JP2009537595A - ヒトパピローマウイルス阻害剤としてのピペリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
式（Ｉ）［式中、Ｇ１は炭化水素結合または１個もしくは２個のアルキル基により置換されていてもよい鎖を表し、Ｇ２は基（式Ｉａ＋Ｉｂ参照）を表すか、あるいはＲは水素、アルキル、ハロゲノアルキル、またはカルバメート、アセチルもしくはジアルキルアミノメチルなどのプロドラッグ基を表し、Ｇは結合または１個もしくは２個のアルキル基により置換されていてもよい炭化水素鎖を表し、Ｗは酸素または硫黄を表し、Ｒ１およびＲ２は各々、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオ、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲノアルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アルキルまたはハロゲノアルキルから選択される基を表し、Ｒ３は酸または酸官能性のプロドラッグ基または酸官能性の生物学的等価体を表し、Ａは、各々置換されていてもよい、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環を表し、かつ、Ｂは、６鎖を有し、各々置換されていてもよい、アリールまたは複素環を表す］を有するＨＰＶ阻害剤および医薬上許容される塩。
Description
本発明は、パピローマウイルスに対する新規な抗ウイルス薬、それらを含有する医薬組成物、それらの製造方法および合成中間体、ならびにパピローマウイルスによる感染を治療または予防するためのそれらの使用に関する。
パピローマウイルスは被包されていないウイルスであり、そのゲノムは約８ｋｂの二本鎖ＤＮＡで形成されている。パピローマウイルスは自然界に広く分布しており、ヒトならびにウサギ、ウマ、イヌおよびウシ種を含む多くの動物において上皮病巣を生じる。１００を超えるヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）が報告されている。これらのウイルスは感染部位によって分類されている。約３０のＨＰＶが肛門性器の粘膜（子宮頸、膣、回盲弁、陰茎、肛門、直腸）から単離されている。他のＨＰＶは皮膚病巣に関連する。皮膚親和性を有するＨＰＶとしては、とりわけ、ＨＰＶ１、ＨＰＶ２、ＨＰＶ３、ＨＰＶ４、ＨＰＶ５、ＨＰＶ７、ＨＰＶ８、ＨＰＶ９、ＨＰＶ１０、ＨＰＶ１２、ＨＰＶ１４、ＨＰＶ１５、ＨＰＶ１７、ＨＰＶ１９、ＨＰＶ２０、ＨＰＶ２１、ＨＰＶ２２、ＨＰＶ２３、ＨＰＶ２４、ＨＰＶ２５、ＨＰＶ２６、ＨＰＶ２７、ＨＰＶ２８、ＨＰＶ２９、ＨＰＶ３８、ＨＰＶ４１、ＨＰＶ４７、ＨＰＶ４９が挙げられる。それらは疣贅（尋常性疣贅、足底疣贅、ミルメシア疣贅、表面疣贅、扁平疣贅など）などの病巣および疣贅状表皮発育異常症などの疾病に関連する。
粘膜型ＨＰＶは、ある種の癌を含む喉頭および肛門性器疾患に関与する。それらはしばしば、それらが関連する病巣のタイプに照らして、高リスクＨＰＶおよび低リスクＨＰＶに分類される。低リスクＨＰＶとしては、とりわけ、ＨＰＶ６、ＨＰＶｌｌ、ＨＰＶ１３、ＨＰＶ３２、ＨＰＶ３４、ＨＰＶ４０、ＨＰＶ４２、ＨＰＶ４３、ＨＰＶ４４、ＨＰＶ５３、ＨＰＶ５４、ＨＰＶ５５、ＨＰＶ５７、ＨＰＶ５８、ＨＰＶ７４、ＨＰＶ９１が挙げられる。低リスクＨＰＶはコンジローム（尖圭コンジロームおよび扁平コンジロームなどの生殖器疣贅）、喉頭、結膜もしくは口内パピローマなどの良性病巣、または低悪性度もしくは再発性の呼吸器系乳頭腫症の上皮内新生物などの他の上皮病巣、よりまれではあるが、ボーエン様丘疹症または高悪性度上皮内新生物または癌腫に関連する。高リスクＨＰＶとしては、とりわけ、ＨＰＶ１６、ＨＰＶ１８、ＨＰＶ３１、ＨＰＶ３３、ＨＰＶ３５、ＨＰＶ３９、ＨＰＶ４５、ＨＰＶ５１、ＨＰＶ５２、ＨＰＶ５６、ＨＰＶ５９、ＨＰＶ６１、ＨＰＶ６２、ＨＰＶ６６、ＨＰＶ６７、ＨＰＶ６８、ＨＰＶ７２が挙げられる。それらはより高い悪性度の病巣、すなわち癌、特に子宮頸癌および他の肛門性器癌へと発達し得る低悪性度上皮内病巣に関与している。
ＨＰＶによる生殖器感染は、先進国を含め、世界で最も多い性的伝染感染症であり、米国では２千万人が感染している。ＨＰＶ感染症の罹患率は国によって３〜４２％と様々であり、性的に活発な人口の１０〜２０％が罹患している。この人口のうちの一部では、感染は持続し、高リスクＨＰＶの場合には癌に至ることがある。
生殖器疣贅（コンジローム）の罹患率は工業国の性的に活発な人口の１〜２％、すなわち、これらの国々での毎年の新たな症例は約３，５００，０００、世界では２８，０００，０００であると推計される。生殖器疣贅は肛門、外陰、膣、子宮頸および陰茎またはそれらの末梢部を含む身体部分に見られ得る。
生殖器疣贅の治療は、物理的破壊（冷凍療法、ＣＯ２レーザー、電気手術、外科的切開）から、細胞傷害性薬剤（ＴＣＡ、ポドフィリン、ポドフィロックス）の適用、免疫調節薬（インターフェロン、イミキモド）の適用に至るまで、いくつかの戦略に基づく。しかしながら、これらの方法には、総てのウイルス粒子を完全に排除するものはなく、これらの治療戦略では重篤な副作用を伴うかなりの再発率が見られる。このことから、パピローマウイルスによる感染を管理または排除するための新たな戦略の必要性が強いといえる。
ＨＩＶ、ヘルペスウイルスまたはインフルエンザウイルスなどの他のウイルス疾患の治療に存在するものとは違って、これまでに、パピローマウイルスであるウイルス病原体を特異的に標的とする抗ウイルス治療はない。
パピローマウイルスは多層の上皮に感染し、それらの生活環はこれらの器官形成およびケラチノサイトの分化に密接に関連している。感染後、ウイルスゲノムは上皮の基底細胞に少数存在し、複製する。これらの細胞が徐々に分化するにつれ、ウイルスゲノムの発現およびウイルスゲノムのコピー数が増大し、ウイルスキャプシッド遺伝子が発現して、完全に分化したケラチノサイト内で感染性ビリオンが形成する。
ＨＰＶのゲノムは約１０のタンパク質をコードしている可能性がある。最も発現の早いタンパク質Ｅ１およびＥ２はウイルスゲノムの複製およびウイルス遺伝子の発現の調節に関与している。これらのウイルスの他の初期タンパク質（Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７）は、細胞増殖またはまだ完全には説明されていない役割との関係において機能を有する。Ｅ３およびＥ８タンパク質の存在は依然として明らかでない。後期タンパク質Ｌ１およびＬ２はウイルスキャプシッドを形成するものである。
ＨＰＶの複製に必要十分なただ２つのウイルスタンパク質がＥ１とＥ２である。それらはＥ１／Ｅ２複合体を形成し、ウイルスゲノムに含まれ、かつ、Ｅ１、またＥ２によって認識される閉じられた部位を有する配列である、ＨＰＶの複製開始点（Ｏｒｉ）上で結合することができる。Ｅ２はＥ２部位と極めて高い親和性で結合することができるが、Ｅ１単独ではＥ１部位に対して極めて高い親和性を有するとは言えない。Ｅ１とＥ２との相互作用が、ＤＮＡへの協同結合によるＯｒｉ上へのＥ１の結合を増強する。それがひと度ＤＮＡへ結合すると、Ｅ１はもはやＥ２とは相互作用せず、ヘキサマーを形成する。Ｅ１のヘリカーゼ活性およびＡＴＰアーゼ活性はウイルスＤＮＡがほどかれないようにし、ウイルスＤＮＡは次に細胞複製機構によって複製する。
本発明者らは、Ｅ１とＥ２タンパク質の間の複合体の形成を著しく妨げることにより、好ましくはリスクの低いＨＰＶの複製を阻害する小分子を開発しようと考えた。
新規な誘導体を合成することにより解決策を見出した。
本発明の目的は、これらの新規な誘導体、それらの合成、ならびに、例えば、ＨＰＶ１、ＨＰＶ２、ＨＰＶ３、ＨＰＶ４、ＨＰＶ５、ＨＰＶ７、ＨＰＶ８、ＨＰＶ９、ＨＰＶ１０、ＨＰＶ１２、ＨＰＶ１４、ＨＰＶ１５、ＨＰＶ１７、ＨＰＶ１９、ＨＰＶ２０、ＨＰＶ２１、ＨＰＶ２２、ＨＰＶ２３、ＨＰＶ２４、ＨＰＶ２５、ＨＰＶ２６、ＨＰＶ２７、ＨＰＶ２８、ＨＰＶ２９、ＨＰＶ３８、ＨＰＶ４１、ＨＰＶ４７、ＨＰＶ４９、ＨＰＶ６、ＨＰＶ１１、ＨＰＶ１３、ＨＰＶ３２、ＨＰＶ３４、ＨＰＶ４０、ＨＰＶ４２、ＨＰＶ４３、
ＨＰＶ４４、ＨＰＶ５３、ＨＰＶ５４、ＨＰＶ５５、ＨＰＶ５７、ＨＰＶ５８、ＨＰＶ７４、ＨＰＶ９１、ＨＰＶ１６、ＨＰＶ１８、ＨＰＶ３１、ＨＰＶ３３、ＨＰＶ３５、ＨＰＶ３９、ＨＰＶ４５、ＨＰＶ５１、ＨＰＶ５２、ＨＰＶ５６、ＨＰＶ５９、ＨＰＶ６０、ＨＰＶ６２、ＨＰＶ６６、ＨＰＶ６７、ＨＰＶ６８、ＨＰＶ７２、好ましくはＨＰＶ６、ＨＰＶ１１、ＨＰＶ１３、ＨＰＶ３２、ＨＰＶ３４、ＨＰＶ４０、ＨＰＶ４２、ＨＰＶ４３、ＨＰＶ４４、ＨＰＶ５３、ＨＰＶ５４、ＨＰＶ５５、ＨＰＶ５７、ＨＰＶ５８、ＨＰＶ７４、ＨＰＶ９１などの低リスクＨＰＶといったＨＰＶの複製の阻害に関する病態を予防および治療する上で使用可能な医薬組成物におけるそれらの使用である。
ＨＰＶ４４、ＨＰＶ５３、ＨＰＶ５４、ＨＰＶ５５、ＨＰＶ５７、ＨＰＶ５８、ＨＰＶ７４、ＨＰＶ９１、ＨＰＶ１６、ＨＰＶ１８、ＨＰＶ３１、ＨＰＶ３３、ＨＰＶ３５、ＨＰＶ３９、ＨＰＶ４５、ＨＰＶ５１、ＨＰＶ５２、ＨＰＶ５６、ＨＰＶ５９、ＨＰＶ６０、ＨＰＶ６２、ＨＰＶ６６、ＨＰＶ６７、ＨＰＶ６８、ＨＰＶ７２、好ましくはＨＰＶ６、ＨＰＶ１１、ＨＰＶ１３、ＨＰＶ３２、ＨＰＶ３４、ＨＰＶ４０、ＨＰＶ４２、ＨＰＶ４３、ＨＰＶ４４、ＨＰＶ５３、ＨＰＶ５４、ＨＰＶ５５、ＨＰＶ５７、ＨＰＶ５８、ＨＰＶ７４、ＨＰＶ９１などの低リスクＨＰＶといったＨＰＶの複製の阻害に関する病態を予防および治療する上で使用可能な医薬組成物におけるそれらの使用である。
本発明の目的である新規な誘導体は、パピローマウイルスに対して活性である。それらはまた、Ｅ１／Ｅ２相互作用を阻害し得る。
本発明の範囲内において、次の定義を示す。
「アルキル」または「Ａｌｋ」とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔブチル、メチレン、エチレン、プロピレン基など、１〜６個の炭素原子を含む、一価または二価の、直鎖または分枝の飽和炭化水素鎖を意味する。
「アシル」とは、−ＣＯＲ基（ここで、Ｒは先に定義したようなアルキル基またはフェニル基である）、例えば、アセチル、エチルカルボニル、ベンゾイル基などを意味する。
「アシルアミノ」とは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ基（ここで、Ｒは先に定義したようなアルキル基である）を意味する。
「アシルアミノアルキル」とは−ＡｌｋＮＨＣ（Ｏ）Ｒ基（ここで、ＡｌｋおよびＲは先に定義したようなアルキル基である）を意味する。
「アルコキシ」とは−ＯＡｌｋ基（ここで、Ａｌｋは先に定義したようなアルキル基である）を意味する。アルコキシは例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシなどを含む。
「アリール」とは、４〜１０個の炭素原子を含む芳香族単環式または二環式系を意味し、二環式系の場合、これらの環の一方は芳香性を有し、他方の環は芳香族または不飽和であると理解される。アリールは例えば、フェニル、ナフチル、インデニル、ベンゾシクロブテニルなどを含む。
「複素環」とは、同一または異なる、酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、１個または２個のオキソまたはチオキソ基を含んでもよい、３〜１２員の飽和、不飽和または芳香族性の、縮合、スピロ縮合または架橋の単環式または二環式系を意味し、二環式系の場合、これらの環の一方は芳香性を有してもよく、他方の環は芳香族または不飽和であると理解される。複素環は、例えば、ピペリジル、ピペラジル、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピラジジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル、［１，２，３］トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾリル基などを含む。
「アルキルチオ」とは−ＳＡｌｋ基（ここで、Ａｌｋは先に定義したようなアルキル基である）を意味する。アルキルチオは、例えば、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、ヘプチルチオなどを含む。
「アリールアルキル」とは−Ａｌｋ−Ａｒ基（ここで、Ａｌｋは先に定義したようなアルキル基を表し、Ａｒは先に定義したようなアリール基を表す）を意味する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素原子を意味する。
「シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、デカリニル、ノルボルニル基など、３〜１２個の炭素原子を含む、飽和の、縮合または架橋の単環式または二環式系を意味する。
「シクロアルケニル」とは、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル基など、３〜１２個の炭素原子を含む、不飽和の、縮合または架橋の単環式または二環式系を意味する。
「モノアルキルアミノ」とは−ＮＨＡｌｋ基（ここで、Ａｌｋは先に定義したようなアルキル基である）を意味する。
「ジアルキルアミノ」とは−ＮＡｌｋＡｌｋ’基（ここで、ＡｌｋおよびＡｌｋ’は互いに独立に先に定義したようなアルキル基を表す）を意味する。
「モノアルキルアミド」とは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＡｌｋ基（ここで、Ａｌｋは先に定義したようなアルキル基である）を意味する。
「ジアルキルアミド」とは−Ｃ（Ｏ）ＮＡｌｋＡｌｋ’基（ここで、ＡｌｋおよびＡｌｋ’は各々互いに独立に先に定義したようなアルキル基を表す）を意味する。
「Ｎ−シクロアルキル」とは、窒素原子を含み、その原子を介して分子の残りの部分と結合されている、先に定義したようなシクロアルキル基を意味する。Ｎ−シクロアルキルは、例えば、ピペリド−１−イルまたはピロリド−１−イル基を含む。
「Ｎ−シクロアルケニル」とは、窒素原子を含み、その原子を介して分子の残りの部分と結合されている、先に定義したようなシクロアルケニル基を意味する。Ｎ−シクロアルケニルは、例えば、テトラヒドロピリジン−１−イル基を含む。
「ハロアルキル」とは、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル基など、１〜６個の炭素原子を含み、１〜６個のハロゲン原子で置換されている直鎖または分枝型の飽和炭化水素鎖を意味する。
「ハロアルコキシ」とは、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ基など、１〜６個の炭素原子を含み、１〜６個のハロゲン原子で置換されている分枝または直鎖の飽和炭化水素鎖を意味し、この鎖は酸素原子を介して化合物に結合されている。
「ハロアルキルチオ」とは、トリフルオロメチルチオ基など、１〜６個の炭素原子を含み、１〜６個のハロゲン原子で置換されている直鎖または分枝型の飽和炭化水素鎖を意味し、この鎖は硫黄原子を介して結合されている。
「保護基(protective group or protection group)」とは、多官能性化合物中の反応性部位を選択的に遮断する基を意味する（化学反応は、合成化学における通常の意味において、別の非保護反応性部位で選択的に起こり得る）。
「異性性」とは、同じ分子式を有すが、本質的に異なる、またはそれらの原子の結合配列が異なるか、もしくはそれらの原子の空間配置が異なる化合物を意味する。それらの原子の空間配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオ異性体」と呼ばれ、鏡像が重ねられない立体異性体は「鏡像異性体」または光学異性体と呼ばれる。「立体異性体」とは、ラセミ体、鏡像異性体およびジアステレオ異性体を指す。
「医薬上許容される」とは、一般に、獣医学的使用とヒト医薬使用の双方で、安全、無毒で、生物学的に望ましくないものでないものを意味する。
化合物の「医薬上許容される塩」とは、本明細書で定義されるように医薬上許容され、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。医薬上許容される塩という場合には総て、本明細書で定義されるものなど、同じ酸付加塩または塩基付加塩の溶媒付加形態（溶媒和物）または結晶形態（多型）を含むと理解すべきである。医薬上許容される塩に関する総説は、特にJ. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されている。
「医薬上許容される酸」とは、有機酸または無機酸から誘導される無毒な酸付加塩を意味する。医薬上許容される酸としては、限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、硝酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、樟脳酸、安息香酸、トルエンスルホン酸などが挙げられる。
「医薬上許容される塩基」とは、有機塩基または無機塩基から誘導される無毒な塩基付加塩を意味し、親化合物中に存在する酸性プロトンが金属塩に取って代わられる場合、または有機塩基に配位する際に形成される。医薬上許容される塩基としては、限定されるものではないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、トリエチルアミン、ｔｅｒｔブチルアミン、ジエチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、ジベンジルエチレンジアミン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン、ベンジルアミン、アルギニン、リシン、ヒスチジン、グルコサミン、水酸化第四級アンモニウムが挙げられる。
「プロドラッグ」とは、生理学的媒体との自然化学反応、特に、酵素反応、光分解および／または代謝反応によりin vivoにおいて本発明の目的の化合物を生じる、該化合物の化学誘導体を意味する。
「酸官能性のプロドラッグ基」とは、生理学的媒体との自然化学反応、特に、酵素反応、光分解および／または代謝反応により、本発明の目的の化合物から分離される際にin vivoにおいて酸性官能基を生じる、不安定な官能基を意味する。酸官能性を有するプロドラッグ基としては特に、エステル、ピボイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニル、メトキシメチルまたは５Ｒ−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基を含む。多の例は、T. Higuchi and V. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems”, Vol. 14, A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975)および“Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application”, E. B. Roche編, Pergamon Press: New York, 14-21 (1987)に記載されている。
本特許出願では、化学化合物はＩＵＰＡＣ(The International Union of Pure and Applied Chemistry)命名法に従って呼称する。
本発明の目的は、式（Ｉ）：
［式中、
Ｇ１は、結合、または１〜４個の炭素原子を含み、好ましくは同一の、１個もしくは２個のアルキル基で場合により置換されていてもよい、飽和もしくは不飽和の分枝もしくは直鎖炭化水素鎖を表し、
Ｇ２は、基：
を表し、ここで、
・Ｒは、水素原子、アルキル、ハロアルキル基、またはカルバメート、アセチル、ジアルキルアミノメチルもしくは−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ａｌｋなどのプロドラッグ基を表し、
・Ｇは、結合、または１〜４個の炭素原子を含み、好ましくは同一の、１個もしくは２個のアルキル基で場合により置換されていてもよい、飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝炭化水素鎖を表し、
・Ｗは、酸素、硫黄原子またはＮＨを表し、
Ｒ１およびＲ２は同一または異なり、各々水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アルキルまたはハロアルキル基から選択される基を表し、
Ｒ３は、酸基、またはエステルなどの酸官能性のプロドラッグ基、またはテトラゾール、ホスホネート、ホスホンアミド、スルホネートもしくはスルホンアミドなどの酸官能性の生物学的等価体を表し、
Ａは、各々場合により置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル基または複素環を表し、
Ｂは、各々場合により置換されていてもよいアリール基または６員複素環を表す］
の化合物ならびにそれらの立体異性体ならびにそれらの医薬上許容される塩であり、
Ａは先に定義したように、
・水素原子、ハロゲン原子、
・アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基、
・−ＳＯｎＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯＲ”または−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は各々互いに独立に水素原子、アルキル、ハロアルキル基を表し、ｎは１または２の値を有する）、
・アルキルまたはハロアルキル基（このアルキル基はシアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアシルアミノ基で場合により置換されていてもよい）、
・アリール、アリールアルキル、−Ｘ−アリール、−Ｘ−アリールアルキルまたは−Ａｌｋ−Ｘ−アリール基｛ここで、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ａｌｋ）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−を表し、各々、アリール部分において、
・水素原子またはハロゲン原子、
・アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、シアノ、アシル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、酸、エステル、アミド、モノ−もしくはジ−アルキルアミド基、または
・−ＳＯｎＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯＲ”または−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は各々互いに独立に水素原子、アルキル、ハロアルキル基を表し、ｎは１または２の値を有する）
から選択される、同一または異なる１個または２個の置換基で置換されている｝
・複素環、−Ａｌｋ−複素環、−Ｘ−複素環、−Ｘ−Ａｌｋ−複素環または−Ａｌｋ−Ｘ複素環基｛ここで、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ａｌｋ）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−を表し、各々複素環部分において、
・水素原子またはハロゲン原子、
・アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、シアノ、アシル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、酸、エステル、アミド、モノ−もしくはジ−アルキルアミド基、あるいは
・−ＳＯｎＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯＲ”または−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は各々互いに独立に水素原子、アルキル、ハロアルキル基を表し、ｎは１または２の値を有する）
から選択される、同一または異なる１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよい｝
・シクロアルキル、−Ａｌｋ−シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ａｌｋ−シクロアルケニル、−Ｘ−シクロアルキル、−Ｘ−Ａｌｋ−シクロアルキル、−Ｘ−シクロアルケニル、−Ｘ−Ａｌｋ−シクロアルケニル、−Ａｌｋ−Ｘ−シクロアルキル、−Ａｌｋ−Ｘ−シクロアルケニル基｛ここで、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ａｌｋ）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−を表し、各々、環式部分において、
・水素原子またはハロゲン原子、
・アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、シアノ、アシル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、酸、エステル、アミド、モノ−もしくはジ−アルキルアミド基、またはオキソ、あるいは
・−ＳＯｎＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯＲ”または−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は各々互いに独立に水素原子、アルキル、ハロアルキル基を表し、ｎは１または２の値を有する）
から選択される、同一または異なる１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよい｝
から選択される同一または異なる１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよく、
Ｂは先に定義したように、オルト位においてＲ４基で置換されており、また場合によりＲ５基で置換されていてもよい、アリールまたは６員複素環であってよく、ここで、
・Ｒ４は、
・アルキル、−ＮＨＡｌｋ、−ＮＡｌｋＡｌｋ’、−ＮＨシクロアルキルまたは−ＮＡｌｋシクロアルキル基（ＡｌｋおよびＡｌｋ’は同一または異なる）、
・シクロアルキル、シクロアルケニル、Ｎ−シクロアルキルまたはＮ−シクロアルケニル基｛各々、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、シアノ、アシル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、酸、エステル、アミド、モノもしくはジアルキルアミド、オキソまたは−Ｘ−アリール基（ここで、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ａｌｋ）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−を表す）から選択される、同一または異なる１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよい｝あるいは
・同一または異なる１個または２個の置換基、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ヒドロキシ、シアノ、アシル、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、酸、エステル、アミド、モノもしくはジアルキルアミドまたは−Ｘ−アリール基（ここで、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ａｌｋ）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−を表す）で場合により置換されていてもよいアリール基
を表し、
・Ｒ５は、
・水素原子またはハロゲン原子、
・ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨアシル、シアノ、アシル、酸、エステル、アミド、モノアルキルアミドまたはジルキルアミド基、
・アルキルまたはハロアルキル基（このアルキル基はシアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、酸またはエステル基で置換されていてもよい）、
・−ＳＯｎＡｌｋ、−ＳＯｎＮＨ２、−ＳＯｎＮＨＡｌｋまたは−ＳＯｎＮＡｌｋＡｌｋ’基（ここで、ｎは１または２の値を有し、ＡｌｋおよびＡｌｋ’は同一または異なる）あるいは
・ピペリジン、オキソピペリジン、モルホリン基、またはアルキルもしくはアシル基で場合により置換されていてもよいピペラジン基
を表す。
Ｇ１は、結合、または１〜４個の炭素原子を含み、好ましくは同一の、１個もしくは２個のアルキル基で場合により置換されていてもよい、飽和もしくは不飽和の分枝もしくは直鎖炭化水素鎖を表し、
Ｇ２は、基：
・Ｒは、水素原子、アルキル、ハロアルキル基、またはカルバメート、アセチル、ジアルキルアミノメチルもしくは−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ａｌｋなどのプロドラッグ基を表し、
・Ｇは、結合、または１〜４個の炭素原子を含み、好ましくは同一の、１個もしくは２個のアルキル基で場合により置換されていてもよい、飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝炭化水素鎖を表し、
・Ｗは、酸素、硫黄原子またはＮＨを表し、
Ｒ１およびＲ２は同一または異なり、各々水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アルキルまたはハロアルキル基から選択される基を表し、
Ｒ３は、酸基、またはエステルなどの酸官能性のプロドラッグ基、またはテトラゾール、ホスホネート、ホスホンアミド、スルホネートもしくはスルホンアミドなどの酸官能性の生物学的等価体を表し、
Ａは、各々場合により置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル基または複素環を表し、
Ｂは、各々場合により置換されていてもよいアリール基または６員複素環を表す］
の化合物ならびにそれらの立体異性体ならびにそれらの医薬上許容される塩であり、
Ａは先に定義したように、
・水素原子、ハロゲン原子、
・アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基、
・−ＳＯｎＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯＲ”または−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は各々互いに独立に水素原子、アルキル、ハロアルキル基を表し、ｎは１または２の値を有する）、
・アルキルまたはハロアルキル基（このアルキル基はシアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアシルアミノ基で場合により置換されていてもよい）、
・アリール、アリールアルキル、−Ｘ−アリール、−Ｘ−アリールアルキルまたは−Ａｌｋ−Ｘ−アリール基｛ここで、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ａｌｋ）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−を表し、各々、アリール部分において、
・水素原子またはハロゲン原子、
・アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、シアノ、アシル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、酸、エステル、アミド、モノ−もしくはジ−アルキルアミド基、または
・−ＳＯｎＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯＲ”または−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は各々互いに独立に水素原子、アルキル、ハロアルキル基を表し、ｎは１または２の値を有する）
から選択される、同一または異なる１個または２個の置換基で置換されている｝
・複素環、−Ａｌｋ−複素環、−Ｘ−複素環、−Ｘ−Ａｌｋ−複素環または−Ａｌｋ−Ｘ複素環基｛ここで、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ａｌｋ）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−を表し、各々複素環部分において、
・水素原子またはハロゲン原子、
・アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、シアノ、アシル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、酸、エステル、アミド、モノ−もしくはジ−アルキルアミド基、あるいは
・−ＳＯｎＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯＲ”または−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は各々互いに独立に水素原子、アルキル、ハロアルキル基を表し、ｎは１または２の値を有する）
から選択される、同一または異なる１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよい｝
・シクロアルキル、−Ａｌｋ−シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ａｌｋ−シクロアルケニル、−Ｘ−シクロアルキル、−Ｘ−Ａｌｋ−シクロアルキル、−Ｘ−シクロアルケニル、−Ｘ−Ａｌｋ−シクロアルケニル、−Ａｌｋ−Ｘ−シクロアルキル、−Ａｌｋ−Ｘ−シクロアルケニル基｛ここで、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ａｌｋ）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−を表し、各々、環式部分において、
・水素原子またはハロゲン原子、
・アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、シアノ、アシル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、酸、エステル、アミド、モノ−もしくはジ−アルキルアミド基、またはオキソ、あるいは
・−ＳＯｎＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯＲ”または−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は各々互いに独立に水素原子、アルキル、ハロアルキル基を表し、ｎは１または２の値を有する）
から選択される、同一または異なる１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよい｝
から選択される同一または異なる１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよく、
Ｂは先に定義したように、オルト位においてＲ４基で置換されており、また場合によりＲ５基で置換されていてもよい、アリールまたは６員複素環であってよく、ここで、
・Ｒ４は、
・アルキル、−ＮＨＡｌｋ、−ＮＡｌｋＡｌｋ’、−ＮＨシクロアルキルまたは−ＮＡｌｋシクロアルキル基（ＡｌｋおよびＡｌｋ’は同一または異なる）、
・シクロアルキル、シクロアルケニル、Ｎ−シクロアルキルまたはＮ−シクロアルケニル基｛各々、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、シアノ、アシル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、酸、エステル、アミド、モノもしくはジアルキルアミド、オキソまたは−Ｘ−アリール基（ここで、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ａｌｋ）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−を表す）から選択される、同一または異なる１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよい｝あるいは
・同一または異なる１個または２個の置換基、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ヒドロキシ、シアノ、アシル、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、酸、エステル、アミド、モノもしくはジアルキルアミドまたは−Ｘ−アリール基（ここで、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ａｌｋ）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−を表す）で場合により置換されていてもよいアリール基
を表し、
・Ｒ５は、
・水素原子またはハロゲン原子、
・ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨアシル、シアノ、アシル、酸、エステル、アミド、モノアルキルアミドまたはジルキルアミド基、
・アルキルまたはハロアルキル基（このアルキル基はシアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、酸またはエステル基で置換されていてもよい）、
・−ＳＯｎＡｌｋ、−ＳＯｎＮＨ２、−ＳＯｎＮＨＡｌｋまたは−ＳＯｎＮＡｌｋＡｌｋ’基（ここで、ｎは１または２の値を有し、ＡｌｋおよびＡｌｋ’は同一または異なる）あるいは
・ピペリジン、オキソピペリジン、モルホリン基、またはアルキルもしくはアシル基で場合により置換されていてもよいピペラジン基
を表す。
好ましい化合物は、
Ｇ１が、結合、または１〜４個の炭素原子を含み、好ましくは同一の、１個もしくは２個のアルキル基で場合により置換されていてもよい、飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝炭化水素鎖を表し、
Ｇ２が、基：
を表し、ここで、
・Ｒは、水素原子、アルキル、ハロアルキル基、またはカルバメート、アセチル、ジアルキルアミノメチルもしくは−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ａｌｋなどのプロドラッグ基を表し、
・Ｇは、結合、１〜４個の炭素原子を含み、好ましくは同一の、１個もしくは２個のアルキル基で場合により置換されていてもよい、直鎖もしくは分枝の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖を表し、
・Ｗは、酸素、硫黄原子またはＮＨを表し、
Ｒ１およびＲ２が同一または異なり、各々、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アルキルまたはハロアルキル基から選択される基を表し、
Ｒ３が、酸基、またはエステルなどの酸官能性のプロドラッグ基、またはテトラゾール、ホスホネート、ホスホンアミド、スルホネートもしくはスルホンアミドなどの酸官能性の生物学的等価体を表し、
Ａが、
・水素原子、ハロゲン原子、
・アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基、
・−ＳＯｎＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯＲ”または−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は各々互いに独立に水素原子、アルキル、ハロアルキル基を表し、ｎは１または２の値を有する）、
・アルキルまたはハロアルキル基（このアルキル基はシアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアシルアミノ基で場合により置換されていてもよい）、
・アリール、アリールアルキル、−Ｘ−アリール基｛ここで、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ａｌｋ）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−基を表し、各々、アリール部分において、
・水素原子またはハロゲン原子、
・アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、シアノ、アシル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、酸、エステル、アミド、モノ−もしくはジ−アルキルアミド基、または
・−ＳＯｎＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯＲ”または−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は各々互いに独立に水素原子、アルキル、ハロアルキル基を表し、ｎは１または２の値を有する）
から選択される、同一または異なる１個または２個の置換基で置換されている｝
・複素環、−Ｘ−複素環基｛ここで、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ａｌｋ）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−を表し、各々複素環部分において、
・水素原子またはハロゲン原子、
・アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、シアノ、アシル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、酸、エステル、アミド、モノ−もしくはジ−アルキルアミド基、あるいは
・−ＳＯｎＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯＲ”または−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は各々互いに独立に水素原子、アルキル、ハロアルキル基を表し、ｎは１または２の値を有する）
から選択される、同一または異なる１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよい｝
・シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｘ−シクロアルキル、−Ｘ−シクロアルケニル基｛ここで、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ａｌｋ）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−基を表し、各々、環式部分において
・水素原子またはハロゲン原子、
・アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、シアノ、アシル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、酸、エステル、アミド、モノ−もしくはジ−アルキルアミド基、あるいは
・−ＳＯｎＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯＲ”または−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は各々互いに独立に水素原子、アルキル、ハロアルキル基を表し、ｎは１または２の値を有する）
から選択される、同一または異なる１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよい｝
から選択される同一または異なる１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよいアリールまたは複素環基を表し、かつ、
Ｂが、
・オルト位において、ピペリジンなどのＮ−シクロアルキル基、またはシクロヘキシル｛各々、水素原子、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−Ｘ−アリール基（ここで、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ａｌｋ）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−を表す）から選択される、同一または異なる１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよい｝で置換され、および／または
・ハロゲン原子で、またはアルキルもしくはハロアルキル基で場合により置換されていてもよい
フェニルまたはピリジン基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
Ｇ１が、結合、または１〜４個の炭素原子を含み、好ましくは同一の、１個もしくは２個のアルキル基で場合により置換されていてもよい、飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝炭化水素鎖を表し、
Ｇ２が、基：
・Ｒは、水素原子、アルキル、ハロアルキル基、またはカルバメート、アセチル、ジアルキルアミノメチルもしくは−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ａｌｋなどのプロドラッグ基を表し、
・Ｇは、結合、１〜４個の炭素原子を含み、好ましくは同一の、１個もしくは２個のアルキル基で場合により置換されていてもよい、直鎖もしくは分枝の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖を表し、
・Ｗは、酸素、硫黄原子またはＮＨを表し、
Ｒ１およびＲ２が同一または異なり、各々、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アルキルまたはハロアルキル基から選択される基を表し、
Ｒ３が、酸基、またはエステルなどの酸官能性のプロドラッグ基、またはテトラゾール、ホスホネート、ホスホンアミド、スルホネートもしくはスルホンアミドなどの酸官能性の生物学的等価体を表し、
Ａが、
・水素原子、ハロゲン原子、
・アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基、
・−ＳＯｎＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯＲ”または−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は各々互いに独立に水素原子、アルキル、ハロアルキル基を表し、ｎは１または２の値を有する）、
・アルキルまたはハロアルキル基（このアルキル基はシアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアシルアミノ基で場合により置換されていてもよい）、
・アリール、アリールアルキル、−Ｘ−アリール基｛ここで、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ａｌｋ）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−基を表し、各々、アリール部分において、
・水素原子またはハロゲン原子、
・アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、シアノ、アシル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、酸、エステル、アミド、モノ−もしくはジ−アルキルアミド基、または
・−ＳＯｎＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯＲ”または−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は各々互いに独立に水素原子、アルキル、ハロアルキル基を表し、ｎは１または２の値を有する）
から選択される、同一または異なる１個または２個の置換基で置換されている｝
・複素環、−Ｘ−複素環基｛ここで、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ａｌｋ）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−を表し、各々複素環部分において、
・水素原子またはハロゲン原子、
・アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、シアノ、アシル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、酸、エステル、アミド、モノ−もしくはジ−アルキルアミド基、あるいは
・−ＳＯｎＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯＲ”または−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は各々互いに独立に水素原子、アルキル、ハロアルキル基を表し、ｎは１または２の値を有する）
から選択される、同一または異なる１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよい｝
・シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｘ−シクロアルキル、−Ｘ−シクロアルケニル基｛ここで、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ａｌｋ）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−基を表し、各々、環式部分において
・水素原子またはハロゲン原子、
・アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、シアノ、アシル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、酸、エステル、アミド、モノ−もしくはジ−アルキルアミド基、あるいは
・−ＳＯｎＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯＲ”または−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は各々互いに独立に水素原子、アルキル、ハロアルキル基を表し、ｎは１または２の値を有する）
から選択される、同一または異なる１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよい｝
から選択される同一または異なる１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよいアリールまたは複素環基を表し、かつ、
Ｂが、
・オルト位において、ピペリジンなどのＮ−シクロアルキル基、またはシクロヘキシル｛各々、水素原子、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−Ｘ−アリール基（ここで、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ａｌｋ）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−を表す）から選択される、同一または異なる１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよい｝で置換され、および／または
・ハロゲン原子で、またはアルキルもしくはハロアルキル基で場合により置換されていてもよい
フェニルまたはピリジン基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
さらにより好ましい化合物は、
Ｇ１が、結合、または１〜４個の炭素原子を含み、好ましくは同一の、１個もしくは２個のアルキル基で場合により置換されていてもよい、飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝炭化水素鎖を表し、
Ｇ２が、基：
を表し、ここで、
・Ｒは、水素原子、アルキル、ハロアルキル基、またはカルバメート、アセチル、ジアルキルアミノメチルもしくは−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ａｌｋなどのプロドラッグ基を表し、
・Ｇは、結合、１〜４個の炭素原子を含み、好ましくは同一の、１個もしくは２個のアルキル基で場合により置換されていてもよい、飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝炭化水素鎖を表し、
・Ｗは、酸素、硫黄原子またはＮＨ−を表し、
Ｒ１およびＲ２が同一または異なり、各々、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アルキルまたはハロアルキル基から選択される基を表し、
Ｒ３が、酸基、またはエステルなどの酸官能性のプロドラッグ基、またはテトラゾール、ホスホネート、ホスホンアミド、スルホネートもしくはスルホンアミドなどの酸官能性の生物学的等価体を表し、
Ａが、
・水素原子、ハロゲン原子、
・アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基、
・−ＳＯｎＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯＲ”または−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は各々互いに独立に水素原子、アルキル、ハロアルキル基を表し、ｎは１または２の値を有する）、
・アルキルまたはハロアルキル基（このアルキル基はシアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアシルアミノ基で場合により置換されていてもよい）、
・アリール、アリールアルキル、−Ｘ−アリール基｛ここで、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ａｌｋ）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−を表し、各々、アリール部分において、
・水素原子またはハロゲン原子、
・アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、シアノ、アシル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、酸、エステル、アミド、モノ−もしくはジ−アルキルアミド基、または
・−ＳＯｎＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯＲ”または−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は各々互いに独立に水素原子、アルキル、ハロアルキル基を表し、ｎは１または２の値を有する）
から選択される、同一または異なる１個または２個の置換基で置換されている｝
・複素環、−Ｘ−複素環基｛ここで、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ａｌｋ）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−を表し、各々複素環部分において、
・水素原子またはハロゲン原子、
・アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、シアノ、アシル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、酸、エステル、アミド、モノ−もしくはジ−アルキルアミド基、あるいは
・−ＳＯｎＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯＲ”または−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は各々互いに独立に水素原子、アルキル、ハロアルキル基を表し、ｎは１または２の値を有する）
から選択される、同一または異なる１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよい｝
・シクロアルキルまたは−Ｘ−シクロアルキル基｛ここで、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ａｌｋ）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−を表し、各々、環式部分において、水素原子またはハロゲン原子、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、シアノ、アシル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、酸、エステル、アミド、モノ−もしくはジ−アルキルアミド、またはオキソ基から選択される、同一または異なる１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよい｝
から選択される同一または異なる１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよいアリール基を表し、かつ、
Ｂが、
・オルト位において、ピペリジンなどのＮ−シクロアルキル基、またはシクロヘキシル｛各々、水素原子、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−Ｘ−アリール（ここで、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ａｌｋ）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−基を表す）から選択される、同一または異なる１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよい｝で置換され、および／または
・ハロゲン原子で、またはアルキルもしくはハロアルキル基で場合により置換されていてもよい
フェニルまたはピリジン基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
Ｇ１が、結合、または１〜４個の炭素原子を含み、好ましくは同一の、１個もしくは２個のアルキル基で場合により置換されていてもよい、飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝炭化水素鎖を表し、
Ｇ２が、基：
・Ｒは、水素原子、アルキル、ハロアルキル基、またはカルバメート、アセチル、ジアルキルアミノメチルもしくは−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ａｌｋなどのプロドラッグ基を表し、
・Ｇは、結合、１〜４個の炭素原子を含み、好ましくは同一の、１個もしくは２個のアルキル基で場合により置換されていてもよい、飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝炭化水素鎖を表し、
・Ｗは、酸素、硫黄原子またはＮＨ−を表し、
Ｒ１およびＲ２が同一または異なり、各々、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アルキルまたはハロアルキル基から選択される基を表し、
Ｒ３が、酸基、またはエステルなどの酸官能性のプロドラッグ基、またはテトラゾール、ホスホネート、ホスホンアミド、スルホネートもしくはスルホンアミドなどの酸官能性の生物学的等価体を表し、
Ａが、
・水素原子、ハロゲン原子、
・アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基、
・−ＳＯｎＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯＲ”または−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は各々互いに独立に水素原子、アルキル、ハロアルキル基を表し、ｎは１または２の値を有する）、
・アルキルまたはハロアルキル基（このアルキル基はシアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアシルアミノ基で場合により置換されていてもよい）、
・アリール、アリールアルキル、−Ｘ−アリール基｛ここで、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ａｌｋ）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−を表し、各々、アリール部分において、
・水素原子またはハロゲン原子、
・アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、シアノ、アシル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、酸、エステル、アミド、モノ−もしくはジ−アルキルアミド基、または
・−ＳＯｎＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯＲ”または−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は各々互いに独立に水素原子、アルキル、ハロアルキル基を表し、ｎは１または２の値を有する）
から選択される、同一または異なる１個または２個の置換基で置換されている｝
・複素環、−Ｘ−複素環基｛ここで、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ａｌｋ）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−を表し、各々複素環部分において、
・水素原子またはハロゲン原子、
・アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、シアノ、アシル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、酸、エステル、アミド、モノ−もしくはジ−アルキルアミド基、あるいは
・−ＳＯｎＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯＲ”または−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は各々互いに独立に水素原子、アルキル、ハロアルキル基を表し、ｎは１または２の値を有する）
から選択される、同一または異なる１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよい｝
・シクロアルキルまたは−Ｘ−シクロアルキル基｛ここで、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ａｌｋ）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−を表し、各々、環式部分において、水素原子またはハロゲン原子、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、シアノ、アシル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、酸、エステル、アミド、モノ−もしくはジ−アルキルアミド、またはオキソ基から選択される、同一または異なる１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよい｝
から選択される同一または異なる１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよいアリール基を表し、かつ、
Ｂが、
・オルト位において、ピペリジンなどのＮ−シクロアルキル基、またはシクロヘキシル｛各々、水素原子、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−Ｘ−アリール（ここで、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ａｌｋ）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−基を表す）から選択される、同一または異なる１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよい｝で置換され、および／または
・ハロゲン原子で、またはアルキルもしくはハロアルキル基で場合により置換されていてもよい
フェニルまたはピリジン基を表す、式（Ｉ）の化合物である。
より好ましい化合物は、
Ｇ１が、結合、または１〜４個の炭素原子を含み、好ましくは同一の、１個もしくは２個のアルキル基で場合により置換されていてもよい、飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝炭化水素鎖、好ましくは、結合、または１個もしくは２個の炭素原子を含む炭化水素鎖を表し、
Ｇ２が、基：
を表し、ここで、ｎは１〜４からなる整数であり、ｍは１または２の値を有する整数であり、好ましくは、ｎは１または２の値であり、
Ｒ１が、好ましくはＲ３に対してオルト位にある、メトキシなどのアルコキシ基を表し、
Ｒ２が、好ましくはＲ３に対してメタ位にある、水素、または塩素もしくは臭素などのハロゲン原子、またはメチルなどのアルキル基を表し、
Ｒ３が、酸またはエステル基を表し、
Ａが、好ましくは、
・メタまたはパラ位において、
・ハロゲン原子またはアルキル、ハロアルキル、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシルアミノアルキル基または−ＸＲ基｛ここで、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ａｌｋ）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−基を表し、Ｒは、アリールアルキル、シクロアルキルまたはアリール基を表し、各々、ハロゲン原子、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、アシル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、酸、エステル、アミド、モノ−もしくはジ−アルキルアミド基、または−ＳＯｎＲ’、−ＯＣＯＲ’、ＮＲ’−ＣＯＲ”もしくは−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は各々互いに独立に水素原子、アルキル、ハロアルキル基を表し、ｎは１または２の値を有する）などの、同一または異なる１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよい｝、あるいは
・シクロアルキル、アリール、アリールアルキル基または複素環、好ましくは、Ｎ−シクロアルキル｛ここで、各々、ハロゲン原子、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、アシル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、酸、エステル、アミド、モノ−もしくはジ−アルキルアミド基、または−ＳＯｎＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＲ”もしくは−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は各々互いに独立に水素原子、アルキル、ハロアルキル基を表し、ｎは１または２の値を有する）などの、同一または異なる１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよい｝
で、および／または
・オルトまたはメタ位において、アルキル基で
置換されている、フェニルなどのアリール基を表し、
Ｂが、
・オルト位において、複素環、好ましくはピペリジン基などのＮ−シクロアルキル(N-cyloalkyl)で置換され、および／または
・オルト位において、メチルなどのアルキル基で置換されている
アリール基、好ましくはフェニルを表す、式（Ｉ）の化合物である。
Ｇ１が、結合、または１〜４個の炭素原子を含み、好ましくは同一の、１個もしくは２個のアルキル基で場合により置換されていてもよい、飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝炭化水素鎖、好ましくは、結合、または１個もしくは２個の炭素原子を含む炭化水素鎖を表し、
Ｇ２が、基：
Ｒ１が、好ましくはＲ３に対してオルト位にある、メトキシなどのアルコキシ基を表し、
Ｒ２が、好ましくはＲ３に対してメタ位にある、水素、または塩素もしくは臭素などのハロゲン原子、またはメチルなどのアルキル基を表し、
Ｒ３が、酸またはエステル基を表し、
Ａが、好ましくは、
・メタまたはパラ位において、
・ハロゲン原子またはアルキル、ハロアルキル、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシルアミノアルキル基または−ＸＲ基｛ここで、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ａｌｋ）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−基を表し、Ｒは、アリールアルキル、シクロアルキルまたはアリール基を表し、各々、ハロゲン原子、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、アシル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、酸、エステル、アミド、モノ−もしくはジ−アルキルアミド基、または−ＳＯｎＲ’、−ＯＣＯＲ’、ＮＲ’−ＣＯＲ”もしくは−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は各々互いに独立に水素原子、アルキル、ハロアルキル基を表し、ｎは１または２の値を有する）などの、同一または異なる１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよい｝、あるいは
・シクロアルキル、アリール、アリールアルキル基または複素環、好ましくは、Ｎ−シクロアルキル｛ここで、各々、ハロゲン原子、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、アシル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、酸、エステル、アミド、モノ−もしくはジ−アルキルアミド基、または−ＳＯｎＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＲ”もしくは−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は各々互いに独立に水素原子、アルキル、ハロアルキル基を表し、ｎは１または２の値を有する）などの、同一または異なる１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよい｝
で、および／または
・オルトまたはメタ位において、アルキル基で
置換されている、フェニルなどのアリール基を表し、
Ｂが、
・オルト位において、複素環、好ましくはピペリジン基などのＮ−シクロアルキル(N-cyloalkyl)で置換され、および／または
・オルト位において、メチルなどのアルキル基で置換されている
アリール基、好ましくはフェニルを表す、式（Ｉ）の化合物である。
より好ましい化合物は、
Ｇ１が、結合、または１〜４個の炭素原子を含み、好ましくは同一の、１個もしくは２個のアルキル基で場合により置換されていてもよい、飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝炭化水素鎖、
好ましくは、結合、または１もしくは２個の炭素原子を含む炭化水素鎖を表し、
Ｇ２が、基：
を表し、ここで、ｎは１〜４からなる整数であり、ｍは１または２の値を有する整数であり、好ましくは、ｎは１または２の値を有し、
Ｒ１が、好ましくはＲ３に対してオルト位にある、メトキシなどのアルコキシ基を表し、
Ｒ２が、好ましくはＲ３に対してメタ位にある、水素、または塩素もしくは臭素などのハロゲン原子、またはメチルなどのアルキル基を表し、
Ｒ３が、酸またはエステル基を表し、
Ａが、好ましくは、
・メタまたはパラ位において、
・ハロゲン原子、またはシアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシルアミノアルキルまたは−ＸＲ基｛ここで、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＣＯ−を表し、Ｒは、アリールアルキル、シクロアルキルまたはアリール基を表し、各々、ハロゲン原子、アルコキシまたはアシル基などの、同一または異なる１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよい｝、あるいは
・シクロアルキル、アリールまたはアリールアルキル（arlyalkyl）基（各々、アシルまたはアルコキシ基などの、同一または異なる１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよい）で、および／または
・オルトまたはメタ位において、アルキル基で
置換されている、フェニルなどのアリール基を表し、
Ｂが、
・オルト位において、複素環、好ましくはピペリジン基などのＮ−シクロアルキル(N-cyloalkyl)で置換され、および／または
・オルト位において、メチルなどのアルキル基で置換されている
アリール基、好ましくはフェニルを表す、式（Ｉ）の化合物である。
Ｇ１が、結合、または１〜４個の炭素原子を含み、好ましくは同一の、１個もしくは２個のアルキル基で場合により置換されていてもよい、飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝炭化水素鎖、
好ましくは、結合、または１もしくは２個の炭素原子を含む炭化水素鎖を表し、
Ｇ２が、基：
Ｒ１が、好ましくはＲ３に対してオルト位にある、メトキシなどのアルコキシ基を表し、
Ｒ２が、好ましくはＲ３に対してメタ位にある、水素、または塩素もしくは臭素などのハロゲン原子、またはメチルなどのアルキル基を表し、
Ｒ３が、酸またはエステル基を表し、
Ａが、好ましくは、
・メタまたはパラ位において、
・ハロゲン原子、またはシアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシルアミノアルキルまたは−ＸＲ基｛ここで、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＣＯ−を表し、Ｒは、アリールアルキル、シクロアルキルまたはアリール基を表し、各々、ハロゲン原子、アルコキシまたはアシル基などの、同一または異なる１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよい｝、あるいは
・シクロアルキル、アリールまたはアリールアルキル（arlyalkyl）基（各々、アシルまたはアルコキシ基などの、同一または異なる１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよい）で、および／または
・オルトまたはメタ位において、アルキル基で
置換されている、フェニルなどのアリール基を表し、
Ｂが、
・オルト位において、複素環、好ましくはピペリジン基などのＮ−シクロアルキル(N-cyloalkyl)で置換され、および／または
・オルト位において、メチルなどのアルキル基で置換されている
アリール基、好ましくはフェニルを表す、式（Ｉ）の化合物である。
より好ましい化合物は、
Ｇ１が、結合、または１〜４個の炭素原子を含み、好ましくは同一の、１個もしくは２個のアルキル基で場合により置換されていてもよい、飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝炭化水素鎖、
好ましくは、結合、または１個もしくは２個の炭素原子を含む炭化水素鎖を表し、
Ｇ２が、基：
を表し、ここで、ｎは１〜４からなる整数であり、好ましくは、ｎは１の値を有し、
Ｒ１が、好ましくはＲ３に対してオルト位にある、メトキシなどのアルコキシ基を表し、
Ｒ２が、好ましくはＲ３に対してメタ位にある、水素、または塩素もしくは臭素などのハロゲン原子、またはメチルなどのアルキル基を表し、
Ｒ３が、酸またはエステル基を表し、
Ａが、好ましくは、メタまたはパラ位において、
・ハロゲン原子、またはアルコキシ、ハロアルコキシまたは−ＸＲ基｛ここで、Ｘは、−Ｏ−を表し、Ｒは、アリールアルキル、シクロアルキルまたはアリール基を表し、各々、ハロゲン原子、アルコキシまたはアシル基などの、同一または異なる１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよい｝、あるいは
・シクロアルキル、アリールまたはアリールアルキル（arlyalkyl）（各々、アシル基などの、同一または異なる１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよい）で置換されている、フェニルなどのアリール基を表し、
Ｂが、
・オルト位において、複素環、好ましくはピペリジン基などのＮ−シクロアルキルで置換され、および／または
・オルト位において、メチルなどのアルキル基で置換されている
アリール基、好ましくはフェニルを表す、式（Ｉ）の化合物である。
Ｇ１が、結合、または１〜４個の炭素原子を含み、好ましくは同一の、１個もしくは２個のアルキル基で場合により置換されていてもよい、飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝炭化水素鎖、
好ましくは、結合、または１個もしくは２個の炭素原子を含む炭化水素鎖を表し、
Ｇ２が、基：
Ｒ１が、好ましくはＲ３に対してオルト位にある、メトキシなどのアルコキシ基を表し、
Ｒ２が、好ましくはＲ３に対してメタ位にある、水素、または塩素もしくは臭素などのハロゲン原子、またはメチルなどのアルキル基を表し、
Ｒ３が、酸またはエステル基を表し、
Ａが、好ましくは、メタまたはパラ位において、
・ハロゲン原子、またはアルコキシ、ハロアルコキシまたは−ＸＲ基｛ここで、Ｘは、−Ｏ−を表し、Ｒは、アリールアルキル、シクロアルキルまたはアリール基を表し、各々、ハロゲン原子、アルコキシまたはアシル基などの、同一または異なる１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよい｝、あるいは
・シクロアルキル、アリールまたはアリールアルキル（arlyalkyl）（各々、アシル基などの、同一または異なる１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよい）で置換されている、フェニルなどのアリール基を表し、
Ｂが、
・オルト位において、複素環、好ましくはピペリジン基などのＮ−シクロアルキルで置換され、および／または
・オルト位において、メチルなどのアルキル基で置換されている
アリール基、好ましくはフェニルを表す、式（Ｉ）の化合物である。
さらにより好ましい化合物は表Ｉに分類されている。
本発明の目的はまた、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を、医薬上許容される賦形剤と組み合わせて含んでなる、医薬組成物である。
本発明の医薬組成物は、任意の投与経路により生物体内に投与することができる組成物であり得る。非網羅的な例では、本発明の医薬組成物の投与経路は、局所、経腸または非経口、好ましくは、頬側、結膜、皮膚、気管内、皮内、上皮内、筋肉内、血管内、喉頭、鼻腔、眼内、経口、直腸、呼吸器系、皮下、経皮または膣投与であり得る。一般に、単回用量などの医薬組成物を処方するのが有利である。そして、各用量は、所与の治療効果を得るために計算した所定量の有効成分を、ビヒクル、好適な賦形剤および／またはアジュバントと組み合わせて含む。経口経路によって投与可能な単回用量の例としては、錠剤、ゼラチンカプセル剤、顆粒剤、散剤および経口用溶液または懸濁液が挙げられる。局所経路（特に、外部生殖器および肛門周辺の疣贅の処置のため）によって投与可能な単回用量の例としては、オブール(ovule)、ゲル、クリーム、ローション、溶液およびパッチ剤が挙げられる。
選択された投与形に好適な処方物は既知であり、例えば、Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995, Mack Publishing Companyに記載されており、従って、当業者ならば容易に作製することができる。
用量は疾病の性質および強さ、選択される投与経路、患者の体重、年齢および性別によって個体ごとに異なることが知られ、従って、有効用量はこれに関する専門家により、これらのパラメータに従って決定されるべきである。指標としては、有効用量は１日１〜５００ｍｇの範囲であり得る。
本発明の目的はまた、好ましくはヒトにおいて、パピローマウイルスによる感染を治療または予防するための、式（Ｉ）の化合物の使用である。
本発明の目的はまた、Ｅ１／Ｅ２タンパク質複合体の形成を阻害することによりパピローマウイルスの複製を阻害するための、式（Ｉ）の化合物の使用である。
本発明の目的はさらに、好ましくはヒトにおいて、パピローマウイルスによる感染を治療または予防することを目的とした薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用である。
本発明の目的は特に、ＨＰＶ６、ＨＰＶ７、ＨＰＶ１１、ＨＰＶ１３、ＨＰＶ３２、ＨＰＶ３４、ＨＰＶ４０、ＨＰＶ４２、ＨＰＶ４３、ＨＰＶ４４、ＨＰＶ５３、ＨＰＶ５４、ＨＰＶ５５、ＨＰＶ５７、ＨＰＶ５８、ＨＰＶ７４、ＨＰＶ９１などの低リスクパピローマウイルスによる感染の治療または予防を目的とした薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用である。
本発明の目的は特に、ＨＰＶ６および／またはＨＰＶ１１による感染の治療または予防を目的とした薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用である。
よって、本発明の目的はまた、パピローマウイルスによる感染に関連する病巣および疾病の治療または予防を目的とした薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用である。
本発明の目的は特に、尖圭コンジロームおよび扁平コンジロームなどの肛門性器疣贅、喉頭、結膜または口内パピローマ、および呼吸器系再発性乳頭腫症および低悪性度および高悪性度の上皮内新生物、ボーエン様丘疹症、疣贅（尋常性疣贅、足底疣贅、ミルメシア疣贅、表面疣贅、扁平疣贅など）、疣贅状表皮発育異常症、癌腫、特に、肛門性器癌腫などの他の上皮病巣、ならびにパピローマウイルスに関連するあらゆる病巣の治療および予防を目的とした薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用である。
本発明の目的は特に、尖圭コンジロームおよび扁平コンジロームなどの肛門性器疣贅、喉頭、結膜または口内パピローマ、および呼吸器系再発性乳頭腫症および低悪性度上皮内新生物、ならびにパピローマウイルスに関連するあらゆる病巣の治療および予防を目的とした薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用である。
本発明による化合物は、以下に記載する種々の合成経路に従って製造することができる。
Ｇ２が先に定義したような基：
を表す化合物は、以下のようにして製造することができる。
Ｗが酸素原子を表す場合、式（Ｉ）の化合物のエステル前駆体は以下の式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）：
の中間体から得られる。式（ＩＩ）では、Ａ、ＢおよびＧ１は先に定義した通りである。式（ＩＩＩ）では、Ｒ１、Ｒ２およびＧは先に定義した通りであり、Ｐは、直鎖または分枝（Ｃ１−Ｃ４）アルキルなどの、酸官能基を保護する基を表す。
この場合、例えば、塩基性非極性媒体中、ＥＤＣＩの存在下において、化合物（ＩＩ）と（ＩＩＩ）の間でペプチドカップリングを行い、式（ＩＶ）：
の化合物を得る。
化合物（ＩＶ）はまた、次のようにして得ることもできる。化合物（ＩＩＩ）を、例えば塩化チオニルの作用により、対応する式（Ｖ）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＧおよびＰは先に定義した通り）
の酸塩化物に変換し、これを化合物（ＩＩ）に反応させる。
の酸塩化物に変換し、これを化合物（ＩＩ）に反応させる。
次に、式（ＩＶ）の化合物の−ＣＯ２Ｐ基の脱保護を加水分解により行い、式（Ｉ）：
（式中、Ｗは酸素原子を表し、Ｒ３は先に定義した通りである）
の化合物を得る。
の化合物を得る。
必要に応じて、脱保護の完了時に得られた式（Ｉ）の化合物または式（ＩＶ）の化合物をローソン試薬（Lawesson's reagent）と反応させると、式（ＶＩ）：
の化合物が得られ、これは、加水分解後、式（Ｉ）においてＷが硫黄原子を表す場合に相当する。ローソン試薬は、例えば、［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド(Lawesson et al. Bull. Soc. Chim Belg. 1978, 87, 229)であり得る。
Ｇ１が結合を表す場合、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）：
（式中、Ｂは先に定義した通り）
の化合物から得られる。
の化合物から得られる。
式（ＶＩＩ）の化合物に対し、式（ＶＩＩＩ）：
（式中、Ａは先に定義した通りであり、Ｇ１は結合を表す）
の化合物の存在下、塩基性極性媒体中で芳香族求核置換を行い、式（ＩＸ）：
（式中、ＡおよびＢは先に定義した通り）
の化合物を得る。
の化合物の存在下、塩基性極性媒体中で芳香族求核置換を行い、式（ＩＸ）：
の化合物を得る。
Ｇ１が式（Ｉ）で定義したような炭化水素鎖を表す場合、式（Ｘ）：
（式中、ＡおよびＧ１は先に定義した通りであり、Ｘはハロゲン原子を表す）
の化合物を、塩基性極性条件下で式（ＸＩ）：
（式中、Ｂは先に定義した通り）
の化合物と反応させ、式（ＸＩＩ）：
（式中、Ａ、ＢおよびＧ１は先に定義した通り）
の化合物を得る。
の化合物を、塩基性極性条件下で式（ＸＩ）：
の化合物と反応させ、式（ＸＩＩ）：
の化合物を得る。
式（ＩＸ）および（ＸＩＩ）の化合物を、酸性媒体中、亜硝酸ナトリウムの存在下に置いた後、例えば水素化リチウムアルミニウムなどの水素化物により還元し(J Org. Chem. 1953, 18, 971, J Org. Chem. 1954, 19, 1157およびJ Am. Chem. Soc. 1952, 14, 3192)、先に定義したような式（ＩＩ）の化合物を得る。
Ｒ２が水素または臭素原子を表す場合には、文献の方法(J Med. Chem. 1998, 41, 5219またはＷＯ０１３５９００)に従い、式（ＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
Ｒ２が塩素原子を表す場合、式（ＩＩＩ）の化合物は、酸性媒体中、塩化スルフリルを式（ＸＩＩＩ）：
（式中、Ｒ１、ＧおよびＰは先に定義した通り）
の前駆体と反応させることにより得ることができる。
の前駆体と反応させることにより得ることができる。
式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）および（ＸＩ）の化合物は市販化合物かまたは当業者ならば容易に利用でき、容易に理解できる既知の有機合成法に従って得られる化合物である。
Ｂがピペリジンで置換されたフェニルである好ましい場合では、式（Ｉ）の化合物は以下の合成経路に従って製造することができる。
Ｇ１が結合を表す場合、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＶ）：
（式中、Ｒ５は先に定義した通り）
の化合物から得ることができる。
の化合物から得ることができる。
式（ＸＩＶ）の化合物に対し、塩基性極性媒体中、化合物（ＶＩＩＩ）の存在下で芳香族求核置換を行い、式（ＸＶ）：
（式中、ＡおよびＲ５は先に定義した通り）
の化合物を得る。
の化合物を得る。
式（ＸＶ）の化合物は、極性媒体中、塩化スズにより還元し(Tet. Lett. 1984, 25 (8), 839)、その後、塩基性非極性媒体中、例えばジブロモペンタンなどのジブロモアルカンと反応させ(Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6 (5), 563)、式（ＸＶＩ）：
（式中、ＡおよびＲ５は先に定義した通り）
の化合物を得る。
の化合物を得る。
Ｇ１が式（Ｉ）で定義したような炭化水素鎖を表す場合、式（Ｘ）の化合物を塩基性極性条件下で式（ＸＶＩＩ）：
（式中、Ｒ５は先に定義した通り）
の化合物と反応させ、式（ＸＶＩＩＩ）：
（式中、Ａ、Ｇ１およびＲ５は先に定義した通り）
の化合物を得る。
の化合物と反応させ、式（ＸＶＩＩＩ）：
の化合物を得る。
式（ＸＶＩ）および（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、酸媒体中、亜硝酸ナトリウムの存在下に置いた後、例えば水素化リチウムアルミニウムなどの水素化物により還元し、先に定義したような式（ＩＩ）の化合物を得る。
Ａが置換フェニルを表し、Ｇ１が結合である特定の場合、式（Ｉ）の化合物は、以下の合成経路に従って製造することができる。
式（ＸＩＸ）：
（式中、Ｂ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２およびＰは先に定義した通りであり、Ｙは臭素もしくはヨウ素などのハロゲン、またはトリフレート基を表す）
を、パラジウムとのカップリングのための塩基性条件下、式（ＸＸ）：
（式中、Ｃは様々に置換されたアリールまたは複素環を表す）
の化合物と反応させ、式（ＸＸＩ）：
（式中、Ｂ、Ｃ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２およびＰは先に定義した通り）
の化合物を得る。
を、パラジウムとのカップリングのための塩基性条件下、式（ＸＸ）：
の化合物と反応させ、式（ＸＸＩ）：
の化合物を得る。
次に、式（ＸＸＩ）の化合物を塩基性鹸化条件下で反応させ、一般式（Ｉ）の化合物を得る。
Ｇ２が先に定義した基：
を表す化合物は次のようにして製造することができる。
先に記載した式（ＩＸ）または（ＸＩＩ）の化合物を、式（ＸＸＩＩ）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＧおよびＰは先に定義した通り）
の化合物と、例えばトリホスゲンの存在下で直接、または前駆体の１つを予め塩化カルバモイルに変換することにより、反応させる。その後、最終の加水分解を行う。
の化合物と、例えばトリホスゲンの存在下で直接、または前駆体の１つを予め塩化カルバモイルに変換することにより、反応させる。その後、最終の加水分解を行う。
化合物（ＸＸＩＩ）は、式（ＸＸＩＩＩ）：
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＧおよびＰは先に定義した通り）
の化合物から、非極性溶媒中、ヘキサメチレンテトラアミン（ＨＭＴＡ）の存在下で化合物（ＸＸＩＩＩ）を反応させた後、酸処理を行うことにより得ることができる。
の化合物から、非極性溶媒中、ヘキサメチレンテトラアミン（ＨＭＴＡ）の存在下で化合物（ＸＸＩＩＩ）を反応させた後、酸処理を行うことにより得ることができる。
Ｇ２が先に定義した基：
を表す化合物はまた、以下のようにして製造することができる。
Ｗが酸素原子を表す場合、式（Ｉ）の化合物のエステル前駆体は、以下の式（ＸＸＩＶ）および（Ｖ）：
の中間体から得られる。
式（ＸＸＩＶ）では、Ａ、ＢおよびＧ１は先に定義した通りである。式（Ｖ）では、Ｒ１、Ｒ２およびＧは先に定義した通りであり、Ｐは直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ４アルキルなどの、酸官能基を保護する基を表す。
この場合、化合物（Ｖ）を酸媒体中で化合物（ＸＸＩＶ）に反応させ、式（ＩＶ）：
の化合物を得る。
次に、式（ＩＶ）の化合物の−ＣＯ２Ｐ基の脱保護を加水分解により行い、式（Ｉ）：
（式中、Ｗは酸素原子を表し、Ｒ３は先に定義した通りである）
の化合物を得る。
の化合物を得る。
Ｂがピペリジンで置換されたフェニルであり、Ｇ１が結合を表す好ましい場合では、式（ＸＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＩＶ）：
（式中、Ｒ５は先に定義した通り）
の化合物から得ることができる。
の化合物から得ることができる。
式（ＸＩＶ）の化合物に対し、極性媒体中、市販のＢｏｃ−ヒドラジンの存在下で芳香族求核置換を行い、式（ＸＸＶ）：
（式中、Ｒ５は先に定義した通り）
の化合物を得る。
の化合物を得る。
式（ＸＸＶ）の化合物を酸化マンガンの存在下に置き(Org. Letters, 2006, 8, 1, 43)、その後、Ｎ−アリール化反応を行い、式（ＸＸＶＩ）：
（式中、ＡおよびＲ５は先に定義した通り）
の化合物を得る。
の化合物を得る。
式（ＸＸＶＩ）の化合物を触媒的水素化により還元した後、塩基性非極性媒体中、ジブロモアルカン、または例えば塩化５−ブロモバレリルなどの酸塩化物と反応させ、その後、ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムによるなど、塩基性極性媒体中で環化し、最後に、ボランで還元し、式（ＸＸＶＩＩ）：
（式中、ＡおよびＲ５は先に定義した通り）
の化合物を得る。
の化合物を得る。
本発明の目的はまた、表（ＩＩ）に分類されている化合物群（ＩＩ）に相当する合成中間体である。
以下の実施例は本発明を例示するものであって、何ら限定するものではない。
用いる出発生成物は市販の生成物であるか、または市販の、もしくは当業者に公知の化合物から既知の操作法に従って製造される生成物である。種々の手順により、本発明の化合物を製造するのに有用な合成中間体が得られる。
実施例および製法に記載される化合物の構造は、通常の分光光度法（核磁気共鳴（ＮＭＲ）、エレクトロスプレー（ＥＳ）を含む質量分析法（ＭＳ）、融点（ＭＰ）など）に従って測定し、純度は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定し、元素分析により確認した。
操作手順に用いる略号：
・ＡＩＢＮ：２，２’−アゾビス（２−メチルプリピオニトリル）
・ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
・ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
・ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
・ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
・ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
・ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
・ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸。
・ＡＩＢＮ：２，２’−アゾビス（２−メチルプリピオニトリル）
・ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
・ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
・ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
・ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
・ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
・ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
・ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸。
製法１：４−カルボキシメチル−２−メトキシ−安息香酸メチル
４−カルボキシメチル−２−メトキシ−安息香酸メチルは、J Med. Chem. 1998, 41, 5219または特許ＷＯ０１３５９００に記載の方法に従って製造することができる。
４−カルボキシメチル−２−メトキシ−安息香酸メチルは、J Med. Chem. 1998, 41, 5219または特許ＷＯ０１３５９００に記載の方法に従って製造することができる。
製法２：５−ブロモ−４−カルボキシメチル−２−メトキシ−安息香酸メチル
５−ブロモ−４−カルボキシルメチル−２−メトキシ−安息香酸メチルは、ＷＯ０１３５９００に記載の手順に従い、製法１から得られる。
５−ブロモ−４−カルボキシルメチル−２−メトキシ−安息香酸メチルは、ＷＯ０１３５９００に記載の手順に従い、製法１から得られる。
製法３：５−クロロ−４−カルボキシメチル−２−メトキシ−安息香酸メチル
６ｍＬの酢酸中に入れた、製法１から得られた３００ｍｇの４−カルボキシメチル−２−メトキシ−安息香酸メチルに、１１０μＬの塩化スルフリル（１当量）を加える。全体を６時間還流させる。溶媒を蒸発させた後、反応粗生成物をシリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル：８０／２０、次いで６０／４０）で精製すると、１６５ｍｇの目的化合物が得られる。
収率：47％
HPLC：96％
MS：MH＋ 259/261。
６ｍＬの酢酸中に入れた、製法１から得られた３００ｍｇの４−カルボキシメチル−２−メトキシ−安息香酸メチルに、１１０μＬの塩化スルフリル（１当量）を加える。全体を６時間還流させる。溶媒を蒸発させた後、反応粗生成物をシリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル：８０／２０、次いで６０／４０）で精製すると、１６５ｍｇの目的化合物が得られる。
収率：47％
HPLC：96％
MS：MH＋ 259/261。
製法４：４−（（Ｅ）−２−カルボキシ−ビニル）−２−メトキシ−安息香酸メチル
工程１：４−ブロモメチル−２−メトキシ−安息香酸メチル
２０ｍＬの四塩化炭素中、５．３８ｇの２−メトキシ−４−メチル安息香酸に、５．３ｇのＮ−ブロモスクシンイミド（１当量）および４９０ｍｇのＡＩＢＮ（０．１当量）を直射日光が当たらないように加える。全体を一晩、還流加熱する。反応媒体を減圧下で蒸発させた後、シリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル：９０／１０）で精製すると、３．７３ｇの目的生成物が得られる。
収率：48％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.76 (d, 1H), 6.99 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H)
HPLC : 96 %
MS : MH+ 259/261。
工程１：４−ブロモメチル−２−メトキシ−安息香酸メチル
２０ｍＬの四塩化炭素中、５．３８ｇの２−メトキシ−４−メチル安息香酸に、５．３ｇのＮ−ブロモスクシンイミド（１当量）および４９０ｍｇのＡＩＢＮ（０．１当量）を直射日光が当たらないように加える。全体を一晩、還流加熱する。反応媒体を減圧下で蒸発させた後、シリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル：９０／１０）で精製すると、３．７３ｇの目的生成物が得られる。
収率：48％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.76 (d, 1H), 6.99 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H)
HPLC : 96 %
MS : MH+ 259/261。
工程２：４−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−安息香酸メチル
２５ｍＬのジオキサン中、前記工程で得られた１．５ｇの生成物に、２５ｍＬの水中、２．５５ｇ（４．４当量）の炭酸カルシウムの懸濁液を加える。全体を１００℃で６時間加熱する。反応媒体を蒸発させた後、粗生成物をジクロロメタンに取り、１Ｎ塩酸溶液で酸性化する。反応媒体をジクロロメタンで数回抽出した後、回収した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させると、１．１０ｇの目的生成物が得られる。
収率：96％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.78 (d, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.88 (s, 3H)。
２５ｍＬのジオキサン中、前記工程で得られた１．５ｇの生成物に、２５ｍＬの水中、２．５５ｇ（４．４当量）の炭酸カルシウムの懸濁液を加える。全体を１００℃で６時間加熱する。反応媒体を蒸発させた後、粗生成物をジクロロメタンに取り、１Ｎ塩酸溶液で酸性化する。反応媒体をジクロロメタンで数回抽出した後、回収した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させると、１．１０ｇの目的生成物が得られる。
収率：96％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.78 (d, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.88 (s, 3H)。
工程３：４−ホルミル−２−メトキシ−安息香酸メチル
２０ｍＬのジオキサン中、前記工程で得られた１．１０ｇの生成物に、４．８７ｇの活性化酸化マンガン（１０当量）を加える。全体を室温で２４時間攪拌した後、セライトで濾過する。濾液を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：９０／１０、次いで８０／２０）により精製すると、５４０ｍｇの目的生成物が得られる。
収率：50％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 10.02 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.48 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.92 (s, 3H)。
２０ｍＬのジオキサン中、前記工程で得られた１．１０ｇの生成物に、４．８７ｇの活性化酸化マンガン（１０当量）を加える。全体を室温で２４時間攪拌した後、セライトで濾過する。濾液を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：９０／１０、次いで８０／２０）により精製すると、５４０ｍｇの目的生成物が得られる。
収率：50％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 10.02 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.48 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.92 (s, 3H)。
工程４：４−（（Ｅ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ビニル）−２−メトキシ−安息香酸メチル
不活性雰囲気下、０℃に冷却した３ｍＬのテトラヒドロフラン中、７２０μＬのｔｅｒｔ−ブチルジエチルホスホノアセテート（１．１当量）に、３０７ｍｇのナトリウムｔｅｒｔ−ブタノレート（１．１５当量）を加える。全体を０℃で３０分間、次いで室温で１時間攪拌する。１ｍｌのテトラヒドロフラン中、工程３で得られた５４０ｍｇのアルデヒドの、０〜４℃に冷却した溶液を、これもまた０℃に冷却した前記混合物に滴下する。この温度で３０分間攪拌を続けた後、再び室温まで２時間昇温する。この媒体を飽和塩化アンモニウム溶液で加水分解し、酢酸エチルで数回抽出する。回収した有機相を水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。反応粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：９５／５）により精製すると、５００ｍｇの目的生成物が得られる。
収率：61％
１H NMR(DMSO, 300 MHz) δ (ppm) : 7.48-7.66 (massif aromatique, 3H), 6.70 (d, IH), 3.87 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)
HPLC : 93 %
MS : MH+ 293。
不活性雰囲気下、０℃に冷却した３ｍＬのテトラヒドロフラン中、７２０μＬのｔｅｒｔ−ブチルジエチルホスホノアセテート（１．１当量）に、３０７ｍｇのナトリウムｔｅｒｔ−ブタノレート（１．１５当量）を加える。全体を０℃で３０分間、次いで室温で１時間攪拌する。１ｍｌのテトラヒドロフラン中、工程３で得られた５４０ｍｇのアルデヒドの、０〜４℃に冷却した溶液を、これもまた０℃に冷却した前記混合物に滴下する。この温度で３０分間攪拌を続けた後、再び室温まで２時間昇温する。この媒体を飽和塩化アンモニウム溶液で加水分解し、酢酸エチルで数回抽出する。回収した有機相を水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。反応粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：９５／５）により精製すると、５００ｍｇの目的生成物が得られる。
収率：61％
１H NMR(DMSO, 300 MHz) δ (ppm) : 7.48-7.66 (massif aromatique, 3H), 6.70 (d, IH), 3.87 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)
HPLC : 93 %
MS : MH+ 293。
工程５：４−（（Ｅ）−２−カルボキシ−ビニル）−２−メトキシ−安息香酸メチル
１．６ｍＬのジクロロメタン中、前記工程で得られた１００ｍｇのジエステルに、０．８ｍＬのトリフルオロ酢酸を加える。全体を室温で１時間攪拌した後、補助溶媒としてトルエンとジクロロメタンの混合物を用い、減圧下で蒸発させる。
収率：99％
１H NMR(DMSO, 300 MHz) δ (ppm) : 7.57-7.67 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (s, 3H)
HPLC : 90 %。
１．６ｍＬのジクロロメタン中、前記工程で得られた１００ｍｇのジエステルに、０．８ｍＬのトリフルオロ酢酸を加える。全体を室温で１時間攪拌した後、補助溶媒としてトルエンとジクロロメタンの混合物を用い、減圧下で蒸発させる。
収率：99％
１H NMR(DMSO, 300 MHz) δ (ppm) : 7.57-7.67 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (s, 3H)
HPLC : 90 %。
製法５：５−ブロモ−４−（（Ｅ）−２−カルボキシ−ビニル）−２−メトキシ−安息香酸メチル
工程１：５−ブロモ−４−ブロモメチル−２−メトキシ−安息香酸メチル
１５ｍＬの酢酸中、２．５ｇの２−メトキシ−４−メチル安息香酸メチルに、室温で５５０μＬの臭素（１．１当量）を滴下する。出発生成物が完全に消失するまで、全体を一晩攪拌する（ＴＬＣにより追跡）。反応媒体を１Ｎソーダ溶液で加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮すると、２．７２ｇの結晶化する淡黄色油状物が得られる。
収率：83％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.98 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.92 (s,3H), 3.89 (s, 3H)
HPLC : 85 %
MS : MH+ 336/338/340。
工程１：５−ブロモ−４−ブロモメチル−２−メトキシ−安息香酸メチル
１５ｍＬの酢酸中、２．５ｇの２−メトキシ−４−メチル安息香酸メチルに、室温で５５０μＬの臭素（１．１当量）を滴下する。出発生成物が完全に消失するまで、全体を一晩攪拌する（ＴＬＣにより追跡）。反応媒体を１Ｎソーダ溶液で加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮すると、２．７２ｇの結晶化する淡黄色油状物が得られる。
収率：83％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.98 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.92 (s,3H), 3.89 (s, 3H)
HPLC : 85 %
MS : MH+ 336/338/340。
工程２：５−ブロモ−４−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−安息香酸メチル
この生成物（８８０ｍｇ）は、製法４の工程２の方法に従い、１．７ｇの炭酸カルシウムの存在下、前記工程から得られた１．３ｇの生成物から得られる。
収率：83％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.96 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.92(s, 3H), 3.88 (s, 3H)
HPLC : 96 %
MS : MH+ 275/277。
この生成物（８８０ｍｇ）は、製法４の工程２の方法に従い、１．７ｇの炭酸カルシウムの存在下、前記工程から得られた１．３ｇの生成物から得られる。
収率：83％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.96 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.92(s, 3H), 3.88 (s, 3H)
HPLC : 96 %
MS : MH+ 275/277。
工程３：５−ブロモ−４−ホルミル−２−メトキシ−安息香酸メチル
この生成物（７２５ｍｇ）は、製法４の工程３の方法に従い、２．８ｇの活性化酸化マンガンの存在下、８７５ｍｇの前記アルコールを使用することにより得られる。
収率：83％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 10.33 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 3.95 (s,3H), 3.92 (s, 3H)
HPLC : 96 %
MS : MH+ 273/275。
