BRPI0711208A2 - compostos, intermediários para a sìtemse dos compostos, processo, composição farmacêutica, uso de um composto e usos - Google Patents

compostos, intermediários para a sìtemse dos compostos, processo, composição farmacêutica, uso de um composto e usos Download PDF

Info

Publication number
BRPI0711208A2
BRPI0711208A2 BRPI0711208-4A BRPI0711208A BRPI0711208A2 BR PI0711208 A2 BRPI0711208 A2 BR PI0711208A2 BR PI0711208 A BRPI0711208 A BR PI0711208A BR PI0711208 A2 BRPI0711208 A2 BR PI0711208A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
phenyl
group
methoxy
piperidin
formula
Prior art date
Application number
BRPI0711208-4A
Other languages
English (en)
Inventor
Marta Blumenfeld
Delphine Compere
Jean-Michel Gauthier
Original Assignee
Anaconda Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Anaconda Pharma filed Critical Anaconda Pharma
Publication of BRPI0711208A2 publication Critical patent/BRPI0711208A2/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

COMPOSTOS, INTERMEDIáRIOS PARA A SìNTESE DOS COMPOSTOS, PROCESSO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, USO DE UM COMPOSTO E USOS. Inibidores de VPH de fórmula (1) em que G1 representa uma ligação ou uma cadeia hidrocarbonada essencialmente substituida por um ou dos grupos alquila, G2 representa um grupo (ver fórmula la+Ib) ou R representa um hidrogênio, halogenoalquila, ou um radical pro-droga tal que carbamato, acetila ou dialquilaminometila, G representa uma ligação ou uma cadeia hidrocarbonada eventualmente substituida por um ou dois alquila, W representa oxigênio ou enxofre, R~1~ e R~2~ representam, cada um, um grupo escolhido entre um hidrogênio, um halogênio, uma hidroxila, tio, alcóxi, halogenoalcóxi, alquiltio, halogenoalquiltio, amino, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquila, alquila ou halogenoalquila, R~3~ representa um ácido ou um radical pro-droga da função ácido ou então um bioisóstero da função ácido, A representa arila, cicloalquila, cicloalquilenila ou um heterociclo, cada um deles eventualmente substituído, e B representa uma arila ou um heterociclo com 6 membros, cada um deles eventualmente substituído, bem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Description

