MXPA04009141A - Promotores de apoptosis, de n-sulfonilurea. - Google Patents

Promotores de apoptosis, de n-sulfonilurea.

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Abstract

Los compuestos que tienen la formula (I): (ver formula I)son promotores de apoptosis. Tambien estan descritos metodos para preparar los compuestos; composiciones que contienen los compuestos y metodos de tratamiento que utilizan los compuestos.

Description

PROMOTORES DE APOPTOSIS. DE N-SULFONILU REA CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a N-sulfonilureas sustituidas que son útiles para promover la apoptosis; a métodos para preparar esos compuestos; a composiciones que contienen los compuestos, y a métodos de tratamiento que utilizan dichos compuestos ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La apoptosis es un modo de muerte celular, en el que la célula se suicida ya sea para asegurar el desarrollo apropiado del organismo o bien para destruir células que representan una amenaza a la integridad del organismo. Morfológicamente, se caracteriza la apoptosis por la formación de ampollas en la membrana de plasma; encogimiento del citoplasma y el núcleo, y fragmentación a partículas, que son devoradas por las células fagocíticas. Si bien la apoptosis juega un papel crítico en el desarrollo normal, su impedimento se cree que es un factor de importancia en la etiología de enfermedades tales como el cáncer, los trastornos autoinmunológicos, las enfermedades inflamatorias y las infecciones virales. Por el contrario, la apoptosis incrementada ha sido asociada al SIDA y a las enfermedades neurodegenerativas, tales como el mal de Parkinson, los ataques cerebrales y la enfermedad de Alzheimer. Bc1-XL es una proteína que, en las células saludables, se expresa en las membranas externas de los mitocondrias, en el retículo endoplasmático y en la envoltura nuclear. Su función es unirse a complejos específicos de proteína/proteasa y prevenir la apoptosis de la célula. Cuando hay daños internos en la célula, se liberan los complejos de proteína/proteasa y provocan que comience el proceso de apoptosis. Un exceso de expresión de Bc1-XL> frecuentemente presente en células cancerosas y con otras enfermedades, da por resultado el bloqueo de las señales apoptóticas y permite que proliferen las células. Se cree que al bloquear la Bc1-XL se puede inducir la apoptosis en células enfermas, y se puede proveer una terapia efectiva para el cáncer y otras enfermedades provocadas por los daños en el proceso apoptótico. Con base en estos descubrimientos y en la ausencia de inhibidores de Bc1-X|_ de molécula pequeña en las terapias actuales contra el cáncer, sigue habiendo necesidad de compuestos que puedan disparar la apoptosis por medio de la inhibición de la familia de proteínas Bc1.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En su principal modalidad, la presente invención provee un compuesto de la fórmula (I): (D. o una sal de él, aceptable para uso terapéutico; en la cual: A es un anillo no aromático de cinco, seis o siete miembros, que contiene un átomo de nitrógeno; donde están reemplazados de cero a dos átomos de carbono con un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; R1 está seleccionado del grupo que consiste de alquilo, ciano, halo, haloalquilo, nitro y -NR5R6; R2 y R3 están seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alquilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfanilo, alquinilo, arilo, arilalcoxi, ariloxi, ariloxialcoxi, arilsulfanilo, arilsulfanilalcoxi, cicloalquilalcoxi, cicloalquiloxi, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclo, (heterociclo)oxi, hidroxi, nitro y -NR5R6; R4 está seleccionado del grupo que consiste de arilo, arilalqueniio, arilalcoxi, cicloalquenilo, cicloalquilo, halo, heterociclo y (heterociclo)alcoxi; R5 y R6 están seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfonilalquilo, arilo, arilalquilo, arilalquilsulfanilalquilo, ariloxi alquilo, arilsulfanilalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo, carboxialquilo, cicloalquenilo, cicloalq uenilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquil-carbonilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, (heterociclo)-sulfanilalquilo, hidroxialquilo y un grupo protector de nitrógeno; o R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo seleccionado del grupo que consiste de imidazolilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, tiomorfolinilo y dióxido de tiomorfolinilo; y R 5 está seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo y halo. En otra modalidad, la presente invención describe una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal suya aceptable para uso terapéutico, en combinación con un portador aceptable para uso terapéutico. En otra modalidad, la presente invención describe un método para promover la apoptosis en un mamífero que tiene necesidad reconocida de dicho tratamiento, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) o una sal suya aceptable para uso terapéutico.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la presente invención comprenden arilsulfonamidas sustituidas que son útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por apoptosis.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, los siguientes términos tienen los significados indicados: El término "alquenilo", cuando se usa aquí, representa un grupo de cadena recta o ramificada, que tiene de uno a doce átomos de carbono, derivado de un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene por lo menos una doble ligadura de carbono a carbono. El término "alquenileno", cuando se usa aquí, representa un grupo de dos a seis átomos, derivado de un hidrocarburo de cadena recta o ramificada, insaturado. El término "alcoxi", cuando se usa aquí, representa un grupo alquilo fijado a la porción molecular principal, por medio de un átomo de oxígeno. El término "alcoxialcoxi", cuando se usa aquí, representa un grupo alcoxi fijado a la porción molecular principal, por medio de otro grupo alcoxi. El término "alcoxialcoxialquilo", cuando se usa aquí, representa un grupo alcoxialcoxi fijado a la porción molecular principal, a través de un grupo alquilo. El término "alcoxialcoxicarbonilo", cuando se usa aquí, representa un grupo alcoxialcoxi fijado a la porción molecular principal por medio de un grupo carbonilo. El término "alcoxialquilo", cuando se usa aquí, representa un grupo alcoxi fijado a la porción molecular principal por medio de un grupo alquilo.
