MX2008014771A

MX2008014771A - Derivados de piperidina como inhibidores del virus del papiloma humano.

Info

Publication number: MX2008014771A
Application number: MX2008014771A
Authority: MX
Inventors: Jean-Michel Gauthier; Delphine Compere; Marta Blumenfeld
Original assignee: Anaconda Pharma
Priority date: 2006-05-19
Filing date: 2007-05-18
Publication date: 2008-11-28
Also published as: JP2009537595A; CA2652469A1; CN101466693B; US20170079968A1; DK2024350T3; CA2652469C; US8207373B2; US9452991B2; BRPI0711208A2; PT2024350E; US20120220633A1; CN101466693A; US20180021318A9; FR2901273B1; US9974779B2; FR2901273A1; AR061027A1; JP5399237B2; WO2007135106A1; US20090209586A1

Abstract

Los inhibidores del HPV con fórmula (I), en donde G1 representa un enlace o una cadena hidrocarbonada posiblemente sustituida con uno o dos grupos alquilo, G2 representa un grupo (véase la fórmula Ia+Ib) o R representa un hidrógeno, un alquilo, halógenoalquilo o un radical del profármaco tal como carbamato, acetilo o dialquilaminometilo, G represente un enlace o una cadena hidrocarbonada posiblemente sustituida con uno o dos alquilos, W representa un oxígeno o azufre, R1 y R2 representan cada uno, un grupo elegido de entre hidrógeno, halógeno, hidroxilo, tio, alcoxi, halógenoalcoxi, alquiltio, halógenoalquiltio, amino, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, alquilo o halógenoalquilo, R3 representa un ácido o un radical del profármaco de la función ácido o un bioisóstero de la función ácido, A representa un grupo arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o un heterociclo, cada uno posiblemente sustituido, y B representa un arilo o un heterociclo con 6 cadenas, cada uno posiblemente sustituido, y sales farmacéuticamente aceptables.

Description

DERIVADOS DE PIPERIDINA COMO INHIBIDORES DEL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO La presente invención se relaciona con nuevos compuestos antivirales dirigidos contra el virus del papiloma, con composiciones farmacéuticas que contienen los mismos, con su método de preparación e intermediarios de síntesis, asi como con su uso para tratar o prevenir una infección por el virus del papiloma. Los viruses del papiloma son viruses sin cubierta, el genoma de los cuales se forma por el ADN de doble hebra de aproximadamente 8 kb. Están ampliamente dispersos en la naturaleza y causan lesiones epiteliales en los humanos, así como en muchos animales, incluyendo conejos, caballos, perros y especies de bovinos. Más de cien viruses del papiloma humano (HPV) se han descrito. Son clasificados dependiendo de su sitio de infección. Aproximadamente 30 HVP se han aislado de las mucosas anogenitales (cérvix del útero, vagina, vulva, pene, ano, recto). Los otros HPV están asociados con lesiones en la piel. Los HPV con tropismo cutáneo incluyen, i.a., HPV1 , HPV2, HPV3, HPV4, HPV5, HPV7, HPV8, HPV9, HPV10, HPV12, HPV14, HPV15, HPV17, HPV19, HPV20, HPV21 , HPV22, HPV23, HPV24, HPV25, HPV26, HPV27, HPV28, HPV29, HPV38, HPV41 , HPV47, HPV49. Están asociados con lesiones tales como verrugas (verruga común, verruga plantar, verruga mirmecia, verruga superficial, verruga plana,...), y enfermedades tales como epidermodisplasia verruciforme.

Los HPV del tipo mucogenital están involucrados en las enfermedades laríngeas y anogenitales incluyendo ciertos cánceres. Con frecuencia son clasificados como HPV de alto riesgo y HPV de bajo riesgo, con referencia al tipo de lesiones con los cuales están asociados. Los HPV de bajo riesgo incluyen, ¡.a., HPV6, HPV11 , HPV13, HPV32, HPV34, HPV40, HPV42, HPV43, HPV44, HPV53, HPV54, HPV55, HPV57, HPV58, HPV74, HPV91. Los HPV de bajo riesgo están asociados con lesiones benignas tales como condilomas (verrugas genitales, tales como condilomas acuminados y condilomas planos), papilomas laríngeos, de la conjuntiva o bucales u otras lesiones epiteliales tales como neoplasias intraepiteliales de bajo grado o papilomatosis respiratorias recurrentes, y más raramente, con papulosis bowenoíde o neoplasias intraepiteliales de alto grado con carcinomas. Los HPV de alto riesgo incluyen, La., HPV16, HPV18, HPV31 , HPV33, HPV35, HPV39, HPV45, HPV51 , HPV52, HPV56, HPV59, HPV61 , HPV62, HPV66, HPV67, HPV68, HPV72. Están involucrados en lesiones intraepiteliales de bajo grado que pueden desarrollarse en lesiones de grado mayor hasta cánceres, en particular, cáncer del cérvix uterino y otros cánceres anogenitales. Las infecciones genitales por HPV son las infecciones transmitidas sexualmente más frecuentes en el mundo, incluyendo en los países desarrollados, con más de 20 millones de personas infectadas en los Estados Unidos. La prevalencia de las infecciones por HPV varía de 3-42% dependiendo de los países y afecta a 10-20% de la población sexualmente activa en los países industrializados. En parte de esta población la infección persiste, y puede conducir a cánceres en el caso de los HPV de alto riesgo. La prevalencia de las verrugas genitales (condilomas) se estima que es de 1 -2% en la población sexualmente activa de los países industrializados, es decir, aproximadamente 3,500,000 nuevos casos cada año en estos países y 28,000,000 en todo el mundo. Las verrugas genitales pueden encontrarse en partes del cuerpo que comprende el ano, vulva, vagina, cérvix del útero o pene o cuerpos periféricos a los mismos. Los tratamientos de las verrugas genitales están basados en varias estrategias, de la destrucción física (crioterapia, láser con CO2, electrocirugía, escisión quirúrgica), aplicación de agentes citotóxicos (TCA, podofilina, podofilox), hasta la aplicación de agentes inmunomoduladores (interferon, imiquimod). Sin embargo, ninguno de estos métodos elimina completamente todas las partículas virales, y se observan proporciones significativas de recurrencia, acompañadas por severos efectos secundarios con las presentes estrategias terapéuticas. Esto refuerza la necesidad de nuevas estrategias para controlar o eliminar las infecciones por los viruses del papiloma. A diferencia de lo que existe en el tratamiento de otras enfermedades virales, tales como aquéllas causadas por el VIH, viruses del herpes o los viruses de la influenza, hasta la fecha, no hay un tratamiento antiviral que seleccione de manera específica los patógenos virales que son los viruses del papiloma. Los viruses del papiloma infectan los epitelios con múltiples estratos y su ciclo viral está relacionado estrechamente con la organogénesis de estos órganos y con la diferenciación de los queratinocitos. Después de la infección, el genoma viral está presente y es replicado en un pequeño número en las células básales del epitelio. Conforme las células se diferencian gradualmente, la expresión de los genes virales y el número de copias del genoma viral se incrementa hasta la expresión de los genes del cápside viral y la formación de viriones infecciosos en la totalidad de los queratinocitos diferenciados. El genoma de los HPV potencialmente codifica aproximadamente diez proteínas. Las proteínas expresadas inicialmente, E1 y E2, están involucradas en la replicación del genoma viral y la regulación de la expresión de los genes virales. Las otras proteínas iniciales de estos viruses (E4, E5, E6, E7) tienen funciones con relación a la proliferación de las células o los papeles que aún no se han explicado completamente. La existencia de las proteínas E3 y E8 todavía es incierta. Las proteínas posteriores L1 y L2 son aquéllas que forman la cápside viral. Las únicas 2 proteínas virales requeridas y suficientes para replicar los HPV son E1 y E2. Son capaces de formar un complejo E1/E2 y de unirse al origen de replicación (Oh) de los HPV, una secuencia contenida en el genoma viral y que porta sitios cercanos reconocidos por E1 y por E2. E2 es capaz de unirse con afinidad muy alta los sitios de E2, mientras que E1 , sola, no tiene una afinidad muy alta por los sitios E1. La interacción entre E1 y E2 incrementa la unión de E1 en el Oh mediante la unión cooperativa al ADN. Una vez que se une al ADN, E1 ya no interactúa más con E2, sino que forma un hexámero. Las actividades de la helicasa y la ATPasa de E1 permiten el despliegue del ADN viral que a continuación se replica por el mecanismo de replicación celular. Los inventores han buscado desarrollar moléculas pequeñas que inhiban la replicación de los HPV, de manera preferida con un bajo riesgo, interfiriendo notablemente con la formación del complejo entre las proteínas E1 y E2. Una solución se encontró elaborando nuevos derivados. El objeto de la presente invención son estos derivados novedosos, su síntesis, así como su uso en composiciones farmacéuticas capaces de ser utilizadas en la prevención y tratamiento de patologías relacionadas con la inhibición de la replicación del HPV, tales como por ejemplo, HPV1 , HPV2, HPV3, HPV4, HPV5, HPV7, HPV8, HPV9, HPV10, HPV12, HPV14, HPV15, HPV17, HPV19, HPV20, HPV21 , HPV22, HPV23, HPV24, HPV25, HPV26, HPV27, HPV28, HPV29, HPV38, HPV41 , HPV47, HPV49, HPV6, HPV1 1 , HPV13, HPV32, HPV34, HPV40, HPV42, HPV43, HPV44, HPV53, HPV54, HPV55, HPV57, HPV58, HPV74, HPV91 , HPV16, HPV18, HPV31 , HPV33, HPV35, HPV39, HPV45, HPV51 , HPV52, HPV56, HPV59, HPV61 , HPV62, HPV66, HPV67, HPV68, HPV72, de manera preferida, HPV de bajo riesgo tales como HPV6, HPV11 , HPV13, HPV32, HPV34, HPV40, HPV42, HPV43, HPV44, HPV53, HPV54, HPV55, HPV57, HPV58, HPV74, HPV91. Los derivados novedosos, objetos de la presente invención, son activos contra el virus del papiloma. Estos también son capaces de inhibir la interacción de E1/E2. Dentro del alcance de la presente invención, se proporcionan las siguientes definiciones: "Alquilo" o "Alk" significa una cadena de hidrocarbono saturado, monovalente o divalente, lineal o ramificada, que comprende de 1-6 átomos de carbono, tales como el grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, ter-butilo, metileno, etileno, propileno... "Acilo" significa un grupo -COR, en donde R es un grupo alquilo como se definió al principio o un grupo fenilo, por ejemplo, un grupo acetilo, etilcarbonilo, benzoilo... "Acilamino" significa un grupo -NHC(O)R, en donde R es un grupo alquilo como se definió al principio. Acilaminoalquilo" significa un grupo -AlkNHC(O)R, en donde Alk y R son grupos alquilo como se definió al principio. "Alcoxi" significa un grupo -Oalk, en donde Alk es un grupo alquilo como se definió al principio. Alcoxi comprende, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propiloxi, ter-butiloxi...

"Arilo" significa un sistema aromático monocíclico o biciclico que comprende de 4-10 átomos de carbono, entendiéndose que en el caso de un sistema biciclico, uno de los anillo tiene un carácter aromático y el otro anillo es aromático o no saturado. Arilo comprende, por ejemplo, grupos fenilo, naftilo, indenilo, benzociclobutenilo, ... "Heterociclo" significa un sistema monocíclico o biciclico saturado, no saturado o aromático, fusionado, espirofusionado o puenteado con 3-12 miembros, que comprende 1-4 heteroátomos, ya sea idénticos o diferentes, seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y posiblemente contiene 1 ó 2 grupos oxo o tioxo, entendiéndose que en el caso de un sistema biciclico, uno de los anillos puede tener un carácter aromático y el otro anillo es aromático o no saturado. Heterociclo comprende, por ejemplo, los grupos piperidilo, piperazilo, furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidilo, piracinilo, piradizinilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzo[1 ,2,5]tiadiazolilo, benzo[1 ,2,5]oxadiazolilo, [1 ,2,3]triazolilo, [1 ,2,4]triazolilo, ... "Alquiltio" significa un grupo -Salk, en donde Alk es un grupo alquilo como se definió al principio. Alquiltio comprende, por ejemplo, metiltio, etiltio, isopropiltio, heptiltio,... "Arilalquilo" significa un grupo -Alk-Ar, en donde Alk representa un grupo alquilo como se definió al principio, y Ar representa un grupo arilo como se definió al principio.

"Atomo de halógeno" significa un átomo de flúor, bromo, cloro o yodo. "Cicloalquilo" significa un sistema monocíclico o bicíclico saturado, fusionado o puenteado, que comprende 3-12 átomos de carbono, tales como el grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo, decalinilo, norbornilo,... "Cicloalquenilo" significa un sistema monocíclico o bicíclico no saturado, fusionado o puenteado, que comprende 3-12 átomos de carbono, tales como el grupo ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo,... "Monoalquilamino" significa un grupo -NHAIk, en donde Alk es un grupo alquilo como se definió al principio. "Dialquilamino" significa un grupo -NAIkAlk', en donde Alk y Alk', cada uno representa, manera independiente uno del otro, un grupo alquilo como se definió al principio. "Monoalquilamida" significa un grupo -C(0)NHAIk, en donde Alk es un grupo alquilo como se definió al principio. "Dialquilamida" significa un grupo -C(O)NAIkAlk', en donde Alk y Alk' representa cada uno de manera independiente uno del otro un grupo alquilo como se definió al principio. "N-cicloalquilo" significa un radical cicloalquilo como se definió al principio, que comprende un átomo de nitrógeno, unido al resto de la molécula a través de este átomo. N-cicloalquilo, por ejemplo, comprende el grupo piperid-1 -ilo o pirrolid-1-ilo. "N-cicloalquenilo" significa un radical cicloalquenilo como se definió al principio, que comprende un átomo de nitrógeno, unido al resto de la molécula a través de este átomo. N-cicloalquenilo, por ejemplo, comprende el grupo tetrahidropiridin-1-ilo. "Haloalquilo" significa una cadena de hidrocarbono saturado, lineal o ramificada, que comprende 1-6 átomos de carbono y sustituido con 1 -6 átomos de halógeno tales como el grupo trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo,... "Haloalcoxi" significa una cadena de hidrocarbono saturado, ramificada o lineal, que comprende 1-6 átomos de carbono y sustituida con 1 -6 átomos de halógeno, la cadena está unida al compuesto a través de un átomo de oxígeno, tal como el grupo trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi,... "Haloalquiltio" significa una cadena de hidrocarbono saturado, lineal o ramificada, que comprende 1-6 átomos de carbono y sustituida con 1-6 átomos de halógeno, la cadena estando unida a través del átomo de azufre, tal como el grupo trifluorometiltio,... "Grupo protector" o "grupo de protección", significa el grupo que bloquea de manera selectiva el sitio reactivo en un compuesto multifuncional, de manera que una reacción química puede llevarse a cabo de manera selectiva en otro sitio reactivo no protegido, en el sentido convencionalmente asociado con lo último en la síntesis química.

"Isomerismo" significa compuestos que tienen fórmulas moleculares idénticas pero que difieren en naturaleza o en la secuencia de unión de sus átomos o en el arreglo de sus átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en el arreglo de sus átomos en el espacio son designados como "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes especulares uno del otro se designan como "diastereoisómeros", y los estereoisómeros que son imágenes no superpuestas en un espejo se designan como "enantiómeros" o isómeros ópticos. "Estereoisómeros" se refiere a racematos, enantiómeros y diastereoisómeros. "Farmacéuticamente aceptable" significa que es generalmente seguro, no tóxico, y que no es biológicamente indeseable, tanto para uso veterinario y para uso farmacéutico humano. "Sales farmacéuticamente aceptables" de un compuesto significan sales que son farmacéuticamente aceptables como se define en la presente y que tienen la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Deberá entenderse que todas las referencias a las sales farmacéuticamente aceptables comprenden las formas de adición del solvente (solvatos) o las formas cristalinas (formas polimorfas) tales como se define en la presente, de las mismas sales de adición de ácido o de bases. Una revisión de las sales farmacéuticamente aceptables se describe de manera notable en J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1 -19. "Acidos farmacéuticamente aceptables" significa las sales de ácido no tóxicas derivadas de ácidos orgánicos o minerales. Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables, puede hacerse mención de manera no limitante, de los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, nítrico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succinico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metansulfónico, canfórico, benzoico, toluensulfónico,... "Bases farmacéuticamente aceptables" significa sales básicas no tóxicas derivadas de bases orgánicas o minerales, formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto principal es reemplazado por un ion metálico o se coordina a una base orgánica. Entre las bases farmacéuticamente aceptables, puede hacerse mención de manera no limitante al hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de calcio, trietilamina, terbutilamina, dietilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, dibenciletilendiamina, piperidina, pirrolidina, morfolina, piperacina, bencilamina, arginina, lisina, histidina, glucosamina, hidróxidos de amonio cuaternario,... Por "profármaco" significa un derivado químico del compuesto objeto de la presente invención, que genera in vivo el compuesto mediante una reacción química espontánea con el medio fisiológico, de manera notable mediante una reacción enzimática, una fotolisis y/o una reacción metabólica. Por "radical del profármaco de la función ácido" se entiende un grupo funcional lábil que generará in vivo una función ácido tras separarse del compuesto objeto de la presente invención, mediante una reacción química espontánea con el medio fisiológico, especialmente mediante una reacción enzimática, fotolisis y/o una reacción metabólica. Los radicales del profármaco con una función ácida comprenden especialmente un grupo éster, pivoiloximetilo, acetoximetilo, ftalidilo, indanilo, metoximetilo o 5-R-2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-ilmetilo. Otros ejemplos se describen en T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975) y en "Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application", editado por E. B. Roche, Pergamon Press: New York, 14-21 (1987). En la presente solicitud de patente, los compuestos químicos se nombran de acuerdo con la nomenclatura IUPAC (La Unión Internacional de Química Pura y Aplicada). El objeto de la presente invención es un compuesto de fórmula (I): así como sus estereoisómeros, en donde: d representa un enlace o una cadena de hidrocarbono saturada saturada, ramificada o lineal, que comprende 1 -4 átomos de carbono, sustituida opcionalmente con uno o dos grupos alquilo, de manera preferida idénticos, G2 representa un grupo R o W , en donde: • R representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, haloalquilo, o un radical del profármaco, tal como carbamato, acetilo, dialquilaminoetilo o -CH2-O-CO-Alk, • G representa un enlace o una cadena de hidrocarbono saturada o no saturada, lineal o ramificada, que comprende 1-4 átomos de carbono, sustituida opcionalmente con uno o dos grupos alquilo, de manera preferida idénticos, · W representa un átomo de oxígeno, azufre o NH, Ri y R2 ya sean idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, tio, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, alquilo o haloalquilo, R3 representa un grupo ácido o un radical del profármaco de la función ácido tal como un éster, o además un bioéster de la función ácido, tal como un tetrazol, fosfonato, fosfonamida, sulfonato o sulfonamida, A representa un grupo arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o un heterociclo, cada uno sustituido opcionalmente, y B representa un grupo arilo o un heterociclo de 6 miembros, cada uno sustituido opcionalmente, asi como sus sales farmacéuticamente aceptables, A, como se definió al principio, puede estar sustituido con uno o dos grupos, ya sea idénticos o diferentes, seleccionados de: • un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, • un grupo alcoxi, alquiltio, haloalcoxi, haloalquiltio, hidroxilo, tio, ciano, amino, monoalquilamino o dialquilamino, un grupo -SOnR', -COR', -CO2R', -OCOR', -CONR'R", -NR'COR" o -NR'SO2R", en donde R' y R" representa cada uno de manera independiente uno del otro un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, haloalquilo, y n tiene el valor de 1 ó 2, • un grupo alquilo o haloalquilo, el grupo alquilo estando sustituido opcionalmente con un grupo ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino o acilamino, • un grupo arilo, arilalquilo, -X-arilo, -X-arilalquilo o -Alk-X-arilo, en donde X representa -O-, -NH-, -N(Alk)-, -N(COCH3)-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO- o -CONH-, cada uno sustituido en la porción arilo con uno o dos sustituyentes, ya sea idénticos o diferentes, seleccionados de: un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, un grupo alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, tio, alquiltio, haloalquiltio, hidroxilo, ciano, acilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino, ácido, éster, amida, mono o dialquilamida, ^ un grupo -SOn \ -COR', -CO2R', -OCOR', -CONR'R", -NR'COR" o -NR'SO2R", en donde R' y R" representa cada uno de manera independiente uno del otro un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, haloalquilo, y n tiene el valor de 1 ó 2, • un grupo heterociclo, -Alk-heterociclo, -X-heterociclo, -X-Alk-heterociclo o -Alk-X-heterociclo, en donde X representa -O-, -NH-, -N(Alk)-, -N(COCH3)-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO- o -CONH-, cada uno sustituido opcionalmente en la porción heterociclo con uno o dos sustituyentes, ya sea idénticos o diferentes, seleccionados de: un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, un grupo alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, tio, alquiltio, haloalquiltio, hidroxilo, ciano, acilo, amino, monoalquilo o dialquilamino, ácido, éster, amida, mono o dialquilamida, o un grupo -SOnR\ -COR', -CO2R', -OCOR', -CONR'R", -NR'COR" o -NR'SO2R", en donde R' y R" representa cada uno de manera independiente uno del otro un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, haloalquilo, y n tiene el valor de 1 ó 2, • un grupo cicloalquilo, -Alk-cicloalquilo, cicloalquenilo, -Alk-cicloalquenilo, -X-cicloalquilo, -X-Alk-cicloalquilo, -X-cicloalquenilo, -X-Alk-cicloalquenilo, -Alk-X-cicloalquilo, -Alk-X-cicloalquenilo, en donde X representa -O-, -NH-, -N(Alk)-, -N(COCH3)-. -S-, -SO-, -S02-, -CO- o -CONH-, cada uno sustituido opcionalmente en la porción cíclica con uno o dos sustituyentes, ya sea idénticos o diferentes, seleccionados de: un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, un alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, tio, alquiltio, haloalquiltio, hidroxilo, ciano, acilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino, ácido, éster, amida, mono o dialquilamida, u oxo o, ? un grupo -SO„R\ -COR', -CO2R', -OCOR', -CONR'R", -NR'COR" o -NR'SO2R", en donde R" y R" representa cada uno de manera independiente uno del otro un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, haloalquilo, y n tiene el valor de 1 ó 2, B como se definió al principio puede ser un arilo o un heterociclo de 6 miembros, sustituido en la posición orto con un grupo R4 y sustituido opcionalmente con un grupo R5, en donde: • R4 representa: un grupo alquilo, -NHAIk, -NAIkAlk', -NHcicloalquilo o -NAIkcicloalquilo, Alk y Alk' siendo idénticos o diferentes, un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo, N-cicloalquilo o N-cicloalquenilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes, ya sea idénticos o diferentes, seleccionados de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, tio, alquiltio, haloalquiltio, hidroxilo, ciano, acilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino, ácido, éster, amida, mono o dialquilamida, oxo o -X-arilo, y en donde X representa -O-, -NH-, -N(Alk)-, -N(COCH3)-, -S-, -SO-, S02-, -CO- o -CONH-, o ^ un grupo arilo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes, ya sea idénticos o diferentes, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, tio, alquiltio, haloalquiltio, hidroxilo, ciano, acilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino, ácido, éster, amida, mono o dialquilamida o -X-arilo, en donde X representa -O-, -NH-, -N(Alk)-, -N(COCH3)-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO- o -CONH-, • R5 representa: un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, tio, alquiltio, haloalquiltio, amino, monoalquilamino, dialquilamino, -NHacilo, ciano, acilo, ácido, éster, amida, monoalquilamida o dialquilamida, un grupo alquilo o haloalquilo, el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo ciano, hidroxilo, alcoxi, ácido o éster, ^ un grupo -SOnAlk, -SOnNH2, -SOnNHAIk o - SOnNAIkAlk', en donde n tiene el valor de 1 ó 2, y Alk y Alk' son ya sea idénticos o diferentes, o un grupo piperidina, oxopiperidina, morfolina o además un grupo piperacina sustituido opcionalmente con un grupo alquilo o acilo, Los compuestos preferidos son los compuestos de fórmula (I), en donde: G-\ representa un enlace o una cadena de hidrocarbono saturada o no saturada, lineal o ramificada, que comprende 1 -4 átomos de carbono, sustituida opcionalmente con uno o dos grupos alquilo, de manera preferida idénticos, G2 representa un grupo , en donde: · R representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, haloalquilo, o un radical del profármaco, tal como carbamato, acetilo, dialquilaminoetilo o -CH2-0-CO-Alk, • G representa un enlace o una cadena de hidrocarbono, que comprende 1 -4 átomos de carbono, lineal o ramificada, saturada o no saturada, sustituida opcionalmente con uno o dos grupos alquilo, de manera preferida idénticos, y • W representa un átomo de oxígeno, azufre o NH, Ri y R2 ya sean idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, tio, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, alquilo o haloalquilo, R3 representa un grupo ácido o un radical del profármaco de la función ácido tal como un éster, o además un bioéster de la función ácido, tal como un tetrazol, fosfonato, fosfonamida, sulfonato o sulfonamida, A representa un grupo arilo o heterociclo, cada uno estando sustituido opcionalmente con uno o dos grupos, ya sea idénticos o diferentes, seleccionados de: • un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, • un grupo alcoxi, alquiltio, haloalcoxi, haloalquiltio, hidroxilo, tio, ciano, amino, monoalquilamino o dialquilamino, · un grupo -SOnR', -COR', -C02R\ -OCOR', -CONR'R", -NR'COR" o -NR'SO2R", en donde R' y R" representa cada uno de manera independiente uno del otro un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, haloalquilo, y n tiene el valor de 1 ó 2, • un grupo alquilo o haloalquilo, el grupo alquilo estando sustituido opcionalmente con un grupo ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino o acilamino, • un grupo arilo, arilalquilo, -X-arilo, en donde X representa un grupo -O-, -NH-, -N(Alk)-, -N(COCH3)-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO- o -CONH-, cada uno sustituido en la porción arilo con uno o dos sustituyentes, ya sea idénticos o diferentes, seleccionados de: un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, </ un grupo alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, tio, alquiltio, haloalquiltio, hidroxilo, ciano, acilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino, ácido, éster, amida, mono o dialquilamida, o ? un grupo -SOnR', -COR', -C02R', -OCOR', -CONR'R", -NR'COR" o -NR'S02R", en donde R' y R" representa cada uno de manera independiente uno del otro un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, haloalquilo, y n tiene el valor de 1 ó 2, • un grupo heterociclo, -X-heterociclo, en donde X representa -O-, -NH-, -N(Alk)-, -N(COCH3)-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO- o -CONH-, cada uno sustituido opcionalmente en la porción heterociclo con uno o dos sustituyentes, ya sea idénticos o diferentes, seleccionados de: un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, un alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, tio, alquiltio, haloalquiltio, hidroxilo, ciano, acilo, amino, monoalquilo o dialquilamino, ácido, éster, amida, mono o dialquilamida, o ^ un grupo -SOnR', -COR', -CO2R', -OCOR', -CONR'R", -NR'COR" o -NR'SO2R", en donde R' y R" representa cada uno de manera independiente uno del otro un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, haloalquilo, y n tiene el valor de 1 ó 2, o · un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo, -X-cicloalquilo, -X-cicloalquenilo, en donde X representa un grupo -O-, -NH-, -N(Alk)-, -N(COCH3)-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO- o -CONH-, cada uno sustituido opcionalmente en la porción cíclica con uno o dos sustituyentes ya sea idénticos o diferentes, seleccionados de: un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, un alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, tio, alquiltio, haloalquiltio, hidroxilo, ciano, acilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino, ácido, éster, amida, mono o dialquilamida, u oxo, o ? un grupo -SOnR', -COR', -CO2R', -OCOR', -CONR'R", -NR'COR" o -NR'SO2R", en donde R' y R" representa cada uno de manera independiente uno del otro un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, haloalquilo, y n tiene el valor de 1 ó 2, y B representa un grupo fenilo o piridina: sustituido en la posición orto con un grupo N-cicloalquilo tal como piperidina o con un ciciohexilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes ya sea idénticos o diferentes, seleccionados de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, -X-arilo, en donde X representa -O-, -NH-, -N(Alk)-, -N(COCH3)-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO- o -CONH-, y/o sustituido opcionalmente con un átomo de halógeno o con un grupo alquilo o haloalquilo. Los compuestos los cuales son aún más preferidos son los compuestos de fórmula (I), en donde: Gi representa un enlace o una cadena de hidrocarbono saturada o no saturada, lineal o ramificada, que comprende 1-4 átomos de carbono, sustituida opcionalmente con uno o dos grupos alquilo, de manera preferida idénticos, G2 representa un grupo , en donde: • R representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, haloalquilo, o un radical del profármaco, tal como un carbamato, acetilo, dialquilaminoetilo o -CH2-O-CO-Alk, • G representa un enlace o una cadena de hidrocarbono saturada o no saturada, lineal o ramificada, que comprende 1 -4 átomos de carbono, sustituida opcionalmente con uno o dos grupos alquilo, de manera preferida idénticos, y · W representa un átomo de oxigeno, azufre o NH-, Ri y R2 ya sean idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, tio, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, alquilo o haloalquilo, R3 representa un grupo ácido o un radical del profármaco de la función ácido tal como un éster, o además un bioéster de la función ácido, tal como un tetrazol, fosfonato, fosfonamida, sulfonato o sulfonamida, A representa un grupo arilo sustituido opcionalmente con uno o os grupos, ya sea idénticos o diferentes, seleccionados de: • un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, • un grupo alcoxi, alquiltio, haloalcoxi, haloalquiltio, hidroxilo, tio, ciano, amino, monoalquilamino o dialquilamino, un grupo -SOnR\ -COR', -C02R\ -OCOR', -CONR'R", -NR'COR" o -NR SO2R", en donde R' y R" representa cada uno de manera independiente uno del otro un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, haloalquilo, y n tiene el valor de 1 ó 2, « un grupo alquilo o haloalquilo, el grupo alquilo estando sustituido opcionalmente con un grupo ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino o acilamino, • un grupo arilo, arilalquilo, -X-arilo, en donde X representa -O-, -NH-, -N(Alk)-, -N(COCH3)-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO- o -CONH-, cada uno sustituido en la porción arilo con uno o dos sustituyentes, ya sea idénticos o diferentes, seleccionados de: un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, ^ un grupo alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, tio, alquiltio, haloalquiltio, hidroxilo, ciano, acilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino, ácido, éster, amida, mono o dialquilamida, o un grupo -SOnR', -COR', -C02R\ -OCOR', -CONR'R", -NR'COR" o -NR'SO2R", en donde R' y R" representa cada uno de manera independiente uno del otro un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, haloalquilo, y n tiene el valor de 1 ó 2, • un grupo heterociclo, -X-heterociclo, en donde X representa -O-, -NH-, -N(Alk)-, -N(COCH3)-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO- o -CONH-, cada uno sustituido opcionalmente en la porción heterociclo con uno o dos sustituyentes, ya sea idénticos o diferentes, seleccionados de: un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, un alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, tio, alquiltio, haloalquiltio, hidroxilo, ciano, acilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino, ácido, éster, amida, mono o dialquilamida, o ^ un grupo -SOnR\ -COR', -CO2R', -OCOR', -CONR'R", -NR'COR" o -NR'SO2R", en donde R' y R" representa cada uno de manera independiente uno del otro un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, haloalquilo, y n tiene el valor de 1 ó 2, o « un grupo cicloalquilo o -X-cicloalquilo, en donde X representa -O-, -NH-, -N(Alk)-, -N(COCH3)-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO- o -CONH-, cada uno sustituido opcionalmente en la porción cíclica con uno o dos sustituyentes, ya sea idénticos o diferentes, seleccionados de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, tio, alquiltio, haloalquiltio, hidroxilo, ciano, acilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino, ácido, éster, amida, mono o dialquilamida u oxo, y B representa un grupo fenilo o piridina: sustituido en la posición orto con un grupo N-cicloalquilo tal como piperidina con un ciclohexilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes, ya sea idénticos o diferentes, seleccionados de un átomo de hidrógeno, un alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, -X-arilo, en donde X representa un grupo -O-, -NH-, -N(Alk)-, -N(COCH3)-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO- o -CONH-, y/o sustituido opcionalmente con un átomo de halógeno o con un grupo alquilo o haloalquilo. Los compuestos más preferidos son los compuestos de fórmula (I), en donde: G1 representa un enlace o una cadena de hidrocarbono saturada 0 no saturada, lineal o ramificada que comprende 1-4 átomos de carbono, sustituida opcionalmente con uno o dos grupos alquilo, de manera preferida idénticos, de manera preferida un enlace o una cadena de hidrocarbono que comprende uno o dos átomos de carbono, G2 representa un grupo . en donde n es un entero comprendido entre 1 y 4, y m es un entero que tiene el valor de 1 ó 2, de manera preferida n tiene el valor de 1 ó 2, R1 representa un grupo alcoxi, tal como metoxi, de manera preferida en la posición orto con relación a R3, R2 representa un átomo de hidrógeno o halógeno, tal como cloro o bromo, o un grupo alquilo, tal como metilo, de manera preferida en la posición meta con relación a R3, R3 representa un grupo ácido o éster, A representa un grupo arilo tal como fenilo, de manera preferida sustituido: en la posición meta o para con: • un átomo de halógeno o un grupo alquilo, haloalquilo, ciano, alcoxi, haloalcoxi, acilaminoalquilo o un grupo -XR, en donde X representa un grupo -O-, -NH-, -N(Alk)-, -N(COCH3)-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO- o -CONH-, y R representa un grupo arilalquilo, cicloalquilo o arilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes, ya sea idénticos o diferentes, tal como un átomo de halógeno, un grupo alcoxi, alquilo, haloalquilo, ciano, acilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino, ácido, éster, amida, mono o dialquilamida, o un grupo -SOnR\ -OCOR', -NR'-COR" o - R'SO2R", en donde R' y R" representa cada uno de manera independiente uno del otro un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, haloalquilo, y n tiene el valor de 1 ó 2, o • un grupo cicloalquilo, arilo, arilalquilo o heterociclo, de manera preferida N-cicloalquilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes, ya sea idénticos o diferentes, tal como un átomo de halógeno, un grupo alcoxi, alquilo, haloalquilo, ciano, acilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino, ácido, éster, amida, mono o dialquilamida, o un grupo -SOnR\ -OCOR', -NR'COR" o -NR'S02R"', en donde R' y R" representa cada uno de manera independiente uno del otro un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, haloalquilo y n tiene el valor de 1 ó 2, y/o en la posición orto o meta con un grupo alquilo, y B representa un grupo arilo, de manera preferida un fenilo, • sustituido en la posición orto con un grupo heterociclo, de manera preferida un N-cicloalquilo, tal como un grupo piperidina, y/o • sustituido en la posición orto con un grupo alquilo, tal como un metilo. Los compuestos más preferidos son los compuestos de fórmula (I), en donde: Gi representa un enlace o una cadena de hidrocarbono saturada o no saturada, lineal o ramificada, que comprende 1-4 átomos de carbono, sustituida opcionalmente con uno o dos grupos alquilo, de manera preferida idénticos, de manera preferida un enlace o una cadena de hidrocarbono que comprende 1 ó 2 átomos de carbono, G2 representa un grupo H en donde n es un entero comprendido entre 1 y 4, y m es un entero que tiene el valor de 1 ó 2, de manera preferida n tiene el valor de 1 ó Ri representa un grupo alcoxi, tal como metoxi, de manera preferida en la posición orto con relación a R3, R2 representa un átomo de hidrógeno o halógeno, tal como cloro o bromo, o un grupo alquilo, tal como metilo, de manera preferida en la posición meta con relación a R3, R3 representa un grupo ácido o éster, A representa un grupo arilo tal como fenilo, de manera preferida sustituido: en la posición meta o para con: • un átomo de halógeno o un grupo ciano, alcoxi, haloalcoxi, acilaminoalquilo o -XR, en donde X representa -O-, -S-, -SO-, -SO2- o -CO- y R representa un grupo arilalquilo, cicloalquilo o arilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes, ya sea idénticos o diferentes, tal como un átomo de halógeno, un grupo alcoxi o acilo, o • un grupo cicloalquilo, arilo o arilalquilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes, ya sea idénticos o diferentes, tales como un grupo acilo o alcoxi, y y/o en la posición orto o meta con un grupo alquilo, y B representa un grupo arilo, de manera preferida un fenilo, • sustituido en la posición orto con un grupo heterociclo, de manera preferida un N-cicloalquilo, tal como un grupo piperidina, y/o • sustituido en la posición orto con un grupo alquilo, tal como metilo.