"COMPOSTOS, INTERMEDIÁRIOS PARA A SÍNTESE DOS COMPOSTOS,PROCESSO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO EUSOS"
A presente invenção trata dos novos compostos antiviraisdirigidos contra o vírus do papiloma, das composições que o contêm, de seusprocesso de preparação e intermediários de síntese, bem como de seu usopara o tratamento ou a prevenção de uma infecção pelo vírus do papiloma.
Os vírus do papiloma são vírus sem invólucro cujo genoma éformado por um DNA de filamento duplo de aproximadamente 8 kb. Eles sãomuito difundidos na natureza e provocam lesões epiteliais no homem bemcomo em diversos animais como o coelho, o cavalo, o cão e a espécie bovina.
Cerca de uma centena de vírus do papiloma humanos (VPH) foram descritos.Eles são classificados de acordo com seu sítio de infecção. Cerca de 30 VPHforam isolados a partir de mucosas anogenitais (colo do útero, vagina, vulva,pênis, ânus, reto). Os outros VPH estão associados a lesões cutâneas. OsVPH com tropismo cutâneo incluem, entre outros, VPH1, VPH2, VPH3, VPH4,VPH5, VPH7, VPH8, VPH9, VPH10, VPH12, VPH14, VPH15, VPH17, VPH19,VPH20, VPH21, VPH22, VPH23, VPH24, VPH25, VPH26, VPH27, VPH28,VPH29, VPH38, VPH41, VPH47, VPH49. Eles estão associados a lesões comoverrugas (de tipo vulgar, plantar, mirmécia, superficial, plana...) e doençascomo a epidermo-displasia verruciforme.
Os VPH de tipo mucogenital estão envolvidos em doençaslaríngeas e anogenitais entre os quais alguns cânceres. Eles sãofreqüentemente classificados em VPH de alto risco e VPH de baixo risco, deacordo com o tipo de lesões aos quais estão associados. Os VPH de baixorisco incluem, entre outros, VPH6, VPHI I, VPH13, VPH32, VPH34, VPH40,VPH42, VPH43, VPH44, VPH53, VPH54, VPH55, VPH57, VPH58, VPH74,VPH91. Os VPH de baixo risco estão associados a lesões benignas como oscondilomas (verrugas genitais tais como os condilomas acuminados e oscondilomas planos), os papilomas laríngeos, conjuntivais ou bucais ou outraslesões epiteliais como neoplasias intra-epiteliais de baixo grau oupapilomatoses recorrentes respiratórias, e mais raramente a papulosesbowenóides ou neoplasias intra-epiteliais de grau elevado ou carcinomas. OsVPH de alto risco incluem, entre outros, VPH16, VPH18, VPH31, VPH33,VPH35, VPH39, VPH45, VPH51, VPH52, VPH56, VPH59, VPH61, VPH62,VPH66, VPH67, VPH68, VPH72. Eles estão envolvidos em lesões intra-epiteliais de baixo grau que podem evoluir para lesões de grau mais elevadochegando até cânceres, em particular, o câncer do colo do útero e outroscânceres ano-genitais.
As infecções genitais por VPH são as infecções sexualmentetransmitidas mais freqüentes no mundo, inclusive nos países desenvolvidos,com mais de 20 milhões de pessoas infectadas nos Estados Unidos. Aprevalência das infecções por VPH varia de 3 a 42% de acordo com os paísese afeta 10 a 20% da população sexualmente ativa nos países industrializados.Em uma parte dessa população, a infecção persiste e pode levar a cânceres nocaso dos VPH de alto risco.
Estima-se em 1 a 2% a prevalência das verrugas genitais(condilomas) na população sexualmente ativa dos produtos industrializados, ouseja, aproximadamente 3 500 000 casos novos nesses países e 28 000 000 nomundo. As verrugas genitais podem ser encontradas nas partes do corpo quecompreendem ou periféricas do ânus, a vulva, a vagina, o colo do útero e opênis.
Os tratamentos das verrugas genitais repousam em váriasestratégias, desde a destruição física (crioterapia, laser CO2, eletrocirurgia,excisão cirúrgica), aplicação de agentes citotóxicos (TCA, podofilina, podofilox)até a aplicação de agentes imuno-moduladores (interferon, imiquimod).Entretanto, nenhum desses métodos elimina completamente todas aspartículas virais e taxas de recorrência elevadas, acompanhadas de efeitossecundários sérios são observadas com as estratégias terapêuticas atuais. Issoreforça a necessidade de novas estratégias para controlar ou eliminar asinfecções pelos vírus do papiloma.
Contrariamente ao que existe no tratamento de outras doençasvirais, como as causadas por VIH, os vírus do herpes ou influenza, não existeatualmente um tratamento antiviral que vise especificamente os patógenosvirais que são os vírus do papiloma.
Os vírus do papiloma infectam os epitélios pluriestratificados eseu ciclo viral está estreitamente ligado à organogênese desses órgão e àdiferenciação dos queratinócitos. Após a infecção, o genoma viral estápresente e é replicado em pequeno número nas células basais do epitélio. Àmedida que as células se diferenciam, a expressão dos genes virais e onúmero de cópias do genoma viral aumentam, até a expressão dos genes docapsídeo viral e a formação de vírions infecciosos nos queratinócitostotalmente diferenciados.
O genoma dos VPH codifica potencialmente para uma dezena deproteínas. As proteínas mais precocemente expressas, E1 e E2, estãoenvolvidas na replicação do genoma viral e na regulação da expressão dosgenes virais. As outras proteínas precoces desses vírus (E4, E5, E6, E7)possuem funções em relação com a proliferação celular ou papéis não aindacompletamente elucidados. A existência das proteínas E3 e E8 é ainda incerta.
As proteínas tardias L1 e L2 são as que formam o capsídeo viral.
As duas únicas proteínas virais e suficientes para a replicação dosVPH são E1 e E2. Elas são capazes de formar um complexo E1/E2 e se fixarna origem de replicação (Ori) dos VPH, uma seqüência contida no genoma virale que porta sítios próximos reconhecidos por E1 e por E2. E2 é capaz de sefixar com grande afinidade nos sítios E2, ao passo que E1, sozinha, não possuiuma grande afinidade pelos sítios E1. A interação entre E1 e E2 aumenta afixação de E1 sobre Ori por cooperatividade de fixação no DNA. Depois defixada no DNA, E1 não interage mais com E2 e forma em seguida umhexâmero. As atividades helicase e ATPase de E1 permitem odesenvolvimento do DNA viral que é depois replicado pela maquinaria celularde replicação.
Os inventores procuraram desenvolver pequenas moléculas queinibem a replicação dos VPH1 de preferência de baixo risco, interferindo emparticular na formação do complexo entre as proteínas E1 e E2.
Uma solução foi encontrada com a elaboração de novosderivados.
A presente invenção tem por objeto esses novos derivados, suasíntese, bem como seu uso em composições farmacêuticas aptas a serutilizadas para a prevenção e o tratamento de patologias ligadas a uma inibiçãoda replicação dos VPH, como, a título de exemplos, VPH1, VPH2, VPH3,VPH4, VPH5, VPH7, VPH8, VPH9, VPH10, VPH 12, VPH 14, VPH1 5, VPH17, VPH 19, VPH20, VPH21, VPH22, VPH23, VPH24, VPH25, VPH26, VPH27,VPH28, VPH29, VPH38, VPH41, VPH47, VPH49, VPH6, VPHI I, VPH13,VPH32, VPH34, VPH40, VPH42, VPH43, VPH44, VPH53, VPH54, VPH55,VPH57, VPH58, VPH74, VPH91, VPH16, VPH18, VPH31, VPH33, VPH35,VPH39, VPH45, VPH51, VPH52, VPH56, VPH59, VPH61, VPH62, VPH66,VPH67, VPH68, VPH72 de preferência os VPH de baixo risco tais como VPH6,VPHI I, VPH13, VPH32, VPH34, VPH40, VPH42, VPH43, VPH44, VPH53,VPH54, VPH55, VPH57, VPH58, VPH74, VPH91.
Os novos derivados que são objeto da presente invenção sãoativos contra o vírus do papiloma. Eles são também capazes de inibir ainteração E1/E2.De acordo com a presente invenção, são dadas as seguintesdefinições:
"Alquila" ou "AIq(AIq)" significa uma cadeia hidrocarbonadasaturada, linear ou ramificada, monovalente ou divalente, que compreende de 1a 6 átomos de carbono tal como o grupo metila, etila, propila, isopropila, terc-butila, metileno, etileno, propileno, ...
"Acila" significa um grupo -COR em que R é um grupo alquila talcomo definido anteriormente ou fenila, por exemplo acetila, etilcarbonila,benzoíla, ...
"Acilamino" significa um grupo -NHC(O)R em que R é um grupoalquila tal como definido anteriormente.
"Acilamino alquila" significa um grupo -AIqNHC(O)R em que Alq eR são grupos alquila tal como definido anteriormente.
"Alcóxi" significa um grupo -OAIq em que Alq é um grupo alquilatal como definido anteriormente. Alcóxi compreende por exemplo metóxi, etóxi,n-propilóxi, terc-butilóxi, ...
"Arila" significa um sistema monocíclico ou bicíclico aromático quecompreende de 4 a 10 átomos de carbono, devendo ficar claro que no caso deum sistema bicíclico, um dos ciclos apresenta um caráter aromático e o outrociclo é aromático ou insaturado. Arila compreende por exemplo os gruposfenila, naftila, indenila, benzociclobutenila, ...
"Heterociclo" significa um sistema monocíclico ou bicíclicofusionado, espiro-fusionado ou pontado, de 3 a 12 membros, saturado,insaturado ou aromático, que compreende de 1 a 4 heteroátomos, idênticos oudiferentes, escolhidos entre oxigênio, enxofre e nitrogênio, e contendoeventualmente 1 ou 2 grupos oxo ou tioxo, devendo ficar claro que no caso deum sistema bicíclico, um dos ciclos pode apresentar um caráter aromático e ooutro ciclo é aromático ou insaturado. Heterociclo compreende por exemplo osgrupos piperidila, piperazila, furila, tienila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, piridila,pirimidila, pirazinila, piradizinila, benzo furila, benzotienila, indolila, quinolila,isoquinolila, benzodioxolila, benzodioxinila, benzo[l,2,5]tiadiazolila,benzo[l,2,5]oxadiazolila, [1,2,3]triazolila, [l,2,4]triazolila, ...
"Alquiltio" significa um grupo -SAIq em que Alq é um grupo alquilatal como definido anteriormente. Alquiltio compreende, por exemplo, metiltio,etiltio, isopropiltio, heptiltio, ...
"Arilalquila" significa um grupo -AIq-Ar em que Alq representa umgrupo alquila tal como definido anteriormente e Ar representa um grupo arila talcomo definido anteriormente.
"Átomo de halogênio" significa um átomo de flúor, de bromo, decloro ou de iodo.
"Cicloalquila" significa um sistema monocíclico ou bicíclicofusionado ou pontado, saturado, que compreende de 3 a 12 átomos de carbonotal como o grupo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, cicloheptila,ciclo-octila, adamantila, decalinila, norbornila, ...
"Cicloalquenila" significa um sistema monocíclico ou bicíclicofusionado o u pontado, insaturado, que compreende de 3 a 1 2 átomos decarbono tal como o grupo ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ...
"Monoalquilamino" significa um grupo -NHAIq em que Alq é umgrupo alquila tal como definido anteriormente.
"Dialquilamino" significa um grupo -NAIqAIq' em que Alq e Alq'representam cada um independentemente um do outro um grupo alquila talcomo definido anteriormente.
"Monoalquilamida" significa um grupo -C(O)NHAIq em que Alq éum grupo alquila tal como definido anteriormente.
"Dialquilamida" significa um grupo -C(O)NAIqAIq' em que Alq eAlq' representam cada um independentemente do outro um grupo alquila talcomo definido anteriormente.
"N-cicloalquila" significa um radical cicloalquila tal como definidoanteriormente, que compreende um átomo de nitrogênio, ligado ao restante damolécula por esse átomo. N-cicloalquila compreende, por exemplo, o grupopiperid-1-ila ou pirrolid-1-ila.
"N-cicloalquenila" significa um radical cicloalquenila tal comodefinido anteriormente, que compreende um átomo de nitrogênio, ligado aorestante da molécula por esse átomo. N-cicloalquenila compreende, porexemplo, o grupo tetra-hidropiridin-1-ila.
"Halogenoalquila" significa uma cadeia hidrocarbonada saturada,linear ou ramificada, que compreende de 1 a 6 átomos de carbono esubstituída por 1 a 6 átomos de halogênio tal como o grupo trifluorometila,2,2,2-trifluoroetila, ...
"Halogenoalcóxi" significa uma cadeia hidrocarbonada saturada,linear ou ramificada, que compreende de 1 a 6 átomos de carbono esubstituída por 1 a 6 átomos de halogênio, cadeia essa que está ligada aocomposto por um átomo de oxigênio tal como o grupo trifluorometóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, ...
"Halogenoalquiltio" significa uma cadeia hidrocarbonada saturada,linear ou ramificada, que compreende de 1 a 6 átomos de carbono esubstituída por 1 a 6 átomos de halogênio, e a referida cadeia está ligada porum átomo de enxofre tal como o grupo trifluorometiltio, ...
Grupo protetor » ou « grupo de proteção » significa o grupo quebloqueia seletivamente o sítio reativo em um composto multifuncional de talmodo que uma reação química pode ser efetuada seletivamente ao nível de umoutro sítio reativo não protegido no significado classicamente associado a elena química de síntese.« Isomerismo » significa compostos que possuem fórmulasmolculares idênticas mas que diferem por natureza ou na seqüência de ligaçãode seus átomos ou no arranjo de seus átomos no espaço. Os isômeros quediferem no arranjo de seus átomos no espaço são designados por «estereoisômeros ». Os estereoisômeros que não são imagens em um espelhoum do outro são designados por « diastereoisômeros », e os estereoisômerosque são imagens em um espelho que não se superpõem são designados por «enanciômeros » ou isômeros óticos. Os «estereoisômeros » se referem aosracematos, enanciômeros e diastereoisômeros.
« Farmaceuticamente aceitável » significa aquilo que é de modogeral seguro, não tóxico, e que não é indesejável biologicamente, tanto parauso veterinário como para uso farmacêutico humano.
« Sais farmaceuticamente aceitáveis » de um composto significasais que são farmaceuticamente aceitáveis, tais como definidos aqui, e quepossuem a atividade farmacológica desejada do composto parente. Deve ficarclaro que todas as referências aos sais farmaceuticamente aceitáveiscompreendem as formas de adição de solventes (solvatos) ou as formascristalinas (polimorfas) tais como definidos aqui, do mesmo sal de adição deácido ou de base. Uma relação dos sais farmaceuticamente aceitáveis estádescrita em particular em J Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19.
Os « ácidos farmaceuticamente aceitáveis » significam os sais deácidos não tóxicos provenientes de ácidos orgânicos ou minerais. Entre osácidos farmaceuticamente aceitáveis, pode-se citar a título não Iimitativo osácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfônico, nítrico, acético,trifluoroacético, láctico, pirúvico, malônico, sucínico, glutárico, fumárico,tartárico, maléico, cítrico, ascórbico, oxálico, metano sulfônico, canfórico,benzóico, toluenossulfônico, ...
As « bases farmaceuticamente aceitáveis » significam os saisbásicos não tóxicos provenientes de bases orgânicas ou minerais, formadosquando um próton ácido presente no composto parente é substituído por umíon metálico ou é coordenado a uma base orgânica. Entre as basesfarmaceuticamente aceitáveis, pode-se citar a título não Iimitativo o hidróxidode sódio, o hidróxido de potássio, o hidróxido de lítio, o hidróxido de cálcio, atrietilamina, a tercbutilamina, o 2-dietilaminoetanol, a etanolamina, aetilenodiamina, a dibenziletilenodiamina, a piperidina, a pirrolidina, a morfolina,a piperazina, a benzilamina, a arginina, a lisina, a histidina, a glucosamina, oshidróxidos de amônio quaternário, ...
Entende-se por « pro-droga » um derivado químico do compostoobjet da presente invenção que gera in vivo o referido composto por reaçãoquímica espontânea com o meio fisiologico, em particular por reaçãoenzimática, fotólise e/ou reação metabólica.
Entende-se por « radical pro-droga da função ácido» um grupofuncional lábil que vai gerar in vivo uma função ácido separando-se docomposto objeto da presente invenção por reação química espontânea com omeio fisiológico, em particular por reação enzimática, fotólise e/ou reaçãometabólica. Os radicais pro-droga de função ácido compreendem em particularos grupos éster, pivoiloximetila, acetoximetila, ftalidila, indanila, metoximetila ou5-R-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metila. Outros exemplos estão descritos em T.Higuchi and V. Stella1 "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, A.C.S.Symposium Series, American Chemical Society (1975) e "Bioreversible Carriersin Drug Design: Theory and Application", editado por Ε. B. Roche, PergamonPress: New York, 14-21 (1987).
No presente pedido de patente, os compostos químicos sãodenominados de acordo com a nomenclatura IUPAC (The International Unionof Pure and Applied Chemistry).
A presente invenção tem por objeto os compostos de fórmula (I):(I) bem como seus estereoisômeros,na qual:
G1 representa uma ligação ou uma cadeia hidrocarbonada quecompreende 1 a 4 átomos de carbono, linear ou ramificada, saturada ouinsaturada, eventualmente substituída por um ou dois grupos alquila, depreferência idênticos,
<formula>formula see original document page 11</formula>
R representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila,halogenoalquila, ou um radical pro-droga tal como carbamato, acetila,dialquilaminometila ou -CH2- O-CO-Alq,
G representa uma ligação ou uma cadeia hidrocarbonadaque compreende 1 a 4 átomos de carbono, linear ou ramificada, saturada ouinsaturada, eventualmente substituída por um ou dois grupos alquila, depreferência idênticos,
W representa um átomo de oxigênio, de enxofre ou NH,R1 e R2, idênticos ou diferentes, representam, cada um, um grupo
choisi entre um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupohidroxila, tio, alcóxi, halogenoalcóxi, alquiltio, halogenoalquiltio, amino,monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquila, alquila ou halogenoalquila,
R3 representa um grupo ácido ou um radical pro-droga da funçãoácido tal como éster, ou então um bioisóstero da função ácido tal como tetrazol,fosfonato, fosfonamida, sulfonato ou sulfonamida,
A representa um grupo arila, cicloalquila, cicloalquenila ou umheterociclo, cada um eventualmente substituído, e
B representa um grupo arila ou um heterociclo com 6 membros,cada um eventualmente substituído,
bem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
A tal como definido anteriormente pode ser substituído por um oudois grupos, idênticos ou diferentes, escolhidos entre:
• um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio,
• um grupo alcóxi, alquiltio, halogenoalcóxi, halogenoalquiltio,hidroxila, tio, ciano, amino, monoalquilamino ou dialquilamino,
um grupo -SOnR', -COR', -CO2R', -OCOR', -CONR1R", -NR'COR" ou -NR5SO2R", no qual R' e R" representam cada umindependentemente um do outro um átomo de hidrogênio, um grupo alquila,halogenoalquila, e η vale 1 ou 2,
• um grupo alquila ou halogenoalquila, sendo que o grupo alquilaé eventualmente substituído por um grupo ciano, amino, monoalquilamino,dialquilamino ou acilamino,
• um grupo arila, arilalquila, -X-arila, -X-arilalquila ou -Alq-X-arila,em que X representa -O-, -NH-, -N(AIq)-, -N(COCH3)-, -S-, -S0-, -SO2-, -CO- ou- CONH-, cada um substituído na parte arila por um ou dois substituintes,idênticos ou diferentes, escolhidos entre:
um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio,
um grupo alquila, halogenoalquila, alcóxi, halogenoalcóxi,tio, alquiltio, halogenoalquiltio, hidroxila, ciano, acila, amino, monoalquilaminoou dialquilamino, ácido, éster, amida, mono ou dialquilamida,
um grupo -SOnR', -COR', -CO2R', -OCOR', -CONR'R", -NR1 COR" ou -NR5SO2R", no qual R' e R" representam cada umindependentemente um do outro um átomo de hidrogênio, um grupo alquila,halogenoalquila, e η vale 1 ou 2,• um grupo h eterociclo, -Alq-heterociclo, -X-heterociclo, -X-AIq-heterociclo ou -Alq-X-heterociclo, em que X representa -O-, -NH-, -N(AIq)-, -N(COCH3)-, -S-, -S0-, -SO2-, -CO- ou -CONH-, cada um eventualmentesubstituído na parte heterociclo por um ou dois substituintes, idênticos oudiferentes, escolhidos entre:
V um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio,
V um grupo alquila, halogenoalquila, alcóxi, halogenoalcóxi,tio, alquiltio, halogenoalquiltio, hidroxila, ciano, acila, amino, monoalquilaminoou dialquilamino, ácido, éster, amida, mono ou dialquilamida, ou
V um grupo -SOnR', -COR', -CO2R', -OCOR', -CONR1R", -NR' COR" ou -NR5SO2R", no qual R' e R" representam cada umindependentemente um do outro um átomo de hidrogênio, um grupo alquila,halogenoalquila, e η vale 1 ou 2,
• um grupo cicloalquila, -Alq-cicloalquila, cicloalquenila, -AIq-cicloalquenila, -X-cicloalquila, -X-Alq-cicloalquila, -X-cicloalquenila, -X-AIq-cicloalquenila, -Alq-X-cicloalquila, -Alq-X-cicloalquenila, em que X representa -O-, - NH-, -N(AIq)-, -N(COCH3)-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO- ou -CONH-, cada umeventualmente substituído na parte cíclico por um ou dois substituintes,idênticos ou diferentes, escolhidos entre:
V um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio,
V um grupo alquila, halogenoalquila, alcóxi, halogenoalcóxi,tio, alquiltio, halogenoalquiltio, hidroxila, ciano, acila, amino, monoalquilaminoou dialquilamino, ácido, éster, amida, mono ou dialquilamida ou oxo, ou
V um grupo -SOnR', -COR', -CO2R', -OCOR', -CONR1R", -NR' COR" ou -NR5SO2R", no qual R' e R" representam cada umindependentemente um do outro um átomo de hidrogênio, um grupo alquila,halogenoalquila, e η vale 1 ou 2,
B tal como definido anteriormente pode ser um arila ou heterocicloa 6 membros, substituído em posição orto por um grupo R4 e eventualmentesubstituído por um grupo R5, no qual:
• R4 representa:
- um grupo alquila, -NHAIq, -NAIqAIq', -NHcicIoaIquiIa ou -NAIkcicloalquila, sendo que Alq e Alq' são idênticos ou diferentes,
- um grupo cicloalquila, cicloalquenila, N-cicloalquila ou N-cicloalquenila, cada um eventualmente substituído por um ou dois substituintes,idênticos ou diferentes, escolhidos entre um átomo de hidrogênio, um átomo dehalogênio, um grupo alquila, halogenoalquila, alcóxi, halogenoalcóxi, tio,alquiltio, halogenoalquiltio, hidroxila, ciano, acila, amino, monoalquilamino oudialquilamino, ácido, éster, amida, mono ou dialquilamida, oxo ou -X-AriIa e emque X representa -O-, -NH-, -N(AIq)-, -N(COCH3)-, -S-, - SO-, -SO2-, -CO- ou -CONH-, ou
- um grupo arila eventualmente substituído por um ou doisgrupos substituintes, idênticos ou diferentes, um átomo de hidrogênio, umátomo de halogênio, um grupo alquila, halogenoalquila, alcóxi, halogenoalcóxi,tio, alquiltio, halogenoalquiltio, hidroxila, ciano, acila, amino, monoalquilaminoou dialquilamino, ácido, éster, amida, mono ou dialquilamida ou -X-AriIa e emque X representa -O-, -NH-, -N(AIq)-, -N(COCH3)-, -S-, -S0-, - SO2-, -CO- ou -CONH-,
• R5 representa:
- um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio,
- um grupo hidroxila, alcóxi, halogenoalcóxi, tio, alquiltio,halogenoalquiltio, amino, monoalquilamino, dialquilamino, -NHAcila, ciano,acila, ácido, éster, amida, monoalquilamida ou dialquilamida,
- um grupo alquila ou halogenoalquila, e o grupo alquilapode ser substituído um grupo ciano, hidroxila, alcóxi, ácido ou éster,
- um grupo -SOnAIq, -SOnNH2, -SOnNHAIq ou -SOnNAIqAIq', em que η vale 1 ou 2 e Alq e Alq' são idênticos ou diferentes, ou
V um grupo piperidina, oxopiperidina, morfolina ou entãoum grupo piperazina eventualmente substituído por um grupo alquila ou acila,
Os compostos preferidos são os compostos de fórmula (I) na qual:
G1 representa uma ligação ou uma cadeia hidrocarbonada quecompreende 1 a 4 átomos de carbono, linear ou ramificada, saturada ouinsaturada, eventualmente substituída por um ou dois grupos alquila, depreferência idênticos,
<formula>formula see original document page 15</formula>
G2 representa um grupo R ou w no qual:
• R representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila,halogenoalquila, ou um radical pro-droga tal como carbamato, acetila,dialquilaminometila, ou -CH2-O-CO-AIq,
• G representa uma ligação ou uma cadeia hidrocarbonada quecompreende 1 a 4 átomos de carbono, linear ou ramificada, saturada ouinsaturada, eventualmente substituída por um ou dois grupos alquila, depreferência idênticos, e
• W representa um átomo de oxigênio, de enxofre ou NH,
R1 e R2, idênticos ou diferentes, representam, cada um, um grupochoisi entre um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupohidroxila, tio, alcóxi, halogenoalcóxi, alquiltio, halogenoalquiltio, amino,monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquila, alquila ou halogenoalquila,
R3 representa um grupo ácido ou um radical pro-droga da funçãoácido tal como éster, ou então um bioisóstero da função ácido tal como tetrazol,fosfonato, fosfonamida, sulfonato ou sulfonamida,
A representa um grupo arila ou um heterociclo, cada umeventualmente substituído por um ou dois grupos, idênticos ou diferentes,escolhidos entre:• um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio,
• um grupo alcóxi, alquiltio, halogenoalcóxi, halogenoalquiltio,hidroxila, tio, ciano, amino, monoalquilamino ou dialquilamino,
• um grupo -SOnR', -COR', -CO2R', -OCOR', -CONR1R", -NR'COR" ou -NR5SO2R", no qual R' e R" representam cada umindependentemente um do outro um átomo de hidrogênio, um grupo alquila,halogenoalquila, e η vale 1 ou 2,
• um grupo alquila ou halogenoalquila, e o grupo alquila éeventualmente substituído por um grupo ciano, amino, monoalquilamino,dialquilamino ou acilamino,
• um grupo arila, arilalquila, -X-arila, em que X representa -O-, -NH-, -N(AIq)-, -N(COCH3)-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO- ou -CONH-, cada umsubstituído na parte arila por um ou dois substituintes, idênticos ou diferentes,escolhidos entre:
-um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio,
- um grupo alquila, halogenoalquila, alcóxi, halogenoalcóxi,tio, alquiltio, halogenoalquiltio, hidroxila, ciano, acila, amino, monoalquilaminoou dialquilamino, ácido, éster, amida, mono ou dialquilamida, ou
- um grupo -SOnR', -COR', -CO2R', -OCOR', -CONR'R", -NR' COR" ou -NR5SO2R", no qual R' e R" representam cada umindependentemente um do outro um átomo de hidrogênio, um grupo alquila,halogenoalquila, e η vale 1 ou 2,
• um grupo heterociclo, -X-heterociclo, em que X representa -O-, -NH-, -N(AIq)-, -N(COCH3)-, -S-, -S0-, -SO2-, -CO- ou -CONH-, cada umeventualmente substituído na parte heterociclo por um ou dois substituintes,idênticos ou diferentes, escolhidos entre:
- um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio,
- um grupo alquila, halogenoalquila, alcóxi, halogenoalcóxi,tio, alquiltio, halogenoalquiltio, hidroxila, ciano, acila, amino, monoalquilaminoou dialquilamino, ácido, éster, amida, mono ou dialquilamida, ou
V um grupo -SOnR', -COR', -CO2R', -OCOR', -CONR1R", -NR' COR" ou -NR5SO2R", no qual R' e R" representam cada umindependentemente um do outro um átomo de hidrogênio, um grupo alquila,halogenoalquila, e η vale 1 ou 2, ou
• um grupo cicloalquila, cicloalquenila, -X-cicloalquila, -X-cicloalquenila, em que X representa -O-, -NH-, -N(AIq)-, -N(COCH3)-, -S-, -S0-,-SO2-, -CO- ou - CONH-, cada um eventualmente substituído na parte cíclicopor um ou dois substituintes, idênticos ou diferentes, escolhidos entre:
V um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio,
V um grupo alquila, halogenoalquila, alcóxi, halogenoalcóxi,tio, alquiltio, halogenoalquiltio, hidroxila, ciano, acila, amino, monoalquilaminoou dialquilamino, ácido, éster, amida, mono ou dialquilamida ou oxo, ou
V um grupo -SOnR', -COR', -CO2R', -OCOR', -CONR1R", -NR1 COR" ou -NR5SO2R", no qual R' e R" representam cada umindependentemente um do outro um átomo de hidrogênio, um grupo alquila,halogenoalquila, e η vale 1 ou 2, e
B representa um grupo fenila ou piridina:
- substituído em posição orto por um grupo N-cicloalquila tal comopiperidina ou par um cicloexila, cada um eventualmente substituído par um oudois substituintes, idênticos ou diferentes, escolhidos entre um átomo dehidrogênio, um grupo alquila, halogenoalquila, alcóxi, halogenoalcóxi, -X-AriIaem que X representa -O-, - NH-, -N(AIq)-, -N(COCH3)-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-ou -CONH-, e/ou eventualmente substituído por um átomo de halogênio ou porum grupo alquila ou halogenoalquila.
Os compostos que são ainda mais preferidos são os compostosde fórmula (I) na qual:G1 representa uma ligação ou uma cadeia hidrocarbonada quecompreende 1 a 4 átomos de carbono, linear ou ramificada, saturada ouinsaturada, eventualmente substituída por um ou dois grupos alquila, depreferência idênticos,
G2 representa um grupo R ^^^ ou W ^^^ no qual:
• R representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila,halogenoalquila, ou um radical pro-droga tal como carbamato, acetila,dialquilaminometila, ou -CH2- O-CO-Alq,
• G representa uma ligação ou uma cadeia hidrocarbonada quecompreende 1 a 4 átomos de carbono, linear ou ramificada, saturada ouinsaturada, eventualmente substituída por um ou dois grupos alquila, depreferência idênticos, e
• W representa um átomo de oxigênio, de enxofre ou NH1R1 e R2, idênticos ou diferentes, representam, cada um, um grupochoisi entre um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupohidroxila, tio, alcóxi, halogenoalcóxi, alquiltio, halogenoalquiltio, amino,monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquila, alquila ou halogenoalquila,
R3 representa um grupo ácido ou um radical pro-droga da funçãoácido tal como éster, ou então um bioisóstero da função ácido tal como tetrazol,fosfonato, fosfonamida, sulfonato ou sulfonamida,
A representa um grupo arila eventualmente substituído por um oudois grupos, idênticos ou diferentes, escolhidos entre:
• um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio,
• um grupo alcóxi, alquiltio, halogenoalcóxi, halogenoalquiltio,hidroxila, tio, ciano, amino, monoalquilamino ou dialquilamino,
· um grupo -SOnR', -COR', -CO2R', -OCOR', -CONR1R", -NR'COR" ou -NR5SO2R", no qual R' e R" representam cada umindependentemente um do outro um átomo de hidrogênio, um grupo alquila,halogenoalquila, e η vale 1 ou 2,
• um grupo alquila ou halogenoalquila, e o grupo alquila éeventualmente substituído por um grupo ciano, amino, monoalquilamino,dialquilamino ou acilamino,
• um grupo arila, arilalquila, -X-arila, em que X representa -O-, -NH-, -N(AIq)-, -N(COCH3)-, -S-, -S0-, -SO2-, -CO- ou -CONH-, cada umsubstituído na parte arila por um ou dois substituintes, idênticos ou diferentes,escolhidos entre:
- um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio,
- um grupo alquila, halogenoalquila, alcóxi, halogenoalcóxi,tio, alquiltio, halogenoalquiltio, hidroxila, ciano, acila, amino, monoalquilaminoou dialquilamino, ácido, éster, amida, mono ou dialquilamida, ou
- um grupo -SOnR', -COR', -CO2R', -OCOR', -CONR1R", -NR1COR" ou -NR5SO2R", no qual R' e R" representam cada umindependentemente um do outro um átomo de hidrogênio, um grupo alquila,halogenoalquila, e η vale 1 ou 2,
• um grupo heterociclo, -X-heterociclo, em que X representa -O-, -NH-, -N(AIq)-, -N(COCH3)-, -S-, -S0-, -SO2-, -CO- ou -CONH-, cada umeventualmente substituído na parte heterociclo por um ou dois substituintes,idênticos ou diferentes, escolhidos entre:
- um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio,
- um grupo alquila, halogenoalquila, alcóxi, halogenoalcóxi,tio, alquiltio, halogenoalquiltio, hidroxila, ciano, acila, amino, monoalquilaminoou dialquilamino, ácido, éster, amida, mono ou dialquilamida, ou
- um grupo -SOnR', -COR', -CO2R1, -OCOR1, -CONR1R",-NR1 COR" ou -NR5SO2R", no qual R1 e R" representam cada umindependentemente um do outro um átomo de hidrogênio, um grupo alquila,halogenoalquila, e η vale 1 ou 2, ou
• um grupo cicloalquila ou -X-cicloalquila, em que X representa -O--NH-, - N(AIq)-, -N(COCH3)-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO- ou -CONH-, cada umeventualmente substituído na parte cíclico por um ou dois substituintes,idênticos ou diferentes, escolhidos entre um átomo de hidrogênio, um átomo dehalogênio, um grupo alquila, halogenoalquila, alcóxi, halogenoalcóxi, tio,alquiltio, halogenoalquiltio, hidroxila, ciano, acila, amino, monoalquilamino oudialquilamino, ácido, éster, amida, mono ou dialquilamida ou oxo, e
B representa um grupo fenila ou piridina:
- substituído em posição orto por um grupo N-cicloalquila tal comopiperidina ou par um cicloexila, cada um eventualmente substituído por um oudois substituintes, idênticos ou diferentes, escolhidos entre um átomo dehidrogênio, um grupo alquila, halogenoalquila, alcóxi, halogenoalcóxi, -X-AriIaem que X representa -O-, -NH-, -N(AIq)-, -N(COCH3)-, -S-, -S0-, -SO2-, -CO- ou-CONH-, e/ou eventualmente substituído por um átomo de halogênio ou por umgrupo alquila ou halogenoalquila.
Os compostos particularmente preferidos são os compostos defórmula (I) na qual:
Gi representa uma ligação ou uma cadeia hidrocarbonada quecompreende 1 a 4 átomos de carbono, linear ou ramificada, saturada ouinsaturada, eventualmente substituída por um ou dois grupos alquila, depreferência idênticos,
de preferência uma ligação ou uma cadeia hidrocarbonada quecompreende 1 ou 2 átomos de carbono,
G2 representa um grupo
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que η é um inteirocompreendido entre 1 e 4 e m é um inteiro que vale 1 ou 2, de preferência ηvale 1 ou 2,
R1 representa um grupo alcóxi, tal como metóxi, de preferênciaem posição orto em relação a R3,
R2 representa um átomo de hidrogênio ou de halogênio, tal comocloro ou bromo, ou um grupo alquila, tal como metila , de preferência emposição meta em relação a R3,
R3 representa um grupo ácido ou éster,
A representa um grupo arila, tal como fenila, substituído depreferência:
- em posição meta ou para por:
- Um átomo de halogênio ou um grupo alquila, halogenoalquila,ciano, alcóxi, halogenoalcóxi, acilaminoalquila ou um grupo -XR em que Xrepresenta -O-, - NH-, -N(AIq)-, -N(COCH3)-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO- ou -CONH-e R representa um grupo arilalquila, cicloalquila ou arila, cada umeventualmente substituído por um ou dois substituintes, idênticos ou diferentes,tels que átomo de halogênio, grupo alcóxi, alquila, halogenoalquila, ciano, acila,amino, monoalquilamino ou dialquilamino, ácido, éster, amida, mono oudialquilamida, ou um grupo -SOnR', -OCOR', -NR1COR" ou -NR5SO2R", no qualR' e R" representam cada um independentemente um do outro um átomo dehidrogênio, um grupo alquila, halogenoalquila, e η vale 1 ou 2, ou
- Um grupo cicloalquila, arila, arilalquila ou heterociclo, depreferência N- cicloalquila, e cada um é eventualmente substituído por um oudois substituintes, idênticos ou diferentes, tels que átomo de halogênio, grupoalcóxi, alquila, halogenoalquila, ciano, acila, amino, monoalquilamino oudialquilamino, ácido, éster, amida, mono ou dialquilamida, ou um grupo -SOnR',-OCOR', -NR' COR" ou -NR5SO2R", no qual R' e R" representam cada umindependentemente um do outro um átomo de hidrogênio, um grupo alquila,halogenoalquila, e η vale 1 ou 2,- e/ou em posição orto ou meta por um grupo alquila, eB representa um grupo arila, de preferência uma fenila,