El término "alcoxialquilcarbonilo", cuando se usa aquí, representa un grupo alcoxialquilo fijado a la porción molecular principal por medio de un grupo carbonilo. El término "alcoxicarbonilo", cuando se usa aquí, representa un grupo alcoxi fijado a la porción molecular principal por medio de un grupo carbonilo. El término "alcoxicarbonilalquilo", cuando se usa aquí, representa un grupo alcoxicarbonilo fijado a la porción molecular principal por medio de un grupo alquilo. El término "alquilo", cuando se usa aquí, representa un grupo de uno a doce átomos de carbono, derivado de un hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada. El término "alquilamino", cuando se usa aquí, representa -N(R14)2, en el que R14 es alquilo. El término "alquilaminoalquilo", cuando se usa aquí, representa un grupo alquilamino fijado a la porción molecular principal, por medio de un grupo alquilo. El término "alquilaminocarbonilo", cuando se usa aquí, representa un grupo alquilamino fijado a la porción molecular principal por medio de un grupo carbonilo. El término "alquilaminocarbonilalquilo", cuando se usa aquí, representa un grupo alquilaminocarbonilo finado a la porción molecular principal por medio de un grupo alquilo. El término "alquilcarbonilo", cuando se usa aquí, representa un grupo alquilo fijado a la porción molecular principal por medio de un grupo carbonilo. Los grupos alquilcarbonilo de esta invención pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos, seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidroxi y -NR5R6, donde R5 y R6 son como se definió previamente. El término "alquilcarbonilalquilo", cuando se usa aquí, representa un grupo alquilcarbonilo fijado a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo. El término "alquilcarboniloxi", cuando se usa aquí, representa un grupo alquilcarbonilo fijado a la porción molecular principal a través de un átomo de oxígeno. El término "alquileno", cuando se usa aquí, representa un grupo de dos a seis átomos, derivado de un hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada. El término "alquilideno", cuando se usa aquí, se refiere a un grupo alquenilo en el que un átomo de carbono de la doble ligadura de carbono a carbono pertenece a la porción a la que está fijado el grupo alquenilo. El término "alquilsulfanilo", cuando se usa aquí, representa un grupo alquilo fijado a la porción molecular principal por medio de un átomo de azufre. El término "alquilsulfanilalquilo", cuando se usa aquí, representa un grupo alquilsulfamilo fijado a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo. El término "alquilsulfonilo", cuando se usa aquí, representa un grupo alquilo fijado a la porción molecular principal a través de un grupo sulfonilo. El término "alquilsulfonilalquilo", cuando se usa aquí, representa un grupo alquilsulfonilo fijado a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo. El término "alquinilo", cuando se usa aquí, representa un grupo de cadena recta o ramificada, de uno a doce átomos de carbono, que contiene por lo menos una triple ligadura de carbono a carbono. El término "amino", cuando se usa aquí, representa -NR9R10, donde R9 y R10 están seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilaminoalquilo, alquilaminocarbonilalquilo, alquílcarbonilo, arilo, arilalcoxicarbonilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, arilcarbonilo, arilsulfonilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquilcarbonilo, haloalquilo, haloalquilcarbonilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heterociclocarbonilo, hidroxialquilo, un grupo protector de nitrógeno, -C(NH)NH2 y -C(0)(CH2)n R5R6, donde n es 0, 1 , 2 o 3; y R5 y R6 son como se definió previamente; donde el arilo, la parte arilo del arilalcoxicarbonilo, del arilalquilo, del arilalquilcarbonilo, del arilcarbonilo y del arilsulfonilo; el cicloalquilo, la parte cicloalquilo del (cicloalquil)alquilo y del cicloalquilcarbonilo; el heterociclo y la parte heterociclo del (heterociclo)alquilo y del heterociclocarbonilo, pueden estar sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcoxi, alquilo, alquilcarbonilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi y nitro. El término "aminoalcoxi", cuando se usa aquí, representa un grupo amino, fijado a la porción molecular principal a través de un grupo alcoxi. El término "aminoalq uilo", cuando se usa aquí, representa un grupo amino fijado a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo. El término "aminoalquilcarbonilo", cuando se usa aquí, representa un grupo amino fijado a la porción molecular principal a través de un grupo alquilcarbonilo. El término "aminocarbonilo", cuando se usa aquí, representa un grupo amino fijado a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo. El término "aminocarbonilalquilo", cuando se usa aquí, representa un grupo aminocarbonilo fijado a la porción molecular principal, a través de un grupo alquilo. El término "aminosulfonilo", cuando se usa aquí, representa un grupo amino fijado a la porción molecular principal a través de un grupo sulfonilo. El término "arilo", cuando se usa aquí, representa un grupo fenilo o un sistema de anillos fundidos bicíclico o tricíclico, en el que uno o más de los anillos fundidos es un grupo fenilo. Los sistemas bicíclicos de anillo fundido están ejemplificados por un grupo fenilo fundido a un grupo cicloalquilo monocíclico, como se define aquí; a un grupo cicloalquenilo monocíclico, como se define aquí; o a otro grupo fenilo. Los sistemas tricíclicos de anillo fundido están ejemplificados por un sistema de anillo fundido bicíclico, fundido a un grupo cicloalquilo monocíclico, como se define aquí; a un grupo cicloalquenilo monocíclico, como se define aquí; o a otro grupo fenilo. Los ejemplos representativos de arilo incluyen, pero sin limitación a ellos: antracenilo, azúlenlo, fluorenilo, indanilo, indenilo, naftilo, fenilo y tetrahidronaftilo. Los grupos arilo que tienen un anillo insaturado o parcialmente saturado, fundido a un anillo aromático, pueden estar fijados a través de la parte saturada o ¡nsaturada del grupo. Los grupos arilo de esta invención pueden estar sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxíalquilcarbonilo, alcoxicarboniio, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonílo, alquilcarboniloxi, alquinilo, amino, amínoalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, aminosulfonilo; un segundo grupo arilo, arilalcoxi, ariloxi, arilsulfanilo, cíano, halo, haloalcoxi, haloalquílo, hete rocíelo, (heterociclo)alquilo, heterociclocarbonilalquenilo, heterocíclocarbonilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, oxo y -C(NH)NH2, donde el segundo grupo arilo, el arilo parte del arilalcoxi, del ariloxi y del arilsulfanilo; el heterociclo y la parte heterociclo del (heterociclo)alquilo, del heterociclocarbonilalquenilo y del heterocíclocarbonilalquilo, pueden estar sustituidos opcionalmente también con uno, dos o tres sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste de: alcoxialquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilsulfonilo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, nitro, oxo y -C(NH)NH2. Además, el heterociclo y la parte heterociclo del (heterociclo)alquilo, del heterociclocarbonilalquenilo y del heterociclocarbonilalquilo, también pueden estar sustituidos opcionalmente con un grupo arilo adicional; donde el grupo arilo adicional puede estar sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcoxi, alquilo, ciano, halo, hidroxi y nitro. El término "arilalquenilo", cuando se usa aquí, representa un grupo alquenilo sustituido con uno, dos o tres grupos arilo. El término "arilalcoxi", cuando se usa aquí, representa un grupo arilo fijado a la porción molecular principal a través de un grupo alcoxi. El término "arilalcoxialquilo", cuando se usa aquí, representa un grupo arilalcoxi fijado a la porción molécula principal a través de un grupo alquilo. El término "arilalcoxialquilcarbonilo", cuando se usa aquí, representa un grupo arilalcoxialquilo fijado a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo. El término "arilalcoxicarbonilo", cuando se usa aquí, representa un grupo arilalcoxi fijado a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo. El término "arilalquilo", cuando se usa aquí, representa un grupo alquilo sustituido con uno, dos o tres grupos arilo. La parte alquilo del ari la Iquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos grupos amino. El término "arilalquilcarbonilo", cuando se usa