この生成物（７２５ｍｇ）は、製法４の工程３の方法に従い、２．８ｇの活性化酸化マンガンの存在下、８７５ｍｇの前記アルコールを使用することにより得られる。
収率：83％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 10.33 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 3.95 (s,3H), 3.92 (s, 3H)
HPLC : 96 %
MS : MH+ 273/275。
工程４：５−ブロモ−４−（（Ｅ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ビニル）−２−メトキシ−安息香酸メチル
この生成物（８６０ｍｇ）は、製法４の工程４の方法に従い、６８８μＬのｔｅｒｔ−ブチルジエチルホスホノアセテートおよび２９３ｍｇのナトリウムｔｅｒｔ−ブタノレートの存在下、７２５ｍｇの前記アルデヒドを使用することにより得られる。
推定収率：87％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 8.00 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.34 (d,1H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 1.55 (s, 9H)
HPLC : 63 %
MS : MH+ 371/373。
この生成物（８６０ｍｇ）は、製法４の工程４の方法に従い、６８８μＬのｔｅｒｔ−ブチルジエチルホスホノアセテートおよび２９３ｍｇのナトリウムｔｅｒｔ−ブタノレートの存在下、７２５ｍｇの前記アルデヒドを使用することにより得られる。
推定収率：87％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 8.00 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.34 (d,1H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 1.55 (s, 9H)
HPLC : 63 %
MS : MH+ 371/373。
工程５：５−ブロモ−４−（（Ｅ）−２−カルボキシ−ビニル）−２−メトキシ−安息香酸メチル
この生成物（４８９ｍｇ）は、製法４の工程５の方法に従い、５ｍＬのトリフルオロ酢酸の存在下、８６０ｍｇの前記桂皮酸エステルを使用することにより得られる。
収率：67％
１H NMR(DMSO, 300 MHz) δ (ppm) : 7.88 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.83 (d,1H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (s, 3H)
HPLC : 89 %
MS : MH+ 315/317。
この生成物（４８９ｍｇ）は、製法４の工程５の方法に従い、５ｍＬのトリフルオロ酢酸の存在下、８６０ｍｇの前記桂皮酸エステルを使用することにより得られる。
収率：67％
１H NMR(DMSO, 300 MHz) δ (ppm) : 7.88 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.83 (d,1H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (s, 3H)
HPLC : 89 %
MS : MH+ 315/317。
実施例１：５−ブロモ−２−メトキシ−４−［Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−安息香酸塩酸塩（１）
工程１：（４−メトキシ−フェニル）−（２−ニトロ−フェニル）−アミン
３．７ｍＬの２−フルオロ−ニトロベンゼンに８．７３ｇの４−メトキシアニリン（２当量）を加える。全体を１１０℃で一晩加熱する。媒体を酢酸エチルに取り、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮する。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：９０／１０）により、８．６３ｇの目的生成物が単離される。
収率：99％
１H NMR(DMSO, 300 MHz) δ (ppm) : 9.35 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.25 (d, 2H), 6.98 (m, 3H), 6.79 (t, 1H), 3.78 (s, 3H)
HPLC : 100 %。
工程１：（４−メトキシ−フェニル）−（２−ニトロ−フェニル）−アミン
３．７ｍＬの２−フルオロ−ニトロベンゼンに８．７３ｇの４−メトキシアニリン（２当量）を加える。全体を１１０℃で一晩加熱する。媒体を酢酸エチルに取り、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮する。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：９０／１０）により、８．６３ｇの目的生成物が単離される。
収率：99％
１H NMR(DMSO, 300 MHz) δ (ppm) : 9.35 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.25 (d, 2H), 6.98 (m, 3H), 6.79 (t, 1H), 3.78 (s, 3H)
HPLC : 100 %。
工程２：Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゼン−１，２−ジアミン
８０ｍＬのエタノール中、前記工程で得られた４ｇの生成物の溶液に、１８．５ｇの塩化スズ水和物（５当量）を加える。全体を５時間還流させた後、室温で一晩攪拌する。媒体を低温条件下で加水分解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ８に調整し、酢酸エチルで数回抽出する。回収した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させる。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン、次いでトルエン／酢酸エチル：９５／５）により精製すると、２．９ｇの目的生成物が得られる。
収率：82％
１H NMR(DMSO, 300 MHz) δ (ppm) : 6.89 (d, 1H), 6.75 (m, 7H), 6.50 (t, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.67 (s, 3H)
HPLC : 100 %。
８０ｍＬのエタノール中、前記工程で得られた４ｇの生成物の溶液に、１８．５ｇの塩化スズ水和物（５当量）を加える。全体を５時間還流させた後、室温で一晩攪拌する。媒体を低温条件下で加水分解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ８に調整し、酢酸エチルで数回抽出する。回収した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させる。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン、次いでトルエン／酢酸エチル：９５／５）により精製すると、２．９ｇの目的生成物が得られる。
収率：82％
１H NMR(DMSO, 300 MHz) δ (ppm) : 6.89 (d, 1H), 6.75 (m, 7H), 6.50 (t, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.67 (s, 3H)
HPLC : 100 %。
工程３：（４−メトキシ−フェニル）−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミン
１５ｍＬのトルエン中、前記で得られた２．５ｇのアニリンの溶液に、２．４７ｇの炭酸ナトリウム（２当量）および１．６ｍＬのジブロモペンタン（１当量）を順次加える。全体を２４時間還流させる。室温に戻した後、炭酸ナトリウムを濾去し、ジクロロメタンですすぐ。濾液を減圧下で蒸発させる。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル、石油エーテル／酢酸エチル：９８／２）により精製すると、１．７２ｇの目的生成物が得られる。
収率：52％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.10 (m, 4H), 6.92 (m, 3H), 6.78 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.86 (m, 4H), 1.71 (m, 4H), 1.60 (m, 2H)
HPLC : 100 %。
１５ｍＬのトルエン中、前記で得られた２．５ｇのアニリンの溶液に、２．４７ｇの炭酸ナトリウム（２当量）および１．６ｍＬのジブロモペンタン（１当量）を順次加える。全体を２４時間還流させる。室温に戻した後、炭酸ナトリウムを濾去し、ジクロロメタンですすぐ。濾液を減圧下で蒸発させる。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル、石油エーテル／酢酸エチル：９８／２）により精製すると、１．７２ｇの目的生成物が得られる。
収率：52％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.10 (m, 4H), 6.92 (m, 3H), 6.78 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.86 (m, 4H), 1.71 (m, 4H), 1.60 (m, 2H)
HPLC : 100 %。
工程４：Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジン（ａ）
前記工程で得られた８０６ｍｇの生成物を１０ｍＬの酢酸に溶かす。５〜１５℃の間に冷却したこの溶液に、３ｍＬの水中、１．１４ｇのナトリウム（５．８当量）の溶液を滴下する。１０分攪拌した後、反応媒体に氷を加え、生じた沈殿を濾過し、水で洗浄した後、真空乾燥させる。ニトロソ中間体に相当する褐色粉末が得られる（ＴＬＣおよびＮＭＲにより追跡）。この未精製中間体を８ｍＬのジエチルエーテルに取り、１０℃に冷却する。この溶液に、２ｍＬのジエチルエーテル中、１１９ｍｇの水素化リチウムアルミニウム（１．１当量）の懸濁液を加える。出発生成物が完全に消失するまで、全体を１時間攪拌する（ＴＬＣにより追跡）。反応媒体を１Ｎソーダ溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで数回抽出する。有機相を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて残渣を得、これをクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：９５／５）により精製する。ヒドラジンに相当する３８２ｍｇの生成物が桃色の油状物として得られる。
収率：45％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.08 (m, 5H), 6.95 (m, 1H), 6.81 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.04 (m, 4H), 1.73 (m, 4H), 1.57 (m, 2H)。
前記工程で得られた８０６ｍｇの生成物を１０ｍＬの酢酸に溶かす。５〜１５℃の間に冷却したこの溶液に、３ｍＬの水中、１．１４ｇのナトリウム（５．８当量）の溶液を滴下する。１０分攪拌した後、反応媒体に氷を加え、生じた沈殿を濾過し、水で洗浄した後、真空乾燥させる。ニトロソ中間体に相当する褐色粉末が得られる（ＴＬＣおよびＮＭＲにより追跡）。この未精製中間体を８ｍＬのジエチルエーテルに取り、１０℃に冷却する。この溶液に、２ｍＬのジエチルエーテル中、１１９ｍｇの水素化リチウムアルミニウム（１．１当量）の懸濁液を加える。出発生成物が完全に消失するまで、全体を１時間攪拌する（ＴＬＣにより追跡）。反応媒体を１Ｎソーダ溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで数回抽出する。有機相を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて残渣を得、これをクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：９５／５）により精製する。ヒドラジンに相当する３８２ｍｇの生成物が桃色の油状物として得られる。
収率：45％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.08 (m, 5H), 6.95 (m, 1H), 6.81 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.04 (m, 4H), 1.73 (m, 4H), 1.57 (m, 2H)。
工程５：５−ブロモ−２−メトキシ−４−［Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニル−メチル］−安息好酸メチル
１０ｍＬのジクロロメタン中、３６７ｍｇの前記化合物の溶液に、４１２ｍｇの製法２の酸（１．１当量）、２６０ｍｇのＥＤＣＩ（１．１当量）および４５ｍｇのＤＭＡＰ（０．３当量）を加える。出発ヒドラジンが完全に消失するまで、反応媒体を室温で、必要であれば加熱して攪拌し（１５時間以上）、その後、加水分解し、ジクロロメタンで数回抽出する。有機相を１Ｎソーダ溶液、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：７２／２５、次いで７０／３０）により精製すると、５４６ｍｇの目的生成物が得られる。
収率：76％
１H NMR(DMSO, 300 MHz) δ (ppm) : 10.65 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 6.99 (m, 4H), 6.72 (m, 4H), 3.79 (2s ブロード, 8H), 3.69 (s, 3H), 2.50 (s ブロード, 4H), 1.12 (m, 6H)
HPLC : 96 %。
１０ｍＬのジクロロメタン中、３６７ｍｇの前記化合物の溶液に、４１２ｍｇの製法２の酸（１．１当量）、２６０ｍｇのＥＤＣＩ（１．１当量）および４５ｍｇのＤＭＡＰ（０．３当量）を加える。出発ヒドラジンが完全に消失するまで、反応媒体を室温で、必要であれば加熱して攪拌し（１５時間以上）、その後、加水分解し、ジクロロメタンで数回抽出する。有機相を１Ｎソーダ溶液、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：７２／２５、次いで７０／３０）により精製すると、５４６ｍｇの目的生成物が得られる。
収率：76％
１H NMR(DMSO, 300 MHz) δ (ppm) : 10.65 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 6.99 (m, 4H), 6.72 (m, 4H), 3.79 (2s ブロード, 8H), 3.69 (s, 3H), 2.50 (s ブロード, 4H), 1.12 (m, 6H)
HPLC : 96 %。
工程６：５−ブロモ−２−メトキシ−４−［Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノ−カルボニル−メチル］安息香酸塩酸塩（１）
２ｍＬのジオキサン中、工程５で得られた１００ｍｇの生成物の溶液に、３４３μＬの１Ｎソーダ溶液（２当量）を加える。反応媒体を室温で４時間攪拌した後、減圧下で濃縮する。得られた固体を最少量の水に取り、１Ｎ塩酸溶液でｐＨ１まで酸性化する。この場合、ジクロロメタンで抽出すると、反応粗生成物が単離される。蒸発させた後、残渣をエーテルに取る。沈殿が生じ、これを濾過し、洗浄すると、５２ｍｇの目的生成物が塩酸塩として得られる。
収率：50％
MP:109℃（分解）
元素分析 Ｃ２８Ｈ３０ＢｒＮ３Ｏ５．１ＨＣｌ．１．５Ｈ２Ｏの理論値；Ｃ，５３．２２；Ｈ，５．４２；Ｎ，６．６５
測定値：Ｃ，５２．８４；Ｈ，５．０８；Ｎ，６．２４
HPLC:97 %
MS : MH+ 568/570。
２ｍＬのジオキサン中、工程５で得られた１００ｍｇの生成物の溶液に、３４３μＬの１Ｎソーダ溶液（２当量）を加える。反応媒体を室温で４時間攪拌した後、減圧下で濃縮する。得られた固体を最少量の水に取り、１Ｎ塩酸溶液でｐＨ１まで酸性化する。この場合、ジクロロメタンで抽出すると、反応粗生成物が単離される。蒸発させた後、残渣をエーテルに取る。沈殿が生じ、これを濾過し、洗浄すると、５２ｍｇの目的生成物が塩酸塩として得られる。
収率：50％
MP:109℃（分解）
元素分析 Ｃ２８Ｈ３０ＢｒＮ３Ｏ５．１ＨＣｌ．１．５Ｈ２Ｏの理論値；Ｃ，５３．２２；Ｈ，５．４２；Ｎ，６．６５
測定値：Ｃ，５２．８４；Ｈ，５．０８；Ｎ，６．２４
HPLC:97 %
MS : MH+ 568/570。
実施例２：５−ブロモ−２−メトキシ−−４［Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルフェニル）−Ｎ（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−安息香酸塩酸塩（２）
工程１：（２−ニトロ−フェニル）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミン
２ｍＬのＤＭＳＯ中、３７４μＬの２−フルオロ−ニトロベンゼンに、９６２μＬの４−トリフルオロメトキシアニリン（２当量）および６３６ｍｇのカリウムｔｅｒｔ−ブタノレート（１．６当量）を加える。全体を３時間１１０℃に加熱する。反応が完了したところで、最少量のジクロロメタンに取った媒体を加水分解した後、抽出する。有機相を水、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン、次いでシクロヘキサン／酢酸エチル：９９／１）により、５７５ｍｇの目的生成物が単離される。
収率：54％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 9.43 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.25-7.38 (m, 4H), 7.19 (d, 1H), 6.83 (t, 3H)
HPLC : 97 %
MS : MH+ 299。
工程１：（２−ニトロ−フェニル）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミン
２ｍＬのＤＭＳＯ中、３７４μＬの２−フルオロ−ニトロベンゼンに、９６２μＬの４−トリフルオロメトキシアニリン（２当量）および６３６ｍｇのカリウムｔｅｒｔ−ブタノレート（１．６当量）を加える。全体を３時間１１０℃に加熱する。反応が完了したところで、最少量のジクロロメタンに取った媒体を加水分解した後、抽出する。有機相を水、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン、次いでシクロヘキサン／酢酸エチル：９９／１）により、５７５ｍｇの目的生成物が単離される。
収率：54％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 9.43 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.25-7.38 (m, 4H), 7.19 (d, 1H), 6.83 (t, 3H)
HPLC : 97 %
MS : MH+ 299。
工程２：Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンゼン−１，２−ジアミン
この生成物（６００ｍｇ）は、実施例１の工程２の方法に従い、１０ｍＬのエタノール中、出発生成物としての５７０ｍｇの前期誘導体と、２．１６ｇの塩化スズ水和物を使用することにより得られる。
収率：定量的
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.01-7.12 (m, 4H), 6.73-6.86 (m, 2H), 6.70 (m,2H), 5.30 (ブロード, 1H)
HPLC : 96 %
MS : MH+ 269。
この生成物（６００ｍｇ）は、実施例１の工程２の方法に従い、１０ｍＬのエタノール中、出発生成物としての５７０ｍｇの前期誘導体と、２．１６ｇの塩化スズ水和物を使用することにより得られる。
収率：定量的
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.01-7.12 (m, 4H), 6.73-6.86 (m, 2H), 6.70 (m,2H), 5.30 (ブロード, 1H)
HPLC : 96 %
MS : MH+ 269。
工程３：（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミン
この生成物（３５０ｍｇ）は、実施例１の工程３の方法に従い、５ｍＬのトルエン中、４０５ｍｇの炭酸ナトリウムの存在下で、基質としての５１３ｍｇの前記アニリンと、２６１μＬのジブロモペンタンを使用することにより得られる。
収率：54％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.28 (m, 2H), 7.13 (s, 3H), 7.09 (d, 1H), 7.01 (t,1H), 6.88 (t, 1H), 6.70 (s, 1H), 2.83 (m, 4H), 1.71 (m, 4H), 1.59 (m, 2H)。
この生成物（３５０ｍｇ）は、実施例１の工程３の方法に従い、５ｍＬのトルエン中、４０５ｍｇの炭酸ナトリウムの存在下で、基質としての５１３ｍｇの前記アニリンと、２６１μＬのジブロモペンタンを使用することにより得られる。
収率：54％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.28 (m, 2H), 7.13 (s, 3H), 7.09 (d, 1H), 7.01 (t,1H), 6.88 (t, 1H), 6.70 (s, 1H), 2.83 (m, 4H), 1.71 (m, 4H), 1.59 (m, 2H)。
工程４：Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−Ｎ−（４−トリフルオロ−メトキシ−フェニル）−ヒドラジン（ｂ）
この生成物（１８０ｍｇ）は、実施例１の工程４の方法に従い、４ｍＬの酢酸中、出発生成物としての３４５ｍｇの前記誘導体と、４１０ｍｇの亜硝酸ナトリウムを使用してニトロソ中間体を得、これを４ｍＬのジエチルエーテル中、２８ｍｇの水素化リチウムアルミニウムで還元することにより得られる。
収率：50％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.04-7.22 (本体芳香族, 8H), 3.09 (m,4H), 1.83 (m, 4H), 1.59 (m, 2H)
MS : MH+ 352。
この生成物（１８０ｍｇ）は、実施例１の工程４の方法に従い、４ｍＬの酢酸中、出発生成物としての３４５ｍｇの前記誘導体と、４１０ｍｇの亜硝酸ナトリウムを使用してニトロソ中間体を得、これを４ｍＬのジエチルエーテル中、２８ｍｇの水素化リチウムアルミニウムで還元することにより得られる。
収率：50％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.04-7.22 (本体芳香族, 8H), 3.09 (m,4H), 1.83 (m, 4H), 1.59 (m, 2H)
MS : MH+ 352。
工程５：５−ブロモ−２−メトキシ−４［Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヒドラジノ−カルボニルメチル］−安息香酸メチル
この生成物（２５０ｍｇ）は、実施例１の工程５の方法に従い、１０６ｍｇのＥＤＣＩと１８ｍｇのＤＭＡＰの存在下、基質としての１７６ｍｇの前記ヒドラジンと、補助基質としての１６７ｍｇの製法２の酸を使用することにより得られる。
収率：78％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 9.32 および 9.35 (2s 比率 70/30, IH),7.93 および 7.99 (2s 比率 30/70, IH), 6.74-7.50 (m, 9H), 3.70-4.07 (3s, 8H),2.67 (m, 4H), 1.43-1.56 (m, 6H)
HPLC : 98 %
MS : MH+ 636/638。
この生成物（２５０ｍｇ）は、実施例１の工程５の方法に従い、１０６ｍｇのＥＤＣＩと１８ｍｇのＤＭＡＰの存在下、基質としての１７６ｍｇの前記ヒドラジンと、補助基質としての１６７ｍｇの製法２の酸を使用することにより得られる。
収率：78％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 9.32 および 9.35 (2s 比率 70/30, IH),7.93 および 7.99 (2s 比率 30/70, IH), 6.74-7.50 (m, 9H), 3.70-4.07 (3s, 8H),2.67 (m, 4H), 1.43-1.56 (m, 6H)
HPLC : 98 %
MS : MH+ 636/638。
工程６：５−ブロモ−２−メトキシ−４［Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヒドラジノ−カルボニルメチル］−安息香酸塩酸塩（２）
２ｍＬのジオキサン中、工程５で得られた１００ｍｇの生成物の溶液に、１．６ｍＬの１Ｎソーダ溶液（１０当量）を加える。反応媒体を室温で４時間攪拌した後、減圧下で濃縮する。得られた固体を最少量の水に取り、１Ｎ塩酸溶液でｐＨ１まで酸性化する。沈殿が生じ、これを濾過し、エーテルに取り、洗浄すると、５２ｍｇの目的生成物が塩酸塩として得られる。
収率：69％
MP:157℃（分解）
元素分析C28H27BrF3N3O5.1HCl.lH2Oの理論値 : C, 49.68 ;H, 4.47 ; N, 6.21.
測定値: C, 50.01 ; H, 4.62 ; N, 5.91.
HPLC : 98 %
MS : MH+ 622/624。
２ｍＬのジオキサン中、工程５で得られた１００ｍｇの生成物の溶液に、１．６ｍＬの１Ｎソーダ溶液（１０当量）を加える。反応媒体を室温で４時間攪拌した後、減圧下で濃縮する。得られた固体を最少量の水に取り、１Ｎ塩酸溶液でｐＨ１まで酸性化する。沈殿が生じ、これを濾過し、エーテルに取り、洗浄すると、５２ｍｇの目的生成物が塩酸塩として得られる。
収率：69％
MP:157℃（分解）
元素分析C28H27BrF3N3O5.1HCl.lH2Oの理論値 : C, 49.68 ;H, 4.47 ; N, 6.21.
測定値: C, 50.01 ; H, 4.62 ; N, 5.91.
HPLC : 98 %
MS : MH+ 622/624。
実施例３：５−ブロモ−２−メトキシ−４−［Ｎ−（３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−安息香酸塩酸塩（３）
工程１：（３−メトキシ−ベンジル）−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミン
１０ｍＬのＤＭＦ中、１ｇの２−ピペリジノアニリンに、７９５μＬの臭化３−メトキシベンジル（１当量）および１．５７ｇの炭酸カリウム（２当量）を加える。出発アニリンが消失するまで、全体を２〜３時間１００℃に加熱する。この媒体を氷上に注いだ後、酢酸エチルで抽出する。水で洗浄した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：９９／１）により、１．４６ｇの目的生成物が単離される。
収率：87％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.26 (m, 1H), 6.99 (m, 4H), 6.81 (d, 1H), 6.68 (t, 1H), 6.57 (d, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.86 (s elargi, 4H), 1.69 (s elargi, 6 H)
HPLC : 97 %
MS : MH+ 297。
工程１：（３−メトキシ−ベンジル）−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミン
１０ｍＬのＤＭＦ中、１ｇの２−ピペリジノアニリンに、７９５μＬの臭化３−メトキシベンジル（１当量）および１．５７ｇの炭酸カリウム（２当量）を加える。出発アニリンが消失するまで、全体を２〜３時間１００℃に加熱する。この媒体を氷上に注いだ後、酢酸エチルで抽出する。水で洗浄した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：９９／１）により、１．４６ｇの目的生成物が単離される。
収率：87％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.26 (m, 1H), 6.99 (m, 4H), 6.81 (d, 1H), 6.68 (t, 1H), 6.57 (d, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.86 (s elargi, 4H), 1.69 (s elargi, 6 H)
HPLC : 97 %
MS : MH+ 297。
工程２：Ｎ−（３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジン（ｃ）
実施例１の工程４の方法に従い、３ｍＬの酢酸中、出発生成物としての３５３ｍｇの前記誘導体と、４７７ｍｇの亜硝酸ナトリウムを用い、ｐＨ７に緩衝させた反応媒体から酢酸エチルで抽出することにより、ニトロソ中間体｛３７６ｍｇ）が得られる。この中間体に還流しながら２時間３０分、５ｍＬのジエチルエーテル中、１８０ｍｇの水素化リチウムアルミニウム（４当量）の懸濁液を適用し、精製後に１３８ｍｇのヒドラジンが得られる。
収率：37％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.26 (m, 1H), 6.91-7.11 (本体芳香族, 6H), 6.80 (dd, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.12 (m, 4H), 1.59-1.79 (m, 6H)。
実施例１の工程４の方法に従い、３ｍＬの酢酸中、出発生成物としての３５３ｍｇの前記誘導体と、４７７ｍｇの亜硝酸ナトリウムを用い、ｐＨ７に緩衝させた反応媒体から酢酸エチルで抽出することにより、ニトロソ中間体｛３７６ｍｇ）が得られる。この中間体に還流しながら２時間３０分、５ｍＬのジエチルエーテル中、１８０ｍｇの水素化リチウムアルミニウム（４当量）の懸濁液を適用し、精製後に１３８ｍｇのヒドラジンが得られる。
収率：37％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.26 (m, 1H), 6.91-7.11 (本体芳香族, 6H), 6.80 (dd, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.12 (m, 4H), 1.59-1.79 (m, 6H)。
工程３：５−ブロモ−２−メトキシ−４−［Ｎ−（３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニル−メチル］−安息香酸メチル
この生成物（１８３ｍｇ）は、実施例１の工程５の方法に従い、１０１ｍｇのＥＤＣＩと１６０ｍｇのＤＭＡＰの存在下で、基質としての１３７ｍｇの前記ヒドラジンと、補助基質のとしての１６ｍｇの製法２を使用することにより得られる。
収率：70％
HPLC : 100 %
MS : MH+ 596/598。
この生成物（１８３ｍｇ）は、実施例１の工程５の方法に従い、１０１ｍｇのＥＤＣＩと１６０ｍｇのＤＭＡＰの存在下で、基質としての１３７ｍｇの前記ヒドラジンと、補助基質のとしての１６ｍｇの製法２を使用することにより得られる。
収率：70％
HPLC : 100 %
MS : MH+ 596/598。
工程４：５−ブロモ−２−メトキシ−４−［Ｎ−（３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−安息香酸塩酸塩（３）
この生成物（１５２ｍｇ）は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られた生成物を使用することにより塩酸塩として得られる。
収率：82％
MP: 109-112℃
元素分析：C29H32BrN3O5.1HCl.l.5H2Oの理論値 : C, 53.92 ; H, 5.62 ;N, 6.50. 測定値 : C, 54.08 ; H, 5.67 ; N, 5.79.
HPLC : 100 %
MS : MH+ 582/584。
この生成物（１５２ｍｇ）は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られた生成物を使用することにより塩酸塩として得られる。
収率：82％
MP: 109-112℃
元素分析：C29H32BrN3O5.1HCl.l.5H2Oの理論値 : C, 53.92 ; H, 5.62 ;N, 6.50. 測定値 : C, 54.08 ; H, 5.67 ; N, 5.79.
HPLC : 100 %
MS : MH+ 582/584。
実施例４：４−［Ｎ（４−ベンジルオキシ−フェニル）−Ｎ（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−５−ブロモ−２−メトキシ−安息香酸塩酸塩（４）
工程１：（４−ベンジルオキシ−フェニル）−（２−ニトロ−フェニル）−アミン
６００μＬの２−フルオロ−ニトロベンゼンに、６ｍＬのＤＭＳＯに、１．７ｇの４−（ベンジルオキシ）アニリン（１．５当量）および１．０２ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブタノレート（１．６当量）を加える。全体を１時間３０分１１０℃に加熱する。次に、この媒体を加水分解し、および酢酸エチルで数回抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮する。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：９９／１）により、７５４ｍｇの目的生成物が単離される。
収率：41％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 9.40 (s elargi, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.23-7.45 (m, 6H), 7.17-7.21 (m, 2H), 7.05 (m, 3H), 6.71 (t, 1H), 5.09 (s, 2H)
MS : MH+ 321。
工程１：（４−ベンジルオキシ−フェニル）−（２−ニトロ−フェニル）−アミン
６００μＬの２−フルオロ−ニトロベンゼンに、６ｍＬのＤＭＳＯに、１．７ｇの４−（ベンジルオキシ）アニリン（１．５当量）および１．０２ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブタノレート（１．６当量）を加える。全体を１時間３０分１１０℃に加熱する。次に、この媒体を加水分解し、および酢酸エチルで数回抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮する。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：９９／１）により、７５４ｍｇの目的生成物が単離される。
収率：41％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 9.40 (s elargi, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.23-7.45 (m, 6H), 7.17-7.21 (m, 2H), 7.05 (m, 3H), 6.71 (t, 1H), 5.09 (s, 2H)
MS : MH+ 321。
工程２：Ｎ−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−ベンゼン−１，２−−ジアミン
この生成物（６５３ｍｇ）は、実施例１の工程２の方法に従い、１２ｍＬのエタノール中、出発生成物としての７５４ｍｇの前記誘導体と、２．６６ｇの塩化スズ水和物を使用することにより得られる。
収率：95％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 6.68-7.37 (本体芳香族, 13H), 5.01 (s,2H)
HPLC : 82 %
MS : MH+ 291。
この生成物（６５３ｍｇ）は、実施例１の工程２の方法に従い、１２ｍＬのエタノール中、出発生成物としての７５４ｍｇの前記誘導体と、２．６６ｇの塩化スズ水和物を使用することにより得られる。
収率：95％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 6.68-7.37 (本体芳香族, 13H), 5.01 (s,2H)
HPLC : 82 %
MS : MH+ 291。
工程３：（４−ベンジルオキシ−フェニル）−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミン
４ｍＬのトルエン中、前記で得られた６５３ｍｇのアニリンの溶液に、９４０μＬのＤＩＰＥＡ（２．４当量）および３０５μＬのジブロモペンタン（１当量）を加える。出発アニリンが完全に消失するまで、全体を２時間還流させる。室温に戻した後、反応媒体を加水分解し、酢酸エチルで数回抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン、次いでシクロヘキサン／酢酸エチル：９９．５／０．５）により精製すると、４８０ｍｇの目的生成物が得られる。
収率：60％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.31-7.41 (m, 5H), 7.05-7.15 (m, 4H), 6.95 (m, 3H), 6.78 (t, 3H), 6.53 (s ブロード, 1H), 5.06 (s, 2H)
HPLC : 94 %
MS : MH+ 359。
４ｍＬのトルエン中、前記で得られた６５３ｍｇのアニリンの溶液に、９４０μＬのＤＩＰＥＡ（２．４当量）および３０５μＬのジブロモペンタン（１当量）を加える。出発アニリンが完全に消失するまで、全体を２時間還流させる。室温に戻した後、反応媒体を加水分解し、酢酸エチルで数回抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン、次いでシクロヘキサン／酢酸エチル：９９．５／０．５）により精製すると、４８０ｍｇの目的生成物が得られる。
収率：60％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.31-7.41 (m, 5H), 7.05-7.15 (m, 4H), 6.95 (m, 3H), 6.78 (t, 3H), 6.53 (s ブロード, 1H), 5.06 (s, 2H)
HPLC : 94 %
MS : MH+ 359。
工程４：Ｎ−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジン（ｄ）
この生成物（２０２ｍｇ）は、実施例１の工程４の方法に従い、５ｍＬの酢酸中、出発生成物としての４８８ｍｇの前記誘導体と、５４５ｍｇの亜硝酸ナトリウムを用いてニトロソ中間体を得、これを５ｍＬのジエチルエーテル中、水素化リチウムアルミニウム（２当量）で還元することにより得られる。
収率：40％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 6.73-7.40 (本体芳香族, 13H),4.94 (s, 2H), 2.90 (m, 4H), 1.61 (m, 4H), 1.43 および 1.50 (m, 2H)。
この生成物（２０２ｍｇ）は、実施例１の工程４の方法に従い、５ｍＬの酢酸中、出発生成物としての４８８ｍｇの前記誘導体と、５４５ｍｇの亜硝酸ナトリウムを用いてニトロソ中間体を得、これを５ｍＬのジエチルエーテル中、水素化リチウムアルミニウム（２当量）で還元することにより得られる。
収率：40％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 6.73-7.40 (本体芳香族, 13H),4.94 (s, 2H), 2.90 (m, 4H), 1.61 (m, 4H), 1.43 および 1.50 (m, 2H)。
工程５；４−［Ｎ−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−５−ブロモ−２−メトキシ−安息香酸メチル
この生成物（１９３ｍｇ）は、実施例１の工程５の方法に従い、１１４ｍｇのＥＤＣＩと２０ｍｇのＤＭＡＰの存在下で、基質としての２０２ｍｇの前記ヒドラジンと、補助基質としての製法２から得られた１８０ｍｇの酸を使用することにより得られる。
収率：54％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 9.37 (s elargi, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.30-7.37 (m,5H), 7.05-7.30 (m, 2H), 6.70-6.84 (m, 5H), 4.99 (d, 2H), 3.68-4.08 (3s, 8H), 2.66 (m,4H), 1.43-1.63 (m, 6H)。
この生成物（１９３ｍｇ）は、実施例１の工程５の方法に従い、１１４ｍｇのＥＤＣＩと２０ｍｇのＤＭＡＰの存在下で、基質としての２０２ｍｇの前記ヒドラジンと、補助基質としての製法２から得られた１８０ｍｇの酸を使用することにより得られる。
収率：54％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 9.37 (s elargi, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.30-7.37 (m,5H), 7.05-7.30 (m, 2H), 6.70-6.84 (m, 5H), 4.99 (d, 2H), 3.68-4.08 (3s, 8H), 2.66 (m,4H), 1.43-1.63 (m, 6H)。
工程６：４−［Ｎ−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−５−ブロモ−２−メトキシ−安息香酸塩酸塩（４）
この生成物は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られた生成物を使用することにより得られる。逆相クロマトグラフィー（条件：Ｃ１８カラム、２１．２×１５０ｍｍ、無勾配モード３０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ、流速：１５ｍＬ／分、波長：２２０および２５４ｎｍ）により精製した後、１Ｎ塩酸溶液で処理すると、目的生成物が塩酸塩として単離できた（４０ｍｇ）。
収率：21％
MP:114℃
HPLC : 98 %
MS : MH+ 644/646。
この生成物は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られた生成物を使用することにより得られる。逆相クロマトグラフィー（条件：Ｃ１８カラム、２１．２×１５０ｍｍ、無勾配モード３０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ、流速：１５ｍＬ／分、波長：２２０および２５４ｎｍ）により精製した後、１Ｎ塩酸溶液で処理すると、目的生成物が塩酸塩として単離できた（４０ｍｇ）。
収率：21％
MP:114℃
HPLC : 98 %
MS : MH+ 644/646。
実施例５：５−ブロモ−４−｛Ｎ［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル｝−２−メトキシ−安息香酸塩酸塩（５）
工程１：１−ニトロ−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼン
２８ｍＬのジメチルホルムアミド中、１．５ｍＬの４−フルオロニトロベンゼンの溶液に、１．７５ｇの４−フルオロニトロベンゼン（１．１当量）および２．１５ｇの炭酸カリウム（１．１当量）を順次加える。全体を４時間３０分１５０℃に加熱する。室温に戻した後、媒体を氷上に注ぎ、３０分間攪拌する。沈殿が生じ、これを濾過し、水ですすいだ後、乾燥させる（３．０２ｇ）。
収率：91％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 8.20 (d, 2H), 6.97-7.16 (本体芳香族, 6H)。
工程１：１−ニトロ−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼン
２８ｍＬのジメチルホルムアミド中、１．５ｍＬの４−フルオロニトロベンゼンの溶液に、１．７５ｇの４−フルオロニトロベンゼン（１．１当量）および２．１５ｇの炭酸カリウム（１．１当量）を順次加える。全体を４時間３０分１５０℃に加熱する。室温に戻した後、媒体を氷上に注ぎ、３０分間攪拌する。沈殿が生じ、これを濾過し、水ですすいだ後、乾燥させる（３．０２ｇ）。
収率：91％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 8.20 (d, 2H), 6.97-7.16 (本体芳香族, 6H)。
工程２：４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルアミン
５０ｍＬのエタノール中、前記工程で得られた３．０２の生成物の溶液に、１４．６ｇの塩化スズ水和物（５当量）を加える。全体を１時間還流させる。室温に戻した後、媒体を氷上にそそぎ、４Ｎソーダ溶液でｐＨ１０まで塩基性化し、酢酸エチルで数回抽出する。回収した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させると、２．６ｇの目的生成物が得られる。
収率：定量的
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 6.82-7.03 (本体芳香族, 6H), 6.71-6.79 (m, 2H)
MS : MH+ 204。
５０ｍＬのエタノール中、前記工程で得られた３．０２の生成物の溶液に、１４．６ｇの塩化スズ水和物（５当量）を加える。全体を１時間還流させる。室温に戻した後、媒体を氷上にそそぎ、４Ｎソーダ溶液でｐＨ１０まで塩基性化し、酢酸エチルで数回抽出する。回収した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させると、２．６ｇの目的生成物が得られる。
収率：定量的
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 6.82-7.03 (本体芳香族, 6H), 6.71-6.79 (m, 2H)
MS : MH+ 204。
工程３：［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−（２−ニトロ−フェニル）−アミン
この生成物（７９０ｍｇ）は、実施例４の工程１の方法に従い、９ｍＬのＤＭＳＯ中、１．５３ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブタノレートの存在下で、９００μＬの２フルオロ−ニトロベンゼンと前記工程で得られた２．６ｇの生成物を使用することにより得られる。
収率：28％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 9.46 (s ブロード, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.42 (t, 1H),7.28 (m, 2H), 7.05-7.19 (本体芳香族, 7H), 6.77 (t, 1H)
HPLC : 92 %
MS : MH+ 325。
この生成物（７９０ｍｇ）は、実施例４の工程１の方法に従い、９ｍＬのＤＭＳＯ中、１．５３ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブタノレートの存在下で、９００μＬの２フルオロ−ニトロベンゼンと前記工程で得られた２．６ｇの生成物を使用することにより得られる。
収率：28％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 9.46 (s ブロード, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.42 (t, 1H),7.28 (m, 2H), 7.05-7.19 (本体芳香族, 7H), 6.77 (t, 1H)
HPLC : 92 %
MS : MH+ 325。
工程４：Ｎ−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−ベンゼン−１，２−ジアミン
この生成物（６３７ｍｇ）は、実施例１の工程２の方法に従い、１２ｍＬのエタノール中、出発生成物としての７５０ｍｇの前記誘導体と、２．６１ｇの塩化スズ水和物を使用することにより得られる。
収率：93％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 6.17-7.13 (本体芳香族, 12H)
HPLC : 92 %
MS : MH+ 295。
この生成物（６３７ｍｇ）は、実施例１の工程２の方法に従い、１２ｍＬのエタノール中、出発生成物としての７５０ｍｇの前記誘導体と、２．６１ｇの塩化スズ水和物を使用することにより得られる。
収率：93％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 6.17-7.13 (本体芳香族, 12H)
HPLC : 92 %
MS : MH+ 295。
工程５：［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミン
この生成物（７１５ｍｇ）は、実施例４の工程３の方法に従い、４ｍＬのトルエン中、出発生成物としての６３５ｍｇの前記誘導体、２９４μＭのジブロモペンタンおよび９０５μＬのＤＩＰＥＡを使用することにより得られる。
収率：91％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 6.79-7.26 (本体芳香族, 12H), 6.63 (s ブロード, 1H), 2.84 (m, 4H), 1.74 (m, 4H), 1.60 (m, 2H)
HPLC : 98 %
MS : MH+ 363。
この生成物（７１５ｍｇ）は、実施例４の工程３の方法に従い、４ｍＬのトルエン中、出発生成物としての６３５ｍｇの前記誘導体、２９４μＭのジブロモペンタンおよび９０５μＬのＤＩＰＥＡを使用することにより得られる。
収率：91％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 6.79-7.26 (本体芳香族, 12H), 6.63 (s ブロード, 1H), 2.84 (m, 4H), 1.74 (m, 4H), 1.60 (m, 2H)
HPLC : 98 %
MS : MH+ 363。
工程６：Ｎ−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジン（ｅ）
この生成物（２７５ｍｇ）は、実施例１の工程４の方法に従い、７ｍＬの酢酸中、出発生成物としての７１５ｍｇの前記誘導体と、７９１ｍｇの亜硝酸ナトリウムを用いてニトロソ中間体を得、これを７ｍＬのジエチルエーテル中、１５０ｍｇの水素化リチウムアルミニウムで還元することにより得られる。
収率：37％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 6.83-7.19 (本体芳香族, 12H), 3.00 (m, 4H), 1.73 (m, 4H), 1.58 (m, 2H)。
この生成物（２７５ｍｇ）は、実施例１の工程４の方法に従い、７ｍＬの酢酸中、出発生成物としての７１５ｍｇの前記誘導体と、７９１ｍｇの亜硝酸ナトリウムを用いてニトロソ中間体を得、これを７ｍＬのジエチルエーテル中、１５０ｍｇの水素化リチウムアルミニウムで還元することにより得られる。
収率：37％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 6.83-7.19 (本体芳香族, 12H), 3.00 (m, 4H), 1.73 (m, 4H), 1.58 (m, 2H)。
工程７：５−ブロモ−４−｛Ｎ−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル｝−２−メトキシ−安息香酸メチル
この生成物（３３６ｍｇ）は、実施例１の工程５の方法に従い、１５４ｍｇのＥＤＣＩおよび２７ｍｇのＤＭＡＰの存在下で、基質としての２７５ｍｇの前記ヒドラジンと、補助基質のとしての２４３ｍｇの製法２の酸を使用することにより得られる。
収率：69％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 9.35 (s ブロード, 1H), 7.98 (d, 1H),6.73-7.50 （本体芳香族, 13H), 3.69-4.13 (3s, 8H), 2.72 (m, 4H), 1.46-1.60 (m,6H)
HPLC : 95 %
MS : MH+ 662/664。
この生成物（３３６ｍｇ）は、実施例１の工程５の方法に従い、１５４ｍｇのＥＤＣＩおよび２７ｍｇのＤＭＡＰの存在下で、基質としての２７５ｍｇの前記ヒドラジンと、補助基質のとしての２４３ｍｇの製法２の酸を使用することにより得られる。
収率：69％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 9.35 (s ブロード, 1H), 7.98 (d, 1H),6.73-7.50 （本体芳香族, 13H), 3.69-4.13 (3s, 8H), 2.72 (m, 4H), 1.46-1.60 (m,6H)
HPLC : 95 %
MS : MH+ 662/664。
工程８：５−ブロモ−４−｛Ｎ−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル｝−２−メトキシ−安息香酸塩酸塩（５）
この生成物は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られた生成物を使用することにより得られる。画分の逆相クロマトグラフィー（条件：Ｃ１８カラム、２１．２×１５０ｍｍ、無勾配モード３０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ、流速：１５ｍＬ／分、波長２２０および２５４ｎｍ）により精製した後、１Ｎ塩酸溶液で処理すると、目的生成物が塩酸塩として単離することができた（４３ｍｇ）。
推定収率：44％
MP:224-231℃
元素分析：C33H31BrFN3O5.1HCl.lH2Oの理論値 : C, 56.38 ; H, 4.88 ; N, 5.98. 測定値 : C, 56.28 ; H, 4.91 ; N, 5.78.