Los compuestos más preferidos son los compuestos de fórmula (I), en donde: d representa un enlace o una cadena de hidrocarbono saturada o no saturada, lineal o ramificada, que comprende 1-4 átomos de carbono, sustituida opcionalmente con uno o dos grupos alquilo, de manera preferida idénticos, de manera preferida un enlace o una cadena de hidrocarbono que comprende 1 ó 2 átomos de carbono, G2 representa un grupo H en donde n es un entero comprendido entre 1 y 4, de manera preferida n tiene el valor de 1 , Ri representa un grupo alcoxi, tal como metoxi, de manera preferida en la posición orto con relación a R3, R2 representa un átomo de hidrógeno o halógeno, tal como cloro o bromo, o un grupo alquilo, tal como metilo, de manera preferida en la posición meta con relación a R3, R3 representa un grupo ácido o éster, A representa un grupo arilo, tal como un fenilo, de manera preferida sustituido en la posición meta o para con: • un átomo de halógeno o un grupo alcoxi, haloalcoxi o -XR, en donde X representa -O- y R representa un grupo arilalquilo, cicloalquilo o arilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes, ya sea idénticos o diferentes, tales como un átomo de halógeno, un grupo alcoxi o acilo, o • un grupo cicloalquilo, arilo o arilalquilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes, ya sea idénticos o diferentes, tal como un grupo acilo, y B representa un grupo arilo, de manera preferida un fenilo, • sustituido en la posición orto con un grupo heterociclo, de manera preferida un N-cicloalquilo, tal como un grupo piperidina, y/o • sustituido en la posición orto con un grupo alquilo, tal como un metilo.

Los compuestos aún más preferidos se agrupan en el Cuadro I: CUADRO I 1 Clorhidrato del ácido 5-bromo-2-metoxi-4-[N-(4-metoxi-fenil)-N-(2- (piperidin-1-il-fenil)-hidracinocarbonil-metil]-benzoico 2 Clorhidrato del ácido 5-bromo-2-metoxi-4-[N-(2-piperidin-1-il-fenil)- N-(4-trifluorometoxi-fenil)-hidracinocarbonil-metil]-benzoico 3 Clorhidrato del ácido 5-bromo-2-metoxi-4-[N-(3-metoxi-bencil)-N- (2-piperidin-1-il-fenil)-hidracinocarbonilmetil]-benzoico 4 Clorhidrato del ácido 4-[N-(4-benciloxi-fenil)-N-(2-piperidin-1-il- fenil)hidracinocarbonilmetil]-5-bromo-2-metoxi-benzoico 5 Clorhidrato del ácido 5-bromo-4-{N-[4-(4-fluoro-fenoxi)-fenil]-N-(2- piperidin-1-il-fenil)hidracinocarbonilmetil}-2-metoxi-benzoico 6 Clorhidrato del ácido 5-bromo-2-metoxi-4-{N-[2-(4-metoxi-fenil)- etil]-N-2-piperidin-1-il-fenil)-hidracino-carbonilmetil}-benzoico 7 Clorhidrato del ácido 5-bromo-2-metoxi-4-[N-(4-metoxi-fenil)-N-(2- metil-6-piperidin-1-il-fenil)-hidracino-carbonilmetil]-benzoico 5-Bromo-2-metoxi-4-[N-(4-metoxi-fenil)-N-(2-metil-6-piperidin-1 -il- fen¡l)-hidracino-carbon¡lmetil]-benzoato de metilo Clorhidrato del ácido 5-bromo-2-metoxi-4-[N-(4-metoxi-bencil)-N- (2-piperidin-1-il-fenil)-hidracinocarbonilmetil]-benzoico Clorhidrato del ácido 5-bromo-4-[N-(4-ciclohexil-fenil)-N-(2- piperidin-1-il-fenil)-hidracinocarbonilmetil]-2-metoxi-benzoico Clorhidrato del ácido 5-bromo-2-metoxi-4-[N-(2-metil-6-piper¡din-1- il-fenil)-N-(4-trifluorometoxi-fenil)-hidracino-carbonilmetil]-benzoico Clorhidrato del ácido 5-bromo-2-metoxi-4-[N-(4'-metoxi-bifenil-4-il)- N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidracinocarbonil-metil]-benzoico Clorhidrato del ácido 5-bromo-4-[N-(4-ciclohexiloxi-fenil)-N-(2- piperidin-1-il-fenil)-hidracinocarbonilmetil]-2-metoxi-benzoico Clorhidrato del ácido 5-bromo-2-metoxi-4-[N-(4-fenoxi-fenil)-N-(2- piperidin-1-il-fenil)-hidracinocarbonilmetil]-benzoico Clorhidrato del ácido 5-bromo-4-{N-[4-(4-cloro-fenoxi)-fenil]-N- (2-piperidin-1-il-fenil)-hidracinocarbonilmetil}-2-metoxi-benzoico Clorhidrato del ácido 4-{N-[4-(4-fluoro-fenoxi)-fenil]-N-(2-metil-6- piperidin-1-il-fenil)-hidracinocarbonilmetil}-2-metoxi-benzoico Clorhidrato del ácido 5-bromo-4-{N-[4-(4-fluoro-fenoxi)-fenil]-N- (2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-hidracino-carbonil-metil}-2-metoxi- benzoico a 5-Bromo-4-{N-[4-(4-fluoro-fenoxi)-fenil]-N-(2-metil-6-piperidin-1-il- fenil)-hidracino-carbonil-metil}-2-metoxi-benzoato de metilo Clorhidrato del ácido 4-[N-(4-bencil-fenil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)- hidracinocarbonilmetil]-5-bromo-2-metoxi-benzoico Clorhidrato del ácido 4-[N-(4-bromo-fenil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)- hidracinocarbonilmetil]-5-cloro-2-metoxi-benzoico Clorhidrato del ácido 4-[N-(3'-acetil-bifenil-4-il)-N-(2-piperidin-1-il- fenil)-hidracinocarbonilmetil]-5-cloro-2-metoxi-benzoico Clorhidrato del ácido 4-[N-(4'-acetil-bifenil-4-il)-N-(2-piperidin-1-il- fenil)-hidracinocarbonilmetil]-5-cloro-2-mexoti-benzoico Clorhidrato del ácido 5-bromo-2-metoxi-4-[N-(3-fenoxi)-fenil]-N-(2- piperidin-1-il-fenil)-hidracinocarbonilmetil]-benzoico Clorhidrato del ácido 5-bromo-2-metoxi-4-[N-(4-fenilsulfanil)-fenil]- N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidracinocarbonilmetil]-benzoico Clorhidrato del ácido 4-[N-(4-bencensulfonil-fenil)-N-(2-piperidin-1- il-fenil)-hidracinocarbonilmetil]-5-bromo-2-metoxi-benzoico Clorhidrato del ácido 4-[N-(4-bencensulfinil-fenil)-N-(2-piperidin-1-il- fenil)-hidracinocarbonilmetil]-5-bromo-2-metoxi-benzoico Clorhidrato del ácido 2-metoxi-4-{(E)-2-[N-(4-metoxi-fenil)-N-(2- metil-6-piperidin-1-il-fenil)-hidracinocarbonil]-vinil}-benzoico Clorhidrato del ácido 5-bromo-2-metoxi-4-{(E)-2-[N-(4-metoxi-fenil)- N-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-hidracino-carbonil]-vinil}-benzoico I Clorhidrato del ácido 4-[N-(4-bencil-fenil]-N-(2-metil-6-piperidin-1-il- fenil)-hidracinocarbonilmetil]-5-bromo-2-metoxi-benzoico 28 Clorhidrato del ácido 5-bromo-2-metoxi-4-[N-(4'-metoxi-bifenil-4-il)- N-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-hidracino-carbonil-metil]-benzoico 30 Clorhidrato del ácido 4-[N-(acetilamino-metil)-fenil]-N-(2-metil-6- piperidin-1-il-fenil)-hidracinocarbonilmetil]-5-bromo-2-metoxi- benzoico 31 Clorhidrato del ácido 5-bromo-4-[N-(4-ciano-fenil)-N-(2-metil- 6-piperidin-1 -il-fenil)-hidracinocarbonilmetil]-2-metoxi-benzoico 32 Clorhidrato del ácido 4-[N-(4'-acetil-bifenil-4-il)-N-(2-metil-6- piperidin-1 -il-fenil)-hidracinocarbonilmetil]-5-bromo-2-metoxi- benzoico 33 Clorhidrato del ácido 5-bromo-2-metoxi-4-[N-(4'-metoxi-2-metil- bifenil-4-il)-N-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-hidracinocarbonilmetil]- benzoico El objeto de la presente invención también son las composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de fórmula (I), asociado con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, pueden ser composiciones que pueden administrarse en el organismo vía cualquier ruta de administración. De una manera no exhaustiva, la ruta de administración de las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención puede ser tópica, enteral o parenteral, de manera preferida una administración bucal, conjuntiva, cutánea, endotraqueal, intradérmica, intraepidérmica, intramuscular, intravascular, laríngea, nasal, oftálmica, oral, rectal, respiratoria, subcutánea, transcutánea o vaginal. Es generalmente ventajoso formular tales composiciones farmacéuticas como una sola dosis.

Cada dosis comprende entonces una cantidad predeterminada del ingrediente activo, asociado con el vehículo, excipientes y/o adyuvantes adecuados, calculados con el fin de obtener un efecto terapéutico dado. Como un ejemplo de una sola dosis que puede administrarse vía una ruta oral, puede hacerse mención de tabletas, cápsulas de gelatina, gránulos y soluciones o suspensiones orales. Como un ejemplo de una sola dosis que puede administrarse vía una ruta tópica (especialmente para el tratamiento local de las verrugas genitales y perianales externas), puede hacerse mención de óvulos, geles, cremas, lociones, soluciones y parches. Las formulaciones adecuadas para las formas de dosificación seleccionadas son conocidas y se describen en, por ejemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19a edición, 1995, Mack Publishing Company, y por lo tanto, pueden prepararse fácilmente por alguien con experiencia en la técnica. Se sabe que la dosificación varia de un individuo a otro, dependiendo de la naturaleza y la intensidad de la enfermedad, la ruta de administración seleccionada, el peso, la edad y el sexo del paciente; en consecuencia, las dosificaciones efectivas deben determinarse de acuerdo con estos parámetros por el especialista en esta cuestión. Como una indicación, las dosificaciones efectivas pueden variar entre 1 y 500 mg diariamente. El objeto de la presente invención es también el uso de los compuestos de fórmula (I) para tratar o prevenir una infección por el virus del papiloma, de manera preferida en humanos.

El objeto de la presente invención es también el uso de los compuestos de fórmula (I) para inhibir la replicación del virus del papiloma, inhibiendo la formación del complejo de la proteína E1/E2. El objeto de la presente invención es además el uso de los compuestos de fórmula (I) para preparar un fármaco pretendido para tratar o prevenir la infección por el virus del papiloma, de manera preferida, en humanos. El objeto de la presente invención es en particular el uso de compuestos de fórmula (I) para preparar un fármaco pretendido para tratar o prevenir la infección por un virus del papiloma de bajo riesgo, tales como HPV6, HPV7, HPV1 1 , HPV13, HPV32, HPV34, HPV40, HPV42, HPV43, HPV44, HPV53, HPV54, HPV55, HPV57, HPV58, HPV74, HPV91. El objeto de la presente invención es en particular el uso de compuestos de fórmula (I) para preparar un fármaco pretendido para tratar o prevenir una infección por HPV6 y/o HPV11. Así, el objeto de la presente invención es también el uso de compuestos de fórmula (I) para preparar un fármaco para tratar o prevenir lesiones y enfermedades asociadas con las infecciones por el virus del papiloma. El objeto de la presente invención es en particular, el uso e los compuestos de fórmula (I) para preparar una fármaco pretendido para tratar y prevenir las verrugas anogenitales, tales como condilomas acuminados y condilomas planos, papilomas laríngeos, de la conjuntiva o bucales y otras lesiones epiteliales tales como papilomatosis recurrente respiratoria y neoplasias intraepiteliales de bajo grado y de alto grado, papulosis bowenoide, verrugas (verruga común, verruga plantar, verruga mirmecia, verrugas superficiales, verruga plana...), epidermodisplasia verruciforme, carcinomas, en particular, carcinomas anogenitales, y todas las lesiones que están asociadas con el virus del papiloma. El objeto de la presente invención es en particular, el uso de compuestos de fórmula (I) para preparar un fármaco pretendido para tratar o prevenir las verrugas anogenitales, tales como condilomas acuminados y condilomas planos, papilomas laríngeos, de la conjuntiva o bucales y otras lesiones epiteliales, tales como papilomatosis recurrentes respiratorias y neoplasias intraepiteliales de bajo grado y todas las lesiones que están asociadas con el virus del papiloma. Los compuestos, objetos de la presente invención, pueden prepararse de acuerdo con las varias rutas de síntesis descritas aquí posteriormente. Los compuestos en donde G2 representa el radical como se definió al principio, puede prepararse de la siguiente manera.

Cuando W representa un átomo de oxigeno, los precursores de éster de los compuestos de fórmula (I) se obtienen a partir de los intermediarios de las siguientes fórmulas (II) y (III): en la fórmula (II), A, B y G1 t son como se definió al principio. En la fórmula (III), Ri , R2 y G, son como se definió al principio y P representa un grupo que protege una función ácido, tal como un alquilo de (C1 -C4) lineal o ramificado. En este caso, el acoplamiento peptidico se lleva a cabo entre los compuestos (II) y (III), por ejemplo en la presencia de DESI en una medio básico y apolar con el fin de conducir al compuesto de fórmula (IV): El compuesto (IV) también puede obtenerse de la siguiente manera. El compuesto (III) se transforma en el cloruro ácido correspondiente de fórmula (V) mediante la acción de cloruro de tionilo, por ejemplo, (V) en donde R2, G y P son como se definió al principio y que se hacen reaccionar en el compuesto (II). A continuación, la desprotección del grupo -C02P del compuesto de fórmula (IV) se realiza mediante hidrólisis, con el fin de obtener el compuesto de fórmula (I) en donde W representa un átomo de oxígeno y R3 es como se definió al principio. Si es necesario, el compuesto de fórmula (I) obtenido tras la terminación del paso de desprotección o además el compuesto de fórmula (IV), se hace reaccionar con un reactivo de Lawesson, de manera que el compuesto de fórmula (VI) puede obtenerse: el cual, después de la hidrólisis, corresponde al caso cuando W representa un átomo de azufre en la fórmula (I). El reactivo de Lawesson puede, por ejemplo, ser el [2,4-bis(4-metoxifenil)1 ,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfuro (Lawesson et al., Bull. Soc. Chim Belg., 1978, 87, 229). En el caso cuando G^ representa un enlace, los compuestos de fórmula (II) pueden obtenerse a partir de los compuestos de fórmula (Vil): en donde B es como se definió al principio. Los compuestos de fórmula (VII) se someten a una sustitución nucleofílica aromática, en un medio básico y polar en la presencia de los compuestos (VIII) de fórmula: en donde A es como se definió al principio y d representa enlace, y los compuestos de fórmula (IX) se obtienen: en donde A y B son como se definió al principio. En el caso cuando representa una cadena de hidrocarbono como se definió en la fórmula (I), el compuesto de fórmula (X) se hace reaccionar: en donde A y d son como se definió al principio y X representa un átomo de halógeno, bajo condiciones básicas y polares, con un compuesto de fórmula (XI): en donde B es como se definió al principio, y los compuestos de fórmula (XII) se obtienen: en donde A, B y d son como se definió al principio; Los compuestos de las fórmulas (IX) y (XII) se colocan en la presencia de nitrito de sodio en un medio ácido y a continuación se reducen mediante un hidruro, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio (J Org. Chem. 1953, 18, 971 , J. Org. Chem. 1954, 19, 1 157, y J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 3192), con el fin de obtener los compuestos de fórmula (II) como se definió al principio. En el caso cuando R2 representa un átomo de hidrógeno o bromo, los compuestos de fórmula (III) pueden obtenerse de acuerdo con los métodos de la literatura (J. Med. Chem. 1998, 41 , 5219 o la WO 0135900). En el caso cuando R2 representa un átomo de cloro, los compuestos de fórmula (III) pueden obtenerse haciendo reaccionar cloruro de sulfurilo en un medio ácido con un precursor de fórmula (XIII): en donde R1 t G y P son como se definió al principio. Los compuestos de las fórmulas (VII), (VIII), (X) y (XI) son ya sea compuestos comerciales o compuestos obtenidos de acuerdo con los métodos conocidos de la síntesis orgánica fácilmente accesibles y fácilmente entendidos por alguien con experiencia en la técnica. En el caso preferido cuando B es un fenilo sustituido con una piperidina, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse de acuerdo con la siguiente ruta de síntesis. En el caso cuando d representa un enlace, los compuestos de fórmula (II) pueden obtenerse a partir de los compuestos de fórmula (XIV): en donde R5 es como se definió al principio. Los compuestos de fórmula (XIV) se someten a una sustitución nucleofilica aromática en un medio básico y polar en la presencia de los compuestos (VIII), y los compuestos de fórmula (XV) se obtienen: en donde A y R5 son como se definió al principio. Los compuestos de fórmula (XV) se reducen mediante cloruro de estaño en un medio polar (Tet. Lett. 1984, 25 (8), 839), y a continuación se hacen reaccionar con un dibromoalcano, por ejemplo, dibromopentano en un medio básico y apolar (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6 (5), 563), conduciendo a los compuestos de fórmula (XVI): (XVI) en donde A y R5 son como se definió al principio. En el caso cuando d representa una cadena de hidrocarbono, como se definió en la fórmula (I), el compuesto de fórmula (X) se hace reaccionar bajo condiciones básicas y polares, con un compuesto de fórmula (XVII): en donde R5 es como se definió al principio, y los compuestos de fórmula (XVIII) se obtienen: en donde A, G1 y R5 son como se definió al principio. Los compuestos de fórmula (XVI) y (XVIII) se colocan en la presencia de nitruro de sodio en un medio ácido y a continuación se reducen mediante un hidruro, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio con el fin de obtener los compuestos de fórmula (II) como se definió al principio.

En el caso particular cuando A representa un fenilo sustituido y d es un enlace, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse de acuerdo con la siguiente ruta de síntesis. El compuesto de fórmula (XIX) se hace reaccionar: en donde B, G, Ry, R2 y P son como se definió al principio y Y representa un halógeno tal como bromo o yodo o un grupo triflato, bajo condiciones básicas para el acoplamiento al paladio, con un compuesto de fórmula (XX): I I I I (XX) en donde C representa un arilo o un heterociclo sustituido varias formas, conduciendo al compuesto (XXI) de fórmula: en donde B, C, G, R2 y P son como se definió al principio. A continuación, el compuesto (XXI) se hace reaccionar bajo condiciones de saponificación básicas con el fin de conducir al compuesto de fórmula general (I). Los compuestos en donde G2 representa el radical w , como se definió al principio, puede prepararse de la siguiente manera. Los compuestos de fórmula (IX) o (XII) como se describió al principio, se hacen reaccionar con un compuesto de fórmula (XXII): en donde R^ R2, G y P son como se definió al principio, ya sea directamente en la presencia de trifosgeno, por ejemplo, o mediante la transformación anterior de uno de los precursores en cloruro de carbamoilo. Y a continuación se lleva a cabo una hidrólisis final. El compuesto (XXII) puede obtenerse a partir del compuesto (XXIII) de fórmula: (XXI II) en donde R1 ? R2, G y P son como se definió al principio, haciendo reaccionar el compuesto (XXIII) en la presencia de hexametilentetramina (HMTA) en un solvente apolar seguido por tratamiento ácido. Los compuestos en donde G2 representa el radical , como se definió al principio, también puede prepararse de la siguiente manera. Cuando W representa un átomo de oxigeno, los precursores de éster de los compuestos de fórmula (I) se obtienen a partir de los siguientes intermediarios de las fórmulas (XXIV) y (V): En la fórmula (XXIV), A, B y G-i , son como se definió al principio. En la fórmula (V), R^ R2 y G son como se definió al principio y P representa un grupo que protege una función ácido, tal como un alquilo de C1-C4 lineal o ramificado. En este caso, el compuesto (V) se hace reaccionar con en el compuesto (XXIV) en un medio ácido con el fin de conducir al compuesto de fórmula (IV): A continuación, la desprotección del grupo -CO2P del compuesto de fórmula (IV) se realiza mediante hidrólisis, con el fin de obtener el compuesto de fórmula (I): en donde W representa un átomo de oxigeno y R3 es como se definió al principio. En el caso preferido, cuando B es un fenilo sustituido con una piperidina y cuando d representa un enlace, los compuestos de fórmula (XXIV) pueden obtenerse a partir de los compuestos de fórmula (XIV): en donde R5 es como se definió al principio.