aquí, representa un grupo arilalquilo fijado a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo. El término "arilalquilideno", cuando se usa aquí, representa un grupo arilo fijado a la porción molecular principal a través de un grupo alquilideno. El término "arilalquilsulfanilo", cuando se usa aquí, representa un grupo arilalquilo fijado a la porción molecular principal a través de un átomo de azufre. El término "arilalquilsulfanilalquilo", cuando se usa aquí, representa un grupo arilalquilsulfanilo fijado a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo. El término "arilalquilsulfonilo", cuando se usa aquí, representa un grupo arilalquilo fijado a la porción molecular principal a través de un grupo sulfonilo. El término "arilcarbonilo", cuando se usa aquí, representa un grupo arilo fijado a la porción molecular original a través de un grupo carbonilo. El término "ariloxi", cuando se usa aquí, representa un grupo arilo fijado a la porción molecular principal a través de un átomo de oxígeno. El término "ariloxialcoxi", cuando se usa aquí, representa un grupo ariloxi fijado a la porción molecular principal a través de un grupo alcoxi. El término "ariloxialquilo", cuando se usa aquí, representa un grupo ariloxi fijado a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo. El término "ariloxialquilcarbonilo", cuando se usa aquí, representa un grupo ariloxialquilo fijado a la porción molecular original a través de un grupo carbonilo. El término "arilsulfanilo", cuando se usa aquí, representa un grupo arilo fijado a la porción molecular principal a través de un átomo de azufre. El término "arilsulfanilalcoxi", cuando se usa aquí, representa un grupo arilsulfanilo fijado a la porción molecular principal a través de un grupo alcoxi. La parte alcoxi del arilsulfanilalcoxi puede estar sustituida opcionalmente con uno o dos grupos amíno. El término "arilsulfanilalquilo", cuando se usa aquí, representa un grupo arilsulfanilo fijado a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo. La parte alquilo del arilsulfanilalquilo puede estar sustituida opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcoxi, alcoxicarbonilo, amino, aminoalcoxi, aminocarbonilo, arilalcoxi, azido, carboxi, cicloalquílo, halo, heterociclo, (heterociclo)alcoxi, (heterociclo)carbonilo e hidroxi. El término "arilsulfinilo", cuando se usa aquí, representa un grupo arilo fijado a la porción molecular principal a través de un grupo sulfinilo. El término "arilsulflnilalquilo", cuando se usa aquí, representa un grupo ariisulfinilo fijado a la porción molecular original a través de un grupo alquilo. La parte alquilo del arilsulfinilalquilo puede estar sustituida opcionalmente con uno o dos grupos amino. El término "arilsulfonilo", cuando se usa aquí, representa un grupo arilo fijado a la porción molecular principal a través de un grupo sulfonilo. El término "arilsulfonilalquilo", cuando se usa aquí, representa un grupo arilsulfonilo fijado a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo. La parte alquilo del arilsulfonilalquilo puede estar sustituida opcionalmente con uno o dos grupos amino. El término "azido", cuando se usa aquí, representa -N3. El término "carbonilo", cuando se usa aquí, representa -C(O)-. El término "carboxi", cuando se usa aquí, representa -C02H. El término "carboxialquilo", cuando se usa aquí, representa un grupo carboxi fijado a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo. El término "ciano", cuando se usa aquí, representa -CN. El término "cianoalquilo", cuando se usa aquí, representa un grupo ciano fijado a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo. El término "cicloalquenilo", cuando se usa aquí, representa un sistema anular no aromático que tiene de tres a diez átomos de carbono y de una a tres anillos; donde por lo menos uno de los anillos es un anillo de cinco miembros, con una doble ligadura; un anillo de seis miembros con una o dos dobles ligaduras, un anillo de siete u ocho miembros con una a tres dobles ligaduras, o un anillo de nueve a diez miembros, con una a cuatro dobles ligaduras. Los ejemplos de los grupos cicloalquenilo incluyen: ciclohexenilo, octahidronaftalenilo, norbornilenilo, y similares. Los grupos cicloalquenilo de esta invención pueden estar sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste de: alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, aminoalquilo, arilaícoxi, ariloxi, ariisulfanilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo e hidroxi; donde la parte arilo del arilaícoxi, del ariloxi y del ariisulfanilo pueden estar sustituidas opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcoxi, alquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo e hidroxi. El término "cicloalquenilalquilo", cuando se usa aquí, representa un grupo cicloalquenilo fijado a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo. El término "cicloalquilo", cuando se usa aquí, representa un sistema anular saturado que tiene de tres a doce átomos de carbono y de uno a tres anillos. Los ejemplos de los grupos cicloalquilo incluyen: ciclopropilo, ciclopentilo, biciclo(3.1.1 )heptilo, adamantilo y similares. Los grupos cicloalquilo de esa invención pueden estar sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilideno, amino, aminoalcoxi, aminoalquilo, arilo, arilalquenilo, arilalcoxi, arilalquilo, arilalquilideno, ariloxi, arilsulfanilo, un segundo grupo cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquilalquilideno, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclo (heterociclo)alcoxi, (heterociclo)alquilo, (heterociclo)alquilideno, hidroxi, espirociclo, y espiroheterociclo; donde el arilo, la parte arilo del arilalquenilo, del arilalcoxi, del arilalquilo, del arilalquilideno, del ariloxi y del arilsulfanilo; el segundo grupo cicloalquilo, la parte cicloalquilo del (cicloalquil)alquilo y del cicloalquilalquilideno; el heterociclo y la parte heterociclo del (heterociclo)alcoxi, del (heterociclo)alquilo y del (heterociclo)alquilideno, pueden estar sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcoxi, alquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo e hidroxi. * El término "cicloalquilalcoxi", cuando se usa aquí, representa un grupo cicloalquilo fijado a la porción molecular principal a través de un grupo alcoxi. El término "(cicloalquil)alquilo", cuando se usa aquí, representa un grupo cicloalquilo fijado a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo.
El término "cicloalquilalquilideno", cuando se usa aquí, representa un grupo cicloalquilo fijado a la porción molecular principal a través de un grupo alquilideno. El término "cicloalquilcarbonilo", cuando se usa aquí, representa un grupo cicloalquilo fijado a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo. El término "cicloalquiloxi", cuando se usa aquí, representa un grupo cicloalquilo fijado a la porción molecular principal a través de un átomo de oxigeno. El término "formilo", cuando se usa aquí, representa -CHO. El término "formilalquilo", cuando se usa aquí, representa un grupo formilo fijado a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo. El término "halo", cuando se usa aquí, representa F, Cl, Br o I. El término "haloalcoxi", cuando se usa aquí, representa un grupo haloalquilo fijado a la porción molecular principal a través de un átomo de oxígeno. El término "haloalquilo", cuando se usa aquí, representa un grupo alquilo sustituido con uno, dos, tres o cuatro átomos de halógeno. El término "haloalquilcarbonilo", cuando se usa aquí, representa un grupo haloalquilo fijado a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo.