HPLC : 98 %
MS : MH+ 648/650。
この生成物は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られた生成物を使用することにより得られる。画分の逆相クロマトグラフィー（条件：Ｃ１８カラム、２１．２×１５０ｍｍ、無勾配モード３０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ、流速：１５ｍＬ／分、波長２２０および２５４ｎｍ）により精製した後、１Ｎ塩酸溶液で処理すると、目的生成物が塩酸塩として単離することができた（４３ｍｇ）。
推定収率：44％
MP:224-231℃
元素分析：C33H31BrFN3O5.1HCl.lH2Oの理論値 : C, 56.38 ; H, 4.88 ; N, 5.98. 測定値 : C, 56.28 ; H, 4.91 ; N, 5.78.
HPLC : 98 %
MS : MH+ 648/650。
実施例６：５−ブロモ−２−メトキシ−４−｛Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）−エチル］−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニル−メチル｝−安息香酸塩酸塩（６）
工程１：［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミン
１０ｍＬのＤＭＦ中、１ｇの２−ピペリジノアニリンに、１．７２ｍＬの塩化４−メトキシフェネチル（２当量）および２．３５ｇの炭酸カリウム（３当量）を加える。全体を６０時間１００℃に加熱した後、氷上にそそぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。残渣の数回のシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル、石油エーテル／酢酸エチル：９８／２）により、２５５ｍｇの目的生成物が単離できた。
収率：14％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.17 (d, 2H), 6.99 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 6.66 (m, 2H), 4.77 (s ブロード, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.36 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.72 (s ブロード, 4H), 1.57 (m, 6H)。
工程１：［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミン
１０ｍＬのＤＭＦ中、１ｇの２−ピペリジノアニリンに、１．７２ｍＬの塩化４−メトキシフェネチル（２当量）および２．３５ｇの炭酸カリウム（３当量）を加える。全体を６０時間１００℃に加熱した後、氷上にそそぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。残渣の数回のシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル、石油エーテル／酢酸エチル：９８／２）により、２５５ｍｇの目的生成物が単離できた。
収率：14％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.17 (d, 2H), 6.99 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 6.66 (m, 2H), 4.77 (s ブロード, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.36 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.72 (s ブロード, 4H), 1.57 (m, 6H)。
工程２：Ｎ−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジン（ｆ）
この生成物（１６０ｍｇ）は、実施例１の工程４の方法に従い、３ｍＬの酢酸中、出発生成物としての２５０ｍｇの前記誘導体と、３２２ｍｇの亜硝酸ナトリウムを用いてニトロソ中間体を得、これを３ｍＬのテトラヒドロフラン中で還流させながら１０３ｍｇの水素化リチウムアルミニウム（４当量）で還元することにより得られる。
収率：61％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 6.80-7.38 (本体芳香族, 8H), 3.77 (s, 3H), 3.42 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.93 (m, 4H), 1.55-1.70 (m, 6H)
HPLC : 88 %
MS : MH+ 326。
この生成物（１６０ｍｇ）は、実施例１の工程４の方法に従い、３ｍＬの酢酸中、出発生成物としての２５０ｍｇの前記誘導体と、３２２ｍｇの亜硝酸ナトリウムを用いてニトロソ中間体を得、これを３ｍＬのテトラヒドロフラン中で還流させながら１０３ｍｇの水素化リチウムアルミニウム（４当量）で還元することにより得られる。
収率：61％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 6.80-7.38 (本体芳香族, 8H), 3.77 (s, 3H), 3.42 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.93 (m, 4H), 1.55-1.70 (m, 6H)
HPLC : 88 %
MS : MH+ 326。
工程３：５−ブロモ−２−メトキシ−４−｛Ｎ−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノ−カルボニルメチル｝−安息香酸メチル
３ｍＬのジメチルホルムアミド中、１６０ｍｇの前記化合物の溶液に、１６４ｍｇの製法２の酸（１．１当量）、１０４ｍｇのＥＤＣＩ（１．１当量）および７３ｍｇのＨＯＢｔ（１．１当量）を加える。反応媒体を室温で３０分間攪拌した後、１時間３０分４０℃に加熱する。反応粗生成物を氷上にそそぎ、酢酸エチルで数回抽出する。回収した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。まず、残渣のシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：９５／５．８０／２０、次いで５０／５０）で生成物を単離することができ、次に逆相クロマトグラフィー（条件：Ｃ１８カラム、２１．２×１５０ｍｍ、無勾配モード３０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ、流速：１５ｍＬ／分、波長：２２０および２５４ｎｍ）により精製すると、９０ｍｇの目的生成物がＴＦＡ塩として得られる。
収率：25％
１H NMR(DMSO, 300 MHz) δ (ppm) : 12.15 (s ブロード, 1H), 11.53 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.03 (d, 3H), 6.76 (d, 2H), 3.86 および3.83 (2s, 10H), 3.73 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.98 (m, 2H), 2.85 (t, 2H), 1.79 (m, 4H), 1.34 (m, 2H)
HPLC : 99 %
MS : MH+ 610/612。
３ｍＬのジメチルホルムアミド中、１６０ｍｇの前記化合物の溶液に、１６４ｍｇの製法２の酸（１．１当量）、１０４ｍｇのＥＤＣＩ（１．１当量）および７３ｍｇのＨＯＢｔ（１．１当量）を加える。反応媒体を室温で３０分間攪拌した後、１時間３０分４０℃に加熱する。反応粗生成物を氷上にそそぎ、酢酸エチルで数回抽出する。回収した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。まず、残渣のシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：９５／５．８０／２０、次いで５０／５０）で生成物を単離することができ、次に逆相クロマトグラフィー（条件：Ｃ１８カラム、２１．２×１５０ｍｍ、無勾配モード３０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ、流速：１５ｍＬ／分、波長：２２０および２５４ｎｍ）により精製すると、９０ｍｇの目的生成物がＴＦＡ塩として得られる。
収率：25％
１H NMR(DMSO, 300 MHz) δ (ppm) : 12.15 (s ブロード, 1H), 11.53 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.03 (d, 3H), 6.76 (d, 2H), 3.86 および3.83 (2s, 10H), 3.73 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.98 (m, 2H), 2.85 (t, 2H), 1.79 (m, 4H), 1.34 (m, 2H)
HPLC : 99 %
MS : MH+ 610/612。
工程４：５−ブロモ−２−メトキシ−４−｛Ｎ−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル｝−安息香酸塩酸塩（６）
この生成物（６３ｍｇ）は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られた生成物を使用することにより得られる。
収率：68％
MP:162-176℃
元素分析：C30H34BrN3O5.1HCl.l.5H2Oの理論値 : C, 54.59 ; H, 5.80 ; N, 6,.37. 測定値 : C, 54.65 ; H, 5.31 ; N, 5.85.
HPLC : 90 %
MS : MH+ 596/598。
この生成物（６３ｍｇ）は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られた生成物を使用することにより得られる。
収率：68％
MP:162-176℃
元素分析：C30H34BrN3O5.1HCl.l.5H2Oの理論値 : C, 54.59 ; H, 5.80 ; N, 6,.37. 測定値 : C, 54.65 ; H, 5.31 ; N, 5.85.
HPLC : 90 %
MS : MH+ 596/598。
実施例７：５−ブロモ−２−メトキシ−４−［Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニル−メチル］−安息香酸塩酸塩（７）
工程１：（４−メトキシ−フェニル）−（２−メチル−６−ニトロ−フェニル）−アミン
この生成物（４８７ｍｇ）は、実施例４の工程１の方法に従い、９ｍＬのＤＭＳＯ中、１．１６ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブタノレートの存在下、１ｇの２−フルオロ−３−メチル−ニトロベンゼンおよび１．１９ｇの４−メトキシアニリンを使用することにより得られる。
収率：29％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.99 (d, 1H), 7.37 (m, IH), 6.96 (t, 1H), 6.78 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 1.99 (s, 3H)。
工程１：（４−メトキシ−フェニル）−（２−メチル−６−ニトロ−フェニル）−アミン
この生成物（４８７ｍｇ）は、実施例４の工程１の方法に従い、９ｍＬのＤＭＳＯ中、１．１６ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブタノレートの存在下、１ｇの２−フルオロ−３−メチル−ニトロベンゼンおよび１．１９ｇの４−メトキシアニリンを使用することにより得られる。
収率：29％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.99 (d, 1H), 7.37 (m, IH), 6.96 (t, 1H), 6.78 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 1.99 (s, 3H)。
工程２：Ｎ２−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン
この生成物（４２８ｍｇ）は、実施例１の工程２の方法に従い、６ｍＬのエタノール中、出発生成物としての４８７ｍｇの前記誘導体と、２．１３ｇの塩化スズ水和物を使用することにより得られる。
収率：99％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 6.99 (t, 1H), 6.75 (m, 2H), 6.65 (d, 2H), 6.52(m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)。
この生成物（４２８ｍｇ）は、実施例１の工程２の方法に従い、６ｍＬのエタノール中、出発生成物としての４８７ｍｇの前記誘導体と、２．１３ｇの塩化スズ水和物を使用することにより得られる。
収率：99％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 6.99 (t, 1H), 6.75 (m, 2H), 6.65 (d, 2H), 6.52(m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)。
工程３：（４−メトキシ−フェニル）−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミン
この生成物（２５０ｍｇ）は、実施例４の工程３の方法に従い、８ｍＬのトルエン中、出発生成物としての４２５ｍｇの前記誘導体、２５３μＬのジブロモペンタンおよび７７８μＬのＤＩＰＥＡを使用することにより得られる。
収率：45％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 6.95 (m, 3H), 6.78 (m, 2H), 6.67 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.73 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.59 (m, 6H)。
この生成物（２５０ｍｇ）は、実施例４の工程３の方法に従い、８ｍＬのトルエン中、出発生成物としての４２５ｍｇの前記誘導体、２５３μＬのジブロモペンタンおよび７７８μＬのＤＩＰＥＡを使用することにより得られる。
収率：45％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 6.95 (m, 3H), 6.78 (m, 2H), 6.67 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.73 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.59 (m, 6H)。
工程４：Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−イル−フェニル）−ヒドラジン（ｇ）
実施例１の工程４の方法に従い、３ｍＬの酢酸中、出発生成物としての２５０ｍｇの前記誘導体と、３３７ｍｇの亜硝酸ナトリウムを用い、ｐＨ７に緩衝させた反応媒体からジクロロメタンで抽出することにより、ニトロソ中間体（２７０ｍｇ）が得られる。この中間体に還流しながら３ｍＬのテトラヒドロフラン中、１２６ｍｇの水素化リチウムアルミニウム（４当量）の懸濁液を適用すると、精製後に１２９ｍｇのヒドラジンを得ることができる。
収率：49％
MS : MH+ 312。
実施例１の工程４の方法に従い、３ｍＬの酢酸中、出発生成物としての２５０ｍｇの前記誘導体と、３３７ｍｇの亜硝酸ナトリウムを用い、ｐＨ７に緩衝させた反応媒体からジクロロメタンで抽出することにより、ニトロソ中間体（２７０ｍｇ）が得られる。この中間体に還流しながら３ｍＬのテトラヒドロフラン中、１２６ｍｇの水素化リチウムアルミニウム（４当量）の懸濁液を適用すると、精製後に１２９ｍｇのヒドラジンを得ることができる。
収率：49％
MS : MH+ 312。
工程５：５−ブロモ−２−メトキシ−４−［Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノ−カルボニルメチル］−安息香酸メチル（７ａ）
４ｍＬのジクロロメタン中、１２９ｍｇの製法２で得られた酸（１．１当量）の溶液に、１００μＬの塩化チオニル（３．３当量）および１滴のジメチルホルムアミドを加える。全体を室温で１時間攪拌した後、減圧下で蒸発させる。これにより得られた酸塩化物を４ｍＬのトルエンに取ったものに．３ｍＬのトルエン中、１２９ｍｇの前記ヒドラジンの溶液、および６５μＬのトリエチルアミン（１．１当量）を順次加える。この媒体を一晩４０℃に加熱し、次いで室温に戻した後に加水分解し、酢酸エチルで数回抽出する。回収した有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（条件：Ｃ１８カラム、２１．２×１５０ｍｍ、無勾配モード３５％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ、流速：１５ｍＬ／分、波長：２２０および２５４ｎｍ）により精製すると、１１０ｍｇの目的生成物がＴＦＡ塩として得られる。
収率：37％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 12.52 (s ブロード, 1H), 11.12 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.79 (d, 2H), 6.56 (d, 2H), 4.03 (m, 2H),3.89 (s, 6H), 3.75 (s, 3H), 3.42 (m, 3H), 3.06 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.79-2.01 (m, 5H),1.50 (m, 1H)
HPLC : 93 %
MS : MH+ 596/598。
４ｍＬのジクロロメタン中、１２９ｍｇの製法２で得られた酸（１．１当量）の溶液に、１００μＬの塩化チオニル（３．３当量）および１滴のジメチルホルムアミドを加える。全体を室温で１時間攪拌した後、減圧下で蒸発させる。これにより得られた酸塩化物を４ｍＬのトルエンに取ったものに．３ｍＬのトルエン中、１２９ｍｇの前記ヒドラジンの溶液、および６５μＬのトリエチルアミン（１．１当量）を順次加える。この媒体を一晩４０℃に加熱し、次いで室温に戻した後に加水分解し、酢酸エチルで数回抽出する。回収した有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（条件：Ｃ１８カラム、２１．２×１５０ｍｍ、無勾配モード３５％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ、流速：１５ｍＬ／分、波長：２２０および２５４ｎｍ）により精製すると、１１０ｍｇの目的生成物がＴＦＡ塩として得られる。
収率：37％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 12.52 (s ブロード, 1H), 11.12 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.79 (d, 2H), 6.56 (d, 2H), 4.03 (m, 2H),3.89 (s, 6H), 3.75 (s, 3H), 3.42 (m, 3H), 3.06 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.79-2.01 (m, 5H),1.50 (m, 1H)
HPLC : 93 %
MS : MH+ 596/598。
工程６：５−ブロモ−２−メトキシ−４−［Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニル−メチル］−安息香酸塩酸塩（７）
この生成物（６１ｍｇ）は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られた生成物を使用することにより塩酸塩として得られる。
収率：53％
MP:155-168℃
元素分析：C29H32BrN3O5.1HCl.l.75H2Oの理論値 : C, 53.55 ;H, 5.66 ; N, 6.46. 測定値 : C, 53.28 ; H, 5.69 ; N, 6.12.
HPLC : 100 %
MS : MH+ 582/584。
この生成物（６１ｍｇ）は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られた生成物を使用することにより塩酸塩として得られる。
収率：53％
MP:155-168℃
元素分析：C29H32BrN3O5.1HCl.l.75H2Oの理論値 : C, 53.55 ;H, 5.66 ; N, 6.46. 測定値 : C, 53.28 ; H, 5.69 ; N, 6.12.
HPLC : 100 %
MS : MH+ 582/584。
実施例８：５−ブロモ−２−メトキシ−４−［Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−安息香酸塩酸塩（８）
工程１：（４−メトキシ−ベンジル）−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミン
この生成物（６４４ｍｇ）は、実施例３の工程１の方法に従い、１０ｍＬのＤＭＦ中、１ｇの２−ピペリジノアニリン、９８２μＬの臭化４−メトキシベンジル（１．２当量）および１．６ｇの炭酸カリウム（２当量）を使用することにより得られる。
収率：40％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.42 (d, 2H), 7.11 (m, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.81 (td, 1H), 6.75 (dd, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.99 (s ブロード, 4H), 1.82 (m, 6H)
HPLC : 100 %
MS : MH+ 297。
工程１：（４−メトキシ−ベンジル）−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミン
この生成物（６４４ｍｇ）は、実施例３の工程１の方法に従い、１０ｍＬのＤＭＦ中、１ｇの２−ピペリジノアニリン、９８２μＬの臭化４−メトキシベンジル（１．２当量）および１．６ｇの炭酸カリウム（２当量）を使用することにより得られる。
収率：40％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.42 (d, 2H), 7.11 (m, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.81 (td, 1H), 6.75 (dd, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.99 (s ブロード, 4H), 1.82 (m, 6H)
HPLC : 100 %
MS : MH+ 297。
工程２：Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジン（ｈ）
この生成物（２７５ｍｇ）は、実施例１の工程４の方法に従い、３ｍＬの酢酸中、出発生成物としての２９０ｍｇの前記誘導体と、３９２ｍｇの亜硝酸ナトリウムを用いてニトロソ中間体を得、これを還流しながら４ｍＬのテトラヒドロフラン中、１４０ｍｇの水素化リチウムアルミニウム（４当量）で還元することにより得られる。
収率：90％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.23 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.00 (m, 3H), 6.87 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.10 (m, 4H), 1.59-1.77 (m, 6H)
HPLC : 96%
MS : MH+ 312。
この生成物（２７５ｍｇ）は、実施例１の工程４の方法に従い、３ｍＬの酢酸中、出発生成物としての２９０ｍｇの前記誘導体と、３９２ｍｇの亜硝酸ナトリウムを用いてニトロソ中間体を得、これを還流しながら４ｍＬのテトラヒドロフラン中、１４０ｍｇの水素化リチウムアルミニウム（４当量）で還元することにより得られる。
収率：90％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.23 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.00 (m, 3H), 6.87 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.10 (m, 4H), 1.59-1.77 (m, 6H)
HPLC : 96%
MS : MH+ 312。
工程３：５−ブロモ−２−メトキシ−４−［Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−安息香酸メチル
この生成物は、実施例７の工程５の方法に従い、酸塩化物を形成させるために１滴のジメチルホルムアミドの存在下、１６１ｍｇの製法２の酸および１１６μＬの塩化チオニル、ならびにカップリングのために７４μＬのトリエチルアミンの存在下、１５０ｍｇの前記ヒドラジンを使用することにより得られる。逆相クロマトグラフィー（条件：Ｃ１８カラム、２１．２×１５０ｍｍ、無勾配モード３５％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ、流速：１５ｍＬ／分、波長：２２０および２５４ｎｍ）により精製すると、８０ｍｇの目的生成物がＴＦＡ塩として単離できた。
収率：23％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 11.90 (s ブロード), 10.57 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.12 (d, 2H), 6.76 (m, 3H), 4.47 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.78, 3.86 および 3.89 (3s, 9H), 3.64 (s, 2H), 2.95-3.15 (m, 3H), 1.93 および 2.09 (2m, 5H), 1.49 (m, 1H)
HPLC : 93 %
MS : MH+ 596/598。
この生成物は、実施例７の工程５の方法に従い、酸塩化物を形成させるために１滴のジメチルホルムアミドの存在下、１６１ｍｇの製法２の酸および１１６μＬの塩化チオニル、ならびにカップリングのために７４μＬのトリエチルアミンの存在下、１５０ｍｇの前記ヒドラジンを使用することにより得られる。逆相クロマトグラフィー（条件：Ｃ１８カラム、２１．２×１５０ｍｍ、無勾配モード３５％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ、流速：１５ｍＬ／分、波長：２２０および２５４ｎｍ）により精製すると、８０ｍｇの目的生成物がＴＦＡ塩として単離できた。
収率：23％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 11.90 (s ブロード), 10.57 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.12 (d, 2H), 6.76 (m, 3H), 4.47 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.78, 3.86 および 3.89 (3s, 9H), 3.64 (s, 2H), 2.95-3.15 (m, 3H), 1.93 および 2.09 (2m, 5H), 1.49 (m, 1H)
HPLC : 93 %
MS : MH+ 596/598。
工程４：５−ブロモ−２−メトキシ−４−［Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−安息香酸塩酸塩（８）
この生成物（３６ｍｇ）は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られた生成物を使用することにより塩酸塩として得られる。
収率：43％
MP:140-171℃
元素分析：C29H32BrN3O5.1HCl.l.75H2Oの理論値 : C, 53.55 ; H, 5.66 ; N, 6.46. 測定値: C, 53.52 ; H, 5.58 ; N, 5.97.
HPLC : 98 %
MS : MH+ 582/584。
この生成物（３６ｍｇ）は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られた生成物を使用することにより塩酸塩として得られる。
収率：43％
MP:140-171℃
元素分析：C29H32BrN3O5.1HCl.l.75H2Oの理論値 : C, 53.55 ; H, 5.66 ; N, 6.46. 測定値: C, 53.52 ; H, 5.58 ; N, 5.97.
HPLC : 98 %
MS : MH+ 582/584。
実施例９：５−ブロモ−４−［Ｎ−（４−シクロヘキシル−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−２−メトキシ−安息香酸塩酸塩（９）
工程１：（４−シクロヘキシル−フェニル）−（２−ニトロ−フェニル）−アミン
この生成物（２８０ｍｇ）は、実施例４の工程１の方法に従い、４ｍＬのＤＭＳＯ中、６８３ｍｇのカリウムｔｅｒｔ−ブタノレートの存在下、４００μＬの２−フルオロ−ニトロベンゼンおよび１ｇの４−シクロヘキシルアニリンを使用することにより得られる。
収率：25％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 9.47 (s ブロード, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.71 (d, 1H),7.45 (t, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.10-7.24 (m, 3H), 6.71 (t, 1H), 2.53 (m, 1H), 1.35-1.95 (2m,10H)
HPLC : 87 %
MS : MH+ 297。
工程１：（４−シクロヘキシル−フェニル）−（２−ニトロ−フェニル）−アミン
この生成物（２８０ｍｇ）は、実施例４の工程１の方法に従い、４ｍＬのＤＭＳＯ中、６８３ｍｇのカリウムｔｅｒｔ−ブタノレートの存在下、４００μＬの２−フルオロ−ニトロベンゼンおよび１ｇの４−シクロヘキシルアニリンを使用することにより得られる。
収率：25％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 9.47 (s ブロード, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.71 (d, 1H),7.45 (t, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.10-7.24 (m, 3H), 6.71 (t, 1H), 2.53 (m, 1H), 1.35-1.95 (2m,10H)
HPLC : 87 %
MS : MH+ 297。
工程２：Ｎ−（４−シクロヘキシル−フェニル）−ベンゼン−１，２−ジアミン
この生成物（１５４ｍｇ）は、実施例１の工程２の方法に従い、４ｍＬのエタノール中、出発生成物としての２８０ｍｇの前記誘導体と、１．０７ｇの塩化スズ水和物を使用することにより得られる。
収率：61％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 6.95-7.12 (m, 4H), 6.68-6.82 (m, 4H), 2.40 (m,IH), 1.40 および 1.80 (2m, 10H)
HPLC : 91 %
MS : MH+ 267。
この生成物（１５４ｍｇ）は、実施例１の工程２の方法に従い、４ｍＬのエタノール中、出発生成物としての２８０ｍｇの前記誘導体と、１．０７ｇの塩化スズ水和物を使用することにより得られる。
収率：61％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 6.95-7.12 (m, 4H), 6.68-6.82 (m, 4H), 2.40 (m,IH), 1.40 および 1.80 (2m, 10H)
HPLC : 91 %
MS : MH+ 267。
工程３：（４−シクロヘキシル−フェニル）−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミン
この生成物（３９５ｍｇ）は、実施例４の工程３の方法に従い、１０ｍＬのトルエン中、出発生成物としての７００ｍｇの前記誘導体、３５７μＬのジブロモペンタンおよび１．１ｍＬのＤＩＰＥＡを使用することにより得られる。
収率：45％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.30 (m,1H), 7.05-7.16 (m, 5H), 6.97 (t, 1H), 6.80 (t, 1H), 6.64 (s ブロード, 1H), 2.82 (m, 4H), 2.45 (m, 1H), 1.35-1.90 (m, 16H)。
この生成物（３９５ｍｇ）は、実施例４の工程３の方法に従い、１０ｍＬのトルエン中、出発生成物としての７００ｍｇの前記誘導体、３５７μＬのジブロモペンタンおよび１．１ｍＬのＤＩＰＥＡを使用することにより得られる。
収率：45％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.30 (m,1H), 7.05-7.16 (m, 5H), 6.97 (t, 1H), 6.80 (t, 1H), 6.64 (s ブロード, 1H), 2.82 (m, 4H), 2.45 (m, 1H), 1.35-1.90 (m, 16H)。
工程４：Ｎ−（４−シクロヘキシル−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジン（ｉ）
この生成物（８０ｍｇ）は、実施例１の工程４の方法に従い、３ｍＬの酢酸中、出発生成物としての２００ｍｇの前記誘導体と２４０ｍｇの亜硝酸ナトリウムを用いてニトロソ中間体を得、これを還流しながら３ｍＬのテトラヒドロフラン中、１８１ｍｇの水素化リチウムおよびアルミニウム（８当量）で還元することにより得られる。
収率：38％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 6.75-7.25 (本体芳香族, 8H), 4.75 (s elargi), 2.97 (m, 4H), 2.42 (m, 1H), 1.25-1.90 (芳香族本体, 16H)
MS : MH+ 350。
この生成物（８０ｍｇ）は、実施例１の工程４の方法に従い、３ｍＬの酢酸中、出発生成物としての２００ｍｇの前記誘導体と２４０ｍｇの亜硝酸ナトリウムを用いてニトロソ中間体を得、これを還流しながら３ｍＬのテトラヒドロフラン中、１８１ｍｇの水素化リチウムおよびアルミニウム（８当量）で還元することにより得られる。
収率：38％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 6.75-7.25 (本体芳香族, 8H), 4.75 (s elargi), 2.97 (m, 4H), 2.42 (m, 1H), 1.25-1.90 (芳香族本体, 16H)
MS : MH+ 350。
工程５：５−ブロモ−４−［Ｎ−（４−シクロヘキシル−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−２−メトキシ−安息香酸メチル
この生成物は、実施例６の工程３の方法に従い、３ｍＬのジメチルホルムアミド中、４２ｍｇのＥＤＣＩおよび３０ｍｇのＨＯＢｔの存在下、７０ｍｇの前記ヒドラジンおよび６７ｍｇの製法２の酸を使用することにより得られる。逆相クロマトグラフィー（条件：Ｃ１８カラム、２１．２×１５０ｍｍ、無勾配モード５０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ、流速：１５ｍＬ／分、波長：２２０および２５４ｎｍ）により精製すると、３２ｍｇの目的生成物がＴＦＡ塩として単離できた。
収率：21％
HPLC:93％
MS : MH+ 634/636。
この生成物は、実施例６の工程３の方法に従い、３ｍＬのジメチルホルムアミド中、４２ｍｇのＥＤＣＩおよび３０ｍｇのＨＯＢｔの存在下、７０ｍｇの前記ヒドラジンおよび６７ｍｇの製法２の酸を使用することにより得られる。逆相クロマトグラフィー（条件：Ｃ１８カラム、２１．２×１５０ｍｍ、無勾配モード５０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ、流速：１５ｍＬ／分、波長：２２０および２５４ｎｍ）により精製すると、３２ｍｇの目的生成物がＴＦＡ塩として単離できた。
収率：21％
HPLC:93％
MS : MH+ 634/636。
工程６：５−ブロモ−４−［Ｎ−（４−シクロヘキシル−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−２−メトキシ−安息香酸塩酸塩（９）
この生成物（２２ｍｇ）は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程から得られた生成物を使用することにより塩酸塩として得られる。
収率：68％
MP:163-181℃
元素分析：C33H38BrN3O4.1HCl.0.75H2Oの理論値: C, 59.11 ; H, 6.09 ; N, 6.27. 測定値 : C, 59.23 ; H, 6.25 ; N, 6.03.
HPLC : 93 %
MS : MH+ 620/622。
この生成物（２２ｍｇ）は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程から得られた生成物を使用することにより塩酸塩として得られる。
収率：68％
MP:163-181℃
元素分析：C33H38BrN3O4.1HCl.0.75H2Oの理論値: C, 59.11 ; H, 6.09 ; N, 6.27. 測定値 : C, 59.23 ; H, 6.25 ; N, 6.03.
HPLC : 93 %
MS : MH+ 620/622。
実施例１０：５−ブロモ−２−メトキシ−４−［Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−安息香酸塩酸塩（１０）
工程１：（２−メチル−６−ニトロ−フェニル）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミン
この生成物（１．９２ｇ）は、実施例４の工程１の方法に従い、１０ｍＬのＤＭＳＯ中、１．１６ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブタノレートの存在下、１ｇの２−フルオロ−３−メチル−ニトロベンゼンおよび１．３ｍＬの４−トリフルオロメトキシ−アニリンを使用することにより塩酸塩として得られる。
収率：95％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 8.19 (s ブロード), 7.97 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.10 (m, 3H), 6.74 (d, 2H), 2.11 (s, 3H)
HPLC : 75 %
MS : MH+ 313。
工程１：（２−メチル−６−ニトロ−フェニル）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミン
この生成物（１．９２ｇ）は、実施例４の工程１の方法に従い、１０ｍＬのＤＭＳＯ中、１．１６ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブタノレートの存在下、１ｇの２−フルオロ−３−メチル−ニトロベンゼンおよび１．３ｍＬの４−トリフルオロメトキシ−アニリンを使用することにより塩酸塩として得られる。
収率：95％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 8.19 (s ブロード), 7.97 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.10 (m, 3H), 6.74 (d, 2H), 2.11 (s, 3H)
HPLC : 75 %
MS : MH+ 313。
工程２：３−メチル−Ｎ２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ベンゼン−１，２−ジアミン
この生成物（９０１ｍｇ）は、実施例１の工程２の方法に従い、２５ｍＬのエタノール中、出発生成物としての１．９２ｇの前記誘導体と、６．９４ｇの塩化スズ水和物を使用することにより得られる。
収率：52％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.07 (m, 3H), 6.73 (m, 2H), 6.53 (d, 2H), 5.10 (s ブロード, 1H), 3.99 (s ブロード, 2H), 2.18 (s, 3H)
HPLC : 90 %
MS : MH+ 283。
この生成物（９０１ｍｇ）は、実施例１の工程２の方法に従い、２５ｍＬのエタノール中、出発生成物としての１．９２ｇの前記誘導体と、６．９４ｇの塩化スズ水和物を使用することにより得られる。
収率：52％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.07 (m, 3H), 6.73 (m, 2H), 6.53 (d, 2H), 5.10 (s ブロード, 1H), 3.99 (s ブロード, 2H), 2.18 (s, 3H)
HPLC : 90 %
MS : MH+ 283。
工程３：（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミン
この生成物（８９０ｍｇ）は、実施例４の工程３の方法に従い、１５ｍＬのトルエン中、出発生成物としての９００ｍｇの前記誘導体、４３３μＬのジブロモペンタンおよび１．３ｍＬのＤＩＰＥＡを使用することにより得られる。
収率：79％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.04 (m, 3H), 6.95 (d, 2H), 6.66 (d, 2H),6.19 (s ブロード, 1H), 2.72 (m, 4H), 2.11 (s, 3H), 1.56 (m, 6H)
HPLC : 96 %
MS : MH+ 351。
この生成物（８９０ｍｇ）は、実施例４の工程３の方法に従い、１５ｍＬのトルエン中、出発生成物としての９００ｍｇの前記誘導体、４３３μＬのジブロモペンタンおよび１．３ｍＬのＤＩＰＥＡを使用することにより得られる。
収率：79％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.04 (m, 3H), 6.95 (d, 2H), 6.66 (d, 2H),6.19 (s ブロード, 1H), 2.72 (m, 4H), 2.11 (s, 3H), 1.56 (m, 6H)
HPLC : 96 %
MS : MH+ 351。
工程４：Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヒドラジン（ｊ）
この生成物（２７０ｍｇ）は、実施例１の工程４の従い、４ｍＬの酢酸中、出発生成物としての４５０ｍｇの前記誘導体と、５１４ｍｇの亜硝酸ナトリウムを用いてニトロソ中間体を得、これを還流しながら４ｍＬのテトラヒドロフラン中、３５５ｍｇの水素化リチウムアルミニウム（８当量）で還元することにより得られる（出発アミンが混入）。
推定収率：23％
MS : MH+ 366。
この生成物（２７０ｍｇ）は、実施例１の工程４の従い、４ｍＬの酢酸中、出発生成物としての４５０ｍｇの前記誘導体と、５１４ｍｇの亜硝酸ナトリウムを用いてニトロソ中間体を得、これを還流しながら４ｍＬのテトラヒドロフラン中、３５５ｍｇの水素化リチウムアルミニウム（８当量）で還元することにより得られる（出発アミンが混入）。
推定収率：23％
MS : MH+ 366。
工程５：５−ブロモ−２−メトキシ−４−［Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−安息香酸メチル
この生成物は、実施例６の工程３の方法に従い、４ｍＬのジメチルホルムアミド中、２３１ｍｇのＥＤＣＩおよび１６３ｍｇのＨＯＢｔの存在下で、４００ｍｇの前記ヒドラジンおよび３６５ｍｇの製法２の酸を使用することにより得られる。逆相クロマトグラフィー（条件：Ｃ１８カラム、２１．２×１５０ｍｍ、無勾配モード３５％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ、流速：１５ｍＬ／分、波長：２２０および２５４ｎｍ）により精製すると、２６０ｍｇの目的生成物がＴＦＡ塩として単離できた。
収率：36％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 12.26 (s ブロード, 1H), 11.42 (s, 1H), 7.94 (s, 1H),7.50 (m, 3H), 7.09 (m, 3H), 6.62 (d, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.60 (m, 1H),3.31 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.79-1.94 (m, 4H), 1.52 (m, 1H)
HPLC : 95 %
MS : MH+ 650/652。
この生成物は、実施例６の工程３の方法に従い、４ｍＬのジメチルホルムアミド中、２３１ｍｇのＥＤＣＩおよび１６３ｍｇのＨＯＢｔの存在下で、４００ｍｇの前記ヒドラジンおよび３６５ｍｇの製法２の酸を使用することにより得られる。逆相クロマトグラフィー（条件：Ｃ１８カラム、２１．２×１５０ｍｍ、無勾配モード３５％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ、流速：１５ｍＬ／分、波長：２２０および２５４ｎｍ）により精製すると、２６０ｍｇの目的生成物がＴＦＡ塩として単離できた。
収率：36％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 12.26 (s ブロード, 1H), 11.42 (s, 1H), 7.94 (s, 1H),7.50 (m, 3H), 7.09 (m, 3H), 6.62 (d, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.60 (m, 1H),3.31 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 1.79-1.94 (m, 4H), 1.52 (m, 1H)
HPLC : 95 %
MS : MH+ 650/652。
工程６：５−ブロモ−２−メトキシ−４−［Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−安息香酸塩酸塩（１０）
この生成物（１６６ｍｇ）は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られた生成物を使用することにより塩酸塩として得られる。
収率：62％
MP:128℃（分解）
元素分析：C29H29BrF3N3O5.1HCl.1H2Oの理論値: C, 50.41 ;H, 4.67 ; N, 6.08. 測定値 : C, 50.02 ; H, 4.68 ; N, 5.82.
HPLC : 96 %
MS : MH+ 636/638。
この生成物（１６６ｍｇ）は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られた生成物を使用することにより塩酸塩として得られる。
収率：62％
MP:128℃（分解）
元素分析：C29H29BrF3N3O5.1HCl.1H2Oの理論値: C, 50.41 ;H, 4.67 ; N, 6.08. 測定値 : C, 50.02 ; H, 4.68 ; N, 5.82.
