎ−（４−フェニルエチニル−フェニル）−ベンズアミド、
４−［４−（２−アミノ−ピリジン−３−イルカルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−Ｎ−［４−（２−メトキシ−ピリジン−４−イルエチニル）−２−メチル−フェニル］−ベンズアミド、
Ｎ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−［（Ｎ）−４−（２−アミノ−ピリジン−３−イルカルボニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イルメチル］−ベンズアミド、又は、
Ｎ−（４−アダマンタン−１−イルエチニル−フェニル）−４−｛（Ｓ）−４−［６−（２−メトキシ−エトキシメチル）−ピリジン−３−イルメチル］−２−メチル−ピペラジン−１−イルメチル｝−ベンズアミドである、請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。 - 請求項１〜８に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
- 請求項１〜８に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を含む抗癌剤。
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|---|---|---|---|
| JP2010062774A JP2011195484A (ja) | 2010-03-18 | 2010-03-18 | ベンズアニリド誘導体 |
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| JP2010062774A JP2011195484A (ja) | 2010-03-18 | 2010-03-18 | ベンズアニリド誘導体 |
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|---|---|
| JP2011195484A true JP2011195484A (ja) | 2011-10-06 |
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| JP2010062774A Pending JP2011195484A (ja) | 2010-03-18 | 2010-03-18 | ベンズアニリド誘導体 |
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| JP (1) | JP2011195484A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104211639A (zh) * | 2013-06-05 | 2014-12-17 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类炔基杂环类化合物及其应用 |
-
2010
- 2010-03-18 JP JP2010062774A patent/JP2011195484A/ja active Pending
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