El término "heteroalquenileno", cuando se usa aquí, representa un grupo insaturado de dos a seis átomos, que contiene uno o dos heteroátom os, seleccionados independientemente del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; donde los átomos restantes son átomos de carbono. Los grupos heteroalquileno de la presente invención pueden estar fijados a la porción molecular principal a través de los átomos de carbono o los heteroátomos de la cadena. El término "heteroalquileno", cuando se usa aquí, representa un grupo saturado de dos a seis átomos, que contiene uno o dos heteroátomos, seleccionados independientemente del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre, donde los átomos restantes son átomos de carbono. Los grupos heteroalquileno de la presente invención pueden estar fijados a la porción molecular principal a través de los átomos de carbono o los heteroátomos en la cadena. El término "heterociclo", cuando se usa aquí, representa un sistema anular monocíclico, bicíclico o tricíclico, en el que uno o más anillos son un anillo de cuatro, cinco, seis o siete miembros, que contienen uno, dos o tres heteroátomos, seleccionados independientemente del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los sistemas anulares monocíclicos están ejemplificados por cualquier anillo de 3 o de 4 miembros, que contiene un heteroátomo seleccionado independientemente del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, o un anillo de cinco, seis o siete miembros, que contiene uno, dos o tres heteroátomos, donde los heteroátomos están seleccionados independientemente del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los anillos de tres y cuatro miembros no tienen dobles ligaduras; el anillo de cinco miembros tiene de cero a dos dobles ligaduras, y los anillos de seis y de siete miembros tienen de cero a tres dobles ligaduras. Los ejemplos representativos de sistemas anulares monocíclicos incluyen, pero sin limitación a ellos: azetidina, azepina, aziridina, diazepina, 1 ,3-dioxolano, dioxano, ditiano, furano, imidazol, imidazolina, ¡midazolidina, isotiazol, isotiazolina, isotiazolidina, isoxazol, isoxazolina, isoxazolidina, morfolina, oxadiazol, oxadiazolina, oxadiazolidina, oxazol, oxazolina, oxazolidina, piperazina, piperidina, pirano, pirazina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, piridina, pirimidina, piridazina, pirrol, pirrolina, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, tetrazina, tetrazol, tiadiazol, tiadiazolina, tiadiazolidina, tiazol, tiazolina, tiazolidina, tiofeno, tiomorfolina, tiomorfolinsulfona, tiopirano, triazina, triazol, tritiano, y similares. Los sistemas anulares bicíclicos están ejemplificados por cualquiera de los sistemas anulares monocíclicos anteriores, fundidos a un anillo de fenilo, a un grupo cicloalquilo monocíclico, como se definió antes; a un grupo cicloalquenilo monocíclico, como se define aquí; o a otro sistema de anillo heterocíclico monocíclico. Los ejemplos representativos de los sistemas anulares bicíclicos incluyen, pero sin limitación a ellos: bencimidazol, benzotiazol, benzotiofeno, benzoxazol, benzofurano, benzopirano, benzotiopirano, benzodioxina, 1 ,3-benzodioxol, cinnolina, indazol, indol, indolita, indolizina, naftiridina, isobenzofurano, isobenzotiofeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, ftalazina, piranopiridina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, quinazolina, tetrahidroisoquinolina, tetrahidroquinolina, tiopiranopiridina, y similares. Los sistemas anulares tricíclicos están ejemplificados por cualquiera de los sistemas anulares bicíclicos anteriores, fundido a un anillo de fenilo, a un grupo cicloalquilo monocíclico como se define aquí, a un grupo cicloalquenilo monocíclico como se define aquí, o a otro sistema anular heterocíclico monocíclico. Los ejemplos representativos de sistemas anulares tricíclicos incluyen, pero sin limitación a ellos: acridina, carbazol, carbolina, dibenzofurano, dibenzotiofeno, naftofurano, naftotiofeno, oxantreno, fenazina, fenoxatiína, fenoxazina, fenotiazina, tiantreno, tioxanteno, xanteno, y similares. Se pueden fijar los grupos heterocíclicos a la porción molecular principal a través de un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno del grupo. Los grupos heterocíclicos de la presente invención pueden estar sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste de: alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxicarbonilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfanilalquilo, alquinilo, amino, aminoalquilo, aminoalquilcarbonilo, aminocarbonilo, aminocarboni lalquilo, aminosulfonilo, arilo, arilalquenilo, arilalcoxialquilo, arilalcoxialquilcarbonilo, arllalcoxlcarbonilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, arilalquilsulfonilo, arilcarbonilo, ariloxi, ariloxialquilcarbonilo, arilsulfanilo, arilsulfanilalquilo, arilsulfonilo, carboxi, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquilcarbonilo, formilo, formilalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, un segundo heterociclo, (heterociclo)alquenilo, (heterociclo)alquilo, (heterociclo)alquilcarbonilo, (heterociclo) alquilideno, heterociclocarbonilo, heteroclclocarbonilalq uilo, hidroxi, hidroxiaiquilo, nitro, oxo, espirociclo, espiroheterociclo y -C(NH)NH2; donde el arilo, la parte arilo del arilalquenilo, del arilalcoxialquilo, del arilalcoxialquilcarbonilo, del arilalcoxicarbonilo, del arilalquilo, del arilalquilcarbonilo, del arilalquilsulfonilo, del arilcarbonilo, del ariloxi, del ariloxialquilcarbonilo, del arilsulfanilo, del arilsulfanilalquilo y del arilsulfonilo; el heterociclo y la parte heterociclo del (heterociclo)alquenilo, del (heterociclo)alq uilo, del (heterociclo)alquilcarbonilo, del (heterociclo)alquilideno, del heterociclocarbonilo, y del heterociclocarbonilalquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste de alcoxi, alcoxialcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, halo, haloalcoxi, hidroxi, hidroxiaiquilo y nitro. El término "(heterociclo)alquenilo", cuando se usa aquí, representa un grupo alquenilo sustituido con uno, dos o tres grupos heterociclo. La parte alquenilo del (heterociclo)alquenilo puede estar sustituida opcionalmente con uno o dos grupos arilo. El término "(heterociclo)alcoxi", cuando se usa aquí, representa un grupo heterociclo fijado a la porción molecular principal a través de un grupo alcoxi. El término "(heterociclo)alquilo", cuando se usa aquí, representa un grupo heterociclo fijado a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo. El término "(heterociclo)alquilcarbonilo", cuando se usa aquí, representa un grupo (heterociclo)alquilo fijado a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo. El término "(heterociclo)alquilideno", cuando se usa aquí, representa un grupo heterociclo fijado a la porción molecular principal a través de un grupo alquilideno. El término "heterociclocarbonilo", cuando se usa aquí, representa un grupo heterociclo fijado a la porción molecular principal a través de un grupo carbonilo. El término "heterociclocarbonilalquenilo", cuando se usa aquí, representa un grupo heterociclocarbonilo fijado a la porción molecular principal a través de un grupo alquenilo. El término "heterociclocarbonilalquilo", cuando se usa aquí, representa un grupo heterociclocarbonilo fijado a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo. El término "(heterociclo)oxi", cuando se usa aquí, representa un grupo heterociclo fijado a la porción molecular principal a través de un átomo de oxígeno.
El término "(heterociclo)sulfanilo", cuando se usa aquí, representa un grupo heterociclo fijado a la porción molecular principal a través de un átomo de azufre. El término "(heterociclo)sulfanilalquilo", cuando se usa aquí, representa un grupo heterociclosulfanilo fijado a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo. El término "hidroxi", cuando se usa aquí, representa -OH. El término "hidroxialquilo", cuando se usa aquí, representa un grupo hidroxi fijado a la porción molecular principal a través de un grupo alquilo. El término "nitro", cuando se usa aquí, representa -N02. El término "grupo protector de nitrógeno", cuando se usa aquí, representa grupos destinados a proteger un grupo amino contra reacciones indeseables durante los procedimientos de síntesis. Los grupos N-protectores comunes comprende: grupos acilo, como acetilo, benzoílo, 2-bromoacetilo, 4-bromobenzoílo, terbuti lacetilo, carboxialdehído, 2-cloroacetilo, 4-clorobenzoílo, a-clorobutirilo, 4-nitrobenzoílo, o-nitrofenoxiacetilo, ftalilo, pivaloílo, propionilo, tricloroacetilo y trif luoroacetilo; grupos sulfonilo, como bencensulfonilo y p-toluensulfonilo; grupos formadores de carbamato, como benciloxicarbonilo, benciloxicarbonil(Cbz), terbutiloxicarbonil(Boc), p-clorobenciloxicarbonilo, p-metoxi-benciloxicarbonilo, y similares. El término "oxo", cuando se usa aquí, representa ( = 0). El término "espirociclo", cuando se usa aquí, representa un grupo alquenileno o alquileno, en el cual ambos extremos del grupo alquenileno o alquileno están fijados al mismo átomo de carbono de la porción molecular principal, para formar un grupo bicíclico. Los grupos espirociclo de la presente invención pueden 5 estar sustituidos opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, arilo, ariloxialquilo, arilalquilo y ariloxialquilo. El término "espiroheterociclo", cuando se usa aquí, representa un grupo heteroalquenileno o heteroalquileno en el que 10 ambos extremos del grupo heteroalquenileno o heteroalquileno están fijados al mismo átomo de carbono de la porción molecular principal para formar un grupo bicíclico. Los grupos espiroheterociclo de la presente invención pueden estar sustituidos opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alquilo, arilo, rl.5 arilalcoxialquilo, arilalquilo y ariloxialquilo. El término "sulfinilo", cuando se usa aquí, representa -S(O)-. El término "sulfonilo", cuando se usa aquí, representa -S02-. 