HPLC : 96 %
MS : MH+ 636/638。
実施例１１：５−ブロモ−２−メトキシ−４−［Ｎ−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノ−カルボニルメチル］−安息香酸塩酸塩（１１）
工程１：（４−ブロモ−フェニル）−（２−ニトロ−フェニル）アミン
この生成物（６．４９ｇ）は、実施例４の工程１の方法に従い、１２０ｍＬのＤＭＳＯ中、６．３６ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブタノレートの存在下で、３．７３ｍＬの２−フルオロ−ニトロベンゼンおよび７．３１ｇの４−ブロモアニリンを使用することにより得られる。
収率：62％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 9.38 (s ブロード, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.17 (t, 3H), 6.81 (t, 1H)
HPLC : 99 %
MS : MH+ 293/295。
工程１：（４−ブロモ−フェニル）−（２−ニトロ−フェニル）アミン
この生成物（６．４９ｇ）は、実施例４の工程１の方法に従い、１２０ｍＬのＤＭＳＯ中、６．３６ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブタノレートの存在下で、３．７３ｍＬの２−フルオロ−ニトロベンゼンおよび７．３１ｇの４−ブロモアニリンを使用することにより得られる。
収率：62％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 9.38 (s ブロード, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.17 (t, 3H), 6.81 (t, 1H)
HPLC : 99 %
MS : MH+ 293/295。
工程２：Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−ベンゼン−１，２−ジアミン
この生成物（５７１ｍｇ）は、７ｍＬのエタノール中、実施例１の工程２の方法に従い、出発生成物としての７２３ｍｇの前記誘導体と、２．７８ｇの塩化スズ水和物を使用することにより得られる。
収率：88％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.26 (d, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.78 (m, 2H), 6.60 (d, 1H)
HPLC : 97 %
MS : MH+ 263/265。
この生成物（５７１ｍｇ）は、７ｍＬのエタノール中、実施例１の工程２の方法に従い、出発生成物としての７２３ｍｇの前記誘導体と、２．７８ｇの塩化スズ水和物を使用することにより得られる。
収率：88％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.26 (d, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.78 (m, 2H), 6.60 (d, 1H)
HPLC : 97 %
MS : MH+ 263/265。
工程３：（４−ブロモ−フェニル）−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミン
この生成物（１．０３ｇ）は、実施例４の工程３の方法に従い、１３ｍＬのトルエン中、出発生成物としての１．３５ｇの前記誘導体、６９８μＬのジブロモペンタンおよび２．１ｍＬのＤＩＰＥＡを使用することにより得られる。
収率：61％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.36 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.01-7.10 (m, 4H), 6.89 (m, 1H), 6.56 (s ブロード, 1H), 2.82 (t, 4H), 1.57-1.74 (m, 6H)
HPLC : 100 %
MS : MH+ 331/33。
この生成物（１．０３ｇ）は、実施例４の工程３の方法に従い、１３ｍＬのトルエン中、出発生成物としての１．３５ｇの前記誘導体、６９８μＬのジブロモペンタンおよび２．１ｍＬのＤＩＰＥＡを使用することにより得られる。
収率：61％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.36 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.01-7.10 (m, 4H), 6.89 (m, 1H), 6.56 (s ブロード, 1H), 2.82 (t, 4H), 1.57-1.74 (m, 6H)
HPLC : 100 %
MS : MH+ 331/33。
工程４：（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミン
１４ｍＬの５０：５０メタノール／トルエン混合物中、５５４ｍｇの前記で得られた臭素化誘導体の溶液に、３８０ｍｇのフェニルボロン酸（１．５当量）、９６ｍｇのパラジウムテトラキス（０．０５当量）、２１２ｍｇの塩化リチウム（３当量）および４．１７ｍＬの１モル炭酸カルシウム溶液を順次加える。全体を２時間還流させる。反応粗生成物を酢酸エチルで数回抽出し、回収した有機相を水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。
１４ｍＬの５０：５０メタノール／トルエン混合物中、５５４ｍｇの前記で得られた臭素化誘導体の溶液に、３８０ｍｇのフェニルボロン酸（１．５当量）、９６ｍｇのパラジウムテトラキス（０．０５当量）、２１２ｍｇの塩化リチウム（３当量）および４．１７ｍＬの１モル炭酸カルシウム溶液を順次加える。全体を２時間還流させる。反応粗生成物を酢酸エチルで数回抽出し、回収した有機相を水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。
得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル、次いで石油エーテル／酢酸エチル：９９／１）により精製すると、２６０ｍｇの目的生成物が得られる。
収率：43％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.53 (m, 4H), 7.38 (dd, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.12 (dd, 1H), 6.97-7.10 (m, 3H), 6.88 (td, 1H), 6.76 (s ブロード, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.87 (t, 4H), 1.52-1.78 (m, 6H)
HPLC : 80 %
MS : MH+ 359。
収率：43％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.53 (m, 4H), 7.38 (dd, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.12 (dd, 1H), 6.97-7.10 (m, 3H), 6.88 (td, 1H), 6.76 (s ブロード, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.87 (t, 4H), 1.52-1.78 (m, 6H)
HPLC : 80 %
MS : MH+ 359。
工程５：Ｎ−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジン（ｋ）
この生成物（１４１ｍｇ）は、実施例１の工程４の方法に従い、１．５ｍＬの酢酸中、出発生成物としての２０３ｍｇの前記誘導体と、２２６ｍｇの亜硝酸ナトリウムを用いてニトロソ中間体を得、これを還流しながら４ｍＬのテトラヒドロフラン中、１７９ｍｇの水素化リチウムアルミニウム（８当量）で還元することにより得られる。
収率：64％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.49 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.93(m, 4H), 6.87 (d, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.92 (m, 4H), 1.39 (m, 6H)
HPLC : 90 %
MS : MH+ 374。
この生成物（１４１ｍｇ）は、実施例１の工程４の方法に従い、１．５ｍＬの酢酸中、出発生成物としての２０３ｍｇの前記誘導体と、２２６ｍｇの亜硝酸ナトリウムを用いてニトロソ中間体を得、これを還流しながら４ｍＬのテトラヒドロフラン中、１７９ｍｇの水素化リチウムアルミニウム（８当量）で還元することにより得られる。
収率：64％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.49 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.93(m, 4H), 6.87 (d, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.92 (m, 4H), 1.39 (m, 6H)
HPLC : 90 %
MS : MH+ 374。
工程６：５−ブロモ−２−メトキシ−４−［Ｎ−（４’−メトキシ−ビフェニル−４’−イル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノ−カルボニルメチル］−安息香酸メチル
この生成物は、実施例６の工程３の方法に従い、６ｍＬのジメチルホルムアミド中、７９ｍｇのＥＤＣＩおよび５６ｍｇのＨＯＢｔの存在下で、１４１ｍｇの前記ヒドラジンおよび１２６ｍｇの製法２の酸を使用することにより得られる。逆相クロマトグラフィー（条件：Ｃ１８カラム、２１．２×１５０ｍｍ、無勾配モード５０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ、流速：１５ｍＬ／分、波長：２２０および２５４ｎｍ）により精製すると、９ｍｇの目的生成物がＴＦＡ塩として単離できた。
収率（最適化されていない）：３％
HPLC : 75 %
MS : MH+ 658/660。
この生成物は、実施例６の工程３の方法に従い、６ｍＬのジメチルホルムアミド中、７９ｍｇのＥＤＣＩおよび５６ｍｇのＨＯＢｔの存在下で、１４１ｍｇの前記ヒドラジンおよび１２６ｍｇの製法２の酸を使用することにより得られる。逆相クロマトグラフィー（条件：Ｃ１８カラム、２１．２×１５０ｍｍ、無勾配モード５０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ、流速：１５ｍＬ／分、波長：２２０および２５４ｎｍ）により精製すると、９ｍｇの目的生成物がＴＦＡ塩として単離できた。
収率（最適化されていない）：３％
HPLC : 75 %
MS : MH+ 658/660。
工程７：５−ブロモ−２−メトキシ−４−［Ｎ−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノ−カルボニル−メチル］−安息香酸塩酸塩（１１）
この生成物（７．３ｍｇ）は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られた生成物を使用することにより塩酸塩として得られる。
収率：92％
HPLC : 80 %
MS : MH+ 644/646。
この生成物（７．３ｍｇ）は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られた生成物を使用することにより塩酸塩として得られる。
収率：92％
HPLC : 80 %
MS : MH+ 644/646。
実施例１２：５−ブロモ−４−［Ｎ−（４−シクロヘキシルオキシ−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノ−カルボニルメチル］−２−メトキシ−安息香酸塩酸塩（１２）
工程１：１−シクロヘキシルオキシ−４−ニトロ−ベンゼン
１０分間、攪拌下、２．１２ｇの水素化ナトリウム（１．５当量）の存在下においた３．９ｇのシクロヘキサノール（１．１当量）に、７５ｍＬのジメチルホルムアミド中、５ｇの４−フルオロニトロベンゼンの溶液を加える。全体を５時間６０℃に加熱する。室温に戻した後、媒体を加水分解し、反応粗生成物を酢酸エチルで数回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。残渣（シクロヘキサン、次いでシクロヘキサン／酢酸エチル：９８／２および９０／１０）のシリカゲルクロマトグラフィーにより、６．０６ｇの目的生成物が単離できた。
収率：78％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 8.16 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 4.37 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.35-1.65 (m, 6H)
HPLC : 98 %
MS : [M+Na]+ 244。
工程１：１−シクロヘキシルオキシ−４−ニトロ−ベンゼン
１０分間、攪拌下、２．１２ｇの水素化ナトリウム（１．５当量）の存在下においた３．９ｇのシクロヘキサノール（１．１当量）に、７５ｍＬのジメチルホルムアミド中、５ｇの４−フルオロニトロベンゼンの溶液を加える。全体を５時間６０℃に加熱する。室温に戻した後、媒体を加水分解し、反応粗生成物を酢酸エチルで数回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。残渣（シクロヘキサン、次いでシクロヘキサン／酢酸エチル：９８／２および９０／１０）のシリカゲルクロマトグラフィーにより、６．０６ｇの目的生成物が単離できた。
収率：78％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 8.16 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 4.37 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.35-1.65 (m, 6H)
HPLC : 98 %
MS : [M+Na]+ 244。
工程２：４−シクロヘキシルオキし−フェニルアミン
この生成物（４．４８ｇ）は、実施例５の工程２の方法に従い、５９ｍＬのエタノール中、出発生成物としての６．０６ｇの前記誘導体と、３０．９ｇの塩化スズ水和物を使用することにより得られる。
収率：87％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 6.76 (d, 2H), 6.62 (d, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.42 (s ブロード, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.28-1.60 (m, 6H)
HPLC : 88 %
MS : MH+ 192。
この生成物（４．４８ｇ）は、実施例５の工程２の方法に従い、５９ｍＬのエタノール中、出発生成物としての６．０６ｇの前記誘導体と、３０．９ｇの塩化スズ水和物を使用することにより得られる。
収率：87％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 6.76 (d, 2H), 6.62 (d, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.42 (s ブロード, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.28-1.60 (m, 6H)
HPLC : 88 %
MS : MH+ 192。
工程３：（４−シクロヘキシルオキシ−フェニル）−（２−ニトロ−フェニル）−アミン
この生成物（４．２７ｇ）は、実施例４の工程１の方法に従い、１０８ｍＬのＤＭＳＯ中、４．１８ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブタノレートの存在下で、２．９５ｍＬの２−フルオロ−ニトロベンゼンおよび前記工程で得られた４．４８ｇの生成物を使用することにより得られる。
収率：59％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 9.40 (s ブロード, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.35 (m, 1H),7.18 (m, 2H), 6.95-7.05 (m, 3H), 6.72 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.82 (m,2H), 1.35-1.60 (m, 6H)
HPLC : 86 %
MS : MH+ 313。
この生成物（４．２７ｇ）は、実施例４の工程１の方法に従い、１０８ｍＬのＤＭＳＯ中、４．１８ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブタノレートの存在下で、２．９５ｍＬの２−フルオロ−ニトロベンゼンおよび前記工程で得られた４．４８ｇの生成物を使用することにより得られる。
収率：59％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 9.40 (s ブロード, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.35 (m, 1H),7.18 (m, 2H), 6.95-7.05 (m, 3H), 6.72 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.82 (m,2H), 1.35-1.60 (m, 6H)
HPLC : 86 %
MS : MH+ 313。
工程４：Ｎ−（４−シクロヘキシルオキシ−フェニル）−ベンゼン−１，２−ジアミン
この生成物（３．４３ｇ）は、実施例１の工程の方法に従い、２７ｍＬのエタノール中、出発生成物としての４．２７ｇの前記誘導体と、１５．４２ｇの塩化スズ水和物を使用することにより得られる。
収率：88％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.04 (d, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.72-6.84 (m, 6H),4.14 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.30-1.60 (m, 6H)
HPLC : 92 %
MS : MH+ 283。
この生成物（３．４３ｇ）は、実施例１の工程の方法に従い、２７ｍＬのエタノール中、出発生成物としての４．２７ｇの前記誘導体と、１５．４２ｇの塩化スズ水和物を使用することにより得られる。
収率：88％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.04 (d, 1H), 6.94 (m, 1H), 6.72-6.84 (m, 6H),4.14 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.30-1.60 (m, 6H)
HPLC : 92 %
MS : MH+ 283。
工程５：（４−シクロヘキシルオキシ−フェニル）−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミン
この生成物（１．５５ｇ）は、実施例４の工程３の方法に従い、４９ｍｌのトルエン中、出発生成物としての３．４３ｇの前記誘導体、１．６５ｍＬのジブロモペンタンおよび５．１ｍＬのＤＩＰＥＡを使用することにより得られる。
収率：36％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.07 (m, 4H), 6.80-6.98 (m, 3H), 6.78 (m, 1H), 6.52 (s ブロード, 1H), 4.21 (m, 1H), 2.86 (m, 4H), 1.35-2.05 (m, 16H)
HPLC : 99 %
MS : MH+ 351。
この生成物（１．５５ｇ）は、実施例４の工程３の方法に従い、４９ｍｌのトルエン中、出発生成物としての３．４３ｇの前記誘導体、１．６５ｍＬのジブロモペンタンおよび５．１ｍＬのＤＩＰＥＡを使用することにより得られる。
収率：36％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.07 (m, 4H), 6.80-6.98 (m, 3H), 6.78 (m, 1H), 6.52 (s ブロード, 1H), 4.21 (m, 1H), 2.86 (m, 4H), 1.35-2.05 (m, 16H)
HPLC : 99 %
MS : MH+ 351。
工程６：Ｎ−（４−シクロヘキシルオキシ−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジン（ｌ）
この生成物（１１８ｍｇ）は、実施例１ｊの工程４の方法に従い、４ｍＬの酢酸中、出発生成物としての５００ｍｇの前記誘導体と、５７１ｍｇの亜硝酸ナトリウムを用いてニトロソ中間体を得、これを還流しながら４ｍＬのテトラヒドロフラン中、４３１ｍｇの水素化リチウムアルミニウム（８当量）で還元することにより得られる。
収率：23％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.00-7.18 (m, 5H), 6.94 (m, 1H),6.9O (m, 2H), 4.77 (s ブロード, 1H), 4.09 (m, 1H), 2.98 (m, 4H), 2.00 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.24-1.67 (m, 12H)
HPLC : 94 %
MS : MH+ 366。
この生成物（１１８ｍｇ）は、実施例１ｊの工程４の方法に従い、４ｍＬの酢酸中、出発生成物としての５００ｍｇの前記誘導体と、５７１ｍｇの亜硝酸ナトリウムを用いてニトロソ中間体を得、これを還流しながら４ｍＬのテトラヒドロフラン中、４３１ｍｇの水素化リチウムアルミニウム（８当量）で還元することにより得られる。
収率：23％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.00-7.18 (m, 5H), 6.94 (m, 1H),6.9O (m, 2H), 4.77 (s ブロード, 1H), 4.09 (m, 1H), 2.98 (m, 4H), 2.00 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.24-1.67 (m, 12H)
HPLC : 94 %
MS : MH+ 366。
工程７：５−ブロモ−４−［Ｎ−（４−シクロヘキシルオキシ−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−２−メトキシ−安息香酸メチル
この生成物は、実施例６の工程３の方法に従い、１．５ｍＬのジメチルホルムアミド中、２９ｍｇのＥＤＣＩおよび２０ｍｇのＨＯＢｔの存在下で、５０ｍｇの前記ヒドラジンおよび４６ｍｇの製法２の酸を使用することにより得られる。画分を逆相クロマトグラフィー（条件；Ｃ１８カラム、２１．２×１５０ｍｍ、無勾配モード４５％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ、流速：１５ｍＬ／分、波長：２２０および２５４ｎｍ）により精製すると、５７ｍｇの目的生成物がＴＦＡ塩として単離できた。
推定収率：54％
HPLC : 92 %
MS : MH+ 650/652。
この生成物は、実施例６の工程３の方法に従い、１．５ｍＬのジメチルホルムアミド中、２９ｍｇのＥＤＣＩおよび２０ｍｇのＨＯＢｔの存在下で、５０ｍｇの前記ヒドラジンおよび４６ｍｇの製法２の酸を使用することにより得られる。画分を逆相クロマトグラフィー（条件；Ｃ１８カラム、２１．２×１５０ｍｍ、無勾配モード４５％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ、流速：１５ｍＬ／分、波長：２２０および２５４ｎｍ）により精製すると、５７ｍｇの目的生成物がＴＦＡ塩として単離できた。
推定収率：54％
HPLC : 92 %
MS : MH+ 650/652。
工程８：５−ブロモ−４−［Ｎ−（４−シクロヘキシルオキシ−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−２−メトキシ−安息香酸塩酸塩（１２）
この生成物（６１ｍｇ）は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られた生成物を使用することにより塩酸塩として得られる。
収率：85％
MP:145-180℃
HPLC : 91 %
MS : MH+ 636/638。
この生成物（６１ｍｇ）は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られた生成物を使用することにより塩酸塩として得られる。
収率：85％
MP:145-180℃
HPLC : 91 %
MS : MH+ 636/638。
実施例１３：５−ブロモ−２−メトキシ−４−［Ｎ−（４−フェノキシ−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニル−メチル］安息香酸塩酸塩（１３）
工程１：（２−ニトロ−フェニル）−（４−フェノキシ−フェニル）−アミン
この生成物（２．０３ｇ）は、実施例４の工程１の方法に従い、３４ｍＬのＤＭＳＯ中、６．３６ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブタノレートの存在下で、３．７ｍＬの２−フルオロ−ニトロベンゼンおよび７．８８ｇの４−フェノキシアニリンを使用することにより得られる。
収率：18％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 9.44 (s ブロード, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.37 (m, 3H),7.25 (m, 2H), 7.05-7.18 (m, 6H), 6.76 (m, 1H)
HPLC : 80 %
MS : MH+ 307。
工程１：（２−ニトロ−フェニル）−（４−フェノキシ−フェニル）−アミン
この生成物（２．０３ｇ）は、実施例４の工程１の方法に従い、３４ｍＬのＤＭＳＯ中、６．３６ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブタノレートの存在下で、３．７ｍＬの２−フルオロ−ニトロベンゼンおよび７．８８ｇの４−フェノキシアニリンを使用することにより得られる。
収率：18％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 9.44 (s ブロード, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.37 (m, 3H),7.25 (m, 2H), 7.05-7.18 (m, 6H), 6.76 (m, 1H)
HPLC : 80 %
MS : MH+ 307。
工程２：Ｎ−（４−フェノキシ−フェニル）−ベンゼン−１，２−ジアミン
この生成物（７０９ｍｇ）は、４０ｍＬのエタノール中、２０３ｍｇの１０％パラジウム炭素の存在下での触媒的水素化により得られる。
収率：38％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.30 (m, 2H), 6.90-7.12 (m, 7H), 6.70-6.85 (m,4H)
HPLC : 100 %
MS : MH+ 277。
この生成物（７０９ｍｇ）は、４０ｍＬのエタノール中、２０３ｍｇの１０％パラジウム炭素の存在下での触媒的水素化により得られる。
収率：38％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.30 (m, 2H), 6.90-7.12 (m, 7H), 6.70-6.85 (m,4H)
HPLC : 100 %
MS : MH+ 277。
工程３：（４−フェノキシ−フェニル）−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミン
この生成物（７９９ｍｇ）は、実施例４の工程３の方法に従い、１０ｍＬのトルエン中、出発生成物としての７０９ｍｇの前記誘導体、３５０μＬのジブロモペンタンおよび１．０７ｍＬのＤＩＰＥＡを使用することにより得られる。
収率：82％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.40 (d, 1H), 7.25 (m, 4H), 7.03 (m, 4H), 6.95(m, 4H), 3.37 (m, 4H), 1.90 (m, 4H), 1.61 (m, 2H)
HPLC : 100 %
MS : MH+ 345。
この生成物（７９９ｍｇ）は、実施例４の工程３の方法に従い、１０ｍＬのトルエン中、出発生成物としての７０９ｍｇの前記誘導体、３５０μＬのジブロモペンタンおよび１．０７ｍＬのＤＩＰＥＡを使用することにより得られる。
収率：82％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.40 (d, 1H), 7.25 (m, 4H), 7.03 (m, 4H), 6.95(m, 4H), 3.37 (m, 4H), 1.90 (m, 4H), 1.61 (m, 2H)
HPLC : 100 %
MS : MH+ 345。
工程４：Ｎ−（４−フェノキシ−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジン（ｍ）
この生成物（１８５ｍｇ）は、実施例１の工程４の方法に従い、３ｍＬの酢酸中、出発生成物としての４００ｍｇの前記誘導体と、４２０ｍｇの亜硝酸ナトリウムを用いてニトロソ中間体を得、これを還流しながら３ｍＬのテトラヒドロフラン中、３１９ｍｇの水素化リチウムアルミニウム（８当量）で還元することにより得られる。
収率：49％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 6.92-7.26 (m, 13H), 4.82 (s ブロード, 2H), 2.97 (m,4H), 1.55-1.69 (2m, 6H)
HPLC : 97 %
MS : MH+ 360。
この生成物（１８５ｍｇ）は、実施例１の工程４の方法に従い、３ｍＬの酢酸中、出発生成物としての４００ｍｇの前記誘導体と、４２０ｍｇの亜硝酸ナトリウムを用いてニトロソ中間体を得、これを還流しながら３ｍＬのテトラヒドロフラン中、３１９ｍｇの水素化リチウムアルミニウム（８当量）で還元することにより得られる。
収率：49％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 6.92-7.26 (m, 13H), 4.82 (s ブロード, 2H), 2.97 (m,4H), 1.55-1.69 (2m, 6H)
HPLC : 97 %
MS : MH+ 360。
工程５；５−ブロモ−２−メトキシ−４−［Ｎ−（４−フェノキシ−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニル−メチル］−安息香酸メチル
この生成物（２７０ｍｇ）は、実施例６の工程３の方法に従い、３ｍＬのジメチルホルムアミド中、１０８ｍｇのＥＤＣＩおよび７６ｍｇのＨＯＢｔの存在下で、１８５ｍｇの前記ヒドラジンおよび１７２ｍｇの製法２の酸を使用することにより得られる。
収率：81％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 9.35 (s ブロード, IH), 7.97 (d, 1H), 6.75-7.50 (本体芳香族, 14H), 3.70-3.94 (3s, 8H), 2.68 (m, 4H), 1.46-1.59 (m, 6H)
HPLC : 77 %
MS : MH+ 644/646。
この生成物（２７０ｍｇ）は、実施例６の工程３の方法に従い、３ｍＬのジメチルホルムアミド中、１０８ｍｇのＥＤＣＩおよび７６ｍｇのＨＯＢｔの存在下で、１８５ｍｇの前記ヒドラジンおよび１７２ｍｇの製法２の酸を使用することにより得られる。
収率：81％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 9.35 (s ブロード, IH), 7.97 (d, 1H), 6.75-7.50 (本体芳香族, 14H), 3.70-3.94 (3s, 8H), 2.68 (m, 4H), 1.46-1.59 (m, 6H)
HPLC : 77 %
MS : MH+ 644/646。
工程６：５−ブロモ−２−メトキシ−４−［Ｎ−（４−フェノキシ−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−安息香酸塩酸塩（１３）
この生成物は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られた生成物を使用することにより得られる。画分を逆相クロマトグラフィー（条件：Ｃ１８カラム、２１．２×１５０ｍｍ、無勾配モード３５％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ、流速：１５ｍＬ／分、波長：２２０および２５４ｎｍ）により精製した後、１Ｎ塩酸溶液で処理すると、目的生成物が塩酸塩（８９ｍｇ）として単離できた。
収率：32％
MP:232-235℃
元素分析：C33H32BrN3O5.1HCl.1H2Oの理論値 : C, 57.86 ; H, 5.15 ; N, 6.13. 測定値 : C, 57.74 ; H, 5.01 ; N, 5.89.
HPLC : 97 %
MS : MH+ 630/632。
この生成物は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られた生成物を使用することにより得られる。画分を逆相クロマトグラフィー（条件：Ｃ１８カラム、２１．２×１５０ｍｍ、無勾配モード３５％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ、流速：１５ｍＬ／分、波長：２２０および２５４ｎｍ）により精製した後、１Ｎ塩酸溶液で処理すると、目的生成物が塩酸塩（８９ｍｇ）として単離できた。
収率：32％
MP:232-235℃
元素分析：C33H32BrN3O5.1HCl.1H2Oの理論値 : C, 57.86 ; H, 5.15 ; N, 6.13. 測定値 : C, 57.74 ; H, 5.01 ; N, 5.89.
HPLC : 97 %
MS : MH+ 630/632。
実施例１４：５−ブロモ−４−｛Ｎ−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル｝−２−メトキシ−安息香酸塩酸塩（１４）
工程１：［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−（２−ニトロ−フェニル）−アミン
この生成物（６０９ｍｇ）は、実施例４の工程１の方法に従い、２０ｍＬのＤＭＳＯ中、１．４３ｇのカリウムｔｅｒｔブタノレートの存在下で、８４０μＬの２−フルオロ−ニトロベンゼンおよび２．１ｇの４−（クロロフェノキシ）−アニリンを使用することにより得られる。
収率：22％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 8.21 (d, 1H), 7.24-7.40 (m, 5H), 6.97-7.14 (m, 5H), 6.77 (t, 1H)
HPLC : 97 %
MS : MH+ 341/343。
工程１：［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−（２−ニトロ−フェニル）−アミン
この生成物（６０９ｍｇ）は、実施例４の工程１の方法に従い、２０ｍＬのＤＭＳＯ中、１．４３ｇのカリウムｔｅｒｔブタノレートの存在下で、８４０μＬの２−フルオロ−ニトロベンゼンおよび２．１ｇの４−（クロロフェノキシ）−アニリンを使用することにより得られる。
収率：22％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 8.21 (d, 1H), 7.24-7.40 (m, 5H), 6.97-7.14 (m, 5H), 6.77 (t, 1H)
HPLC : 97 %
MS : MH+ 341/343。
工程２：Ｎ−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−ベンゼン−１，２−ジアミン
この生成物（５２４ｍｇ）は、実施例１の工程２の方法に従い、１０ｍＬのエタノール中、出発生成物としての６０９ｍｇの前記誘導体と、２ｇの塩化スズ水和物を使用することにより得られる。
収率：94％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 6.73-7.38 (本体芳香族, 12H)
HPLC : 100 %
MS : MH+ 311/313。
この生成物（５２４ｍｇ）は、実施例１の工程２の方法に従い、１０ｍＬのエタノール中、出発生成物としての６０９ｍｇの前記誘導体と、２ｇの塩化スズ水和物を使用することにより得られる。
収率：94％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 6.73-7.38 (本体芳香族, 12H)
HPLC : 100 %
MS : MH+ 311/313。
工程３：［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミン
この生成物（５９６ｍｇ）は、実施例４の工程３の方法に従い、１５ｍＬのトルエン中、出発生成物としての６８４ｍｇの前記誘導体、３００μＬのジブロモペンタンおよび９２０μＬのＤＩＰＥＡを使用することにより得られる。
収率：71％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 6.80-7.28 (本体芳香族, 12H), 6.66(s ブロード, 1H), 2.86 (m, 4H), 1.72 (m, 4H), 1.61 (m, 2H)
HPLC : 99 %
MS : MH+ 379/381。
この生成物（５９６ｍｇ）は、実施例４の工程３の方法に従い、１５ｍＬのトルエン中、出発生成物としての６８４ｍｇの前記誘導体、３００μＬのジブロモペンタンおよび９２０μＬのＤＩＰＥＡを使用することにより得られる。
収率：71％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 6.80-7.28 (本体芳香族, 12H), 6.66(s ブロード, 1H), 2.86 (m, 4H), 1.72 (m, 4H), 1.61 (m, 2H)
HPLC : 99 %
MS : MH+ 379/381。
工程４：Ｎ−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジン（ｎ）
この生成物（８０ｍｇ）は、実施例１の工程４の方法に従い、３ｍＬの酢酸中、出発生成物としての３００ｍｇの前記誘導体と、３１７ｍｇの亜硝酸ナトリウムを用いてニトロソ中間体を得、これを５ｍＬのテトラヒドロフラン中、１２０ｍｇの水素化リチウムアルミニウム（４当量）で還元することにより得られる。
収率：26％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 6.86-7.25 (本体芳香族, 12H), 2.98 (m,4H), 1.70 (m, 4H), 1.56 (m, 2H)
HPLC : 83 %
MS : MH+ 394/396。
この生成物（８０ｍｇ）は、実施例１の工程４の方法に従い、３ｍＬの酢酸中、出発生成物としての３００ｍｇの前記誘導体と、３１７ｍｇの亜硝酸ナトリウムを用いてニトロソ中間体を得、これを５ｍＬのテトラヒドロフラン中、１２０ｍｇの水素化リチウムアルミニウム（４当量）で還元することにより得られる。
収率：26％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 6.86-7.25 (本体芳香族, 12H), 2.98 (m,4H), 1.70 (m, 4H), 1.56 (m, 2H)
HPLC : 83 %
MS : MH+ 394/396。
工程５：５−ブロモ−４−｛Ｎ−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニル−メチル｝−２−メトキシ−安息香酸メチル
この生成物（８６ｍｇ）は、実施例６の工程３の方法に従い、３ｍＬのジメチルホルムアミド中、４３ｍｇのＥＤＣＩおよび３０ｍｇのＨＯＢｔの存在下で、８０ｍｇの前記ヒドラジンおよび６８ｍｇの製法２の酸を使用することにより得られる。
収率：62％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 9.35 (s ブロード, 1H), 7.97 (d, 1H), 6.75-7.52 (本体芳香族, 13H), 3.67-3.91 (3s, 8H), 2.68 (m, 4H), 1.42-1.59 (m, 6H)
HPLC : 94 %
MS : MH+ 678/680。
この生成物（８６ｍｇ）は、実施例６の工程３の方法に従い、３ｍＬのジメチルホルムアミド中、４３ｍｇのＥＤＣＩおよび３０ｍｇのＨＯＢｔの存在下で、８０ｍｇの前記ヒドラジンおよび６８ｍｇの製法２の酸を使用することにより得られる。
収率：62％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 9.35 (s ブロード, 1H), 7.97 (d, 1H), 6.75-7.52 (本体芳香族, 13H), 3.67-3.91 (3s, 8H), 2.68 (m, 4H), 1.42-1.59 (m, 6H)
HPLC : 94 %
MS : MH+ 678/680。
工程６：５−ブロモ−４−｛Ｎ−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノ−カルボニルメチル｝−２−メトキシ−安息香酸塩酸塩（１４）
この生成物（５２ｍｇ）は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られた生成物を使用することにより塩酸塩として得られる。
収率：62％
MP:153.5-163.5℃
HPLC : 95 %
MS : MH+ 664/666。
この生成物（５２ｍｇ）は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られた生成物を使用することにより塩酸塩として得られる。
収率：62％
MP:153.5-163.5℃
HPLC : 95 %
MS : MH+ 664/666。
実施例１５：４−｛Ｎ−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニル−メチル｝−２−メトキシ−安息香酸塩酸塩（１５）
工程１：［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−（２−メチル−６−ニトロ−フェニル）−アミン
この生成物（７９０ｍｇ）は、実施例４の工程１の方法に従い、８０ｍＬのＤＭＳＯ中、２．３６ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブタノレートの存在下で、９００μＬの２−フルオロ−３−メチル−ニトロベンゼンおよび実施例５の工程２で得られた２．６ｇの４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルアミンを使用することにより得られる。
収率：40％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 8.38 (s ブロード, 1H), 1.98 (d, 1H), 7.40 (d, 1H),6.87-7.06 (本体芳香族, 7H), 6.76 (d, 2H), 2.08 (s, 3H)
HPLC : 84 %
MS : MH+ 339。
工程１：［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−（２−メチル−６−ニトロ−フェニル）−アミン
この生成物（７９０ｍｇ）は、実施例４の工程１の方法に従い、８０ｍＬのＤＭＳＯ中、２．３６ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブタノレートの存在下で、９００μＬの２−フルオロ−３−メチル−ニトロベンゼンおよび実施例５の工程２で得られた２．６ｇの４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニルアミンを使用することにより得られる。
収率：40％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 8.38 (s ブロード, 1H), 1.98 (d, 1H), 7.40 (d, 1H),6.87-7.06 (本体芳香族, 7H), 6.76 (d, 2H), 2.08 (s, 3H)
HPLC : 84 %
MS : MH+ 339。
工程２：Ｎ２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−３−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン
この生成物（１．５８ｇ）は、実施例１３の工程２の方法に従い、水素化により得られる。
収率：87％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 6.83-7.01 (本体芳香族, 7H), 6.67 (d, 2H), 6.55 (d, 2H), 4.92 (s ブロード, 1H), 3.89 (s ブロード, 2H), 2.18 (s, 3H)
HPLC : 98 %
MS : MH+ 309。
この生成物（１．５８ｇ）は、実施例１３の工程２の方法に従い、水素化により得られる。
収率：87％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 6.83-7.01 (本体芳香族, 7H), 6.67 (d, 2H), 6.55 (d, 2H), 4.92 (s ブロード, 1H), 3.89 (s ブロード, 2H), 2.18 (s, 3H)
HPLC : 98 %
MS : MH+ 309。
工程３：［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミン
この生成物（１．１６ｇ）は、実施例４の工程３の方法に従い、３０ｍＬのトルエン中、出発生成物としての１．５８ｇの前記誘導体、７００μＬのジブロモペンタンおよび２．１４ｍＬのＤＩＰＥＡを使用することにより得られる。
収率：60％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 6.84-7.01 (本体芳香族, 9H), 6.70 (d, 2H), 6.18 (s ブロード, 1H), 2.74 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.58 (m, 6H)
HPLC : 98 %
MS : MH+ 377。
この生成物（１．１６ｇ）は、実施例４の工程３の方法に従い、３０ｍＬのトルエン中、出発生成物としての１．５８ｇの前記誘導体、７００μＬのジブロモペンタンおよび２．１４ｍＬのＤＩＰＥＡを使用することにより得られる。
収率：60％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 6.84-7.01 (本体芳香族, 9H), 6.70 (d, 2H), 6.18 (s ブロード, 1H), 2.74 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.58 (m, 6H)
HPLC : 98 %
MS : MH+ 377。
工程４：Ｎ−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジン（ｏ）
この生成物（１９８ｍｇ）は、実施例１の工程４の方法に従い、４ｍＬの酢酸中、出発生成物としての５２５ｍｇの前記誘導体と、５５８ｍｇの亜硝酸ナトリウムを用いてニトロソ中間体を得、これを４ｍＬのテトラヒドロフラン中、水素化リチウムアルミニウム（４当量）で還元することにより得られる。
収率：36％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 6.83-7.18 (本体芳香族, HH), 4.87 (s ブロード, 2H), 2.68 および 2.94 (4H, 2m), 2.12 (s, 3H), 1.50-1.64 (m, 6H)
HPLC : 76 %
MS : MH+ 392。
この生成物（１９８ｍｇ）は、実施例１の工程４の方法に従い、４ｍＬの酢酸中、出発生成物としての５２５ｍｇの前記誘導体と、５５８ｍｇの亜硝酸ナトリウムを用いてニトロソ中間体を得、これを４ｍＬのテトラヒドロフラン中、水素化リチウムアルミニウム（４当量）で還元することにより得られる。
収率：36％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 6.83-7.18 (本体芳香族, HH), 4.87 (s ブロード, 2H), 2.68 および 2.94 (4H, 2m), 2.12 (s, 3H), 1.50-1.64 (m, 6H)
HPLC : 76 %
MS : MH+ 392。
工程５：４−｛Ｎ−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニル−メチル｝−２−メトキシ−安息香酸メチル
この生成物（１４１ｍｇ）は、実施例６の工程３の方法に従い、１．５ｍＬのジメチルホルムアミド中、５１ｍｇのＥＤＣＩおよび３６ｍｇのＨＯＢｔの存在下で、９５ｍｇの前記ヒドラジンおよび６０ｍｇの製法１の酸を使用することにより得られる。
収率：97％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 9.76 (s ブロード, 1H), 7.74 (d, 1H), 6.50-7.22 (本体芳香族, 13H), 3.87 (s, 3H), 3.70 (m, 5H), 2.72 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 1.30-1.42 (2m, 6H)
HPLC : 97 %
MS : MH+ 598。
この生成物（１４１ｍｇ）は、実施例６の工程３の方法に従い、１．５ｍＬのジメチルホルムアミド中、５１ｍｇのＥＤＣＩおよび３６ｍｇのＨＯＢｔの存在下で、９５ｍｇの前記ヒドラジンおよび６０ｍｇの製法１の酸を使用することにより得られる。
収率：97％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 9.76 (s ブロード, 1H), 7.74 (d, 1H), 6.50-7.22 (本体芳香族, 13H), 3.87 (s, 3H), 3.70 (m, 5H), 2.72 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 1.30-1.42 (2m, 6H)
HPLC : 97 %
MS : MH+ 598。
工程６：４−｛Ｎ−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニル−メチル｝−２−メトキシ−安息香酸塩酸塩（１５）
この生成物（１３１ｍｇ）は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られた生成物を使用することにより塩酸塩として得られる。
収率：90％
MP:155-168℃
HPLC : 100 %
MS : MH+ 584。
この生成物（１３１ｍｇ）は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られた生成物を使用することにより塩酸塩として得られる。
収率：90％
MP:155-168℃
HPLC : 100 %
MS : MH+ 584。
実施例１６：５−ブロモ−４−｛Ｎ−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノ−カルボニルメチル｝−２−メトキシ−安息香酸塩酸塩（１６）
工程１：５−ブロモ−４−｛Ｎ−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノ−カルボニルメチル｝−２−メトキシ−安息香酸メチル（１６ａ）
この生成物（１５４ｍｇ）は、実施例６の工程３の方法に従い、１．５ｍＬのジメチルホルムアミド中、５１ｍｇのＥＤＣＩおよび３６ｍｇのＨＯＢｔの存在下、９５ｍｇの実施例１５工程４のヒドラジンおよび８１ｍｇの製法２の酸を使用することにより得られる。
収率：94％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 9.86 (s ブロード, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.84-7.23 (本体芳香族, 10H), 6.57 (d, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.44 (s, 5H), 1.37-1.48 (2m, 6H)
HPLC : 91 %
MS : MH+ 676/678。
工程１：５−ブロモ−４−｛Ｎ−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノ−カルボニルメチル｝−２−メトキシ−安息香酸メチル（１６ａ）
この生成物（１５４ｍｇ）は、実施例６の工程３の方法に従い、１．５ｍＬのジメチルホルムアミド中、５１ｍｇのＥＤＣＩおよび３６ｍｇのＨＯＢｔの存在下、９５ｍｇの実施例１５工程４のヒドラジンおよび８１ｍｇの製法２の酸を使用することにより得られる。
収率：94％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 9.86 (s ブロード, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.84-7.23 (本体芳香族, 10H), 6.57 (d, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.44 (s, 5H), 1.37-1.48 (2m, 6H)
HPLC : 91 %
MS : MH+ 676/678。
工程２：５−ブロモ−４−｛Ｎ−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニル−メチル｝−２−メトキシ−安息香酸塩酸塩（１６）
この生成物（１１６ｍｇ）は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られた生成物を使用することにより塩酸塩として得られる。
収率：73％
MP:155-168℃
元素分析：C34H33BrFN3O5.1HCl.1.5H2Oの理論値 : C, 56.25 ; H,5.14 ; N, 5.79. 測定値 : C, 56.31 ; H, 5.04 ; N, 5.61.