Los compuestos de fórmula (XIV) se someten a una sustitución nucleofílica aromática en un medio polar en la presencia de Boc-hidracina comercial, y los compuestos de fórmula (XXV) se obtienen: en donde R5 es como se definió al principio. El compuesto de fórmula (XXV) se coloca en la presencia de óxido de manganeso (Org. Letters, 2006, 8, 1 , 43), y a continuación se somete a una reacción de N-arilación conduciendo a los compuestos de fórmula (XXVI): en donde A y R5 son como se definió al principio. Los compuestos de fórmula (XXVI) se reducen mediante hidrogenación catalítica, y cuando se hacen reaccionar con un dibromoalcano o un cloruro ácido, por ejemplo, cloruro de 5-bromovalerilo en un medio básico y apolar, y a continuación se someten a ciclización en un medio básico y polar tal como mediante hidruro de sodio en dimetilformamida y finalmente se reducen mediante borano, con el fin de conducir al compuesto de fórmula (XXVII): en donde A y R5 son como se definió al principio.

El objeto de la presente invención también es la síntesis de los intermediarios correspondientes a los compuestos (II) agrupados en el Cuadro (II).

CUADRO II a N-(4-metoxi-fenil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidracina b N-(2-piperidin-1-il-fenil)-N-(4-trifluorometoxi-fenil)-hidracina c N-(3-metoxi-bencil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidracina d N-(4-benciloxi-fenil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidracina e N- [ 4-(4-fluoro-fenoxi)-fenil ]-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidracina f N-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidracina g N-(4-metoxi-fenil)-N-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-hidracina h N-(4-metoxi-bencil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidracina i N-(4-ciclohexil-fenil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidracina j N-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-N-(4-trifluorometoxi-fenil)-hidracina k N-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidracina I N-(4-ciclohexiloxi-fenil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidracina m N-(4-fenoxi-fenil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidracina n N-[4-(4-cloro-fenoxi)-fenil]-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidracina 0 N-[4-(4-fluoro-fenoxi)-fenil]-N-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-hidracina P N-(4-bencil-fenil]-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidracina q N-(4-bromo-fenil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidracina G N-(3-fenoxi-fenil)-N-(2-piperidin-1 -il-fenil)-hidracina s N-(4-fenilsulfanil-fenil)-N-(2-piperidin-1 -il-fenil)-hidracina t N-(4-bencil-fenil)-N-(2-metil-6-piperidin-1 -il-fenil)-hidracina u N-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-N-(2-metil-6-piperidin-1 -il-fenil)-hidracina V N-(4-benzoil-fenil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidracina w N-[4'-(2-metil-[1 ,3]ditian-2-il)-bifenil-4-il]-N-(2-metil-6-piperidin-1 -il- fenil)-hidracina X N-(4'-metoxi-2-metil-bifenil-4-il)-N-(2-metil-6-piperidin-1 -il-fenil)- hidracina Los siguientes ejemplos ilustran la invención, pero no la limitan por cualquiera de sus significados.

Los productos de inicio utilizados son productos comerciales o productos preparados de acuerdo con procedimientos de operación conocidos a partir de los productos comerciales o conocidos por alguien con experiencia en la técnica. Las diferentes preparaciones conducen a la síntesis de los intermediarios útiles para preparar los compuestos de la invención.

Las estructuras de los compuestos descritos en los ejemplos y las preparaciones se determinaron de acuerdo con las técnicas espectrométricas usuales (resonancia magnética nuclear (RMN), espectrometría de masas (MS), incluyendo electrorrocío (ES), punto de fusión (MP)...), y la pureza se determinó mediante cromatografía líquida de alto desempeño (HPLC) y se confirmó mediante análisis elemental.

Abreviaturas utilizadas en los procedimientos de-operación: • AIBN: 2,2'-azobis(2-metilpropionitrílo) • TLC: cromatografía de capa fina • EDCI: clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida • DMAP: 4-dimetilaminopiridina • DMSO: sulfóxido de dimetilo · DIPEA: ?,?-diisopropiletilamina • HOBt: 1-hidroxibenzotriazol • TFA: ácido trifluoroacético Preparación 1 : 4-carboximetil-2-metoxibenzoato de metilo El 4-carboximetil-2-metoxi-benzoato de metilo puede prepararse de acuerdo con el método descrito en J. Med. Chem. 1998, 41 , 5219 o en la patente WO 0135900.

Preparación 2: 5-bromo-4-carboximetil-2-metoxi-benzoato de metilo El 5-bromo-4-carboxilmetil-2-metoxi-benzoato de metilo se obtiene a partir de la preparación 1 , de acuerdo con el procedimiento descrito en la WO 0135900.

Preparación 3: 5-cloro-4-carboximetil-2-metoxi-benzoato de metilo 300 mg de 4-carboximetil-2-metoxi-benzoato de metilo de la preparación 1 se colocaron en 6 mL de ácido acético, se le agregaron 110 pL de cloruro de sulfurilo (1 equivalente). Todo se sometió a reflujo durante 6 horas. Después de la evaporación del solvente, el producto de reacción crudo se purificó sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo: 80/20, a continuación 60/40), conduciendo a 165 mg del compuesto deseado. Rendimiento: 47% HPLC: 96% MS: MH+ 259/261 .

Preparación 4: 4-((E)-2-carboxi-vinit)-2-metoxi-benzoato de metilo Etapa 1 : 4 bromometil-2-metoxi-benzoato de metilo A 5.38 g de 2-metoxi-4-metil-benzoato de metilo en 20 ml_ de tetracloruro de carbono se le agregaron 5.3 g de N-bromosuccinimida (1 equivalente) y 490 mg de AIBN (0.1 equivalente) lejos de la luz directa. Todo se sometió a reflujo mediante calentamiento durante la noche. El medio de reacción se evaporó bajo presión reducida y a continuación se purificó sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo: 90/10), conduciendo a 3.73 g del producto deseado. Rendimiento: 48% 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 7.76 (d, 1 H), 6.99 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H). HPLC: 96% MS: MH+ 259/261.

Etapa 2: 4-Hidroximetil-2-metoxi-benzoato de metilo A 1.5 g del producto obtenido en la etapa previa en 25 ml_ de dioxano, se le agregó una suspensión de 2.55 g (4.4 equivalentes) de carbonato de calcio en 25 mL de agua. Todo se calentó durante 6 horas a 100°C. Después de la evaporación del medio de reacción, el producto crudo se tomó en diclorometano, se acidificó con una solución de ácido clorhídrico 1 N. El medio de reacción se extrajo varias veces con diclorometano, se recolectaron las fases orgánicas y a continuación se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida, conduciendo a 1 .10 g del producto deseado. Rendimiento: 96% 1H RMN (CDC , 300 MHz) d (ppm): 7.78 (d, 1 H), 7.01 (m, 1 H), 6.93 (d, 1 H), 4.73 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.88 (s, 3H).

Etapa 3: 4-formil-2-metoxi benzoato de metilo A 1.10 g del producto obtenido en la etapa previa en 20 mL de dioxano, se le agregaron 4.87 g de óxido de manganeso activado (10 equivalentes). Todo se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, y a continuación se filtró sobre celite. El filtrado se evaporó bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo: 90/10, y a continuación 80/20), conduciendo a 540 mg del producto deseado. Rendimiento: 50% 1H RMN (CDC , 300 MHz) d (ppm): 10.02 (s, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.48 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.92 (s, 3H).

Etapa 4: 4-((E)-2-ter-butoxicarbonil-vinil)-2-metoxi-benzoato de metilo A 720 pL de dietilfosfonoacetato de ter-butilo (1 .1 equivalentes) en 3 mL de tetrahidrofurano enfriado a 0°C bajo una atmósfera inerte, se le agregaron 307 mg de ter-butanolato de sodio (1.15 equivalentes). Todo se agitó durante 30 minitos a 0°C y a continuación durante 1 hora a temperatura ambiente. Una solución enfriada a 0-4°C de 540 mg del aldehido obtenido en la etapa 3 en 1 mi de tetrahidrofurano, se agregó gota a gota a la mezcla previa también enfriada a 0°C. La agitación se mantuvo a esta temperatura durante 30 minutos antes de dejar que la temperatura se elevara nuevamente a temperatura ambiente durante 2 horas. El medio se hidrolizó con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo varias veces. Las fases orgánicas recolectadas se lavaron con agua, y a continuación se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El producto de reacción crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo: 95/5), conduciendo a 500 mg del producto esperado. Rendimiento: 61 % 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d (ppm): 7.48-7.66 (masa aromática, 3H), 6.70 (d, 1 H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 1.49 (s, 9H) HPLC: 93% MS: MH+ 293.

Etapa 5: 4-((E)-2-carboxi-vinil)-2-metoxibenzoato de metilo A 100 mg del diéster obtenido en la etapa previa en 1.6 mL de diclorometano, se le agregaron 0.8 mL de ácido trifluoroacético. Todo se agitó durante una hora a temperatura ambiente y a continuación se evaporó bajo presión reducida con una mezcla de tolueno y diclorometano como cosolventes. Rendimiento: 99% 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d (ppm): 7.57-7.67 (m, 2H), 7.47 (s, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (s, 3H) HPLC: 90%.

Preparación 5: 5-bromo-4-((E)-2-carboxi-vinil)-2-metoxi-benzoato de metilo Etapa 1 : 5-bromo-4-bromometil-2-metoxi-benzoato de metilo A 2.5 g de 2-metoxi-4-metil benzoato de metilo en 15 mL de ácido acético, se le agregaron gota a gota 550 pL de bromo (1.1 equivalentes) a temperatura ambiente. Todo se agitó durante una noche, hasta la desaparición completa del producto inicial (rastreado mediante TLC). El medio de reacción se hidrolizó mediante una solución de sosa 1 N, se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio y a continuación se concentraron bajo presión reducida, conduciendo a 2.72 g de un aceite amarillo pálido, el cual se cristalizó. Rendimiento: 83% 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 7.98 (s, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 4.55 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 3H) HPLC: 85% MS: MH+ 336/338/340.

Etapa 2: 5-bromo-4-hidroximetil-2-metoxi-benzoato de metilo El producto (880 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 2 de la preparación 4 a partir de 1.3 g del producto de la etapa previa en la presencia de 1.7 g de carbonato de calcio. Rendimiento: 83% H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 7.96 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 4.75 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H) HPLC: 96% MS: MH+ 275/277.

Etapa 3: 5-bromo-4-formil-2-metoxi-benzoato de metilo El producto (725 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 3 de la preparación 4, utilizando 875 mg del alcohol previo en la presencia de 2.8 g de óxido de manganeso activado. Rendimiento: 83% 1H RMN (CDC , 300 MHz) d (ppm): 10.33 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 3.95 (s, 3H), 3.92 (s, 3H) HPLC: 96% MS: MH+ 273/275.

Etapa 4: 5-bromo-4-((E)-2-ter-butoxicarbonilvinil)-2-metoxi-benzoato de metilo El producto (860 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 4 de la preparación 4, utilizando 725 mg del aldehido previo en la presencia de 688 µ?_ de dietilfosfonoacetato de ter-butilo y 293 mg de ter-butanolato de sodio. Rendimiento estimado: 87% 1H RMN (CDCb, 300 MHz) d (ppm): 8.00 (s, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 6.34 (d, 1 H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 1.55 (s, 9H) HPLC: 63% MS: MH+ 371/373 Etapa 5: 5-bromo-4-((E)-2-carboxi-vinil)-2-metoxi-benzoato de metilo El producto (489 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 5 de la preparación 4, utilizando 860 mg del éster cinámico previo en la presencia de 5 ml_ de ácido trifluoroacético. Rendimiento: 67% 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d (ppm): 7.88 (s, 1 H), 7.75 (d, 1 H), .57 (s, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (s, 3H) HPLC: 89% MS: MH+ 315/317.

EJEMPLO 1 Clorhidrato del ácido 5-bromo-2-metoxi-4-fN-(4-metoxi-fenil)-N-(2- piperidin-1 -il-feniH-hidracinocarbonilmetin-benzoico (1 ) Etapa 1 : (4-metoxi-fenil)-(2-nitro fenil)-amina A 3.7 mL de 2-fluoro-nitrobenceno se le agregaron 8.73 g de 4-metoxianilina (2 equivalentes). Todo se calentó a 1 0°C durante la noche. El medio se tomó en acetato de etilo, se lavó de manera sucesiva con agua, una solución saturada de bicarbonato de sodio y a continuación con una solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y a continuación se concentró bajo presión reducida. Con la cromatografía sobre gel de sílice del residuo (éter de petróleo/acetato de etilo: 90/10), se aislaron 8.63 g del producto deseado. Rendimiento: 99% 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d (ppm): 9.35 (s, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.45 (t, 1 H), 7.25 (d, 2H), 6.98 (m, 3H), 6.79 (t, 1 H), 3.78 (s, 3H) HPLC: 100%.

Etapa 2: N-(4-metoxi-fenil)bencen-1 ,2-diamina A una solución de 4 g del producto obtenido en la etapa previa en 80 mL de etanol, se le agregaron 18.5 g de hidrato de cloruro de estaño (5 equivalentes). Todo se sometió a reflujo durante 5 horas y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El medio se hidrolizó bajo condiciones frías, se ajustó a un pH de 8 con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo varias veces. Las fases orgánicas recolectadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron in vacuo. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (tolueno y a continuación tolueno/acetato de etilo: 95/5), conduciendo a 2.9 g del producto esperado. Rendimiento: 82% 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d (ppm): 6.89 (d, 1 H), 6.75 (m, 7H), 6.50 (t, 1 H), 4.67 (s, 2H), 3.67 (s, 3H) HPLC: 100%.

Etapa 3: (4-metoxi-fenil)-(2 piperidin-1 -il-fenil)-amina A una solución de 2.5 g de la anilina obtenida al principio en 15 mL de tolueno, se le agregaron de manera sucesiva 2.47 g de carbonato de sodio (2 equivalentes) y 1.6 mL de dibromopentano (1 equivalente). Todo se sometió a reflujo durante 24 horas. Después de regresar a la temperatura ambiente, el carbonato de sodio se eliminó mediante filtración y se enjuagó con diclorometano. El filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo, éter de petróleo/acetato de etilo: 98/2), conduciendo a 1.72 g del producto deseado. Rendimiento: 52% 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 7.10 (m, 4H), 6.92 (m, 3H), 6.78 (m, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 3.81 (s, 3H), 2.86 (m, 4H), 1 .71 (m, 4H), 1.60 (m, 2H) HPLC: 100%.

Etapa 4: N-(4-metoxi fenil)-N-(2-piperidin-1 -ilfenil)-hidracina (a) 806 mg del producto obtenido en la etapa previa, se solubilizaron en 10 mL de ácido acético. A esta solución enfriada entre 5 y 15°C, se le agregó gota a gota una solución de 1.14 g de nitruro de sodio en 3 mL de agua (5.8 equivalentes). Después de 10 minutos de agitación, se agregó hielo en el medio de reacción, el precipitado formado se filtró, se lavó con agua y a continuación se secó in vacuo. Se obtuvo un polvo marrón que corresponde al intermediario nitroso (seguido mediante TLC y RMN). Este intermediario no purificado, tomado en 8 mL de éter díetílico, se enfrió directamente a 10°C. A esta solución se le agregó una suspensión de 1 19 mg de hidruro de litio y aluminio (1.1 equivalentes) en 2 mL de éter dietílico. Todo se agitó durante 1 hora hasta la completa desaparición del producto de inicio (rastreado mediante TLC). El medio de reacción se vertió en una solución de sosa 1 N y se extrajo varias veces con éter dietílico. La fase orgánica se secó, se filtró y se evaporó bajo presión reducida, conduciendo a un residuo que se purificó mediante cromatografía (éter de petróleo/acetato de etilo: 95/5). Se obtuvieron 382 mg del producto correspondiente a la hidracina como un aceite rosa. Rendimiento: 45% 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 7.08 (m, 5H), 6.95 (m, 1 H), 6.81 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.04 (m, 4H), 1.73 (m, 4H), 1.57 (m, 2H).

Etapa 5: 5-bromo-2-metoxi-4-fN-(4-metoxifenil)-N-(2-piperidin-1 -il-fenil)-hidracinocarbonilmetil1benzoato de metilo A una solución de 367 mg del compuesto previo en 10 mL de diclorometano, se le agregaron 412 mg del ácido de la preparación 2 (1.1 equivalentes), 260 mg de EDCI (1.1 equivalentes) y 45 mg de DMAP (0.3 equivalentes). El medio de reacción se agitó a temperatura ambiente, y se calentó si es necesario, hasta la completa desaparición de la hidracina de inicio (tiempo > 15 horas), y a continuación se hidrolizó y se extrajo con diclorometano varias veces. Las fases orgánicas se lavaron con una solución de sosa 1 N y a continuación con una solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo: 72/25, y a continuación 70/30), conduciendo a 546 mg del producto esperado.

Rendimiento: 76% 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d (ppm): 10.65 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.30 (m, 2H), 6.99 (m, 4H), 6.72 (m, 4H), 3.79 (2s amplio, 8H), 3.69 (s, 3H), 2.50 (s amplio, 4H), 1.12 (m, 6H) HPLC: 96%.

Etapa 6: Clorhidrato del ácido 5-bromo-2 metoxi-4-[N-(4-metoxi-fenil)-N-(2 piperidin-1-il-fenil)-hidracino-carbonil-metill-benzoico (1 ) A una solución de 100 mg del producto obtenido en la etapa 5, en 2 mL de dioxano, se le agregaron 343 µ?_ de una solución de sosa 1 N (2 equivalentes). El medio de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y a continuación se concentró bajo presión reducida. El sólido obtenido se tomó en una cantidad mínima de agua y se acidificó con una solución de ácido clorhídrico 1 N hasta un pH de 1 . En el presente caso, la extracción con diclorometano permitió que se aislara el producto de reacción crudo. Después de la evaporación, el residuo se tomó en éter. Un precipitado se formó, el cual se filtró y se lavó conduciendo a 52 mg del producto esperado como un clorhidrato. Rendimiento: 50% P. f.: 109°C (descomposición) Análisis elemental calculado para C28H30BrN3O5. I HCI I .5H2O: C, 53.22; H, 5.42; N, 6.65. Encontrado: C, 52.84; H, 5.08; N, 6.24.

HPLC: 97% MS: MH+ 568/570.

EJEMPLO 2 Clorhidrato del ácido 5-bromo-2-metoxi-4-[N-(2-piperidin-1-il-fenil)-N-(4- trifluorometoxi-feniDhidracinocarbonilmetin-benzoico (2) Etapa 1 : (2-Nitro-fenil)-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina A 374 µ?_ del 2-fluoro-nitrobenceno en 2 ml_ de DMSO, se le agregaron 962 µ?_ de 4-trifluorometoxianilina (2 equivalentes) y 636 mg de ter-butanolato de potasio (1.6 equivalentes). Todo se calentó a 1 10°C durante 3 horas. Una vez que la reacción se terminó, el medio se tomó en una cantidad mínima de diclorometano, se hidrolizó y a continuación se extrajo. La fase orgánica se lavó de manera sucesiva con agua y a continuación con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía sobre gel de sílice del residuo (ciclohexano y a continuación ciciohexano/acetato de etilo: 99/1 ), permitió que se aislaran 575 mg del producto deseado. Rendimiento: 54% H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 9.43 (s, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 7.43 (t, 1 H), 7.25-7.38 (m, 4H), 7.19 (d, 1 H), 6.83 (t, 3H) HPLC: 97% MS: MH+ 299.

Etapa 2: N-(4-Trifluorometoxi fenil)-bencen-1 ,2-diamina El producto (600 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 2 del Ejemplo 1 , utilizando 570 mg del derivado previo como un producto inicial y 2.16 g de hidrato de cloruro de estaño en 10 ml_ de etanol. Rendimiento: cuantitativo 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 7.01 -7.12 (m, 4H), 6.73-6.86 (m, 2H), 6.70 (m, 2H), 5.30 (s amplio, 1 H) HPLC: 96% MS: MH+ 269.

Etapa 3: (2-Piperidin-1 -il-fenil)-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina El producto (350 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 3 del Ejemplo 1 , utilizando 513 mg de la anilina previa como un sustrato y 261 µ?_ de dibromopentano en la presencia de 405 mg de carbonato de sodio en 5 ml_ de tolueno. Rendimiento: 54% 1H RMN (CDC i 300 MHz) d (ppm): 7.28 (m, 2H), 7.13 (s, 3H), 7.09 (d, 1 H), 7.01 (t, 1 H), 6.88 (t, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 2.83 (m, 4H), 1.71 (m, 4H), 1 .59 (m, 2H).

Etapa 4: N-(2-Piperidin-1 -il-fenil)-N-(4-trifluorometoxifenil)-hidracina (b) El producto (180 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 4 del Ejemplo 1 , utilizando 345 mg del derivado previo como un producto inicial y 410 mg de nitrito de sodio en 4 ml_ de ácido acético, conduciendo al intermediario nitroso que se redujo con 28 mg de hidruro de litio y aluminio en 4 ml_ de éter dietílico. Rendimiento: 50% 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 7.04-7.22 (masa aromática, 8H), 3.09 (m, 4H), 1.83 (m, 4H), 1.59 (m, 2H) MS: MH+ 352.

Etapa 5: 5-bromo-2-metoxi-4-(N-(2-piperidin-1-il-fenil)-N-(4-trifluorometoxifeniD-hidracinocarbonilmetill-benzoato de metilo El producto (250 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 5 del Ejemplo 1 , utilizando 176 mg de la hidracina precedente como un sustrato y 167 mg del ácido de la preparación 2 como un cosustrato en la presencia de 106 mg de EDCI y 18 mg de DMAP. Rendimiento: 78% H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 9.32 y 9.35 (2s en proporciones de 70/30, 1 H), 7.93 y 7.99 (2s en proporciones de 30/70, 1 H), 6.74-7.50 (m, 9H), 3.70-4.07 (3s, 8H), 2.67 (m, 4H), 1 .43-1 .56 (m, 6H) HPLC: 98% MS: MH+ 636/638.

Etapa 6: Clorhidrato del ácido 5-bromo-2-metoxi-4-fN-(2-piperidin-1 -il-fenil)-N-(4-trifluorom (2) A una solución de 100 mg del producto obtenido en la etapa 5 en 2 mL de dioxano, se le agregaron 1.6 mL de una solución de sosa 1 N (10 equivalentes). El medio de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y a continuación se concentró bajo presión reducida. El sólido obtenido se tomó en una cantidad mínima de agua y se acidificó con una solución de ácido clorhídrico 1 N hasta un pH de 1. Se formó un precipitado, el cual se filtró, se tomó en éter y se lavó conduciendo a 52 mg del producto esperado como un clorhidrato. Rendimiento: 69% P. f.: 157°C (descomposición) Análisis elemental calculado para C28H27BrF3N3O5. I HCI. I H2O: C, 49.68; H, 4.47; N, 6.21. Encontrado: C, 50.01 ; H, 4.62; N, 5.91. HPLC: 98% MS: MH+ 622/624.

EJEMPLO 3 Clorhidrato del ácido 5-bromo-2-metoxi-4-rN-(3-metoxi-bencil)-N-(2- piperidin-1 -il-fenil)-hidracinocarbonilmetil1-benzoico (3) Etapa 1 : (3-metoxi-bencil)-(2-piperidin-1-il-fenil)-amina A 1 g de 2-p'iperidinoanilina en 10 mL de DMF se le agregaron 795 µ?_ de bromuro de 3-metoxibencilo (1 equivalente) y 1.57 g de carbonato de potasio (2 equivalentes). Todo se calentó a 100°C durante 2-3 horas, hasta la desaparición de la anilina de inicio. El medio se vertió sobre hielo y a continuación se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. Mediante cromatografía sobre gel de sílice del residuo (ciclohexano/acetato de etilo: 99/1 ), pueden aislarse 1.46 g del producto deseado. Rendimiento: 87% 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 7.26 (m, 1 H), 6.99 (m, 4H), 6.81 (d, 1 H), 6.68 (t, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 4.35 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.86 (s amplio, 4H), 1.69 (s amplio, 6 H) HPLC: 97% MS: MH+ 297.

Etapa 2: N-(3-Metoxi-bencil)-N-(2 piperidin-1-il-fenil)-hidracina (c) De acuerdo con el método de la etapa 4 del Ejemplo 1 , el intermediario nitroso (376 mg) se obtiene mediante la extracción con acetato de etilo del medio de reacción amortiguado a pH 7 utilizando 353 mg del derivado previo como un producto de inicio, y 477 mg de nitrito de sodio en 3 ml_ de ácido acético. Una suspensión de 180 mg de hidruro de litio y aluminio (4 equivalentes) en 5 ml_ de éter dietilico se aplicó a este intermediario durante 2 horas 30 con reflujo, conduciendo a 138 mg de hidracina después de la purificación. Rendimiento: 37% 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 7.26 (m, 1 H), 6.91 -7.1 1 (masa aromática, 6H), 6.80 (dd, 1 H), 4.56 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.12 (m, 4H), 1 .59-1.79 (m, 6H).

Etapa 3: 5-bromo-2-metoxi-4-[N-(3-metoxibencil)-N-(2-piperidin-1 -il-fenil)-hidracinocarbonil-metil1-benzoato de metilo El producto (183 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 5 del Ejemplo 1 , utilizando 137 mg de la hidracina previa como un sustrato y 160 mg del ácido de la preparación 2 como un cosustrato en la presencia de 101 mg de EDCI y 16 mg de DMAP. Rendimiento: 70% HPLC: 100% MS: MH+ 596/598.

Etapa 4: Clorhidrato del ácido 5-bromo-2-metoxi-4-fN-(3-metoxibencil)-N-(2-piperidin-1 -il-fenil)-hidracinocarbonilmet¡ll-benzoico (3) El producto (152 mg) se obtiene como un clorhidrato de acuerdo con el método de la etapa 6 del Ejemplo 2, utilizando como un sustrato el producto obtenido en la etapa previa. Rendimiento: 82% P. f.: 109-1 12°C Análisis elemental calculado para C29H32BrN3O5.1 HCI.1.5H2O: C, 53.92; H, 5.62; N, 6.50. Encontrado: C, 54.08; H, 5.67; N, 5.79. HPLC: 100% MS: Mhf 582/584.

EJEMPLO 4 Clorhidrato del ácido 4-[N-(4-benciloxi-fenil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)- hidracinocarbonilmetin-5-bromo-2-metoxibenzoico (4) Etapa 1 : (4-Benciloxi-fenil)-(2-nitro-fenil)-amina A 600 µ?_ de 2-fluoro-nitrobenceno, 6 ml_ de DMSO, se le agregaron 1.7 g de 4-(benciloxi)anilina (1.5 equivalentes) y 1.02 g de ter-butanolato de potasio (1.6 equivalentes). Todo se calentó a 1 10°C durante 1 hora 30. El medio se hidrolizó a continuación y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y a continuación se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía sobre gel de sílice del residuo (ciclohexano/acetato de etilo: 99/1 ), permitió que se aislaran 754 mg del producto deseado. Rendimiento: 41 % 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 9.40 (s amplio, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 7.23-7.45 (m, 6H), 7.17-7.21 (m, 2H), 7.05 (m, 3H), 6.71 (t, 1 H), 5.09 (s, 2H) MS: MH+ 321.

Etapa 2: N-(4-Benciloxi-fenil)-bencen-1 l2-diamina El producto (653 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 2 del Ejemplo 1 , utilizando 754 mg del derivado previo como un producto inicial y 2.66 g de hidrato de cloruro de estaño en 12 mL de etanol. Rendimiento: 95% 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 6.68-7.37 (masa aromática, 13H), 5.01 (s, 2H) HPLC: 82% MS: Mhf 291.