20 El término "sal aceptable para uso terapéutico", cuando se usa aquí, representa aquellas sales que, dentro del alcance de una opinión médica firme, son adecuadas para uso en contacto con los tejidos de humanos y de animales inferiores, sin toxicidad, irrigación, respuesta alérgica y similares, indebidas; y que tengan 25 correlación con una proporción razonable de beneficio/riesgo. Se pueden preparar las sales in situ durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos de la presente invención o separadamente, haciendo reaccionar un grupo de base libre con un ácido orgánico adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen las sales: acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, hemisulfato, heptonato, hexanoato, bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, 2-hidroxi-etansulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, toluensulfonato, trif luoroacetato, undecanoato, valerato, y sales similares. Las sales de metal alcalino o de metal alcalino-térreo representativas incluyen las sales de calcio, de litio, de magnesio, de potasio, de sodio y i similares; así como de los cationes amonio, amonio cuaternario y amina, no tóxicos, incluyendo, pero sin limitación a ello: las sales de amonio, de dimetilamina, de etilamina, de metilamina, de tetraetilamonio, de tetrametilamonio, de trietilamina, de trimetilamina y similares. Se pueden preparar las sales de adición básicas durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos, haciendo reaccionar un grupo carboxi con una base adecuada, tal como el idróxido, el carbonato o el bicarbonato de un catión metálico, o con amoniaco o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Los cationes de sales terapéuticamente aceptables incluyen: litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio; así como los cationes de amina cuaternaria no tóxica, tales como amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, ?,?-dimetilanilina, N-meti Ipiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, procaína, d ibencilamina, ?,?-dibencilfenetilamina, 1-efenamina y ?,?'-d ibenciletilendiamina. Otras aminas orgánicas representativas, útiles para la formación de las sales de adición de base incluyen: etile ndiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina y piperazina. Los compuestos de la presente también pueden existir como profármacos aceptables para uso terapéutico. El término "profármaco aceptable para uso terapéutico" se refiere a aquellos profármacos o iones híbridos que son adecuados para uso en contacto con los tejidos de pacientes sin toxicidad, irritación ni respuesta alérgica indebidas, y que están de acuerdo con una proporción razonable de beneficio/riesgo, y son efectivos para el uso a que se los destina. El término "profármaco" se refiere a compuestos que son transformados rápidamente ¡n vivo a los compuestos originales de la fórmula (I), por ejemplo mediante hidrólisis en la sangre. Existen centros asimétricos en los compuestos de la presente invención. Estos centros están designados por los símbolos "R" o "S", dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Se debe entender que la invención incluye todas las formas isoméricas estereoquímicas, o mezclas de ellas, que posean la capacidad de inducir la apoptosis. Se pueden preparar de manera sintética los estereoisómeros individuales de los compuestos a partir de materiales de partida obtenibles en el comercio, que contengan centros quirales; o mediante la preparación de diastereómeros, seguida por técnicas de separación o de recristalización, técnicas cromatográf ¡cas o separación directa de enantiómeros en columnas cromatográficas quirales. Los compuestos de partida de estereoquímica particular pueden ser obtenidos en el comercio pueden ser preparados y resueltos mediante técnicas conocidas en el arte. De acuerdo con los métodos de tratamiento, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para la prevención de metástasis de los tumores descritos más atrás, ya sea cuando se los usa solos o en combinación con radioterapia y/o con otros tratamientos quimioterapéuticos convencionalmente administrados a pacientes para tratar cáncer. Cuando se usan los compuestos de la presente invención para quimioterapia, el nivel de dosis terapéuticamente efectiva, específico, para cualquier paciente particular, dependerá de factores tales como el trastorno que está siendo tratado y de la severidad del trastorno; de la actividad del compuesto particular usado; de la composición específica empleada; de la edad, el peso del cuerpo, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; del tiempo de administración, de la ruta de administración, del régimen de excreción del compuesto empleado; de la duración del tratamiento; y de los fármacos usados en combinación con, o coincidentes con, el compuesto usado Por ejemplo, cuando se usa en el tratamiento de tumores sólidos, se pueden administrar los compuestos de la presente invención con agentes quimioterapéuticos tales como alfa-interferón , COMP (ciclofosfamida, vincristina, metotrexato y prednisona), etoposide, mBACOD (metotrexato, bleomicina, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina y dexametasona), PRO-MACE/MOPP (prednisona, metotrexato (con rescate de leucovin), doxorrubicina, ciclofosfamida, taxol, etoposide/mecloretamina, vincristina, prednisona y procarbazina), vincristina, vinblastina, angioinhibinas, TNP-470, polisulfato de pentosán, factor 4 de plaqueta, angiostatin, L -609, SU-101, CM-101, Techgalan, talidomida, SP-PG y similares. Por ejemplo, se puede tratar convencionalmente un tumor con cirugía, radiación o quimioterapia, y posteriormente se puede administrar un compuesto de la presente invención para extender la latencia de las m icrometástasis y para estabilizar e inhibir el crecimiento de cualquier tumor primario residual. Se pueden administrar los compuestos de la presente invención por vía oral, parenteral, osmótica (rocíos nasales), rectal, vaginal o tópica, en formulaciones de dosis unitaria que contiene portadores, adyuvantes, diluyentes, vehículos o combinaciones de ellos. El término "parenteral" incluye la infusión así como la inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular e intraesternal. Las suspensiones acuosas u oleaginosas de los compuestos de la presente invención, administradas por vía parenteral, pueden ser formuladas con agentes dispersantes, humectantes o formadores de suspensión. La preparación inyectable también puede ser una solución o una suspensión inyectables, en un diluyente o solvente. Entre los diluyentes o solventes aceptables empleados están el agua, la solución salina, la solución de Ringer, los reguladores, los ácidos o las bases diluidos, las soluciones diluidas de aminoácidos, los monoglicéridos, los diglicéridos, los ácidos grasos, tales como ácido oleico y los aceites fijos, como los monoglicéridos o los diglicéridos. Se puede prolongar el efecto quimioterapéutico de los compuestos administrados parenteralmente disminuyendo su velocidad de absorción. Una manera de disminuir la velocidad de absorción de un compuesto particular es administrar formas de depósito inyectable que comprenden suspensiones de formas cristalinas, amorfas u otras formas ¡nsolubles en agua, del compuesto. La velocidad de absorción del compuesto depende de su velocidad de disolución la que, a su vez, depende de su estado físico. Otra manera de disminuir la velocidad de absorción de un compuesto particular es administrar formas de depósito inyectables, que comprenden el compuesto como una solución o suspensión oleaginosas. Otra manera más de disminuir la velocidad de absorción de un compuesto particular es administrar formas de depósito inyectables, que comprenden matrices de microcápsulas del compuesto atrapadas dentro de liposomas, microemulsiones o polímeros biodegradables, tales como polilactida-poliglicolida, poliortoésteres o polianhidridos. Dependiendo de la proporción de fármaco a