HPLC : 98 %
MS : MH+ 662/664。
この生成物（１１６ｍｇ）は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られた生成物を使用することにより塩酸塩として得られる。
収率：73％
MP:155-168℃
元素分析：C34H33BrFN3O5.1HCl.1.5H2Oの理論値 : C, 56.25 ; H,5.14 ; N, 5.79. 測定値 : C, 56.31 ; H, 5.04 ; N, 5.61.
HPLC : 98 %
MS : MH+ 662/664。
実施例１７：４−［Ｎ−（４−ベンジル−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルフェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−５−ブロモ−２−メトキシ−安息香酸塩酸塩（１７）
工程１：（４−ベンジル−フェニル）−（２−ニトロ−フェニル）−アミン
この生成物（６２１ｍｇ）は、実施例４の工程１の方法に従い、３０ｍＬのＤＭＳＯ中、１．６３のカリウムｔｅｒｔ−ブタノレートの存在下、９５８μＬの２−フルオロ−ニトロベンゼンおよび２ｇの４−ベンジルアニリンを使用することにより得られる。
収率：22％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 9.46 (s ブロード, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.71 (d, 1H),7.44 (m, 1H), 7.10-7.40 (本体芳香族, 9H), 6.74 (m, 1H), 4.01 (s, 2H)
HPLC : 78 %
MS : [M+Na]+ 327。
工程１：（４−ベンジル−フェニル）−（２−ニトロ−フェニル）−アミン
この生成物（６２１ｍｇ）は、実施例４の工程１の方法に従い、３０ｍＬのＤＭＳＯ中、１．６３のカリウムｔｅｒｔ−ブタノレートの存在下、９５８μＬの２−フルオロ−ニトロベンゼンおよび２ｇの４−ベンジルアニリンを使用することにより得られる。
収率：22％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 9.46 (s ブロード, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.71 (d, 1H),7.44 (m, 1H), 7.10-7.40 (本体芳香族, 9H), 6.74 (m, 1H), 4.01 (s, 2H)
HPLC : 78 %
MS : [M+Na]+ 327。
工程２：Ｎ−（４−ベンジル−フェニル）−ベンゼン−１，２−ジアミン
この生成物（２９１ｍｇ）は、実施例１３の工程２の方法に従い、水素化により得られる。
収率：52％
HPLC : 100 %
MS : MH+ 275。
この生成物（２９１ｍｇ）は、実施例１３の工程２の方法に従い、水素化により得られる。
収率：52％
HPLC : 100 %
MS : MH+ 275。
工程３：（４−ベンジル−フェニル）−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミン
この生成物（２１３ｍｇ）は、実施例４の工程３の方法に従い、４ｍＬのトルエン中、出発生成物としての２９１ｍｇの前記誘導体．１４４μＬのジブロモペンタンおよび４４４μＬのＤＩＰＥＡを使用することによりが得られる。
収率：59％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 6.79-7.32 (本体芳香族, 13H), 6.63(s ブロード, 1H), 3.94 (s, 2H), 2.83 (m, 4H), 1.70 (m, 4H), 1.58 (m, 2H)
HPLC : 96 %
MS : MH+ 343。
この生成物（２１３ｍｇ）は、実施例４の工程３の方法に従い、４ｍＬのトルエン中、出発生成物としての２９１ｍｇの前記誘導体．１４４μＬのジブロモペンタンおよび４４４μＬのＤＩＰＥＡを使用することによりが得られる。
収率：59％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 6.79-7.32 (本体芳香族, 13H), 6.63(s ブロード, 1H), 3.94 (s, 2H), 2.83 (m, 4H), 1.70 (m, 4H), 1.58 (m, 2H)
HPLC : 96 %
MS : MH+ 343。
工程４：Ｎ−（４−ベンジル−フェニル］−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジン（ｐ）
この生成物（６０ｍｇ）は、実施例１の工程４の方法に従い、３ｍＬの酢酸中、出発生成物としての２１３ｍｇの前記誘導体と、２４９ｍｇの亜硝酸ナトリウムを用いてニトロソ中間体を得、これを３ｍＬのテトラヒドロフラン中、１８９ｍｇの水素化リチウムアルミニウム（８当量）で還元することにより得られる。
収率：27％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 6.92-7.31 (本体芳香族, 13H), 4.75 (s ブロード, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.96 (m, 4H), 1.66 (m, 4H), 1.54 (m, 2H)
HPLC : 100 %
MS : MH+ 358。
この生成物（６０ｍｇ）は、実施例１の工程４の方法に従い、３ｍＬの酢酸中、出発生成物としての２１３ｍｇの前記誘導体と、２４９ｍｇの亜硝酸ナトリウムを用いてニトロソ中間体を得、これを３ｍＬのテトラヒドロフラン中、１８９ｍｇの水素化リチウムアルミニウム（８当量）で還元することにより得られる。
収率：27％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 6.92-7.31 (本体芳香族, 13H), 4.75 (s ブロード, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.96 (m, 4H), 1.66 (m, 4H), 1.54 (m, 2H)
HPLC : 100 %
MS : MH+ 358。
工程５：４−［Ｎ−（４−ベンジル〜フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−５−ブロモ−２−メトキシ−安息香酸メチル
この生成物（６４ｍｇ）は、実施例６の工程３の方法に従い、１ｍＬのジメチルホルムアミド中、３５ｍｇのＥＤＣＩおよび２５ｍｇのＨＯＢｔの存在下、６０ｍｇの前記ヒドラジンおよび５６ｍｇの製法２の酸を使用することにより得られる。
収率：59％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 9.33 (s ブロード, 1H), 7.98 (d, 1H), 6.71-7.51 (本体芳香族, 14H), 3.95 (s, 6H), 3.70 および 3.76 (2s, 4H), 2.74 (m, 4H), 1.28-1.60 (m, 6H)
HPLC : 90 %
MS : MH+ 642/644。
この生成物（６４ｍｇ）は、実施例６の工程３の方法に従い、１ｍＬのジメチルホルムアミド中、３５ｍｇのＥＤＣＩおよび２５ｍｇのＨＯＢｔの存在下、６０ｍｇの前記ヒドラジンおよび５６ｍｇの製法２の酸を使用することにより得られる。
収率：59％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 9.33 (s ブロード, 1H), 7.98 (d, 1H), 6.71-7.51 (本体芳香族, 14H), 3.95 (s, 6H), 3.70 および 3.76 (2s, 4H), 2.74 (m, 4H), 1.28-1.60 (m, 6H)
HPLC : 90 %
MS : MH+ 642/644。
工程６：４−［Ｎ−（４−ベンジル−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−５−ブロモ−２−メトキシ−安息香酸塩酸塩（１７）
この生成物（５８ｍｇ）は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られた生成物を使用することにより塩酸塩として得られる。
収率：88％
MP:137.5-162℃
HPLC : 97 %
MS : MH+ 628/630。
この生成物（５８ｍｇ）は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られた生成物を使用することにより塩酸塩として得られる。
収率：88％
MP:137.5-162℃
HPLC : 97 %
MS : MH+ 628/630。
実施例１８：４−［Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−［Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸塩酸塩（１８）
工程１：Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジン（ｑ）
この生成物（３７０ｍｇ）は、実施例１の工程４の方法に従い、３ｍＬの酢酸中、出発生成物としての５００ｍｇの実施例１１工程３で得られた誘導体と、６０４ｍｇの亜硝酸ナトリウムを用いてニトロソ中間体を得、これを３ｍＬのテトラヒドロフラン中、４５８ｍｇの水素化リチウムアルミニウム（８当量）で還元することにより得られる。
収率：71％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 6.98-7.25 (本体芳香族, 8H), 4.77(s ブロード, 2H), 2.92 (m, 4H), 1.66 (m, 4H), 1.55 (m, 2H)
HPLC : 88 %
MS : MH+ 346/348。
工程１：Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジン（ｑ）
この生成物（３７０ｍｇ）は、実施例１の工程４の方法に従い、３ｍＬの酢酸中、出発生成物としての５００ｍｇの実施例１１工程３で得られた誘導体と、６０４ｍｇの亜硝酸ナトリウムを用いてニトロソ中間体を得、これを３ｍＬのテトラヒドロフラン中、４５８ｍｇの水素化リチウムアルミニウム（８当量）で還元することにより得られる。
収率：71％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 6.98-7.25 (本体芳香族, 8H), 4.77(s ブロード, 2H), 2.92 (m, 4H), 1.66 (m, 4H), 1.55 (m, 2H)
HPLC : 88 %
MS : MH+ 346/348。
工程２：４−［Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸メチル
この生成物（６４ｍｇ）は、実施例６の工程３の方法に従い、５ｍＬのジメチルホルムアミド中、２２５ｍｇのＥＤＣＩおよび１５９ｍｇのＨＯＢｔの存在下、３７０ｍｇの前記ヒドラジンおよび３０４ｍｇの製法３の酸を使用することにより得られる。
収率：89％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 9.34 (s ブロード, 1H), 7.78 (d, 1H), 6.63-7.49(本体芳香族, 9H), 3.87 (2s, 6H), 3.70 (s, 2H), 2.75 (m, 4H), 1.28 および 1.60 (2m,6H)
HPLC : 96 %
MS : MH+ 586/588。
この生成物（６４ｍｇ）は、実施例６の工程３の方法に従い、５ｍＬのジメチルホルムアミド中、２２５ｍｇのＥＤＣＩおよび１５９ｍｇのＨＯＢｔの存在下、３７０ｍｇの前記ヒドラジンおよび３０４ｍｇの製法３の酸を使用することにより得られる。
収率：89％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 9.34 (s ブロード, 1H), 7.78 (d, 1H), 6.63-7.49(本体芳香族, 9H), 3.87 (2s, 6H), 3.70 (s, 2H), 2.75 (m, 4H), 1.28 および 1.60 (2m,6H)
HPLC : 96 %
MS : MH+ 586/588。
工程３：４−［Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸塩酸塩（１８）
この生成物（３９ｍｇ）は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られた生成物を使用することにより塩酸塩として得られる。
収率：75％
MP:177.2-189℃
HPLC : 95 %
MS : MH+ 572/574。
この生成物（３９ｍｇ）は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られた生成物を使用することにより塩酸塩として得られる。
収率：75％
MP:177.2-189℃
HPLC : 95 %
MS : MH+ 572/574。
実施例１９：４−［Ｎ−（３’−アセチル−ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸塩酸塩（１９）
工程１：４−［Ｎ−（３’−アセチル−ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸メチル
２ｍＬの５０：５０メタノール／トルエン混合物中、実施例１８工程２で得られた２００ｍｇの臭素化誘導体の溶液に、８４ｍｇの３−アセチルフェニルボロン酸（１．５当量）、２０ｍｇのパラジウムテトラキス（０．０５当量）および８５μＬの１モル炭酸ナトリウム溶液を順次加える。全体を３時間還流させる。反応粗生成物を水に取り、酢酸エチルで数回抽出し、回収した有機相を１モルソーダ溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：９０／１０、次いで８０／２０から直線的に５０／５０）により精製すると、１１０ｍｇの目的生成物が得られる。
収率：51％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 9.35 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.74 (m, 3H), 6.94- 7.62 (本体芳香族, 8H), 6.80 (m, 2H), 2.79-3.62 (3s, 8H), 2.56 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 1.18-1.53 (m, 6H)
HPLC : 92 %
MS : MH+ 626/628。
工程１：４−［Ｎ−（３’−アセチル−ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸メチル
２ｍＬの５０：５０メタノール／トルエン混合物中、実施例１８工程２で得られた２００ｍｇの臭素化誘導体の溶液に、８４ｍｇの３−アセチルフェニルボロン酸（１．５当量）、２０ｍｇのパラジウムテトラキス（０．０５当量）および８５μＬの１モル炭酸ナトリウム溶液を順次加える。全体を３時間還流させる。反応粗生成物を水に取り、酢酸エチルで数回抽出し、回収した有機相を１モルソーダ溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：９０／１０、次いで８０／２０から直線的に５０／５０）により精製すると、１１０ｍｇの目的生成物が得られる。
収率：51％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 9.35 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.74 (m, 3H), 6.94- 7.62 (本体芳香族, 8H), 6.80 (m, 2H), 2.79-3.62 (3s, 8H), 2.56 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 1.18-1.53 (m, 6H)
HPLC : 92 %
MS : MH+ 626/628。
工程２：４−［Ｎ−（３’−アセチル−ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸塩酸塩（１９）
この生成物（６９ｍｇ）は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られた生成物を使用することにより塩酸塩として得られる。
収率：66％
MP : 140.2-165.3℃
HPLC : 91 %
MS : MH+ 612/614。
この生成物（６９ｍｇ）は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られた生成物を使用することにより塩酸塩として得られる。
収率：66％
MP : 140.2-165.3℃
HPLC : 91 %
MS : MH+ 612/614。
実施例２０：４−［Ｎ−（４’−アセチル−ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸塩酸塩（２０）
工程１：４−［Ｎ−（４’−アセチル−ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸メチル
生成物（１６７ｍｇ）は、実施例１９の工程１の方法に従い、基質としての実施例１８工程２で得られた生成物と、補助基質のとしての４−アセチルフェニルボロン酸を使用することにより得られる。
収率：78％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 9.35 (s, 1H), 6.70-7.91 (本体芳香族, 14H), 3.61-3.78 (3s, 8H), 2.60 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.20-1.51 (m, 6H)
HPLC : 87 %
MS : MH+ 626/628。
工程１：４−［Ｎ−（４’−アセチル−ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸メチル
生成物（１６７ｍｇ）は、実施例１９の工程１の方法に従い、基質としての実施例１８工程２で得られた生成物と、補助基質のとしての４−アセチルフェニルボロン酸を使用することにより得られる。
収率：78％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 9.35 (s, 1H), 6.70-7.91 (本体芳香族, 14H), 3.61-3.78 (3s, 8H), 2.60 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.20-1.51 (m, 6H)
HPLC : 87 %
MS : MH+ 626/628。
工程２：４−［Ｎ−（４’−アセチル−ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸塩酸塩（２０）
この生成物（８２ｍｇ）は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られた生成物を使用することにより塩酸塩として得られる。
収率：47％
MP : 165.3-190.1℃
HPLC : 100 %
MS : MH+ 612/614。
この生成物（８２ｍｇ）は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られた生成物を使用することにより塩酸塩として得られる。
収率：47％
MP : 165.3-190.1℃
HPLC : 100 %
MS : MH+ 612/614。
実施例２１：５−ブロモ−２−メトキシ−４−［Ｎ−（３−フェノキシ−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−安息香酸塩酸塩（２１）
工程１：（２−ニトロ−フェニル）−（３−フェノキシ−フェニル）−アミン
この生成物（２．０８ｇ）は、実施例４の工程１の方法に従い、１０ｍＬのＤＭＳＯ中、２．１３ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブタノレートの存在下、１．２３ｍＬの２−フルオロニトロベンゼンおよび３．３ｇの３−フェノキシアニリンを使用することにより得られる。
収率：57％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 9.38 (s ブロード, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 6.70-7.43 (m, HH)
HPLC : 79 %
MS : MH+ 307。
工程１：（２−ニトロ−フェニル）−（３−フェノキシ−フェニル）−アミン
この生成物（２．０８ｇ）は、実施例４の工程１の方法に従い、１０ｍＬのＤＭＳＯ中、２．１３ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブタノレートの存在下、１．２３ｍＬの２−フルオロニトロベンゼンおよび３．３ｇの３−フェノキシアニリンを使用することにより得られる。
収率：57％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 9.38 (s ブロード, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 6.70-7.43 (m, HH)
HPLC : 79 %
MS : MH+ 307。
工程２：Ｎ−（３−フェノキシ−フェニル）−ベンゼン−１，２−ジアミン
この生成物（１．８８ｇ）は、４０ｍＬの酢酸エチル／エタノール（１：１）混合物中、２１０ｍｇの１０％パラジウム炭素の存在下での触媒的水素化により得られる。
収率：定量的
HPLC : 91 %
MS : MH+ 277。
この生成物（１．８８ｇ）は、４０ｍＬの酢酸エチル／エタノール（１：１）混合物中、２１０ｍｇの１０％パラジウム炭素の存在下での触媒的水素化により得られる。
収率：定量的
HPLC : 91 %
MS : MH+ 277。
工程３：（３−フェノキシ−フェニル）−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミン
この生成物（１．２２ｇ）は、実施例４の工程３の方法に従い、４０ｍＬのトルエン中、出発生成物としての１．８８ｇの前記誘導体、９２５μＬのジブロモペンタンおよび２．８４ｍＬのＤＩＰＥＡを使用することにより得られる。
収率：52％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 6.83-7.19 (本体芳香族, HH), 6.72(s, 1H), 6.53 (dd, 1H), 2.81 (m, 4H), 1.50-1.74 (m, 6H)
HPLC : 100 %
MS : MH+ 345。
この生成物（１．２２ｇ）は、実施例４の工程３の方法に従い、４０ｍＬのトルエン中、出発生成物としての１．８８ｇの前記誘導体、９２５μＬのジブロモペンタンおよび２．８４ｍＬのＤＩＰＥＡを使用することにより得られる。
収率：52％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 6.83-7.19 (本体芳香族, HH), 6.72(s, 1H), 6.53 (dd, 1H), 2.81 (m, 4H), 1.50-1.74 (m, 6H)
HPLC : 100 %
MS : MH+ 345。
工程４：Ｎ−（３−フェノキシ−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジン（ｒ）
この生成物（９９ｍｇ）は、実施例１の工程４の方法に従い、３ｍＬの酢酸中、出発生成物としての４００ｍｇの前記誘導体と、４６５ｍｇの亜硝酸ナトリウムを用いてニトロソ中間体を得、これを還流しながら４ｍＬのテトラヒドロフラン中、１５９ｍｇの水素化リチウムアルミニウム（４当量）で還元することにより得られる。
収率：24％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 6.70-7.25 (本体芳香族, 12H), 6.28(dd, 1H), 4.68 (s ブロード, 2H), 2.85 (m, 4H), 1.46-1.63 (m, 6H)
HPLC : 76 %
MS : MH+ 360。
この生成物（９９ｍｇ）は、実施例１の工程４の方法に従い、３ｍＬの酢酸中、出発生成物としての４００ｍｇの前記誘導体と、４６５ｍｇの亜硝酸ナトリウムを用いてニトロソ中間体を得、これを還流しながら４ｍＬのテトラヒドロフラン中、１５９ｍｇの水素化リチウムアルミニウム（４当量）で還元することにより得られる。
収率：24％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 6.70-7.25 (本体芳香族, 12H), 6.28(dd, 1H), 4.68 (s ブロード, 2H), 2.85 (m, 4H), 1.46-1.63 (m, 6H)
HPLC : 76 %
MS : MH+ 360。
工程５：５−ブロモ−２−メトキシ−４−［Ｎ−（３−フェノキシ−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニル−メチル］−安息香酸メチル
この生成物（１６８ｍｇ）は、実施例６の工程３の方法に従い、１ｍＬのジメチルホルムアミド中、５８ｍｇのＥＤＣＩおよび４１ｍｇのＨＯＢｔの存在下、９９ｍｇの前記ヒドラジンおよび９２ｍｇの製法２の酸を使用することにより得られる。
収率：95％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 9.35 および 9.40 (2 s ブロード, 1H), 7.98 (2s, 1H), 6.41-7.40 (本体芳香族, 14H), 3.70-3.95 (3s, 8H), 2.68 (m, 4H), 1.46-1.59 (m, 6H)
HPLC : 96 %
MS : MH+ 644/646。
この生成物（１６８ｍｇ）は、実施例６の工程３の方法に従い、１ｍＬのジメチルホルムアミド中、５８ｍｇのＥＤＣＩおよび４１ｍｇのＨＯＢｔの存在下、９９ｍｇの前記ヒドラジンおよび９２ｍｇの製法２の酸を使用することにより得られる。
収率：95％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 9.35 および 9.40 (2 s ブロード, 1H), 7.98 (2s, 1H), 6.41-7.40 (本体芳香族, 14H), 3.70-3.95 (3s, 8H), 2.68 (m, 4H), 1.46-1.59 (m, 6H)
HPLC : 96 %
MS : MH+ 644/646。
工程６：５−ブロモ−２−メトキシ−４−［Ｎ−（３−フェノキシ−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−安息香酸塩酸塩（２１）
この生成物（１２４ｍｇ）は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られた生成物を使用することにより塩酸塩として得られる。
収率：71％
MP : 142-159℃
元素分析：C33H32BrN3O5.0.75HClの理論値 : C, 60.25 ; H, 5.02 ;N, 6.39. 測定値 : C, 59.98 ; H, 5.11 ; N, 6.27.
HPLC : 96 %
MS : MH+ 630/632。
この生成物（１２４ｍｇ）は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られた生成物を使用することにより塩酸塩として得られる。
収率：71％
MP : 142-159℃
元素分析：C33H32BrN3O5.0.75HClの理論値 : C, 60.25 ; H, 5.02 ;N, 6.39. 測定値 : C, 59.98 ; H, 5.11 ; N, 6.27.
HPLC : 96 %
MS : MH+ 630/632。
実施例２２：５−ブロモ−２−メトキシ−４−［Ｎ−（４−フェニルスルファニル−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニル−メチル］−安息香酸塩酸塩（２２）
工程１：４−フェニルスルファニル−フェニルアミン
１００ｍＬのエタノール／酢酸エチル混合物（１：１）中、５ｇの４−ニトロフェニル硫黄の溶液に、５００ｍｇの１０％パラジウム炭素を加える。全体を一晩、水素雰囲気（Ｐ＝１０バール）下に置く。
工程１：４−フェニルスルファニル−フェニルアミン
１００ｍＬのエタノール／酢酸エチル混合物（１：１）中、５ｇの４−ニトロフェニル硫黄の溶液に、５００ｍｇの１０％パラジウム炭素を加える。全体を一晩、水素雰囲気（Ｐ＝１０バール）下に置く。
全体をセライトで濾過し、すすぎ、濾液を減圧下で濃縮すると、３．５７ｇの目的生成物が得られる。
収率：82％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.10-7.35 (本体芳香族, 7H), 6.69 (d, 2H), 3.98 (s ブロード, 2H)
HPLC : 86 %
MS : MH+ 202。
収率：82％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.10-7.35 (本体芳香族, 7H), 6.69 (d, 2H), 3.98 (s ブロード, 2H)
HPLC : 86 %
MS : MH+ 202。
工程２：（２−ニトロ−フェニル）−（４−フェニルスルファニル−フェニル）−アミン
この生成物（２．５０ｇ）は、実施例４の工程１の方法に従い、１０ｍＬのＤＭＳＯ中、２．１２ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブタノレートの存在下、１．２５ｍＬの２−フルオロ−ニトロベンゼンおよび前記工程で得られた３．５７ｇの生成物を使用することにより得られる。
収率：66％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 9.48 (s ブロード, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.11-7.42 (本体芳香族, HH), 6.83 (m, IH),
HPLC : 96 %
MS : [M+Na]+ 345。
この生成物（２．５０ｇ）は、実施例４の工程１の方法に従い、１０ｍＬのＤＭＳＯ中、２．１２ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブタノレートの存在下、１．２５ｍＬの２−フルオロ−ニトロベンゼンおよび前記工程で得られた３．５７ｇの生成物を使用することにより得られる。
収率：66％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 9.48 (s ブロード, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.11-7.42 (本体芳香族, HH), 6.83 (m, IH),
HPLC : 96 %
MS : [M+Na]+ 345。
工程３：Ｎ−［４−フェニルスルファニル−フェニル］−ベンゼン−１，２−ジアミン
この生成物（２ｇ）は、３０ｍＬのエタノール／酢酸エチル混合物（１：１）中、２５０ｍｇの１０％パラジウム炭素の存在下、前記で得られた２．５０ｇの誘導体を使用することによる触媒的水素化により得られる。
収率：88％
HPLC : 92 %
MS : MH+ 293。
この生成物（２ｇ）は、３０ｍＬのエタノール／酢酸エチル混合物（１：１）中、２５０ｍｇの１０％パラジウム炭素の存在下、前記で得られた２．５０ｇの誘導体を使用することによる触媒的水素化により得られる。
収率：88％
HPLC : 92 %
MS : MH+ 293。
工程４：（４−フェニルスルファニル−フェニル）−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミン
この生成物（１．３７ｇ）は、実施例４の工程３の方法に従い、４０ｍＬのトルエン中、出発生成物としての２ｇの前記誘導体、９３２μＬのジブロモペンタンおよび２．８６ｍＬのＤＩＰＥＡを使用することにより得られる。
収率：55％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 6.87-7.41 (本体芳香族, 13H),6.78 (s ブロード, 1H), 2.84 (m, 4H), 1.74 (m, 4H), 1.60 (m, 2H)
HPLC : 98 %
MS : MH+ 361。
この生成物（１．３７ｇ）は、実施例４の工程３の方法に従い、４０ｍＬのトルエン中、出発生成物としての２ｇの前記誘導体、９３２μＬのジブロモペンタンおよび２．８６ｍＬのＤＩＰＥＡを使用することにより得られる。
収率：55％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 6.87-7.41 (本体芳香族, 13H),6.78 (s ブロード, 1H), 2.84 (m, 4H), 1.74 (m, 4H), 1.60 (m, 2H)
HPLC : 98 %
MS : MH+ 361。
工程５：Ｎ−（４−フェニルスルファニル−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−オイル−フェニル）−ヒドラジン（ｓ）
この生成物（３００ｍｇ）は、実施例１の工程４の方法に従い、５ｍＬの酢酸中、出発生成物としての８００ｍｇの前記誘導体と、８８８ｍｇの亜硝酸ナトリウムを用いてニトロソ中間体を得、これを５ｍＬのテトラヒドロフラン中、３１６ｍｇの水素化リチウムアルミニウム（４当量）で還元することにより得られる。
収率：36％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 6.92-7.26 (本体芳香族, 13H), 4.71(s ブロード, 2H), 2.84 (m, 4H), 1.58 (m, 4H), 1.47 (m, 2H)
HPLC : 90 %
MS : MH+ 376。
この生成物（３００ｍｇ）は、実施例１の工程４の方法に従い、５ｍＬの酢酸中、出発生成物としての８００ｍｇの前記誘導体と、８８８ｍｇの亜硝酸ナトリウムを用いてニトロソ中間体を得、これを５ｍＬのテトラヒドロフラン中、３１６ｍｇの水素化リチウムアルミニウム（４当量）で還元することにより得られる。
収率：36％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 6.92-7.26 (本体芳香族, 13H), 4.71(s ブロード, 2H), 2.84 (m, 4H), 1.58 (m, 4H), 1.47 (m, 2H)
HPLC : 90 %
MS : MH+ 376。
工程６：５−ブロモ−２−メトキシ−４−［Ｎ−（４−フェニル−スルファニル−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノ−カルボニルメチル］−安息香酸メチル
この生成物（３４０ｍｇ）は、実施例６工程３の方法に従い、２．５ｍｌのジメチルホルムアミド中、１６８ｍｇのＥＤＣＩおよび１１８ｍｇのＨＯＢｔの存在下、基質としての３００ｍｇの前記ヒドラジンと、補助基質のとして２６６ｍｇの製法２の酸を使用することにより得られる。
収率：64％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 9.34 (s ブロード, 1H), 7.99 (2s, 1H),6.79-7.53 (本体芳香族, 14H), 3.70-3.92 (3s, 8H), 2.71 (m, 4H), 1.48および1.60 (2m,6H)
HPLC : 91 %
MS : MH+ 660/662。
この生成物（３４０ｍｇ）は、実施例６工程３の方法に従い、２．５ｍｌのジメチルホルムアミド中、１６８ｍｇのＥＤＣＩおよび１１８ｍｇのＨＯＢｔの存在下、基質としての３００ｍｇの前記ヒドラジンと、補助基質のとして２６６ｍｇの製法２の酸を使用することにより得られる。
収率：64％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 9.34 (s ブロード, 1H), 7.99 (2s, 1H),6.79-7.53 (本体芳香族, 14H), 3.70-3.92 (3s, 8H), 2.71 (m, 4H), 1.48および1.60 (2m,6H)
HPLC : 91 %
MS : MH+ 660/662。
工程７：５−ブロモ−２−メトキシ−４−［Ｎ−（４−フェニルスルファニル−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニル−メチル］−安息香酸塩酸塩（２２）
この生成物（１０８ｍｇ）は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られた生成物を使用することにより塩酸塩として得られる。
収率：83％
MP : 158-166℃
元素分析：C33H32BrN3O4S.1HCl.1H2Oの理論値 : C, 56.54 ; H, 5.03 ; N, 5.99. 測定値 : C, 56.59 ; H, 4.96 ; N, 5.84.
HPLC : 95 %
MS : MH+ 646/648。
この生成物（１０８ｍｇ）は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られた生成物を使用することにより塩酸塩として得られる。
収率：83％
MP : 158-166℃
元素分析：C33H32BrN3O4S.1HCl.1H2Oの理論値 : C, 56.54 ; H, 5.03 ; N, 5.99. 測定値 : C, 56.59 ; H, 4.96 ; N, 5.84.
HPLC : 95 %
MS : MH+ 646/648。
実施例２３および２４：４−［Ｎ−（４−ベンゼンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−５−ブロモ−２−メトキシ−安息香酸塩酸塩（２３）および４−［Ｎ−（４−ベンゼンスルフィニル−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−５−ブロモ−２−メトキシ安息香酸塩酸塩（２４）
工程１：４−［Ｎ−（４−ベンゼンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−５−ブロモ−２−メトキシ−安息香酸メチルおよび４−［Ｎ−（４−ベンゼンスルフィニル−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−５−ブロモ−２−メトキシ−安息香酸メチル
３ｍＬのジクロロメタン中、実施例２２の工程６で得られた１００ｍｇの生成物の溶液に、過剰量のメタクロロ過安息香酸（２当量および時間をおいてさらに２当量）を、出発生成物が完全に消失するまで加える（ＴＬＣにより追跡）。反応粗生成物を濾過し、濾液を亜硫酸ナトリウム、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄する。回収した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で蒸発させて混合物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル６０：４０）により精製する。それぞれスルホニル型およびスルフィニル型の各エステル３５ｍｇが得られる。
収率（スルホニル）：33％
HPLC: 83 %
MS : MH+ 692/694
収率（スルフィニル）：34％
HPLC: 83 %
MS : MH+ 676/778。
工程１：４−［Ｎ−（４−ベンゼンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−５−ブロモ−２−メトキシ−安息香酸メチルおよび４−［Ｎ−（４−ベンゼンスルフィニル−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−５−ブロモ−２−メトキシ−安息香酸メチル
３ｍＬのジクロロメタン中、実施例２２の工程６で得られた１００ｍｇの生成物の溶液に、過剰量のメタクロロ過安息香酸（２当量および時間をおいてさらに２当量）を、出発生成物が完全に消失するまで加える（ＴＬＣにより追跡）。反応粗生成物を濾過し、濾液を亜硫酸ナトリウム、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄する。回収した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で蒸発させて混合物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル６０：４０）により精製する。それぞれスルホニル型およびスルフィニル型の各エステル３５ｍｇが得られる。
収率（スルホニル）：33％
HPLC: 83 %
MS : MH+ 692/694
収率（スルフィニル）：34％
HPLC: 83 %
MS : MH+ 676/778。
工程２：４−［Ｎ−（４−ベンゼンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−５−ブロモ−２−メトキシ−安息香酸塩酸塩（２３）
この生成物（２０ｍｇ）は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られたスルホニル誘導体を使用することにより塩酸塩として得られる。
収率：55％
元素分析：C33H32BrN3O6S.0.75HClの理論値 : C, 56 .15 ; H, 4.68 ; N, 5.95. 測定値 : C, 56.09 ; H, 4.65 ; N, 5.67.
HPLC : 84 %
MS : MH+ 678/680。
この生成物（２０ｍｇ）は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られたスルホニル誘導体を使用することにより塩酸塩として得られる。
収率：55％
元素分析：C33H32BrN3O6S.0.75HClの理論値 : C, 56 .15 ; H, 4.68 ; N, 5.95. 測定値 : C, 56.09 ; H, 4.65 ; N, 5.67.
HPLC : 84 %
MS : MH+ 678/680。
工程２：４−［Ｎ−（４−ベンゼンスルフィニル−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−５−ブロモ−２−メトキシ−安息香酸塩酸塩（２４）
この生成物（２３ｍｇ）は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られたスルフィニルを使用することにより塩酸塩として得られる。
収率：63％
元素分析：C33H32BrN3O5S.1HCl.1.5H2Oの理論値 : C, 54.59 ; H, 5.00 ; N, 5.79. 測定値: C, 54.56 ; H, 4.91 ; N, 5.54.
HPLC : 85 %
MS : MH+ 662/664。
この生成物（２３ｍｇ）は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られたスルフィニルを使用することにより塩酸塩として得られる。
収率：63％
元素分析：C33H32BrN3O5S.1HCl.1.5H2Oの理論値 : C, 54.59 ; H, 5.00 ; N, 5.79. 測定値: C, 54.56 ; H, 4.91 ; N, 5.54.
HPLC : 85 %
MS : MH+ 662/664。
実施例２５：２−メトキシ−４−｛（Ｅ）−２−［Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニル］−ビニル｝−安息香酸塩酸塩（２５）
工程１：２−メトキシ−４−｛（Ｅ）−２−［Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノ−カルボニル］−ビニル｝−安息香酸メチル
この生成物（２００ｍｇ）は、実施例６の工程３の方法に従い、１．５ｍＬのジメチルホルムアミド中、１０２ｍｇのＥＤＣＩおよび７２ｍｇのＨＯＢｔの存在下、基質としての１５０ｍｇの実施例７のヒドラジンと、補助基質としての１２５ｍｇの製法４の酸を使用することにより得られる。
収率：78％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 10.47 および 10.10 (2s ブロード, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.20-7.48 (m, 6H), 6.65-7.10 (m, 4H), 4.11 (2s, 6H), 3.98 (s, 3H), 2.91 および3.11 (m, 3H), 2.61 (m, 4H), 1.85 (m, 6H)
HPLC : 98 %
MS : MH+ 530。
工程１：２−メトキシ−４−｛（Ｅ）−２−［Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノ−カルボニル］−ビニル｝−安息香酸メチル
この生成物（２００ｍｇ）は、実施例６の工程３の方法に従い、１．５ｍＬのジメチルホルムアミド中、１０２ｍｇのＥＤＣＩおよび７２ｍｇのＨＯＢｔの存在下、基質としての１５０ｍｇの実施例７のヒドラジンと、補助基質としての１２５ｍｇの製法４の酸を使用することにより得られる。
収率：78％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 10.47 および 10.10 (2s ブロード, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.20-7.48 (m, 6H), 6.65-7.10 (m, 4H), 4.11 (2s, 6H), 3.98 (s, 3H), 2.91 および3.11 (m, 3H), 2.61 (m, 4H), 1.85 (m, 6H)
HPLC : 98 %
MS : MH+ 530。
工程２：２−メトキシ−４−｛（Ｅ）−２−［Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニル］−ビニル｝−安息香酸塩酸塩（２５）
この生成物（１４９ｍｇ）は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られた生成物を使用することにより塩酸塩として得られる。
収率：71％
元素分析：C30H33BrN3O5.1HCl.1.5H2Oの理論値 : C, 62.22 ; H, 6.44 ; N, 7.26. 測定値 : C, 62.45 ; H, 6.34 ; N, 7.12.
HPLC : 94 %
MS : MH+ 516。
この生成物（１４９ｍｇ）は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られた生成物を使用することにより塩酸塩として得られる。
収率：71％
元素分析：C30H33BrN3O5.1HCl.1.5H2Oの理論値 : C, 62.22 ; H, 6.44 ; N, 7.26. 測定値 : C, 62.45 ; H, 6.34 ; N, 7.12.
HPLC : 94 %
MS : MH+ 516。
実施例２６：５−ブロモ−２−メトキシ−４−｛（Ｅ）−２−［Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニル］−ビニル｝−安息香酸塩酸（２６）
工程１：５−ブロモ−２−メトキシ−４−｛（Ｅ）−２−［Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニル］−ビニル｝−安息香酸メチル
この生成物（２３４ｍｇ）は、実施例６の工程３の方法に従い、２ｍＬのジメチルホルムアミド中、８１ｍｇのＥＤＣＩおよび５７ｍｇのＨＯＢｔの存在下、基質としての１２０ｍｇの実施例７のヒドラジンと、補助基質のとしての１３４ｍｇの製法５の酸を使用することにより得られる。
収率：定量的
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 10.37 および 9.95 (2s ブロード, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.00-7.29 (m, 5H), 6.43-6.88 (m, 4H), 3.95 (3s, 9H), 2.70および2.90 (m, 3H), 2.40 (m, 4H), 1.60 (m, 6H)
HPLC : 87 %
MS : MH+ 608/610。
工程１：５−ブロモ−２−メトキシ−４−｛（Ｅ）−２−［Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニル］−ビニル｝−安息香酸メチル
この生成物（２３４ｍｇ）は、実施例６の工程３の方法に従い、２ｍＬのジメチルホルムアミド中、８１ｍｇのＥＤＣＩおよび５７ｍｇのＨＯＢｔの存在下、基質としての１２０ｍｇの実施例７のヒドラジンと、補助基質のとしての１３４ｍｇの製法５の酸を使用することにより得られる。
収率：定量的
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 10.37 および 9.95 (2s ブロード, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.00-7.29 (m, 5H), 6.43-6.88 (m, 4H), 3.95 (3s, 9H), 2.70および2.90 (m, 3H), 2.40 (m, 4H), 1.60 (m, 6H)
HPLC : 87 %
MS : MH+ 608/610。
工程２：５−ブロモ−２−メトキシ−４−｛（Ｅ）−２−［Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニル］−ビニル｝−安息香酸塩酸塩（２６）
この生成物（２１７ｍｇ）は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られた生成物を使用することにより塩酸塩として得られる。
収率：86％
MP : 192-206℃
元素分析：C30H32BrN3O5.1HCl.1H2Oの理論値 : C, 55.52 ; H, 5.44 ;N, 6.47. 測定値 : C, 55.43 ; H, 5.51 ; N, 6.37.
HPLC : 91 %
MS : MH+ 594/596。
この生成物（２１７ｍｇ）は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られた生成物を使用することにより塩酸塩として得られる。
収率：86％
MP : 192-206℃
元素分析：C30H32BrN3O5.1HCl.1H2Oの理論値 : C, 55.52 ; H, 5.44 ;N, 6.47. 測定値 : C, 55.43 ; H, 5.51 ; N, 6.37.