Etapa 3: (4-benciloxi-fenil)-(2 piperidin-1-il-fenil)-amina A una solución de 653 mg de la anilina obtenida previamente en 4 mL de tolueno, se le agregaron de manera sucesiva 940 pL de DIPEA (2.4 equivalentes) y 305 pL de dibromopentano (1 equivalente). Todo se sometió a reflujo durante 2 horas hasta la desaparición completa de la anilina de inicio. Después de regresar a la temperatura ambiente, el medio de reacción se hidrolizó y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano y a continuación ciclohexano/acetato de etilo: 99.5/0.5), conduciendo a 480 mg del producto deseado. Rendimiento: 60% 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 7.31-7.41 (m, 5H), 7.05-7.15 (m, 4H), 6.95 (m, 3H), 6.78 (t, 3H), 6.53 (s amplio, 1 H), 5.06 (s, 2H) HPLC: 94% MS: MH+ 359.

Etapa 4: N-(4-benciloxifenil)-N-(2 piperidin-1-il-fenil)-hidracina (d) El producto (202 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 4 del Ejemplo 1 , utilizando 488 mg del derivado previo como un producto de inicio, y 545 mg de nitrito de sodio en 5 ml_ de ácido acético, conduciendo al intermediario nitroso, el cual se redujo mediante 74 mg de hidruro de litio y aluminio (2 equivalentes) en 5 ml_ de éter dietílico. Rendimiento: 40% 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 6.73-7.40 (masa aromática, 3H), 4.94 (s, 2H), 2.90 (m, 4H), 1.61 (m, 4H), 1.43 y 1.50 (m, 2H) Etapa 5: 4-[N-(4-benciloxi-fenil)-N-(2-piperidin-1 -il-fenil)-hidracinocarbonil-met¡n-5-bromo-2-metoxi-benzoato de metilo El producto (193 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 5 del Ejemplo 1 , utilizando 202 mg de la hidracina previa como un sustrato y 180 mg del ácido de la preparación 2 como un cosustrato en la presencia de 1 14 mg de EDCI y 20 mg de DMAP. Rendimiento: 54% 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 9.37 (s amplio, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.30-7.37 (m, 5H), 7.05-7.30 (m, 2H), 6.70-6.84 (m, 5H), 4.99 (d, 2H), 3.68-4.08 (3s, 8H), 2.66 (m,4H), 1 .43-1.63 (m, 6H).

Etapa 6: Clorhidrato del ácido 4-[N-(4-benciloxi-fenil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidracinocarbonilmet¡n-5 bromo-2-metoxibenzoico (4) El producto se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 6 del Ejemplo 2, utilizando como un sustrato el producto obtenido en la etapa previa. Con una purificación mediante cromatografía en fase inversa (condiciones: columna C18, 21 .2 x 150 mm, medio ¡socrático 30% de acetonitrilo/H20 + 0.05% de TFA, velocidad de flujo: 15 mL/minuto, longitudes de onda: 220 y 254 nm), seguido por el tratamiento con una solución de ácido clorhídrico 1 N, el producto deseado puede aislarse como un clorhidrato (40 mg). Rendimiento: 21 % P. f.: 1 14°C HPLC: 98% MS: Mhf 644/646.

EJEMPLO 5 Clorhidrato del ácido 5-bromo-4- N-f4-(4-fluoro-fenoxi)-fenin-N-(2- piperidin-1-il-fenil)-hidracinocarbonilmetil)-2-metoxi-benzoico (5) Etapa 1 : 1-Nitro-4-(4-fluoro-fenoxi)-benceno A una solución de 1 .5 mL de 4-fluoronitrobenceno en 28 mL de dimetilformamida, se le agregaron de manera sucesiva 1.75 g de 4-fluoronitrobenceno (1.1 equivalentes) y 2.15 g de carbonato de potasio (1.1 equivalentes). Todo se calentó a 150°C durante 4 horas 30. Después de regresar a la temperatura ambiente, el medio se vertió sobre hielo y se colocó bajo agitación durante 30 minutos. Se formó un precipitado, el cual se filtró, se enjuagó con agua y a continuación se secó (3.02 g). Rendimiento: 91 % 1H RMN (CDCI3, 300 Hz) d (ppm) 8.20 (d, 2H), 6.97-7.16 (masa aromática, 6H).

Etapa 2: 4-(4-fluoro-fenoxi)fenilamina A una solución de 3.02 del producto obtenido en la etapa previa en 50 mL de etanol, se le agregaron 14.6 g de hidrato de cloruro de estaño (5 equivalentes). Todo se sometió a reflujo durante 1 hora. Después de regresar a la temperatura ambiente, el medio se vertió sobre hielo, se basificó a un pH de 10 por medio de una solución de sosa 4 N y se extrajo con acetato de etilo varias veces. Las fases orgánicas recolectadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida, conduciendo a 2.6 g del producto esperado. Rendimiento: cuantitativo 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 6.82-7.03 (masa aromática, 6H), 6.71-6.79 (m, 2H) MS: MH+ 204.

Etapa 3: [4-(4-fluoro-fenoxi)-fenill-(2-nitro-fenil)-amina El producto (790 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 1 del Ejemplo 4, utilizando 900 µ?_ de 2-fluoro-nitrobenceno y 2.6 g del producto obtenido en la etapa previa en la presencia de 1.53 g de ter-butanolato de potasio en 9 ml_ de DMSO. Rendimiento: 28% 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 9.46 (s amplio, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 7.42 (t, 1 H), 7.28 (m, 2H), 7.05-7.19 (masa aromática, 7H), 6.77 (t, 1 H) HPLC: 92% MS: MH+ 325.

Etapa 4: N-[4-(4-fluoro-fenoxi)-fenill-bencen-1 l2-diamina El producto (637 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 2 del Ejemplo 1 , utilizando 750 mg del derivado previo como un producto inicial y 2.61 g de hidrato de cloruro de estaño en 12 mL de etanol. Rendimiento: 93% 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 6.17-7.13 (masa aromática, 12H) HPLC. 92% MS: MH+ 295.

Etapa 5: [4-(4-fluoro-fenoxi)-fenill-(2 piperidin-1 -il-fenil)-amina El producto (715 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 3 del Ejemplo 4, utilizando 635 mg del derivado previo como un producto de inicio, 294 µ? de dibromopentano y 905 pL de DIPEA en 4 mL de tolueno. Rendimiento: 91 % H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 6.79-7.26 (masa aromática, 12H), 6.63 (s amplio, 1 H), 2.84 (m, 4H), 1.74 (m, 4H), 1.60 (m, 2H) HPLC: 98% MS: MH+ 363.

Etapa 6: N-f4-(4-fluoro-fenoxi)-fenill-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidracina (e) El producto (275 mg) se obtuvo de acuerdo con el método de la etapa 4 del Ejemplo 1 , utilizando 715 mg del derivado previo como un producto inicial y 791 mg de nitrito de sodio en 7 mL de ácido acético, conduciendo al intermediario nitroso, que se redujo mediante 150 mg de hidruro de litio y aluminio (2 equivalentes) en 7 mL de éter dietílico. Rendimiento: 37% 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 6.83-7.19 (masa aromática, 12H), 3.00 (m, 4H), 1.73 (m, 4H), 1.58 (m, 2H).

Etapa 7: 5-Bromo-4-(N-[4-(4-fluoro-fenoxi)-fenill-N-(2-piperidin-1 -il-fenil)-hidracinocarbonilmetil)-2-metoxi-benzoato de metilo El producto (336 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 5 del Ejemplo 1 , utilizando 275 mg de la hidracina previa como un sustrato y 243 mg del ácido de la preparación 2 como un cosustrato en la presencia de 154 mg de EDCI y 27 mg de DMAP. Rendimiento: 69% 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 9.35 (s amplio, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 6.73-7.50 (masa aromática, 13H), 3.69-4.13 (3s, 8H), 2.72 (m, 4H), 1 .46-1.60 (m, 6H) HPLC: 95% MS: MH+ 662/664.

Etapa 8: Clorhidrato del ácido 5-bromo-4-(N-f4-(4-fluoro-fenoxi fenill-N-(2-piperidin-1 -il-fenil)-hidracin^ (5) El producto se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 6 del Ejemplo 2, utilizando como un sustrato el producto obtenido en la etapa previa. Con la purificación mediante cromatografía en fase inversa de una fracción (condiciones: columna C18, 21.2 x 150 mm, medio isocrático 30% de acetonitrilo/H20 + 0.05% de TFA, velocidad de flujo: 15 mL/minuto, longitudes de onda 220 y 254 nm), seguido por el tratamiento con una solución de ácido clorhídrico 1 N, el producto esperado pudo aislarse como un clorhidrato (43 mg). Rendimiento estimado: 44% P. f.: 224-231°C Análisis elemental calculado para C33H31BrFN305.1 HCI.1 H20: C, 56.38; H, 4.88; N, 5.98. Encontrado: C, 56.28; H, 4.91 ; N, 5.78. HPLC: 98% MS: MH+ 648/650.

EJEMPLO 6 Clorhidrato del ácido 5-bromo-2-metoxi-4- N-r2-(4-metoxifenil)-etill-N-(2- piperidin-1 -il-fenil)-hidracinocarbonilmetil)-benzoico (6) Etapa 1 : f2-(4-Metoxi-fenil)-etill-(2 piperidin-1 -il-fenil)-amina A 1 g de 2-piperidinoanilina en 10 mL de DMF, se le agregaron 1 .72 mL de cloruro de 4-metoxifenetilo (2 equivalentes) y 2.35 g de carbonato de potasio (3 equivalentes). Todo se calentó a 100°C durante 60 horas y a continuación se vertió sobre hielo y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. Con varias cromatografías sobre gel de sílice del residuo (éter de petróleo, éter de petróleo/acetato de etilo: 98/2), 255 mg del producto deseado pudieron aislarse. Rendimiento: 14% 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 7.17 (d, 2H), 6.99 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 6.66 (m, 2H), 4.77 (s amplio, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.36 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.72 (s amplio, 4H), 1.57 (m, 6H).

Etapa 2: N-í2-(4-metoxi-fenil)-etil1-N-(2-piperidin-1 -il-fenil)-hidracina (f) El producto (160 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 4 del Ejemplo 1 , utilizando 250 mg del derivado previo como un producto inicial y 322 mg de nitrito de sodio en 3 mL de ácido acético, conduciendo al intermediario nitroso que se redujo mediante 103 mg de hidruro de litio y aluminio (4 equivalentes) en 3 mL de tetrahidrofurano con reflujo. Rendimiento: 61 % 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 6.80-7.38 (masa aromática, 8H), 3.77 (s, 3H), 3.42 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.93 (m, 4H), 1.55-1.70 (m, 6H) HPLC: 88% MS: MH+ 326.

Etapa 3: 5-Bromo-2-metoxi-4-(N-r2-(4-metoxifenil)-etill-N-(2-piperidin-1 -il-fenil)-hidracinocarbonilmetil)-benzoato de metilo A una solución de 160 mg del compuesto previo en 3 mL de dimetilformamida, se le agregaron 164 mg del ácido de la preparación 2 (1.1 equivalentes), 104 mg de EDCI (1.1 equivalentes) y 73 mg de HOBt (1.1 equivalentes). El medio de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y a continuación se calentó a 40°C durante 1 hora 30. El producto de reacción crudo se vertió sobre hielo y se extrajo con acetato de etilo varias veces. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. Una primera cromatografía sobre gel de sílice del residuo (éter de petróleo/acetato de etilo: 95/5, 80/20 y a continuación 50/50) pudo aislar el producto, el cual se purificó a continuación mediante cromatografía en fase inversa (condiciones: columna C18, 21.2 x 150 mm, medio ¡socrático 30% de acetonitrilo/H2O + 0.05% de TFA, velocidad de flujo: 15 mL/minuto, longitudes de onda: 220 y 254 nm), conduciendo a 90 mg del producto deseado como una sal de TFA. Rendimiento: 25% 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d (ppm): 12.15 (s amplio, 1 H), 1 1.53 (s, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.92 (s, 1 H), (m, 1 H), 7.54 (t, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.03 (d, 3H), 6.76 (d, 2H), 3.86 y 3.83 (2s, 10H), 3.73 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.98 (m, 2H), 2.85 (t, 2H), 1.79 (m, 4H), 1.34 (m, 2H). HPLC: 99% MS: MH+ 610/612.

Etapa 4: Clorhidrato del ácido 5-bromo-2-metoxi-4-{N-[2-(4-metoxi-fenil)-etin-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidracinocarbonilmetil)benzoico (6) El producto (63 mg) se obtiene como un clorhidrato de acuerdo con el método de la etapa 6 del Ejemplo 2, utilizando como un sustrato el producto obtenido en la etapa previa. Rendimiento: 68% P. f.: 162-176°C Análisis elemental calculado para: C3oH34BrN3O5.1 HCI.1.5H2O: C, 54.59; H, 5.80; N, 6.37. Encontrado: C, 54.65; H, 5.31 ; N, 5.85. HPLC: 90% MS: MH+ 596/598.

EJEMPLO 7 Clorhidrato del ácido 5-bromo-2-metoxi-4-rN-(4-metoxi-fenil)-N-(2-metil-6- piperidin-1 -il-fenil)-hidracinocarbonilmet¡n-benzoico (7) Etapa 1 : (4-metoxi-fenil)-(2-metil-6-nitro-fenil)-amina El producto (487 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 1 del Ejemplo 4, utilizando 1 g de 2-fluoro-3-metil-nitrobenceno y 1.19 g de 4-metoxianilina en la presencia de 1.16 g de ter-butanolato de potasio en 9 mL de DMSO. Rendimiento: 29% H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 7.99 (d, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 6.96 (t, 1 H), 6.78 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 1.99 (s, 3H).

Etapa 2: N-2-(4 metoxi-fenil)-3-metil-bencen-1 ,2-diamina El producto (428 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 2 del Ejemplo 1 , utilizando 487 mg del derivado previo como un producto inicial y 2.13 g de hidrato de cloruro de estaño en 6 ml_ de etanol. Rendimiento: 99% 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 6.99 (t, 1 H), 6.75 (m, 2H), 6.65 (d, 2H), 6.52 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).

Etapa 3: (4-metoxi fenil)-(2 metil-6-piperidin-1 -¡l-fenil)-amina El producto (250 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 3 del Ejemplo 4, utilizando 425 mg del derivado previo como un producto de inicio, 253 µ?_ de dibromopentano y 778 pL de DIPEA en 8 mL de tolueno. Rendimiento: 45% 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 6.95 (m, 3H), 6.78 (m, 2H), 6.67 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.73 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 1 .59 (m, 6H).

Etapa 4: N-(4-metoxi-fenil)-N-(2-metil-6-piperidinil-il-fenil)-hidracina (g) De acuerdo con el método de la etapa 4 del Ejemplo 1 , el intermediario nitroso (270 mg) se obtiene mediante la extracción con diclorometano a partir del medio de reacción amortiguador a pH 7, utilizando 250 mg del derivado previo como un producto de inicio y 337 mg de nitrito de sodio en 3 mL de ácido acético. Una suspensión de 126 mg de hidruro de litio y aluminio (4 equivalentes) en 3 mL de tetrahidrofurano aplicada a este intermediario durante 1 hora con reflujo, puede conducir a 129 mg de hidracina después de la purificación. Rendimiento: 49% MS: MH+ 312.

Etapa 5: 5-bromo-2-metoxi-4-[N-(4-metoxi-fenil)-N-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-hidracino-carbonilmetin-benzoato de metilo (7a) A una solución de 129 mg del ácido obtenido en la preparación 2 (1.1 equivalentes) en 4 mL de diclorometano, se le agregaron 100 pL de cloruro de tionilo (3.3 equivalentes) y 1 gota de dimetilformamida. Todo se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y a continuación se evaporó bajo presión reducida. Al cloruro ácido así obtenido, tomado en 4 mL de tolueno, se le agregaron de manera sucesiva una solución de 129 mg de la hidracina previa en 3 mL de tolueno y 65 pL de trietilamina (1 .1 equivalentes). El medio se calentó durante la noche a 40°C y a continuación después de regresar a la temperatura ambiente, se hidrolizó y se extrajo con acetato de etilo varias veces. Las fases orgánicas recolectadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en fase inversa (condiciones: columna C18, 21 .2 x 150 mm, medio ¡socrático 35% de acetonitrilo/H20 + 0.05% de TFA, velocidad de flujo: 15 mL/minuto, longitudes de onda: 220 y 254 nm), conduciendo a 1 10 mg del producto esperado como una sal de TFA. Rendimiento: 37% 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 12.52 (s amplio, 1 H), 1 1.12 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.51 (m, 2H), 7.36 (d, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 6.79 (d, 2H), 6.56 (d, 2H), 4.03 (m, 2H), 3,89 (s, 6H), 3.75 (s, 3H), 3.42 (m, 3H), 3.06 (m, 1 H), 2.26 (s, 3H), 1.79-2.01 (m, 5H), 1 ,50 (m, 1 H) HPLC: 93% MS: MH+ 596/598.

Etapa 6: Clorhidrato del ácido 5-bromo-2-metoxi-4-[N-(4-metoxi-fenil)-N-(2-metil-6-piperidin-1-il-fen¡l)-hidracinocarbonilmetillbenzoico (7) El producto (61 mg) se obtiene como un clorhidrato de acuerdo con el método de la etapa 6 del Ejemplo 2, utilizando como un sustrato el producto obtenido en la etapa previa. Rendimiento: 53% P. f.: 155-168°C Análisis elemental calculado para C29H32BrN305.1 HCI.1.75H2O: C, 53.55; H, 5.66; N, 6.46. Encontrado: C, 53.28; H, 5.69; N, 6.12. HPLC: 100% MS: MH+ 582/584.

EJEMPLO 8 Clorhidrato del ácido 5-bromo-2-metox -fN-(4-metoxi-bencil)-N-(2- piperidin-1 -il-feniD-hidracinocarbonilmetill-benzoico (8) Etapa 1 : (4-metoxi-bencil)-(2 piper¡din-1-il-fenil)-amina El producto (644 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 1 del Ejemplo 3, utilizando 1 g de 2-piperidinoanilina, 982 pl_ de bromuro de 4-metoxibencilo (1.2 equivalentes) y 1 .6 g de carbonato de potasio (2 equivalentes) en 0 mL de DMF. Rendimiento: 40% 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 7.42 (d, 2H), 7.1 1 (m, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.81 (td, 1 H), 6.75 (dd, 1 H), 4.41 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.99 (s amplio, 4H), 1.82 (m, 6H) HPLC: 100% MS: MH+ 297.

Etapa 2: N-(4-Metoxi-bencil)-N-(2-piperidin-1 -il-fen¡l)-hidracina (h) El producto (275 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 4 del Ejemplo 1 , utilizando 290 mg del derivado previo como un producto inicial y 392 mg de nitrito de sodio en 3 mL de ácido acético, conduciendo al intermediario nitroso, el cual se reduce mediante 140 mg de hidruro de litio y aluminio (4 equivalentes) en 4 mL de tetra h id rotura no con reflujo. Rendimiento: 90% H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 7.23 (m, 2H), 7.10 (m, 1 H), 7.00 (m, 3H), 6.87 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.10 (m, 4H), 1.59-1.77 (m, 6H) HPLC: 96% MS: MH+ 312.

Etapa 3: 5-bromo-2 metoxi-4-(N-(4 metoxi-bencil)-N-(2-piperidin-1 -il-fenil)-hidracinocarbonilmetil-benzoato de metilo El producto se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 5 del Ejemplo 7, utilizando 161 mg del ácido de la preparación 2 y 1 16 pL de cloruro de tionilo en la presencia de una gota de dimetilformamida para formar el cloruro ácido y 150 mg de la hidracina previa en la presencia de 74 pl_ de trietilamina para el acoplamiento. Con una purificación mediante cromatografía en fase inversa (condiciones: columna C18, 21.2 x 150 mm, medio ¡socrático 35% de acetonitrilo/H2O + 0.05% de TFA, velocidad de flujo: 15 mL/minuto, longitudes de onda: 220 y 254 nm), 80 mg del producto esperado pudieron aislarse como una sal de TFA. Rendimiento: 23% 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm). 11.90 (s amplio), 10.57 (s, 1 H), 8.13 (d, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.63 (t, 1 H), 7.48 (t, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.12 (d, 2H), 6.76 (m, 3H), 4.47 (m, 2H), 3.89 (m, 1 H), 3.78, 3.86 y 3.89 (3s, 9H), 3.64 (s, 2H), 2.95-3.15 (m, 3H), 1.93 y 2.09 (2m, 5H), 1.49 (m, 1 H) HPLC: 93% MS: MH+ 596/598.

Etapa 4: Clorhidrato del ácido 5-bromo-2 metoxi-4-[N-(4-metoxi-bencil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidracinocarbonilmetil1-benzoico (8) El producto (36 mg) se obtiene como un clorhidrato de acuerdo con el método de la etapa 6 del Ejemplo 2, utilizando como un sustrato el producto obtenido en la etapa previa. Rendimiento: 43% P. f.: 140-171°C Análisis elemental calculado para C29H32BrN3O5.1 HCI.1.75H2O: C, 53.55; H, 5.66; N, 6. 46. Encontrado: C, 53.52; H, 5.58; N, 5.97. HPLC: 98% S. H+ 582/584.

EJEMPLO 9 Clorhidrato del ácido 5-bromo-4-rN-(4-ciclohexil-fenil)-N-(2-piperidin-1-il- fenii)-hidracinocarbonilmetin-2-metoxi-benzoico (9) Etapa 1 : (4-ciclohexil-fenil)-(2-nitro-fenil)-amina El producto (280 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 1 del Ejemplo 4, utilizando 400 pL de 2-fluoro-nitrobenceno y 1 g de 4-ciclohexilanilina en la presencia de 683 mg de ter-butanolato de potasio en 4 mL de DMSO. Rendimiento: 25% H RMN (CDC , 300 MHz) d (ppm): 9.47 (s amplio, 1 H), 8.19 (d, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.45 (t, 1 H), 7.34 (t, 1 H), 7.10-7.24 (m, 3H), 6.71 (t, 1 H), 2.53 (m, 1 H), 1 .35-1.95 (2m, 10H) HPLC: 87% MS: Mhf 297.

Etapa 2: N-(4-ciclohexilfenil)-bencen-1 ,2-diamina El producto (154 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 2 del Ejemplo 1 , utilizando 280 mg del derivado previo como un producto de inicio y 1.07 g de hidrato de cloruro de estaño en 4 mL de etanol. Rendimiento: 61 % H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 6.95-7.12 (m, 4H), 6.68-6.82 (m, 4H), 2.40 (m, 1 H), 1.40 y 1.80 (2m, 10H) HPLC: 91 % MS: MH+ 267.

Etapa 3: (4-ciclohexil-fenil)-(2-piperidin-1 -il-fenil)-amina El producto (395 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 3 del Ejemplo 4, utilizando 700 mg del derivado precedente como un producto de inicio, 357 pL de dibromopentano y 1.1 mL de DIPEA en 10 mL de tolueno. Rendimiento: 45% 1H RMN (CDC , 300 MHz) d (ppm): 7.30 (m, 1 H), 7.05-7.16 (m, 5H), 6.97 (t, 1 H), 6.80 (t, 1 H), 6.64 (s amplio, 1 H), 2.82 (m, 4H), 2.45 (m, 1 H), 1.35-1.90 (m, 16H).

Etapa 4: N-(4-Ciclohexil-fenil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidracina íil El producto (80 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 4 del Ejemplo 1 , utilizando 200 mg del derivado precedente como un producto de inicio y 240 mg de nitrito de sodio en 3 mL de ácido acético, conduciendo al intermediario nitroso, el cual se reduce mediante 181 mg de hidruro de litio y aluminio (8 equivalentes) en 3 mL de tetrahidrofurano con reflujo. Rendimiento: 38% 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 6.75-7.25 (masa aromática, 8H), 4.75 (s amplio), 2.97 (m, 4H), 2.42 (m, 1 H), 1.25-1.90 (masa alifática, 16H) MS: MH+ 350.

Etapa 5: 5-bromo-4-fN-(4-ciclohexilfenil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidracino-carbonilmetill-2-metoxi-benzoato de metilo El producto se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 3 en el Ejemplo 6, utilizando 70 mg de la hidracina previa y 67 mg del ácido de la preparación 2, en la presencia de 42 mg de EDCI y 30 mg de HOBt en 3 mL de dimetilformamida. Con una purificación mediante cromatografía en fase inversa (condiciones: columna C18, 21.2 x 150 mm, medio ¡socrático 50% de acetonitrilo/H20 + 0.050% de TFA, velocidad de flujo: 15 mL/minuto, longitudes de onda: 220 y 254 nm), 32 mg del producto esperado pudieron aislarse como una sal de TFA. Rendimiento: 21 % HPLC: 93% MS: MH+ 634/636.

Etapa 6: Clorhidrato del ácido 5-bromo-4-fN-(4-ciclohexil-fenil)-N-(2-piperidin-1 -il-fenil)-hidracinocarbonilmet¡n-2-metoxibenzoico (9) El producto (22 mg) se obtiene como un clorhidrato de acuerdo con el método de la etapa 6 del Ejemplo 2, utilizando como un sustrato el producto obtenido a partir de la etapa previa. Rendimiento: 68% P. f.: 163-181°C Análisis elemental calculado para C33H38HrN3O4.1 HCI.0.75H2O: C, 59. ; H, 6.09; N, 6. 27. Encontrado: C, 59.23; H, 6.25; N, 6.03. HPLC: 93% MS: MH+ 620/622.

EJEMPLO 10 Clorhidrato del ácido 5-bromo-2-metoxi-4-[N-(2-met¡l-6-piperidin-1-il- fenil)-N-(4-trifluorometoxi-fenil)-hidracinocarbonilmetin-benzoico (10) Etapa 1 : (2-metil-6-nitro-fenil)-(4-trifluorometoxifenil)-amina El producto (1.92 g) se obtiene como un clorhidrato de acuerdo con el método de la etapa 1 del Ejemplo 4, utilizando 1 g de 2-fluoro-3-metil-nitrobenceno y 1.3 mL de 4-trifluorometoxi-anilina en la presencia de 1.16 g de ter-butanolato de potasio en 10 mL de DMSO. Rendimiento: 95% 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 8.19 (s amplio), 7.97 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.10 (m, 3H), 6.74 (d, 2H), 2.1 1 (s, 3H) HPLC: 75% MS: MH+ 313.

Etapa 2: 3-metil-N-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-bencen-1 ,2-diamina El producto (901 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 2 del Ejemplo 1 , utilizando 1.92 g del derivado precedente como un producto de inicio y 6.94 g de hidrato de cloruro de estaño en 25 mL de etanol. Rendimiento: 52% 1H RMN (CDC , 300 MHz) d (ppm): 7.07 (m, 3H), 6.73 (m, 2H), 6.53 (d, 2H), 5.10 (s amplio, 1 H), 3.99 (s amplio, 2H), 2.18 (s, 3H) HPLC: 90% MS: MH+ 283.

Etapa 3: (2-metil-6-piperidin-1 -il-fenil)-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina El producto (890 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 3 en el Ejemplo 4, utilizando 900 mg del derivado precedente como un producto de inicio, 433 µ?_ de dibromopentano y 1 .3 mL de DIPEA en 15 mL de tolueno. Rendimiento: 79% 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 7.04 (m, 3H), 6.95 (d, 2H), 6.66 (d, 2H), 6.19 (s amplio, 1 H), 2.72 (m, 4H), 2.1 1 (s, 3H), 1 .56 (m, 6H) HPLC: 96% MS: Mhf 351.

Etapa 4: N-(2-metil-6-piperidin-1 -il-fenil)-N-(4-trifluorometoxi-feniD-hidracina (i) El producto (270 mg) contaminado por la amina de inicio, se obtiene de acuerdo con la etapa 4 del Ejemplo 1 , utilizando 450 mg del derivado precedente como un producto de inicio y 514 mg de nitrito de sodio en 4 mL de ácido acético, conduciendo al intermediario nitroso, el cual se reduce mediante 355 mg de hidruro de litio y aluminio (8 equivalentes) en 4 mL de tetrahidrofurano con reflujo. Rendimiento estimado: 23% MS: MH+ 366.