polímero, y de la composición del polímero, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Los parches transdérmicos también proveen suministro controlado de los compuestos. Se puede disminuir la velocidad de absorción usando membranas controladoras de velocidad o atrapando el compuesto con una matriz o gel poliméricos. Inversamente, se puede usar incrementadotes de absorción para aumentar la velocidad de absorción. Las formas de dosis sólidas para administración oral incluyen: cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos. En estas formas de dosis sólidas el compuesto activo puede comprender opcionalmente diluyentes como: sacarosa, lactosa, almidón, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio, polvo de poliamída, lubricantes para formar tabletas y auxiliares de formación de tabletas, tales como estearato de magnesio o celulosa microcristalina. Las cápsulas, las tabletas y las pildoras también pueden comprender agentes reguladores, y se pueden preparar tabletas y pildoras con revestimientos entéricos u otros revestimientos controladores de liberación. Los polvos y las aspersiones también pueden contener excipientes, tales como talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicato de calcio, polvo de poliamida, o mezclad de ellos. Las aspersiones pueden contener adicionalmente propulsores habituales, tales como clorofluorohidrocarburos o sus sustitutos. Las formas de dosis líquidas para administración oral incluyen: emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires, que comprenden diluyentes inertes, como el agua. Estas composiciones también pueden comprender adyuvantes, como agentes humectantes, emulsificantes, formadores de suspensión, edulcorantes, saborizantes y perfumadores. Las formas de dosis tópicas incluyen: ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, rocíos, inhalantes y parches transdérmicos. Se mezcla el compuesto, bajo condiciones estériles, con un portador y cualesquiera conservadores o reguladores necesarios. Estas formas de dosis pueden incluir también excipientes, como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, goma de tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de ellos. Se pueden preparar supositorios para administración rectal o vaginal mezclando los compuestos de la presente invención con un excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de cacao o polietilenglicol, cada uno de los cuales es sólido a la temperatura ordinaria, pero fluido en el recto o la vagina. Las formulaciones oftálmicas que comprenden gotas oculares, ungüentos para los ojos, polvos y soluciones, también están contempladas dentro del alcance de la presente invención. La dosis diaria total de los compuestos de la presente invención, administrada a un huésped en una sola dosis o en dosis divididas, puede estar en cantidades aproximadas de 0.1 a 200 mg/kg de peso del cuerpo o, de preferencia, aproximadamente de 0.25 a 100 mg/kg de peso del cuerpo. Las composiciones de una sola dosis pueden contener estas cantidades o sus submúltiplos hasta constituir la dosis diaria- DETERMINACIÓN DE LA ACTIVIDAD BIOLÓGICA Se efectuaron los análisis para la inhibición de Bc1-XL en placas de microtitulaclón de 96 concavidades. Se diluyeron los compuestos de la presente invención en D SO, a concentraciones entre 100 µ? y 1 pM, y se introdujeron en cada celda de la placa. Se sacudió durante 2 minutos una mezcla que totaliza 125 L por concavidad, de regulador de análisis (20 mM de regulador fosfato (pH 7.4), 1 mM de EDTA, 0.05% de PEG-8000), 50 nM de proteína Bc1-XL (preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en Science 1997, 275, 983-986), 5 nM de péptido BAD marcado con fluoresceína (comprado a Synpep, Canadá), y la solución en DMSO del compuesto de la presente invención; y se la colocó en un analizador LJL Analyst (LJL Bio Systems, Canadá)Se usó un control negativo (DMSO, 5 nM de péptido BAD, regulador de análisis) y un control positivo (DMSO, 5 nM de péptido BAD, 50 nM de Bc1-XL, regulador de análisis) para determinar el rango del análisis. Se midió la polarización a la temperatura ambiente, usando una lámpara continua de fluoresceína (excitación 485 mM, emisión 530 mM). Se determinó el porcentaje de inhibición mediante el cálculo (1-((valor mP del control negativo de concavidad)/rango)) x 100. Se calcularon los valores Cl50 usando Microsoft Excel. Los compuestos de la presente invención tienen valores Cl50 entre 0.011 y 10 µ? y, por lo tanto, son útiles para inhibir Bc1-XL y tratar enfermedades mediadas por apoptosis. Los compuestos preferidos de la presente invención tienen valores Cl50 entre 0.011 y 0.5 µ?, y los compuestos muy preferidos tienen valores Cl50 de entre 0.011 y 0.10 µ?. Se llevaron a cabo análisis para la inhibición de Bc1-2 en placas de microtitulador de 96 concavidades. Se diluyeron compuestos de la presente invención en DMSO a concentraciones de entre 100 µ? y 1 pM, y se introdujeron en cada una de las concavidades de la placa. Se sacudió durante dos minutos una mezcla que totaliza 125 µ? por concavidad de regulador de análisis (20 mM de regulador fosfato (pH 7.4), 1 mM de EDTA, 0.05% de PF-68), 30 nM de proteína Bc1-2 (preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en PNAS 2001, 98, 3012-3017), 5 nM de péptido BAX marcado con fluoresceína (preparado internamente) y la solución en DMSO del compuesto de la presente invención; y se la colocó en un analizador LJL Analyst (LJL Bio Systems, Canadá). Se usó un control negativo (DIVISO, 5 nM de péptido BAX, regulador de análisis) y un control positivo (DIVISO, 5 nM de péptido BAX, 30 nM de Bc1-2, regulador de análisis), para determinar el rango del análisis. Se midió la polarización a la temperatura ambiente, usando una lámpara continua de fluoresceína (excitación 485 mM, emisión 530 mM). Se determinó el porcentaje de inhibición mediante el cálculo (1-((valor mP del control negativo de concavidad)/rango)) x 100%. Se calcularon los valores Cl50 usando Microsoft Excel. Los compuestos de la presente invención tienen valores Cl50 entre 0.102 y 10 µ? y, por lo tanto, son útiles para inhibir Bc1-2 y tratar las enfermedades mediadas por apoptosis. Los compuestos preferidos de la presente invención tienen valores Cl50 entre 0.102 y 0.025 µ?. Con base en la similitud estructural y funcional de las proteínas antiapoptóticas Bc1, es razonable esperar que, además de inducir la apoptosis mediante la inhibición de Bc1-XL y Bc1-2, la presente invención puede inducir apoptosis por medio de su acción sobre otras proteínas antiapoptóticas en la familia de proteínas Bc1, tales como Bc1-w, Bc1-b, MCL-1 y/o AI/Bfl-1.
MÉTODOS DE SÍNTESIS Las abreviaturas que han sido usadas en las descripciones del esquema y en los ejemplos que siguen, son: DEAD para azodicarboxilato de dietilo; DIAD para azodicarboxilato de düsopropilo; PPh3 para trifenilfosfina; BOC para terbutoxicarbonilo; DMAP para 4-d¡met¡laminopirid¡na; DESI para 1-(3-dimetilaminoprop¡l)-3-et¡lcarbodiim¡da; THF para tetrahidrofurano; TFA para ácido trifluoroacético; DMSO para sulfóxido de dimetilo; dba para dibencilidenacetona; OAc para acetato y P(t-Bu)3 para tri-terbutilfosfina. Se entenderán mejor los compuestos y los procesos de la presente invención en relación con los siguientes esquemas de síntesis, que ¡lustran los métodos mediante los cuales se pueden preparar los compuestos de la presente invención. Se pueden obtener los materiales de partida de fuentes comerciales, o se los puede preparar mediante métodos bien establecidos en la literatura, conocidos por quienes tengan experiencia ordinaria en la materia. Será fácilmente evidente para quien tenga experiencia ordinaria en la materia que los compuestos definidos arriba pueden ser sintetizados por sustitución de los reactivos apropiados y agentes apropiados en las síntesis mostradas más adelante. Será fácilmente aparente para quien sea experto en la materia que los pasos selectivos de protección y desprotección, así como el orden de los propios pasos, pueden ser efectuados en orden variable, dependiendo de la naturaleza de R1, R2, R3, R4, R15, Ra, Rb y Rc, para completar satisfactoriamente las síntesis mostradas a continuación. Esta invención está destinada a incluir compuestos que tienen la fórmula (I), cuando son preparados mediante procesos de síntesis o mediante procesos metabólicos. La preparación de los compuestos de la invención mediante procesos metabólicos incluyen los que ocurren en el cuerpo humano o animal (in vivo), o procesos que ocurren in vitro.