HPLC : 91 %
MS : MH+ 594/596。
実施例２７：４−［Ｎ−（４−ベンジル−フェニル）−［Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−５−ブロモ−２−メトキシ−安息香酸塩酸塩（２７）
工程１：（４−ベンジル−フェニル）−（２−メチル−６−ニトロ−フェニル）−アミン
この生成物（１．０１ｇ）は、実施例４の工程１の方法に従い、３０ｍＬのＤＭＳＯ中、１．３１ｇのカリウムｔｅｒｔブタノレートの存在下、１．１３ｇの２−フルオロ−３−メチル−ニトロベンゼンおよび２ｇの４−ベンジルアニリンを使用することにより得られる。
推定収率：35％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 8.32 (s ブロード, 1H), 7.96 (d, 2H), 6.68-7.51（本体芳香族, 10 H), 3.93 (s, 2H), 2.06 (s, 3H)
HPLC : 79 %
MS : MH+ 319。
工程１：（４−ベンジル−フェニル）−（２−メチル−６−ニトロ−フェニル）−アミン
この生成物（１．０１ｇ）は、実施例４の工程１の方法に従い、３０ｍＬのＤＭＳＯ中、１．３１ｇのカリウムｔｅｒｔブタノレートの存在下、１．１３ｇの２−フルオロ−３−メチル−ニトロベンゼンおよび２ｇの４−ベンジルアニリンを使用することにより得られる。
推定収率：35％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 8.32 (s ブロード, 1H), 7.96 (d, 2H), 6.68-7.51（本体芳香族, 10 H), 3.93 (s, 2H), 2.06 (s, 3H)
HPLC : 79 %
MS : MH+ 319。
工程２：Ｎ２−（４−ベンジル−フェニル）−３−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン
この生成物（５３０ｍｇ）は、実施例１３の工程２の方法に従い、水素化により得られる。
収率：58％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 6.99-7.32 (本体芳香族, 8H), 6.68 (d, 2H), 6.52 (d, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.18 (s, 3H)。
この生成物（５３０ｍｇ）は、実施例１３の工程２の方法に従い、水素化により得られる。
収率：58％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 6.99-7.32 (本体芳香族, 8H), 6.68 (d, 2H), 6.52 (d, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.18 (s, 3H)。
工程３：（４−ベンジル−フェニル）−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミン
この生成物（４６０ｍｇ）は、実施例４の工程３の方法に従い、１０ｍＬのトルエン中、出発生成物としての５２５ｍｇの前記誘導体、２４７μＬのジブロモペンタンおよび７６０μＬのＤＩＰＥＡを使用することにより得られる。
収率：71％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 6.92-7.31 (本体芳香族, 10H), 6.62 (d,2H), 6.17 (s ブロード, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.72 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.56 (m, 6H)
HPLC : 98 %
MS : MH+ 357。
この生成物（４６０ｍｇ）は、実施例４の工程３の方法に従い、１０ｍＬのトルエン中、出発生成物としての５２５ｍｇの前記誘導体、２４７μＬのジブロモペンタンおよび７６０μＬのＤＩＰＥＡを使用することにより得られる。
収率：71％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 6.92-7.31 (本体芳香族, 10H), 6.62 (d,2H), 6.17 (s ブロード, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.72 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.56 (m, 6H)
HPLC : 98 %
MS : MH+ 357。
工程４：Ｎ−（４−ベンジル−フェニル］−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジン（ｔ）
この生成物（１０２ｍｇ）は、実施例１の工程４の方法に従い、３ｍＬの酢酸中、出発生成物としての４５０ｍｇの前記誘導体と、５０５ｍｇの亜硝酸ナトリウムを用いてニトロソ中間体を得、これを５ｍＬのテトラヒドロフラン中、１９２ｍｇの水素化リチウムアルミニウム（４当量）で還元することにより得られる。
推定収率：22％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.12-7.29 (本体芳香族, 6H), 6.97 (dd,4H), 6.75 (d, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.80 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.52 (m, 6H)
HPLC : 64 %
MS : MH+ 372。
この生成物（１０２ｍｇ）は、実施例１の工程４の方法に従い、３ｍＬの酢酸中、出発生成物としての４５０ｍｇの前記誘導体と、５０５ｍｇの亜硝酸ナトリウムを用いてニトロソ中間体を得、これを５ｍＬのテトラヒドロフラン中、１９２ｍｇの水素化リチウムアルミニウム（４当量）で還元することにより得られる。
推定収率：22％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.12-7.29 (本体芳香族, 6H), 6.97 (dd,4H), 6.75 (d, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.80 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.52 (m, 6H)
HPLC : 64 %
MS : MH+ 372。
工程５：４−［Ｎ−（４−ベンジル−フェニル）−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−５−ブロモ−２−メトキシ−安息香酸メチル
この生成物（９１ｍｇ）は、実施例６の工程３の方法に従い、４ｍＬのジメチルホルムアミド中、５８ｍｇのＥＤＣＩおよび４１ｍｇのＨＯＢｔの存在下、１０１ｍｇの前記ヒドラジンおよび９１ｍｇの製法２の酸を使用することにより得られる。
収率：51％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 9.97 および 9.79 (s ブロード, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.75- 7.27 (本体芳香族, HH), 6.51 (d, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.72 (s, 4H), 2.74 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.36 (m, 2H), 1.40 (m, 6H)
HPLC : 96 %
MS : MH+ 656/658。
この生成物（９１ｍｇ）は、実施例６の工程３の方法に従い、４ｍＬのジメチルホルムアミド中、５８ｍｇのＥＤＣＩおよび４１ｍｇのＨＯＢｔの存在下、１０１ｍｇの前記ヒドラジンおよび９１ｍｇの製法２の酸を使用することにより得られる。
収率：51％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 9.97 および 9.79 (s ブロード, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.75- 7.27 (本体芳香族, HH), 6.51 (d, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.72 (s, 4H), 2.74 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.36 (m, 2H), 1.40 (m, 6H)
HPLC : 96 %
MS : MH+ 656/658。
工程６：４−［Ｎ−（４−ベンジル−フェニル）−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−５−ブロモ−２−メトキシ−安息香酸塩酸塩（２７）
この生成物（７４ｍｇ）は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られた生成物を使用することにより塩酸塩として得られる。
収率：84％
MP : 173-187℃
元素分析：C35H36BrN3O4.1HCl.1H2Oの理論値 : C, 60.31 ; H, 5.64 ; N, 6.03. 測定値 : C, 60.36 ; H, 5.62 ; N, 5.99.
HPLC : 98 %
MS : MH+ 642/644。
この生成物（７４ｍｇ）は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られた生成物を使用することにより塩酸塩として得られる。
収率：84％
MP : 173-187℃
元素分析：C35H36BrN3O4.1HCl.1H2Oの理論値 : C, 60.31 ; H, 5.64 ; N, 6.03. 測定値 : C, 60.36 ; H, 5.62 ; N, 5.99.
HPLC : 98 %
MS : MH+ 642/644。
実施例２８：５−ブロモ−２−メトキシ−４−［Ｎ−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−安息香酸塩酸塩（２８）
工程１：（４−ブロモ−フェニル）−（２−メチル−６−ニトロ−フェニル）−アミン
この生成物（２．４４ｇ）は、実施例４の工程１の方法に従い、２０ｍＬのＤＭＳＯ中、２．０９ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブタノレートの存在下、１．８ｇの２−フルオロ−３−メチル−ニトロベンゼンおよび３ｇの４−ブロモ−アニリンを使用することにより得られる。
収率：68％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 8.15 (s ブロード, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.07-7.51(本体芳香族, 4H), 6.61 (d, 2H), 2.09 (s, 3H)
HPLC : 90 %
MS : MH+ 307/309。
工程１：（４−ブロモ−フェニル）−（２−メチル−６−ニトロ−フェニル）−アミン
この生成物（２．４４ｇ）は、実施例４の工程１の方法に従い、２０ｍＬのＤＭＳＯ中、２．０９ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブタノレートの存在下、１．８ｇの２−フルオロ−３−メチル−ニトロベンゼンおよび３ｇの４−ブロモ−アニリンを使用することにより得られる。
収率：68％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 8.15 (s ブロード, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.07-7.51(本体芳香族, 4H), 6.61 (d, 2H), 2.09 (s, 3H)
HPLC : 90 %
MS : MH+ 307/309。
工程２：Ｎ２−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン
この生成物（２．２ｇ）は、実施例１の工程２の方法に従い、３０ｍＬのエタノール中、出発生成物としての２．４４ｇの前記誘導体と、９ｇの塩化スズ水和物を使用することにより得られる。
収率：定量的
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.22 (s, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.45 (m, 3H), 6.43 (d,2H), 4.98 (s ブロード, 1H), 2.14 (s, 3H)
HPLC : 99 %
MS : MH+ 277/279。
この生成物（２．２ｇ）は、実施例１の工程２の方法に従い、３０ｍＬのエタノール中、出発生成物としての２．４４ｇの前記誘導体と、９ｇの塩化スズ水和物を使用することにより得られる。
収率：定量的
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.22 (s, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.45 (m, 3H), 6.43 (d,2H), 4.98 (s ブロード, 1H), 2.14 (s, 3H)
HPLC : 99 %
MS : MH+ 277/279。
工程３：（４−ブロモ−フェニル）−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミン
この生成物（２ｇ）は、実施例４の工程３の方法に従い、４０ｍＬのトルエン中、出発生成物としての２．２ｇの前記誘導体、１．０８ｍＬのジブロモペンタンおよび３．３ｍＬのＤＩＰＥＡを使用することにより得られる。
収率：73％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.26 (m, 2H), 7.03 (t, 1H), 6.94 (d, 2H), 6.56 (d,2H), 6.14 (s ブロード, 1H), 2.70 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.55 (m, 6H)
HPLC : 99 %
MS : MH+ 345/347。
この生成物（２ｇ）は、実施例４の工程３の方法に従い、４０ｍＬのトルエン中、出発生成物としての２．２ｇの前記誘導体、１．０８ｍＬのジブロモペンタンおよび３．３ｍＬのＤＩＰＥＡを使用することにより得られる。
収率：73％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.26 (m, 2H), 7.03 (t, 1H), 6.94 (d, 2H), 6.56 (d,2H), 6.14 (s ブロード, 1H), 2.70 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.55 (m, 6H)
HPLC : 99 %
MS : MH+ 345/347。
工程４：（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミン
この生成物（２４８ｍｇ）は、実施例１１の工程４の方法に従い、６ｍＬのメタノール／トルエン混合物（１：１）中、２．１７ｍＬの１Ｍ炭酸カルシウム溶液の存在下、出発生成物としての３００ｍｇの前記誘導体、１９８ｍｇのフェニルボロン酸、５０ｍｇのパラジウムテトラキス、１１０ｍｇの塩化リチウムを使用することにより得られる。
収率：76％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.48 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 6.92-7.03 (m, 5H),6.74 (d, 2H), 6.24 (s ブロード, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.74 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.56 (m, 6H)
HPLC : 81 %
MS : MH+ 373。
この生成物（２４８ｍｇ）は、実施例１１の工程４の方法に従い、６ｍＬのメタノール／トルエン混合物（１：１）中、２．１７ｍＬの１Ｍ炭酸カルシウム溶液の存在下、出発生成物としての３００ｍｇの前記誘導体、１９８ｍｇのフェニルボロン酸、５０ｍｇのパラジウムテトラキス、１１０ｍｇの塩化リチウムを使用することにより得られる。
収率：76％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.48 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 6.92-7.03 (m, 5H),6.74 (d, 2H), 6.24 (s ブロード, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.74 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.56 (m, 6H)
HPLC : 81 %
MS : MH+ 373。
工程５：Ｎ−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジン（ｕ）
この生成物（９２ｍｇ）は、実施例１の工程４の方法に従い、３ｍＬの酢酸中、出発生成物としての２４７ｍｇの前記誘導体と、２６５ｍｇの亜硝酸ナトリウムを用いてニトロソ中間体を得、これを還流しながら５ｍＬのテトラヒドロフラン中、１０１ｍｇの水素化リチウムアルミニウム（４当量）で還元することにより得られる。
収率：35％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.48 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.17 (t, 1H), 6.86- 7.03 (m, 6H), 4.90 (s ブロード, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.11 (s , 3H),1.51-1.66 (m, 6H)
HPLC : 95 %
MS : MH+ 388。
この生成物（９２ｍｇ）は、実施例１の工程４の方法に従い、３ｍＬの酢酸中、出発生成物としての２４７ｍｇの前記誘導体と、２６５ｍｇの亜硝酸ナトリウムを用いてニトロソ中間体を得、これを還流しながら５ｍＬのテトラヒドロフラン中、１０１ｍｇの水素化リチウムアルミニウム（４当量）で還元することにより得られる。
収率：35％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.48 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.17 (t, 1H), 6.86- 7.03 (m, 6H), 4.90 (s ブロード, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.11 (s , 3H),1.51-1.66 (m, 6H)
HPLC : 95 %
MS : MH+ 388。
工程６：５−ブロモ−２−メトキシ−４−［Ｎ−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−安息香酸メチル
この生成物（２４ｍｇ）は、実施例６の工程３の方法に従い、２．５ｍＬのジメチルホルムアミド中、５０ｍｇのＥＤＣＩおよび３５ｍｇのＨＯＢｔの存在下、９２ｍｇの前記ヒドラジンおよび７９ｍｇの製法２の酸を使用することにより得られる。
収率：15％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 8.00 (s, 1H), 6.85-7.51 (本体芳香族, 10 H), 6.62 (d, 2H), 3.72-3.88 (m, HH), 2.81 (m, 2H), 2.43 (m, 5H), 1.25-1.56 (m, 6H).
HPLC : 87 %
MS : MH+ 672/674。
この生成物（２４ｍｇ）は、実施例６の工程３の方法に従い、２．５ｍＬのジメチルホルムアミド中、５０ｍｇのＥＤＣＩおよび３５ｍｇのＨＯＢｔの存在下、９２ｍｇの前記ヒドラジンおよび７９ｍｇの製法２の酸を使用することにより得られる。
収率：15％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 8.00 (s, 1H), 6.85-7.51 (本体芳香族, 10 H), 6.62 (d, 2H), 3.72-3.88 (m, HH), 2.81 (m, 2H), 2.43 (m, 5H), 1.25-1.56 (m, 6H).
HPLC : 87 %
MS : MH+ 672/674。
工程７：５−ブロモ−２−メトキシ−４−［Ｎ−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノ−カルボニルメチル］−安息香酸塩酸塩（２８）
この生成物（１３ｍｇ）は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られた生成物を使用することにより塩酸塩として得られる。
収率：52％
元素分析：C35H36BrN3O5.1HCl.1.5H2Oの理論値 : C, 58.22 ; H, 5.58 ; N, 5.82. 測定値 : C, 58.06 ; H, 5.63 ; N, 5.58.
HPLC : 82 %
MS : MH+ 658/660。
この生成物（１３ｍｇ）は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られた生成物を使用することにより塩酸塩として得られる。
収率：52％
元素分析：C35H36BrN3O5.1HCl.1.5H2Oの理論値 : C, 58.22 ; H, 5.58 ; N, 5.82. 測定値 : C, 58.06 ; H, 5.63 ; N, 5.58.
HPLC : 82 %
MS : MH+ 658/660。
実施例２９：５−ブロモ−４−［Ｎ−シアノ−フェニル）−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−２−メトキシ安息香酸塩酸塩（２９）
工程１：Ｎ−（２−メチル−６−ニトロ−フェニル）−ヒドラジノカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５ｍＬのＤＭＳＯ中、２５０ｍｇの２−フルオロ−３−メチル−ニトロベンゼンの溶液に、１．０６５ｇの市販のｔｅｒｔブトキシカルボニルヒドラジン（５当量）を加える。全体をマイクロ波加熱下で１０分間１００℃にする。この媒体を加水分解した後、酢酸エチルで数回抽出する。有機相を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて残渣を得、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）により精製する。目的生成物に相当する３４２ｍｇの生成物が得られる。
収率：80％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.86 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.40 (s ブロード, 1H), 1.34 (s ブロード, 9H)
HPLC : 98 %。
工程１：Ｎ−（２−メチル−６−ニトロ−フェニル）−ヒドラジノカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５ｍＬのＤＭＳＯ中、２５０ｍｇの２−フルオロ−３−メチル−ニトロベンゼンの溶液に、１．０６５ｇの市販のｔｅｒｔブトキシカルボニルヒドラジン（５当量）を加える。全体をマイクロ波加熱下で１０分間１００℃にする。この媒体を加水分解した後、酢酸エチルで数回抽出する。有機相を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて残渣を得、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）により精製する。目的生成物に相当する３４２ｍｇの生成物が得られる。
収率：80％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.86 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.40 (s ブロード, 1H), 1.34 (s ブロード, 9H)
HPLC : 98 %。
工程２：Ｎ−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ−（２−メチル−６−ニトロ−フェニル）−ヒドラジノカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
０℃にて、１０ｍＬのジクロロメタン中、前記工程で得られた１．５ｇの生成物の溶液に、２．４５ｇの活性化酸化マンガン（５当量）を加える。出発生成物が完全に消失するまで（ＴＬＣにより追跡）、全体を室温で３０分間攪拌する。この酸化中間体をセライトで濾過し、ジクロロメタンですすいだ後、他の形態の精製を用いることなく、減圧下で濃縮する。これによって得られたアゾカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル誘導体をすぐに１０ｍＬのメタノールに取り、これに１．２７ｇの４−シアノフェニルボロン酸（１．６当量）および５４ｍｇの酢酸銅水和物（０．０５当量）を順次加える。酸化中間体が完全に消失するまで、全体を２４時間還流させる。反応媒体を加水分解した後、酢酸エチルで数回抽出する。有機相を水、次いでブラインで洗浄し、最後に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／シクロヘキサン：１／１）により精製すると、１．１３ｇの目的生成物が得られる。
収率：57％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.98 (d, 1H), 7.67 (t, 2H), 7.49 (m, 3H), 6.60 (d, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)
HPLC : 78 %。
０℃にて、１０ｍＬのジクロロメタン中、前記工程で得られた１．５ｇの生成物の溶液に、２．４５ｇの活性化酸化マンガン（５当量）を加える。出発生成物が完全に消失するまで（ＴＬＣにより追跡）、全体を室温で３０分間攪拌する。この酸化中間体をセライトで濾過し、ジクロロメタンですすいだ後、他の形態の精製を用いることなく、減圧下で濃縮する。これによって得られたアゾカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル誘導体をすぐに１０ｍＬのメタノールに取り、これに１．２７ｇの４−シアノフェニルボロン酸（１．６当量）および５４ｍｇの酢酸銅水和物（０．０５当量）を順次加える。酸化中間体が完全に消失するまで、全体を２４時間還流させる。反応媒体を加水分解した後、酢酸エチルで数回抽出する。有機相を水、次いでブラインで洗浄し、最後に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／シクロヘキサン：１／１）により精製すると、１．１３ｇの目的生成物が得られる。
収率：57％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.98 (d, 1H), 7.67 (t, 2H), 7.49 (m, 3H), 6.60 (d, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)
HPLC : 78 %。
工程３：Ｎ−（２−アミノ−６−メチル−フェニル）−Ｎ−（４−シアノ−フェニル）−ヒドラジノカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
９８２ｍｇの生成物が、前記工程で得られた１．１３ｇの生成物から、５０ｍＬのエタノール中、１１０ｍｇの５％パラジウム炭素の存在下での触媒的水素化により得られる。
収率：97％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.48 (d, 2H), 7.09 (m, 1H), 6.62 (m, 4H), 4.78 (s ブロード, 2H), 4.40 (s ブロード, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.50 (s, 9H)
HPLC : 80 %。
９８２ｍｇの生成物が、前記工程で得られた１．１３ｇの生成物から、５０ｍＬのエタノール中、１１０ｍｇの５％パラジウム炭素の存在下での触媒的水素化により得られる。
収率：97％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.48 (d, 2H), 7.09 (m, 1H), 6.62 (m, 4H), 4.78 (s ブロード, 2H), 4.40 (s ブロード, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.50 (s, 9H)
HPLC : 80 %。
工程４：Ｎ−［２−（５−ブロモ−ペンタノイルアミノ）−６−メチルフェニル］−Ｎ−（４−シアノ−フェニル）−ヒドラジノカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
８ｍＬのジクロロメタン中、８２０μＬのＤＩＰＥＡ（２当量）の存在下、前記工程で得られた９８０ｍｇの生成物に、３８８μＬの塩化５−ブロモバレリルを室温で滴下する。２０分後、１Ｎ塩酸溶液で加水分解した溶液反応粗生成物をジクロロメタンで数回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、１．４ｇの目的生成物が得られる。
収率(推定）：96％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 10.03 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.34 (t, 2H), 6.95-7.20 (m, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.30 (t, 2H), 2.51 (t, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.53 (s, 9H)
HPLC : 56 %。
８ｍＬのジクロロメタン中、８２０μＬのＤＩＰＥＡ（２当量）の存在下、前記工程で得られた９８０ｍｇの生成物に、３８８μＬの塩化５−ブロモバレリルを室温で滴下する。２０分後、１Ｎ塩酸溶液で加水分解した溶液反応粗生成物をジクロロメタンで数回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、１．４ｇの目的生成物が得られる。
収率(推定）：96％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 10.03 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.34 (t, 2H), 6.95-7.20 (m, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.30 (t, 2H), 2.51 (t, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.53 (s, 9H)
HPLC : 56 %。
工程５：Ｎ−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ−［２−メチル−６−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−ヒドラジノカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５ｍＬのＤＭＦ中、得られた１．４ｇの前記生成物に、０℃で２２５ｍｇの水素化ナトリウム（２当量）を加える。室温で２０分後、反応粗生成物を加水分解した後、酢酸エチルで数回抽出する。回収した有機相を水、次いでブラインで洗浄し、最後に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、１．１ｇの目的生成物が得られる。
収率（推定）：定量的。
５ｍＬのＤＭＦ中、得られた１．４ｇの前記生成物に、０℃で２２５ｍｇの水素化ナトリウム（２当量）を加える。室温で２０分後、反応粗生成物を加水分解した後、酢酸エチルで数回抽出する。回収した有機相を水、次いでブラインで洗浄し、最後に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、１．１ｇの目的生成物が得られる。
収率（推定）：定量的。
工程６：Ｎ−［４−（アミノ−メチル）−フェニル］−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３ｍＬのＴＨＦ中、前記工程から得られた４４０ｍｇの生成物に、４９３μＬのジメチル亜硫酸ボラン（５当量）を加える。全体を１時間還流させる。反応粗生成物を加水分解し、酢酸エチルで数回抽出する。有機相を回収し、水、次いで１Ｎ塩酸溶液で洗浄する。水相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に取った後、酢酸エチルで抽出する。有機相を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、３０８ｍｇの目的生成物が得られる。
収率(推定）：71％。
３ｍＬのＴＨＦ中、前記工程から得られた４４０ｍｇの生成物に、４９３μＬのジメチル亜硫酸ボラン（５当量）を加える。全体を１時間還流させる。反応粗生成物を加水分解し、酢酸エチルで数回抽出する。有機相を回収し、水、次いで１Ｎ塩酸溶液で洗浄する。水相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に取った後、酢酸エチルで抽出する。有機相を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、３０８ｍｇの目的生成物が得られる。
収率(推定）：71％。
工程７：Ｎ−［４−（アセチルアミノ−メチル）−フェニル］−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
不活性雰囲気下、１０ｍＬのテトラヒドロフラン中、前記工程から得られた３００ｍｇの生成物の溶液に、２６７μＬのＤＩＰＥＡ（２当量）および７６μＬの無水酢酸（１．４当量）を加える。出発生成物が完全に消失するまで、全体を室温で３０分間攪拌する（ＴＬＣによる追跡）。酢酸エチルに取った反応媒体を１Ｎ塩酸溶液で加水分解し、数回抽出する。次に、水相を再び炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨのとし、酢酸エチルで抽出する。有機相を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（エーテル、次いでジクロロメタン）により精製すると、１６５ｍｇの目的生成物が得られる。
収率(推定）：51％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 8.92 (s ブロード, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.07 (m, 4H), 6.62 (d, 2H), 5.60 (s elargi, 1H), 4.32 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.60 (m, 6H), 1.44 (s, 9H)。
不活性雰囲気下、１０ｍＬのテトラヒドロフラン中、前記工程から得られた３００ｍｇの生成物の溶液に、２６７μＬのＤＩＰＥＡ（２当量）および７６μＬの無水酢酸（１．４当量）を加える。出発生成物が完全に消失するまで、全体を室温で３０分間攪拌する（ＴＬＣによる追跡）。酢酸エチルに取った反応媒体を１Ｎ塩酸溶液で加水分解し、数回抽出する。次に、水相を再び炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨのとし、酢酸エチルで抽出する。有機相を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させる。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（エーテル、次いでジクロロメタン）により精製すると、１６５ｍｇの目的生成物が得られる。
収率(推定）：51％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 8.92 (s ブロード, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.07 (m, 4H), 6.62 (d, 2H), 5.60 (s elargi, 1H), 4.32 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.60 (m, 6H), 1.44 (s, 9H)。
工程８：４−｛Ｎ−［４−（アセチルアミノ−メチル）−フェニル］−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニル−メチル｝−５−ブロモ−２−メトキシ−安息香酸メチル
２ｍＬのジクロロメタン中、製法２で得られた５１ｍｇの酸（２当量）の溶液に、１４．４μＬの塩化オキサリル（２当量）および１滴のジメチルホルムアミドを加える。全体を室温で２０分間攪拌した後、減圧下で蒸発させる。これにより得られた酸塩化物を再び１ｍＬのアセトニトリルに取ったものに、１ｍＬのアセトニトリル中、３８ｍｇの前記エステルの溶液およびジオキサン中４Ｎ塩酸１ｍＬを順次加える。全体をマイクロ波加熱下で１０分間１００℃に加熱する。反応媒体を加水分解した後、酢酸エチルで数回抽出する。次に、水相を１Ｎソーダ溶液で塩基性化し、酢酸エチル、次いでジクロロメタンで抽出する。有機相を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で蒸発させる。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール：９８／２）により、１８ｍｇの目的生成物が得られる。
収率：34％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 10.05 および9.83 (2s ブロード, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.05 (m, 4H), 6.52 (d, 2H), 5.67 (s ブロード, 1H), 4.29 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.73 (m,s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.46 (m, 6H)
HPLC : 97,3 %
MS : MH+ 637/639。
２ｍＬのジクロロメタン中、製法２で得られた５１ｍｇの酸（２当量）の溶液に、１４．４μＬの塩化オキサリル（２当量）および１滴のジメチルホルムアミドを加える。全体を室温で２０分間攪拌した後、減圧下で蒸発させる。これにより得られた酸塩化物を再び１ｍＬのアセトニトリルに取ったものに、１ｍＬのアセトニトリル中、３８ｍｇの前記エステルの溶液およびジオキサン中４Ｎ塩酸１ｍＬを順次加える。全体をマイクロ波加熱下で１０分間１００℃に加熱する。反応媒体を加水分解した後、酢酸エチルで数回抽出する。次に、水相を１Ｎソーダ溶液で塩基性化し、酢酸エチル、次いでジクロロメタンで抽出する。有機相を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で蒸発させる。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール：９８／２）により、１８ｍｇの目的生成物が得られる。
収率：34％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 10.05 および9.83 (2s ブロード, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.05 (m, 4H), 6.52 (d, 2H), 5.67 (s ブロード, 1H), 4.29 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.73 (m,s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.46 (m, 6H)
HPLC : 97,3 %
MS : MH+ 637/639。
工程９：４−｛Ｎ−［４−（アセチルアミノ−メチル）−フェニル］−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニル−メチル｝−５−ブロモ−２−メトキシ−安息香酸塩酸塩（２９）
この生成物（１３．８ｍｇ）は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られた生成物を使用することにより塩酸塩として得られる。
収率：75％
HPLC : 91 %
MS : MH+ 623/625。
この生成物（１３．８ｍｇ）は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られた生成物を使用することにより塩酸塩として得られる。
収率：75％
HPLC : 91 %
MS : MH+ 623/625。
実施例３０：４−［Ｎ−（４−ベンゾイル−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−５−ブロモ−２−メトキシ安息香酸塩酸塩（３０）
工程１：（４−ベンゾイル−フェニル）−（２−ニトロ−フェニル）−アミン
この生成物（７７０ｍｇ）は、実施例４の工程１の方法に従い、４０ｍＬのＤＭＳＯ中、２．５４ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブタノレートの存在下、１．５ｍＬの２−フルオロ−ニトロベンゼンおよび４．２ｇの４−アミノベンゾフェノンを使用することにより得られる。
収率：17％
HPLC : 86 %
MS : MH+ 319。
工程１：（４−ベンゾイル−フェニル）−（２−ニトロ−フェニル）−アミン
この生成物（７７０ｍｇ）は、実施例４の工程１の方法に従い、４０ｍＬのＤＭＳＯ中、２．５４ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブタノレートの存在下、１．５ｍＬの２−フルオロ−ニトロベンゼンおよび４．２ｇの４−アミノベンゾフェノンを使用することにより得られる。
収率：17％
HPLC : 86 %
MS : MH+ 319。
工程２：Ｎ−（４−ベンゾイル−フェニル）−ベンゼン−１，２−ジアミン
この生成物（８８０ｍｇ）は、実施例１の工程２の方法に従い、１５ｍＬのエタノール中、出発生成物としての７７０ｍｇの前記誘導体と、２．７３ｇの塩化スズ水和物を使用することにより得られる。
収率：定量的
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.74 (t, 4H), 7.36-7.53 (m, 3H), 7.13 (m, 2H),6.70-6.85 (m, 4H), 5.63 (s ブロード, 1H), 3.80 (s ブロード, 1H)
HPLC : 82 %
MS : MH+ 289。
この生成物（８８０ｍｇ）は、実施例１の工程２の方法に従い、１５ｍＬのエタノール中、出発生成物としての７７０ｍｇの前記誘導体と、２．７３ｇの塩化スズ水和物を使用することにより得られる。
収率：定量的
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.74 (t, 4H), 7.36-7.53 (m, 3H), 7.13 (m, 2H),6.70-6.85 (m, 4H), 5.63 (s ブロード, 1H), 3.80 (s ブロード, 1H)
HPLC : 82 %
MS : MH+ 289。
工程３：（４−ベンゾイル−フェニル）−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミン
この生成物（５３０ｍｇ）は、実施例４の工程３の方法に従い、１５ｍＬのトルエン中、出発生成物としての６９７ｍｇの前記誘導体、３３０μＬのジブロモペンタンおよび１．０１ｍＬのＤＩＰＥＡを使用することにより得られる。
収率：62％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.80 (dd, 4H), 7.45-7.56 (m, 4H), 6.96-7.18 (m,6H), 2.84 (m, 4H), 1.60-1.74 (m, 6H)
HPLC : 100 %
MS : MH+ 357。
この生成物（５３０ｍｇ）は、実施例４の工程３の方法に従い、１５ｍＬのトルエン中、出発生成物としての６９７ｍｇの前記誘導体、３３０μＬのジブロモペンタンおよび１．０１ｍＬのＤＩＰＥＡを使用することにより得られる。
収率：62％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 7.80 (dd, 4H), 7.45-7.56 (m, 4H), 6.96-7.18 (m,6H), 2.84 (m, 4H), 1.60-1.74 (m, 6H)
HPLC : 100 %
MS : MH+ 357。
工程４：Ｎ−（４−ベンゾイル−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジン（ｖ）
１０ｍＬのＤＭＦ中、１００ｍｇの前記化合物の溶液に、１４ｍｇの水素化ナトリウム （１．２当量）を加え、全体を室温で４５分間攪拌する。２．３ｍＬの新しく調製した０．１５Ｍモノクロルアミンエーテル溶液（１．２当量）(J. Org. Chem. 2004 69, 1368-1371)を加える。５分後、媒体を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液で処理し、再び水に取った後、エーテルで数回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：９５／５）により精製すると、７５ｍｇの目的生成物が得られる。
収率：72％
１H NMR(CDC1３, 250 MHz) δ (ppm) : 7.73 (d, 4H), 7.48 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.05-7.17 (m, 4H), 4.89 (s ブロード, 2H), 2.91 (m, 4H), 1.57 (m, 6H)
HPLC : 100 %
MS : MH+ 372。
１０ｍＬのＤＭＦ中、１００ｍｇの前記化合物の溶液に、１４ｍｇの水素化ナトリウム （１．２当量）を加え、全体を室温で４５分間攪拌する。２．３ｍＬの新しく調製した０．１５Ｍモノクロルアミンエーテル溶液（１．２当量）(J. Org. Chem. 2004 69, 1368-1371)を加える。５分後、媒体を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液で処理し、再び水に取った後、エーテルで数回抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル：９５／５）により精製すると、７５ｍｇの目的生成物が得られる。
収率：72％
１H NMR(CDC1３, 250 MHz) δ (ppm) : 7.73 (d, 4H), 7.48 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.05-7.17 (m, 4H), 4.89 (s ブロード, 2H), 2.91 (m, 4H), 1.57 (m, 6H)
HPLC : 100 %
MS : MH+ 372。
工程５：４−［Ｎ−（４−ベンゾイル−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−５−ブロモ−２−メトキシ−安息香酸メチル
この生成物（８３ｍｇ）は、実施例６の工程３の方法に従い、１．５ｍＬのジメチルホルムアミド中、４１ｍｇのＥＤＣＩおよび２８ｍｇのＨＯＢｔの存在下、７０ｍｇの前記ヒドラジンおよび６４ｍｇの製法２の酸を使用することにより得られる。
収率：66％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 9.36 (s ブロード, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.80-7.76 (本体芳香族, 14 H), 3.89 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.75 (m, 4H), 1.54 (m, 6H)
HPLC : 100 %
MS : MH+ 656/658。
この生成物（８３ｍｇ）は、実施例６の工程３の方法に従い、１．５ｍＬのジメチルホルムアミド中、４１ｍｇのＥＤＣＩおよび２８ｍｇのＨＯＢｔの存在下、７０ｍｇの前記ヒドラジンおよび６４ｍｇの製法２の酸を使用することにより得られる。
収率：66％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 9.36 (s ブロード, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.80-7.76 (本体芳香族, 14 H), 3.89 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.75 (m, 4H), 1.54 (m, 6H)
HPLC : 100 %
MS : MH+ 656/658。
工程６：４−［Ｎ−（４−ベンゾイル−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−５−ブロモ−２−メトキシ安息香酸塩酸塩（３０）
この生成物（３１ｍｇ）は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られた生成物を使用することにより得られる。
収率：37％
元素分析：C34H32BrN3O5.1HCl.1.5H2Oの理論値 : C, 57.84 ; H, 5.14 ;N, 5.95. 測定値 : C, 58.04 ; H, 5.13 ; N, 5.55.
HPLC : 100 %
MS : MH+ 642/644。
この生成物（３１ｍｇ）は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られた生成物を使用することにより得られる。
収率：37％
元素分析：C34H32BrN3O5.1HCl.1.5H2Oの理論値 : C, 57.84 ; H, 5.14 ;N, 5.95. 測定値 : C, 58.04 ; H, 5.13 ; N, 5.55.