Etapa 5: 5-bromo-2-metoxi-4-[N-(2-metil-6-piperidin-1 -il-fenil)-N-(4-trifluorometoxi-fenil)-hidracinocarbonilmetill-benzoato de metilo El producto se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 3 del Ejemplo 6, utilizando 400 mg de la hidracina precedente y 365 mg del ácido de la preparación 2 en la presencia de 231 mg de EDCI y 163 mg de HOBt en 4 ml_ de dimetilformamida. Con la purificación mediante cromatografía en fase inversa (condiciones: columna C18, 21.2 x 150 mm, medio ¡socrático 35% de acetonitr¡lo/H2O + 0.05% de TFA, velocidad de flujo: 15mL/minuto, longitudes de onda: 220 y 254 nm), fue posible aislar 260 mg del producto esperado como una sal de TFA. Rendimiento: 36% 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 12.26 (s amplio, 1 H), 1 1 .42 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.50 (m, 3H), 7.09 (m, 3H), 6.62 (d, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.60 (m, 1 H), 3.31 (m, 2H), 3.15 (m, 1 H), 2.24 (s, 3H), 2.14 (m, 1 H), 1.79 1.94 (m, 4H), 1.52 (m, 1 H) HPLC: 95% MS: Mhf 650/652.

Etapa 6: Clorhidrato del ácido 5-bromo-2-metoxi-4-fN-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-N-(4-trifluorometoxi-fenil)-hidracinocarbonilmeti ÜO] El producto (166 mg) se obtiene como un clorhidrato de acuerdo con el método de la etapa 6 del Ejemplo 2, utilizando como un sustrato el producto obtenido en la etapa previa. Rendimiento: 62% P. f.: 128°C (descomposición) Análisis elemental calculado para C29H29BrF3N3O5. I HCI. I H2O: C, 50.41 ; H, 4.67; N, 6.08. Encontrado: C, 50.02; H, 4.68; N, 5.82. HPLC: 96% MS: MH+ 636/638.

EJEMPLO 11 Clorhidrato del ácido 5-bromo-2-metoxi-4-[N-(4'-metoxibifenil-4-il)-N-(2- piperidin-1 -il-feniD-hidracinocarbonilmetill-benzoico (11 ) Etapa 1 : (4-bromo-fenil)-(2-nitro-fenil)-amina El producto (6.49 g) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 1 del Ejemplo 4, utilizando 3.73 mL de 2-fluoro-nitrobenceno y 7.31 g de 4-bromoanilina en la presencia de 6.36 g de ter-butanolato de potasio en 120 mL de DMSO. Rendimiento: 62% 1H RMN (CDC , 300 MHz) d (ppm): 9.38 (s amplio, 1 H), 8.19 (d, 1 H), 7.51 (d, 2H), 7.38 (t, 1 H), 7.17 (t, 3H), 6.81 (t, 1 H) HPLC: 99% MS: MH+ 293/295.

Etapa 2: N-(4-bromofenil)-bencen-1 ,2-diamina El producto (571 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 2 del Ejemplo 1 , utilizando 723 mg del derivado previo como un producto inicial y 2.78 g de hidrato de cloruro de estaño en 7 mL de etanol. Rendimiento: 88% 1H RMN (CDC i 300 MHz) d (ppm): 7.26 (d, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.78 (m, 2H), 6.60 (d, 1 H) HPLC: 97% MS: MH+ 263/265.

Etapa 3: (4-bromo-fenil)-(2 piperidin-1 -il-fenil)-amina El producto (1.03 g) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 3 del Ejemplo 4, utilizando 1.35 g del derivado previo como un producto de inicio, 698 pL de dibromopentano y 2.1 mL de DIPEA en 13 mL de tolueno. Rendimiento: 61 % 1H RMN (COCI3. 300 MHz) d (ppm): 7.36 (m, 2H), 7.26 (m, 1 H), 7.01-7.10 (m, 4H), 6.89 (m, 1 H), 6.56 (s amplio, 1 H), 2.82 (t, 4H), 1.57-1.74 (m, 6H) HPLC: 100% MS: MH+ 331/33.

Etapa 4: (4'-metoxi-bifenil-4-il)-(2 piperidin-1 -il-fenil)-amina A una solución de 554 mg del derivado bromado obtenido previamente en 14 ml_ de una mezcla 50:50 de metanol/tolueno, se le agregaron de manera sucesiva 380 mg de ácido fenilborónico (1.5 equivalentes), 96 mg de tetracis paladio (0.05 equivalentes), 212 mg de cloruro de litio (3 equivalentes) y 4.17 ml_ de una solución 1 molar de carbonato de calcio. Todo se sometió a reflujo durante 2 horas. El producto de reacción crudo se extrajo con acetato de etilo varias veces; las fases orgánicas recolectadas se lavaron con agua, y a continuación se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo y a continuación éter de petróleo/acetato de etilo: 99/1 ), conduciendo a 260 mg del producto esperado. Rendimiento: 43% 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 7.53 (m, 4H), 7.38 (dd, 1 H), 7.25 (m, 2H), 7.12 (dd, 1 H), 6.97-7.10 (m, 3H), 6.88 (td, 1 H), 6.76 (s amplio, 1 H), 3,86 (s, 3H), 2.87 (t, 4H), 1.52-1.78 (m, 6H) HPLC: 80% MS: MH+ 359.

Etapa 5. N-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-N-(2-pipericlin-1 -il-fenil)-hidracina (k) El producto (141 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 4 del Ejemplo 1 , utilizando 203 mg del derivado previo como un producto inicial y 226 mg de nitrito de sodio en 1 .5 mL de ácido acético, conduciendo al intermediario nitroso, el cual se reduce mediante 179 mg de hidruro de litio y aluminio (8 equivalentes) en 4 mL de tetra h id rotura no con reflujo. Rendimiento: 64% H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 7.49 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.93 (m, 4H), 6.87 (d, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.92 (m, 4H), 1.39 (m, 6H) HPLC: 90% MS. MH+ 374.

Etapa 6: 5-bromo-2-metoxi-4-[N-(4'-metoxibifenil-4-il)-N-(2-piperidin-1 -il-fenil)-hidracinocarbonilmetill-benzoato de metilo El producto se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 3 del Ejemplo 6, utilizando 141 mg de la hidracina previa y 126 mg del ácido de la preparación 2 en la presencia de 79 mg de EDCI y 56 mg de HOBt en 6 mL de dimetilformamida. Con una purificación mediante cromatografía en fase inversa (condiciones: columna C18, 21 .2 x 150 mm, medio ¡socrático 50% de acetonitrilo/h O + 0.05% de TFA, velocidad de flujo: 15 mL/minuto, longitudes de onda: 220 y 254 nm), 9 mg del producto esperado pudieron aislarse como una sal de TFA. Rendimiento (no optimizado): 3% HPLC: 75% MS: MH+ 658/660.

Etapa 7: Clorhidrato del ácido 5-bromo-2-metoxi-4-(N-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidracino-carbonilmetill-benzoico (1 1 ) El producto (7.3 mg) se obtiene como un clorhidrato de acuerdo con el método de la etapa 6 o el Ejemplo 2, utilizando como un sustrato el producto obtenido en la etapa previa. Rendimiento: 92% HPLC: 80% MS: MH+ 644/646.

EJEMPLO 12 Clorhidrato del ácido 5-bromo-4-fN-(4-ciclohexiloxi-fenil)-N-(2-piperidin-1- il-fenil)-hidracino-carbonilmet¡n-2-metoxi-benzoico (12) Etapa 1 : 1 -ciclohexiloxi-4-nitro-benceno A 3.9 g de ciclohexanol (1.1 equivalentes) colocados en la presencia de 2.12 g de hidruro de sodio (1.5 equivalentes) bajo agitación durante 10 minutos, se le agregó una solución de 5 g de 4-fluoronitrobenceno en 75 ml_ de dimetilformamida. Todo se calentó a 60°C durante 5 horas. Después de regresar a la temperatura ambiente, el medio se hidrolizó y el producto de reacción crudo se extrajo con acetato de etilo varias veces. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. Con la cromatografía sobre gel de sílice del residuo (ciclohexano y a continuación ciciohexano/acetato de etilo: 98/2 y 90/10), fue posible el aislamiento de 6.06 g del producto deseado. Rendimiento: 78% 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 8.16 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 4.37 (m, 1 H), 1.98 (m, 2H), 1 .81 (m, 2H), 1.35-1.65 (m, 6H) HPLC: 98% MS: [M+Na]+ 244.

Etapa 2: 4-ciclohexiloxi-fenilamina El producto (4.48 g) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 2 del Ejemplo 5, utilizando 6.06 g del derivado previo como un producto de inicio y 30.9 g de hidrato de cloruro de estaño en 59 mL de etanol. Rendimiento: 87% 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 6.76 (d, 2H), 6.62 (d, 2H), 4.06 (m, 1 H), 3.42 (s amplio, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.28-1.60 (m, 6H) HPLC: 88% MS: MH+ 192.

Etapa 3: (4-ciclohexiloxi fenil)-(2-nitro-feníl)-amina El producto (4.27 g) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 1 del Ejemplo 4, utilizando 2.95 mL de 2-fluoro-nitrobenceno y 4.48 g del producto obtenido en la etapa previa en la presencia de 4.18 g de ter-butanolato de potasio en 108 mL de DMSO. Rendimiento: 59% H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 9.40 (s amplio, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.18 (m, 2H), 6.95-7.05 (m, 3H), 6.72 (m, 1 H), 4.06 (m, 1 H), 2.05 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.35-1.60 (m, 6H) HPLC: 86% MS: MH+ 313.

Etapa 4: N-(4-ciclohexiloxi-fenil)-bencen-1 ,2-diamina El producto (3.43 g) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 2 del Ejemplo 1 , utilizando 4.27 g del derivado previo como un producto de inicio y 15.42 g de hidrato de cloruro de estaño en 27 mL de etanol. Rendimiento: 88% H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 7.04 (d, 1 H), 6.94 (m, 1 H), 6.72-6.84 (m, 6H), 4.14 (m, 1 H), 1.97 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.30-1.60 (m, 6H). HPLC: 92% MS: MH+ 283.

Etapa 5: (4-ciclohexiloxi-fenil)-(2-piperidin-1-il-fenil)-amina El producto (1.55 g) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 3 del Ejemplo 4, utilizando 3.43 g del derivado previo como un producto de inicio, 1.65 ml_ de dibromopentano y 5.1 ml_ de DIPEA en 49 mi de tolueno. Rendimiento: 36% 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 7.07 (m, 4H), 6.80-6.98 (m, 3H), 6.78 (m, 1 H), 6.52 (s amplio, 1 H), 4.21 (m, 1 H), 2.86 (m, 4H), 1.35-2.05 (m, 16H) HPLC: 99% MS: MH+ 351.

Etapa 6: N-(4-ciclohexiloxifenil)-N-(2-piperidin-1 -il-fenil)-hidracina íü El producto (1 18 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 4 del Ejemplo 1 , utilizando 500 mg del derivado previo como un producto inicial y 571 mg de nitrito de sodio en 4 ml_ de ácido acético, conduciendo al intermediario nitroso, el cual se reduce mediante 431 mg de hidruro de litio y aluminio (8 equivalentes) en 4 ml_ de tetra h id rotura no con reflujo. Rendimiento: 23% 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 7.00-7.18 (m, 5H), 6.94 (m, 1 H), 6.90 (m, 2H), 4.77 (s amplio, 1 H), 4.09 (m, 1 H), 2.98 (m, 4H), 2.00 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.24-1.67 (m, 12H) HPLC: 94% MS: MH+ 366.

Etapa 7: 5-bromo-4-[N-(4-ciclohexiloxi-fenil)-N-(2-piperidin-1 -il-fenil)-hidracinocarbon¡lmet¡n-2-metoxi-benzoato de metilo El producto se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 3 del Ejemplo 6, utilizando 50 mg de la hidracina previa y 46 mg del ácido de la preparación 2 en la presencia de 29 mg de EDCI y 20 mg de HOBt en 1 .5 mL de dimetilformamida. Con una purificación mediante cromatografía en fase inversa de una fracción (condiciones; columna C18, 21.2 x 150 mm, medio ¡socrático 45% de acetonit lo/H20 + 0.05% de TFA, velocidad de flujo: 15 mL/minuto, longitudes de onda: 220 y 254 nm) 57 mg del producto esperado pudieron aislarse como una sal de TFA. Rendimiento estimado: 54% HPLC: 92% MS: MH+ 650/652.

Etapa 8: Clorhidrato del ácido 5-bromo-4-fN-(4-ciclohexiloxi-fenil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidracinocarbonilmetill-2-metoxibenzoico (12) El producto (61 mg) se obtiene como un clorhidrato de acuerdo con el método de la etapa 6 del Ejemplo 2, utilizando como un sustrato el producto obtenido en la etapa previa. Rendimiento: 85% P. f.: 145-180°C HPLC: 91 % MS: MH+ 636/638.

EJEMPLO 13 Clorhidrato del ácido 5-bromo-2-metoxi-4-[N-(4-fenoxi-fenil)-N-(2- piperidin-1-il-fenil)-hidracinocarbonil-metil]-benzoico (13) Etapa 1 : (2-nitrofenil)-(4-fenoxi-fenil)-amina El producto (2.03 g) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 1 del Ejemplo 4, utilizando 3.7 mL de 2-fluoro-nitrobenceno y 7.88 g de 4-fenoxianilina en la presencia de 6.36 g de ter-butanolato de potasio en 34 mL de DMSO. Rendimiento: 18% 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 9.44 (s amplio, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 7.37 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.05-7.18 (m, 6H), 6.76 (m, 1 H) HPLC: 80% MS: MH+ 307.

Etapa 2: N-(4-fenoxi-fenil)-bencen-1 ,2-diamina El producto (709 mg) se obtiene mediante hidrogenación catalítica en la presencia de 203 mg de 10% de paladio sobre carbono en 40 mL de etanol.

Rendimiento: 38% 1H RMN (CDC , 300 MHz) d (ppm): 7.30 (m, 2H), 6.90-7.12 (m, 7H), 6.70-6.85 (m, 4H) HPLC: 100% MS: MH+ 277.

Etapa 3: (4-fenoxifenil)-(2-piperidin-1-il-fenil)-amina El producto (799 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 3 del Ejemplo 4, utilizando 709 mg del derivado previo como un producto de inicio, 350 pL de dibromopentano y 1.07 mL de DIPEA en 10 mL de tolueno. Rendimiento: 82% 1H RMN (DMSO, 300 MHz) d (ppm): 7.40 (d, 1 H), 7.25 (m, 4H), 7.03 (m, 4H), 6.95 (m, 4H), 3.37 (m, 4H), 1.90 (m, 4H), 1.61 (m, 2H) HPLC: 100% MS: MH+ 345.

Etapa 4: N-(4-fenoxi-fenil)-N-(2 piperidin-1-il-fenil)-hidracina (m) El producto (185 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 4 del Ejemplo 1 , utilizando 400 mg del derivado previo como un producto inicial y 420 mg de nitrito de sodio en 3 mL de ácido acético, conduciendo al intermediario nitroso, el cual se reduce mediante 319 mg de hidruro de litio y aluminio (8 equivalentes) en 3 mL de tetrahidrofurano con reflujo. Rendimiento: 49% 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 6.92-7.26 (m, 13H), 4.82 (s amplio, 2H), 2.97 (m, 4H), 1.55-1.69 (2m, 6H) HPLC: 97% MS: MH+ 360.

Etapa 5: 5-bromo-2-metoxi-4-(N-(4-fenoxifenil)-N-(2-piperidin-1 -il-feniQ-hidracinocarbonilmetill-benzoato de metilo El producto (270 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 3 del Ejemplo 6, utilizando 185 mg de la hidracina previa y 172 mg del ácido de la preparación 2 en la presencia de 108 mg de EDCI y 76 mg de HOBt en 3 mL de dimetilformamida. Rendimiento: 81 % 1H RMN (CDC , 300 MHz) d (ppm): 9.35 (s amplio, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 6.75-7.50 (masa aromática, 14H), 3.70-3.94 (3s, 8H), 2.68 (m, 4H), 1 .46-1.59 (m, 6H) HPLC: 77% MS: MH+ 644/646.

Etapa 6: Clorhidrato del ácido 5-bromo-2-metoxi-4-fN-(4-fenoxifenil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidracinocarbonilmetil1-benzoico (13) El producto se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 6 del Ejemplo 2, utilizando como un sustrato el producto obtenido en la etapa previa. Con la purificación mediante cromatografía en fase inversa de una fracción (condiciones: columna C18, 21.2 x 150 mm, medio isocrático 35% de acetonitrilo/H20 + 0.05% de TFA, velocidad de flujo: 15 mL/minuto, longitudes de onda: 220 y 254 nm) seguido por el tratamiento con una solución de ácido clorhídrico 1 N, el producto esperado pudo aislarse como un clorhidrato (89 mg). Rendimiento: 32% P. f.: 232-235°C Análisis elemental calculado para C33H32BrN3O5. I HCI. I H2O: C, 57.86; H, 5.15; N, 6.13. Encontrado: C, 57.74; H, 5.01 ; N, 5.89. HPLC: 97% MS: MH+ 630/632.

EJEMPLO 14 Clorhidrato del ácido 5-bromo-4-{N-f4-(4-cloro-fenoxi)-fenin-N-(2- piperidin-1-il-fenii)-hidracinocarbonilmetil)-2-metoxi-benzoico (14) Etapa 1 : [4-(4-cloro-fenoxi)-fenil1-(2-nitrofenil)-amina El producto (609 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 1 del Ejemplo 4, utilizando 840 µ?_ de 2-fluoro-nitrobenceno y 2.1 g de 4-(clorofenoxi)-anilina en la presencia de 1.43 g de ter-butanolato de potasio en 20 mL de DMSO. Rendimiento: 22% 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 8.21 (d, 1 H), 7.24-7.40 (m, 5H), 6.97-7.14 (m, 5H), 6.77 (t, 1 H) HPLC: 97% MS: MH+ 341/343.

Etapa 2: N-[4-(4-cloro fenoxi)fen¡n-bencen-1 ,2-diamina El producto (524 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 2 del Ejemplo 1 , utilizando 609 mg del derivado previo como un producto inicial y 2 g de hidrato de cloruro de estaño en 10 mL de etanol. Rendimiento: 94% 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 6.73-7.38 (masa aromática, 12H) HPLC: 100% MS: MH+ 31 1/313.

Etapa 3: [4-(4-Cloro-fenoxi)-fen¡n-(2-piperidin-1-il-fenil)-amina El producto (596 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 3 del Ejemplo 4, utilizando 684 mg del derivado previo como un producto de inicio, 300 µ?_ de dibromopentano y 920 µ?_ de DIPEA en 15 mL de tolueno. Rendimiento: 71 % 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 6.80-7.28 (masa aromática, 12H), 6.66 (s amplio, 1 H), 2.86 (m, 4H), 1 .72 (m, 4H), 1.61 (m, 2H) HPLC: 99% MS: MH+ 379/381.

Etapa 4: N-[4-(4-cloro-fenoxi)-fenill-N-(2-piperidin-1 -il-fenil)-hidracina (n) El producto (80 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 4 del Ejemplo 1 , utilizando 300 mg del derivado previo como un producto inicial y 317 mg de nitrito de sodio en 3 mL de ácido acético, conduciendo al intermediario nitroso, el cual se reduce mediante 120 mg de hidruro de litio y aluminio (4 equivalentes) en 5 mL de tetrahidrofurano. Rendimiento: 26% 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 6.86-7.25 (masa aromática, 12H), 2.98 (m, 4H), 1.70 (m, 4H), 1.56 (m, 2H) HPLC: 83% MS: MH+ 394/396.

Etapa 5: 5-bromo-4-{N-f4-(4-clorofenoxi)-fenill-N-(2-piperidin-1 -il-fenil)-hidracinocarbonil-metil)-2-metoxi-benzoato de metilo El producto (86 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 3 del Ejemplo 6, utilizando 80 mg de la hidracina previa y 68 mg del ácido de la preparación 2 en la presencia de 43 mg de EDCI y 30 mg de HOBt en 3 mL de dimetilformamida. Rendimiento: 62% 1H RMN (CDCI3i 300 MHz) d (ppm): 9.35 (s amplio, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 6.75-7.52 (masa aromática, 13H), 3.67-3.91 (3s, 8H), 2.68 (m, 4H), 1 .42-1.59 (m, 6H) HPLC: 94% MS: MH+ 678/680.

Etapa 6: Clorhidrato del ácido 5-bromo-4-(N-f4-(4-cloro-fenoxi)-fenill-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidracino-carbonilmetil)-2-metoxi-benzoico (14) El producto (52 mg) se obtiene como un clorhidrato de acuerdo con el método de la etapa 6 del Ejemplo 2, utilizando como un sustrato el producto obtenido en la etapa previa. Rendimiento: 62% P. f.: 153.5-163.5°C HPLC: 95% MS: MH+ 664/666.

EJEMPLO 15 Clorhidrato del ácido 4-{N-f4-(4-fluoro-fenoxi)-fenil1-N-(2-metil-6-piperidin- 1-il-fenil)-hidracinocarbonil-metil)-2-metoxi-benzoico (15) Etapa 1 : f4-(4-fluorofenoxi)-fenil1-(2-metil-6-nitro-fenil)-am¡na El producto (790 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 1 del Ejemplo 4, utilizando 900 µ?_ de 2-fluoro-3-metil-nitrobenceno y 2.6 g de 4-(4-fluorofenoxi)-fenilamina obtenida en la etapa 2 del Ejemplo 5 en la presencia de 2.36 g de ter-butanolato de potasio en 80 ml_ de DMSO. Rendimiento: 40% H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 8.38 (s amplio, 1 H), 1 .98 (d, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 6.87-7.06 (masa aromática, 35 7H), 6.76 (d, 2H), 2.08 (s, 3H) HPLC: 84% MS: MH+ 339.

Etapa 2: N2-f4-(4-fluoro-fenoxi)-fenil]-3-metil-bencen- ,2-diamina El producto (1.58 g) se obtiene mediante hidrogenación de acuerdo con el método de la etapa 2 del Ejemplo 13. Rendimiento: 87% 1H RMN (CDC , 300 MHz) d (ppm): 6.83-7.01 (masa aromática, H), 6.67 (d, 2H), 6.55 (d, 2H), 4.92 (s amplio, 1 H), 3.89 (s amplio, 2H), 2.18 (s, 3H) HPLC: 98% MS: MH+ 309.

Etapa 3: [4-(4-fluorofenoxi)-fenill-(2-metil-6-piperidin-1 -il-fenil)-amina El producto (1.16 g) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 3 del Ejemplo 4, utilizando 1.58 g del derivado previo como un producto de inicio, 700 µ?_ de dibromopentano y 2.14 mL de DIPEA en 30 mL de tolueno. Rendimiento: 60% 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 6.84-7.01 (masa aromática, 9H), 6.70 (d, 2H), 6.18 (s amplio, 1 H), 2.74 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 1 .58 (m, 6H) HPLC: 98% MS: MH+ 377.

Etapa 4: N-[4-(4-fluoro-fenoxi)-fenill-N-(2-metil-6-piperidin-1 -il-feniQ-hidracina (o) El producto (198 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 4 del Ejemplo 1 , utilizando 525 mg del derivado previo como un producto de inicio y 558 mg de nitrito de sodio en 4 mL de ácido acético, conduciendo al intermediario nitroso, el cual se reduce mediante 208 mg de hidruro de litio y aluminio (4 equivalentes) en 4 ml_ de tetrahidrofurano. Rendimiento: 36% 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 6.83-7.18 (masa aromática, HH), 4.87 (s amplio, 2H), 2.68 y 2.94 (4H, 2m), 2.12 (s, 3H), 1.50-1 .64 (m, 6H) HPLC: 76% MS: MH+ 392.

Etapa 5: 4-(N-f4-(4-fluoro-fenoxi)-fenill-N-(2-metil-6-piperidin-1 -il-fenil)-hidracinocarbonilmetil)-2-metoxi-benzoato de metilo El producto (141 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 3 del Ejemplo 6, utilizando 95 mg de la hidracina previa y 60 mg del ácido de la preparación 1 en la presencia de 51 mg de EDCI y 36 mg de HOBt en 1.5 ml_ de dimetilformamida. Rendimiento: 97% 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 9.76 (s amplio, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 6.50-7.22 (masa aromática, 13H), 3.87 (s, 3H), 3.70 (m, 5H), 2.72 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.30 (m, 2H), 1.30-1.42 (2m, 6H) HPLC: 97% MS: MH+ 598.

Etapa 6: Clorhidrato del ácido 4-{N-f4-(4-fluorofenoxi)-fenil1-N-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-hidracinocarbonilmetil)-2-metoxibenzoico (15) El producto (131 mg) se obtiene como un clorhidrato de acuerdo con el método de la etapa 6 del Ejemplo 2, utilizando como un sustrato el producto obtenido en la etapa previa. Rendimiento: 90% P. f.: 155-168°C HPLC: 100% MS: MH+ 584.

EJEMPLO 16 Clorhidrato del ácido 5-bromo-4-{N-[4-(4-fluoro-fenoxi)-fen¡n-N-(2-metil-6- piperidin-1-il-fenil)-hidracino-carbonilmetil>-2-metoxi-benzoico (16) Etapa 1 : 5-bromo-4-(N-[4-(4-fluoro-fenoxi)-fenill-N-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-hidrac¡nocarbonilmetil)-2-metoxi-benzoato de metilo (16a) El producto (154 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 3 del Ejemplo 6, utilizando 95 mg de la hidracina de la etapa 4 del Ejemplo 15 y 81 mg del ácido de la preparación 2 en la presencia de 51 mg de EDCI y 36 mg de HOBt en .5 ml_ de dimetilformamida. Rendimiento: 94% H RMN (CDC , 300 MHz) d (ppm): 9.86 (s amplio, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 6.84-7.23 (masa aromática, 10H), 6.57 (d, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.44 (s, 5H), 1.37-1.48 (2m, 6H) HPLC: 91 % MS: MH+ 676/678.

Etapa 2: Clorhidrato del ácido 5-bromo-4-{N-[4-(4-fluoro-fenoxi)-fen¡n-N-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-hidrac¡nocarbonil-metil)-2-metoxiben 06} El producto (1 16 mg) se obtiene como un clorhidrato de acuerdo con el método de la etapa 6 del Ejemplo 2, utilizando como un sustrato el producto obtenido en la etapa previa. Rendimiento: 73% P. f.: 155-168°C Análisis elemental calculado para C34H33BrFN3O5.I HCI I .5H2O: C, 56.25; H, 5.14; N, 5.79. Encontrado: C, 56.31 ; H, 5.04; N, 5.61. HPLC: 98% MS: MH+ 662/664.

EJEMPLO 17 Clorhidrato del ácido 4-rN-(4-bencil-fenil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)- hidracinocarbonilmetil1-5-bromo-2-metoxi benzoico (17) Etapa 1 : (4-bencil-fenil)-(2-nitro-fenil)-amina El producto (621 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 1 del Ejemplo 4, utilizando 958 pl_ de 2-fluoro-nitrobenceno y 2 g de 4-bencilanilina en la presencia de 1.63 de ter-butanolato de potasio en 30 mL de DMSO. Rendimiento: 22% H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 9.46 (s amplio, 1 H), 8.19 (d, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.44 (m, 1 H), 7.10-7.40 (masa aromática, 9H), 6.74 (m, 1 H), 4.01 (s, 2H) HPLC: 78% MS: [M+Na]+ 327.

Etapa 2: N-(4-bencilfenil)-bencen-1 ,2-diamina El producto (291 mg) se obtiene mediante hidrogenación de acuerdo con el método de la etapa 2 del Ejemplo 13. Rendimiento: 52% HPLC: 100% MS: MH+ 275.

Etapa 3: (4-bencil-fenil)-(2-piperidin-1-il-fenil)-amina El producto (213 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 3 del Ejemplo 4, utilizando 291 mg del derivado previo como un producto de inicio, 144 pl_ de dibromopentano y 444 pL de DIPEA en 4 mL de tolueno. Rendimiento: 59% 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 6.79-7.32 (masa aromática, 13H), 6.63 (s amplio, 1 H), 3.94 (s, 2H), 2.83 (m, 4H), 1.70 (m, 4H), 1.58 (m, 2H) HPLC: 96% MS: MH+ 343.

Etapa 4: N-(4 bencil-fen¡n-N-(2-piperidin-1 -il-fen¡l)-hidracina (p) El producto (60 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 4 del Ejemplo 1 , utilizando 213 mg del derivado previo como un producto inicial y 249 mg de nitrito de sodio en 3 mL de ácido acético, conduciendo al intermediario nitroso, el cual se reduce mediante 189 mg de hidruro de litio y aluminio (8 equivalentes) en 3 mL de tetrahidrofurano. Rendimiento: 27% H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 6.92-7.31 (masa aromática, I3H), 4.75 (s amplio, 1 H), 3.91 (s, 2H), 2.96 (m, 4H), 1.66 (m, 4H), 1.54 (m, 2H) HPLC: 100% MS: MH+ 358.