• substituído em posição orto por um heterociclo, de preferênciaum N-cicloalquila, tal como um grupo piperidina, e/ou
• substituído em posição orto' por um grupo alquila, tal como umametila.
Os compostos particularmente preferidos são os compostos defórmula (I) na qual:
G1 representa uma ligação ou uma cadeia hidrocarbonada quecompreende 1 a 4 átomos de carbono, linear ou ramificada, saturada ouinsaturada, eventualmente substituída por um ou dois grupos alquila, depreferência idênticos,
de preferência uma ligação ou uma cadeia hidrocarbonada quecompreende 1 ou 2 átomos de carbono,
G2 representa um grupo H ^^^ em que η é uminteiro compreendido entre 1 e 4 e m é um inteiro que vale 1 ou 2, depreferência η vale 1 ou 2,
R1 representa um grupo alcóxi, tal como metóxi, de preferênciaem posição orto em relação a R3,
R2 representa um átomo de hidrogênio ou de halogênio, tal comocloro ou bromo, ou um grupo alquila, tal como metila , de preferência emposição meta em relação a R3,
R3 representa um grupo ácido ou éster,
A representa um grupo arila, tal como fenila, substituído depreferência:
- em posição meta ou para por:
• Um átomo de halogênio ou um grupo ciano, alcóxihalogenoalcóxi, acilaminoalquila ou -XR em que X representa -O-, -S-, -SO-, -SO2- ou -CO- e R representa um grupo arilalquila, cicloalquila ou arila, cada umeventualmente substituído por um ou dois substituintes, idênticos ou diferentes,tels que átomo de halogênio, grupo alcóxi ou acila, ou
Um grupo cicloalquila, arila ou arilalquila, cada umeventualmente substituído por um ou dois substituintes, idênticos ou diferentes,tais como um grupo acila ou alcóxi, e
- e/ou em posição orto ou meta por um grupo alquila, eB representa um grupo arila, de preferência uma fenila,substituído em posição orto por um heterociclo, de preferênciaum N-cicloalquila, tal como um grupo piperidina, e/ou
• substituído em posição orto' por um grupo alquila, tal como umametila.
Os compostos particularmente preferidos são os compostos defórmula (I) na qual:
G1 representa uma ligação ou uma cadeia hidrocarbonada quecompreende 1 a 4 átomos de carbono, linear ou ramificada, saturada ouinsaturada, eventualmente substituída por um ou dois grupos alquila, depreferência idênticos, de preferência uma ligação ou uma cadeiahidrocarbonada que compreende 1 ou 2 átomos de carbono,
<formula>formula see original document page 23</formula>
G2 representa um grupo em que η é uminteiro compreendido entre 1 e 4, de preferência η vale 1,
R1 representa um grupo alcóxi, tal como metóxi, de preferênciaem posição orto em relação a R3,
R2 representa um átomo de hidrogênio ou de halogênio, tal comocloro ou bromo, ou um grupo alquila, tal como metila , de preferência emposição meta em relação a R3,
R3 representa um grupo ácido ou éster,
A representa um grupo arila, tal como fenila, substituído depreferência em posição meta ou para por:
· Um átomo de halogênio ou um grupo alcóxi, halogenoalcóxi ou -XR em que X representa -O- e R representa um grupo arilalquila, cicloalquilaou arila, cada um eventu almente subs tituído ρ or um ou dois substituintes,idênticos ou diferentes, tels que átomo de halogênio, grupo alcóxi ou acila, ou
• Um grupo cicloalquila, arila ou arilalquila, cada umeventualmente substituído por um ou dois substituintes, idênticos ou diferentes,tais como um grupo acila, e
B representa um grupo arila, de preferência uma fenila,
• substituído em posição orto por um heterociclo, de preferênciaum N-cicloalquila, tal como um grupo piperidina, e/ou
- substituído em posição orto' por um grupo alquila, tal como umametila.
Os compostos ainda mais particularmente preferidos estãoreunidos na Tabela I:
Tabela I
<table>table see original document page 24</column></row><table><table>table see original document page 25</column></row><table><table>table see original document page 26</column></row><table>tópica, enteral ou parenteral, de preferência uma administração bucal,conjuntival, cutânea, endotraqueal, intradermal, intraepidermal, intramuscuiar,intravascular, laringeal, nasal, oftálmica, oral, retal, respiratória, subcutânea,transcutânea ou vaginal. É geralmente vantajoso formular tais composiçõesfarmacêuticas na forma de dose unitária. Cada dose compreende então umaquantidade predeterminada do princípio ativo, associada ao veículo,excipientes e/ou adjuvantes apropriados, calculada para obter um efeitoterapêutico dado. A título de exemplo de forma de dose unitária administrávelpor via oral pode-se citar os comprimidos, as cápsulas gelatinosas, osgrânulos, os pós e as soluções ou suspensões orais. A título de exemplo deforma de dose unitária administrável por via tópica (sobretudo para otratamento local das verrugas genitais e perianais externas), pode-se citar osóvulos, géis, cremes, loções, soluções e patches.
As formulações apropriadas para a forma de administraçãoescolhida são conhecidas e estão descritas, por exemplo, no Remington, TheScience and Practice of Pharmacy, 19a edição, 1995, Mack PublishingCompany e podem, portanto, ser facilmente preparadas pelo técnico noassunto.
Sabe-se que a posologia varia de um indivíduo para outro, deacordo com a natureza e a intensidade da afecção, a via de administraçãoescolhida, o peso, a idade e o sexo do doente, conseqüentemente, as doseseficazes deverão ser determinadas em função desses parâmetros peloespecialista no assunto. A título indicativo, as doses eficazes podem estarsituadas entre 1 e 500 mg por dia.
A presente invenção tem também por objeto o uso dos compostosde fórmula (I) para o tratamento ou a prevenção de uma infecção pelo vírus dopapiloma, de preferência em seres humanos.
A presente invenção tem igualmente por objeto o uso doscompostos de fórmula (I) para inibir a replicação do vírus do papiloma porinibição da formação do complexo proteínico E1/E2.
A presente invenção tem ainda por objeto o uso dos compostosde fórmula (I) para a preparação de um medicamento destinado ao tratamentoou à prevenção de uma infecção pelo vírus do papiloma, de preferência emseres humanos.
A presente invenção tem em particular por objeto o uso doscompostos de fórmula (I) para a preparação de um medicamento destinado aotratamento ou à prevenção de uma infecção por um vírus do papiloma de baixorisco, tal como VPH6, VPH7, VPH1 1, VPH1 3, VPH32, VPH34, VPH40,VPH42, VPH43, VPH44, VPH53, VPH54, VPH55, VPH57, VPH58, VPH74.VPH91.
A presente invenção tem em particular por objeto o uso doscompostos de fórmula (I) para a preparação de um medicamento destinado aotratamento ou à prevenção de uma infecção por VPH6 e/ou VPH1 1.
Assim, a presente invenção tem igualmente por objeto o uso doscompostos de fórmula (I) para a preparação de um medicamento destinado aotratamento ou à prevenção das lesões e doenças associadas às infecções pelovírus de papiloma.
A presente invenção tem em particular por objeto o uso doscompostos de fórmula (I) para a preparação de um medicamento destinado aotratamento ou à prevenção das verrugas ano-genitais, como os condilomasacuminados e os condilomas planos, os papilomas laríngeos, conjuntivais oubucais e outras lesões epiteliais, como papilomatoses recorrentes respiratóriase neoplasias intra-epiteliais de baixo grau e de alto grau, papul osesbowenóides, verrugas (vulgares, plantares, mirmécias, superficiais, planas...),epidermodisplasias verruciformes, carcinomas, em particular a no-genitais, etodas as lesões que estão associadas ao vírus do papiloma.A presente invenção a em particular por objeto o uso doscompostos de fórmula (I) para a preparação de um medicamento destinado aotratamento ou à prevenção das verrugas ano-genitais, como os condilomasacuminados e os condilomas planos, os papilomas laríngeos, conjuntivais oubucais e outras lesões epiteliais, como papilomatoses recorrentes respiratóriase neoplasias intra-epiteliais de baixo grau e todas as lesões que estãoassociadas vírus do papiloma.
Os compostos objetos da presente invenção podem serpreparados de acordo com as diversas vias de síntese descritas a seguir.
Os compostos em que G2 representa o radical H talcomo definido anteriormente podem ser preparados da maneira indicada aseguir.
Quando W representa um átomo de oxigênio, os precursoreséster dos compostos de fórmula (I) são obtidos a partir dos intermediários defórmula (II) e (III) indicados a seguir:
<formula>formula see original document page 29</formula>
Na fórmula (II), A, BeG1, são tais como definidos anteriormente.Na fórmula (III), R1, R2 e G são tais como definidos anteriormente e Prepresenta um grupo protetor de função ácido, tal como (C1-C4)alquila linearou ramificado.
Nesse caso, efetua-se um acoplamento peptídico entre oscompostos (II) e (III) em presença por exemplo de EDCI em um meio básico eapoiar para conduzir ao composto de fórmula (IV):
<formula>formula see original document page 29</formula>Pode-se também obter o composto (IV) da seguinte maneira.Transforma-se o composto (III) em cloreto de ácido correspondente de fórmula(V) por ação do cloreto de tionila por exemplo,
<formula>formula see original document page 30</formula>
no qual R1, R2, G e P são tais como definidos anteriormente e vãoreagir com o composto (II).
A seguir, desprotege-se o grupo -CO2P do composto de fórmula(IV) por hidrólise, para obter o composto de fórmula (I)
<formula>formula see original document page 30</formula>
na qual W representa um átomo de oxigênio e R3 é tal comodefinido anteriormente. Se for preciso faz-se com que o composto de fórmula (I)obtido no final da etapa de desproteção ou então o composto de fórmula (IV) reajacom o reagente de Lawesson, o que permite obter o composto de fórmula (VI):
<formula>formula see original document page 30</formula>
que, após hidrólise, corresponde ao caso em que W representaum átomo de enxofre na fórmula (I). O reagente de Lawesson pode, porexemplo, ser [2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfoetano-2,4-dissulfeto(Lawesson e al. Buli. Soe. Chim. Belg. 1978, 87, 229).
No caso de Gi representar uma ligação, os compostos de fórmula(II) podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula (VII):
<formula>formula see original document page 30</formula>na qual B é tal como definido anteriormente.
Os compostos de fórmula (VII) são submetidos a uma substituiçãonucleófila aromática em meio básico e polar em presença de compostos (VIII)de fórmula:
<formula>formula see original document page 31</formula>
na qual A é tal como definido anteriormente e Gi representa umaligação, e são obtidos os compostos de fórmula (IX):
<formula>formula see original document page 31</formula>
na qual AeB são tais como definidos anteriormente.
No caso de Gi representar uma cadeia hidrocarbonada tal comodefinida na fórmula (I), faz-se reagir o composto de fórmula (X):
<formula>formula see original document page 31</formula>
na qual A e Gi são tais como definidos anteriormente e Xrepresenta um átomo de halogênio, em condições básicas e polares, com umcomposto de fórmula (XI):
<formula>formula see original document page 31</formula>
na qual B é tal como definido anteriormente, e são obtidos oscompostos de fórmula (XII):na qual A, B e Gi são tais como definidos anteriormente.
Os compostos de fórmula (IX) e (XII) são colocados em presençade nitrito de sódio em meio ácido e reduzido com um hidreto, por exemplo ohidreto de lítio e de alumínio (J. Org. Chem. 1953, 18, 971, J. Org. Chem. 1954,19, 1157 e J. Am. Chem. Soe. 1952, 74, 3192) para dar os compostos defórmula (II) tais como definidos anteriormente.
No caso de R2 representa um átomo de hidrogênio ou de bromo,os compostos de fórmula (III) podem ser obtidos pelos métodos da literatura (J.Med. Chem. 1998, 41, 5219 ou WO 0135900).
No caso de R2 representar um átomo de cloro, os compostos defórmula (III) podem ser obtidos fazendo-se reagir o cloreto de sulfurila em meioácido com um precursor de fórmula (XIII):
<formula>formula see original document page 32</formula>
na qual R1, GeP são tais como definidos anteriormente.
Os compostos de fórmula (VII), (VIII), (X) e (XI) são compostoscomerciais, ou então compostos obtidos pelos métodos conhecidos da sínteseorgânica fáceis de acessar e de compreender pelo técnico no assunto.
No caso preferido de B ser uma fenila substituída por umapiperidina, pode-se preparar os compostos de fórmula (I) pela via de sínteseindicada a seguir
No caso de G1 representar uma ligação, os compostos de fórmula(II) podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula (XIV):
<formula>formula see original document page 32</formula>
na qual R5 é tal como definido anteriormente.Os compostos de fórmula (XIV) são submetidos a umasubstituição nucleófila aromática em meio básico e polar em presença decompostos (VIII), e obtêm-se os compostos de fórmula (XV):
<formula>formula see original document page 33</formula>
na qual A e R5 são tais como definidos anteriormente.
Os compostos d e fórmula (XV) são reduzidos co m clore to d eestanho em meio polar (Tet. Lett. 1984, 25 (8), 839) e postos para reagir comum dibromoalcano, por exemplo dibromopentano em meio básico e apoiar(Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6 (5), 563) para conduzir aos compostos defórmula (XVI):
<formula>formula see original document page 33</formula>
na qual A e R5 são tais como definidos anteriormente,
No caso de Gi representar uma cadeia hidrocarbonada tal comodefinida na fórmula (I), faz-se reagir o composto de fórmula (X), em condiçõesbásicas e polares, com um composto de fórmula (XVII):
<formula>formula see original document page 33</formula>
na qual R5 é tal como definido anteriormente, e são obtidos oscompostos de fórmula (XVIII):
<formula>formula see original document page 33</formula>na qual A, Gi e R5 são tais como definidos anteriormente.
Os compostos de fórmula (XVI) e (XVIII) são colocados empresença de nitrito de sódio em meio ácido e reduzido com um hidreto, porexemplo o hidreto de lítio e de alumínio para dar os compostos de fórmula (II)tais como definidos anteriormente.
No caso particular de A representar uma fenila substituída e G1ser uma ligação, pode-se preparar os compostos de fórmula (I) pela seguintevia de síntese.
na qual B1 G1 R1, R2 e P são tais como definidos anteriormente eY representa um halogênio tal como bromo ou iodo ou um grupo triflato, emcondições básicas de acoplamento com paládio, com um composto de fórmula(XX):
<formula>formula see original document page 34</formula>
na qual C representa uma arila ou um heterociclo diversamentesubstituído, para conduzir ao composto (XXI) de fórmula:
<formula>formula see original document page 34</formula>
na qual B, C, G, R1, R2 e P são tais como definidos anteriormente.Em seguida, faz-se reagir o composto (XXI) em condições básicasde saponificação para conduzir ao composto de fórmula geral (I).Os compostos em que G2 representa o radical w ^^^ talcomo definido anteriormente podem ser preparados da maneira indicada aseguir.
Faz-se com que os compostos de fórmula (IX) ou (XII) tais comodescritos anteriormente reajam com um composto de fórmula (XXII):
<formula>formula see original document page 35</formula>
na qual R1, R2, G e P são tais como definidos anteriormente,seja diretamente em presença de trifosgeno por exemplo ou portransformação prévia de um dos precursores em cloreto de carbamoila. Emseguida, efetua-se uma hidrólise final.
O composto (XXII) pode ser obtido a partir do composto (XXIII)de fórmula:
<formula>formula see original document page 35</formula>
na qual R1, R2, G e P são tais como definidos anteriormente,fazendo-se reagir o composto (XXIII) em presença dehexametilenotetramina (HMTA) em um solvente apoiar seguido de umtratamento ácido.
Os compostos em que G2 representa o radical H ^^^ talcomo definido anteriormente podem também ser preparados da maneiraindicada a seguir.
Quando W representar um átomo de oxigênio, os precursoreséster dos compostos de fórmula (I) são obtidos a partir dos intermediários defórmula (XXIV) e (V) indicados a seguir:
<formula>formula see original document page 36</formula>
Na fórmula (XXIV), A, B e G1, são tais como definidosanteriormente. Na fórmula (V), R1, R2 e G são tais como definidosanteriormente e P representa um grupo protetor de função ácido, tal como (C1-C4)alquila linear ou ramificado.
Nesse caso, faz-se reagir o composto (V) com o composto (XXIV)em um meio ácido para conduzir ao composto de fórmula (IV):
<formula>formula see original document page 36</formula>
Em seguida, desprotege-se o grupo -CO2P do composto defórmula (IV) por hidrólise, para obter o composto de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 36</formula>
na qual W representa um átomo de oxigênio e R3 é tal comodefinido anteriormente.
No caso preferido de B ser uma fenila substituída por umapiperidina e de G1 representar uma ligação, os compostos de fórmula (XXIV)podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmula (XIV):
<formula>formula see original document page 36</formula>na qual R5 é tal como definido anteriormente.
Os compostos de fórmula (XIV) são submetidos a umasubstituição nucle ófila aromática em meio polar em presença de hidrazinabocquée comercial, e obtêm-se os compostos de fórmula (XXV):
<formula>formula see original document page 37</formula>
na qual A e R5 são tais como definidos anteriormente.
Os compostos de fórmula (XXVI) são reduzidos por hidrogenaçãode manganês (Org. Letters, 2006, 8, 1, 43) e depois submetido a uma reaçãode N-arilação para conduzir ao compostos de fórmula (XXVI):
<formula>formula see original document page 37</formula>
na qual R5 é tal como definido anteriormente.
O composto de fórmula (XXV) é colocado em presença de óxidocatalítica e depois postos para reagir com um dibromoalcano ou um cloreto deácido, por exemplo cloreto de 5-bromovalerila em meio básico e apoiar, eciclicado em seguida em meio básico e polar como com hidreto de sódio emdimetilformamida e finalmente reduzido com borano, para conduzir aocomposto de fórmula (XXVII):
<formula>formula see original document page 37</formula>na qual A e R5 são tais como definidos anteriormente.A presente invenção tem igualmente por objeto os intermediáriosde síntese que correspondem aos compostos (II) reunidos na tabela (II).
Tabela II
<table>table see original document page 38</column></row><table>Os exemplos apresentados a seguir ilustram a presente invençãomas não a limitam de forma alguma.
Os produtos de partida utilizados são produtos comerciais ouprodutos preparados por modos operatórios conhecidos a partir de compostoscomerciais ou conhecidos do técnico no assunto. As diferentes preparaçõesconduzem a intermediários de síntese úteis para a preparação dos compostosda presente invenção.
As estruturas dos compostos descritos nos exemplos e naspreparações foram determinadas pelas técnicas espetrofotométricas usuais(ressonância magnética nuclear (NMR), espectrometria de massa (SM) cujoeletrospray (ES), ponto de fusão (PF)...) e cuja pureza foi determinada porcromatografia líquida de alta performance (HPLC) e confirmada pela análiseelementar.
Abreviaturas utilizadas nos modos operatórios:
· AIBN: 2,2'-azobis(2-metilpropionitrila)
• CCM: cromatografia sobre camada fina
• EDCI: cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
• DMAP: 4-dimetilaminopiridina
• DMSO: dimetilsulfóxido
· DIPEA: Λ/,/V-diisopropilatilamina
• HOBt: 1-hidroxibenzotriazol
• TFA: ácido trifluoroacético
Preparação 1: 4-Carboximetil-2-metóxi-benzoato de metila
O 4-carboximetil-2-metóxi benzoato de metila pode ser preparadode acordo com o método descrito em J Med. Chem. 1998, 41, 5219 ou napatente WO 0135900.
Preparação 2: 5-Bromo-4-carboximetil-2-metóxi-benzoato demetilaO 5-bromo-4-carboximetil-2-metóxi benzoato de metila é obtido apartir da preparação 1 de acordo com o protocolo descrito na patente WO0135900.
Preparação 3: 5-Cloro-4-carboximetil-2-metóxi-benzoato demetila
A 300 mg de 4-carboximetif-2-metóxi benzoato de metilaproveniente da preparação 1 colocados em 6 mL de ácido acético sãoadicionados 110 μί de cloreto de sulfurila (1 equivalente). O todo é levado aorefluxo durante 6 horas. Após evaporação do solvente, o bruto reacional épurificado em gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila: 80/20 e depois60/40) para conduzir a 165 mg do composto desejado.
Rendimento: 47%
HPLC: 96%
SM: MH+ 259/261
Preparação 4: 4-((E)-2-Carbóxi-vinil)-2-metóxi-benzoato demetila
Estágio 1:4-Bromometil-2-metóxi-benzoato de metila
A 5,38 g de 2-metóxi-4-metil benzoato de metila em 20 mL detetracloreto de carbono são adicionados 5,3 g de N-bromosucinimida (1equivalente) e 490 mg de AIBN (0,1 equivalente) ao abrigo da luz. O todo éaquecido ao refluxo durante uma noite. O meio reacional é evaporado sobpressão reduzida e purificado em gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila:90/10) para conduzir a 3,73 g do produto desejado.
Rendimento: 48%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 7,76 (d, 1H), 6,99 (m, 2H),4,46 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,88 (s, 3H)
HPLC: 96%
SM: MH+ 259/261Estágio 2:4-Hidroximetil-2-metóxi-benzoato de metila
1,5 g de produto obtido no estágio anterior em 25 mL de dioxanoé adicionada uma suspensão de 2,55 g (4,4 equivalentes) de carbonato decálcio em 25 mL de água. O todo é aquecido 6 horas a 100°C. Apósevaporação do meio reacional, o bruto recuperado em diclorometano, éacidificado c om uma solução de ácido cl orídrico 1 Ν. O meio reacional éextraído diversas vezes com diclorometano, as fases orgânicas reunidas sãosecadas em seguida em sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas sobpressão reduzida para conduzir a 1,10 g do produto desejado.
Rendimento: 96%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 7,78 (d, 1H), 7,01 (m, 1H),6,93 (d, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,88 (s, 3H)
Estágio 3:4-Formil-2-metóxi-benzoato de metila
A 1,10 g de produto obtido no estágio anterior em 20 mL dedioxano são adicionados 4,87 g de oxido de manganês ativado (10equivalentes). O todo é agitado à temperatura ambiente durante 24 horas, edepois filtrado com celite. O filtrado é evaporado sob pressão reduzida e oresíduo obtido purificado por cromatografia em gel de sílica (éter depetróleo/acetato de etila: 90/10 e depois 80/20) para conduzir a 540 mg doproduto desejado.
Rendimento: 50%
NMR 1H (CDCB, 300 MHz) δ (ppm): 10,02 (s, 1H), 7,89 (d, 1H),7,48 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,92 (s, 3H)
Estágio 4: 4-((E)-2-terc-Butoxicarbonil-vinil)-2-metóxi-benzoato de metila
A 720 pL de dietilfosfonoacetato de terc-butila (1,1 equivalente)em 3 mL de tetraidrofurano resfriados a 0°C sob atmosfera inerte sãoadicionados 307 mg de terc-butanolato de sódio (1,15 equivalentes). O todo éagitado por 30 minutos a O0C e depois por 1 hora à temperatura ambiente. Umasolução resfriada a 0-4 0C de 540 mg de aldeído obtidos no estágio 3 em 1 mLde tetraidrofurano é adicionada gota a gota ao todo anterior também resfriado aO0C. A agitação é mantida a essa temperatura durante 30 minutos antes dedeixar a temperatura subir à temperatura ambiente durante 2 horas. O meio éhidrolisado com uma solução saturada de cloreto de amônio e extraído comacetato de etila diversas vezes. As fases orgânicas reunidas são lavadas comágua, e secadas em sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas sob pressãoreduzida. O bruto reacional é purificado por cromatografia em gel de sílica (éterde petróleo/acetato de etila: 95/5) para conduzir a 500 mg do produtoesperado.
Rendimento: 61%
NMR 1H (DMSO, 300 MHz) δ (ppm): 7,48-7,66 (bloco aromático,3H), 6,70 (d, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 1,49 (s, 9H)
HPLC: 93%
SM: MH+ 293
Estágio 5:4-((E)-2-Carbóxi-vinil)-2-metóxi-benzoato de metila
A 100 mg de diéster obtido no estágio anterior em 1,6 mL dediclorometano são adicionados 0,8 mL de ácido trifluoroacético. O todo éagitado por uma hora à temperatura ambiente e evaporado sob pressãoreduzida com uma mistura de tolueno e diclorometano como co-solventes.
Rendimento: 99%
NMR 1H (DMSO, 300 MHz) δ (ppm): 7,57-7,67 (m, 2H), 7,47 (s,1H), 7,32 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,79 (s, 3H)
HPLC: 90%
Preparação 5: 5-Bromo-4-((E)-2-Carbóxi-vinil)-2-metóxi-benzoato de metila
Estágio 1:5-Bromo-4-bromometil-2-metóxi-benzoato demetila
A 2,5 g de 2-metóxi-4-metil benzoato de metila em 15 mL de ácidoacético são adicionados gota a gota 550 μί de bromo (1,1 equivalente) àtemperatura ambiente. O todo é agitado durante uma noite, até odesaparecimento completo do produto de partida (acompanhamento CCM). Omeio reacional, hidrolisado com uma solução de soda 1 N, é extraído comacetato de etila. As fases orgânicas são secadas em sulfato de magnésio econcentradas sob pressão reduzida para conduzir a 2,72 g de um óleo amarelopálido que cristaliza.
Rendimento: 83%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 7,98 (s, 1H), 7,06 (s, 1H),4,55 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,89 (s, 3H)
HPLC: 85%
SM: MH+ 336/338/340
Estágio 2: 5-Bromo-4-hidroximetil-2-metóxi-benzoato demetila
O produto (880 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio2 da preparação 4 a partir de 1 ,3 g de produto do estágio anterior em presençade 1,7 g de carbonato de cálcio.
Rendimento: 83%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 7,96 (s, 1H), 7,20 (s, 1H),4,75 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,88 (s, 3H)HPLC: 96%SM: MH+ 275/277
Estágio 3: 5-Bromo-4-formil-2-metóxi-benzoato de metila
O produto (725 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio3 da preparação 4, utilizando 875 mg do álcool anterior em presença de 2,8 gde oxido de manganês ativado.Rendimento: 83%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 10,33 (s, 1H), 8,01 (s, 1H),7,49 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,92 (s, 3H)
HPLC: 96%
SM: MH+ 273/275
Estágio 4: 5-Bromo-4-((E)-2-terc-Butoxicarbonil-vinil)-2-metóxi-benzoato de metila
O produto (860 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio4 da preparação 4, utilizando 725 mg do aldeído anterior em presença de 688μΙ_ de dietilfosfonoacetato de terc-butila e 293 mg de terc-butanolato de sódio.
Rendimento estimado: 87%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 8,00 (s, 1H), 7,89 (d, 1H),7,13 (s, 1H), 6,34 (d, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 1,55 (s, 9H)
HPLC: 63%
SM: MH+ 371/373
Estágio 5: 5-Bromo-4-((E)-2-Carbóxi-vinil)-2-metóxi-benzoatode metila
O produto (489 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio5 da preparação 4, utilizando 860 mg do éster cinâmico anterior em presençade 5 mL de ácido trifluoroacético.
Rendimento: 67%
NMR 1H (DMSO, 300 MHz) δ (ppm): 7,88 (s, 1H), 7,75 (d, 1H),7,57 (s, 1H), 6,83 (d, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,80 (s, 3H)
HPLC: 89%
SM: MH+315/317
Exemplo 1
Cloridrato de Ácido 5-bromo-2-METóxi-4-r/V-(4-METóxi-FENiL)- N-Í2-Piperidin-1-il-fenil)-Hidrazinocarbonilmetil1-Benzóico (1)Estágio 1: (4-metóxi-fenil)-(2-nitro-fenil)-amina
A 3,7 mL de 2-fluoro-nitrobenzeno são adicionados 8,73 g de 4-metoxianilina (2 equivalentes). O todo é aquecido a 110 0C durante uma noite.O meio é recuperado em acetato de etila, lavado sucessivamente com água,uma solução saturada de bicarbonato de sódio e uma solução saturada decloreto de sódio. A fase orgânica é secada em sulfato de magnésio, filtrada econcentrada sob pressão reduzida. Uma cromatografia em gel de sílica doresíduo (éter de petróleo e éter de petróleo/acetato de etila: 90/10) permiteisolar 8,63 g do produto desejado.
Rendimento: 99%
NMR 1H (DMSO, 300 MHz) δ (ppm): 9,35 (s, 1H), 8,10 (d, 1H),7,45 (t, 1H), 7,25 (d, 2H), 6,98 (m, 3H), 6,79 (t, 1H), 3,78 (s, 3H)HPLC:100%
Estágio 2: N-(4-metóxi-fenil)-benzeno-1,2-diamina
A uma solução de 4 g do produto obtido no estágio anterior em 80mL de etanol são adicionados 18,5 g de cloreto de estanho hidratado (5equivalentes). O todo é levado ao refluxo durante 5 h e agitado à temperaturaambiente durante uma noite. O meio é hidrolisado a frio, ajustado a pH8 pormeio de uma solução de bicarbonato de sódio e extraído diversas vezes comacetato de etila. As fases orgânicas reunidas são secadas em sulfato demagnésio, filtradas e evaporadas sob vácuo. O resíduo obtido é purificado porcromatografia em gel de sílica (tolueno e tolueno/acetato de etila: 95/5) paraconduzir a 2,9 g do produto esperado.
Rendimento: 82%
NMR 1H (DMSO, 300 MHz) δ (ppm): 6,89 (d, 1H), 6,75 (m, 7H),6,50 (t, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,67 (s, 3H)HPLC: 100%
Estágio 3: (4-metóxi-fenil)-(2-piperidin-1-il-fenil)-aminaA uma solução de 2,5 g de anilina obtida anteriormente em 15 mLde tolueno, são adicionados sucessivamente 2,47 g de carbonato de sódio (2equivalentes) e 1,6 mL de dibromopentano (1 equivalente). O todo é levado aorefluxo durante 24 h. Após retorno à temperatura ambiente, o carbonato desódio é eliminado por filtração e enxaguado com diclorometano. O filtrado éevaporado sob pressão reduzida, o resíduo obtido é purificado porcromatografia em gel de sílica (éter de petróleo, éter de petróleo/acetato deetila: 98/2) para conduzir a 1,72 g do produto desejado.
Rendimento: 52%
NMR 1H (CDCB, 300 MHz) δ (ppm): 7,10 (m, 4H), 6,92 (m, 3H),6,78 (m, 1H), 6,52 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,86 (m, 4H), 1,71 (m, 4H), 1,60 (m, 2H)
HPLC: 100%
Estágio 4: N-(4-metóxi-fenil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidrazina (a)
806 mg de produto obtido no estágio anterior são solubilizados em10 mL de ácido acético. A essa solução resfriada entre 5 e 15 0C é adicionadagota a gota uma solução de 1,14 g de nitrito de sódio em 3 mL de água (5,8equivalentes). Após 10 minutos de agitação, gelo é adicionado no meioreacional, o precipitado formado é filtrado, lavado com água e secado sobvácuo. Um pó marrom correspondente ao intermediário nitroso é obtido(acompanhamento por CCM e NMR).
Esse intermediário não purificado, recuperado em 8 mL de dietiléter, é diretamente resfriado a 10 0C. A essa solução é adicionada umasuspensão de 119 mg de hidreto de lítio e de alumínio (1,1 equivalente) em 2mL de dietil éter. O todo é agitado durante 1 h até o desaparecimento completodo produto de partida (acompanhamento CCM). O meio reacional é vertido emuma solução de soda 1 N e extraído diversas vezes com dietil éter. A faseorgânica é secada, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para conduzir aum resíduo que é purificado por cromatografia (éter de petróleo/acetato deetila: 95/5). 382 mg de produto correspondente à hidrazina são obtidos naforma de óleo rosado.
Rendimento: 45%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 7,08 (m, 5H), 6,95 (m, 1H),6,81 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,04 (m, 4H), 1,73 (m, 4H), 1,57 (m, 2H)
Estágio 5: 5-Bromo-2-metóxi-4-[N-(4-metóxi'fenil)-N-(2-piperídin-1-ii-fenil)- hidrazinocarbonilmetilj-benzoato de metila
A uma solução de 367 mg do composto anterior em 10 ml_ dediclorometano são adicionados 412 mg do ácido da preparação 2 (1,1equivalente), 260 mg de EDCI (1,1 equivalente) e 45 mg de DMAP (0,3equivalente). O meio reacional é agitado à temperatura ambiente, e se forpreciso aquecido, até o desaparecimento completo da hidrazina de partida(tempo > 15h), e hidrolisado e extraído com diclorometano diversas vezes. Asfases orgânicas são lavadas com uma solução de soda 1 N e com uma soluçãosaturada de cloreto de sódio, secadas em sulfato de magnésio, filtradas eevaporadas sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado porcromatografia em gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila: 72/25 e 70/30)para conduzir a 546 mg do produto esperado.
Rendimento: 76%
NMR 1H (DMSO, 300 MHz) δ (ppm): 10,65 (s, 1H), 7,81 (s, 1H),7,30 (m, 2H), 6,99 (m, 4H), 6,72 (m, 4H), 3,79 (2s ampliados, 8H), 3,69 (s, 3H),2,50 (s ampliado, 4H), 1,12 (m, 6H)HPLC: 96%
Estágio 6: Cioridrato de ácido 5-bromo-2-metóxi-4-[N-(4-metóxi-fenil)-N-(2- piperidin-1-il'fenil)-hidrazinocarbonilmetil]-benzóico (I)
A uma solução de 100 mg do produto obtido no estágio 5 em 2mL de dioxano são adicionados 343 μΙ_ de uma solução de soda 1 N (2equivalentes). O meio reacional é agitado à temperatura ambiente durante 4 he concentrado sob pressão reduzida. O sólido obtido é recuperado em ummínimo de água e acidificado com uma solução de ácido clorídrico 1 N até pH1.
No presente caso, uma extração com diclorometano permitiu isolar o brutoreacional. Após evaporação, o resíduo é recuperado em éter. Forma-se umprecipitado que é filtrado e lavado para conduzir a 52 mg do produto esperadona forma de cloridrato.
Rendimento: 50%
PF: 109°C (decomposição)
Análise elementar calculada para C28H30BrN305.1HCI.I,5H20:C, 53,22; H, 5,42; N, 6,65. Encontrada: C, 52,84; H, 5,08; N1 6,24.
HPLC: 97%
SM: MH+ 568/570
Exemplo 2
Cloridrato de Ácido 5-bromo-2-METóxi-4rAM2-piperidin-1-lL- Fenil)-/V-(4-Trifluorometóxi-Fenil)-Hidrazinocarbonilmetil1-Benzóico (2)
Estágio 1: (2-Nitro-fenil)-(4-trifluorometóxi-fenil)-amina
A 374 μΙ_ de 2-fluoro-nitrobenzeno em 2 ml_ de DMSO sãoadicionadas 962 μΙ_ de 4-trifluorometoxianilina (2 equivalentes) e 636 mg deterc-butanolato de potássio (1,6 equivalente). O todo é aquecido a 110 0Cdurante 3 horas. Terminada a reação, o meio recuperado em um mínimo dediclorometano é hidrolisado e extraído. A fase orgânica é lavadasucessivamente com água e uma solução saturada de cloreto de sódio, secadaem sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Umacromatografia em gel de sílica do resíduo (cicloexano e depoiscicloexano/acetato de etila: 99/1) permite isolar 575 mg do produto desejado.Rendimento: 54%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 9,43 (s, 1H), 8,22 (d, 1H),7,43 (t, 1 Η), 7,25-7,38 (m, 4Η), 7,19 (d, 1Η), 6,83 (t, 3H)HPLC: 97%
SM: MH+299
Estágio 2: N-(4- Trifluorometóxi-fenil)-benzeno-1,2-diamina
O produto (600 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio2 do exemplo 1, utilizando 570 mg do derivado anterior como produto departida e 2,16 g de cloreto de estanho hidratado em 10mL de etanol.
Rendimento: quantitativo
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 7,01-7,12 (m, 4H), 6,73-6,86(m, 2H), 6,70 (m, 2H), 5,30 (s ampliado, 1H)
HPLC: 96%
SM: MH+ 269
Estágio 3: (2-Piperidin- 1-il-fenil)-(4-trifluorometóxi-fenil)-amina