ESQUEMA 1 Como se muestra en el esquema 1, los compuestos de la fórmula (2) (que pueden ser preparados de acuerdo con los procedimientos descritos en los esquemas y los ejemplos de las listas que vienen más adelante) pueden reaccionar con compuestos de la fórmula (3) (que pueden ser preparados de acuerdo con los procedimientos descritos en los esquemas 2, 3 y 11, o mediante el procedimiento descrito en la solicitud de patente estadounidense No. 09/957,256, presentada el 20 de septiembre de 2001, del mismo propietario que la presente), en presencia de una base, tal como trietilamina, o diisopropiletilamina; y una especie carbonilo activado, tal como trifósgeno, cloroformiato de p-nitrofenilo o 1,1'-carbonildiimidazol, para dar compuestos de la fórmula (1). ESQUEMA 2 («) (S) (8) (7) El esquema 2 muestra la síntesis de los compuestos de la fórmula (8). Se pueden convertir los compuestos de la fórmula (4) a compuestos de la fórmula (5) mediante tratamiento con un ácido, tal como ácido p-toluensulfónico o ácido trifluoroacético. Se pueden tratar los compuestos de la fórmula (5) con dimetilamina para dar compuestos de la fórmula (6) que pueden ser protegidos con un grupo que es selectivo para el alcohol primario (tal como p-metoxibencilo, formado mediante tratamiento de compuestos de la fórmula (6) con . 2,2,2-tricloroetanimidoato de 4-metoxibencilo, en presencia de un ácido, tal como ácido trifluoroacético; o preparados mediante otros métodos, capaces de añadir un grupo protector p-metoxibencilo), para dar compuestos de la fórmula (7). Se pueden tratar los compuestos de la fórmula (7) con un agente reductor, tal como borano, borohidruro de sodio o hidruro de litio y aluminio, para dar compuestos de la fórmula (8).
ESQUEMA 3 Como se muestra en el esquema 3, se pueden convertir los compuestos de la fórmula (9) a compuestos de la fórmula (10) mediante tratamiento con hidróxido de sodio. La condensación de los compuestos de la fórmula (10) con compuestos de la fórmula (8), en presencia de trifenilfosfina y DEAD o DIAD, da los compuestos de la fórmula (11), que pueden ser desprotegidos bajo condiciones conocidas por quienes tengan experiencia ordinaria en la materia (por ejemplo, usando HCI acuoso si P es p-metoxibencilo), para dar compuestos de la fórmula (12). El tratamiento de los compuestos de la fórmula (12) con disulfuro de difenilo, en presencia de tributilfosfina, da los compuestos de la fórmula (13), que se pueden convertir a compuestos de la fórmula (I) mediante el método mostrado en el esquema 1.
ESQUEMA 4 El esquema 4 muestra la síntesis de compuestos de la fórmula (21). Los compuestos de la fórmula (14) pueden ser convertidos a compuestos de la fórmula (15) convirtiendo el grupo hidroxi a un grupo sustituible (tal como un grupo tosilato o mesilato; formado por tratamiento con cloruro de p-toluensulfonilo o cloruro de metansulfonilo, respectivamente, en presencia de una base como trietilamina o diisopropiletilamina) y tratando el producto resultante con tiofenol en presencia de una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina. Se pueden reducir los compuestos de la fórmula (15) a compuestos de la fórmula (16), mediante tratamiento con un agente reductor, tal como hidruro de diisobutilaluminio. La condensación de los compuestos de la fórmula (16) con compuestos de la fórmula (17), en presencia de una base, tal como hidruro de sodio, da compuestos de la fórmula (18) que pueden ser reducidos en presencia de un agente reductor, tal como borano o borohidruro de sodio; luego se desprotegen bajo condiciones conocidas por los expertos en la materia (por ejemplo, tratamiento con ácido trifluoroacético), para dar compuestos de la fórmula (19). Se pueden hacer reaccionar los compuestos de la fórmula (19) con compuestos de la fórmula (20), en presencia de una base, tal como diisopropiletilamina o trietilamina , para dar los compuestos de la fórmula (21), que pueden ser convertidos a compuestos de la fórmula (1) bajo las condiciones descritas en el esquema 1.
ESQUEMA 5 Como se muestra en el esquema 5, se pueden preparar los compuestos de la fórmula (23) tratando compuestos de la fórmula (22) con una base, tal como hexametildisilazida de litio o diisopropilamina de litio, y tratando luego el anión resultante con N-feniltrifluorometansulfonimida para dar el triflato de vinilo, que se puede acoplar entonces con hexametildiestaño, en presencia de un catalizador de paladio, tal como (PPh3)4Pd o PdCI2(PPh3)2, para dar el producto deseado.
ESQUEMA 6 El esquema 6 muestra la preparación de compuestos de la fórmula (28). Se pueden tratar los compuestos de la fórmula (24) (donde n es de cero a 5, y cada Ra está seleccionado independientemente de la lista de sustituyentes incluidos en la definición de cicloalquilo) con una base, tal como düsopropilamida de litio o hexametildisilazida de litio; y luego se inactiva con anhídrido trifluorometansulfónico o con N-feniltrifluorometansulfonimida, para dar compuestos de la fórmula (25). Se pueden acoplar los compuestos de la fórmula (25) con compuestos de la fórmula (23) en presencia de un catalizador de paladio, tal como (PPh3)4Pd o PdCI2(PPh3)2, para dar compuestos de la fórmula (26). Se pueden desproteger los compuestos de la fórmula (26) bajo condiciones conocidas por los expertos en la materia (tales como con ácido clorhídrico o con ácido trifluoroacético), para dar compuestos de la fórmula (27), que pueden ser hidrogenados en presencia de un catalizador, como paladio sobre carbón, para dar compuestos de la fórmula (28). Se pueden convertir los compuestos de la fórmula (28) a compuestos de la fórmula (I) bajo las condiciones descritas en el esquema 1. Cada Ra puede ser convertido a un Ra alternativo en diversos puntos de la síntesis (es decir, antes o después de la eliminación del grupo protector BOC, dependiendo de la naturaleza de la modificación), mediante métodos conocidos por quienes tengan experiencia ordinaria en la materia. Por ejemplo, si Ra es un grupo oxo ( = 0), puede ser hecho reaccionar con un reactivo de Witig (RCH2PPh3Br, donde R es un grupo alquilo) para dar la doble ligadura trisustituida. Se puede hidrogenar la doble ligadura para dar compuestos en los que Ra es alquilo. En otro ejemplo, si Ra es un grupo oxo, puede ser hecho reaccionar con una amina, en presencia de un agente reductor, como triacetoxiborohidruro de sodio, para dar un compuesto en el que Ra es un grupo amino, que puede ser modificado adicionalmente).
ESQUEMA 7 La preparación de los compuestos de la fórmula (33) está mostrada en el esquema 7. Se pueden tratar los compuestos de la fórmula (29) (donde P es un grupo protector de nitrógeno, tal como bencilo; preparado de acuerdo con un procedimiento similar al descrito en el esquema 6), con CH2(PPh3)l y butil-litio, para dar compuestos de la fórmula (30). El tratamiento de los compuestos de la fórmula (30) con compuestos de la fórmula (31) (en la que Rb es alquilo), en presencia de hipoclorito de sodio, provee compuestos de la fórmula (32). La desprotección del nitrógeno se puede lograr bajo condiciones conocidas por los expertos en la materia (por ejemplo, usando cloroformiato de alfa-cloroetilo, para eliminar un grupo bencilo) para dar compuestos de la fórmula (33), que pueden ser convertidos a compuestos de la fórmula (I), usando el procedimiento señalado en el esquema 1.