Etapa 5; 4-[N-(4-bencil-fenil)-N-(2-piperidin-1-il-feniO-hidracinocarbonilmetill-5 bromo-2-metoxi-benzoato de metilo El producto (64 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 3 del Ejemplo 6, utilizando 60 mg de la hidracina previa y 56 mg del ácido de la preparación 2 en la presencia de 35 mg de EDCI y 25 mg de HOBt en 1 ml_ de dimetilformamida. Rendimiento: 59% H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 9.33 (s amplio, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 6.71-7.51 (masa aromática, 14H), 3.95 (s, 6H), 3.70 and 3.76 (2s, 4H), 2.74 (m, 4H), 1.28-1.60 (m, 6H) HPLC: 90% MS: MH+ 642/644.

Etapa 6: Clorhidrato del ácido 4-{N-(4-bencil-fenil)-N-(2-piperidin-1 -il-fenil)-h¡dracinocarbonilmetin-5-bromo-2-metoxibenzo¡co (17) El producto (58 mg) se obtiene como un clorhidrato de acuerdo con el método de la etapa 6 del Ejemplo 2, utilizando como un sustrato el producto obtenido en la etapa previa. Rendimiento: 88% P. f.: 137.5-162°C HPLC: 97% MS: MH+ 628/630.

EJEMPLO 18 Clorhidrato del ácido 4-[N-(4-bromo-fenil)-fN-(2-piperidin-1-il-fenil)- hidracinocarbonilmetill-S-cloro-2-metoxi-benzoico (18) Etapa 1 : N-(4-bromo-fenil)-N-(2-piperidin-1-ilfenil)-hidracina (q) El producto (370 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 4 del Ejemplo 1 , utilizando 500 mg del derivado obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 11 como un producto de inicio y 604 mg de nitrito de sodio en 3 mL de ácido acético, conduciendo al intermediario nitroso, el cual se reduce mediante 458 mg de hidruro de litio y aluminio (8 equivalentes) en 3 mL de tetrahidrofurano. Rendimiento: 71 % 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 6.98-7.25 (masa aromática, 8H), 4.77 (s amplio, 2H), 2.92 (m, 4H), 1.66 (m, 4H), 1.55 (m, 2H) HPLC: 88% MS: MH+ 346/348.

Etapa 2: 4-[N-(4-bromofenil)-N-(2-piperidin-1-il-fenilV hidracinocarbonilmetill-5-cloro-2-metoxi-benzoato de metilo El producto (64 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 3 del Ejemplo 6, utilizando 370 mg de la hidracina previa y 304 mg del ácido de la preparación 3 en la presencia de 225 mg de EDCI y 159 mg de HOBt en 5 ml_ de dimetilformamida. Rendimiento: 89% H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 9.34 (s amplio, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 6.63-7.49 (masa aromática, 9H), 3.87 (2s, 6H), 3.70 (s, 2H), 2.75 (m, 4H), 1.28 et 1.60 (2m, 6H) HPLC: 96% MS: MH+ 586/588.

Etapa 3: Clorhidrato del ácido 4-(N-(4-bromo-fenil)-N-(2-p¡peridin-1-il-fenil)-hidracinocarbonilmetill-5-cloro-2-metoxi benzoico ( 8) El producto (39 mg) se obtiene como un clorhidrato de acuerdo con el método de la etapa 6 del Ejemplo 2, utilizando como un sustrato el producto obtenido en la etapa previa. Rendimiento: 75% P. f.: 177.2-189°C HPLC: 95% MS: MH+ 572/574.

EJEMPLO 19 Clorhidrato del ácido 4-rN-(3'-acetil-bifenil-4-il)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)- hidracinocarbonilmetin-5-cloro-2-metoxi-benzoico (19) Etapa 1 : 4-rN-(3'-Acetil-bifenil-4-il)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidracinocarbonilmetil1-5-cloro-2-metoxi-benzoato de metilo A una solución de 200 mg del derivado bromado obtenido en la etapa 2 del Ejemplo 18 en 2 mL de una mezcla 50:50 de metanol/tolueno se agregaron de manera sucesiva 84 mg de ácido 3-acetilfenilborónico (1.5 equivalentes), 20 mg de tetracis paladio (0.05 equivalentes) y 85 pL de una solución 1 molar de carbonato de sodio. Todo se sometió a reflujo durante 3 horas. El producto de reacción crudo se tomó en agua, se extrajo con acetato de etilo varias veces, las fases orgánicas se recolectaron, se lavaron con una solución 1 molar de sosa, y a continuación se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo: 90/10 y a continuación 80/20 justo hasta 50/50), conduciendo a 110 mg del producto esperado. Rendimiento: 51% H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 9.35 (s, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 7.74 (m, 3H), 6.94-7.62 (masa aromática, 8H), 6.80 (m, 2H), 2.79-3.62 (3s, 8H), 2.56 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 1.18-1.53 (m, 6H) HPLC: 92% MS: MH+ 626/628.

Etapa 2: Clorhidrato del ácido 4-[N-í3'-acetil-bifenil-4-il)-N-(2-p¡peridin-1-il-fenil)-hidracinocarbonilmetil1-5-cloro-2-metoxibenzoico (19) El producto (69 mg) se obtiene como un clorhidrato de acuerdo con el método de la etapa 6 del Ejemplo 2, utilizando como un sustrato el producto obtenido en la etapa previa. Rendimiento: 66% P. f.: 140.2-165.3°C HPLC: 91 % MS: MH+ 612/614.

EJEMPLO 20 Clorhidrato del ácido 4-rN-(4'-acetil-bifenil-4-il)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)- h8dracinocarbonilmet¡n-5-cloro-2-metoxi-benzoico (20) Etapa 1 : 4-[N-(4'-Acetil-bifenil-4-il)-N-(2-piperidin-1 -il-fenil)-hidracinocarbonilmetil1-5-cloro-2 metoxibenzoato de metilo El producto (167 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 1 del Ejemplo 19, utilizando como un sustrato el producto obtenido en la etapa 2 del Ejemplo 18 y como un cosustrato el ácido 4-acetilfenilborónico. Rendimiento: 78% 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 9.35 (s, 1 H), 6.70-7.91 (masa aromática, 14H), 3.61-3.78 (3s, 8H), 2.60 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.20-1.51 (m, 6H) HPLC: 87% MS: MH+ 626/628.

Etapa 2: Clorhidrato del ácido 4-[N-(4'-acetil-bifenil-4-in-N-(2-piperidin-1 -il enil)-hidracinocarbonilmetill-5-cloro-2-metoxibenzoico (20) El producto (82 mg) se obtiene como un clorhidrato de acuerdo con el método de la etapa 6 del Ejemplo 2, utilizando como un sustrato el producto obtenido en la etapa previa. Rendimiento: 47% P. f.: 165.3-190.1°C HPLC: 100% MS: MH+ 612/614.

EJEMPLO 21 Clorhidrato del ácido 5-bromo-2-metoxi-4-[N-(3-fenoxi-fenil)-N-(2- piperidin-1 -il-fenil)-hidracinocarbonilmetin-benzoico (21 ) Etapa 1 : (2-nitro-fenil)-(3-fenoxi-fenil)-amina El producto (2.08 g) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 1 del Ejemplo 4, utilizando 1.23 mL de 2-fluoronitrobenceno y 3.3 g de 3-fenoxianilina en la presencia de 2.13 g de ter-butanolato de potasio en 10 mL de DMSO. Rendimiento: 57% H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 9.38 (s amplio, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 6.70-7.43 (m, 11 H) HPLC: 79% MS: MH+ 307.

Etapa 2: N-(3-fenoxi-fenil)-bencen-1 ,2-diamina El producto (1.88 g) se obtiene mediante hidrogenación catalítica en la presencia de 210 mg de 10% de paladio sobre carbono en 40 mL de una mezcla de acetato de etilo/etanol (1 :1 ). Rendimiento: cuantitativo HPLC: 91 % MS: MH+ 277.

Etapa 3: (3-Fenoxi-fenil)-(2-piperidin-1 -il-fenil)-amina El producto (1.22 g) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 3 del Ejemplo 4, utilizando 1 .88 g del derivado previo como un producto de inicio, 925 pL de dibromopentano y 2.84 mL de DIPEA en 40 mL de tolueno. Rendimiento: 52% H RMN (CDC , 300 MHz) d (ppm): 6.83-7.19 (masa aromática, 1 1 H), 6.72(s, 1 H), 6.53 (dd, 1 H), 2.81 (m, 4H), 1.50-1 .74 (m, 6H) HPLC: 100% MS: MH+ 345.

Etapa 4: N-(3-fenoxi-fenil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidracina (r) El producto (99 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 4 del Ejemplo 1 , utilizando 400 mg del derivado previo como un producto de inicio y 465 mg de nitrito de sodio en 3 ml_ de ácido acético, conduciendo al intermediario nitroso, el cual se reduce mediante 159 mg de hidruro de litio y aluminio (4 equivalentes) en 4 ml_ de tetrahidrofurano con reflujo. Rendimiento: 24% H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 6.70-7.25 (masa aromática, 12H), 6.28 (dd, 1 H), 4.68 (s amplio, 2H), 2.85 (m, 4H), 1.46-1.63 (m, 6H) HPLC: 76% MS. MH+ 360.

Etapa 5: 5-bromo-2-metoxi-4-f N-(3-fenoxifenil)-N-(2-piperidin-1 -il-fenil)-hidrazinocarbonil-metifl-benzoato de metilo El producto (168 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 3 del Ejemplo 6, utilizando 99 mg de la hidracina previa y 92 mg del ácido de la preparación 2 en la presencia de 58 mg de EDCI y 41 mg de HOBt en 1 ml_ de dimetilformamida. Rendimiento: 95% 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 9.35 y 9.40 (2 s amplio, 1 H), 7.98 (2s, 1 H), 6.41-7.40 (masa aromática, 14H), 3.70-3.95 (3s, 8H), 2.68 (m, 4H), 1.46-1.59 (m, 6H) HPLC: 96% MS: MH+ 644/646.

Etapa 6: Clorhidrato del ácido 5-bromo-2-metoxi-4-[N-(3-fenoxi-fenil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidracinocarbonilinetil1-benzoico (21 ) El producto (124 mg) se obtiene como un clorhidrato de acuerdo con el método de la etapa 6 del Ejemplo 2, utilizando como un sustrato el producto obtenido en la etapa previa. Rendimiento: 71 % P. f.: 142-159°C Análisis elemental calculado para C33H32BrN3O3.0.75HCI: C, 60.25; H, 5.02; N, 6.39. Encontrado: C, 59.98; H, 5.11 ; N, 6.27. HPLC: 96% MS: MH+ 630/632.

EJEMPLO 22 Clorhidrato del ácido 5-bromo-2-metoxi-4-[N-(4-fenilsulfanil-fenil)-N-(2- p¡perídin-1-il-fenil)-hidracinocarbon¡lmet¡n-benzoico (22) Etapa 1 : 4-fenilsulfanil-fenilamina A una solución de 5 g de sulfuro de 4-nitrofenilo en 100 mL de una mezcla de etanol/acetato de etilo (1 :1 ), se le agregaron 500 mg de 10% de paladio sobre carbono. Todo se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno (P= 10 baras) durante una noche. Todo se filtró sobre celite, se enjuagó y el filtrado se concentró bajo presión reducida conduciendo a 3.57 g del producto esperado. Rendimiento: 82% 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 7.10-7.35 (masa aromática, 7H), 6.69 (d, 2H), 3.98 (s amplio, 2H) HPLC: 86% MS: MH+ 202.

Etapa 2: (2-nitrofenil)-(4-fenilsulfanil-fenil)-amina El producto (2.50 g) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 1 del Ejemplo 4, utilizando 1.25 mL de 2-fluoro-nitrobenceno y 3.57 g del producto obtenido de la etapa previa en la presencia de 2.12 g de ter-butanolato de potasio en 10 mL de DMSO. Rendimiento: 66% 1H RMN (CDCb, 300 MHz) d (ppm): 9.48 (s amplio, 1 H), 8.22 (d, 1 H), 7.11-7.42 (masa aromática, 11H), 6.83 (m, 1H) HPLC: 96% MS: [M+Na]+ 345.

Etapa 3: N-[4-fenilsulfanil-fenill-bencen-1 ,2-diamina El producto (2 g) se obtiene mediante hidrogenación catalítica utilizando 2.50 g del derivado obtenido previamente en la presencia de 250 mg de 10% de paladio sobre carbono en 30 mL de una mezcla de etanol/acetato de etilo (1 :1). Rendimiento. 88% HPLC: 92% MS: MH+ 293.

Etapa 4: (4-fenilsulfanil-fenil)-(2-piperidin-1-il-fenil)-amina El producto (1.37 g) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 3 del Ejemplo 4, utilizando 2 g del derivado previo como un producto de inicio, 932 pL de dibromopentano y 2.86 mL de DIPEA en 40 mL de tolueno. Rendimiento: 55% 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm). 6.87-7.41 (masa aromática, 13H), 6.78 (s amplio, 1H), 2.84 (m, 4H), 1.74 (m, 4H), 1.60 (m, 2H) HPLC: 98% MS: MH+ 361.

Etapa 5: N-(4-fenilsulfanil-fenil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidracina ís) El producto (300 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 4 del Ejemplo 1 , utilizando 800 mg del derivado previo como un producto de inicio y 888 mg de nitrito de sodio en 5 ml_ de ácido acético, conduciendo al intermediario nitroso, el cual se reduce mediante 316 mg de hidruro de litio y aluminio (4 equivalentes) en 5 mL de tetrahidrofurano. Rendimiento: 36% H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 6.92-7.26 (masa aromática, 13H), 4.71(s amplio, 2H), 2.84 (m, 4H), 1.58 (m, 4H), 1.47 (m, 2H) HPLC: 90% MS: MH+ 376.

Etapa 6: 5-bromo-2-metoxi-4-fN-(4-fenilsulfanilfenil)-N-(2-piperidin- -il-feniD-hidracinocarbonilmetilIbenzoato de metilo El producto (340 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 3 del Ejemplo 6, utilizando 300 mg de la hidracina previa como un sustrato y 266 mg del ácido de la preparación 2 como un cosustrato en la presencia de 168 mg de EDCI y 118 mg de HOBt en 2.5 mL de dimetilformamida. Rendimiento: 64% 1H RMN (CDC , 300 MHz) d (ppm): 9.34 (s amplio, 1 H), 7.99 (2s, 1 H), 6.79-7.53 (masa aromática, 14H), 3.70-3.92 (3s, 8H), 2.71 (m, 4H), 1.48 and 1.60 (2m, 6H) HPLC: 91 % MS: MH+ 660/662.

Etapa 7: Clorhidrato del ácido 5-bromo-2-metoxi-4-[N-(4-fenilsul†anilfenil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidracinocarbonilmetil1-benzo (22) El producto (108 mg) se obtiene como un clorhidrato de acuerdo con el método de la etapa 6 del Ejemplo 2, utilizando como un sustrato el producto obtenido en la etapa previa. Rendimiento: 83% P. f.: 158-166°C Análisis elemental calculado para C33H32BrN3O.tS.I HCI.I H2O: C, 56.54; H, 5.03 N, 5.99 Encontrado: C, 56.59; H, 4.96; N, 5.84. HPLC: 95% MS: MH+ 646/648.

EJEMPLOS 23 Y 24 Clorhidrato del ácido 4-fN-(4-bencensulfonil-fenil)-N-(2-piperidin-1-il- fenil)-hidracinocarbonilmetil1-5-bromo-2-metoxi-benzoico (23) y clorhidrato del ácido 4-[N-(4-bencensulfinil-fenil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)- hidracinocarbonilmetil]-5-bromo-2-metoxibenzoico (24) Etapa 1 : 4-[N-(4-bencensulfonilfenil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidracinocarbonilmetill-5-bromo-2-metoxi-benzoato de metilo y 4-[N-(4-bencensulfinilfenil)-N-(2-p¡peridin-1 -il-fenil)-hidracinocarbonilmetil1-5-bromo-^ metoxi-benzoato de metilo A una solución de 100 mg del producto obtenido en la etapa 6 del Ejemplo 22 en 3 mL de diclorometano, se le agregó un exceso de ácido metacloroperbenzoico (2 equivalentes y 2 otros equivalentes con el tiempo) hasta la desaparición total del producto de inicio (rastreado mediante TLC). El producto de reacción crudo se filtró, el filtrado se lavó con una solución saturada de sulfito de sodio y a continuación bicarbonato de sodio. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio y a continuación se evaporaron bajo presión reducida conduciendo a una mezcla, que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 60:40). Se obtuvieron 35 mg de cada uno de los ésteres, las formas sulfonilo y sulfinilo, respectivamente. Rendimiento (sulfonilo): 33% HPLC:83% MS: MH+ 692/694 Rendimiento (sulfinilo): 34% HPLC: 83% MS: MH+ 676/778.

Etapa 2: Clorhidrato del ácido 4-[N-(4-bencensulfonil-fenil)-N-(2-piper¡din-1-il-fenil)-hidracinocarbonilmet¡n-5-bromo-2-metoxibenzoico (23) El producto (20 mg) se obtiene como un clorhidrato de acuerdo con el método de la etapa 6 del Ejemplo 2, utilizando como un sustrato el derivado de sulfonilo obtenido en la etapa previa. Rendimiento: 55% Análisis elemental calculado para C33H32BrN3O6S.0.75HCI: C, 56.15; H, 4.68; N, 5.95. Encontrado: C, 56.09; H, 4.65; N, 5.67. HPLC: 84% MS: MH+ 678/680.

Etapa 2: Clorhidrato del ácido 4-[N-(4-bencensulfinil-fenil)-N-(2-p¡peridin-1-il-fenil)-hidracinocarbonilmet¡ll-5-bromo-2-metoxi-benzoico (24) El producto (23 mg) se obtiene como el clorhidrato de acuerdo con el método de la etapa 6 del Ejemplo 2, utilizando como un sustrato el sulfinilo obtenido en la etapa previa. Rendimiento: 63% Análisis elemental calculado para C33H32BrN3O5S. I HCL .5H2O: C, 54.59; H, 5.00; N, 5.79. Encontrado: C, 54.56; H, 4.91 ; N, 5.54. HPLC: 85% MS: MH+ 662/664.

EJEMPLO 25 Clorhidrato del ácido 2-metoxi-4-|fE)-2-rN-(4-metoxi-fenil)-N-(2-met¡l-6- piperidin-1 -il-fenil)-hidracinocarbonil]-vinil>-benzoico (25) Etapa 1 : 2-metoxi-4-((E)-2-[N-(4-metoxifenil)-N-(2-metil-6-piperidin-1 -il-fenil)-hidracinocarbon¡n-vinil)-benzoato de metilo El producto (200 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 3 del Ejemplo 6, utilizando 150 mg de la hidracina del Ejemplo 7 como un sustrato y 125 mg del ácido de la preparación 4 como un cosustrato en la presencia de 102 mg de EDCI y 72 mg de HOBt en 1 .5 ml_ de dimetilformamida. Rendimiento: 78% H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 10.47 y 10.10 (2s amplio, 1 H), 7.95 (m, 2H), 7.20-7.48 (m, 6H), 6.65-7.10 (m, 4H), 4.1 1 (2s, 6H), 3.98 (s, 3H), 2.91 y 3.1 1 (m, 3H), 2.61 (m, 4H), 1.85 (m, 6H) HPLC: 98% MS: MH+ 530.

Etapa 2: Clorhidrato del ácido 2-metoxi-4-{(E)-2-[N-(4-metoxi-fenil)-N-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-h¡dracinocarbon¡n-vinil)-benzoico {25) El producto (149 mg) se obtiene como un clorhidrato de acuerdo con el método de la etapa 6 del Ejemplo 2, utilizando como un sustrato el producto obtenido en la etapa previa. Rendimiento: 71% Análisis elemental calculado para C30H33N3O5.I HCI.I .5H2O: C, 62.22; H, 6.44; N, 7.26. Encontrado: C, 62.45; H, 6.34; N, 7.12. HPLC: 94% MS: MH+ 516.

EJEMPLO 26 Clorhidrato del ácido 5-bromo-2-metoxi-4-{(E)-2-fN-(4-metoxi-fenil)-N-(2- metil-6-piperidin-1-¡l-fenil)-h¡dracinocarbonil)-vinil)-benzoico (26) Etapa 1 : 5-bromo-2-metoxi-4-{(E)-2-[N-(4-metoxifenil)-N-(2-met¡l-6-piperidin-1-il-fenil)-hidracinocarbonil1-vinil)-benzoato de metilo El producto (234 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 3 del Ejemplo 6, utilizando 120 mg de hidracina del Ejemplo 7 como un sustrato y 134 mg del ácido de la preparación 5 como un cosustrato en la presencia de 81 mg de EDCI y 57 mg de HOBt en 2 mL de dimetilformamida. Rendimiento: cuantitativo H RMN (CDC , 300 MHz) d (ppm): 10.37 y 9.95 (2s amplio, 1 H), 8.02 (m, 2H), 7.00-7.29 (m, 5H), 6.43-6.88 (m, 4H), 3.95 (3s, 9H), 2.70 y 2.90 (m, 3H), 2.40 (m, 4H), 1.60 (m, 6H) HPLC: 87% MS: MH+ 608/610.

Etapa 2: Clorhidrato del ácido 5-bromo-2-metoxi-4-((E)-2-fN-(4-metoxifenil)-N-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-hidracinocarbonil1-vinil)-benzoico (26) El producto (217 mg) se obtiene como un clorhidrato de acuerdo con el método de la etapa 6 del Ejemplo 2, utilizando como un sustrato el producto obtenido en la etapa previa. Rendimiento: 86% P. f.. 192-206°C Análisis elemental calculado para C30H32BrN3O5. I HCI. I H2O: C, 55.52; H, 5.44; N, 6.47. Encontrado: C, 55.43; H, 5.51 ; N, 6.37. HPLC: 91 % MS: MH+ 594/596.

EJEMPLO 27 Clorhidrato del ácido 4-fN-(4-bencil-fenil)-fN-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)- hidrac¡nocarbonilmetil]-5-bromo-2-metoxi-benzoico (27) Etapa 1 : (4-bencil-fenil)-(2-metil-6-nitro-fenil)-amina El producto (1.01 g) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 1 del Ejemplo 4, utilizando 1.13 g de 2-fluoro-3-metil-nitrobenceno y 2 g de 4-bencilanilina en la presencia de 1.31 g de ter-butanolato de potasio en 30 mL de DMSO. Rendimiento estimado: 35% 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 8.32 (s amplio, 1 H), 7.96 (d, 2H), 6.68-7.51 (masa aromática, 10 H), 3.93 (s, 2H), 2.06 (s, 3H) HPLC: 79% MS: MH+ 319.

Etapa 2: N2-(4-bencil-fenil)-3-metil-bencen-1 ,2-diamina El producto (530 mg) se obtiene mediante hidrogenación de acuerdo con el método de la etapa 2 del Ejemplo 13. Rendimiento: 58% 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 6.99-7.32 (masa aromática, 8H), 6.68 (d, 2H), 6.52 (d, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.18 (s, 3H).

Etapa 3: (4-bencil-fenil)-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-am¡na El producto (460 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 3 del Ejemplo 4, utilizando 525 mg del derivado previo como un producto de inicio, 247 µ?_ de dibromopentano y 760 µ?_ de DIPEA en 10 mL de tolueno. Rendimiento: 71 % 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 6.92-7.31 (masa aromática, 10H), 6.62 (d, 2H), 6.17 (s amplio, 1 H), 3.90 (s, 2H), 2.72 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.56 (m, 6H) HPLC: 98% MS: MH+ 357.

Etapa 4: N-[4-bencil-fenill-N-(2-metil-6-piperidin-1 -il-fenil)-hidracina (t) El producto (102 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 4 del Ejemplo 1 , utilizando 450 mg del derivado previo como un producto inicial y 505 mg de nitrito de sodio en 3 mL de ácido acético, conduciendo al intermediario nitroso, el cual se reduce mediante 192 mg de hidruro de litio y aluminio (4 equivalentes) en 5 mL de tetrahidrofurano. Rendimiento estimado: 22% H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 7.12-7.29 (masa aromática, 6H), 6.97 (dd, 4H), 6.75 (d, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.80 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.52 (m, 6H) HPLC: 64% MS: MH+ 372.

Etapa 5: 4-[N-(4-bencil-fenil)-N-(2-metil-6-piperidin-1-ilfenil)-hidracinocarbonilmetin-5-bromo-2-metoxi-benzoato de metilo El producto (91 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 3 del Ejemplo 6, utilizando 101 mg de la hidracina previa y 91 mg del ácido de la preparación 2 en la presencia de 58 mg de EDCI y 41 mg de HOBt en 4 ml_ de dimetilformamida. Rendimiento: 51 % 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 9.97 y 9.79 (s amplio, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 6.75-7.27 (masa aromática, 11 H), 6.51 (d, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.72 (s, 4H), 2.74 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.36 (m, 2H), 1.40 (m, 6H) HPLC: 96% MS: MH+ 656/658.

Etapa 6: Clorhidrato del ácido 4-rN-(4-bencilfenil)-N-(2-metil-6-piperidin-1-¡l-fenil)-hidracinocarbonilmet¡n-5-bromo-2-metoxibenzoico (27) El producto (74 mg) se obtiene como un clorhidrato de acuerdo con el método de la etapa 6 del Ejemplo 2, utilizando como un sustrato el producto obtenido en la etapa previa. Rendimiento: 84% P. f.: 173-187°C Análisis elemental calculado para C35H36BrN3O4.I HCI. I H2O: C, 60.31 ; H, 5.64; N, 6.03. Encontrado: C, 60.36; H, 5.62; N, 5.99. HPLC: 98% MS: MH+ 642/644.

EJEMPLO 28 Clorhidrato del ácido 5-bromo-2-metoxi-4-fN-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-N-(2- metil-6-p¡peridin-1-il-fenil)-h¡dracinocarbonilmet¡n-benzoico (28) Etapa 1 : (4-bromo-fenil)-(2-metil-6-nitro-fenil)-amina El producto (2.44 g) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 1 del Ejemplo 4, utilizando 1.8 g de 2-fluoro-3-metil-nitrobenceno y 3 g de 4-bromo-anilina en la presencia de 2.09 g de ter-butanolato de potasio en 20 mL de DMSO. Rendimiento: 68% H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 8.15 (s amplio, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 7.07-7.51 (masa aromática, 4H), 6.61 (d, 2H), 2.09 (s, 3H) HPLC: 90% MS: MH+ 307/309.

Etapa 2: N2-(4-bromo-fenil)-3-metil-bencen-1 ,2-diamina El producto (2.2 g) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 2 del Ejemplo 1 , utilizando 2.44 g del derivado previo como un producto de inicio y 9 g de hidrato de cloruro de estaño en 30 mL de etanol. Rendimiento: cuantitativo 1H RMN (CDCIa, 300 MHz) d (ppm): 7.22 (s, 1 H), 7.02 (t, 1 H), 6.45 (m, 3H), 6.43 (d, 2H), 4.98 (s amplio, 1 H), 2.14 (s, 3H) HPLC. 99% MS: MH+ 277/279.

Etapa 3: (4-bromo-fenil)-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-amina El producto (2 g) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 3 del Ejemplo 4, utilizando 2.2 g del derivado previo como un producto de inicio, 1.08 mL de dibromopentano y 3.3 mL de DIPEA en 40 mL de tolueno. Rendimiento: 73% 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 7.26 (m, 2H), 7.03 (t, 1 H), 6.94 (d, 2H), 6.56 (d, 2H), 6.14 (s amplio, 1 H), 2.70 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.55 (m, 6H) HPLC: 99% MS: MH+ 345/347.

Etapa 4: (4'-metoxi-bifenil-4-il)-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-amina El producto (248 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 4 del Ejemplo 11 , utilizando 300 mg del derivado previo como un producto de inicio, 198 mg de ácido fenilborónico, 50 mg de tetracis paladio, 110 mg de cloruro de litio en la presencia de 2.17 mL de una solución M de carbonato de calcio en 6 mL de una mezcla de metanol/tolueno (1 :1). Rendimiento: 76% 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 7.48 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 6.92-7.03 (m, 5H), 6.74 (d, 2H), 6.24 (s amplio, 1 H), 3.84 (s, 3H), 2.74 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 1.56 (m, 6H) HPLC: 81 % MS: MH+ 373.