O produto (350 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio3 do exemplo 1, utilizando 513 mg da anilina anterior como substrato e 261 pLde dibromopentano em presença de 405 mg de carbonato de sódio em 5 mL detolueno.
Rendimento: 54%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 7,28 (m, 2H), 7,13 (s, 3H),7,09 (d, 1H), 7,01 (t, 1H), 6,88 (t, 1H), 6,70 (s, 1H), 2,83 (m, 4H), 1,71 (m, 4H),1,59 (m, 2H)
Estágio 4: N-(2-Piperidin-1-il-fenil)-N-(4-trifluorometóxi-fenil)-hidrazina (b)
O produto (180 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio4 do exemplo 1, utilizando 345 mg do derivado anterior como produto departida e 410 mg de nitrito de sódio em 4 mL de ácido acético que conduzemao intermediário nitroso que é reduzido por 28 mg de hidreto de lítio e dealumínio em 4 mL de dietil éter.
Rendimento: 50%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 7,04-7,22 (bloco aromático,8H), 3,09 (m, 4H), 1,83 (m, 4H), 1,59 (m, 2H)
SM: MH+ 352
Estágio 5: 5-Bromo-2-metóxi-4[N-(2-piperidin-1-il-fenil)-N-(4-trífluorometóxi- fenil)-hidrazinocarbonilmetil]-benzoato de metila
O produto (250 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio5 do exemplo 1, utilizando 176 mg da hidrazina anterior como substrato e 167mg do ácido da preparação 2 como co-substrato em presença de 106 mg deEDCI e 18 mg de DMAP.
Rendimento: 78%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 9,32 e 9,35 (2s nasproporções 70/30, 1H), 7,93 e 7,99 (2s nas proporções 30/70, 1H), 6,74-7,50(m, 9H), 3,70-4,07 (3s, 8H), 2,67 (m, 4H), 1,43-1,56 (m, 6H)
HPLC: 98%
SM: MH+ 636/638
Estágio 6: Cíoridrato de ácido 5-bromo-2-metóxi-4[N-(2-piperidin-1 -il-fenil)-N- (4-trifluorornetóxi-fenil)-hidrazinocarbonilmetil]-benzóico (2)
A uma solução de 100 mg do produto obtido no estágio 5 em 2mL de dioxano são adicionados 1,6 mL de uma solução de soda 1 N (10equivalentes). O meio reacional é agitado à temperatura ambiente durante 4 he concentrado sob pressão reduzida. O sólido obtido é recuperado em ummínimo de água e acidificado com uma solução de ácido clorídrico 1 N até pH1.Forma-se um precipitado que é filtrado, recuperado em éter e lavado paraconduzir a 52 mg do produto esperado na forma de cíoridrato.
Rendimento: 69%PF: 157°C (decomposição)
Análise elementar calculada para C28H27BrF3N305.1HCI.1H20:C1 49,68; H, 4,47; N, 6,21. Encontrada: C, 50,01; H, 4,62; N, 5,91.
HPLC: 98%
SM: MH+ 622/624
Exemplo 3
Cloridrato De Ácido 5-Βρομο-2-Μετ0χι-4-ΓΛ/-(3-Μετ0χι-Βενζιι.)- N-Í2-Piperidin-1 -Il-Fenil)-Hidrazinocarbonilmetil1-Benzóico (3)
Estágio 1: (3-metóxi-benzil)-(2-piperidin-1-il-fenH)-amina
A 1 g de 2-piperidinoanilina em 10 mL de DMF são adicionadas795 μL de brometo de 3-metóxi benzila (1 equivalente) e 1,57 g de carbonatode potássio (2 equivalentes). O todo é aquecido a 100°C durante 2 a 3 horas,até desaparecimento da anilina de partida. O meio é vertido em gela e extraídocom acetato de etila. A fase orgânica lavada com água é secada em sulfato de15 magnésio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. Uma cromatografia emgel de sílica do resíduo (cicloexano/acetato de etila: 99/1) permite isolar 1,46 gdo produto desejado.
Rendimento: 87%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 7,26 (m, 1H), 6,99 (m, 4H),20 6,81 (d, 1H), 6,68 (t, 1H), 6,57 (d, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,86 (sampliado, 4H), 1,69 (s ampliado, 6 H)
HPLC: 97%
SM: MH+ 297
Estágio 2: N-(3-metóxi-benzil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidrazina (c)
De acordo com o processo do estágio 4 do exemplo 1, ointermediário nitroso (376 mg) é obtido por extração com acetato de etila domeio reacional tamponado a pH7 utilizando 353 mg do derivado anterior comoproduto de partida e 477 mg de nitrito de sódio em 3 ml_ de ácido acético. Umasuspensão de 180 mg de hidreto de lítio e de alumínio (4 equivalentes) em 5mL de dietil éter aplicada a esse intermediário durante 2h30 ao refluxo permiteconduzir a 138 mg de hidrazina após purificação.
Rendimento: 37%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 7,26 (m, 1H), 6,91-7,11(bloco aromático, 6H), 6,80 (dd, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,12 (m, 4H),1,59-1,79 (m, 6H)
Estágio 3: 5-Bromo-2-metóxi-4-[N-(3'metóxi-benzil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)- hidrazinocarbonilmetilj-benzoato de metila
O produto (183 mg) é obtido de acordo com o processo do estágiodo exemplo 1, utilizando 137 mg da hidrazina anterior como substrato e 160mg do ácido da preparação 2 como co-substrato em presença de 101 mg deEDCI e 16 mg de DMAP.
Rendimento: 70%
HPLC: 100%
SM: MH+ 596/598
Estágio 4: Cloridrato de ácido 5-bromo-2-metóxi-4-[N-(3-metóxi-benzil)-N-(2- piperidin-1-il-fenil)-hidrazinocarbonilmetil]-benzóico (3)
O produto (152 mg) é obtido na forma de cloridrato de acordo como processo do estágio 6 do exemplo 2, utilizando como substrato o produtoobtido no estágio anterior.
Rendimento: 82%
PF: 109-112°C
Análise elementar calculada para C29H32BrN305.1HCI.1,5H20:C, 53,92; H, 5,62; N, 6,50. Encontrada: C, 54,08; H1 5,67; N, 5,79.
HPLC: 100%
SM: MH+ 582/584Exemplo 4
Cloridrato de Ácido 4-rAM4-BENZiLóxi-fenil)-AM2-piperidin-1-lL- Fenil)-Hidrazinocarbonilmetil1-5-Bromo-2-Metóxi-Benzóico (4)
Estágio 1: (4-Benzilóxi-fenil)-(2-nitro-fenil)-amina
A 600 μL de 2-fluoro-nitrobenzeno em 6 mL de DMSO sãoadicionados 1,7 g de 4-(benzilóxi)anilina (1,5 equivalentes) e 1,02 g de terc-butanolato de potássio (1,6 equivalentes). O todo é aquecido a 11O0C durante 1hora 30. O meio é hidrolisado em seguida e extraído diversas vezes comacetato de etila. As fases orgânicas são lavadas com uma solução saturada decloreto de sódio, secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sobpressão reduzida. Uma cromatografia em gel de sílica do resíduo(cicloexano/acetato de etila: 99/1) permite isolar 754 mg do produto desejado.Rendimento: 41%
NMR 1H (CDCB, 300 MHz) δ (ppm): 9,40 (s ampliado, 1H), 8,18(d, 1H), 7,23-7,45 (m, 6H), 7,17-7,21 (m, 2H), 7,05 (m, 3H), 6,71 (t, 1H), 5,09 (s, 2H)SM: MH+ 321
Estágio 2: N-(4-Benzilóxi-fenil)-benzeno-1,2-diamina
O produto (653 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio2 do exemplo 1, utilizando 754 mg do derivado anterior como produto departida e 2,66 g de cloreto de estanho hidratado em 12 mL de etanol.Rendimento: 95%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 6,68-7,37 (bloco aromático,13H), 5,01 (s, 2H)
HPLC: 82%
SM: MH+291
Estágio 3: (4-Benzilóxi-fenil)~(2-piperidin- 1-il-fenil)-amina
A uma solução de 653 mg de anilina obtida anteriormente em 4mL de tolueno, são adicionados sucessivamente 940 pL de DIPEA (2,4equivalentes) e 305 μΙ_ de dibromopentano (1 equivalente). O todo é levado aorefluxo durante 2 h até o desaparecimento completo da anilina de partida. Apósretorno à temperatura ambiente, o m eio r eacional é hidrolisado e extraídodiversas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas são lavadas com água,secadas em sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida.
O resíduo obtido é purificado por cromatografia em gel de sílica (cicloexanopuis cicloexano/acetato de etila: 99,5/0,5) para conduzir a 480 mg do produtodesejado.
Rendimento: 60%
NMR 1H (CDCB, 300 MHz) δ (ppm): 7,31-7,41 (m, 5H), 7,05-7,15(m, 4H), 6,95 (m, 3H), 6,78 (t, 3H), 6,53 (s ampliado, 1H), 5,06 (s, 2H)
HPLC: 94%
SM: MH+ 359
Estágio 4: N-(4-Benzilóxi-fenil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidrazina (d)
O produto (202 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio4 do exemplo 1, utilizando 488 mg do derivado anterior como produto departida e 545 mg de nitrito de sódio em 5 ml_ de ácido acético conduzindo aointermediário nitroso que é reduzido por 74 mg de hidreto de lítio e de alumínio(2 equivalentes) em 5 ml_ de dietil éter.
Rendimento: 40%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 6,73-7,40 (bloco aromático,13H), 4,94 (s, 2H), 2,90 (m, 4H), 1,61 (m, 4H), 1,43 e 1,50 (m, 2H)
Estágio 5: 4-[N-(4-Benzilóxi-fenil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidrazinocarbonil metil]-5-bromo-2-metóxi-benzoato de metila
O produto (193 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio5 do exemplo 1, utilizando 202 mg da hidrazina anterior como substrato e 180mg do ácido da preparação 2 como co-substrato em presença de 114 mg deEDCI e 20 mg de DMAP.
Rendimento: 54%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 9,37 (s ampliado, 1H), 7,98(d, 1H), 7,30-7,37 (m, 5H), 7,05-7,30 (m, 2H), 6,70-6,84 (m, 5H), 4,99 (d, 2H),3,68-4,08 (3s, 8H), 2,66 (m, 4H), 1,43-1,63 (m, 6H)
Estágio 6: Cloridrato de ácido 4-[N-(4-benziióxi-fenil)-N-(2-piperidin-1-H- fenil)-hidrazinocarbonilmetil]-5-bromo-2-metóxi-benzóico (4)O produto é obtido de acordo com o processo do estágio 6 doexemplo 2, utilizando como substrato o produto obtido no estágio anterior. Umapurificação por cromatografia em fase inversa (condições: coluna C18,21,2x150 mm, modo isocrático 30% acetonitrila/H20 + 0,05% TFA, vazão: 15mL/min, comprimentos de onda: 220 e 254 nm) seguida de um tratamento comuma solução 1 N de ácido clorídrico permitiu isolar o produto esperado naforma de cloridrato (40 mg).
Rendimento: 21%
PF: 114°C
HPLC: 98%
SM: MH+ 644/646
Exemplo 5
Cloridrato de Ácido 5-bromo-4-fAH4-(4-fluoro-FENóxi)-FENiLl-/V- (2-Piperidin-1-Il-Fenil)-Hidrazinocarbonilmetil)-2-Metóxi-Benzóico (5)
Estágio 1:1-Nitro-4-(4-fluoro-fenóxi)-benzeno
A uma solução de 1,5 mL de 4-fluoronitrobenzeno em 28 ml_ dedimetilformamida são adicionados sucessivamente 1,75 g de 4-fluoronitrobenzeno (1,1 equivalente) e 2,15 g de carbonato de potássio (1,1equivalente). O todo é aquecido a 150°C durante 4h30. Após retorno àtemperatura ambiente, o meio é vertido em gelo e c olocado sob agitaçãodurante 30 min. Forma-se um precipitado que é filtrado, enxaguado com água esecado (3,02 g).
Rendimento: 91%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 8,20 (d, 2H), 6,97-7,16(bloco aromático, 6H)
Estágio 2:4-(4-Fluoro-fenóxi)-fenilamina
A uma solução de 3,02 g do produto obtido no estágio anterior em50 ml_ de etanol são adicionados 14,6 g de cloreto de estanho hidratado (5equivalentes). O todo é levado ao refluxo durante 1 h. Após retorno àtemperatura ambiente, o meio é vertido em gelo, basificado a pH10 por meiode uma solução de soda 4 N e extraído diversas vezes com acetato de etila. Asfases orgânicas reunidas são secadas em sulfato de magnésio, filtradas eevaporadas sob pressão reduzida para conduzir a 2,6 g do produto esperado.
Rendimento: quantitativo
NMR 1H (CDCB, 300 MHz) δ (ppm): 6,82-7,03 (bloco aromático,6H), 6,71-6,79 (m, 2H)
SM: MH+ 204
Estágio 3: [4-(4-Fluoro-fenóxi)-fenil]-(2-nitro-fenil)-amina
O produto (790 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio1 do exemplo 4, utilizando 900 μΙ_ de 2-fluoro-nitrobenzeno e 2,6 g de produtoobtido no estágio anterior em presença de 1,53 g de terc-butanolato depotássio em 9 mL de DMSO.
Rendimento: 28%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 9,46 (s ampliado, 1H), 8,25(d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,05-7,19 (bloco aromático, 7H), 6,77 (t, 1H)
HPLC: 92%
SM: MH+ 325
Estágio 4: N-[4-(4-Fluoro-fenóxi)-fenil]-benzeno-1,2-diamina
O produto (637 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio2 do exemplo 1, utilizando 750 mg do derivado anterior como produto departida e 2,61 g de cloreto de estanho hidratado em 12 ml_ de etanol.
Rendimento: 93%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 6,17-7,13 (bloco aromático, 12H)
HPLC: 92%
SM: MH+ 295
Estágio 5: [4-(4-Fluoro-fenóxi)-fenil]-(2-piperídin- 1-il-fenil)-amina
O produto (715 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio3 do exemplo 4, utilizando 635 mg do derivado anterior como produto departida, 294 pL de dibromopentano e 905 μL de DIPEA em 4 mL de tolueno.
Rendimento: 91%
NMR 1H (CDCB, 300 MHz) δ (ppm): 6,79-7,26 (bloco aromático,12H), 6,63 (s ampliado, 1H), 2,84 (m, 4H), 1,74 (m, 4H), 1,60 (m, 2H)HPLC: 98%
SM: MH+ 363
Estágio 6: N-[4-(4-Fluoro-fenóxi)-fenil]-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidrazina (e)
O produto (275 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio4 do exemplo 1, utilizando 715 mg do derivado anterior como produto departida e 791 mg de nitrito de sódio em 7 mL de ácido acético conduzindo aointermediário nitroso que é reduzido por 150 mg de hidreto de lítio e dealumínio (2 equivalentes) em 7 mL de dietil éter.
Rendimento: 37%
NMR 1R (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 6,83-7,19 (bloco aromático,12H), 3,00 (m, 4H), 1,73 (m, 4H), 1,58 (m, 2H)
Estágio 7: 5-Bromo-4-{N-[4-(4-fluoro-fenóxi)-fenil]-N-(2-piperídin-1-il-fenil)- hidrazinocarbonilmetil}-2-metóxi-benzoato de metila
O produto (336 mg) é obtido de acordo com o processo do estágiodo exemplo 1, utilizando 275 mg da hidrazina anterior como substrato e 243mg do ácido da preparação 2 como co-substrato em presença de 154 mg deEDCI e 27 mg de DMAP.
Rendimento: 69%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 9,35 (s ampliado, 1H), 7,98(d, 1H), 6,73-7,50 (bloco aromático, 13H), 3,69-4,13 (3s, 8H), 2,72 (m, 4H),1,46-1,60 (m, 6H)
HPLC: 95%
SM: MH+ 662/664
Estágio 8: Cloridrato de ácido 5-bromo-4-{N-[4-(4-fluoro-fenóxi)-fenil]-N-(2- piperidin-1-il-fenil)-hidrazinocarbonilmetil}-2-metóxi-benzóico (5)
O produto é obtido de acordo com o processo do estágio 6 doexemplo 2, utilizando como substrato o produto obtido no estágio anterior.Uma purificação por cromatografia em fase inversa de uma fração(condições: coluna C18, 21,2x150 mm, modo isocrático 30%acetonitrila/H20 + 0,05% TFA, vazão: 15 mL/min, comprimentos de onda:220 e 254 nm) seguida de um tratamento com uma solução 1 N de ácidoclorídrico permitiu isolar o produto esperado na forma de cloridrato (43 mg).
Rendimento estimado: 44%
PF: 224-2310C
Análise elementar calculada para C33H31BrFN305.IHCI.IH20: C,56,38; H, 4,88; N, 5,98. Encontrada: C, 56,28; H, 4,91; N, 5,78.
HPLC: 98%
SM: MH+ 648/650Exemplo 6
Cloridrato de Ácido Fenil)-Etil1-N-(2-Piperidin-1 -Il-Fenil)-HidrazinocarbonilmetilI-Benzóico (6)
Estágio 1: [2-(4-metóxi-fenil)-etil]-(2-piperidin- 1-il-fenil)-amina
A 1 g de 2-piperidinoanilina em 10 mL de DMF são adicionados1,72 mL de cloreto de 4-metoxifenetila (2 equivalentes) e 2,35 g de carbonatode potássio (3 equivalentes). O todo é aquecido a 100 0C durante 60 horas,vertido sobre gelo e extraído com acetato de etila. A fase orgânica lavada comuma solução saturada de cloreto de sódio é secada em sulfato de magnésio,filtrada e evaporada sob pressão reduzida. Diversas cromatografias em gel desílica do resíduo ( éter de petróleo, éter d e petróleo/acetato de etila: 9 8/2)permitem isolar 255 mg do produto desejado.
Rendimento: 14%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 7,17 (d, 2H), 6,99 (m, 2H),6,86 (m, 2H), 6,66 (m, 2H), 4,77 (s ampliado, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,36 (t, 2H),2,90 (t, 2H), 2,72 (s ampliado, 4H), 1,57 (m, 6H)
Estágio 2: N-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidrazina (f)
O produto (160 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio4 do exemplo 1, utilizando 250 mg do derivado anterior como produto departida e 322 mg de nitrito de sódio em 3 mL de ácido acético conduzindo aointermediário nitroso que é reduzido por 103 mg de hidreto de lítio e dealumínio (4 equivalentes) em 3 mL de tetraidrofurano ao refluxo.
Rendimento: 61%
NMR 1H (CDCB, 300 MHz) δ (ppm): 6,80-7,38 (bloco aromático,8H), 3,77 (s, 3H), 3,42 (t, 2H), 3,08 (t, 2H), 2,93 (m, 4H), 1,55-1,70 (m, 6H)
HPLC: 88% SM: MH+ 326
Estágio 3: 5-Bromo-2-metóxi-4-{N-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-N-(2-piperídin-1-il- fenil)-hidrazinocarbonilmetil}-benzoato de metila
A uma solução de 160 mg do composto anterior em 3 mL dedimetilformamida são adicionados 164 mg do ácido da preparação 2 (1,1equivalente), 104 mg de EDCI (1,1 equivalente) e 73 mg de HOBt (1,1equivalente). O meio reacional é agitado à temperatura ambiente durante 30min puis aquecido a 40°C durante 1h30. O bruto de reação é vertido em gelo eextraído com acetato de etila diversas vezes. As fases orgânicas reunidas sãosecadas em sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida.Uma primeira cromatografia em gel de sílica do resíduo (éter depetróleo/acetato de etila: 95/5, 80/20 puis 50/50) permite isolar o produto que épurificado em seguida por cromatografia em fase inversa (condições: coluna C18, 21,2x150 mm, modo isocrático 30% acetonitrila/H20 + 0,05% TFA1 vazão:15 mL/min, comprimentos de onda: 220 e 254 nm) para conduzir a 90 mg doproduto desejado na forma de sal de TFA.Rendimento: 25%
NMR 1H (DMSO, 300 MHz) δ (ppm): 12,15 (s ampliado, 1H),11,53 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,32 (d, 1H),7,03 (d, 3H), 6,76 (d, 2H), 3,86 e 3,83 (2s, 10H), 3,73 (s, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,98(m, 2H), 2,85 (t, 2H), 1,79 (m, 4H), 1,34 (m, 2H)HPLC: 99%
SM: MH+610/612
Estágio 4: Cloridrato de ácido 5-bromo-2-metóxi-4-{N-[2-(4-metóxi-fenil)- etil]-N-(2-piperidin-1 -il-fenil)-hidrazinocarbonilmetil}-benzóico (6)
O produto (63 mg) é obtido na forma de cloridrato de acordo como processo do estágio 6 do exemplo 2, utilizando como substrato o produtoobtido no estágio anterior.
Rendimento: 68%PF: 162-176°C
Análise elementar calculada para C30H34BrN305.1HCI.I,5H20:C1 54,59; H, 5,80; N, 6, 37. Encontrada: C, 54,65; H, 5,31; N, 5,85.
H PLC: 90%
SM: MH+ 596/598
Exemplo 7
Cloridrato de Ácido 5-bromo-2-METóxi-4-r/V-(4-METóxi-fenil)- N-(2-Metil-6-Piperidin-1 -Il-Fenil)-Hidrazinocarbonilmetil1-Benzóico (7)
Estágio 1: (4-metóxi-fenH)-(2-metil-6-nitro-fenil)-amina
O produto (487 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio1 do exemplo 4, utilizando 1 g de 2-fluoro-3-metil-nitrobenzeno e 1,19 g de 4-metóxi-anilina em presença de 1,16 g de terc-butanolato de potássio em 9 mLde DMSO.
Rendimento: 29%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 7,99 (d, 1H), 7,37 (m, 1H),6,96 (t, 1H), 6,78 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 1,99 (s, 3H)
Estágio 2: N2-(4-metóxi-fenil)-3-metil-benzeno-1,2-diamina
O produto (428 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio2 do exemplo 1, utilizando 487 mg do derivado anterior como produto departida e 2,13 g de cloreto de estanho hidratado em 6 mL de etanol.
Rendimento: 99%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 6,99 (t, 1H), 6,75 (m, 2H),6,65 (d, 2H), 6,52 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,17 (s, 3H)
Estágio 3: (4-metóxi-fenil)-(2-metil-6-piperidin- 1-il-fenil)-amina
O produto (250 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio3 do exemplo 4, utilizando 425 mg do derivado anterior como produto departida, 253 pL de dibromopentano e 778 pL de DIPEA em 8 mL de tolueno.
Rendimento: 45%NMR 1Η (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 6,95 (m, 3Η), 6,78 (m, 2H),6,67 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,73 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,59 (m, 6H)
Estágio 4: N-(4-metóxi-fenil)-N-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-hidrazina (g)
De acordo com o processo do estágio 4 do exemplo 1, ointermediário nitroso (270 mg) é obtido por extração com diclorometano domeio reacional tamponado a pH7 utilizando 250 mg do derivado anterior comoproduto de partida e 337 mg de nitrito de sódio em 3 mL de ácido acético. Umasuspensão de 126 mg de hidreto de lítio e de alumínio (4 equivalentes) em 3mL de tetraidrofurano aplicada a esse intermediário durante 1 hora ao refluxopermite conduzir a 129 mg de hidrazina após purificação.
Rendimento: 49%
SM: MH+ 312
Estágio 5: 5-Bromo-2-metóxi-4-[ N-(4-metóxi-fenil)-N-(2-metil-6-piperidin-1- il-fenil)-hidrazinocarbonilmetil]-benzoato de metila (7a)
A uma solução de 129 mg do ácido obtido na preparação 2 (1,1equivalente) em 4 mL de diclorometano são adicionados 100 pL de cloreto detionila (3,3 equivalentes) e 1 gota de dimetilformamida. O todo é agitado 1 h àtemperatura ambiente e evaporado sob pressão reduzida. Ao cloreto de ácidoassim obtido, recuperado em 4 mL de tolueno, são adicionadossucessivamente uma solução de 129 mg da hidrazina anterior em 3 mL detolueno e 65 pL de trietilamina (1,1 equivalente). O meio é aquecido durante 1noite a 40 0C e após retorno à temperatura ambiente, hidrolisado e extraídodiversas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas reunidas são lavadascom água, secadas em sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas sobpressão reduzida. O resíduo obtido é purificado por cromatografia em faseinversa (condições: coluna C 18, 21,2x150 mm, modo isocrático 35%acetonitrila/H20 + 0,05% TFA1 vazão: 15 mL/min, comprimentos de onda: 220e 254 nm) para conduzir a 110 mg do produto esperado na forma de sal de TFA.
Rendimento: 37%
NMR 1H (CDCB, 300 MHz) δ (ppm): 12,52 (s ampliado, 1H), 11,12(s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,79 (d, 2H), 6,56(d, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,89 (s, 6H), 3,75 (s, 3H), 3,42 (m, 3H), 3,06 (m, 1H),2,26 (s, 3H), 1,79-2,01 (m, 5H), 1,50 (m, 1H)
HPLC: 93%SM: MH+ 596/598
Estágio 6: Cloridrato de ácido 5-bromo-2-metóxi-4-[ N-(4-metóxi-fenil)-N-(2- metil-6-piperidin-1-il-fenil)-hidrazinocarbonilmetil]-benzóico (J)
O produto (61 mg) é obtido na forma de cloridrato de acordo com0 processo do estágio 6 do exemplo 2, utilizando como substrato o produtoobtido no estágio anterior.
Rendimento: 53%PF: 155-168°C
Análise elementar calculada para C29H32BrN305.1HCI.I,75H20:C, 53,55; H, 5,66; N, 6, 46. Encontrada: C, 53,28; H, 5,69; N, 6,12.HPLC: 100%SM: MH+ 582/584
Exemplo 8
Cloridrato de Ácido 5-Βκομο-2-Μετ0χι-4-ΓΛΜ4-Μετ0χι-Βενζιι.)- N-(2-Piperidin-1 -Il-Fenil)-Hidrazinocarbonilmetil1-Benzóico (8)
Estágio 1: (4-metóxi-benzil)-(2-piperidin-1-il-fenil)-amina
O produto (644 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio1 do exemplo 3, utilizando 1 g de 2-piperidinoanilina, 982 pL de brometo de A-metóxi benzila (1,2 equivalentes) e 1,6 g de carbonato de potássio (2equivalentes) em 10mL de DMF.Rendimento: 40%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 7,42 (d, 2H), 7,11 (m, 2H),7,01 (d, 2H), 6,81 (td, 1H), 6,75 (dd, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,99 (sampliado, 4H), 1,82 (m, 6H)
HPLC: 100%
SM: MH+ 297
Estágio 2: N-(4-metóxi-benzil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidrazina (h)
O produto (275 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio4 do exemplo 1, utilizando 290 mg do derivado anterior como produto departida e 392 mg de nitrito de sódio em 3 ml_ de ácido acético conduzindo aointermediário nitroso que é reduzido por 140 mg de hidreto de lítio e dealumínio (4 equivalentes) em 4 mL de tetraidrofurano ao refluxo.
Rendimento: 90%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 7,23 (m, 2H), 7,10 (m, 1H),7,00 (m, 3H), 6,87 (m, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,10 (m, 4H), 1,59-1,77(m, 6H)
HPLC: 96%
SM: MH+312
Estágio 3: 5-Bromo-2-metóxi-4-[N-(4-metóxi-benzii)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)- hidrazinocarbonilmetilj-benzoato de metiIa
O produto é obtido de acordo com o processo do estágio 5 doexemplo 7, utilizando 161 mg do ácido da preparação 2 e 116 μΙ_ de cloreto detionila em presença de uma gota de dimetilformamida para a formação docloreto de ácido e 150 mg da hidrazina anterior em presença de 74 μΙ_ detrietilamina para o acoplamento. Uma purificação por cromatografia em faseinversa (condições: coluna C 18, 21,2x150 mm, modo isocrático 35%acetonitrila/H20 + 0,05% TFA, vazão: 15 mL/min, comprimentos de onda: 220e 254 nm) permitiu isolar 80 mg do produto esperado na forma de sal de TFA.
Rendimento: 23%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 11.90 (s ampliado), 10,57 (s,1H), 8,13 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,12 (d,2H), 6,76 (m, 3H), 4,47 (m, 2H), 3,89 (m, 1H), 3,78, 3,86 e 3,89 (3s, 9H), 3,64(s, 2H), 2,95-3,15 (m, 3H), 1,93 e 2,09 (2m, 5H), 1,49 (m, 1H)
HPLC: 93%SM: MH+ 596/598
Estágio 4: Cloridrato de ácido 5-bromo-2metóxi-4-[N-(4-metóxi-benzil)-N-(2- piperidin-1-il-fenil)-hidrazinocarbonilmetil]-benzóico (8)
O produto (36 mg) é obtido na forma de cloridrato de acordo com0 processo do estágio 6 do exemplo 2, utilizando como substrato o produtoobtido no estágio anterior.
Rendimento: 43%PF: 140-171°C
Análise elementar calculada para C29H32BrN305.1HCI.I,75H20:C, 53,55; H, 5,66; N1 6, 46. Encontrada: C, 53,52; H, 5,58; N, 5,97.
HPLC: 98%SM: MH+ 582/584
Exemplo 9
Cloridrato de Ácido 5-Bromo-4-HV-(4-Cicloexil-Fenil)-AM2- Piperidin-1-Il-Fenil)-Hidrazinocarbonilmetil1-2-Metóxi-Benzóico (9)
Estágio 1: (4-Cicloexii-fenil)-(2-nitro-fenil)-amina
O produto (280 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio1 do exemplo 4, utilizando 400pL de 2-fluoro-nitrobenzeno e 1 g de 4-cicloexilanilina em presença de 683 mg de terc-butanolato de potássio em 4 mLde DMSO.Rendimento: 25%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 9,47 (s ampliado, 1H), 8,19(d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,10-7,24 (m, 3H), 6,71 (t, 1H),2,53 (m, 1H), 1,35-1,95 (2m, 10H)
HPLC: 87%
SM: MH+ 297
Estágio 2: N-(4-Cicloexil-fenil)-benzeno-1,2-diamina
O produto (154 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio2 do exemplo 1, utilizando 280 mg do derivado anterior como produto departida e 1,07 g de cloreto de estanho hidratado em 4 ml_ de etanol.
Rendimento: 61%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 6,95-7,12 (m, 4H), 6,68-6,82(m, 4H), 2,40 (m, 1H), 1,40 e 1,80 (2m, 10H)
HPLC: 91%
SM: MH+267
Estágio 3: (4-Cicloexil-fenil)-(2-piperidin-1-il-fenil)-amina
O produto (395 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio3 do exemplo 4, utilizando 700 mg do derivado anterior como produto departida, 357 μL de dibromopentano e 1,1 mL de DIPEA em 10 ml_ de tolueno.
Rendimento: 45%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 7,30 (m,IH), 7,05-7,16 (m,5H), 6,97 (t, 1H), 6,80 (t, 1H), 6,64 (s ampliado, 1H), 2,82 (m, 4H), 2,45 (m, 1H),1,35-1,90 (m, 16H)
Estágio 4: N-(4-Cicloexil-fenil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidrazina (i)
O produto (80 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio4 do exemplo 1, utilizando 200 mg do derivado anterior como produto departida e 240 mg de nitrito de sódio em 3 mL de ácido acético conduzindo aointermediário nitroso que é reduzido por 181 mg de hidreto de lítio e dealumínio (8 equivalentes) em 3 ml_ de tetraidrofurano ao refluxo.
Rendimento: 38%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 6,75-7,25 (bloco aromático,8H), 4,75 (s ampliado), 2,97 (m, 4H), 2,42 (m, 1H), 1,25-1,90 (bloco alifático,16H)
SM: MH+ 350Estágio 5: 5-Bromo-4-[N-(4-cicloexil-fenil)'N-(2-piperidin- 1-il-fenil)-hidrazino carbonilmetil]-2-metóxi-benzoato de metila
O produto é obtido de acordo com o processo do estágio 3 doexemplo 6, utilizando 70 mg da hidrazina anterior e 67 mg do ácido dapreparação 2 em presença de 42 mg de EDCI e 30 mg de HOBt em 3 mL dedimetilformamida. Uma purificação por cromatografia em fase inversa(condições: coluna C18, 21,2x150 mm, modo isocrático 50% acetonitrila/H20 +0,05% TFA, vazão: 15 mL/min, comprimentos de onda: 220 e 254 nm) permitiuisolar 32 mg do produto esperado na forma de sal de TFA.
Rendimento: 21%
HPLC: 93%
SM: MH+ 634/636
Estágio 6: Cioridrato de ácido 5-bromo-4-[N-(4-cicloexil-fenil)-N-(2-piperidin-1- il-fenil)-hidrazinocarbonilmetil]-2-metóxi-benzóico (9)
O produto (22 mg) é obtido na forma de cloridrato de acordo como processo do estágio 6 do exemplo 2, utilizando como substrato o produtoobtido no estágio anterior.
Rendimento: 68%
PF: 163-181°C
Análise elementar calculada para
C33H38BrN304.1HC1.0,75H20: C, 59,11; H, 6,09; N, 6, 27. Encontrada: C,59,23; Η, 6,25; Ν, 6,03.
HPLC: 93%
SM: MH+ 620/622
Exemplo 10
Cloridrato de Ácido 5-Βρομο-2-Μετ0χι-4-ΓΛΜ2-Μετιι--6- Piperidin-1-Il-Fenil)-A/-(4-Trifluorometóxi-Fenil)-Hidrazinocarbonilmetil1- Benzóico (10)
Estágio 1: (2-Metil-6-nitro-fenil)-(4'trífluorometóxi-fenil)-amina
O produto (1,92 g) é obtido de acordo com o processo do estágio1 do exemplo 4, utilizando 1 g de 2-fluoro-3-metil-nitrobenzeno e 1,3 ml_ de 4-trifluorometóxi-anilina em presença de 1,16 g de terc-butanolato de potássio em10 mLde DMSO.
Rendimento: 95%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 8,19 (s ampliado), 7,97 (d,1H), 7,45 (d, 1H), 7, 10 (m, 3H), 6,74 (d, 2H), 2, 11 (s, 3H)
HPLC: 75%
SM: MH+ 313
Estágio 2: 3-Metil'N2-(4-trifluorometóxi-fenil)-benzeno-1,2-diamina
O produto (901 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio2 do exemplo 1, utilizando 1,92 g do derivado anterior como produto de partidae 6,94 g de cloreto de estanho hidratado em 25 ml_ de etanol.Rendimento: 52%
NMR 1H (CDCB, 300 MHz) δ (ppm): 7,07 (m, 3H), 6,73 (m, 2H),6,53 (d, 2H), 5,10 (s ampliado, 1H), 3,99 (s ampliado, 2H), 2,18 (s, 3H)
HPLC: 90%
SM: MH+ 283
Estágio 3: (2-Metil-6-piperidin- 1-il-fenil)-(4-trifluorometóxi-fenil)-aminaO produto (890 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio3 do exemplo 4, utilizando 900 mg do derivado anterior como produto departida, 433 pL de dibromopentano e 1,3 mL de DIPEA em 15 ml_ de tolueno.
Rendimento: 79%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 7,04 (m, 3H), 6,95 (d, 2H),6,66 (d, 2H), 6,19 (s ampliado, 1H), 2,72 (m, 4H), 2,11 (s, 3H), 1,56 (m, 6H)
HPLC: 96%
SM: MH+ 351
Estágio 4: N-(2-Metil-6-piperidin-1-il-fenil)-N-(4-trifluorometóxi-fenil)- hidrazina (j)
O produto (270 mg) - contaminado pela amina de partida - éobtido de acordo com o processo do estágio 4 do exemplo 1, utilizando 450 mgdo derivado anterior como produto de partida e 514 mg de nitrito de sódio em 4mL de ácido acético conduzindo ao intermediário nitroso que é reduzido por355 mg de hidreto de lítio e de alumínio (8 equivalentes) em 4 mL detetraidrofurano ao refluxo.
Rendimento estimado: 23%
SM: MH+ 366
Estágio 5: 5-Bromo-2-metóxi-4-[N-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-N-(4-trifluoro metóxi-fenil)-hidrazinocarbonilmetil]-benzoato demetila
O produto é obtido de acordo com o processo do estágio 3 doexemplo 6, utilizando 400 mg da hidrazina anterior e 365 mg do ácido dapreparação 2 em presença de 231 mg de EDCI e 163 mg de HOBt em 4 mL dedimetilformamida. Uma purificação por cromatografia em fase inversa(condições: coluna C18, 21,2x150 mm, modo isocrático 35% acetonitrila/H20 +0,05% TFA, vazão: 15 mL/min, comprimentos de onda: 220 e 254 nm) permitiuisolar 260 mg do produto esperado na forma de sal de TFA.Rendimento: 36%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 12,26 (s ampliado, 1H),11,42 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,09 (m, 3H), 6,62 (d, 2H), 4,02 (m,2H), 3,87 (s, 6H), 3,60 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,14(m, 1H), 1,79-1,94 (m, 4H), 1,52 (m, 1H)
HPLC: 95%
SM: MH+ 650/652
Estágio 6: Cloridrato de ácido 5-bromo-2-metóxi-4-[N-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-N-(4-trifluorometóxi-fenil)-hidrazinocarbonibenzóico (10)
O produto (166 mg) é obtido na forma de cloridrato de acordo como processo do estágio 6 do exemplo 2, utilizando como substrato o produtoobtido no estágio anterior.
Rendimento: 62%
PF: 128°C (decomposição)
Análise elementar calculada para C29H29BrF3N305.IHCI.IH20:C, 50,41; H, 4,67; N, 6,08. Encontrada: C, 50,02; H, 4,68; N, 5,82.
HPLC: 96%
SM: MH+ 636/638
Exemplo 11
Cloridrato de Ácido 5-bromo-2-metóxi-4-rN-(4'-metóxi- Bifenil-4-Il)-N-(2-Piperidin-1-Il-Fenil)-Hidrazinocarbonilmetil1-Benzóico (11)
Estágio 1: (4-Bromo-fenii)-(2-nitro-fenil)-amina
O produto (6,49 g) é obtido de acordo com o processo do estágio1 do exemplo 4, utilizando 3,73 ml_ de 2-fluoro-nitrobenzeno e 7,31 g de 4-bromoanilina em presença de 6,36 g de terc-butanolato de potássio em 120 mLde DMSO.
Rendimento: 62%NMR 1Η (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 9,38 (s ampliado, 1H), 8,19(d, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,38 (t, 1H), 7,17 (t, 3H), 6,81 (t, 1H)
HPLC: 99%SM: MH+ 293/295
Estágio 2: N-(4-Bromo-fenil)-benzeno-1,2-diamina
O produto (571 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio2 do exemplo 1, utilizando 723 mg do derivado anterior como produto departida e 2,78 g de cloreto de estanho hidratado em 7 ml_ de etanol.
Rendimento: 88%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 7,26 (d, 2H), 7,05 (m, 2H),6,78 (m, 2H), 6,60 (d, 1H)
HPLC: 97%SM: MH+ 263/265
Estágio 3: (4-Bromo-fenil)-(2-piperidin-1-il-fenH)-amina
O produto (1,03 g) é obtido de acordo com o processo do estágio3 do exemplo 4, utilizando 1,35 g do derivado anterior como produto de partida,698 pL de dibromopentano e 2,1 mL de DIPEA em 13 mL de tolueno.
Rendimento: 61%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 7,36 (m, 2H), 7,26 (m, 1H),7,01-7,10 (m, 4H), 6,89 (m, 1H), 6,56 (s ampliado, 1H), 2,82 (t, 4H), 1,57-1,74(m, 6H)
HPLC: 100%
SM: MH+ 331/33
Estágio 4: (4 '-metóxi-bifenil-4-il)-(2-piperidin-1-il-fenil)-amina
A uma solução de 554 mg do derivado bromo obtidoanteriormente em 14 mL de uma mistura 50: 50 de metanol/tolueno sãoadicionados sucessivamente 380 mg de ácido fenil borônico (1,5 equivalente),96 mg de paládio tetraquis (0,05 equivalente), 212 mg de cloreto de lítio (3equivalentes) e 4,17 mL de uma solução 1 molar de carbonato de cálcio. Otodo é levado ao refluxo durante 2 h. O bruto reacional é extraído com acetatode etila diversas vezes, as fases orgânicas reunidas são lavadas com-água, esecadas em sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida.
O resíduo obtido é purificado por cromatografia em gel de sílica(éter de petróleo puis éter de petróleo/acetato de etila: 99/1) para conduzir a260 mg do produto esperado.
Rendimento: 43%
NMR 1H (CDCB, 300 MHz) δ (ppm): 7,53 (m, 4H), 7,38 (dd, 1H),7,25 (m, 2H), 7,12 (dd, 1H), 6,97-7,10 (m, 3H), 6,88 (td, 1H), 6,76 (s ampliado,1H), 3,86 (s, 3H), 2,87 (t, 4H), 1,52-1,78 (m, 6H)H PLC: 80%SM: MH+ 359
Estágio 5 : N - (4 '-metóxi-bifenil-4-il)-N- (2 -piperidin-1-il-fenil)-hidrazina (k)
O produto (141 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio4 do exemplo 1, utilizando 203 mg do derivado anterior como produto departida e 226 mg de nitrito de sódio em 1,5 mL de ácido acético conduzindo aointermediário nitroso que é reduzido por 179 mg de hidreto de lítio e dealumínio (8 equivalentes) em 4 mL de tetraidrofurano ao refluxo.
Rendimento: 64%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 7,49 (d, 2H), 7,38 (d, 2H),7,14 (m, 2H), 6,93 (m, 4H), 6,87 (d, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,92 (m, 4H), 1,39 (m, 6H)