HPLC : 100 %
MS : MH+ 642/644。
実施例３１：５−ブロモ−４−［Ｎ−シアノ−フェニル）−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−２−メトキシ安息香酸塩酸塩（３１）
工程１：Ｎ−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２ｍＬのテトラヒドロフラン中、実施例２９の工程５で得られた２８０ｍｇの生成物に、テトラヒドロフラン中１Ｍのボラン溶液３．３ｍＬ（５当量）を加える。全体を３時間還流させる。反応粗生成物を１Ｎ塩酸溶液に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出する。水相を１Ｎソーダ溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出する。種々の有機相を回収し、水、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル：９８／２）により精製すると、８２ｍｇの目的生成物が得られる。
収率：30％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 8.92 (s ブロード, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.06 (t, 2H), 6.72 (m, 2H), 2.74 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.60 (m, 6H), 1.43 (s, 9H)。
工程１：Ｎ−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２ｍＬのテトラヒドロフラン中、実施例２９の工程５で得られた２８０ｍｇの生成物に、テトラヒドロフラン中１Ｍのボラン溶液３．３ｍＬ（５当量）を加える。全体を３時間還流させる。反応粗生成物を１Ｎ塩酸溶液に注ぎ、酢酸エチルで数回抽出する。水相を１Ｎソーダ溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出する。種々の有機相を回収し、水、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル：９８／２）により精製すると、８２ｍｇの目的生成物が得られる。
収率：30％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 8.92 (s ブロード, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.06 (t, 2H), 6.72 (m, 2H), 2.74 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.60 (m, 6H), 1.43 (s, 9H)。
工程２：５−ブロモ−４−［Ｎ−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノ−カルボニル−メチル］−２−メトキシ−安息香酸メチル
この生成物（３２ｍｇ）は、実施例３１の工程８の方法に従い、基質としての前記工程で得られた４２ｍｇの生成物と、補助基質のとしての９４ｍｇの製法２の酸を使用することにより得られる。
収率：56％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 9.78 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.24 (m,2H), 7.01 (m, 2H), 6.62 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.37 (s, 6H), 2.70 (m, 2H), 2.45 (m, 2H),2.35 (s, 3H), 1.42 (m, 6H)
HPLC : 94 %
MS : MH+ 591/593。
この生成物（３２ｍｇ）は、実施例３１の工程８の方法に従い、基質としての前記工程で得られた４２ｍｇの生成物と、補助基質のとしての９４ｍｇの製法２の酸を使用することにより得られる。
収率：56％
１H NMR(CDC1３, 300 MHz) δ (ppm) : 9.78 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.24 (m,2H), 7.01 (m, 2H), 6.62 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.37 (s, 6H), 2.70 (m, 2H), 2.45 (m, 2H),2.35 (s, 3H), 1.42 (m, 6H)
HPLC : 94 %
MS : MH+ 591/593。
工程３：５−ブロモ−４−［Ｎ−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−２−メトキシ−安息香酸塩酸塩（３１）
この生成物（１６．４ｍｇ）は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られた生成物を使用することにより塩酸塩として得られる。
収率：49％
HPLC : 98 %
MS : MH+ 577/579。
この生成物（１６．４ｍｇ）は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られた生成物を使用することにより塩酸塩として得られる。
収率：49％
HPLC : 98 %
MS : MH+ 577/579。
実施例３２：４−［Ｎ−（４’−アセチル−ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−５−ブロモ−２−メトキシ−安息香酸塩酸塩（３２）
工程１：（４’−アセチル−ビフェニル−４−イル）−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミン
この生成物（１．３５ｇ）は、実施例１１の工程４の方法に従い、１５０ｍＬのジオキサン中、出発生成物としての実施例２８の工程３で得られた２．６ｇの誘導体、２４８ｇの４−アセチル−フェニルボロン酸、３０７ｍｇの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）および４．５８ｇのフッ化セシウムを使用することにより得られる。
収率：47％
１H NMR(CDC1３, 200 MHz) δ (ppm) : 7.98 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.03 (m, 3H), 6.76 (d, 2H), 6.29 (s ブロード, 1H), 2.75 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.58 (m, 6H)
SM: MH+ 385。
工程１：（４’−アセチル−ビフェニル−４−イル）−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミン
この生成物（１．３５ｇ）は、実施例１１の工程４の方法に従い、１５０ｍＬのジオキサン中、出発生成物としての実施例２８の工程３で得られた２．６ｇの誘導体、２４８ｇの４−アセチル−フェニルボロン酸、３０７ｍｇの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）および４．５８ｇのフッ化セシウムを使用することにより得られる。
収率：47％
１H NMR(CDC1３, 200 MHz) δ (ppm) : 7.98 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.03 (m, 3H), 6.76 (d, 2H), 6.29 (s ブロード, 1H), 2.75 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.58 (m, 6H)
SM: MH+ 385。
工程２：［４’−（２−メチル−［１，３］ジチアン−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミン
１４ｍＬのジクロロメタン中、前記工程で得られた７８８ｍｇの誘導体の溶液に、２６０μＬのプロパンジチオール（１．２５当量）およびジエチルエーテルと複合体を形成した三フッ化ホウ素３８０μＬを順次加える。出発生成物が消失するまで、全体を室温で２日間攪拌する。反応媒体を２Ｎソーダ溶液に注いだ後、ジクロロメタンで数回抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、９７０ｍｇの目的生成物が得られる。
収率：定量的
１H NMR(CDC1３, 200 MHz) δ (ppm) : 7.96 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.03 (m, 3H), 6.77 (d, 2H), 6.26 (s ブロード, 1H), 2.76 (m, 8H), 2.18 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.54 (m, 6H)。
１４ｍＬのジクロロメタン中、前記工程で得られた７８８ｍｇの誘導体の溶液に、２６０μＬのプロパンジチオール（１．２５当量）およびジエチルエーテルと複合体を形成した三フッ化ホウ素３８０μＬを順次加える。出発生成物が消失するまで、全体を室温で２日間攪拌する。反応媒体を２Ｎソーダ溶液に注いだ後、ジクロロメタンで数回抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、９７０ｍｇの目的生成物が得られる。
収率：定量的
１H NMR(CDC1３, 200 MHz) δ (ppm) : 7.96 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.03 (m, 3H), 6.77 (d, 2H), 6.26 (s ブロード, 1H), 2.76 (m, 8H), 2.18 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.54 (m, 6H)。
工程３：Ｎ−［４’−（２−メチル−［１，３］ジチアン−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジン（ｗ）
この生成物（８３５ｍｇ）は、実施例１の工程４の方法に従い、６ｍＬの酢酸中、出発生成物としての９７０ｍｇの前記誘導体と、１．１１ｇの亜硝酸ナトリウムを用いてニトロソ中間体を得、これを還流しながら８ｍＬのエーテル中、エーテル中１Ｍの水素化リチウムアルミニウム溶液８．２ｍＬ（４当量）で還元することにより得られる。
収率：83％
１H NMR(CDC1３, 200 MHz) δ (ppm) : 7.92 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.05 (t, 2H), 6.90 (d, 2H), 2.70-2.95 (m, 8H), 2.12 (s, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.82 (s , 3H), 1.65 (m, 6H)。
この生成物（８３５ｍｇ）は、実施例１の工程４の方法に従い、６ｍＬの酢酸中、出発生成物としての９７０ｍｇの前記誘導体と、１．１１ｇの亜硝酸ナトリウムを用いてニトロソ中間体を得、これを還流しながら８ｍＬのエーテル中、エーテル中１Ｍの水素化リチウムアルミニウム溶液８．２ｍＬ（４当量）で還元することにより得られる。
収率：83％
１H NMR(CDC1３, 200 MHz) δ (ppm) : 7.92 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.05 (t, 2H), 6.90 (d, 2H), 2.70-2.95 (m, 8H), 2.12 (s, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.82 (s , 3H), 1.65 (m, 6H)。
工程４：５−ブロモ−２−メトキシ−４｛Ｎ−［４’−（２−メチル−［１，３］ジチアン−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル｝安息香酸メチル
この生成物（６３７ｍｇ）は、実施例６の工程３の方法に従い、４ｍＬのジメチルホルムアミド中、２５７ｍｇのＥＤＣＩおよび１８１ｍｇのＨＯＢｔの存在下、６００ｍｇの前記ヒドラジンおよび４０６ｍｇの製法２の酸を使用することにより得られる。
収率：67％
１H NMR(CDC1３, 200 MHz) δ (ppm) : 9.87 (s ブロード, 1H), 7.96 (m, 3H), 7.50 (m, 5H), 7.20 (d, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.65 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.70 (2s, 5H), 2.75 (m, 8H), 2.44 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.25-1.55 (m, 6H)
MS : MH+ 774/776。
この生成物（６３７ｍｇ）は、実施例６の工程３の方法に従い、４ｍＬのジメチルホルムアミド中、２５７ｍｇのＥＤＣＩおよび１８１ｍｇのＨＯＢｔの存在下、６００ｍｇの前記ヒドラジンおよび４０６ｍｇの製法２の酸を使用することにより得られる。
収率：67％
１H NMR(CDC1３, 200 MHz) δ (ppm) : 9.87 (s ブロード, 1H), 7.96 (m, 3H), 7.50 (m, 5H), 7.20 (d, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.65 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.70 (2s, 5H), 2.75 (m, 8H), 2.44 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.25-1.55 (m, 6H)
MS : MH+ 774/776。
工程５：４−［Ｎ−（４’−アセチル−ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニル−メチル］−５−ブロモ−２−メトキシ−安息香酸メチル
１００μＬのテトラヒドロフラン／水混合物（１：１）中、前記工程で得られた３０ｍｇの誘導体の溶液に、１７ｍｇの酸化水銀（ＩＩ）（２当量）およびエーテルと複合体を形成した三フッ化ホウ素１０μＬ（２当量）を順次加える。出発生成物が消失するまで、全体を室温で１時間攪拌する。反応媒体を２Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液に注いだ後、酢酸エチルで数回抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：７０／３０）により、１９．５ｍｇの目的生成物が単離できる。
収率：73％
１H NMR(CDC1３, 200 MHz) δ (ppm) : 9.88 (s ブロード, 1H), 7.97 (m, 3H), 7.62 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.67 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.77 (2s, 5H), 2.80 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.42 (m+s, 5H), 1.30-1.50 (m, 6H)
MS : MH+ 684/686。
１００μＬのテトラヒドロフラン／水混合物（１：１）中、前記工程で得られた３０ｍｇの誘導体の溶液に、１７ｍｇの酸化水銀（ＩＩ）（２当量）およびエーテルと複合体を形成した三フッ化ホウ素１０μＬ（２当量）を順次加える。出発生成物が消失するまで、全体を室温で１時間攪拌する。反応媒体を２Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液に注いだ後、酢酸エチルで数回抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：７０／３０）により、１９．５ｍｇの目的生成物が単離できる。
収率：73％
１H NMR(CDC1３, 200 MHz) δ (ppm) : 9.88 (s ブロード, 1H), 7.97 (m, 3H), 7.62 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.67 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.77 (2s, 5H), 2.80 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.42 (m+s, 5H), 1.30-1.50 (m, 6H)
MS : MH+ 684/686。
工程６：４−［Ｎ−（４’−アセチル−ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−５−ブロモ−２−メトキシ−安息香酸塩酸塩（３２）
この生成物（１１５ｍｇ）は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られた生成物を使用することにより塩酸塩として得られる。
収率：34％
１H NMR(DMSO, 400 MHz) δ (ppm) : 7.99 (m, 3H), 7.37-7.81 (m, 7H), 7.37 (s, 1H),6.78 (m, 2H), 4.24 (d, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.20-3.60 (m, 4H), 2.57 (s, 3H),2.28 (s, 3H), 1.51-1.86 (m, 6H)
HPLC : 96 %
MS : MH+ 670/672。
この生成物（１１５ｍｇ）は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られた生成物を使用することにより塩酸塩として得られる。
収率：34％
１H NMR(DMSO, 400 MHz) δ (ppm) : 7.99 (m, 3H), 7.37-7.81 (m, 7H), 7.37 (s, 1H),6.78 (m, 2H), 4.24 (d, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.20-3.60 (m, 4H), 2.57 (s, 3H),2.28 (s, 3H), 1.51-1.86 (m, 6H)
HPLC : 96 %
MS : MH+ 670/672。
実施例３３：５−ブロモ−２−メトキシ−４−［Ｎ−（４’−メトキシ−２−メチル−ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−安息香酸塩酸塩（３３）
工程１：（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−（２−メチル−６−ピペリジン−フェニル）−アミン
この生成物（３．９０ｇ）は、実施例４の工程１の方法に従い、７０ｍＬのＤＭＳＯ中、３．２２ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブタノレートの存在下、２．７８ｇの２−フルオロ−３−メチル−ニトロベンゼンおよび５ｇの４−ブロモ−３メチル−アニリンを使用することにより得られる。
収率：68％
１H NMR(CDC1３, 200 MHz) δ (ppm) : 8.15 (s ブロード), 7.96 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.42 (dd, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)。
工程１：（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−（２−メチル−６−ピペリジン−フェニル）−アミン
この生成物（３．９０ｇ）は、実施例４の工程１の方法に従い、７０ｍＬのＤＭＳＯ中、３．２２ｇのカリウムｔｅｒｔ−ブタノレートの存在下、２．７８ｇの２−フルオロ−３−メチル−ニトロベンゼンおよび５ｇの４−ブロモ−３メチル−アニリンを使用することにより得られる。
収率：68％
１H NMR(CDC1３, 200 MHz) δ (ppm) : 8.15 (s ブロード), 7.96 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.42 (dd, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)。
工程２：Ｎ２−（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−３−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン
この生成物（３．２ｇ）は、実施例１の工程２の方法に従い、６０ｍＬのエタノール中、出発生成物としての３．９ｇの前記誘導体と、１３．７ｇの塩化スズ水和物を使用することにより得られる。
収率：90％
１H NMR(CDC1３, 200 MHz) δ (ppm) : 7.29 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.68 (d, 2H), 6.47 (d, 1H), 6.28 (dd, 1H), 4.94 (s ブロード, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)。
この生成物（３．２ｇ）は、実施例１の工程２の方法に従い、６０ｍＬのエタノール中、出発生成物としての３．９ｇの前記誘導体と、１３．７ｇの塩化スズ水和物を使用することにより得られる。
収率：90％
１H NMR(CDC1３, 200 MHz) δ (ppm) : 7.29 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.68 (d, 2H), 6.47 (d, 1H), 6.28 (dd, 1H), 4.94 (s ブロード, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)。
工程３：（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミン
この生成物（３．２１ｇ）は、実施例４の工程３の方法に従い、５０ｍＬのトルエン中、出発生成物としての３．２ｇの前記誘導体、１．５０ｍＬのジブロモペンタントルエンおよび４．３０ｍＬのＤＩＰＥＡを使用することにより得られる。
収率：81％
１H NMR(CDC1３, 200 MHz) δ (ppm) : 7.28 (d, 1H), 7.04 (m, 3H), 6.58 (d, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.13 (s ブロード, 1H), 2.72 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.57 (m, 6H)。
この生成物（３．２１ｇ）は、実施例４の工程３の方法に従い、５０ｍＬのトルエン中、出発生成物としての３．２ｇの前記誘導体、１．５０ｍＬのジブロモペンタントルエンおよび４．３０ｍＬのＤＩＰＥＡを使用することにより得られる。
収率：81％
１H NMR(CDC1３, 200 MHz) δ (ppm) : 7.28 (d, 1H), 7.04 (m, 3H), 6.58 (d, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.13 (s ブロード, 1H), 2.72 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.57 (m, 6H)。
工程４：（４’−メトキシ−２−メチル−ビフェニル−４−イル）−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル−アミン
この生成物（１．９２１ｇ）は、実施例１１の工程４の方法に従い、６０ｍＬのメタノール／トルエン混合物（１：１）中、９ｍＬの１Ｍ炭酸ナトリウム溶液の存在下、出発生成物としての３ｇの前記誘導体、１．９０４ｇの４−メトキシ−フェニルボロン酸、３９２ｍｇのパラジウムテトラキス、１．０６２ｇの塩化リチウムを使用することにより得られる。
収率：60％
１H NMR(CDC1３, 200 MHz) δ (ppm) : 7.28 (d, 2H), 7.03 (m, 6H), 6.59 (m, 2H), 6.26(s ブロード, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.77 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.63 (m, 6H)。
この生成物（１．９２１ｇ）は、実施例１１の工程４の方法に従い、６０ｍＬのメタノール／トルエン混合物（１：１）中、９ｍＬの１Ｍ炭酸ナトリウム溶液の存在下、出発生成物としての３ｇの前記誘導体、１．９０４ｇの４−メトキシ−フェニルボロン酸、３９２ｍｇのパラジウムテトラキス、１．０６２ｇの塩化リチウムを使用することにより得られる。
収率：60％
１H NMR(CDC1３, 200 MHz) δ (ppm) : 7.28 (d, 2H), 7.03 (m, 6H), 6.59 (m, 2H), 6.26(s ブロード, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.77 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.63 (m, 6H)。
工程５：Ｎ−（４’−メトキシ−２−メチル−ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジン（ｘ）
この生成物（３８５ｍｇ）は、実施例１の工程４の方法に従い、４ｍＬの酢酸中、出発生成物としての４９０ｍｇの前記誘導体と、５１５ｍｇの亜硝酸ナトリウムを用いてニトロソ中間体を得、これを還流しながら４．５ｍＬのエーテル中、エーテル中１Ｍの水素化リチウムアルミニウム溶液４．８ｍＬ（４当量）で還元することにより得られる。
収率：80％
１H NMR(CDC1３, 200 MHz) δ (ppm) : 6.90-7.27 (本体芳香族, 10H), 6.78 (s ブロード, 1H), 6.57 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.92 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.68 (m, 4H), 1.53 (m, 2H)。
この生成物（３８５ｍｇ）は、実施例１の工程４の方法に従い、４ｍＬの酢酸中、出発生成物としての４９０ｍｇの前記誘導体と、５１５ｍｇの亜硝酸ナトリウムを用いてニトロソ中間体を得、これを還流しながら４．５ｍＬのエーテル中、エーテル中１Ｍの水素化リチウムアルミニウム溶液４．８ｍＬ（４当量）で還元することにより得られる。
収率：80％
１H NMR(CDC1３, 200 MHz) δ (ppm) : 6.90-7.27 (本体芳香族, 10H), 6.78 (s ブロード, 1H), 6.57 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.92 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.68 (m, 4H), 1.53 (m, 2H)。
工程６：５−ブロモ−２−メトキシ−４−［Ｎ−（４’−メトキシ−２−メチル−ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−安息香酸メチル
この生成物（４５０ｍｇ）は、実施例６の工程３の方法に従い、３．８ｍＬのジメチルホルムアミド中、２００ｍｇのＥＤＣＩおよび１４４ｍｇのＨＯＢｔの存在下、３８１ｍｇの前記ヒドラジンおよび３１６ｍｇの製法２の酸を使用することにより得られる。
収率：69％
１H NMR(CDC1３, 200 MHz) δ (ppm) : 10.06 および 9.84 (2 s ブロード, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.20 (m, 4H), 6.89-7.02 (m, 5H), 6.50 (s, 1H), 6.38 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.45 (m, 5H), 2.18 (s, 3H), 1.30-1.58 (m, 6H)。
この生成物（４５０ｍｇ）は、実施例６の工程３の方法に従い、３．８ｍＬのジメチルホルムアミド中、２００ｍｇのＥＤＣＩおよび１４４ｍｇのＨＯＢｔの存在下、３８１ｍｇの前記ヒドラジンおよび３１６ｍｇの製法２の酸を使用することにより得られる。
収率：69％
１H NMR(CDC1３, 200 MHz) δ (ppm) : 10.06 および 9.84 (2 s ブロード, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.20 (m, 4H), 6.89-7.02 (m, 5H), 6.50 (s, 1H), 6.38 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.45 (m, 5H), 2.18 (s, 3H), 1.30-1.58 (m, 6H)。
工程７：５−ブロモ−２−メトキシ−４−［Ｎ−（４’−メトキシ−２−メチル−ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−安息香酸塩酸塩（３３）
この生成物（２６４ｍｇ）は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られた生成物を使用することにより塩酸塩として得られる。
収率：67％
１H NMR(DMSO, 200 MHz) δ (ppm) : 11.79 (s ブロード, 1H), 11.44 (s ブロード, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.23 (d, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.75(d, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.78 (s, 6H), 3.40 (m, 4H), 2.27(s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.53-1.86 (m, 6H)
HPLC : 98,5 %
MS : MH+ 672/674。
この生成物（２６４ｍｇ）は、実施例２の工程６の方法に従い、基質として前記工程で得られた生成物を使用することにより塩酸塩として得られる。
収率：67％
１H NMR(DMSO, 200 MHz) δ (ppm) : 11.79 (s ブロード, 1H), 11.44 (s ブロード, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.23 (d, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.75(d, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.78 (s, 6H), 3.40 (m, 4H), 2.27(s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.53-1.86 (m, 6H)
HPLC : 98,5 %
MS : MH+ 672/674。
生物活性の結果
パピローマウイルスに対する分子の活性は、Chiang et al. (1992), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89: 5799-5803またはさらにWhite et al. (2003), Journal of Biological Chemistry, 278: 26765-26772に記載されているものなどのin vitroおよび細胞試験で違いを評価することができる。
パピローマウイルスに対する分子の活性は、Chiang et al. (1992), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89: 5799-5803またはさらにWhite et al. (2003), Journal of Biological Chemistry, 278: 26765-26772に記載されているものなどのin vitroおよび細胞試験で違いを評価することができる。
実施例３４：ＨＰＶのウイルスＤＮＡの複製に関する細胞試験における本発明の化合物の薬理学的研究
これらの試験では、ヒト細胞におけるウイルスのゲノムＤＮＡの複製を評価する。これらの試験は、ウイルス複製起点（ｏｒｉ）を含むリポーターベクターと、ＨＰＶのＥ１およびＥ２タンパク質をコードする発現ベクターの同時トランスフェクションに基づくものである。これらを使用すれば、ＨＰＶゲノムを複製するのに必要なＥ１およびＥ２の生物機能の全容を追跡することができる。
これらの試験では、ヒト細胞におけるウイルスのゲノムＤＮＡの複製を評価する。これらの試験は、ウイルス複製起点（ｏｒｉ）を含むリポーターベクターと、ＨＰＶのＥ１およびＥ２タンパク質をコードする発現ベクターの同時トランスフェクションに基づくものである。これらを使用すれば、ＨＰＶゲノムを複製するのに必要なＥ１およびＥ２の生物機能の全容を追跡することができる。
ＨＰＶ１１／ＨＰＶ６のウイルス複製起点（ＨＰＶのＥ１およびＥ２タンパク質と結合する部位を有するＬＣＲとも呼ばれる）とＳＶ４０のプロモーターの転写制御下にあるホタルルシフェラーゼをコードする遺伝子とを含むリポーター「レプリコン」ベクターを構築した。ＨＰＶ複製起点の存在は、ウイルスＥ１またはＥ２タンパク質の存在下でルシフェラーゼ遺伝子の発現に何ら転写的影響を及ぼさないことが確認された。このレプリコンベクターと、ＨＰＶ Ｅ１およびＥ２タンパク質の発現のためのベクターの同時トランスフェクションは、Ｅ１およびＥ２の存在に依存してルシフェラーゼ活性の増強をもたらし、リポーターベクターの数の増大をもたらす。これは、哺乳類細胞においてウイルス複製起点を含むこのレプリコンベクターの複製を可能とするウイルスＥ１およびＥ２タンパク質の活性によるものである。
化学化合物を、腎臓上皮または子宮頸癌細胞に由来するヒト細胞系統における、レプリコンリポーターベクターとＨＰＶ１１／ＨＰＶ６ Ｅ１およびＥ２発現ベクター対を同時トランスフェクションすることにより、これらの細胞試験において、ＨＰＶ１１／ＨＰＶ６のＥ１およびＥ２に応じてウイルス複製を阻害する活性があるかどうかについて評価した。種々の用量のこれら化合物をトランスフェクション後２〜６日間、細胞培地中でインキュベーションし、ルシフェラーゼ活性を照度計で測定し、ＨＰＶゲノムの複製に対する化合物のＩＣ５０を評価した。
前記実施例に示した化合物は総て、ＩＣ５０ ２０μＭ未満で、細胞においてＨＰＶ１１／ＨＰＶ６のＥ１およびＥ２に依存して複製を阻害する。好ましい化合物はＩＣ５０が７５０ｎＭ未満のものである。
補足的細胞試験では、前記実施例で示した化合物はＨＰＶ１１およびＨＰＶ６ Ｅ１／Ｅ２相互作用を阻害することを示すことができた。
Claims (15)
- 式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの立体異性体、ならびにそれらの医薬上許容される塩：
Ｇ１は、結合、または１〜４個の炭素原子を含み、好ましくは同一の、１個もしくは２個のアルキル基で場合により置換されていてもよい、飽和もしくは不飽和の分枝もしくは直鎖炭化水素鎖を表し、
Ｇ２は、基：
・Ｒは、水素原子、アルキル、ハロアルキル基、またはカルバメート、アセチル、ジアルキルアミノメチルもしくは−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ａｌｋなどのプロドラッグ基を表し、
・Ｇは、結合、または１〜４個の炭素原子を含み、好ましくは同一の、１個もしくは２個のアルキル基で場合により置換されていてもよい、飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝炭化水素鎖を表し、
・Ｗは、酸素、硫黄原子またはＮＨを表し、
Ｒ１およびＲ２は同一または異なり、各々水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アルキルまたはハロアルキル基から選択される基を表し、
Ｒ３は、酸基、またはエステルなどの酸官能性のプロドラッグ基、またはテトラゾール、ホスホネート、ホスホンアミド、スルホネートもしくはスルホンアミドなどの酸官能性の生物学的等価体を表し、
Ａは、各々場合により置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル基または複素環を表し、
Ｂは、各々場合により置換されていてもよいアリール基または６員複素環を表す］。 - Ａが、
・水素原子、ハロゲン原子、
・アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基、
・−ＳＯｎＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯＲ”または−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は各々互いに独立に水素原子、アルキル、ハロアルキル基を表し、ｎは１または２の値を有する）、
・アルキルまたはハロアルキル基（このアルキル基はシアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアシルアミノ基で場合により置換されていてもよい）、
・アリール、アリールアルキル、−Ｘ−アリール、−Ｘ−アリールアルキルまたは−Ａｌｋ−Ｘ−アリール基｛ここで、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ａｌｋ）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−を表し、各々、アリール部分において、
・水素原子またはハロゲン原子、
・アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、シアノ、アシル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、酸、エステル、アミド、モノ−もしくはジ−アルキルアミド基、または
・−ＳＯｎＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯＲ”または−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は各々互いに独立に水素原子、アルキル、ハロアルキル基を表し、ｎは１または２の値を有する）
から選択される、同一または異なる１個または２個の置換基で置換されている｝
・複素環、−Ａｌｋ−複素環、−Ｘ−複素環、−Ｘ−Ａｌｋ−複素環または−Ａｌｋ−Ｘ複素環基｛ここで、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ａｌｋ）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−を表し、各々複素環部分において、
・水素原子またはハロゲン原子、
・アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、シアノ、アシル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、酸、エステル、アミド、モノ−もしくはジ−アルキルアミド基、あるいは
・−ＳＯｎＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯＲ”または−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は各々互いに独立に水素原子、アルキル、ハロアルキル基を表し、ｎは１または２の値を有する）
から選択される、同一または異なる１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよい｝
・シクロアルキル、−Ａｌｋ−シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ａｌｋ−シクロアルケニル、−Ｘ−シクロアルキル、−Ｘ−Ａｌｋ−シクロアルキル、−Ｘ−シクロアルケニル、−Ｘ−Ａｌｋ−シクロアルケニル、−Ａｌｋ−Ｘ−シクロアルキル、−Ａｌｋ−Ｘ−シクロアルケニル基｛ここで、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ａｌｋ）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−を表し、各々、環式部分において、
・水素原子またはハロゲン原子、
・アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、シアノ、アシル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、酸、エステル、アミド、モノ−もしくはジ−アルキルアミド基、またはオキソ、あるいは
・−ＳＯｎＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯＲ”または−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は各々互いに独立に水素原子、アルキル、ハロアルキル基を表し、ｎは１または２の値を有する）
から選択される、同一または異なる１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよい｝
から選択される同一または異なる１個または２個の置換基で置換され、かつ、
Ｇ１、Ｇ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＢは請求項１に定義された通りである、請求項１に記載の化合物。 - Ｂが、オルト位においてＲ４基で置換されており、場合によりＲ５基で置換されていてもよい、アリールまたは６員複素環であり、ここで、
・Ｒ４は、
・アルキル、−ＮＨＡｌｋ、−ＮＡｌｋＡｌｋ’、−ＮＨシクロアルキルまたは−ＮＡｌｋシクロアルキル基（ＡｌｋおよびＡｌｋ’は同一または異なる）、
・シクロアルキル、シクロアルケニル、Ｎ−シクロアルキルまたはＮ−シクロアルケニル基｛各々、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、シアノ、アシル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、酸、エステル、アミド、モノもしくはジアルキルアミド、オキソまたは−Ｘ−アリール基から選択される、同一または異なる１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよく、ここで、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ａｌｋ）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−を表す｝または
・同一または異なる１個または２個の置換基、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、シアノ、アシル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、酸、エステル、アミド、モノもしくはジアルキルアミドまたは−Ｘ−アリール基（ここで、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ａｌｋ）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−を表す）で場合により置換されていてもよいアリール基
を表し、
・Ｒ５は、
・水素原子またはハロゲン原子、
・ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＮＨアシル、シアノ、アシル、酸、エステル、アミド、モノアルキルアミドまたはジアルキルアミド基、
・アルキルまたはハロアルキル基（アルキル基はシアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、酸、またはエステル基で置換されていてもよい）、
・−ＳＯｎＡｌｋ、−ＳＯｎＮＨ２、−ＳＯｎＮＨＡｌｋまたは−ＳＯｎＮＡｌｋＡｌｋ’基（ここで，ｎは１または２の値を有し、ＡｌｋおよびＡｌｋ’は同一または異なる）、または
・ピペリジン、オキソピペリジン、モルホリン基、またはアルキルもしくはアシル基で場合により置換されていてもよいピペラジン基
を表し、かつ、
Ｇ１、Ｇ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡは請求項１または２に定義された通りである、請求項１または２に記載の化合物。 - Ｇ１が、結合、または１〜４個の炭素原子を含み、好ましくは同一の、１個もしくは２個のアルキル基で場合により置換されていてもよい、飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝炭化水素鎖を表し、
Ｇ２が、基：
・Ｒは、水素原子、アルキル、ハロアルキル基、またはカルバメート、アセチル、ジアルキルアミノメチルもしくは−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−Ａｌｋなどのプロドラッグ基を表し、
・Ｇは、結合、１〜４個の炭素原子を含み、好ましくは同一の、１個もしくは２個のアルキル基で場合により置換されていてもよい、飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝炭化水素鎖を表し、
・Ｗは、酸素、硫黄原子またはＮＨ−を表し、
Ｒ１およびＲ２が同一または異なり、各々、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル、チオ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、アルキルまたはハロアルキル基から選択される基を表し、
Ｒ３が、酸基、またはエステルなどの酸官能性のプロドラッグ基、またはテトラゾール、ホスホネート、ホスホンアミド、スルホネートもしくはスルホンアミドなどの酸官能性の生物学的等価体を表し、
Ａが、
・水素原子、ハロゲン原子、
・アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基、
・−ＳＯｎＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯＲ”または−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は各々互いに独立に水素原子、アルキル、ハロアルキル基を表し、ｎは１または２の値を有する）、
・アルキルまたはハロアルキル基（このアルキル基はシアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアシルアミノ基で場合により置換されていてもよい）、
・アリール、アリールアルキル、−Ｘ−アリール基｛ここで、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ａｌｋ）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−を表し、各々、アリール部分において、
・水素原子またはハロゲン原子、
・アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、シアノ、アシル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、酸、エステル、アミド、モノ−もしくはジ−アルキルアミド基、または
・−ＳＯｎＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯＲ”または−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は各々互いに独立に水素原子、アルキル、ハロアルキル基を表し、ｎは１または２の値を有する）
から選択される、同一または異なる１個または２個の置換基で置換されている｝
・複素環、−Ｘ−複素環基｛ここで、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ａｌｋ）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−を表し、各々複素環部分において、
・水素原子またはハロゲン原子、
・アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、シアノ、アシル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、酸、エステル、アミド、モノ−もしくはジ−アルキルアミド基、あるいは
・−ＳＯｎＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯＲ”または−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は各々互いに独立に水素原子、アルキル、ハロアルキル基を表し、ｎは１または２の値を有する）
から選択される、同一または異なる１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよい｝
・シクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｘ−シクロアルキル、−Ｘ−シクロアルケニル基｛ここで、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ａｌｋ）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−を表し、各々、環式部分において、
・水素原子またはハロゲン原子、
・アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、シアノ、アシル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、酸、エステル、アミド、モノ−もしくはジ−アルキルアミド、またはオキソ基、あるいは
・−ＳＯｎＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯＲ”または−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は各々互いに独立に水素原子、アルキル、ハロアルキル基を表し、ｎは１または２の値を有する）
から選択される、同一または異なる１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよい｝
から選択される同一または異なる１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよいアリールまたは複素環基を表し、かつ、
Ｂが、
・オルト位において、ピペリジンなどのＮ−シクロアルキル基、またはシクロヘキシル｛各々、水素原子、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−Ｘ−アリール（ここで、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ａｌｋ）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−基を表す）から選択される、同一または異なる１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよい｝で置換され、および／または
・ハロゲン原子で、またはアルキルもしくはハロアルキル基で場合により置換されていてもよい
フェニルまたはピリジン基を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。 - Ｇ１が、結合、または１〜４個の炭素原子を含み、好ましくは同一の、１個もしくは２個のアルキル基で場合により置換されていてもよい、飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝炭化水素鎖、好ましくは、結合、または１個もしくは２個の炭素原子を含む炭化水素鎖を表し、
Ｇ２が、基：
Ｒ１が、好ましくはＲ３に対してオルト位にある、メトキシなどのアルコキシ基を表し、
Ｒ２が、好ましくはＲ３に対してメタ位にある、水素、または塩素もしくは臭素などのハロゲン原子、またはメチルなどのアルキル基を表し、
Ｒ３が、酸またはエステル基を表し、
Ａが、好ましくは、
・メタまたはパラ位において、
・ハロゲン原子またはアルキル、ハロアルキル、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシルアミノアルキル基または−ＸＲ基｛ここで、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ａｌｋ）−、−Ｎ（ＣＯＣＨ３）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−または−ＣＯＮＨ−基を表し、Ｒは、アリールアルキル、シクロアルキルまたはアリール基を表し、各々、ハロゲン原子、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、アシル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、酸、エステル、アミド、モノ−もしくはジ−アルキルアミド基、または−ＳＯｎＲ’、−ＯＣＯＲ’、ＮＲ’−ＣＯＲ”もしくは−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は各々互いに独立に水素原子、アルキル、ハロアルキル基を表し、ｎは１または２の値を有する）などの、同一または異なる１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよい｝、あるいは
・シクロアルキル、アリール、アリールアルキル基または複素環、好ましくは、Ｎ−シクロアルキル｛ここで、各々、ハロゲン原子、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、アシル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、酸、エステル、アミド、モノ−もしくはジ−アルキルアミド基、または−ＳＯｎＲ’、−ＯＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＲ”もしくは−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ”基（ここで、Ｒ’およびＲ”は各々互いに独立に水素原子、アルキル、ハロアルキル基を表し、ｎは１または２の値を有する）などの、同一または異なる１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよい｝
で、および／または
・オルトまたはメタ位において、アルキル基で
置換されている、フェニルなどのアリール基を表し、
Ｂが、
・オルト位において、複素環、好ましくはピペリジン基などのＮ−シクロアルキルで置換され、および／または
・オルト位において、メチルなどのアルキル基で置換されている
アリール基、好ましくはフェニルを表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。 - Ｇ１が結合、または１〜４個の炭素原子を含み、好ましくは同一の、１個もしくは２個のアルキル基で場合により置換されていてもよい、飽和もしくは不飽和の直鎖または分枝炭化水素鎖、好ましくは結合または１個もしくは２個の炭素原子を含む炭化水素鎖を表し、
Ｇ２が、基：
Ｒ１が、好ましくはＲ３に対してオルト位にある、メトキシなどのアルコキシ基を表し、
Ｒ２が、好ましくはＲ３に対してメタ位にある、水素、または塩素もしくは臭素などのハロゲン原子、またはメチルなどのアルキル基を表し、
Ｒ３が酸またはエステル基を表し、
Ａが、好ましくは、
・メタまたはパラ位において、
・ハロゲン原子またはシアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシルアミノアルキルもしくは−ＸＲ基（ここで、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−または−ＣＯ−を表し、Ｒはアリールアルキル、シクロアルキルまたはアリール基を表し、各々、ハロゲン原子、アルコキシまたはアシル基などの、同一または異なる１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよい）、または
・シクロアルキル、アリールまたはアリールアルキル基（各々、アシルまたはアルコキシ基などの、同一または異なる１個または２個の置換基で場合により置換されていてもよい）で、および／または
・オルトまたはメタ位においてアルキル基で
置換されている、フェニルなどのアリール基を表し、
Ｂが、
・オルト位において複素環、好ましくはピペリジン基などのＮ−シクロアルキルで置換され、および／または
・オルト位においてメチルなどのアルキル基で置換されている
アリール基，好ましくはフェニルを表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。 - 以下の群：
１）５−ブロモ−２−メトキシ−４−［Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−安息香酸塩酸塩
２）５−ブロモ−２−メトキシ−−４［Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルフェニル）−Ｎ（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−安息香酸塩酸塩
３）５−ブロモ−２−メトキシ−４−［Ｎ−（３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−安息香酸塩酸塩
４）４−［Ｎ（４−ベンジルオキシ−フェニル）−Ｎ（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−５−ブロモ−２−メトキシ−安息香酸塩酸塩
５）５−ブロモ−４−｛Ｎ［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル｝−２−メトキシ−安息香酸塩酸塩
６）５−ブロモ−２−メトキシ−４−｛Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）−エチル］−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニル−メチル｝−安息香酸塩酸塩
７）５−ブロモ−２−メトキシ−４−［Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニル−メチル］−安息香酸塩酸塩
７ａ）５−ブロモ−２−メトキシ−４−［Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−安息香酸メチル
８）５−ブロモ−２−メトキシ−４−［Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−安息香酸塩酸塩
９）５−ブロモ−４−［Ｎ−（４−シクロヘキシル−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−２−メトキシ−安息香酸塩酸塩
１０）５−ブロモ−２−メトキシ−４−［Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−安息香酸塩酸塩
１１）５−ブロモ−２−メトキシ−４−［Ｎ−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノ−カルボニルメチル］−安息香酸塩酸塩
１２）５−ブロモ−４−［Ｎ−（４−シクロヘキシルオキシ−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノ−カルボニルメチル］−２−メトキシ−安息香酸塩酸塩
１３）５−ブロモ−２−メトキシ−４−［Ｎ−（４−フェノキシ−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニル−メチル］安息香酸塩酸塩
１４）５−ブロモ−４−｛Ｎ−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル｝−２−メトキシ−安息香酸塩酸塩
１５）４−｛Ｎ−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル｝−２−メトキシ−安息香酸塩酸塩
１６）５−ブロモ−４−｛Ｎ−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノ−カルボニルメチル｝−２−メトキシ−安息香酸塩酸塩
１６ａ）５−ブロモ−４−｛Ｎ−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノ−カルボニルメチル｝−２−メトキシ−安息香酸メチル
１７）４−［Ｎ−（４−ベンジル−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルフェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−５−ブロモ−２−メトキシ−安息香酸塩酸塩
１８）４−［Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−［Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸塩酸塩
１９）４−［Ｎ−（３’−アセチル−ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸塩酸塩
２０）４−［Ｎ−（４’−アセチル−ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−５−クロロ−２−メトキシ−安息香酸塩酸塩
２１）５−ブロモ−２−メトキシ−４−［Ｎ−（３−フェノキシ−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−安息香酸塩酸塩
２２）５−ブロモ−２−メトキシ−４−［Ｎ−（４−フェニルスルファニル−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニル−メチル］−安息香酸塩酸塩
２３）４−［Ｎ−（４−ベンゼンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−５−ブロモ−２−メトキシ−安息香酸塩酸塩
２４）４−［Ｎ−（４−ベンゼンスルフィニル−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−５−ブロモ−２−メトキシ安息香酸塩酸塩
２５）２−メトキシ−４−｛（Ｅ）−２−［Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニル］−ビニル｝−安息香酸塩酸塩
２６）５−ブロモ−２−メトキシ−４−｛（Ｅ）−２−［Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニル］−ビニル｝−安息香酸塩酸
２７）４−［Ｎ−（４−ベンジル−フェニル）−［Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−５−ブロモ−２−メトキシ−安息香酸塩酸塩
２８）５−ブロモ−２−メトキシ−４−［Ｎ−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−安息香酸塩酸塩
２９）４−｛Ｎ−［４−（アセチルアミノ−メチル）−フェニル］−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニル−メチル｝−５−ブロモ−２−メトキシ−安息香酸塩酸塩
３０）４−［Ｎ−（４−ベンゾイル−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−５−ブロモ−２−メトキシ安息香酸塩酸塩
３１）５−ブロモ−４−［Ｎ−シアノ−フェニル）−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−２−メトキシ安息香酸塩酸塩
３２）４−［Ｎ−（４’−アセチル−ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−５−ブロモ−２−メトキシ−安息香酸塩酸塩
３３）５−ブロモ−２−メトキシ−４−［Ｎ−（４’−メトキシ−２−メチル−ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジノカルボニルメチル］−安息香酸塩酸塩
から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。 - 以下の群：
ａ）Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジン
ｂ）Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−Ｎ−（４−トリフルオロ−メトキシ−フェニル）−ヒドラジン
ｃ）Ｎ−（３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジン
ｄ）Ｎ−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジン
ｅ）Ｎ−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジン
ｆ）Ｎ−［２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジン
ｇ）Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−イル−フェニル）−ヒドラジン
ｈ）Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジン
ｉ）Ｎ−（４−シクロヘキシル−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジン
ｊ）Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−Ｎ−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヒドラジン
ｋ）Ｎ−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジン
ｌ）Ｎ−（４−シクロヘキシルオキシ−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジン
ｍ）Ｎ−（４−フェノキシ−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジン
ｎ）Ｎ−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジン
ｏ）Ｎ−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジン
ｐ）Ｎ−（４−ベンジル−フェニル］−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジン
ｑ）Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジン
ｒ）Ｎ−（３−フェノキシ−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジン
ｓ）Ｎ−（４−フェニルスルファニル−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−オイル−フェニル）−ヒドラジン
ｔ）Ｎ−（４−ベンジル−フェニル］−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジン
ｕ）Ｎ−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジン
ｖ）Ｎ−（４−ベンゾイル−フェニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジン
ｗ）Ｎ−［４’−（２−メチル−［１，３］ジチアン−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジン
ｘ）Ｎ−（４’−メトキシ−２−メチル−ビフェニル−４−イル）−Ｎ−（２−メチル−６−ピペリジン−１−イル−フェニル）−ヒドラジン
から選択される、請求項７に記載の化合物の合成のための中間体。 - Ｇ２が請求項１で定義されている基：
以下の工程：
１）式（ＩＩ）：
の化合物のヒドラジン官能基を、式（ＩＩＩ）：
の化合物の酸官能基と反応させて、式（ＩＶ）：
２）式（ＩＶ）の化合物の−ＣＯ２Ｐ基を加水分解により脱保護して、式（Ｉ）：
の化合物を得る工程、
３）必要に応じて、工程２）で得られた式（Ｉ）の化合物または工程１）で得られた式（ＩＶ）の化合物をローソン試薬と反応させ、その結果、Ｗが硫黄原子を表す式（Ｉ）の化合物が得られる工程
が行われる、方法。 - Ｇ２が請求項１で定義されている基：
以下の工程：
１）酸性媒体中で式（Ｖ）：
の化合物を、式（ＸＸＩＶ）：
の化合物と反応させて、式（ＩＶ）：
２）式（ＩＶ）の化合物の−ＣＯ２Ｐ基を加水分解により脱保護して、式（Ｉ）：
の化合物を得る工程
が行われる、方法。 - 請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を、医薬上許容される賦形剤と組み合わせて含んでなる、医薬組成物。
- 薬剤としての使用のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
- パピローマウイルスによる感染の治療または予防を目的とする薬剤を製造するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
- パピローマウイルスによる感染に関連する病巣および疾病の治療または予防のための、請求項１３に記載の使用。
- 尖圭コンジロームおよび扁平コンジロームなどの肛門性器疣贅、喉頭、結膜または口内パピローマ、および呼吸器系再発性乳頭腫症および低悪性度および高悪性度の上皮内新生物、ボーエン様丘疹症、疣贅（尋常性疣贅、足底疣贅、ミルメシア疣贅、表面疣贅、扁平疣贅など）、疣贅状表皮発育異常症、癌腫、特に、肛門性器癌腫などの他の上皮病巣、ならびにパピローマウイルスに関連するあらゆる病巣の治療および予防のための、請求項１３または１４に記載の使用。
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