Etapa 5: N-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-N-(2-metil-6-piper¡din-1-il-fenil)-hidracina (u) El producto (92 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 4 del Ejemplo 1 , utilizando 247 mg del derivado previo como un producto inicial y 265 mg de nitrito de sodio en 3 mL de ácido acético, conduciendo al intermediario nitroso, que se reduce con 101 mg de hidruro de litio y aluminio (4 equivalentes) en 5 mL de tetrahidrofurano con reflujo. Rendimiento: 35% 1H RMN (CDC , 300 MHz) d (ppm): 7.48 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.17 (t, 1 H), 6.86-7.03 (m, 6H), 4.90 (s amplio, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.1 1 (s, 3H), 1.51-1.66 (m, 6H) HPLC: 95% MS: MH+ 388.

Etapa 6: 5-bromo-2-metoxi-4-[N-(4'-metoxibifenil-4-il)-N-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-hidracinocarbonilmetinbenzoato de metilo El producto (24 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 3 del Ejemplo 6, utilizando 92 mg de la hidracina previa y 79 mg del ácido de la preparación 2 en la presencia de 50 mg de EDCI y 35 mg de HOBt en 2.5 mL de dimetilformamida. Rendimiento: 15% 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 8.00 (s, 1 H), 6.85-7.51 (masa aromática, 10 H), 6.62 (d, 2H), 3.72-3.88 (m, 1 1 H), 2.81 (m, 2H), 2.43 (m, 5H), 1.25-1.56 (m, 6H) HPLC: 87% MS: MH+ 672/674.

Etapa 7: Clorhidrato del ácido 5-bromo-2 metoxi-4-[N-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-N-(2-metil-6-piperidin-1-¡l-fenil)-hidracino-carbonilmetil1-b (28) El producto (13 mg) se obtiene como un clorhidrato de acuerdo con el método de la etapa 6 del Ejemplo 2, utilizando como un sustrato el producto obtenido en la etapa previa. Rendimiento: 52% Análisis elemental calculado para C35H36BrN3O5.1 HCI. .5H2O: C, 58.22; H, 5.58; N, 5.82. Encontrado: C, 58.06; H, 5.63; N, 5.58. HPLC: 82% MS: MH+ 658/660.

EJEMPLO 29 Clorhidrato del ácido 5-bromo-4-fN-ciano-fenii -N-(2-metii-6-piperidin-1-il- feniH-hidracinocarbonilmetill-2-metoxi benzoico (29) Etapa 1 : N-(2-metil-6-nitro-fenil)-hidracino-carboxilato de ter-butilo A 250 mg de 2-fluoro-3-metil-nitrobenceno en 5 ml_ de DMSO, se le agregaron 1.065 g de ter-butoxicarbonilhidracina comercial (5 equivalentes). Todo se llevó a 100°C durante 10 minutos bajo calentamiento con microondas. El medio se hidrolizó y a continuación se extrajo con acetato de etilo varias veces. Las fases orgánicas se recolectaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida conduciendo a un residuo, que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo: 80/20). Se obtuvieron 342 mg del producto correspondiente al producto esperado. Rendimiento: 80% H RMN (CDCI3, 250 MHz) d (ppm): 7.86 (d, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 6.97 (t, 1 H), 6.40 (s amplio, 1 H), 1.34 (s amplio, 9H) HPLC: 98%.

Etapa 2j N-(4-ciano-fenil)-N-(2-metil-6-nitro-fenil)-hidracinocarboxilato de ter-butilo A 1.5 g del producto obtenido en la etapa previa en 10 mL de diclorometano se le agregaron a 0°C, 2.45 g de óxido de manganeso activado (5 equivalentes). Todo se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos hasta la desaparición completa del producto de inicio (rastreado mediante TLC). El intermediario oxidado se filtró sobre celite, se enjuagó con diclorometano y a continuación se concentró bajo presión reducida son cualquier otra forma de purificación. El derivado de azocarboxilato de ter-butilo así obtenido se tomó inmediatamente en 10 mL de metanol, al cual se le agregaron de manera sucesiva 1.27 g de ácido 4-cianofenilborónico (1.6 equivalentes) y 54 mg de hidrato de acetato de cobre (0.05 equivalentes). Todo se sometió a reflujo durante 24 horas hasta la desaparición completa del intermediario oxidado. El medio de reacción se hidrolizó y a continuación se extrajo con acetato de etilo varias veces. Las fases orgánicas se lavaron con agua, a continuación con salmuera y finalmente se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/ciclohexano: 1/1 ), conduciendo a 1.13 g del producto esperado. Rendimiento: 57% 1H RMN (CDCI3> 300 MHz) d (ppm): 7.98 (d, 1 H), 7.67 (t, 2H), 7.49 (m, 3H), 6.60 (d, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.48 (s, 9H) HPLC: 78%.

Etapa 3 N-(2-amino-6-metil-fenil)-N-(4-ciano-fenil)-hidracinocarboxilato de ter-butilo 982 mg del producto se obtuvieron mediante hidrogenación catalítica en la presencia de 110 mg de 5% de paladio sobre carbono en 50 mL de etanol a partir de 1.13 g del producto obtenido en la etapa previa. Rendimiento: 97% 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 7.48 (d, 2H), 7.09 (m, 1 H), 6.62 (m, 4H), 4.78 (s amplio, 2H), 4.40 (s amplio, 1 H), 2.02 (s, 3H), 1.50 (s, 9H) HPLC: 80%.

Etapa 4: N-[2-(5-bromo-pentanoilamino)-6-metilfenill-N-(4-ciano feniQ-hidracinocarboxilato de ter-butilo A 980 mg del producto obtenido de la etapa previa en 8 mL de diclorometano en la presencia de 820 pl_ de DIPEA (2 equivalentes), se le agregaron gota a gota y a temperatura ambiente 388 µ?_ de cloruro de 5-bromovalerilo. Después de 20 minutos, el producto de reacción crudo se hidrolizó mediante una solución de ácido clorhídrico 1 N, se extrajo con diclorometano varias veces. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida conduciendo a 1 .4 g del producto esperado. Rendimiento (estimación): 96% 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 10.03 (s, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.34 (t, 2H), 6.95-7.20 (m, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.30 (t, 2H), 2.51 (t, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.53 (s, 9H) HPLC: 56%.

Etapa 5: N-(4-ciano-fenil)-N-[2-metil-6-(2-oxopiperidin-1-il)-fenil1-hidracinocarboxilato de ter-butilo A 1.4 g del producto obtenido previamente en 5 mL de D F, se le agregaron 225 mg de hidruro de sodio (2 equivalentes) a 0°C. Después de 20 minutos a temperatura ambiente, el producto de reacción crudo se hidrolizó y a continuación se extrajo con acetato de etilo varias veces. Las fases orgánicas recolectadas se lavaron con agua y a continuación con salmuera y finalmente se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida conduciendo a 1.1 g del producto esperado. Rendimiento (estimación): cuantitativo.

Etapa 6: N-(4-(amino-metil)-fenil1 N-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-hidracinocarboxilato de ter-butilo A 440 mg del producto obtenido a partir de la etapa previa en 3 mL de THF, se le agregaron 493 pL de sulfuro de dimetil borano (5 equivalentes). Todo se sometió a reflujo durante 1 hora. El producto de reacción crudo se hidrolizó y se extrajo con acetato de etilo varias veces. Las fases orgánicas se recolectaron, se lavaron con agua y a continuación con una solución de ácido clorhídrico 1 N. La fase acuosa se tomó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y a continuación se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se recolectaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida conduciendo a 308 mg del producto esperado. Rendimiento (estimación): 71 %.

Etapa 7: N-[4-(acetilamina-metil)fenin-N-(2-metil-6-piperidin-1-il-feniQ-hidracinocarboxilato de ter-butilo A una solución de 300 mg del producto obtenido a partir de la etapa previa en 10 mL de tetrahidrofurano bajo una atmósfera inerte, se le agregaron 267 µ[_ de DIPEA (2 equivalentes) y 76 µ?_ de anhídrido acético (1 .4 equivalentes). Todo se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos hasta la desaparición completa del producto de inicio (rastreado con TLC). El medio de reacción se tomó en acetato de etilo, se hidrolizó con una solución de ácido clorhídrico 1 N y se extrajo varias veces. La fase acuosa se tomó nuevamente a continuación con una solución de bicarbonato de sodio hasta un pH de 8 y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se recolectaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (éter y a continuación diclorometano), conduciendo a 165 mg del producto esperado. Rendimiento (estimación): 51 % 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 8.92 (s amplio, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.07 (m, 4H), 6.62 (d, 2H), 5.60 (s amplio, 1 H), 4.32 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.60 (m, 6H), 1.44 (s, 9H).

Etapa 8: 4-(N-[4-(acetilaminometil)-fenill-N-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-hidracinocarbonilmetil|-5-bromo-2-metoxi-benzoato de metilo A una solución de 51 mg del ácido obtenido en la preparación 2 (2 equivalentes) en 2 mL de diclorometano, se le agregaron 14.4 pL de cloruro de oxalilo (2 equivalentes) y 1 gota de dimetilformamida. Todo se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente y a continuación se evaporó bajo presión reducida. El cloruro ácido así obtenido, se tomó nuevamente en 1 mL de acetonitrilo, se le agregaron de manera sucesiva una solución de 38 mg de del éster previo en 1 mL de acetonitrilo y 1 mL de ácido clorhídrico 4 N en dioxano. Todo se colocó durante 10 minutos bajo calentamiento con microondas a 100°C. El medio de reacción se hidrolizó y a continuación se extrajo con acetato de etilo varias veces. La fase acuosa se basificó a continuación con una solución de sosa 1 N y se extrajo con acetato de etilo y a continuación con diclorometano. Las fases orgánicas se recolectaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a continuación bajo presión reducida. Con la cromatografía sobre gel de sílice del residuo (diclorometano/etanol: 98/2), pueden obtenerse 18 mg del producto esperado. Rendimiento: 34% H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 10.05 y 9.83 (2s amplio, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.18 (m, 2H), 7.05 (m, 4H), 6.52 (d, 2H), 5.67 (s amplio, 1 H), 4.29 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.73 (m, s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.46 (m, 6H) HPLC: 97.3% MS: MH+ 637/639.

Etapa 9: Clorhidrato del ácido 4-{N-f4-(acetilamino-metil)-fen¡l1-N-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-hidracinocarbonil-metil)-5-bromo-2-metoxi benzoico (29) El producto (13.8 mg) se obtiene como un clorhidrato de acuerdo con el método de la etapa 6 del Ejemplo 2, utilizando como un sustrato el producto obtenido con la etapa previa. Rendimiento: 75% HPLC: 91 % MS: MH+ 623/625.

EJEMPLO 30 Clorhidrato del ácido 4-[N-(4-benzoil-fenil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)- hidracinocarbonilmet¡n-5-bromo-2-metoxi-ben20ico (30) Etapa 1 : (4-benzoil-fenil)-(2-nitro-fenil)-amina El producto (770 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 1 del Ejemplo 4, utilizando 1.5 mL de 2-fluoro-nitrobenceno y 4.2 g de 4-aminobenzofenona en la presencia de 2.54 g de ter-butanolato de potasio en 40 mL de DMSO. Rendimiento: 17% HPLC: 86% MS: MH+ 319.

Etapa 2: N-(4-Benzoil-fenil)-bencen-1 ,2-diamina El producto (880 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 2 del Ejemplo 1 , utilizando 770 mg del derivado previo como un producto inicial y 2.73 g de hidrato de cloruro de estaño en 15 mL de etanol. Rendimiento: cuantitativo 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 7.74 (t, 4H), 7.36-7.53 (m, 3H), 7.13 (m, 2H), 6.70-6.85 (m, 4H), 5.63 (s amplio, 1 H), 3.80 (s amplio, 1 H) HPLC: 82% MS: MH+ 289.

Etapa 3: (4-benzoil-fenil)-(2-piperidin-1 -il-fenil)-amina El producto (530 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 3 del Ejemplo 4, utilizando 697 mg del derivado previo como un producto de inicio, 330 pL de dibromopentano y 1.01 mL de DIPEA en 15 mL de tolueno. Rendimiento: 62% H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 7.80 (dd, 4H), 7.45-7.56 (m, 4H), 6.96-7.18 (m, 6H), 2.84 (m, 4H), 1.60-1 .74 (m, 6H) HPLC: 100% MS: MH+ 357.

Etapa 4: N-(4-benzoil-fenil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidracina (v) A una solución de 100 mg del compuesto previo en 10 mL de DMF se le agregaron 14 mg de hidruro de sodio (1.2 equivalentes), y todo se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se agregaron 2.3 mL de una solución 0.15 M preparada fresca, en éter de monocloramina (1.2 equivalentes) (J. Org. Chem. 2004, 69, 1368-1371). Después de 5 minutos, el medio se trató mediante una solución saturada de Na2S203, se tomó nuevamente con agua y a continuación se extrajo con éter varias veces. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo: 95/5), conduciendo a 75 mg del producto esperado. Rendimiento: 72% 1H RMN (CDCIa, 250 MHz) d (ppm): 7.73 (d, 4H), 7.48 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.05-7.17 (m, 4H), 4.89 (s amplio, 2H), 2.91 (m, 4H), 1.57 (m, 6H) HPLC: 100% MS: MH+ 372.

Etapa 5: 4-rN-(4-benzoil-fenil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidracinocarbonilmetill-5 bromo-2-metoxi-benzoato de metilo El producto (83 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 3 del Ejemplo 6, utilizando 70 mg de la hidracina precedente y 64 mg del ácido de la preparación 2 en la presencia de 41 mg de EDCI y 28 mg de HOBt en 1.5 ml_ de dimetilformamida. Rendimiento: 66% 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 9.36 (s amplio, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 6.80-7.76 (masa aromática, 14H), 3.89 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.75 (m, 4H), 1.54 (m, 6H) HPLC: 100% MS: MH+ 656/658.

Etapa 6: Clorhidrato del ácido 4-[N-(4-benzoil-fenil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidrac¡nocarbonilmetill-5-bromo-2-metoxi-5-benzoico (30) El producto (31 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 6 del Ejemplo 2, utilizando como un sustrato el producto obtenido en la etapa previa. Rendimiento: 37% Análisis elemental calculado para C34H32BrN3O5.I HCLI .5H2O: C, 57.84; H, 5.14; N, 5.95. Encontrado: C, 58.04; H, 5.13; N, 5.55. HPLC: 100% MS: MH+ 642/644.

EJEMPLO 31 Clorhidrato del ácido 5-bromo- -fN-ciano-fenil]-N-(2-metil-6-p¡per¡din-1-il- fenil)-hidracinocarbonilmet¡n-2-metoxi-benzoico (31 ) Etapa 1 : N-(4-ciano-fenil)-N-(2-met¡l-6-piperidin-1-¡l-fenil)-hidracinocarboxilato de ter-butilo A 280 mg del producto obtenido en la etapa 5 del Ejemplo 29 en 2 mL de tetrahidrofurano, se le agregaron 3.3 mL de una solución 1 M de borano en tetrahidrofurano (5 equivalentes). Todo se sometió a reflujo durante 3 horas. El producto de reacción crudo se vertió sobre una solución de ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo varias veces. La fase acuosa se basificó mediante una solución de sosa 1 N y se extrajo con diclorometano. Las diferentes fases orgánicas se recolectaron, se lavaron con agua y a continuación con una solución saturada de NaCI, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/acetato de etilo: 98/2), conduciendo a 82 mg del producto esperado. Rendimiento: 30% 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 8.92 (s amplio, 1 H), 7.46 (d, 2H), 7.21 (m, 1 H), 7.06 (t, 2H), 6.72 (m, 2H), 2.74 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.60 (m, 6H), 1.43 (s, 9H).

Etapa 2: 5-bromo-4-ÍN-(4-c¡ano-fenil)-N-(2-metil-6-piperid¡n-1-il-fenil)-hidracino-carbonil-metil1-2-metoxibenzoato de metilo El producto (32 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 8 del Ejemplo 31 , utilizando 42 mg del producto obtenido en la etapa previa como un sustrato y 94 mg del ácido de la preparación 2 como un cosustrato. Rendimiento: 56% H RMN (CDCI3, 300 MHz) d (ppm): 9.78 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.45 (d, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 6.62 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.37 (s, 6H), 2.70 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.42 (m, 6H) HPLC: 94% MS: MH+ 591/593.

Etapa 3: Clorhidrato del ácido bromo-4-[N-(4-ciano-fenil)-N-(2-metil-6-piperidin-1-ilfenil)-hidracinocarbonilmet¡ll-2-metox¡benzoico (31) El producto (16.4 mg) se obtiene como un clorhidrato de acuerdo con el método de la etapa 6 del Ejemplo 2, utilizando como un sustrato el producto obtenido en la etapa previa. Rendimiento: 49% HPLC: 98% MS: MH+ 577/579.

EJEMPLO 32 Clorhidrato del ácido 4-[N-(4'-acetil-bifenil-4-¡l)-N-(2-metil-6-piperidin-1-il- fenil)-hidracinocarbonilmetin-5-bromo-2-metoxi-benzoico (32) Etapa 1 : (4'-acetil-bifenil-4-il)-(2-metil-6-piperidin-1-il-fen¡l)-amina El producto (1.35 g) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 4 del Ejemplo 1 1 , utilizando 2.6 g del derivado obtenido en la etapa 3 del Ejemplo 28 como un producto de inicio, 248 g de ácido 4-acetil-fenilborónico, 307 mg de [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferrocen]-dicloropaladio (II) y 4.58 g de fluoruro de cesio en 150 mL de dioxano. Rendimiento: 47% 1H RMN (CDCI3. 200 MHz) d (ppm): 7.98 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.03 (m, 3H), 6.76 (d, 2H), 6.29 (s amplio, 1 H), 2.75 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.58 (m, 6H) MS: MH+ 385.

Etapa 2: í4'-(2-metil-n ,31-ditian-2-il)-bifenil-4-ill-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-am¡na A una solución de 788 mg del derivado obtenido en la etapa previa en 14 mL de diclorometano, se le agregaron de manera sucesiva 260 pL de propanditiol (1 .25 equivalentes) y 380 pL de trifluoruro de boro complejado con éter dietílico. Todo se agitó durante 2 días a temperatura ambiente hasta la desaparición del producto de inicio. El medio de reacción se vertió sobre una solución de sosa 2 N y a continuación se extrajo con diclorometano varias veces. Las fases orgánicas se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida conduciendo a 970 mg del producto esperado. Rendimiento: cuantitativo H RMN (CDCI3, 200 MHz) d (ppm): 7.96 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.03 (m, 3H), 6.77 (d, 2H), 6.26 (s amplio, 1 H), 2.76 (m, 8H), 2.18 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.54 (m, 6H) Etapa 3: N-f4'-(2-metil-[ .31-ditian-2-il)-bifenil-4-in-N-(2-metil-6-piperidin-1 -il-fenil)-hidracina (w) El producto (835 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 4 del Ejemplo 1 , utilizando 970 mg del derivado previo como un producto inicial y 1.11 g de nitrito de sodio en 6 mL de ácido acético, conduciendo al intermediario nitroso, el cual se reduce mediante 8.2 mL de una solución 1 M de hidruro de litio y aluminio en éter (4 equivalentes) en 8 mL de éter con reflujo. Rendimiento: 83% 1H RMN (CDCI3, 200 MHz) d (ppm): 7.92 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.19 (d, 1 H), 7.05 (t, 2H), 6.90 (d, 2H), 2.70-2.95 (m, 8H), 2.12 (s, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.65 (m, 6H).

Etapa 4: 5-bromo-2-metoxi-4-(N-[4'-(2-metil-[1 .31ditian-2-¡n-bifenil-4-il1-N-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-hidrac¡nocarbonilm de metilo El producto (637 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 3 del Ejemplo 6, utilizando 600 mg de la hidracina previa y 406 mg del ácido de la preparación 2 en la presencia de 257 mg de EDCI y 181 mg de HOBt en 4 ml_ de dimetilformamida. Rendimiento: 67% 1H RMN (CDCI3, 200 MHz) d (ppm): 9.87 (s amplio, 1 H), 7.96 (m, 3H), 7.50 (m, 5H), 7.20 (d, 1 H), 7.03 (m, 2H), 6.65 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.70 (2s, 5H), 2.75 (m, 8H), 2.44 (s, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.25-1.55 (m, 6H) MS: MH+ 774/776.

Etapa 5: 4-rN-(4'-acetil-bifenil-4-il)-N-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-hidracinocarbonil-met¡n-5-bromo-2 metoxi-benzoato de metilo A una solución de 30 mg del derivado obtenido en la etapa previa en 100 µ?_ de una mezcla de tetrahidrofurano/agua (1 :1 ), se le agregaron de manera sucesiva 17 mg de óxido de mercurio (II) (2 equivalentes) y 10 µ? de trifluoruro de boro complejado con éter (2 equivalentes). Todo se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, hasta la desaparición completa del producto de inicio. El medio de reacción se vertió en una solución de bicarbonato de sosa 2 M y a continuación se extrajo con acetato de etilo varias veces. Las fases orgánicas se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo: 70/30), pudo aislar 19.5 mg del producto deseado. Rendimiento: 73% 1H RMN (CDCI3, 200 MHz) d (ppm): 9.88 (s amplio, 1 H), 7.97 (m, 3H), 7.62 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.21 (d, 1 H), 7.03 (m, 2H), 6.67 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.77 (2s, 5H), 2.80 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.42 (m+s, 5H), 1.30-1.50 (m, 6H) MS: MH+ 684/686.

Etapa 6: Clorhidrato del ácido 4-fN-(4'-acetil-bifenil-4-tl)-N-(2-metil-6-piperidin-1-¡l-fenil)hidrac¡nocarbonilmetill-5-bromo-2-metoxi-benzoico (32) El producto (1 15 mg) se obtiene como una forma de clorhidrato de acuerdo con el método de la etapa 6 del Ejemplo 2, utilizando como un sustrato el producto obtenido en la etapa previa. Rendimiento: 34% H RMN (DMSO, 400 MHz) d (ppm): 7.99 (m, 3H), 7.37-7.81 (m, 7H), 7.37 (s, 1 H), 6.78 (m, 2H), 4.24 (d, 1 H), 4.03 (d, 1 H), 3.79 (s, 3H), 3.20-3.60 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.51-1.86 (m, 6H) HPLC: 96% MS: MH+ 670/672.

EJEMPLO 33 Clorhidrato del ácido 5-bromo-2-metoxi-4-rN-(4'-metoxi-2-metil-bifenil-4- il)-N-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-hidrac¡nocarbonilmet¡n-benzoico (33) Etapa 1 : (4-bromo-3-metil-fenil)-(2-metil-6-nitrofenil)-amina El producto (3.90 g) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 1 del Ejemplo 4, utilizando 2.78 g de 2-fluoro-3-metil-nitrobenceno y 5 g de 4-bromo-3-metil-anilina en la presencia de 3.22 g de ter-butanolato de potasio en 70 ml_ de DMSO. Rendimiento: 68% 1H RMN (CDCI3, 200 MHz) d (ppm): 8.15 (s amplio), 7.96 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 7.10 (t, 1 H), 6.65 (m, 1 H), 6.42 (dd, 1 H), 2.33 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).

Etapa 2: N2-(4-bromo-3-metil-fenil)-3-metil-bencen-1 ,2-d¡amina El producto (3.2 g) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 2 del Ejemplo 1 , utilizando 3.9 g del derivado previo como un producto de inicio y 13.7 g de hidrato de cloruro de estaño en 60 ml_ de etanol. Rendimiento: 90% 1H RMN (CDCI3> 200 MHz) d (ppm): 7.29 (d, 1 H), 7.03 (t, 1 H), 6.68 (d, 2H), 6.47 (d, 1H), 6.28 (dd, 1H), 4.94 (s amplio, 1 H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).

Etapa 3: (4-bromo-3-metil-fenil)-(2-metil-6-piperidin-1-il-feniD-amina El producto (3.21 g) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 3 en el Ejemplo 4, utilizando 3.2 g del derivado previo como un producto de inicio, 1.50 ml_ de dibromopentano y 4.30 mL de DIPEA en 50 ml_ de tolueno. Rendimiento: 81 % 1H RMN (CDCI3) 200 MHz) d (ppm): 7.28 (d, 1 H), 7.04 (m, 3H), 6.58 (d, 1 H), 6.41 (dd, 1 H), 6.13 (s amplio, 1 H), 2.72 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.57 (m, 6H).

Etapa 4: (4'-metoxi-2-metil-bifenil-4-il)-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil-amina El producto (1.921 g) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 4 del Ejemplo 11 , utilizando 3 g del derivado previo como un producto de inicio, 1.904 g del ácido 4-metoxi-fenilborónico, 392 mg de tetracis paladio, 1.062 g de cloruro de litio en la presencia de 9 mL de una solución 1 M de carbonato de sodio en 60 mL de una mezcla de metanol/tolueno (1 :1). Rendimiento: 60% H RMN (CDCI3, 200 MHz) d (ppm): 7.28 (d, 2H), 7.03 (m, 6H), 6.59 (m, 2H), 6.26 (s amplio, 1 H), 3.86 (s, 3H), 2.77 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.63 (m, 6H).

Etapa 5: N-(4'-metoxi-2-metil-bifenil-4-il)-N-(2-metil-6-piperidin-1-il-feniQ-hidracina (x) El producto (385 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 4 del Ejemplo 1 , utilizando 490 mg del derivado previo como un producto inicial y 515 mg de nitrito de sodio en 4 mL de ácido acético, conduciendo al intermediario nitroso, que se reduce con 4.8 mL de una solución 1 M de hidruro de litio y aluminio en éter (4 equivalentes) en 4.5 mL de éter con reflujo. Rendimiento: 80% 1H RMN (CDCI3, 200 MHz) d (ppm): 6.90-7.27 (masa aromática, 10H), 6.78 (s amplio, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 3.83 (s, 3H), 2.92 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.68 (m, 4H), 1.53 (m, 2H).

Etapa 6: 5-bromo-2-metoxi-4-[N-(4'-metoxi-2--metilbifenil-4-il)-N-(2-metil-6-piperidin-1 -il-fenil)-hidracinocarbonilmetil1-benzoato de metilo El producto (450 mg) se obtiene de acuerdo con el método de la etapa 3 del Ejemplo 6, utilizando 381 mg de la hidracina previa y 316 mg del ácido de la preparación 2 en la presencia de 200 mg de EDCI y 144 mg de HOBt en 3.8 mL de dimetilformamida.

Rendimiento: 69% 1H RMN (CDCI3, 200 MHz) d (ppm): 10.06 y 9.84 (2s amplio, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.20 (m, 4H), 6.89-7.02 (m, 5H), 6.50 (s, 1 H), 6.38 (d, 1 H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.45 (m, 5H), 2.18 (s, 3H), 1.30-1.58 (m, 6H).

Etapa 7: Clorhidrato del ácido 5-bromo-2-metoxi-4-[N-(4'-metoxi-2-metil-bifenil-4-il)-N-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-hidracinocarbonilmetil1-benzoico (33) El producto (264 mg) se obtiene como un clorhidrato de acuerdo con el método de la etapa 6 del Ejemplo 2, utilizando como un sustrato el producto obtenido en la etapa previa. Rendimiento: 67% 1H RMN (DMSO, 200 MHz) d (ppm): 1 1.79 (s amplio, 1 H), 1 1.44 (s amplio, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.70 (m, 2H), 7.34 (s, 1 H), 7.23 (d, 2H), 6.99 (d, 1 H), 6.75 (d, 2H), 6.44 (s, 1 H), 6.42 (d, 1 H), 4.10 (m, 2H), 3.78 (s, 6H), 3.40 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.53-1.86 (m, 6H) HPLC: 98.5% MS: MH+ 672/674.

Resultados de la actividad biológica La actividad de las moléculas contra el virus del papiloma puede evaluarse en diferentes pruebas in vitro y celulares, tales como aquéllas descritas por Chiang et al. (1992), Proc. Nati. Acad. Sci. EUA, 89: 5799-5803 o además por White at al. (2003), Journal of Biological Chemistry, 278: 26765-26772.