HPLC: 90%
SM: MH+ 374
Estágio 6: 5-Bromo-2-metóxi-4-[N-4 '-metóxi-bifenil-4-il)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidrazinocarbonilmetil]-benzoato de metila
O produto é obtido de acordo com o processo do estágio 3 doexemplo 6, utilizando 141 mg da hidrazina anterior e 126 mg do ácido dapreparação 2 em presença de 79 mg de EDCI e 56 mg de HOBt em 6 mL dedimetilformamida. Uma purificação por cromatografia em fase inversa(condições: coluna C18, 21,2x150 mm, modo isocrático 50% acetonitrila/H20 +0,05% TFA, vazão: 15 mL/min, comprimentos de onda: 220 e 254 nm) permitiuisolar 9 mg do produto esperado na forma de sal de TFA.
Rendimento (não otimizado): 3%
HPLC: 75%SM: MH+ 658/660
Estágio 7; Cloridrato de ácido 5-bromo-2-metóxi-4-[N-(4'-metóxi-bifenil-4-il)- N- (2-piperidin- 1-il-fenil)-hidrazinocarbonilmetil]-benzóico (11)
O produto (7,3 mg) é obtido na forma de cloridrato de acordo como processo do estágio 6 do exemplo 2, utilizando como substrato o produtoobtido no estágio anterior.
Rendimento: 92%HPLC: 80%SM: MH+ 644/646
Exemplo 12
Cloridrato de Ácido 5-bromo-4-rN-(4-CiCLOEXiLóxi-feniü-N-(2- Piperidin-1-Il-Fenil)-Hidrazinocarbonilmetil1-2-Metóxi-Benzóico(12)Estágio 1:1-Cicloexilóxi-4-nitro-benzeno
A 3,9 g de cicloexanol (1,1 equivalente) colocado em presença de2,12 g de hidreto de sódio (1,5 equivalentes) sob agitação durante 10 minutos éadicionada uma solução de 5 g de 4-fluoronitrobenzeno em 75 mL dedimetilformamida. O todo é aquecido a 60 0C durante 5 h. Após retorno àtemperatura ambiente, o meio é hidrolisado e o bruto reacional extraído comacetato de etila diversas vezes. As fases orgânicas são secadas em sulfato demagnésio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. Uma cromatografia emgel de sílica do resíduo (cicloexano puis cicloexano/acetato de etila: 98/2 e90/10) permite isolar 6,06 g do produto desejado.
Rendimento: 78%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 8,16 (d, 2H), 6,92 (d, 2H),4,37 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,35-1,65 (m, 6H)
HPLC: 98%
SM: [M+Na]+ 244
Estágio 2:4-Cicloexilóxi-fenilamina
O produto (4,48 g) é obtido de acordo com o processo do estágio2 do exemplo 5, utilizando 6,06 g do derivado anterior como produto de partidae 30,9 g de cloreto de estanho hidratado em 59 mL de etanol.
Rendimento: 87%
NMR 1H (CDCB, 300 MHz) δ (ppm): 6,76 (d, 2H), 6,62 (d, 2H),4,06 (m, 1H), 3,42 (s ampliado, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,28-1,60 (m, 6H)HPLC: 88%SM: MH+ 192
Estágio 3: (4'Cicloexilóxi-fenil)-(2-nitro-fenil)-amina
O produto (4,27 g) é obtido de acordo com o processo do estágio1 do exemplo 4, utilizando 2,95 mL de 2-fluoro-nitrobenzeno e 4,48 g deproduto obtido no estágio anterior em presença de 4,18 g de terc-butanolato depotássio em 108 mL de DMSO.
Rendimento: 59%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 9,40 (s ampliado, 1H), 8,20(d, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,95-7,05 (m, 3H), 6,72 (m, 1H), 4,06 (m,1H), 2,05 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,35-1,60 (m, 6H)
HPLC: 86%
SM: MH+ 313Estágio 4: N-(4-Cicloexilóxi-fenil)-benzeno-1,2-diamina
O produto (3,43 g) é obtido de acordo com o processo do estágio2 do exemplo 1, utilizando 4,27 g do derivado anterior como produto de partidae 15,42 g de cloreto de estanho hidratado em 27 ml_ de etanol.
Rendimento: 88%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 7,04 (d, 1H), 6,94 (m, 1H),6,72-6,84 (m, 6H), 4,14 (m, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,30-1,60 (m, 6H)
HPLC: 92%SM: MH+ 283
Estágio 5: (4-Cicloexilóxi-fenil)-(2-piperidin-1-il-fenil)-amina
O produto (1,55 g) é obtido de acordo com o processo do estágio3 do exemplo 4, utilizando 3,43 g do derivado anterior como produto de partida,1,65 mL de dibromopentano e 5,1 ml_ de DIPEA em 49 mL de tolueno.
Rendimento: 36%
NMR 1H (CDCB, 300 MHz) δ (ppm): 7,07 (m, 4H), 6,80-6,98 (m,3H), 6,78 (m, 1H), 6,52 (s ampliado, 1H), 4,21 (m, 1H), 2,86 (m, 4H), 1,35-2,05(m, 16H)
HPLC: 99%SM: MH+ 351
Estágio 6: N-(4-Cicloexilóxi-fenil)-N-(2-piperidin- 1-il-fenil)-hidrazina (1)
O produto (118 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio4 do exemplo 1, utilizando 500 mg do derivado anterior como produto departida e 571 mg de nitrito de sódio em 4 mL de ácido acético conduzindo aointermediário nitroso que é reduzido por 431 mg de hidreto de lítio e dealumínio (8 equivalentes) em 4 mL de tetraidrofurano ao refluxo.
Rendimento: 23%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 7,00-7,18 (m, 5H), 6,94 (m,1H),6,90 (m, 2Η), 4,77 (s ampliado, 1Η), 4,09 (m, 1H), 2,98 (m, 4H), 2,00 (m,2H), 1,80 (m, 2H), 1,24-1,67 (m, 12H)
HPLC: 94%
SM: MH+ 366
Estágio 7: 5-Bromo-4-[N-(4-cicloexilóxi-fenil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)- hidrazinocarbonilmetilJ-2-metóxi-benzoato de metila
O produto é obtido de acordo com o processo do estágio 3 doexemplo 6, utilizando 50 mg da hidrazina anterior e 46 mg do ácido dapreparação 2 em presença de 29 mg de EDCI e 20 mg de HOBt em 1.5 ml_ dedimetilformamida. Uma purificação por cromatografia em fase inversa de umafração (condições: coluna C18, 21,2x150 mm, modo isocrático 45%acetonitrila/H20 + 0,05% TFA, vazão: 15 mL/min, comprimentos de onda: 220e 254 nm) permitiu isolar 57 mg do produto esperado na forma de sal de TFA.Rendimento estimado: 54%
HPLC: 92%
SM: MH+ 650/652
Estágio 8: Cloridrato de ácido 5-bromo-4-[N-(4-cicloexilóxi~fenil)-N-(2- piperidin-1-il-fenil)-hidrazinocarbonilmetil]-2-metóxi-benzóico (12)
O produto (61 mg) é obtido na forma de cloridrato de acordo como processo do estágio 6 do exemplo 2, utilizando como substrato o produtoobtido no estágio anterior.
Rendimento: 85%
PF: 145-180°C
HPLC: 91%
SM: MH+ 636/638
Exemplo 13
Cloridrato de Ácido 5-bromo-2-METÓxi-4-r/V-(4-FENòxi-FENiL)- N-Í2-Piperidin-1 -Il-Fenil)-Hidrazinocarbonilmetil1-Benzóico (13)Estágio 1: (2-Nitro-fenil)-(4-fenóxi-fenil)-amina
O produto (2,03 g) é obtido de acordo com o processo do estágio1 do exemplo 4, utilizando 3,7 mL de 2-fluoro-nitrobenzeno e 7,88 g de 4-fenoxianilina em presença de 6,36 g de terc-butanolato de potássio em 34 mLde DMSO.
Rendimento: 18%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 9,44 (s ampliado, 1H), 8,20(d, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 7,05-7,18 (m, 6H), 6,76 (m, 1H)
HPLC: 80%
SM: MH+ 307
Estágio 2: N-(4 -fenóxi-fenil)-benzeno-1,2-diamina
O produto (709 mg) é obtido por hidrogenação catalítica empresença de 203 mg de paládio sobre carvão a 10% em 40 mL de etanol.
Rendimento: 38%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 7,30 (m, 2H), 6,90-7,12 (m,7H), 6,70-6,85 (m, 4H)
HPLC: 100%
SM: MH+ 277
Estágio 3: (4-Fenóxi-fenil)-(2-piperidin-1-il-fenil)-amina
O produto (799 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio3 do exemplo 4, utilizando 709 mg do derivado anterior como produto departida, 350 pL de dibromopentano e 1,07 mL de DIPEA em 10 mL de tolueno.
Rendimento: 82%
NMR 1H (DMSO, 300 MHz) δ (ppm): 7,40 (d, 1H), 7,25 (m, 4H),7,03 (m, 4H), 6,95 (m, 4H), 3,37 (m, 4H), 1,90 (m, 4H), 1,61 (m, 2H)
HPLC: 100%
SM: MH+ 345
Estágio 4: N-(4-Fenóxi-fenil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidrazina (m)O produto (185 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio4 do exemplo 1, utilizando 400 mg do derivado anterior como produto departida e 420 mg de nitrito de sódio em 3 ml_ de ácido acético conduzindo aointermediário nitroso que é reduzido por 319 mg de hidreto de lítio e dealumínio (8 equivalentes) em 3 mL de tetraidrofurano ao refluxo.Rendimento: 49%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 6,92-7,26 (m, 13H), 4,82 (sampliado, 2H), 2,97 (m, 4H), 1,55-1,69 (2m, 6H)
HPLC: 97%
SM: MH+ 360
Estágio 5: 5-Bromo-2-metóxi-4-[N-(4-fenóxi-fenil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)- hidrazinocarbonilmetilj-benzoato de metila
O produto (270 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio3 do exemplo 6, utilizando 185 mg da hidrazina anterior e 172 mg do ácido dapreparação 2 em presença de 108 mg de EDCI e 76 mg de HOBt em 3 mL dedimetilformamida.
Rendimento: 81% NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 9,35 (sampliado, 1H), 7,97 (d, 1H), 6,75-7,50 (bloco aromático, 14H), 3,70-3,94 (3s,8H), 2,68 (m, 4H), 1,46-1,59 (m, 6H)
HPLC: 77%
SM: MH+ 644/646
Estágio 6: Cloridrato de ácido 5-bromo-2-metóxi-4-[N-(4-fenóxi-fenil)-N-(2- piperidin-1-il-fenil)-hidrazinocarbonilmetil]-benzóico (13)
O produto é obtido de acordo com o processo do estágio 6 doexemplo 2, utilizando como substrato o produto obtido no estágio anterior. Umapurificação por cromatografia em fase inversa de uma fração (condições:coluna C18, 21,2x150 mm, modo isocrático 35% acetonitrila/H20 + 0,05% TFA,vazão: 15 mL/min, comprimentos de onda: 220 e 254 nm) seguida de umtratamento com uma solução 1 N de ácido clorídrico permitiu isolar o produtoesperado na forma de cloridrato (89 mg).
Rendimento: 32% PF: 232-235°C
Análise elementar calculada para C33H32BrN305.IHCI.IH20: C,57,86; H1 5,15; N, 6,13. Encontrada: C, 57,74; H, 5,01; N, 5,89.HPLC: 97%SM: MH+ 630/632
Exemplo 14
Cloridrato de Ácido 5-Bromo-4- (AM4-(4-Cloro-Fenóxi)-Fenil1- N-(2-Piperidin-1-Il-Fenil)-Hidrazinocarbonilmetil)-2-Metóxi-Benzóico (14)
Estágio 1: [4-(4-Cloro-fenóxi)-fenil]-(2-nitro-fenil)-amina
O produto (609 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio1 do exemplo 4, utilizando 840 pL de 2-fluoro-nitrobenzeno e 2,1 g de 4-(clorofenóxi)anilina em presença de 1,43 g de terc-butanolato de potássio em20 ml_ de DMSO.
Rendimento: 22%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 8,21 (d, 1H), 7,24-7,40 (m,5H), 6,97-7,14 (m, 5H), 6,77 (t, 1H)HPLC: 97%
SM: MH+ 341/343
Estágio 2: N-[4-(4-Cloro-fenóxi)-fenil]-benzeno-1,2-diamina
O produto (524 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio2 do exemplo 1, utilizando 609 mg do derivado anterior como produto departida e 2 g de cloreto de estanho hidratado em 10mL de etanol.
Rendimento: 94%
NMR 1H (CDCB, 300 MHz) δ (ppm): 6,73-7,38 (bloco aromático,12H)
HPLC: 100%SM: MH+311/313
Estágio 3: [4-(4-Cloro-fenóxi)-fenil]-(2-piperidin-1-il-fenil)-amina
O produto (596 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio3 do exemplo 4, utilizando 684 mg do derivado anterior como produto departida, 300 μL de dibromopentano e 920 pL de DIPEA em 15 mL de tolueno.
Rendimento: 71%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 6,80-7,28 (bloco aromático,12H), 6,66 (s ampliado, 1H), 2,86 (m, 4H), 1,72 (m, 4H), 1,61 (m, 2H)
HPLC: 99%
SM: MH+ 379/381
Estágio 4: N-[4-(4-Cloro-fenóxi)-fenil]-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidrazina (n)
O produto (80 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio4 do exemplo 1, utilizando 300 mg do derivado anterior como produto departida e 317 mg de nitrito de sódio em 3 mL de ácido acético conduzindo aointermediário nitroso que é reduzido por 120 mg de hidreto de lítio e dealumínio (4 equivalentes) em 5 mL de tetraidrofurano.
Rendimento: 26%
NMR 1R (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 6,86-7,25 (bloco aromático,12H), 2,98 (m, 4H), 1,70 (m, 4H), 1,56 (m, 2H)
HPLC: 83%
SM: MH+ 394/396
Estágio 5: 5-Bromo-4-{N-[4-(4-cloro-fenóxi)-fenil]-N-(2-piperidin-1-il-fenil)- hidrazinocarbonilmetil}-2-metóxi~benzoato de metila
O produto (86 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio3 do exemplo 6, utilizando 80 mg da hidrazina anterior e 68 mg do ácido dapreparação 2 em presença de 43 mg de EDCI e 30 mg de HOBt em 3 mL dedimetilformamida.
Rendimento: 62%
NMR 1H (CDCB, 300 MHz) δ (ppm): 9,35 (s ampliado, 1H), 7,97 (d,1H), 6,75-7,52 (bloco aromático, 13H), 3,67-3,91 (3s, 8H), 2,68 (m, 4H), 1,42-1,59 (m,6H)
HPLC: 94%SM: MH+ 678/680
Estágio 6: Cloridrato de ácido 5-bromo-4-{N-[4-(4-cloro-fenóxi)-fenil]-N-(2- piperidin-1 -il-fenil)-hidrazinocarbonilmetil}-2-metóxi-benzóico (14)
O produto (52 mg) é obtido na forma de cloridrato de acordo com0 processo do estágio 6 do exemplo 2, utilizando como substrato o produtoobtido no estágio anterior.
Rendimento: 62%
PF: 153,5-163,5 0C
HPLC: 95%SM: MH+ 664/666
Exemplo 15
Cloridrato de Ácido 4-{N-r4-(4-fluoro-FENóxi)-fenill-N-(2- Metil-6-Piperidin-1 -Il-Fenil)-Hidrazinocarbonilmetil)-2-Metóxi-Benzóico (15)
Estágio 1: [4-(4-Fluoro-fenóxi)-fenil]-(2-metil-6-nitro-fenil)-amina
O produto (790 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio
1 do exemplo 4, utilizando 900 μΙ_ de 2-fluoro-3-metil-nitrobenzeno e 2,6 g de 4-(4-fiuoro-fenóxi)- fenilamina obtido no estágio 2 do exemplo 5 em presença de2,36 g de terc-butanolato de potássio em 80 ml_ de DMSO.
Rendimento: 40%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 8,38 (s ampliado, 1H), 1,98(d, 1H), 7,40 (d, 1H), 6,87-7,06 (bloco aromático, 7H), 6,76 (d, 2H), 2,08 (s, 3H)
HPLC: 84%
SM: MH+ 339
Estágio 2: N2-[4-(4-Fluoro-fenóxi)-fenil]-3-metil-benzeno-1,2-diamina
O produto (1,58 g) é obtido por hidrogenação de acordo com oprocesso do estágio 2 do exemplo 13.
Rendimento: 87%
NMR 1H (CDCB, 300 MHz) δ (ppm): 6,83-7,01 (bloco aromático,7H), 6,67 (d, 2H), 6,55 (d, 2H), 4,92 (s ampliado, 1H), 3,89 (s ampliado, 2H),2,18 (s, 3H)
HPLC: 98%
SM: MH+ 309
Estágio 3: [4-(4-Fluoro-fenóxi)-fenil]-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-amina
O produto (1,16 g) é obtido de acordo com o processo do estágio3 do exemplo 4, utilizando 1,58 g do derivado anterior como produto de partida,700 μL de dibromopentano e 2,14 mL de DIPEA em 30 ml_ de tolueno.
Rendimento: 60%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 6,84-7,01 (bloco aromático,9H), 6,70 (d, 2H), 6,18 (s ampliado, 1H), 2,74 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 1,58 (m,6H)
HPLC: 98%
SM: MH+ 377
Estágio 4: N-[4-(4-Fluoro-fenóxi)-fenil]-N-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenii)- hidrazina (o)
O produto (198 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio4 do exemplo 1, utilizando 525 mg do derivado anterior como produto departida e 558 mg de nitrito de sódio em 4 mL de ácido acético conduzindo aointermediário nitroso que é reduzido por 208 mg de hidreto de lítio e dealumínio (4 equivalentes) em 4 mL de tetraidrofurano.
Rendimento: 36%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 6,83-7,18 (bloco aromático,HH), 4,87 (s ampliado, 2H), 2,68 e 2,94 (4H, 2m), 2,12 (s, 3H), 1,50-1,64 (m, 6H)
HPLC: 76%
SM: MH+ 392
Estágio 5: 4-{N-[4-(4-Fluoro-fenóxi)-fenil]-N-(2-metil-6-piperídin-1-il-fenil)- hidrazinocarbonilmetil}-2-metóxí-benzoato de metila
O produto (141 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio3 do exemplo 6, utilizando 95 mg da hidrazina anterior e 60 mg do ácido dapreparação 1 em presença de 51 mg de EDCI e 36 mg de HOBt em 1,5 mL dedimetilformamida.
Rendimento: 97%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 9,76 (s ampliado, 1H), 7,74(d, 1H), 6,50-7,22 (bloco aromático, 13H), 3,87 (s, 3H), 3,70 (m, 5H), 2,72 (m,2H), 2,44 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 1,30-1,42 (2m, 6H)
HPLC: 97%
SM: MH+ 598
Estágio 6: Cloridrato de ácido 4-{N-[4-(4-fluoro-fenóxi)-fenil]-N-(2-metil-6- piperidin-1-il-fenil)-hidrazinocarbonilmetil}-2-metóxi-benzóico(15)
O produto (131 mg) é obtido na forma de cloridrato de acordo como processo do estágio 6 do exemplo 2, utilizando como substrato o produtoobtido no estágio anterior.
Rendimento: 90%
PF: 155-168°CHPLC: 100%SM: MH+ 584
Exemplo 16
Cloridrato de Ácido 5-bromo-4-{lv-r4-(4-fluoro-FENóxi)-fenill- N-í2-Metil-6-Piperidin-I -Il-Fenil)-Hiprazinocarbonilmetil)-2-Metóxi- Benzóico (16)
Estágio 1: 5-Bromo-4-{N-[4~(4~fluoro-fenóxi)-fenil]-N-(2-metil-6-piperidin-1-il- fenil)-hidrazinocarbonilmetil}-2-metóxi-benzoato de metila (16)
O produto (154 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio3 do exemplo 6, utilizando 95 mg da hidrazina do estágio 4 do exemplo 15 e 81mg do ácido da preparação 2 em presença de 51 mg de EDCI e 36 mg deHOBt em 1,5 mL de dimetilformamida.
Rendimento: 94%
NMR 1H (CDCB, 300 MHz) δ (ppm): 9,86 (s ampliado, 1H), 7,98(s, 1H), 6,84-7,23 (bloco aromático, 10H), 6,57 (d, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,76 (s,2H), 3,71 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 2,44 (s, 5H), 1,37-1,48 (2m, 6H)
HPLC: 91%SM: MH+ 676/678
Estágio 2: Cloridrato de ácido 5-bromo-4-{N-[4-(4-fluoro-fenóxi)-fenil]-N-(2- metil-6-piperidin-1-il-fenil)-hidrazinocarbonilmetil}-2-metóxi-benzóico (16)
O produto (116 mg) é obtido na forma de cloridrato de acordo como processo do estágio 6 do exemplo 2, utilizando como substrato o produtoobtido no estágio anterior.
Rendimento: 73%
PF: 155-168 0C
Análise elementar calculada para C34H33BrFN305.1HCI.I,5H20:C1 56,25; H, 5,14; N, 5,79. Encontrada: C, 56,31; H, 5,04; N, 5,61.HPLC: 98%SM: MH+ 662/664
Exemplo 17
Cloridrato de Ácido 4-1W-(4-Benzil-Fenil)-AM2-Piperidin-1-Il- Fenil)-Hidrazinocarbonilmetil1-5-Bromo-2-Metóxi-Benzóico(17)
Estágio 1: (4-Benzil-fenil)-(2-nitro-fenil)-amina
O produto (621 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio1 do exemplo 4, utilizando 958 μΙ_ de 2-fluoro-nitrobenzeno e 2 g de 4-benzilanilina em presença de 1,63 g de terc-butanolate de potássio em 30 mLde DMSO.
Rendimento: 22%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 9,46 (s ampliado, 1H), 8,19(d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,10-7,40 (bloco aromático, 9H), 6,74 (m,1H), 4,01 (s, 2H)
HPLC: 78%
SM: [M+Na]+ 327
Estágio 2: N-(4-Benzil-fenil)-benzeno-1,2-diamina
O produto (291 mg) é obtido por hidrogenação de acordo com oprocesso do estágio 2 do exemplo 13.
Rendimento: 52%
HPLC: 100%
SM: MH+ 275
Estágio 3: (4-Benzil-fenil)-(2-piperidin-1-il-fenil)-amina
O produto (213 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio3 do exemplo 4, utilizando 291 mg do derivado anterior como produto departida, 144 pL de dibromopentano e 444 pL de DIPEA em 4 mL de tolueno.
Rendimento: 59%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 6,79-7,32 (bloco aromático,13H), 6,63 (s ampliado, 1H), 3,94 (s, 2H), 2,83 (m, 4H), 1,70 (m, 4H), 1,58 (m, 2H)HPLC: 96%SM: MH+ 343
Estágio 4: N-(4-Benzil-fenil]-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidrazina (p)
O produto (60 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio4 do exemplo 1, utilizando 213 mg do derivado anterior como produto departida e 249 mg de nitrito de sódio em 3 ml_ de ácido acético conduzindo aointermediário nitroso que é reduzido por 189 mg de hidreto de lítio e dealumínio (8 equivalentes) em 3 mL de tetraidrofurano.Rendimento: 27%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 6,92-7,31 (bloco aromático,13H), 4,75 (s ampliado, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,96 (m, 4H), 1,66 (m, 4H), 1,54 (m, 2H)
HPLC: 100%
SM: MH+ 358
Estágio 5: 4-[N-(4-Benzil-fenil)-N-(2-piperidin- 1-il-fenil)-hidrazinocarbonilmetil]-5-bromo-2-metóxi-benzoato de metila
O produto (64 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio3 do exemplo 6, utilizando 60 mg da hidrazina anterior e 56 mg do ácido dapreparação 2 em presença de 35 mg de EDCI e 25 mg de HOBt em 1 mL dedimetilformamida.
Rendimento: 59%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 9,33 (s ampliado, 1H), 7,98(d, 1H), 6,71-7,51 (bloco aromático, 14H), 3,95 (s, 6H), 3,70 e 3,76 (2s, 4H),2,74 (m, 4H), 1,28-1,60 (m, 6H)HPLC: 90%
SM: MH+ 642/644
Estágio 6: Cioridrato de ácido 4-[N-(4-benzil-fenii)-N-(2-piperidin-1-ii-fenii)- hidrazinocarboniimetii]-5-bromo-2-metóxi-benzóico (17)
O produto (58 mg) é obtido na forma de cloridrato de acordo como processo do estágio 6 do exemplo 2, utilizando como substrato o produtoobtido no estágio anterior.
Rendimento: 88%
PF: 137,5-162°C
HPLC: 97%
SM: MH+ 628/630
Exemplo 18
Cloridrato de Ácido 4-r/V-(4-bromo-fenil)-/V-(2-piperidin-1-lL- Fenil)-HidrazinocarbonilmetilI- 5-Cloro-2-Metóxi-Benzóico (18)
Estágio 1: N-(4~Bromo-fenil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidrazina (q)
O produto (370 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio4 do exemplo 1, utilizando 500 mg do derivado obtido no estágio 3 do exemplo11 como produto de partida e 604 mg de nitrito de sódio em 3 mL de ácidoacético conduzindo ao intermediário nitroso que é reduzido por 458 mg dehidreto de Iitio e de alumínio (8 equivalentes) em 3 mL de tetraidrofurano.Rendimento: 71%
NMR 1H (CDCB, 300 MHz) δ (ppm): 6,98-7,25 (bloco aromático,8H), 4,77 (s ampliado, 2H), 2,92 (m, 4H), 1,66 (m, 4H), 1,55 (m, 2H)
HPLC: 88%
SM: MH+ 346/348
Estágio 2: 4-[N-(4-Bromo-fenil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidrazinocarbonilmetil]- 5-cloro-2-metóxi-benzoato de metila
O produto (64 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio3 do exemplo 6, utilizando 370 mg da hidrazina anterior e 304 mg do ácido dapreparação 3 em presença de 225 mg de EDCI e 159 mg de HOBt em 5 mL dedimetilformamida.
Rendimento: 89%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 9,34 (s ampliado, 1H), 7,78(d, 1H), 6,63-7,49 (bloco aromático, 9H), 3,87 (2s, 6H), 3,70 (s, 2H), 2,75 (m,4H), 1,28 e 1,60 (2m, 6H)HPLC: 96%SM: MH+ 586/588
Estágio 3: Cloridrato de ácido 4-[N-(4-bromo-fenil)-N- (2-piperídin-1-il-fenil)- hidrazinocarbonilmetil]-5-cloro-2-metóxi-benzóico (18)
O produto (39 mg) é obtido na forma de cloridrato de acordo como processo do estágio 6 do exemplo 2, utilizando como substrato o produtoobtido no estágio anterior.
Rendimento: 75%
PF: 177,2-189°CHPLC: 95%SM: MH+ 572/574
Exemplo 19
Cloridrato de Ácido 4-r/V-(3'-AcETiL-bifenil-4-lL)-A/-(2-piperidin-1-il-fenil)-Hidrazinocarbonilmetil1-5-Cloro-2-Metóxi-Benzóico (19)
Estágio 1:4-[ N-(3'-Acetil-bifenil-4-il)-N- (2-piperidin-1-il-fenil)-hidrazinocarbonilmetil]-5-cloro-2-metóxi-benzoato de metila
A uma solução de 200 mg do derivado bromo obtido no estágio 2do exemplo 18 em 2 mL de uma mistura 50: 50 de metanol/tolueno sãoadicionados sucessivamente 84 mg de ácido 3-acetilfenil borônico (1,5equivalentes), 20 mg de paládio tetraquis (0,05 equivalente) e 85 μΙ_ de umasolução 1 molar de carbonato de sódio. O todo é levado ao refluxo durante 3 h.
O bruto reacional recuperado em água é extraído com acetato de etila diversasvezes, as fases orgânicas reunidas são lavadas com uma solução 1 molar desoda, e secadas em sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas sob pressãoreduzida. O resíduo obtido é purificado por cromatografia em gel de sílica (éterde petróleo/acetato de etila: 90/10 e depois 80/20 até 50/50) para conduzir a110 mg do produto esperado.
Rendimento: 51%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 9,35 (s, 1H), 8,04 (d, 1H),7,74 (m, 3H), 6,94- 7,62 (bloco aromático, 8H), 6,80 (m, 2H), 2,79-3,62 (3s,8H), 2,56 (m, 4H), 2,05 (s, 3H), 1,18-1,53 (m, 6H)
HPLC: 92%
SM: MH+ 626/628
Estágio 2: Cloridrato de ácido 4-[N-(3'-acetil-bifenil-4-il)-N- (2-piperidin-1-il- fenil)-hidrazinocarbonilmetil]-5-cloro-2-metóxi-benzóico (19)
O produto (69 mg) é obtido na forma de cloridrato de acordo como processo do estágio 6 do exemplo 2, utilizando como substrato o produtoobtido no estágio anterior.
Rendimento: 66%
PF: 140,2-165,3°C
HPLC: 91%
SM: MH+612/614
Exemplo 20
Cloridrato de Ácido 4-rA/-(4'-AcETiL-bifenil-4-lL)-/V-(2-piperidin-1-Il-Fenil)-Hidrazinocarbonilmetil1-5-Cloro-2-Metóxi-Benzóico (20)
Estágio 1: 4-[N-(4'-Acetil-bifenil-4-il)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidrazinocarbonilmetil]-5-cloro-2-metóxi-benzoato de metila
O produto (167 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio1 do exemplo 19, utilizando como substrato o produto obtido no estágio 2 doexemplo 18 e como co-substrato o ácido 4-acetilfenil borônico.
Rendimento: 78%
NMR 1H (CDCB, 300 MHz) δ (ppm): 9,35 (s, 1H), 6,70-7,91 (blocoaromático, 14H), 3,61-3,78 (3s, 8H), 2,60 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 1,20-1,51 (m, 6H)HPLC: 87%SM: MH+ 626/628
Estágio 2: Cloridrato de ácido 4-[N-(4'-acetil-bifenil-4-il)-N- (2-piperidin-1-il- fenil)-hidrazinocarbonilmetil]-5-cloro-2-metóxi-benzóico (20)
O produto (82 mg) é obtido na forma de cloridrato de acordo como processo do estágio 6 do exemplo 2, utilizando como substrato o produtoobtido no estágio anterior.
Rendimento: 47%
PF: 165,3-190,1°C
HPLC: 100%
SM: MH+612/614
Exemplo 21
Cloridrato de Ácido 5-bromo-2-METóxi-4-rAM3-FENóxi-FENiL)- ΛΜ2-Piperidin-1 -Il-Fenil)-Hidrazinocarbonilmetil1-Benzóico (21)
Estágio 1: (2-Nitro-fenil)-(3-fenóxi'fenil)-amina
O produto (2,08 g) é obtido de acordo com o processo do estágio1 do exemplo 4, utilizando 1,23 ml_ de 2-fluoro-nitrobenzeno e 3,3 g de 3 -fenóxi anilina em presença de 2,13 g de terc-butanolato de potássio em 10 mLde DMSO.
Rendimento: 57%
NMR 1H (CDCB, 300 MHz) δ (ppm): 9,38 (s ampliado, 1H), 8,12(d, 1H), 7,63 (d, 1H), 6,70-7,43 (m, 11H)
HPLC: 79%
SM: MH+ 307
Estágio 2: N-(3 -fenóxi-fenil)-benzeno-1,2-diamina
O produto (1,88 g) é obtido por hidrogenação catalítica empresença de 210 mg de paládio sobre carvão a 10% em 40 mL de uma misturaacetato de etila/ etanol (1: 1).
Rendimento: quantitativoHPLC: 91%
SM: MH+ 277
Estágio 3: (3-Fenóxi-fenil)-(2-piperidin-1 -il-fenil)-amina
O produto (1,22 g) é obtido de acordo com o processo do estágio3 do exemplo 4, utilizando 1,88 g do derivado anterior como produto de partida,925 μL de dibromopentano e 2,84 mL de DIPEA em 40 mL de tolueno.
Rendimento: 52%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 6,83-7,19 (bloco aromático,HH), 6,72 (s, 1H), 6,53 (dd, 1H), 2,81 (m, 4H), 1,50-1,74 (m, 6H)
HPLC: 100%
SM: MH+ 345
Estágio 4: N-(3-Fenóxi-fenil)-N-(2-piperídin-1-il-fenil)-hidrazina (r)
O produto (99 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio4 do exemplo 1, utilizando 400 mg do derivado anterior como produto departida e 465 mg de nitrito de sódio em 3 mL de ácido acético conduzindo aointermediário nitroso que é reduzido por 159 mg de hidreto de lítio e dealumínio (4 equivalentes) em 4 mL de tetraidrofurano ao refluxo.
Rendimento: 24%
NMR 1R (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 6,70-7,25 (bloco aromático,12H), 6,28 (dd, 1H), 4,68 (s ampliado, 2H), 2,85 (m, 4H), 1,46-1,63 (m, 6H)
HPLC: 76%
SM: MH+ 360
Estágio 5: 5-Bromo-2-metóxi-4-[N-(3'fenóxi-fenil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)- hidrazinocarbonilmetilj-benzoato de metila
O produto (168 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio3 do exemplo 6, utilizando 99 mg da hidrazina anterior e 92 mg do ácido dapreparação 2 em presença de 58 mg de EDCI e 41 mg de HOBt em 1 mL dedimetilformamida.Rendimento: 95%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 9,35 e 9,40 (2 s ampliados,1H), 7,98 (2s, 1H), 6,41-7,40 (bloco aromático, 14H), 3,70-3,95 (3s, 8H), 2,68(m, 4H), 1,46-1,59 (m, 6H)
HPLC: 96%
SM: MH+ 644/646
Estágio 6: Cloridrato de ácido 5-bromo-2-metóxi-4-[N-(3-fenóxi-fenil)-N-(2- piperidin-1-il-fenil)-hidrazinocarbonilmetil]-benzóico (21)
O produto (124 mg) é obtido na forma de cloridrato de acordo como processo do estágio 6 do exemplo 2, utilizando como substrato o produtoobtido no estágio anterior.
Rendimento: 71%
PF: 142-159°C
Análise elementar calculada para C33H32BrN305.0,75HCI: C,60,25; H, 5,02; N, 6,39. Encontrada: C, 59,98; H, 5,11; N, 6,27.
HPLC: 96%
SM: MH+ 630/632
Exemplo 22
Cloridrato de Ácido 5-bromo-2-METóxi-4-ra/-í4-fenilsulfanil- Fenil)-AM2-Piperidin-1-Il-Fenil)-Hidrazinocarbonil MetilI-Benzóico (22)
Estágio 1:4-Fenilsulfanil-fenilamina
A uma solução de 5 g de 4-nitrofenil fenil sulfeto em 100 ml_ deuma mistura etanol/ acetato de etila (1:1) são adicionados 500 mg de paládiosobre carvão a 10%. O todo é colocado sob atmosfera de hidrogênio (P = 10bars) durante 1 noite.
O todo é filtrado com celite, enxaguado e o filtrado concentradosob pressão reduzida para conduzir a 3,57 g do produto desejado.
Rendimento: 82%NMR 1Η (CDCB1 300 MHz) δ (ppm): 7,10-7,35 (bloco aromático,7H), 6,69 (d, 2H), 3,98 (s ampliado, 2H)
HPLC: 86%
SM: MH+ 202
Estágio 2: (2-Nitro-fenil)-(4-fenilsulfanil-fenil)-amina
O produto (2,50 g) é obtido de acordo com o processo do estágio1 do exemplo 4, utilizando 1,25 mL de 2-fluoro-nitrobenzeno e 3,57 g deproduto obtido no estágio anterior em presença de 2,12 g de terc-butanolato depotássio em 10 mL de DMSO.
Rendimento: 66%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 9,48 (s ampliado, 1H), 8,22(d, 1H), 7,11-7,42 (bloco aromático, 11H), 6,83 (m, 1H),HPLC: 96%
SM: [M+Na]+ 345
Estágio 3: N-[4-fenilsulfanil-fenil]-benzeno-1,2-diamina
O produto (2 g) é obtido por hidrogenação catalítica utilizando2,50 g do derivado obtido anteriormente em presença de 250 mg de paládiosobre carvão a 10% em 30 mL de uma mistura etanol/ acetato de etila (1: 1).
Rendimento: 88%
HPLC: 92%
SM: MH+ 293
Estágio 4: (4-Fenilsulfanil-fenil)-(2-piperidin-1-il-fenil)-amina
O produto (1,37 g) é obtido de acordo com o processo do estágio3 do exemplo 4, utilizando 2 g do derivado anterior como produto de partida,932 pL de dibromopentano e 2,86 mL de DIPEA em 40 mL de tolueno.
Rendimento: 55%
NMR 1H (CDCB, 300 MHz) δ (ppm): 6,87-7,41 (bloco aromático,13H), 6,78 (s ampliado, 1H), 2,84 (m, 4H), 1,74 (m, 4H), 1,60 (m, 2H)HPLC: 98%
SM: MH+ 361
Estágio 5: N-(4-fenilsulfanil-fenil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidrazina (s)
O produto (300 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio4 do exemplo 1, utilizando 800 mg do derivado anterior como produto departida e 888 mg de nitrito de sódio em 5 ml_ de ácido acético conduzindo aointermediário nitroso que é reduzido por 316 mg de hidreto de lítio e dealumínio (4 equivalentes) em 5 mL de tetraidrofurano.
Rendimento: 36%
NMR 1R (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 6,92-7,26 (bloco aromático,13H), 4,71 (s ampliado, 2H), 2,84 (m, 4H), 1,58 (m, 4H), 1,47 (m, 2H)
HPLC. 90%
SM: MH+ 376
Estágio 6: 5-Bromo-2-metóxi-4-[N-(4-fenilsulfanil-fenil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidrazinocarbonilmetil]-benzoato de metila
O produto (340 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio3 do exemplo 6, utilizando 300 mg da hidrazina anterior como substrato e 266mg do ácido da preparação 2 como co-substrato em presença de 168 mg deEDCI e 118 mg de HOBt em 2,5 mL de dimetilformamida.
Rendimento: 64%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 9,34 (s ampliado, 1H), 7,99(2s, 1H), 6,79-7,53 (bloco aromático, 14H), 3,70-3,92 (3s, 8H), 2,71 (m, 4H),1,48 e 1,60 (2m, 6H)
HPLC: 91%
SM: MH+ 660/662
Estágio 7: Cloridrato de ácido 5-bromo-2-metóxi-4-[N-(4-fenilsulfanil-fenil)- N-(2'piperidin-1-ii-fenil)-hidrazinocarbonilmetil]-benzóico (22)
O produto (108 mg) é obtido ria forma de cloridrato de acordo como processo do estágio 6 do exemplo 2, utilizando como substrato o produtoobtido no estágio anterior.
Rendimento: 83%
PF: 158-166°C
Análise elementar calculada para C33H32BrN304S.1HCI.1H20:C, 56,54; H, 5,03; N1 5,99. Encontrada: C, 56,59; H, 4,96; N, 5,84.
HPLC: 95%
SM: MH+646/648
Exemplos 23 e 24
Cloridrato de Ácido 4-rAM4-benzenosulfonil-fenil)-AM2- Piperidin-1-II-Fenil)-Hidrazinocarbonilmetil1-5-Bromo-2-Metóxi-Benzóico (23) ECloridrato De Ácido 4-r/V-(4-BENZEN0suLFiNiL-fenil)-AM2-piperidin-1-lL-Fenil)-HidrazinocarbonilmetilI -5-Bromo-2-Metóxi-Benzóicq (24)
Estágio 1: 4-[N-(4-benzenosulfonil-fenil)-N-(2-piperidin-1-il-Fenil)- hidrazinocarbonilmetil]-5-bromo-2-metóxi-benzoato de metila e 4-[N-(4- benzenosulfinil-fenil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidrazinocarbonilmetil]-5- bromo-2-metóxi-benzoato de metila
A uma solução de 100 mg do produto obtido no estágio 6 doexemplo 22 em 3 mL de diclorometano é adicionado um excesso de ácidométocloroperbenzóico (2 equivalentes e 2 outros equivalentes ao longo dotempo) até o desaparecimento total do produto de partida (acompanhamentoCCM). O bruto reacional é filtrado, o filtrado é lavado com uma soluçãosaturada de sulfito de sódio e depois bicarbonato de sódio. As fases orgânicasreunidas são secadas em sulfato de magnésio e evaporadas sob pressãoreduzida para conduzir a uma mistura que é purificada por cromatografia emgel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila 60:40). 35 mg são obtidos decada um dos ésteres - forma sulfonila e sulfinila respectivamente.Rendimento (sulfonila): 33%
HPLC: 83%
SM: MH+ 692/694
Rendimento (sulfinila): 34%
HPLC: 83%
SM: MH+ 676/778
Estágio 2: Cloridrato de ácido 4-[N-(4-benzenosulfonil-fenil)-N-(2-piperidin-1-il- fenil)-hidrazinocarbonilmetil]-5-bromo-2-metóxi-benzóico (23)
O produto (20 mg) é obtido na forma de cloridrato de acordo como processo do estágio 6 do exemplo 2, utilizando como substrato o derivadosulfonila obtido no estágio anterior.
Rendimento: 55%
Análise elementar calculada para C33H32BrN306S,0,75HCI: C,56,15; H, 4,68; N, 5,95. Encontrada: C, 56,09; H, 4,65; N, 5,67.
HPLC: 84%
SM: MH+ 678/680
Estágio 2: Cloridrato de ácido 4-[N-(4-benzenosulfinil-fenil)-N-(2-piperídin-1-il- fenil)-hidrazinocarbonilmetil]-5-bromo-2-metóxi-benzóico (24)
O produto (23 mg) é obtido na forma de cloridrato de acordo como processo do estágio 6 do exemplo 2, utilizando como substrato a sulfinilaobtida no estágio anterior.
Rendimento: 63%
Análise elementar calculada para C33H32BrN305S. 1HCI. 1,5H20:C, 54,59; H, 5,00; N1 5,79. Encontrada: C, 54,56; H, 4,91; N, 5,54.
HPLC: 85%
SM: MH+ 662/664Exemplo 25
Cloridrato de Ácido 2-METóxi-4-((£)-2-r/V-(4-METóxi-fenil)-/V- (2-Metil-6-Piperidin-1 -Il-Fenil)-Hidrazinocarbonil1-Vinil}-Benzóico (25)
Estágio 1: 2-metóxi-4-{(E)-2-[N-(4-metóxi-fenil)-N-(2-metil-6-piperidin-1-il- fenil)-hidrazinocarbonil]-vinil}-benzoato de metiIa
O produto (200 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio3 do exemplo 6, utilizando 150 mg da hidrazina do exemplo 7 como substrato e125 mg do ácido da preparação 4 como co-substrato em presença de 102 mgde EDCI e 72 mg de HOBt em 1,5 mL de dimetilformamida.
Rendimento: 78%
NMR 1H (CDCB, 300 MHz) δ (ppm): 10,47 e 10,10 (2s ampliados,1H), 7,95 (m, 2H), 7,20-7,48 (m, 6H), 6,65-7,10 (m, 4H), 4,11 (2s, 6H), 3,98 (s,3H), 2,91 e 3,11 (m, 3H), 2,61 (m, 4H), 1,85 (m, 6H)
HPLC: 98%
SM: MH+530
Estágio 2: Cloridrato de ácido 2-metóxi-4-{(E)-2-[N-(4-metóxi-fenil)-N-(2- metil-6-piperidin-1-il-fenil)-hidrazinocarbonil]-vinil}-benzóico (25)
O produto (149 mg) é obtido na forma de cloridrato de acordo como processo do estágio 6 do exemplo 2, utilizando como substrato o produtoobtido no estágio anterior.
Rendimento: 71%
Análise elementar calculada para C30H33N305.1HCI.1,5H20: C,62,22; H, 6,44; N1 7,26. Encontrada: C, 62,45; H, 6,34; N1 7,12.
HPLC: 94%
SM: MH+516
Exemplo 26
Cloridrato de Ácido 5-BRQMo-2-METóxi-4-((E)-2-r/V-(4-METóxi- Fenil)-A/-(2-Metil-6-Piperidin-1-Il-Fenil)-Hidrazinocarbonil1-Vinil>-Benzóico (26)Estágio 1: 5-Bromo-2-metóxi-4-{(E)-2-[N-(4-metóxi-fenil)-N-(2-metil-6- piperidin-1-il-fenil)-hidrazinocarbonil]-vinil}-benzoato de metiIa
O produto (234 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio3 do exemplo 6, utilizando 120 mg da hidrazina do exemplo 7 como substrato e134 mg do ácido da preparação 5 como co-substrato em presença de 81 mg deEDCI e 57 mg de HOBt em 2 mL de dimetilformamida.
Rendimento: quantitativo
NMR 1H (CDCB, 300 MHz) δ (ppm): 10,37 e 9,95 (2s ampliados,1H), 8,02 (m, 2H), 7,00-7,29 (m, 5H), 6,43-6,88 (m, 4H), 3,95 (3s, 9H), 2,70 e2,90 (m, 3H), 2,40 (m, 4H), 1,60 (m, 6H)
HPLC: 87%
SM: MH+ 608/610
Estágio 2: Cioridrato de ácido 5-bromo-2-metóxi-4-{(E)-2-[N-(4-metóxi-fenil)- N-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-hidrazinocarbonil]-vinil}-benzóico (26)
O produto (217 mg) é obtido na forma de cloridrato de acordo como processo do estágio 6 do exemplo 2, utilizando como substrato o produtoobtido no estágio anterior.
Rendimento: 86%
PF: 192-206°C
Análise elementar calculada para C30H32BrN3051IHCI.1H20: C,55,52; H, 5,44; N, 6,47. Encontrada: C, 55,43; H, 5,51; N, 6,37.
HPLC: 91%
SM: MH+ 594/596
Exemplo 27
Cloridrato de Ácido 4-rA/-(4-benzil-fenilha/-(2-metil-6- Piperidin-1-Il-Fenil)-Hidrazinocarbonilmetil1-5-Bromo-2-Metóxi-Benzóico (27)
Estágio 1: (4-Benzil-fenil)-(2-metil-6-nitro-fenil)-aminaO produto (1,01 g) é obtido de acordo com o processo do estágio1 do exemplo 4, utilizando 1,13 g de 2-fluoro-3-metil-nitrobenzeno e 2 g de 4-benzilanilina em presença de 1,31 g de terc-butanolato de potássio em 30 mLde DMSO.
Rendimento estimado: 35%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 8,32 (s ampliado, 1H), 7,96(d, 2H), 6,68-7,51 (bloco aromático, 10 H), 3,93 (s, 2H), 2,06 (s, 3H)HPLC: 79%SM: MH+ 319
Estágio 2: N2-(4-Benzil-fenil)-3-metil-benzeno-1,2-diamina
O produto (530 mg) é obtido por hidrogenação de acordo com oprocesso do estágio 2 do exemplo 13.Rendimento: 58%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 6,99-7,32 (bloco aromático,8H), 6,68 (d, 2H), 6,52 (d, 2H), 3,89 (s, 2H), 2,18 (s, 3H)
Estágio 3: (4-Benzil-fenil)-(2-metil-6-piperidin- 1-il-fenil)-aminaO produto (460 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio3 do exemplo 4, utilizando 525 mg do derivado anterior como produto departida, 247 pL de dibromopentano e 760 pL de DIPEA em 10 mL de tolueno.
Rendimento: 71%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 6,92-7,31 (bloco aromático,10H), 6,62 (d, 2H), 6,17 (s ampliado, 1H), 3,90 (s, 2H), 2,72 (m, 4H), 2,10 (s,3H), 1,56 (m, 6H)
HPLC: 98%
SM: MH+ 357
Estágio 4: N-(4-Benzil-fenil]-N-(2~metil-6-piperidin-1~il-fenil)-hidrazina (t)
O produto (102 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio4 do exemplo 1, utilizando 450 mg do derivado anterior como produto departida e 505 mg de nitrito de sódio em 3 ml_ de ácido acético conduzindo aointermediário nitroso que é reduzido por 192 mg de hidreto de lítio e dealumínio (4 equivalentes) em 5 mL de tetraidrofurano.
Rendimento estimado: 22%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 7,12-7,29 (bloco aromático, 6H),6,97 (dd, 4H), 6,75 (d, 2H), 3,88 (s, 2H), 2,80 (m, 4H), 2,08 (s, 3H), 1,52 (m, 6H)
HPLC: 64%
SM: MH+ 372
Estágio 5: 4-[N-(4-Benzil-fenil)-N-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-hidrazinocarbonilmetil]-5-bromo-2-metóxi-benzoato de metila
O produto (91 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio3 do exemplo 6, utilizando 101 mg da hidrazina anterior e 91 mg do ácido dapreparação 2 em presença de 58 mg de EDCI e 41 mg de HOBt em 4 mL dedimetilformamida.
Rendimento: 51%
NMR 1H (CDCB, 300 MHz) δ (ppm): 9,97 e 9,79 (s ampliados,1H), 7,97 (s, 1H), 6,75- 7,27 (bloco aromático, HH), 6,51 (d, 2H), 3,87 (s, 6H),3,72 (s, 4H), 2,74 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,36 (m, 2H), 1,40 (m, 6H)
HPLC: 96%
SM: MH+ 656/658
Estágio 6: Cloridrato d e ácido 4 -[N-(4-benzil-fenil)-N-(2-metil-6-piperidin-1-il- fenil)-hidrazinocarbonilmetil]-5-bromo-2-metóxi-benzóico (21)
O produto (74 mg) é obtido na forma de cloridrato de acordo como processo do estágio 6 do exemplo 2, utilizando como substrato o produtoobtido no estágio anterior.
Rendimento: 84%
PF: 173-187°CAnálise elementar calculada para C35H36BrN304.1HCI.1H20: C,60,31; H, 5,64; N1 6,03. Encontrada: C, 60,36; H, 5,62; N, 5,99.HPLC:98%SM: MH+ 642/644
Exemplo 28
Cloridrato de Ácido 5-bromo-2-METóxi-4-r/V-(4'-METóxi- Bifenil-4-1l)-/V-(2-Metil-6-Piperidin-1 -Il-Fenil)-Hidrazino Carbonilmetilj-Benzóico (28)
Estágio 1: (4-Bromo-fenil)-(2-metil-6-nitro-fenil)-amina
O produto (2,44 g) é obtido de acordo com o processo do estágio1 do exemplo 4, utilizando 1,8 g de 2-fluoro-3-metil-nitrobenzeno e 3 g de 4-bromoanilina em presença de 2,09 g de terc-butanolato de potássio em 20 mLde DMSO.
Rendimento: 68%
NMR 1H (CDCB, 300 MHz) δ (ppm): 8,15 (s ampliado, 1H), 7,96(d, 1H), 7,07-7,51 (bloco aromático, 4H), 6,61 (d, 2H), 2,09 (s, 3H)HPLC: 90%SM: MH+ 307/309
Estágio 2: N2-(4-Bromo-fenil)-3-metil-benzeno-1,2-diamina
O produto (2,2 g) é obtido de acordo com o processo do estágio 2do exemplo 1, utilizando 2,44 g do derivado anterior como produto de partida e9 g de cloreto de estanho hidratado em 30 mL de etanol.
Rendimento: quantitativo
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 7,22 (s, 1H), 7,02 (t, 1H),6,45 (m, 3H), 6,43 (d, 2H), 4,98 (s ampliado, 1H), 2,14 (s, 3H)
HPLC: 99%
SM: MH+ 277/279
Estágio 3: (4-Bromo-fenil)-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-amina
O produto (2 g) é obtido de acordo com o processo do estágio 3do exemplo 4, utilizando 2,2 g do derivado anterior como produto de partida,1,08 mL de dibromopentano e 3,3 mL de DIPEA em 40 mL de tolueno.
Rendimento: 73%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 7,26 (m, 2H), 7,03 (t, 1H), 6,94(d, 2H), 6,56 (d,2H), 6,14 (s ampliado, 1H), 2,70 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,55 (m, 6H)
HPLC: 99%
SM: MH+ 345/347
Estágio 4: (4 '-metóxi-bifenil-4-il)-(2-metil-6-piperidin- 1-il-fenil)-amina
O produto (248 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio4 do exemplo 11, utilizando 300 mg do derivado anterior como produto departida, 198 mg de ácido fenil borônico, 50 mg de paládio tetraquis, 110 mg decloreto de Iitio em presença de 2,17 mL de uma solução 1 M de carbonato decálcio em 6 mL de uma mistura metanol/tolueno (1: 1).
Rendimento: 76%
NMR 1H (CDCB, 300 MHz) δ (ppm): 7,48 (d, 2H), 7,39 (d, 2H),6,92-7,03 (m, 5H), 6,74 (d, 2H), 6,24 (s ampliado, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,74 (m,4H), 2,16 (s, 3H), 1,56 (m, 6H)
HPLC: 81%
SM: MH+ 373
Estágio 5: N-(4'-metóxi-bifenil-4-il)~N- (2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)- hidrazina (u)
O produto (92 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio4 do exemplo 1, utilizando 247 mg do derivado anterior como produto departida e 265 mg de nitrito de sódio em 3 mL de ácido acético conduzindo aointermediário nitroso que é reduzido por 101 mg de hidreto de lítio e dealumínio (4 equivalentes) em 5 mL de tetraidrofurano ao refluxo.
Rendimento: 35%NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 7,48 (d, 2H), 7,38 (d, 2H),7,17 (t, 1H), 6,86- 7,03 (m, 6H), 4,90 (s ampliado, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,95 (m,2H), 2,69 (m, 2H), 2,11 (s , 3H), 1,51-1,66 (m, 6H)
HPLC: 95%
SM: MH+ 388
Estágio 6: 5-Bromo-2-metóxi-4-[ N- (4'-metóxi-bifenii-4-il)-N-(2-metil-6- piperídin-1-il-fenil)-hidrazinocarbonilmetil]-benzoato de metiia
O produto (24 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio3 do exemplo 6, utilizando 92 mg da hidrazina anterior e 79 mg do ácido dapreparação 2 em presença de 50 mg de EDCI e 35 mg de HOBt em 2,5 mL dedimetilformamida.
Rendimento: 15%
NMR 1 H ( CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 8, 00 (s, 1H), 6,85-7,51(bloco aromático, 10 H), 6,62 (d, 2H), 3,72-3,88 (m, HH), 2,81 (m, 2H), 2,43 (m,5H), 1,25-1,56 (m, 6H)
HPLC: 87%
SM: MH+ 672/674
Estágio 7: Cloridrato de ácido 5-bromo-2-metóxi-4-[N-(4'-metóxi-bifenil-4-il)-N-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-hidrazinocarbonilmetil]-benzóico (28)
O produto (13 mg) é obtido na forma de cloridrato de acordo como processo do estágio 6 do exemplo 2, utilizando como substrato o produtoobtido no estágio anterior.
Rendimento: 52%
Análise elementar calculada para C35H36BrN305.1HCI.1,5H20:C1 58,22; H1 5,58; N, 5,82. Encontrada: C, 58,06; H, 5,63; N, 5,58.HPLC: 82%SM: MH+ 658/660Exemplo 29
Cloridrato de Ácido 5-br0m0-4-nv-cian0-fenil)-AM2-metil-6- Piperidin-1-II-Fenil)-Hidrazinocarbonilmetil1-2-Metóxi Benzóico (29)
Estágio 1: N-(2-Metil-6-nitro-fenil)-hidrazinocarboxilato de terc-butila
A 250 mg de 2-fluoro-3-metil-nitrobenzeno em 5 ml_ de DMSO sãoadicionados 1,065 g de terc-butoxicarbonil-hidrazina comercial (5 equivalentes).O todo é levado a 100 0C durante 10 minutos sob aquecimento por micro-ondas. O meio é hidrolisado e extraído em seguida diversas vezes com acetatode etila. As fases orgânicas são reunidas, secadas em sulfato de magnésio,filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para conduzir a um resíduo que épurificado por cromatografia em gel de sílica (cicloexano/ acetato de etila: 80/20). 342 mg de produto correspondente ao esperado são obtidos.
Rendimento: 80%
NMR 1H (CDC13, 250 MHz) δ (ppm): 7,86 (d, 1H), 7,35 (d, 1H),6,97 (t, 1H), 6,40 (s ampliado, 1H), 1,34 (s ampliado, 9H)
HPLC: 98%
Estágio 2: N-(4-Ciano-fenil)-N-(2-metil-6-nitro-fenil)-hidrazinocarboxilato de terc-butila
A 1,5 g de produto obtido no estágio anterior em 10 ml_ dediclorometano são adicionados a O0C 2,45 g de óxido de manganês ativado (5equivalentes). O todo é agitado à temperatura ambiente durante 30 minutos,até o desaparecimento completo do produto de partida (acompanhamentoCCM). O intermediário é oxidado é filtrado com celite, enxaguado comdiclorometano e concentrado sob pressão reduzida sem outra forma depurificação. O derivado azocarboxilato de terc-butila assim obtido éimediatamente recuperado em 10 ml_ de metanol aos quais são adicionadossucessivamente 1,27 g de ácido 4-cianofenil borônico (1,6 equivalentes) e 54mg de acetato de cobre hidratado (0,05 equivalentes). O todo é levado aorefluxo durante 24 horas até o desaparecimento completo do intermediário éoxidado. O meio reacional é hidrolisado e extraído com acetato de etiladiversas vezes. As fases orgânicas são lavadas com água, em seguida comágua salgada e finalmente secadas em sulfato de magnésio, filtradas eevaporadas sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado porcromatografia em gel de sílica (diclorometano / cicloexano: 1/1) para conduzir a1,13 g do produto esperado.
Rendimento: 57%
NMR 1H (CDCB, 300 MHz) δ (ppm): 7,98 (d, 1H), 7,67 (t, 2H),7,49 (m, 3H), 6,60 (d, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,48 (s, 9H)
HPLC: 78%
Estágio 3: N-(2-Amino-6-metil-fenil)-N-(4-ciano~fenil)-hidrazinocarboxilato de terc-butila
982 mg de produto são obtidos por hidrogenação catalítica empresença de 110 mg de paládio sobre carvão a 5% em 50 mL de etanol a partirde 1,13 g de produto obtido no estágio anterior.
Rendimento: 97%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 7,48 (d, 2H), 7,09 (m, 1H), 6,62(m, 4H), 4,78 (s ampliado, 2H), 4,40 (s ampliado, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,50 (s, 9H)
HPLC: 80%
Estágio 4: N-[2-(5-Bromo-pentanoilamino)-6-metil-fenil]-N-(4-ciano-fenil)- hidrazinocarboxilato de terc-butila
A 980 mg do produto obtido no estágio anterior em 8 mL dediclorometano em presença de 820 pL de DIPEA (2 equivalentes) sãoadicionados gota a gota e à temperatura ambiente 388 pL de cloreto de 5-bromovalerila. Após 20 minutos, o bruto reacional hidrolisado com uma soluçãode ácido clorídrico 1N é extraído com diclorometano diversas vezes. As fasesorgânicas são secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sobpressão reduzida para conduzir a 1,4 g de produto esperado.
Rendimento (estimativa): 96%
NMR 1H (CDCB, 300 MHz) δ (ppm): 10,03 (s, 1H), 8,28 (d, 1H),7,49 (d, 1H), 7,34 (t, 2H), 6,95-7,20 (m, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,30 (t, 2H), 2,51 (t,2H), 2,34 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,53 (s, 9H)
HPLC: 56%
Estágio 5: N-(4-Ciano-fenil)-N-[2-metil-6-(2-oxo-piperidin-1-il)-fenil]- hidrazinocarboxilato de terc-butila
A 1,4 g de produto obtido anteriormente em 5 mL de DMF sãoadicionados 225 mg de hidreto de sódio (2 equivalentes) a O0C. Após 20minutos à temperatura ambiente, o bruto reacional é hidrolisado e extraídodiversas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas reunidas são lavadascom água e depois com água salgada e finalmente secadas em sulfato demagnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para conduzir a 1,1 gde produto esperado.
Rendimento (estimativa): quantitativo
Estágio 6: N-[4-(Amino-metil)'fenil]-N-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)- hidrazinocarboxilato de terc-butila
A 440 mg de produto obtido no estágio anterior em 3 mL de THFsão adicionados 493 μL de borano dimetilsulfeto (5 equivalentes). O todo élevado ao refluxo durante 1 hora. O bruto reacional é hidrolisado e extraídodiversas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas são reunidas, lavadascom água e depois por meio de uma solução de ácido clorídrico 1N. A faseaquosa é recuperada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio edepois extraída com acetato de etila. As fases orgânicas são reunidas, secadasem sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida paraconduzir a 308 mg de produto esperado.Rendimento (estimativa): 71%
Estágio 7: N-[4-(Acetilamino-metil)-fenil]-N-(2'metil-6-piperidin-1 -il-fenil)- hidrazinocarboxilato de terc-butila
A uma solução de 300 mg do produto obtido no estágio anteriorem 10 mL de tetraidrofurano sob atmosfera inerte são adicionados 267 μ!_ deDIPEA (2 equivalentes) e 76 μΙ_ de anidrido acético (1,4 equivalentes). O todo éagitado à temperatura ambiente durante 30 minutos até o desaparecimentocompleto do produto de partida (acompanhamento CCM). O meio reacionalrecuperado em acetato de etila é hidrolisado com uma solução de ácidoclorídrico 1N e extraído várias vezes. A fase aquosa é recuperada em seguidacom uma solução de bicarbonato de sódio até pH 8 e extraída com acetato deetila. As fases orgânicas são reunidas, secadas em sulfato de magnésio,filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado porcromatografia em gel de sílica (éter e depois diclorometano) para conduzir a165 mg de produto desejado.
Rendimento (estimativa): 51%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 8,92 (s ampliado, 1H), 7,18(d, 1H), 7,07 (m, 4H), 6,62 (d, 2H), 5,60 (s ampliado, 1H), 4,32 (m, 2H), 2,80(m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,60 (m, 6H), 1,44 (s, 9H)
Estágio 8: 4-{N-[4-(Acetilamino-metil)-fenil]-N-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-hidrazinocarbonilmetil}- 5-bromo-2-metóxi-benzoato de metila
A uma solução de 51 mg de ácido obtido na preparação 2 (2equivalentes) em 2 mL de diclorometano são adicionados 14,4 μΐ_ de cloreto deoxilalo (2 equivalentes) e 1 gota de dimetilformamida. O todo é agitado 20minutos à temperatura ambiente e evaporado sob pressão reduzida. Ao cloretode ácido assim obtido, recuperado em 1 mL de acetonitrila, são adicionadossucessivamente uma solução de 38 mg do éster anterior em 1 mL deacetonitrila e 1 mL de ácido clorídrico 4N no dioxano. O todo é colocado 10minutos aquecimento por micro-ondas a 100°C. O meio reacional é hidrolisadoe extraído com acetato de etila diversas vezes. A fase aquosa é basificada emseguida por uma solução de soda 1N e extraída com acetato de etila puisdiclorometano. As fases orgânicas são reunidas, secadas em sulfato demagnésio, filtradas puis evaporadas sob pressão reduzida. Uma cromatografiaem gel de sílica do resíduo (diclorometano/etanol: 98/2) permite obter 18 mg deproduto esperado.
Rendimento: 34%
NMR 1H (CDCB, 300 MHz) δ (ppm): 10,05 e 9,83 (2s ampliados,10 1H), 7,99 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,05 (m, 4H), 6,52 (d, 2H), 5,67 (s ampliado,1H), 4,29 (d, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,73 (m,s, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 2,40(m, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,46 (m, 6H)
HPLC: 97,3%
SM: MH+ 637/639
Estágio 9: Cloridrato de ácido 4-{N-[4-(acetilamino-metil)-
fenil]-N-(2-metil-6- piperidin-1-il-fenii)-hidrazinocarbonilmetil}-5-bromo-2-metóxi-benzóico (29)
O produto (13,8 mg) é obtido na forma de cloridrato de acordocom o processo do estágio 6 do exemplo 2, utilizando como substrato oproduto obtido no estágio anterior.
Rendimento: 75%
HPLC: 91%
SM: MH+ 623/625
Exemplo 30
Cloridrato de Ácido 4-rA/-(4-BENzoiL-fenil)-JV-(2-piperidin-1-lL- Fenil)-Hidrazinocarbonilmetil1-5-Bromo-2-Metóxi Benzóico (30)Estágio 1: (4-Benzoil-fenil)-(2-nitro-fenil)-amina
O produto (770 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio1 do exemplo 4, utilizando 1,5 mL de 2-fluoro-nitrobenzeno e 4,2 g de 4-aminobenzofenona em presença de 2,54 g de terc-butanolato de potássio em40 mL de DMSO.
Rendimento: 17%
HPLC: 86%
SM: MH+319
Estágio 2: N-(4 -Benzoil-fenil)-benzeno-1,2-diamina
O produto (880 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio2 do exemplo 1, utilizando 770 mg do derivado anterior como produto departida e 2,73 g de cloreto de estanho hidratado em 15 mL de etanol.
Rendimento: quantitativo
NMR 1H (CDCB, 300 MHz) δ (ppm): 7,74 (t, 4H), 7,36-7,53 (m,3H), 7,13 (m, 2H), 6,70-6,85 (m, 4H), 5,63 (s ampliado, 1H), 3,80 (s ampliado,1H)
HPLC: 82%
SM: MH+289
Estágio 3: (4-Benzoil-fenil)-(2-piperidin-1-il-fenil)-amina
O produto (530 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio3 do exemplo 4, utilizando 697 mg do derivado anterior como produto departida, 330 pL de dibromopentano e 1,01 mL de DIPEA em 15 mL de tolueno.
Rendimento: 62%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 7,80 (dd, 4H), 7,45-7,56 (m,4H), 6,96-7,18 (m, 6H), 2,84 (m, 4H), 1,60-1,74 (m, 6H)
HPLC: 100%
SM: MH+ 357
Estágio 4: N-(4-Benzoil-fenil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidrazina (v)
A uma solução de 100 mg do composto anterior em 10 mL deDMF são adicionados 14 mg de hidreto de sódio (1,2 equivalentes) e o todo éagitado à temperatura ambiente durante 45 minutos. 2,3 mL de uma solução a0,15 M em éter de monocloramina (1,2 equivalente) preparada há pouco (JOrg. Chem. 2004, 69, 1368-1371) é adicionada. Após 5 minutos, o meio étratado com u ma solução sat urada de Na 2S203, recuperado com água eextraído com éter diversas vezes. As fases orgânicas são secadas em sulfatode magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo obtidoé purificado por cromatografia em gel de sílica (éter de petróleo/acetato deetila: 95/5) para conduzir a 75 mg do produto esperado.
Rendimento: 72%
NMR 1H (CDC13, 250 MHz) δ (ppm): 7,73 (d, 4H), 7,48 (m, 3H), 7,25(m, 2H), 7,05-7,17 (m, 4H), 4,89 (s ampliado, 2H), 2,91 (m, 4H), 1,57 (m, 6H)
HPLC: 100%SM: MH+ 372
Estágio 5: 4-[N-(4-Benzoil-fenil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidrazinocarbonilmetil]-5-bromo-2-metóxi-benzoato de metila
O produto (83 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio3 do exemplo 6, utilizando 70 mg da hidrazina anterior e 64 mg do ácido dapreparação 2 em presença de 41 mg de EDCI e 28 mg de HOBt em 1,5 mL dedimetilformamida.
Rendimento: 66%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 9,36 (s ampliado, 1H), 7,99(s, 1H), 6,80-7,76 (bloco aromático, 14 H), 3,89 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,72 (s,3H), 2,75 (m, 4H), 1,54 (m, 6H)
HPLC: 100%
SM: MH+ 656/658
Estágio 6: Cloridrato de ácido 4-[N-(4-benzoil-fenil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)- hidrazinocarboniimetil]-5-bromo-2-metóxi benzóico(30)
O produto (31 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio6 do exemplo 2, utilizando como substrato o produto obtido no estágio anterior.
Rendimento: 37%
Análise elementar calculada para C34H32BrN305.1HCI.1,5H20:
C1 57,84; H, 5,14; N, 5,95. Encontrada: C, 58,04; H, 5,13; N, 5,55.
HPLC: 100%SM: MH+ 642/644
Exemplo 31
Cloridrato de Ácido 5-bromo-4-rA/-cianq-fenil)-/V-(2-metii_-6- Piperidin-1-Il-Fenil)-Hidrazinocarbonilmetil1-2-Metóxi Benzóico (31)
Estágio 1: N-(4-Ciano-fenil)-N-(2-metil-6-piperidin- 1-il-fenU)-hidrazinocarboxilato de terc-butila
A 280 mg de produto obtido no estágio 5 do exemplo 29 em 2 ml_de tetraidrofurano são adicionados 3,3 mL de uma solução IM de borano notetraidrofurano (5 equivalentes). O todo é levado ao refluxo durante 3 horas. Obruto reacionai é vertido em uma solução de ácido clorídrico 1N e extraídodiversas vezes com acetato de etila. A fase aquosa é basificada com umasolução de soda 1N e extraída com diclorometano. As diferentes fasesorgânicas são reunidas, lavadas com água e depois com uma solução saturadade NaCI, secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sobpressão reduzida. O resíduo obtido é purificado por cromatografia em gel desílica (diclorometano/acetato de etila: 98/2) para conduzir a 82 mg de produtoesperado.
Rendimento: 30%
NMR 1H (CDCB, 300 MHz) δ (ppm): 8,92 (s ampliado, 1H), 7,46(d, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,06 (t, 2H), 6,72 (m, 2H), 2,74 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 1,60(m, 6H), 1,43 (s, 9H)Estágio 2: 5-Bromo-4-[N-(4-ciano-fenil)-N-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)- hidrazinocarbonilmetil]-2-metóxi-benzoato de metila
O produto (32 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio8 do exemplo 31, utilizando 42 mg do produto obtido no estágio anterior comosubstrato e 94 mg do ácido da preparação 2 como co-substrato.
Rendimento: 56%
NMR 1H (CDC13, 300 MHz) δ (ppm): 9,78 (s, 1H), 7,98 (s, 1H),7,45 (d, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 6,62 (m, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,37 (s,6H), 2,70 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,42 (m, 6H)
HPLC: 94%
SM: MH+ 591/593
Estágio 3: Cloridrato de ácido 5-bromo-4-[N-(4~ciano-fenil)-N-(2-metil-6- piperídin-1-il-fenil)-hidrazinocarbonilmetil]-2-metóxi-benzóico (31)
O produto (16,4 mg) é obtido na forma de cloridrato de acordocom o processo do estágio 6 do exemplo 2, utilizando como substrato oproduto obtido no estágio anterior.
Rendimento: 49%
HPLC: 98%
SM: MH+ 577/579
Exemplo 32
Cloridrato de Ácido 4-r/v-(4'-AcETiL-bifenil-4-lL)-/V-(2-metil-6- Piperidin-1-Il-Fenil)-Hidrazinocarbonilmetil1-5-Bromo-2-Metóxi-Benzóico (32)
Estágio 1: (4'-Acetil-bifenil-4-il)-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-amina
O produto (1,35 g) é obtido de acordo com o processo do estágio4 do exemplo 11, utilizando 2,6 g do derivado obtido no estágio 3 do exemplo28 como produto de partida, 2,48 g de ácido 4-acetil-fenil borônico, 307 mg de[1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) e 4,58 g de fluoreto de césioem 150 mL de dioxano.
Rendimento: 47%
NMR 1H (CDC13, 200 MHz) δ (ppm): 7,98 (d, 2H), 7,65 (d, 2H),7,51 (d, 2H), 7,03 (m, 3H), 6,76 (d, 2H), 6,29 (s ampliado, 1H), 2,75 (m, 4H),2,63 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,58 (m, 6H)
SM: MH+ 385
Estágio 2: [4 ,-(2-Metil-[1,3]ditian-2-il)-bifenil-4-il]-(2-metil-6-piperidin- 1-il- fenil)-amina
A uma solução de 788 mg do derivado obtido no estágio anteriorem 14 mL de diclorometano são adicionados sucessivamente 260 μ[_ depropaneditiol (1,25 equivalentes) e 380 pL de trifluoreto de boro complexadocom dietil éter. O todo é agitado 2 dias à temperatura ambiente atédesaparecimento do produto de partida. O meio reacional é vertido em umasolução de soda 2 N e depois extraído diversas vezes com diclorometano. Asfases orgânicas são lavadas com uma solução saturada em cloreto de sódio,secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzidapara conduzir a 970 mg de produto esperado.
Rendimento: quantitativo
NMR 1H (CDC13, 200 MHz) δ (ppm): 7,96 (d, 2H), 7,58 (d, 2H),7,48 (d, 2H), 7,03 (m, 3H), 6,77 (d, 2H), 6,26 (s ampliado, 1H), 2,76 (m, 8H),2,18 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 1,84 (s, 3H), 1,54 (m, 6H)
Estágio 3: N-[4'-(2-Metil-[l,3]ditian-2-il)-bifenil-4-il]-N-(2-metil-6-piperidin-1- il-fenil)-hidrazina (w)
O produto (835 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio4 do exemplo 1, utilizando 970 mg do derivado anterior como produto departida e 1,11 g de nitrito de sódio em 6 mL de ácido acético conduzindo aointermediário nitroso que é reduzido por 8,2 mL de uma solução 1 M no éter dehidreto de lítio e de alumínio (4 equivalentes) em 8 mL de éter ao refluxo.Rendimento: 83%
NMR 1H (CDC13, 200 MHz) δ (ppm): 7,92 (d, 2H), 7,57 (d, 2H),7,46 (d, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,05 (t, 2H), 6,90 (d, 2H), 2,70-2,95 (m, 8H), 2,12 (s,3H), 1,96 (m, 2H), 1,82 (s , 3H), 1,65 (m, 6H)
Estágio 4: 5-Bromo-2-metóxi-4{N-[4'-(2-metil-[l,3]ditian-2-il)-bifenil-4-il]-N- (2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-hidrazinocarbonilmetil}-benzoato de metila
O produto (637 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio3 do exemplo 6, utilizando 600 mg da hidrazina anterior e 406 mg do ácido dapreparação 2 em presença de 257 mg de EDCI e 181 mg de HOBt em 4 mL dedimetilformamida.
Rendimento: 67%
NMR 1H (CDC13, 200 MHz) δ (ppm): 9,87 (s ampliado, 1H), 7,96(m, 3H), 7,50 (m, 5H), 7,20 (d, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,65 (d, 2H), 3,88 (s, 3H),3,70 (2s, 5H), 2,75 (m, 8H), 2,44 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 1,81 (s, 3H), 1,25-1,55(m, 6H)
SM: MH+ 774/776
Estágio 5: 4-[ N- (4'-Acetil-bifenil-4-il)-N- (2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)- hidrazinocarbonilmetil]- 5-bromo-2-metóxi-benzoato de metila
A uma solução de 30 mg do derivado obtido no estágio anteriorem 100 μL de uma mistura tetraidrofurano/água (1: 1) são adicionadossucessivamente 17 mg de oxido de mercúrio (II) (2 equivalentes) e 10 μΙ_ detrifluoreto de boro complexado com éster (2 equivalentes). O todo é agitado àtemperatura a mbiente duran te 1 hora, até desa parecimento d o produto departida. O meio reacional é vertido em uma solução de bicarbonato de soda 2M e depois extraído diversas vezes com acetato de etila. As fases orgânicassão lavadas com uma solução saturada em cloreto de sódio, secadas comsulfate de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Umacromatografia em gel de sílica do resíduo (cicloexano/ acetato de etila: 70/30)permite isolar 19,5 mg do produto desejado.
Rendimento: 73%
NMR 1H (CDC13, 200 MHz) δ (ppm): 9,88 (s ampliado, 1H), 7,97(m, 3H), 7,62 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,67 (d, 2H), 3,89 (s,3H), 3,77 (2s, 5H), 2,80 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,42 (m+s, 5H), 1,30-1,50 (m, 6H)SM: MH+ 684/686
Estágio 6: Cloridrato de ácido 4-[N-(4'-acetil-bifenil-4-il)'N- (2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-hidrazinocarbonilmetil]-5-bromo-2-metóxi-benzóico (32)
O produto (115 mg) é obtido na forma de cloridrato de acordo como processo do estágio 6 do exemplo 2, utilizando como substrato o produtoobtido no estágio anterior.
Rendimento: 34%
NMR 1H (DMSO, 400 MHz) δ (ppm): 7,99 (m, 3H), 7,37-7,81 (m,7H), 7,37 (s, 1H), 6,78 (m, 2H), 4,24 (d, 1H), 4,03 (d, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,20-3,60 (m, 4H), 2,57 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,51-1,86 (m, 6H)
HPLC: 96%
SM: MH+ 670/672
Exemplo 33
Cloridrato de Ácido 5-Βκομο-2-Μετ0χι-4-ΓΝ-(4'-Μετ0χι-2- Metil-Bifenil-4-1l)-N-(2-Metil-6-Piperidin-1 -Il-Fenil)-Hiprazino CarbonilmetilI-Benzóico (33)
Estágio 1: (4-Bromo-3-metil-fenil)-(2-metil-6-nitro-fenil)-amina
O produto (3,90 g) é obtido de acordo com o processo do estágio1 do exemplo 4, utilizando 2,78 g de 2-fluoro-3-metil-nitrobenzeno e 5 g de 4-bromo-3-metil-anilina em presença de 3,22 g de terc-butanolato de potássio em70 mL de DMSO.
Rendimento: 68%NMR 1Η (CDC13, 200 MHz) δ (ppm): 8,15 (s ampliado), 7,96 (d,1H), 7,43 (d, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,10 (t, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,42 (dd, 1H), 2,33(s, 3H), 2,10(3, 3H)
Estágio 2: N2-(4-BromO'3-metil-fenil)-3-metil-benzeno-1,2-diamina
O produto (3,2 g) é obtido de acordo com o processo do estágio 2do exemplo 1, utilizando 3,9 g do derivado anterior como produto de partida e13,7 g de cloreto de estanho hidratado em 60 mL de etanol.
Rendimento: 90%
NMR 1H (CDC13, 200 MHz) δ (ppm): 7,29 (d, 1H), 7,03 (t, 1H),6,68 (d, 2H), 6,47 (d, 1H), 6,28 (dd, 1H), 4,94 (s ampliado, 1H), 2,29 (s, 3H),2,16 (s, 3H)
Estágio 3: (4-Bromo-3-metil-fenil)-(2-metil-6-piperidin-1-H-fenil)-amina
O produto (3,21 g) é obtido de acordo com o processo do estágio3 do exemplo 4, utilizando 3,2 g do derivado anterior como produto de partida,1,50 mL de dibromopentano e 4,30 mL de DIPEA em 50 mL de tolueno.
Rendimento: 81%
NMR 1H (CDC13, 200 MHz) δ (ppm): 7,28 (d, 1H), 7,04 (m, 3H),6,58 (d, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,13 (s ampliado, 1H), 2,72 (m, 4H), 2,32 (s, 3H),2,11 (s, 3H), 1,57 (m, 6H)
Estágio 4: (4 '-metóxi-2-metil-bifenil-4-il)'(2-metil-6-piperidin-1 -il-fenil)-amina
O produto (1,921 g) é obtido de acordo com o processo do estágio4 do exemplo 11, utilizando 3 g do derivado anterior como produto de partida,1,904 g de ácido 4-metóxi-fenil borônico, 392 mg de paládio tetraquis, 1,062 gde cloreto de lítio em presença de 9 mL de uma solução 1 M de carbonato desódio em 60 mL de uma mistura metanol/tolueno (1:1).Rendimento: 60%
NMR 1H (CDC13, 200 MHz) δ (ppm): 7,28 (d, 2H), 7,03 (m, 6H),6,59 (m, 2H), 6,26 (s ampliado, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,77 (m, 4H), 2,25 (s, 3H),2,20 (s, 3H), 1,63 (m, 6H)
Estágio 5: N- (4'-metóxi-2-metil-bifenil-4-ii)-N- (2-metil-6-piperidin-1-il- fenil)-hidrazina (x)
O produto (385 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio4 do exemplo 1, utilizando 490 mg do derivado anterior como produto departida e 515 mg de nitrito de sódio em 4 mL de ácido acético conduzindo aointermediário nitroso que é reduzido por 4,8 mL de uma solução 1 M no éter dehidreto de lítio e de alumínio (4 equivalentes) em 4,5 mL de éter ao refluxo.
Rendimento: 80%
NMR 1H (CDCB, 200 MHz) δ (ppm): 6,90-7,27 (bloco aromático,10H), 6,78 (s ampliado, 1H), 6,57 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,92 (m, 4H), 2,22 (s,3H), 2,12 (s, 3H), 1,68 (m, 4H), 1,53 (m, 2H)
Estágio 6; 5-Bromo-2-metóxi-4-[N-(4'~metóxi-2-metil-bifenil-4-il)-N- (2- metil-6-piperidin-1-il-fenil)'hidrazinocarbonilmetil]-benzoato demetila
O produto (450 mg) é obtido de acordo com o processo do estágio3 do exemplo 6, utilizando 381 mg da hidrazina anterior e 316 mg do ácido dapreparação 2 em presença de 200 mg de EDCI e 144 mg de HOBt em 3,8 mLde dimetilformamida.
Rendimento: 69%
NMR 1H (CDC13, 200 MHz) δ (ppm): 10,06 e 9,84 (2 s ampliados,1H), 8,01 (s, 1H), 7,20 (m, 4H), 6,89-7,02 (m, 5H), 6,50 (s, 1H), 6,38 (d, 1H),3,89 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,76 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 2,45 (m, 5H),2,18 (s, 3H), 1,30-1,58 (m, 6H)
Estágio 7; Cloridrato de ácido 5-bromo-2-metóxi-4-[N-(4'-metóxi-2-metil-bifenil-4-il)-N- (2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-hidrazinocarbonilmetil]- benzóico (33)
O produto (264 mg) é obtido na forma de cloridrato de acordo como processo do estágio 6 do exemplo 2, utilizando como substrato o produtoobtido no estágio anterior.
Rendimento: 67%
NMR 1H (DMSO, 200 MHz) δ (ppm): 11,79 (s ampliado, 1H),11,44 (s ampliado, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,34 (s, 1H),7,23 (d, 2H), 6,99 (d, 1H), 6,75 (d, 2H), 6,44 (s, 1H), 6,42 (d, 1H), 4,10 (m, 2H),3,78 (s, 6H), 3,40 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,53-1,86 (m, 6H)
HPLC: 98,5%SM: MH+ 672/674
Resultados de Atividade Biológica
A atividade das moléculas contra o vírus do papiloma pode seravaliada em diferentes testes in vitro e celulares como os descritos por Chiange al. (1992), Proc. Natl. Acad. ScL USA, 89:5799-5803 ou ainda por White e al.(2003), JournalofBioIogicaI Chemistry1 278:26765-26772.
Exemplo 34
Estudos Farmacológicos dos Compostos da Invenção em Testes Celularesde Replicação do DNA Viral dos VPH
Estes testes medem a replicação do DNA genômico viral dascélulas humanas. Eles repousam na co-transfecção de um vetor relator que contémuma origem de replicação viral (ori) e vetores de expressão que codificam para asproteínas E1 e E2 de VPH. Eles permitem acompanhar todas as funções biológicasde E1 e E2 necessárias à replicação do genoma dos VPH.
Construiu-se um vetor relator Yeplicon" contendo a origem dereplicação viral de VPH11 / VPH6 (também chamada LCR que portam sítios defixação das proteínas E1 e E2 do VPH) e o gene que codifica para a Iuciferasede pirilampo sob o controle transcripcional do promotor de SV40. Verificou-seque a presença da origem de replicação do VPH não tem nenhum efeitotranscripcional sobre a expressão do gene da Iuciferase1 na presença ou naausências das proteínas virais E1 ou de E2. A co-transfecção desse vetor-replicon e dos vetores de expressão das proteínas E1 e E2 de VPH leva a umaumento da atividade Iuciferase dependente da presença de E1 e de E2 etraduz o aumento do número de vetores relatores. Isso é devido à atividade dasproteínas virais E1 e E2 que permitem a replicação, nas células mamíferas,desse vetor-replicon que contém uma origem de replicação viral.
Os compostos químicos foram avaliados por sua atividadeinibidora da replicação viral dependente de E1 e E2 de VPH11 / VPH6 nessestestes celulares co-transfectando, em linhagem de células humanas derivadasde células epiteliais de rim ou de carcinoma cervical, o vetor relator-replicon epares de vetores de expressão de E1 e E2 de VPH11 / VPH6. Doses variadasdos compostos foram incubadas durante 2 a 6 dias após a transfecção no meiocelular e a atividade Iuciferase foi determinada por meio de um luminômetro afim de avaliar a IC5o dos compostos sobre a replicação do genoma dos VPH.
Todos os compostos apresentados nos exemplos acima inibem areplicação dependente de E1 e E2 de VPH11 / VPH6 nas células com uma IC5oinferior a 20 μΜ. Os compostos preferidos são aqueles cuja IC5o pode serinferior a 750 nM.
Ensaios celulares complementares permitiram mostrar que oscompostos apresentados nos exemplos acima inibem a interação E1/E2 deVPH11 e de VPH6.