EJEMPLO 34 Estudios farmacológicos de los compuestos de la invención en pruebas celulares para la replicación del ADN viral del HPV Estas pruebas miden la replicación del ADN genómico viral en las células humanas. Se basan en la cotransfección de un vector reportero que contiene un origen (ori) de replicación viral y de vectores de expresión que codifican las proteínas E1 y E2 del HPV. Con ellas, es posible seguir todas las funciones biológicas de E1 y E2 requeridas para la replicación del genoma del HPV. Se construyó un vector "replicón" reportero que contiene el origen de la replicación viral de HPV1 1/HPV6 (también llamados LCR, que portan los sitios para la unión de las proteínas E1 y E2 del HPV) y el gen que codifica la luciferasa de la luciérnaga bajo el control transcripcional del promotor SV40. Se verificó que la presencia del origen de replicación del HPV no tenga algún efecto transcripcional en la expresión del gen de la luciferasa, esto en la presencia o en la ausencia de las proteínas E1 o E2 virales. La cotransfección de este vector replicón y de los vectores para expresar las proteínas E1 y E2 de HPV conduce a un incremento en la actividad de la luciferasa que depende de la presencia de E1 y E2 y expresa el incremento en el número de vectores reporteros. Esto es debido a la actividad de las proteínas E1 y E2 virales que permiten la replicación, en las células de mamífero, de este vector replicón que contiene un origen de replicación viral. Los compuestos químicos se evaluaron para su actividad, inhibiendo la replicación viral dependiente de E1 y E2 de HPV1 1/HPV6 en estas pruebas celulares, mediante la contransfección, en líneas celulares humanas derivadas de células de carcinoma epitelial de riñon o cervical, del vector replicón reportero y pares de vectores de expresión de E1 y E2 HPV1 1/HPV6. Varías dosis de los compuestos se incubaron durante 2-6 días después de la transfeccíón en el medio celular y la actividad de la luciferasa se determinó por medio de un lumínómetro con el fin de evaluar la Cl50 de los compuestos en la replicación del genoma del HPV. Todos los compuestos mostrados en los ejemplos anteriores inhiben la replicación dependiente de E1 y E2 de HPV1 1/HPV6 en las células con una CI50 menor que 20 µ?. Los compuestos preferidos son aquéllos para los cuales la CI50 puede ser menor que 750 nM. Con pruebas celulares complementarias, fue posible mostrar que los compuestos mostrados en los ejemplos anteriores inhiben la interacción de E1/E2 de HPV11 HPV6.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Los compuestos de fórmula (I):

(1) asi como sus estereoisómeros, en donde: d representa un enlace o una cadena de hidrocarbono saturada o no saturada, ramificada o lineal, que comprende 1 -4 átomos de carbono, sustituida opcionalmente con uno o dos grupos alquilo, de manera preferida idénticos, G2 representa un grupo , en donde: · R representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, haloalquilo, o un radical del profármaco, tal como un carbamato, acetilo, dialquilaminoetilo o -CH2-O-CO-Alk, · G representa un enlace o una cadena de hidrocarbono saturada o no saturada, lineal o ramificada, que comprende 1 -4 átomos de carbono, sustituida opcionalmente con uno o dos grupos alquilo, de manera preferida idénticos, · W representa un átomo de oxigeno, azufre o NH, Ri y R2 ya sean idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, tio, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, alquilo o haloalquilo, R3 representa un grupo ácido o un radical del profármaco de la función ácido tal como un éster, o además un bioéster de la función ácido, tal como un tetrazol, fosfonato, fosfonamida, sulfonato o sulfonamida, A representa un grupo arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o un heterociclo, cada uno sustituido opcionalmente, y B representa un grupo arilo o un heterociclo de 6 miembros, cada uno sustituido opcionalmente, asi como sus sales farmacéuticamente aceptables. 2 - Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizados además porque A está sustituido con uno o dos grupos, ya sea idénticos o diferentes, seleccionados de: · un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, · un grupo alcoxi, alquiltio, haloalcoxi, haloalquiltio, hidroxilo, tio, ciano, amino, monoalquilamino o dialquilamino, · un grupo -SOnR', -COR', -C02R\ -OCOR', -CONR'R", -NR'COR" o -NR'SO2R", en donde R' y R" representa cada uno de manera independiente uno del otro un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, haloalquilo, y n tiene el valor de 1 ó 2, · un grupo alquilo o haloalquilo, el grupo alquilo estando sustituido opcionalmente con un grupo ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino o acilamino, · un grupo arilo, arilalquilo, -X-arilo, -X-arilalquilo o -Alk-X-arilo, en donde X representa -O-, -NH-, -N(Alk)-, -N(COCH3)-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO- o -CONH-, cada uno sustituido en la porción arilo con uno o dos sustituyentes, ya sea idénticos o diferentes, seleccionados de: un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, un grupo alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, tio, alquiltio, haloalquiltio, hidroxilo, ciano, acilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino, ácido, éster, amida, mono o dialquilamida, un grupo -SOnR\ -COR', -CO2R', -OCOR', -CONR'R", -NR'COR" o -NR'SO2R", en donde R' y R" representa cada uno de manera independiente uno del otro un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, haloalquilo, y n tiene el valor de 1 ó 2, · un grupo heterociclo, -Alk-heterociclo, -X-heterociclo, -X-Alk-heterociclo o -Alk-X-heterociclo, en donde X representa -O-, -NH-, -N(Alk)-, -N(COCH3)-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO- o -CONH-, cada uno sustituido opcionalmente en la porción heterociclo con uno o dos sustituyentes, ya sea idénticos o diferentes, seleccionados de: un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, un grupo alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, tio, alquiltio, haloalquiltio, hidroxilo, ciano, acilo, amino, monoalquilo o dialquilamino, ácido, éster, amida, mono o dialquilamida, o un grupo -SOnR\ -COR', -CO2R\ -OCOR', -CONR'R", -NR'COR" o -NR'SO2R", en donde R' y R" representa cada uno de manera independiente uno del otro un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, haloalquilo, y n tiene el valor de 1 ó 2, · un grupo cicloalquilo, -Alk-cicloalquilo, cicloalquenilo, -Alk-cicloalquenilo, -X-cicloalquilo, -X-Alk-cicloalquilo, -X-cicloalquenilo, -X-Alk-cicloalquenilo, -Alk-X-cicloalquilo, -Alk-X-cicloalquenilo, en donde X representa -O-, -NH-, -N(Alk)-, -N(COCH3)-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO- o -CONH-, cada uno sustituido opcionalmente en la porción cíclica con uno o dos sustituyentes, ya sea idénticos o diferentes, seleccionados de: un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, un alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, tio, alquiltio, haloalquiltio, hidroxilo, ciano, acilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino, ácido, éster, amida, mono o dialquilamida, u oxo o, un grupo -SOnR', -COR', -CO2R', -OCOR', -CONR'R", -NR'COR" o -NR'SO2R", en donde R' y R" representa cada uno de manera independiente uno del otro un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, haloalquilo, y n tiene el valor de 1 ó 2, y G-i , G2, Ri, R2, R3 y B son de conformidad con la reivindicación 1. 3.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados además porque B es un arilo un heterociclo de 6 miembros, sustituido en la posición orto con un grupo R4 y sustituido opcionalmente con un grupo R5l en donde: · R4 representa: un grupo alquilo, -NHAIk, -NAIkAlk', -NHcicloalquilo o -NAIkcicloalquilo, Alk y Alk' siendo idénticos o diferentes, un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo, N-cicloalquilo o N-cicloalquenilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes, ya sea idénticos o diferentes, seleccionados de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, tio, alquiltio, haloalquiltio, hidroxilo, ciano, acilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino, ácido, éster, amida, mono o dialquilamida, oxo o -X-arilo, y en donde X representa -O-, -NH-, -N(Alk)-, -N(COCH3)-, -S-, -SO-, SO2-, -CO- o -CONH-, o ? un grupo arilo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes, ya sea idénticos o diferentes, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, tio, alquiltio, haloalquiltio, hidroxilo, ciano, acilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino, ácido, éster, amida, mono o dialquilamida o -X-arilo, en donde X representa -O-, -NH-, -N(Alk)-, -N(COCH3)-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO- o -CONH-, · R5 representa: ? un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, tio, alquiltio, haloalquiltio, amino, monoalquilamino, dialquilamino, -NHacilo, ciano, acilo, ácido, éster, amida, monoalquilamida o dialquilamida, un grupo alquilo o haloalquilo, el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo ciano, hidroxilo, alcoxi, ácido o éster, v un grupo -SOnAlk, -SOnNH2, -SOnNHAIk o - SOpNAIkAlk', en donde n tiene el valor de 1 ó 2, y Alk y Alk' son ya sea idénticos o diferentes, o un grupo piperidina, oxopiperidina, morfolina o además un grupo piperacina sustituido opcionalmente con un grupo alquilo o acilo, y G-i, G2, R-?, R2, R3 y A son de conformidad con la reivindicación 1 ó 2. 4.- Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados además porque: G1 representa un enlace o una cadena de hidrocarbono saturada o no saturada, lineal o ramificada, que comprende 1-4 átomos de carbono, sustituida opcionalmente con uno o dos grupos alquilo, de manera preferida idénticos, G2 representa un grupo , en donde: · R representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, haloalquilo, o un radical del profármaco, tal como carbamato, acetilo, dialquilaminoetilo o -CH2-O-CO-Alk, · G representa un enlace o una cadena de hidrocarbono saturada o no saturada, lineal o ramificada, que comprende 1 -4 átomos de carbono, sustituida opcionalmente con uno o dos grupos alquilo, de manera preferida idénticos, y · W representa un átomo de oxígeno, azufre o NH, Ri y R2 ya sean idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, tio, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, amino, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, alquilo o haloalquilo, R3 representa un grupo ácido o un radical del profármaco de la función ácido tal como un éster, o además un bioéster de la función ácido, tal como un tetrazol, fosfonato, fosfonamida, sulfonato o sulfonamida, A representa un grupo arilo o heterociclo, cada uno estando sustituido opcionalmente con uno o dos grupos, ya sea idénticos o diferentes, seleccionados de: · un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, · un grupo alcoxi, alquiltio, haloalcoxi, haloalquiltio, hidroxilo, tio, ciano, amino, monoalquilamino o dialquilamino, · un grupo -SOnR', -COR', -C02R\ -OCOR', -CONR'R", -NR'COR" o -NR'SO2R", en donde R' y R" representa cada uno de manera independiente uno del otro un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, haloalquilo, y n tiene el valor de 1 ó 2, · un grupo alquilo o haloalquilo, el grupo alquilo estando sustituido opcionalmente con un grupo ciano, amino, monoalquilamino, dialquilamino o acilamino, · un grupo arilo, arilalquilo, -X-arilo, en donde X representa un grupo -O-, -NH-, -N(Alk)-, -N(COCH3)-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO- o -CONH-, cada uno sustituido en la porción arilo con uno o dos sustituyentes, ya sea idénticos o diferentes, seleccionados de: V un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, un grupo alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, tio, alquiltio, haloalquiltio, hidroxilo, ciano, acilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino, ácido, éster, amida, mono o dialquilamida, o un grupo -SOnR', -COR', -C02R', -OCOR', -CONR'R", -NR'COR" o -NR'SO2R", en donde R' y R" representa cada uno de manera independiente uno del otro un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, haloalquilo, y n tiene el valor de 1 ó 2, · un grupo heterociclo, -X-heterociclo, en donde X representa -O-, -NH-, -N(Alk)-, -N(COCH3)-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO- o -CONH-, cada uno sustituido opcionalmente en la porción heterociclo con uno o dos sustituyentes, ya sea idénticos o diferentes, seleccionados de: un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, s un alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, tio, alquiltio, haloalquiltio, hidroxilo, ciano, acilo, amino, monoalquilo o dialquilamino, ácido, éster, amida, mono o dialquilamida, o un grupo -SOnR\ -COR', -CO2R', -OCOR', -CONR'R", -NR'COR" o -NR'SO2R", en donde R' y R" representa cada uno de manera independiente uno del otro un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, haloalquilo, y n tiene el valor de 1 ó 2, o · un grupo cicloalquilo, cicloalquenilo, -X-cicloalquilo, -X-cicloalquenilo, en donde X representa un grupo -O-, -NH-, -N(Alk)-, -N(COCH3)-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO- o -CONH-, cada uno sustituido opcionalmente en la porción cíclica con uno o dos sustituyentes ya sea idénticos o diferentes, seleccionados de: un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, un alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, tio, alquiltio, haloalquiltio, hidroxilo, ciano, acilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino, ácido, éster, amida, mono o dialquilamida, u oxo, o un grupo - SOnR\ -COR', -C02R\ -OCOR', -CONR'R", -NR'COR" o -NR'SO2R", en donde R' y R" representa cada uno de manera independiente uno del otro un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, haloalquilo, y n tiene el valor de 1 ó 2, y B representa un grupo fenilo o piridina: - sustituido en la posición orto con un grupo N-cicloalquilo tal como piperidina o con un ciclohexilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes, ya sea idénticos o diferentes, seleccionados de un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, -X-arilo, en donde X representa -O-, -NH-, -N(Alk)-, -N(COCH3)-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO- o -CONH-, y/o, - sustituido opcionalmente con un átomo de halógeno o con un grupo alquilo o haloalquilo. 5.- Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados además porque: G1 representa un enlace o una cadena de hidrocarbono saturada o no saturada, lineal o ramificada, que comprende 1-4 átomos de carbono, sustituida opcionalmente con uno o dos grupos alquilo, de manera preferida idénticos, de manera preferida un enlace o una cadena de hidrocarbono que comprende uno o dos átomos de carbono, G2 representa un grupo , en donde n es un entero comprendido entre 1 y 4, y m es un entero que tiene el valor de 1 ó 2, de manera preferida n tiene el valor de 1 ó 2, representa un grupo alcoxi, tal como metoxi, de manera preferida en la posición orto con relación a R3, R2 representa un átomo de hidrógeno o halógeno, tal como cloro o bromo, o un grupo alquilo, tal como metilo, de manera preferida en la posición meta con relación a R3, R3 representa un grupo ácido o éster, A representa un grupo arilo tal como fenilo, de manera preferida sustituido: - en la posición meta o para con: · un átomo de halógeno o un grupo alquilo, haloalquilo, ciano, alcoxi, haloalcoxi, acilaminoalquilo o un grupo -XR, en donde X representa un grupo -O-, -NH-, -N(Alk)-, -N(COCH3)-, -S-, -SO-, -SO2-, -CO- o -CONH-, y R representa un grupo arilalquilo, cicloalquilo o arilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes, ya sea idénticos o diferentes, tal como un átomo de halógeno, un grupo alcoxi, alquilo, haloalquilo, ciano, acilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino, ácido, éster, amida, mono o dialquilamida, o un grupo -SOnR\ -OCOR', -NR'-COR" o -NR'SO2R", en donde R' y R" representa cada uno de manera independiente uno del otro un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, haloalquilo, y n tiene el valor de 1 ó 2, · un grupo cicloalquilo, arilo, arilalquilo o heterociclo, de manera preferida N-cicloalquilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes, ya sea idénticos o diferentes, tal como un átomo de halógeno, un grupo alcoxi, alquilo, haloalquilo, ciano, acilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino, ácido, éster, amida, mono o dialquilamida, o un grupo -SOnR', -OCOR', -NR'COR" o -NR'SO2R"', en donde R' y R" representa cada uno de manera independiente uno del otro un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, haloalquilo y n tiene el valor de 1 ó 2, - y/o en la posición orto o meta con un grupo alquilo, y B representa un grupo arilo, de manera preferida un fenilo, · sustituido en la posición orto con un grupo heterociclo, de manera preferida un N-cicloalquilo, tal como un grupo piperidina, y/o · sustituido en la posición orto con un grupo alquilo, tal como un metilo. 6.- Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados además porque: d representa un enlace o una cadena de hidrocarbono saturada o no saturada, lineal o ramificada, que comprende 1-4 átomos de carbono, sustituida opcionalmente con uno o dos grupos alquilo, de manera preferida idénticos, de manera preferida un enlace o una cadena de hidrocarbono que comprende 1 ó 2 átomos de carbono, G2 representa un grupo H , en donde n es un entero comprendido entre 1 y 4, y m es un entero que tiene el valor de 1 ó 2, de manera preferida n tiene el valor de 1 ó 2, Ri representa un grupo alcoxi, tal como metoxi, de manera preferida en la posición orto con relación a R3, R2 representa un átomo de hidrógeno o halógeno, tal como cloro o bromo, o un grupo alquilo, tal como metilo, de manera preferida en la posición meta con relación a R3, R3 representa un grupo ácido o éster, A representa un grupo arilo tal como fenilo, de manera preferida sustituido: - en la posición meta o para con: · un átomo de halógeno o un grupo ciano, alcoxi, haloalcoxi, acilaminoalquilo o -XR, en donde X representa -O-, -S-, -SO-, -SO2- o -CO- y R representa un grupo arilalquilo, cicloalquilo o arilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes, ya sea idénticos o diferentes, tal como un átomo de halógeno, un grupo alcoxi o acilo, o · un grupo cicloalquilo, arilo o arilalquilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes, ya sea idénticos o diferentes, tales como un grupo acilo o alcoxi, y - y/o en la posición orto o meta con un grupo alquilo, y B representa un grupo arilo, de manera preferida un fenilo, · sustituido en la posición orto con un grupo heterociclo, de manera preferida un N-cicloalquilo, tal como un grupo piperidina, y/o · sustituido en la posición orto con un grupo alquilo, tal como metilo. 7.- Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, seleccionados del siguiente grupo: 1) clorhidrato del ácido 5-bromo-2-metoxi-4-[N-(4-metoxi-fenil)-N-(2-(piperidin-1-il-fenil)-hidracinocarbonil-metil]-benzoico, 2) clorhidrato del ácido 5-bromo-2-metoxi-4-[N-(2-piperidin-1-il-fenil)-N-(4-trifluorometoxi-fenil)-hidracinocarbonilmetil]-benzoico, 3) clorhidrato del ácido 5-bromo-2-metoxi-4-[N-(3-metoxi-bencil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidracinocarbonilmetil]-benzoico, 4) clorhidrato del ácido 4-[N-(4-benciloxi-fenil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)hidracinocarbonilmetil]-5-bromo-2-metoxi-benzoico, 5) clorhidrato del ácido 5-bromo-4-{N-[4-(4-fluoro-fenoxi)-fen¡l]-N-(2-piperidin-1-il-fenil)hidracinocarbon¡lmetil}-2-metox¡-benzoico, 6) clorhidrato del ácido 5-bromo-2-metoxi-4-{N-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-N-2-piperidin-1-il-fenil)-hidracino-carbonilmetil}-benzoico, 7) clorhidrato del ácido 5-bromo-2-metoxi-4-[N-(4-metoxi-fenil)-N-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-hidracino-carbonilmetil]-benzoico, 7a) 5-bromo-2-metoxi-4-[N-(4-metoxi-fenil)-N-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-hidracino-carbonilmetil]-benzoato de metilo, 8) clorhidrato del ácido 5-bromo-2-metoxi-4-[N-(4-metoxi-bencil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidracinocarbonilmetil]-benzoico, 9) clorhidrato del ácido 5-bromo-4-[N-(4-ciclohexil-fenil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidracinocarbonilmetil]-2-metoxi-benzoico, 10) clorhidrato del ácido 5-bromo-2-metoxi-4-[N-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-N-(4-trifluorometoxi-fenil)-hidracino-carbonilmetil]-benzoico, 11) clorhidrato del ácido 5-bromo-2-metoxi-4-[N-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidracinocarbonil-metil]-benzoico, 12) clorhidrato del ácido 5-bromo-4-[N-(4-ciclohexiloxi-fenil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidracinocarbonilmetil]-2-metoxi-benzoico1 13) clorhidrato del ácido 5-bromo-2-metoxi-4-[N-(4-fenoxi-fenil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidracinocarbonilmetil]-benzoico, 14) clorhidrato del ácido 5-bromo-4-{N-[4-(4-cloro-fenoxi)-fenil]-N-(2-piperidin-1 -il-fenil)-hidracinocarbonilmetil}-2-metoxi-benzoico, 5) clorhidrato del ácido 4-{N-[4-(4-fluoro-fenoxi)-fenil]-N-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-hidracinocarbonilmetil}-2-metoxi-benzoico, 16) clorhidrato del ácido 5-bromo-4-{N-[4-(4-fluoro-fenoxi)-fenil]-N-(2-metil-6-piperidin-1 -il-fenil)-hidracino-carbonil-metil}-2-metoxi-benzoico, 16a) 5-bromo-4-{N-[4-(4-fluoro-fenox¡)-fenil]-N-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-hidracino-carbonil-metil}-2-m benzoato de metilo, 17) clorhidrato del ácido 4-[N-(4-bencil-fenil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidracinocarbonilmetil]-5-bromo-2-metoxi-benzoico, 18) clorhidrato del ácido 4-[N-(4-bromo-fenil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidracinocarbonilmetil]-5-cloro-2-metoxi-benzoico, 19) clorhidrato del ácido 4-[N-(3'-acetil-bifenil-4-il)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidracinocarbonilmetil]-5-c 2-metoxi-benzoico, 20) clorhidrato del ácido 4-[N-(4'-acetil-bifenil-4-il)-N-(2- piperidin-1-il-fenil)-hidracinocarbonilmetil]-5-cloro-2-mexoti-benzoico, 21) clorhidrato del ácido 5-bromo-2-metoxi-4-[N-(3-fenoxi)-fenil]-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidracinocarbonilmetil]-benzoico, 22) clorhidrato del ácido 5-bromo-2-metoxi-4-[N-(4-fenilsulfanil)-fenil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidracinocarbonilmetil]-benzoico, 23) clorhidrato del ácido 4-[N-(4-bencensulfonil-fenil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidracinocarbonilmetil]-5-brom 2-metoxi-benzoico, 24) clorhidrato del ácido 4-[N-(4-bencensulfinil-fenil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidracinocarbonilmetil]-5-bromo-2-metoxi-benzoico, 25) clorhidrato del ácido 2-metoxi-4-{(E)-2-[N-(4-metoxi-fenil)-N-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-hidracinocarbonil]-vinil}-benzoico, 26) clorhidrato del ácido 5-bromo-2-metoxi-4-{(E)-2-[N-(4-metoxi-fenil)-N-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-hidracino-carbonil]-vinil}-benzoico, 27) clorhidrato del ácido 4-[N-(4-bencil-fenil]-N-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-hidracinocarbonilmetil]-5-bromo-2-m benzoico, 28) clorhidrato del ácido 5-bromo-2-metoxi-4-[N-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-N-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-hidracino-carbonil-metil]-benzoico, 29) clorhidrato del ácido 4-[N-(acetilamino-metil)-fenil]-N-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-hidracinocarbonilmetil]-5-bromo-2-metoxi-benzoico, 30) clorhidrato del ácido 4-[N-(4-benzoil)-fenil]-N-(2-piperidin-1-il enil)-hidracinocarbonilmetil]-5-bromo-2-metoxibenzoico, 31) clorhidrato del ácido 5-bromo-4-[N-(4-ciano-fenil)-N-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-hidrac¡nocarbonilmetil]-2-metoxi-benzoico, 32) clorhidrato del ácido 4-[N-(4'-acetil-bifenil-4-il)-N-(2-metil-6- piper¡d¡n-1-¡l enil)-hidracinocarbonilmetil]-5-bromo-2-metox¡-benzoico, 33) clorhidrato del ácido 5-bromo-2-metoxi-4-[N-(4'-metoxi-2-metil-bifenil-4-il)-N-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-hidracinocarbonilmetil]-benzoico. 8 - Intermediarios para la síntesis de los compuestos como los que se reclaman en la reivindicación 7, seleccionados del siguiente grupo: a) N-(4-metoxi-fenil)-N-(2-piperidin-1 -il-fenil)-hidracina, b) N-(2-piperidin-1 -il-fenil)-N-(4-trifluorometoxifenil)-hidracina, c) N-(3-metoxi-bencil)-N-(2-piperidin-1 -il-fenil)-hidracina, d) N-(4-benciloxi-fenil)-N-(2-piperidin- -il-fenil)-hidracina, e), N-[4-(4-fluoro-fenoxi)-fenil]-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidracina, f) N-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidracina, g) N-(4-metoxi-fenil)-N-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-hidracina, h) N-(4-metoxi-bencil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidracina, i) N-(4-ciclohexil-fenil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidracina, j) N-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-N-(4-trifluorometoxi-fenil)-hidracina, k) N-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-N-(2-piperidin-1 -il-fenil)-hidracina, I) N-(4-ciclohexiloxi-fenil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidracina, m) N-(4-fenoxi-fenil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidracina, n) N-[4-(4-cloro-fenoxi)-fenil]-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidracina, o) N-[4-(4-fiuoro-fenoxi)-fenil]-N-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-hidracina, p) N-(4-bencil-fenil]-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidracina, q) N-(4-bromo-fenil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidracina, r) N-(3-fenoxi-fenil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-hidracina, s) N-(4-fenilsulfanil-fenil)-N-(2-piperidin-1-il-fen¡l)-hidracina, t) N-(4-bencil-fenil)-N-(2-metil-6-piperidin-1-il-fenil)-hidracina, u) N-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-N-(2-metil-6-piperidin-1 -il-fenil)-hidracina, v) N-(4-benzoil-fenil)-N-(2-piperidin-1 -il-fenil)-hidracina, w) N-[4'-(2-metil-[1 ,3]ditian-2-il)-bifenil-4-il]-N-(2- metil-6-piperidin-1-il-fenil)-hidracina, x) N-(4'-metoxi-2-metil-bifenil-4-il)-N-(2- metil-6-piperidin-1-il-fenil)hidracina. 9.- Un método para preparar los compuestos de fórmula (I) como los que se reclaman en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde G2 representa el radical W G I R , de conformidad con la reivindicación 1 , en donde los siguientes pasos se llevan a cabo: 1 ) Reacción de la función hidracina de un compuesto de fórmula (II) en donde A, B y Gi son de conformidad con la reivindicación 1 , con la función ácido de un compuesto de fórmula (III) en donde R-i , R2 y G son como se definió al principio, y P representa un grupo protector de la función ácido, con el fin de obtener el compuesto de fórmula (IV) 2) la desprotección del grupo -CO2P del compuesto de fórmula (IV) mediante hidrólisis, con el fin de obtener el compuesto de fórmula (I) en donde W representa un átomo de oxígeno y R3 es como se definió al principio, 3) si es necesario, la reacción del compuesto de fórmula (I) obtenido en el paso 2) o además del compuesto de fórmula (IV) obtenido en el paso 1) con un reactivo de Lawesson, de manera que un compuesto de fórmula (I) puede obtenerse, en donde W representa un átomo de azufre. 10.- Un método para preparar los compuestos de fórmula (I) como los que se reclaman en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde G2 representa el radical , de conformidad con la reivindicación 1 , en donde los siguientes pasos se llevan a cabo: 1) la reacción en un medio ácido del compuesto de fórmula (V): (V) en donde Ri, R2 y G son de conformidad con la reivindicación 1 , y P representa un grupo protector de la función ácido, tal como un alquilo de (C C4) lineal o ramificado, en un compuesto fórmula (XXIV) en donde A, B y Gi son de conformidad con la reivindicación 1 , con el fin de obtener el compuesto de fórmula (IV):
2) la desprotección del grupo -CO2P del compuesto de fórmula (IV) mediante hidrólisis, con el fin de obtener el compuesto de fórmula (I) en donde W representa un átomo de oxígeno y R3 es como se definió al principio. 1 1. - Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I), como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable. 12. - Un compuesto de fórmula (I) como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso como un fármaco. 13. - El uso de un compuesto de fórmula (I) como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para preparar un medicamento útil para tratar o prevenir una infección por el virus del papiloma. 14. - El uso como se reclama en la reivindicación 13, en donde el medicamento es útil para tratar o prevenir lesiones y enfermedades asociadas con el virus del papiloma. 15. - El uso como se reclama en la reivindicación 13 ó 14, en donde el medicamento es útil para el tratamiento o prevención de verrugas anogenitales, tales como condilomas acuminados y condilomas planos, papilomas laríngeos, de la conjuntiva o bucales u otras lesiones epiteliales tales como papilomatosis respiratoria recurrente y neoplasias intraepiteliales de bajo grado y de alto grado, papulosis bowenoide, verrugas (verruga común, verruga plantar, verruga mirmecia, verruga superficial, verruga plana,...), epidermodisplasia verruciforme, carcinomas, en particular carcinomas anogenitales, y todas las lesiones asociadas con el virus del papiloma.