Claims (15)

1. COMPOSTOS, de fórmula (I): <formula>formula see original document page 120</formula>bem como seus estereoisômeros,na qual:G1 representa uma ligação ou uma cadeia hidrocarbonada quecompreende 1 a 4 átomos de carbono, linear ou ramificada, saturada ouinsaturada, eventualmente substituída por um ou dois grupos alquila, depreferência idênticos,R representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila,halogenoalquila, ou um radical pro-droga tal como carbamato, acetila,dialquilaminometila ou -CH2- O-CO-Alq,G representa uma ligação ou uma cadeia hidrocarbonadaque compreende 1 a 4 átomos de carbono, linear ou ramificada, saturada ouinsaturada, eventualmente substituída por um ou dois grupos alquila, depreferência idênticos,G2 representa um grupo <formula>formula see original document page 120</formula>no qual:W representa um átomo de oxigênio, de enxofre ou NH1Ri e R2, idênticos ou diferentes, representam cada um, um grupoentre um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, tio,alcóxi, halogenoalcóxi, alquiltio, halogenoalquiltio, amino, monoalquilamino,dialquilamino, cicloalquila, alquila ou halogenoalquila,R3 representa um grupo ácido ou um radical pro-droga da funçãoácido tal como éster, ou então um bioisóstero da função ácido tal como tetrazol,fosfonato, fosfonamida, sulfonato ou sulfonamida,A representa um grupo arila, cicloalquila, cicloalquenila ou umheterociclo, cada um eventualmente substituído, eB representa um grupo arila ou um heterociclo com 6 membros,cada um eventualmente substituído,bem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
2. COMPOSTOS, de acordo com a reivindicação 1,caracterizados pelo fato de A ser substituído por dois grupos, idênticos oudiferentes, escolhidos entre:· um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio,• um grupo alcóxi, alquiltio, halogenoalcóxi, halogenoalquiltio,hidroxila, tio, ciano, amino, monoalquilamino ou dialquilamino,• um grupo -SOnR', -COR', -CO2R', -OCOR', -CONR1R", -NR'COR" ou -NR5SO2R", no qual R' e R" representam cada umindependentemente um do outro um átomo de hidrogênio, um grupo alquila,halogenoalquila, e η vale 1 ou 2,• um grupo alquila ou halogenoalquila, sendo que o grupo alquilaé eventualmente substituído por um grupo ciano, amino, monoalquilamino,dialquilamino ou acilamino,· um grupo arila, arilalquila, -X-arila, -X-arilalquila ou -Alq-X-arila,em que X representa -O-, -NH-, -N(AIq)-, -N(COCH3)-, -S-, -S0-, -SO2-, -CO- ou- CONH-, cada um substituído na parte arila por um ou dois substituintes,idênticos ou diferentes, escolhidos entre:V um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio,V um grupo alquila, halogenoalquila, alcóxi, halogenoalcóxi,tio, alquiltio, halogenoalquiltio, hidroxila, ciano, acila, amino, monoalquilaminoou dialquilamino, ácido, éster, amida, mono ou dialquilamida,V um grupo -SOnR', -COR', -CO2R', -OCOR', -CONR1R", -NR' COR" ou -NR5SO2R", no qual R' e R" representam cada umindependentemente um do outro um átomo de hidrogênio, um grupo alquila,halogenoalquila, e η vale 1 ou 2,• um grupo heterociclo, -Alq-heterociclo, -X-heterocicio, -X-AIq-heterociclo ou -Alq-X-heterociclo, em que X representa -O-, -NH-, -N(AIq)-, -N(COCH3)-, -S-, -S0-, -SO2-, -CO- ou -CONH-, cada um eventualmentesubstituído na parte heterociclo por um ou dois substituintes, idênticos oudiferentes, escolhidos entre:V um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio,V um grupo alquila, halogenoalquila, alcóxi, halogenoalcóxi,tio, alquiltio, halogenoalquiltio, hidroxila, ciano, acila, amino, monoalquilaminoou dialquilamino, ácido, éster, amida, mono ou dialquilamida, ouV um grupo -SOnR', -COR', -CO2R', -OCOR', -CONR1R", -NR' COR" ou -NR5SO2R", no qual R' e R" representam cada umindependentemente um do outro um átomo de hidrogênio, um grupo alquila,halogenoalquila, e η vale 1 ou 2,• um grupo cicloalquila, -Alq-cicloalquila, cicloalquenila, -AIq-cicloalquenila, -X-cicloalquila, -X-Alq-cicloalquila, -X-cicloalquenila, -X-AIq-cicloalquenila, -Alq-X-cicloalquila, -Alq-X-cicloalquenila, em que X representa -O-, - NH-, -N(AIq)-, -N(COCH3)-, -S-, -S0-, -SO2-, -CO- ou -CONH-, cada umeventualmente substituído na parte cíclico por um ou dois substituintes,idênticos ou diferentes, escolhidos entre:V um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio,V um grupo alquila, halogenoalquila, alcóxi, halogenoalcóxi,tio, alquiltio, halogenoalquiltio, hidroxila, ciano, acila, amino, monoalquilaminoou dialquilamino, ácido, éster, amida, mono ou dialquilamida ou oxo, ouV um grupo -SOnR', -COR', -CO2R', -OCOR', -CONR'R", -NR' COR" ou -NR5SO2R", no qual R' e R" representam cada umindependentemente um do outro um átomo de hidrogênio, um grupo alquila,halogenoalquila, e η vale 1 ou 2,e G1, G2, Ri, R2 e B são tais como definidos na reivindicação 1.
3. COMPOSTOS, de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizados pelo fato de B ser uma arila ou um heterociclo com 6 membros,substituído em posição orto por um grupo R4 e eventualmente substituído porum grupo R5, no qual:• R4 representa:V um grupo alquila, -NHAIq, -NAIqAIq', -NHcicIoaIquiIa ou -NAIkcicloalquila, sendo que Alq e Alq' são idênticos ou diferentes,V um grupo cicloalquila, cicloalquenila, N-cicloalquila ou N-cicloalquenila, cada um eventualmente substituído por um ou dois substituintes,idênticos ou diferentes, escolhidos entre um átomo de hidrogênio, um átomo dehalogênio, um grupo alquila, halogenoalquila, alcóxi, halogenoalcóxi, tio,alquiltio, halogenoalquiltio, hidroxila, ciano, acila, amino, monoalquilamino oudialquilamino, ácido, éster, amida, mono ou dialquilamida, oxo ou -X-AriIa e emque X representa -O-, -NH-, -N(AIq)-, -N(COCH3)-, -S-, - SO-, -SO2-, -CO- ou -CONH-, ouV um grupo arila eventualmente substituído por um ou doisgrupos substituintes, idênticos ou diferentes, um átomo de hidrogênio, umátomo de halogênio, um grupo alquila, halogenoalquila, alcóxi, halogenoalcóxi,tio, alquiltio, halogenoalquiltio, hidroxila, ciano, acila, amino, monoalquilaminoou dialquilamino, ácido, éster, amida, mono ou dialquilamida ou -X-AriIa e emque X representa -O-, -NH-, -N(AIq)-, -N(COCH3)-, -S-, -S0-, - SO2-, -CO- ou -CONH-,• R5 representa:V um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio,V um grupo hidroxila, alcóxi, halogenoalcóxi, tio, alquiltio,halogenoalquiltio, amino, monoalquilamino, dialquilamino, -NHAcila, ciano,acila, ácido, éster, amida, monoalquilamida ou dialquilamida,- um grupo alquila ou halogenoalquila, e o grupo alquilapode ser substituído um grupo ciano, hidroxila, alcóxi, ácido ou éster,-um grupo -SOnAIq1 -SOnNH2, -SOnNHAIq ou -SOnNAIqAIq', em que η vale 1 ou 2 e Alq e Alq' são idênticos ou diferentes, ou- um grupo piperidina, oxopiperidina, morfolina ou entãoum grupo piperazina eventualmente substituído por um grupo alquila ou acila,e Gi1 G2, R-i, R2, R3 e A são tais como definidos na reivindicação 1 ou 2.
4. COMPOSTOS, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 3, caracterizados pelo fato de:G1 representar uma ligação ou uma cadeia hidrocarbonada quecompreende 1 a 4 átomos de carbono, linear ou ramificada, saturada ouinsaturada, eventualmente substituída por um ou dois grupos alquila, depreferência idênticos,G2 representar um grupo <formula>formula see original document page 124</formula> no qual:R representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila,halogenoalquila, ou um radical pro-droga tal como carbamato, acetila,dialquilaminometila ou -CH2- O-CO-Alq,G representa uma ligação ou uma cadeia hidrocarbonadaque compreende 1 a 4 átomos de carbono, linear ou ramificada, saturada ouinsaturada, eventualmente substituída por um ou dois grupos alquila, depreferência idênticos,W representa um átomo de oxigênio, de enxofre ou NH,R1 e R2, idênticos ou diferentes, representarem, cada um, umgrupo entre um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupohidroxila, tio, alcóxi, halogenoalcóxi, alquiltio, halogenoalquiltio, amino,monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquila, alquila ou halogenoalquila,R3 representa um grupo ácido ou um radical pro-droga da funçãoácido tal como éster, ou então um bioisóstero da função ácido tal como tetrazol,fosfonato, fosfonamida, sulfonato ou sulfonamida,A representa um grupo arila ou um heterociclo, cada um deleseventualmente substituído por um ou dois grupos, idênticos ou diferentes,escolhidos entre:um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio,• um grupo alcóxi, alquiltio, halogenoalcóxi, halogenoalquiltio,hidroxila, tio, ciano, amino, monoalquilamino ou dialquilamino,• um grupo -SOnR', -COR', -CO2R', -OCOR', -CONR1R", -NR'COR" ou -NR5SO2R", no qual R' e R" representam cada umindependentemente um do outro um átomo de hidrogênio, um grupo alquila,halogenoalquila, e η vale 1 ou 2,• um grupo alquila ou halogenoalquila, sendo que o grupo alquilaé eventualmente substituído por um grupo ciano, amino, monoalquilamino,dialquilamino ou acilamino, um grupo arila, arilalquila, -X-arila, -X-arilalquila ou -Alq-X-arila,em que X representa -O-, -NH-, -N(AIq)-, -N(COCH3)-, -S-, -S0-, -SO2-, -CO- ou- CONH-, cada um substituído na parte arila por um ou dois substituintes,idênticos ou diferentes, escolhidos entre: √ um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, √ um grupo alquila, halogenoalquila, alcóxi, halogenoalcóxi,tio, alquiltio, halogenoalquiltio, hidroxila, ciano, acila, amino, monoalquilaminoou dialquilamino, ácido, éster, amida, mono ou dialquilamida, ou √ um grupo -SOnR', -COR', -CO2R', -OCOR', -CONR'R", -NR' COR" ou -NR5SO2R", no qual R' e R" representam cada umindependentemente um do outro um átomo de hidrogênio, um grupo alquila,halogenoalquila, e η vale 1 ou 2,• um grupo heterociclo, -Alq-heterociclo, -X-heterociclo, -X-Alq-heterociclo ou -Alq-X-heterociclo, em que X representa -O-, -NH-, -N(AIq)-, -N(COCH3)-, -S-, -S0-, -SO2-, -CO- ou -CONH-, cada um eventualmentesubstituído na parte heterociclo por um ou dois substituintes, idênticos oudiferentes, escolhidos entre:V um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio,V um grupo alquila, halogenoalquila, alcóxi, halogenoalcóxi,tio, alquiltio, halogenoalquiltio, hidroxila, ciano, acila, amino, monoalquilaminoou dialquilamino, ácido, éster, amida, mono ou dialquilamida, ouV um grupo -SOnR', -COR', -CO2R', -OCOR', -CONR'R", -NR' COR" ou -NR5SO2R", no qual R' e R" representam cada umindependentemente um do outro um átomo de hidrogênio, um grupo alquila,halogenoalquila, e η vale 1 ou 2,• um grupo cicloalquila, -Alq-cicloalquila, cicloalquenila, -AIq-cicloalquenila, -X-cicloalquila, -X-Alq-cicloalquila, -X-cicloalquenila, -X-AIq-cicloalquenila, -Alq-X-cicloalquila, -Alq-X-cicloalquenila, em que X representa -O-, - NH-, -N(AIq)-, -N(COCH3)-, -S-, -S0-, -SO2-, -CO- ou -CONH-, cada umeventualmente substituído na parte cíclico por um ou dois substituintes,idênticos ou diferentes, escolhidos entre:V um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio,V um grupo alquila, halogenoalquila, alcóxi, halogenoalcóxi,tio, alquiltio, halogenoalquiltio, hidroxila, ciano, acila, amino, monoalquilaminoou dialquilamino, ácido, éster, amida, mono ou dialquilamida ou oxo, ouV um grupo -SOnR', -COR', -CO2R', -OCOR', -CONR1R", -NR' COR" ou -NR5SO2R", no qual R' e R" representam cada umindependentemente um do outro um átomo de hidrogênio, um grupo alquila,halogenoalquila, e η vale 1 ou 2, eB representa um grupo fenila ou piridina:- substituído em posição orto por um grupo N-cicloalquila tal comopiperidina ou par um cicloexila, cada um eventualmente substituído par um oudois substituintes, idênticos ou diferentes, escolhidos entre um átomo dehidrogênio, um grupo alquila, halogenoalquila, alcóxi, halogenoalcóxi, -X-AriIaem que X representa -O-, - NH-, -N(AIq)-, -N(COCH3)-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO-ou -CONH-,- e/ou eventualmente substituído por um átomo de halogênio oupor um grupo alquila ou halogenoalquila.
5. COMPOSTOS, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, caracterizados pelo fato de:G1 representar uma ligação ou uma cadeia hidrocarbonada quecompreende 1 a 4 átomos de carbono, linear ou ramificada, saturada ouinsaturada, eventualmente substituída por um ou dois grupos alquila, depreferência idênticos,de preferência uma ligação ou uma cadeia hidrocarbonada quecompreende 1 ou 2 átomos de carbono,G2 representa um grupo <formula>formula see original document page 12</formula> em que η é uminteiro compreendido entre 1 e 4 e m é um inteiro que vale 1 ou 2, depreferência η vale 1 ou 2,R1 representa um grupo alcóxi, tal como metóxi, de preferênciaem posição orto em relação a R3,R2 representa um átomo de hidrogênio ou de halogênio, tal comocloro ou bromo, ou um grupo alquila, tal como metila, de preferência emposição meta em relação a R3,R3 representa um grupo ácido ou éster,A representa um grupo arila, tal como fenila, substituído depreferência: - em posição meta ou para por:• Um átomo de halogênio ou um grupo alquila, halogenoalquila,ciano, alcóxi, halogenoalcóxi, acilaminoalquila ou um grupo -XR em que Xrepresenta -O-, - NH-, -N(AIq)-, -N(COCH3)-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO- ou -CONH-e R representa um grupo arilalquila, cicloalquila ou arila, cada umeventualmente substituído por um ou dois substituintes, idênticos ou diferentes,tels que átomo de halogênio, grupo alcóxi, alquila, halogenoalquila, ciano, acila,amino, monoalquilamino ou dialquilamino, ácido, éster, amida, mono oudialquilamida, ou um grupo -SOnR', -OCOR', -NR'COR" ou -NR5SO2R", no qualR' e R" representam cada um independentemente um do outro um átomo dehidrogênio, um grupo alquila, halogenoalquila, e η vale 1 ou 2, ou• Um grupo cicloalquila, arila, arilalquila ou heterociclo, depreferência N- cicloalquila, e cada um é eventualmente substituído por um oudois substituintes, idênticos ou diferentes, tels que átomo de halogênio, grupoalcóxi, alquila, halogenoalquila, ciano, acila, amino, monoalquilamino oudialquilamino, ácido, éster, amida, mono ou dialquilamida, ou um grupo -SOnR',-OCOR', -NR' COR" ou -NR5SO2R", no qual R' e R" representam cada umindependentemente um do outro um átomo de hidrogênio, um grupo alquila,halogenoalquila, e η vale 1 ou 2,- e/ou em posição orto ou meta por um grupo alquila, eB representa um grupo arila, de preferência uma fenila,• substituído em posição orto por um heterociclo, de preferênciaum N-cicloalquila, tal como um grupo piperidina, e/ou• substituído em posição orto' por um grupo alquila, tal como umametila.
6. COMPOSTOS, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de:G1 representa uma ligação ou uma cadeia hidrocarbonada quecompreende 1 a 4 átomos de carbono, linear ou ramificada, saturada ouinsaturada, eventualmente substituída por um ou dois grupos alquila, depreferência idênticos,de preferência uma ligação ou uma cadeia hidrocarbonada quecompreende 1 ou 2 átomos de carbono,<formula>formula see original document page 129</formula>inteiro compreendido entre 1 e 4 e m é um inteiro que vale 1 ou 2, depreferência η vale 1 ou 2,R1 representa um grupo alcóxi, tal como metóxi, de preferênciaem posição orto em relação a R3,R2 representa um átomo de hidrogênio ou de halogênio, tal comocloro ou bromo, ou um grupo alquila, tal como metila, de preferência emposição meta em relação a R3,R3 representa um grupo ácido ou éster,A representa um grupo arila, tal como fenila, substituído depreferência:- em posição meta ou para por:• Um átomo de halogênio ou um grupo ciano, alcóxi,halogenoalcóxi, acilaminoalquila ou -XR em que X representa -O-, -S-, -SO-, -SO2- ou -CO- e R representa um grupo arilalquila, cicloalquila ou arila, cada umeventualmente substituído por um ou dois substituintes, idênticos ou diferentes,tels que átomo de halogênio, grupo alcóxi ou acila, ou• Um grupo cicloalquila, arila ou arilalquila, cada umeventualmente substituído por um ou dois substituintes, idênticos ou diferentes,tais como um grupo acila ou alcóxi, e- e/ou em posição orto ou meta por um grupo alquila, eB representa um grupo arila, de preferência uma fenila,• substituído em posição orto por um heterociclo, de preferênciaum N-cicloalquila, tal como um grupo piperidina, e/ou· substituído em posição orto' por um grupo alquila, tal como umametila.
7. COMPOSTOS, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 6, escolhidos no seguinte grupo:- 1) Cloridrato de ácido 5-bromo-2-metóxi-4-[A/-(4-metóxi-fenil)-A/-(2-piperidin-1 -il-fenil)-hidrazinocarbonilmetil]-benzóico- 2) Cloridrato de ácido 5-bromo-2-metóxi-4-[/N/-(2-piperidin-1-il-fenil)-/V-(4-trifluorometóxi-fenil)- hidrazinocarbonilmetilj-benzóico- 3) Cloridrato de ácido 5-bromo-2-metóxi-4-[A/-(3-metóxi-benzil)-A/-(2-piperidin-1-il-fenil)- hidrazinocarbonilmetilj-benzóico- 4) Cloridrato de ácido 4-[/V-(4-benzilóxi-fenil]-A/-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidrazinocarbonilmetil]-5-bromo-2-metóxi-benzóico- 5) Cloridrato de ácido 5-bromo-4-{/V-[4-(4-fluoro-fenóxi)-fenil]-A/-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidrazinocarbonilmetil}-2-metóxi-benzóico- 6) Cloridrato de ácido 5-bromo-2-metóxi-4-{/V-[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-A/-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidrazinocarbonilmetil}-benzóico- 7) Cloridrato de ácido 5-bromo-2-metóxi-4-[A/-(4-metóxi-fenil)-/V-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-hidrazinocarbonilmetil]-benzóico- 7a) 5-Bromo-2-metóxi-4-[/\/-(4-metóxi-fenil)-/\/-(2-metil-6-piperidin-1 -il-fenil)-hidrazinocarbonilmetil]-benzoato de metila- 8) Cloridrato de ácido 5-bromo-2-metóxi-4-[/\/-metóxi-benzil)-A/-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidrazinocarbonilmetil]-benzóico- 9) Cloridrato de ácido 5-bromo-4-[A/-ciclo-hexil-fenil)-/V-(2-piperidin-1 -il-fenil)- hidrazinocarbonilmetil]-2-metóxi-benzóico-10) Cloridrato de ácido 5-bromo-2-metóxi-4-[/V-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-/V-(4-trifluorometó-11) Cloridrato de ácido 5-bromo-2-metóxi-4-[/V-(4'-metóxi-bifenil-4-il)-A/-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidrazinocarbonilmetil]-benzóico-12) Cloridrato de ácido 5-bromo-4-[A/-(4-ciclo-hexilóxi-fenil)-A/-(2-piperidin-1 -il-fenil) -hidrazinocarbonilmetil]-2-metóxi-benzóico-13) Cloridrato de ácido 5-bromo-2-metóxi-4-[/V-(4'-fenóxi-fenil)-A/-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidrazinocarbonilmetil]-benzóico-14) Cloridrato de ácido 5-bromo-4-[/V-(4-(4-cloro-fenóxi)-fenilJ--/V-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidrazinocarbonilmetil]-2-metóxi-benzóico-15) Cloridrato de ácido-4-[/V-(4-(4-fluoro-fenóxi)-fenil]-/V-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-hidrazinocarbonilmetil]-2-metóxi-benzóico-16) Cloridrato de ácido 5-bromo-4-{A/-[4-(4-fluoro-fenóxi)-fenil]-A/-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-hidrazinocarbonilmetil}-2-metóxi-benzó-16a) 5-bromo-4-{/\/-[4-(4-fluoro-fenóxi)-fenil]-A/-(2-metil-6-piperidin-1 -il-fenil)-hidrazinocarbonilmetil}-2-metóxi-benzoato de metila-17) Cloridrato de ácido-4-[A/-(4-benzil-feriil)-A/-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidrazinocarbonilmetil]-5-bromo-2-metóxi-benzóico-18) Cloridrato de ácido-4-[/\/-(4-bromo-fenil)-/\/-(2-piperidin-1-il--fenil)-hidrazinocarbonilmetil]-5-cloro-2-metóxi-benzóico-19) Cloridrato de ácido-4-[A/-(3'-acetil-bifenil-4-il)-A/-(2-piperidin--1-il-fenil)-hidrazinocarbonilmetil]-5-cloro-2-metóxi-benzóico-20) Cloridrato de ácido-4-[A/-(4'-acetil-bifenil-4-il)-A/-(2-piperidin--1-il-fenil)-hidrazinocarbonilmetil]-5-cloro-2-metóxi-benzóico-21) Cloridrato de ácido 5-bromo-2-metóxi-4-[/V-(3-fenóxi)-fenil]-/V-(2-piperidin-1 -il-fenil) -hidrazinocarbonilmetil]-benzóico-22) Cloridrato de ácido 5-bromo-2-metóxi-4-[A/-(4-fenilsulfanil)-fenil]-A/-(2-piperidin-1 -il-fenil) -hidrazinocarbonilmetil]-benzóico- 23) Cloridrato de ácido 4-[A/-benzenossulfonil-fenil)-A/-(2-piperidin-1 -il-fenil) -hidrazinocarbonilmetil]-5-bromo-2-metóxi-benzóico- 24) Cloridrato de ácido 4-[A/-benzenossulfinil-fenil)-/S/-(2-piperidin-1-il-fenil) -hidrazinocarbonilmetil]-5-bromo-2-metóxi-benzóico- 25) Cloridrato de ácido 2-metóxi-4-{(E)-2-[A/-(4-metóxi-fenil)-A/-(2-metil-6-piperidino-1-il-fenil)-hidrazinocarbonil]-vinil}-benzóico- 26) Cloridrato de ácido 5-bromo-2-metóxi-4-{(E)-2-[/N/-(4-metóxi-fenil)-/V-(2-metil-6-piperidino-1-il-fenil)-hidrazinocarbonil]-vinil}-benzóico- 27) Cloridrato de ácido 4-[A/-(4-benzil-fenil)-/V-(2-metil-6-piperidin-1-fenil)-hidrazinocarbonilmetil]-5-bromo-2-metóxi-benzóico- 28) Cloridrato de ácido 5-bromo-2-metóxi-4-[/\/-(4'-metóxi-bifenil-4-il)-/V-(2-metil-6-piperidin-1-fenil)-hidrazinocarbonilmetil]- benzóico- 29) Cloridrato de ácido 4-[A/-(acetilamino-metil)-fenil]-/V-(2-metil--6-piperidin-1 -il-fenil) -hidrazinocarbonilmetil]-5-bromo-2-metóxi-benzóico- 30) Cloridrato de ácido 4-[A/-(4-benzoil-fenil]-A/-(2-piperidin-1-il-fenil) -hidrazinocarbonilmetil]-5-bromo-2-metóxi-benzóico- 31) Cloridrato de ácido-5-bromo-4-[/V-(4-ciano-fenil)-A/-(2-metil-- 6-piperidin-1-il-fenil)-hidrazinocarbonilmetil]-2-metóxi-benzóico- 32) Cloridrato de ácido 4-[A/-(4'-acetil-bifenil-4-il]-/V-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil) -hidrazinocarbonilmetil]-5-bromo-2-metóxi-benzóico- 33) Cloridrato de ácido 5-bromo-2-metóxi-4-[/\/-(4'-metóxi-2-metil-bifenil-4-il)-/V-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-hidrazinocarbonilmetil]-benzóico.
8. INTERMEDIÁRIOS PARA A SÍNTESE DOSCOMPOSTOS, de acordo com a reivindicação 7 escolhidos no seguinte grupo:a) A/-(4-Metóxi-fenil)-/V-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidrazinab) /V-(2-Piperidin-1-il-fenil)-A/-(4-trifluorometóxi-fenil)-hidrazinac) /V-(3-Metóxi-benzil)-/N/-(2-piperidin-1 -il-fenil)-hidrazina<table>table see original document page 133</column></row><table>
9. PROCESSO, de preparação dos compostos de fórmula (!)de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que G2 representa:o radical n^^^ tal como definido na reivindicação 1,caracterizado pelo fato de serem efetuadas as seguintes etapas:- 1) Reação da função hidrazina de um composto de fórmula (II)<formula>formula see original document page 134</formula>na qual A1 B e Gi são tais como definidos na reivindicação 1,com a função ácido de um composto de fórmula (III)<formula>formula see original document page 134</formula>na qual R1, R2 e G são tais como definidos anteriormente e Prepresenta um grupo protetor da função ácido,Para obter o composto de fórmula (IV)<formula>formula see original document page 134</formula>- 2) Desproteção do grupo -CO2P do composto de fórmula (IV)por hidrólise para obter o composto de fórmula (I)<formula>formula see original document page 134</formula>na qual W reprsenta um átomo de oxigênio e R3 é tal comodefinido anteriormente,-3) Se for preciso, reação do composto de fórmula (I) obtido naetapa 2) ou então do composto de fórmula (IV) obtido na etapa 1) com oreagente de Lawesson, o que permite obter um composto de fórmula (I) na qualW representa um átomo de enxofre.
10. PROCESSO, de preparação dos compostos de fórmula (I)de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que G2 representa oradical <formula>formula see original document page 135</formula> tal como definido na reivindicação 1,caracterizado pelo fato de serem efetuadas as seguintes etapas:-1) Reação em um meio ácido do composto de fórmula (V) <formula>formula see original document page 135</formula> na qual Ri1 R2 e G são tais como definidos na reivindicação 1 e Prepresenta um grupo protetor da função ácido, tal como (CrC4JaIquiIa linear ouramificado,no composto de fórmula (XXIV) <formula>formula see original document page 135</formula> na qual A, B e Gi são tais como definidos na reivindicação 1,para obter o composto de fórmula (IV): <formula>formula see original document page 135</formula> -2) DESPROTEÇÃO DO GRUPO -CO2P do composto (IV) porhidrólise para obter o composto de fórmula (I):na qual W representa um átomo de oxigênio e R3 é tal comodefinido anteriormente.
11. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, que compreende pelomenos um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 7, em associação com um excipiente farmaceuticamenteaceitável.
12. COMPOSTO, de fórmula (I) de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 7 para seu uso como medicamento.
13. USO DE UM COMPOSTO, de fórmula (I) de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 7 para a preparação de um medicamentodestinado a tratar ou prevenir uma infecção pelo vírus do papiloma.
14. USO, de acordo com a reivindicação 13, para o tratamentoou a prevenção das lesões ou doenças associadas às infecções pelo vírus dopapiloma.
15. USO, de acordo com a reivindicação 13 ou 14, para otratamento ou a prevenção das verrugas ano-genitais, como os condilomasacuminados e os condilomas planos, os papilomas laríngeos, conjuntivais oubucais e outras lesões epiteliais, como papilomatoses recorrentes respiratóriase neoplasias intra-epiteliais de baixo grau e de alto grau, papulosesbowenóides, verrugas (vulgares, plantares, mirmécias, superficiais, planas...),epidermodisplasias verruciformes, carcinomas, em particular ano-genitais, etodas as lesões que estão associadas ao vírus do papiloma.
BRPI0711208-4A 2006-05-19 2007-05-18 compostos, intermediários para a sìtemse dos compostos, processo, composição farmacêutica, uso de um composto e usos BRPI0711208A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0604496 2006-05-19
FR0604496A FR2901273B1 (fr) 2006-05-19 2006-05-19 Inhibiteurs du virus du papillome humain et les compositions pharmaceutiques les contenant
PCT/EP2007/054843 WO2007135106A1 (fr) 2006-05-19 2007-05-18 Derives de piperidine comme inhibiteurs du virus du papillome humain

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0711208A2 true BRPI0711208A2 (pt) 2011-03-22

Family

ID=37575135

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0711208-4A BRPI0711208A2 (pt) 2006-05-19 2007-05-18 compostos, intermediários para a sìtemse dos compostos, processo, composição farmacêutica, uso de um composto e usos

Country Status (13)

Country Link
US (3) US8207373B2 (pt)
EP (1) EP2024350B1 (pt)
JP (1) JP5399237B2 (pt)
CN (1) CN101466693B (pt)
AR (1) AR061027A1 (pt)
BR (1) BRPI0711208A2 (pt)
CA (1) CA2652469C (pt)
DK (1) DK2024350T3 (pt)
ES (1) ES2436772T3 (pt)
FR (1) FR2901273B1 (pt)
MX (1) MX2008014771A (pt)
PT (1) PT2024350E (pt)
WO (1) WO2007135106A1 (pt)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2923825B1 (fr) * 2007-11-20 2013-05-03 Anaconda Pharma Nouveaux inhibiteurs du virus du papillome humain et les compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2990134B1 (fr) * 2012-05-07 2014-11-21 Anaconda Pharma Composition pharmaceutique d'un inhibiteur du virus du papillome
FR3000490B1 (fr) * 2012-12-27 2015-03-13 Anaconda Pharma Procede de synthese d'une hydrazine utile dans le traitement du virus du papillome
ES2796276T3 (es) * 2015-02-05 2020-11-26 Ab Science Compuestos con actividad antitumoral
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
CN105582083A (zh) * 2015-09-08 2016-05-18 石友爱 一种治疗鲍温样丘疹病的中药
CN108530310A (zh) * 2017-03-02 2018-09-14 中国科学院上海药物研究所 2-(取代苯杂基)芳香甲酸类fto抑制剂，其制备方法及其应用
CN109748903B (zh) * 2017-11-01 2021-08-10 北京协和制药二厂 吡法齐明的制备方法
EP3594205A1 (en) * 2018-07-09 2020-01-15 Abivax Phenyl-n-aryl derivatives for treating a rna virus infection
JP2020127293A (ja) * 2019-02-05 2020-08-20 ファナック株式会社 ロータコアの製造装置及びロータコアの製造方法、並びにロータ構造
CN110041223B (zh) * 2019-06-03 2021-10-22 西北师范大学 以肼类化合物为原料氧化合成偶氮类化合物的方法
CN114276273A (zh) * 2021-12-29 2022-04-05 维思普新材料（苏州）有限公司 一种基于四苯基肼类衍生物的有机电致发光材料及其电子器件

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4292429A (en) * 1978-03-08 1981-09-29 Ciba-Geigy Corporation Imidazole urea and amido compounds
ES2405316T3 (es) * 1999-03-19 2013-05-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidores de la enzima IMPDH
US7582766B2 (en) * 2003-06-09 2009-09-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of papilloma virus

Also Published As

Publication number Publication date
ES2436772T3 (es) 2014-01-07
CN101466693B (zh) 2012-12-12
PT2024350E (pt) 2013-12-11
US20180021318A9 (en) 2018-01-25
AR061027A1 (es) 2008-07-30
JP5399237B2 (ja) 2014-01-29
CN101466693A (zh) 2009-06-24
US20090209586A1 (en) 2009-08-20
US20120220633A1 (en) 2012-08-30
WO2007135106A1 (fr) 2007-11-29
US8207373B2 (en) 2012-06-26
DK2024350T3 (da) 2013-12-09
EP2024350B1 (fr) 2013-09-18
US9974779B2 (en) 2018-05-22
MX2008014771A (es) 2008-11-28
JP2009537595A (ja) 2009-10-29
US20170079968A1 (en) 2017-03-23
CA2652469C (fr) 2016-05-03
FR2901273B1 (fr) 2010-12-24
FR2901273A1 (fr) 2007-11-23
EP2024350A1 (fr) 2009-02-18
CA2652469A1 (fr) 2007-11-29
US9452991B2 (en) 2016-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0711208A2 (pt) compostos, intermediários para a sìtemse dos compostos, processo, composição farmacêutica, uso de um composto e usos
EP0570594B1 (en) Hydroxamic acid derivative based on aromatic sulfonamide
AU2005291297B2 (en) New histone deacetylases inhibitors
ES2602615T3 (es) Agentes antibacterianos
JP4619791B2 (ja) ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
WO2008004798A1 (en) Compounds that inhibit hif-1 activity, the method for preparation thereof and the pharmaceutical composition containing them as an effective component
CZ26297A3 (cs) Arylthiolové sloučeniny jako antibakteriální a antivirová činidla
US8440833B2 (en) Human papilloma virus inhibitors and pharmaceutical compositions containing same
NZ508229A (en) Hydroxamic acid derivatives as inhibitors of the production of human soluble CD23 and the TNF release for treating autoimmune diseases or allergies
EP2933254A1 (en) Novel compound, pharmaceutically acceptable salt or optical isomer thereof, method for preparing same, and pharmaceutical composition for prevention or treatment of viral diseases containing same as active ingredient

Legal Events

Date Code Title Description
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according art. 34 industrial property law
B08F Application fees: dismissal - article 86 of industrial property law

Free format text: REFERENTE A 12A ANUIDADE.

B08K Lapse as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi (acc. art. 87)

Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2516 DE 26-03-2019 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.