ESQUEMA 8 (38) (36) El esquema 8 muestra la síntesis de los compuestos de la fórmula (36). Se pueden hacer reaccionar los compuestos de la fórmula (22) con compuestos de la fórmula (34) (P es un grupo protector, tal como bencilo) en presencia de un agente reductor, tal como triacetoxiborohidruro de sodio, para dar compuestos de la fórmula (35). Se pueden convertir los compuestos de la fórmula (35) a compuestos de la fórmula (36) (donde Z1 es hidrógeno) mediante métodos conocidos por quienes tengan experiencia ordinaria en la técnica (por ejemplo, usando cloroformiato de alfa-cloroetilo para eliminara un grupo bencilo). Se pueden hacer reaccionar los compuestos de la fórmula (36), en los que Z1 es hidrógeno, con una variedad de agentes, tales como cloruros de ácido, aldehidos y cloruros de sulfonilo, bajo condiciones conocidas por quienes tengan experiencia ordinaria en la materia, para dar compuestos de la fórmula (36) en los que Z1 es alquilcarbonilo, alquilo o alquilsulfonilo. La desprotección del grupo BOC en los compuestos de la fórmula (36) (por ejemplo, con ácido trifluoroacético) da la amina libre, la cual puede ser sometida entonces a las condiciones descritas en el esquema 1, para proveer compuestos de la fórmula O).
ESQUEMA 9 Se pueden preparar compuestos de la fórmula (41) siguiendo la síntesis mostrada en el esquema 9. Los compuestos de la fórmula (37) (donde P es un grupo protector de nitrógeno, tal como bencilo) pueden ser tratados con compuestos de la fórmula (38) (en la que n es 1 o 2), en presencia de un agente reductor, tal como triacetoxiborohidruro de sodio, para dar compuestos de la fórmula (39). La eliminación del grupo BOC bajo condiciones conocidas por quienes tienen experiencia ordinaria en la materia (por ejemplo, con ácido trifluoroacético), da compuestos de la fórmula (40), que pueden ser reaccionados con un reactivo tal como trifósgeno o 1,1'-carbonildümidazol, para dar compuestos de la fórmula (41), donde Z2 es hidrógeno. Se pueden tratar los compuestos de la fórmula (41), donde Z2 es hidrógeno, con grupos tales como halogenuros de alquilo, para dar compuestos de la fórmula (41), donde Z2 es un grupo tal como alquilo, arilalquilo o cicloalquilalquilo. La eliminación del grupo protector (P) bajo condiciones conocidas por quienes tienen experiencia ordinaria en la materia (por ejemplo, usando cloroformiato de alfa-cloroetilo, para eliminar un grupo bencilo), da la amina libre, la cual puede reaccionar, bajo las condiciones descritas en el esquema 1, para dar los compuestos de la fórmula (I).
ESQUEMA 10 Los compuestos de la fórmula (43) (en la que n es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; y cada Rc está seleccionado independientemente del grupo de sustituyentes de la lista dada bajo la definición de arilo) pueden ser preparados haciendo reaccionar compuestos de la fórmula (23) (preparados de acuerdo con el procedimiento descrito en el esquema 5) con compuestos de la fórmula (42), en presencia de un catalizador de paladio, tal como Pd(PPh3)4 o PdCI2(PPh3)2 para dar compuestos de la fórmula (43). Se puede hidrogenar opcionalmente la doble ligadura, como se muestra en el esquema 6. La eliminación del grupo BOC mediante las condiciones conocidas por quienes son expertos ordinarios en la materia (por ejemplo, con ácido trifluoroacético) da la amina libre, que puede hacerse reaccionar bajo las condiciones descritas en el esquema 1, para dar compuestos dé la fórmula ( 1 ). Cada Rc puede ser modificado ya sea antes o después de la eliminación del grupo protector (dependiendo de la modificación que se esté llevando a cabo), para dar grupos Rc alternativos. Por ejemplo, si Rc es nitro, se puede reducir el grupo nitro a un grupo amino primario usando condiciones conocidas por quienes tienen experiencia ordinaria en la materia. El grupo amino primario así formado puede ser tratado con un cloruro de ácido para dar una amida, o con un aldehido, bajo condiciones de afinación reductora, para dar una amina sustituida con alquilo.
El esquema 11 muestra la síntesis de compuestos de la fórmula (48). Se pueden tratar los compuestos de la fórmula (44) (en los que Z4 es BOC o CH3) con una base fuerte, como düsopropilamida de litio o hexametildisilazida de litio; luego se trata con sulfuro de clorometilfenilo para dar compuestos de la fórmula (45) (en los que Z4 es BOC o CH3). Se puede lograr la conversión de los compuestos de la fórmula (45) a compuestos de la fórmula (46) (en los que Z4 es BOC o CH3) mediante tratamiento con azidofosfato de difenilo y alcohol bencílico. El tratamiento de los compuestos de la fórmula (46) con metantiolato de sodio da compuestos de la fórmula (47) (en los que Z4 es BOC o CH3). Se pueden hacer reaccionar los compuestos de la fórmula (47) (en los que Z4 es BOC o CH3), con compuestos de la fórmula (20), para dar compuestos de la fórmula (48) (Z4 es BOC o CH3). Se pueden convertir los compuestos de la fórmula (48), en los que Z4 es BOC a compuestos de la fórmula (48) en los que Z4 es hidrógeno, mediante desprotección, usando las condiciones conocidas por quienes tienen experiencia ordinaria en la materia (por ejemplo, con ácido trif luoroacético). Se pueden convertir los compuestos de la fórmula (48) (en los que Z4 es hidrógeno o CH3), a compuestos de la fórmula (I), bajo las condiciones descritas en el esquema 1. Se describirá ahora la presente invención con relación a ciertas modalidades preferidas, que no están destinadas a limitar su alcance. Por el contrario, la presente invención cubre todas las alternativas, las modificaciones y los equivalentes que pueden ser incluidos dentro del alcance de las reivindicaciones. Así pues, los siguientes ejemplos, que incluyen las modalidades preferidas, ilustrarán la práctica preferida de la presente invención; entendiéndose que los ejemplos tienen el propósito de ilustrar ciertas modalidades preferidas y son presentados para proveer lo que se cree que es la descripción más útil y más fácilmente comprensible de sus procedimiento y sus aspectos conceptuales. Los compuestos de la invención fueron nombrados mediante ACD/ChemSketch , versión 5.0 (desarrollado por Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canadá), o se les aplicó el nombre que pareció que era consistente con la nomenclatura de la ACD.
EJEMPLO 1 N-.ff4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-r(feniltio)metillprop¡nam¡not-3- nitrofenillsulf onil)-4-fenilpiperazina-1 -carboxi amida Se trató una solución de 30 mg (0.185 mmol) de N-fenilpiperazina en 2 mL de diclorometano, con 77 pL (0.555 mmol) de trietilamina; se enfrió a 0°C, se trató con 33 mg (0.111 mmol) de trifósgeno, se calentó a la temperatura ambiente, se agitó durante una hora, se trató con 86 mg (0.204 mmol) de 4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(feniltio)metil]propil}amino)-3-nitrobencensulfon-amida (preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en la solicitud de patente estadounidense No. 09/957,256, de la misma causahabiente que la presente, presentada el 20 de septiembre de 2001), y 23 mg (0.185 mmol) de DMAP; se agitó durante la noche y se concentró. Se purificó el concentrado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con NH2 2N al 20 por ciento en metanol/diclorometano, para dar 46 mg (41 por ciento) del producto deseado. MS (ESI) míe 613 (M + H)\ RMN con 1H (500 MHz, CD3OD) d: 8.0-6.75 (13H, m), 4.15 (1H, m), 3.59 (2H, t), 3.39 (4H, m), 3.25 (4H, m), 3.16 (2H, t), 2.88 (6H, s), 2.35-2.15 (2H, m).
EJEMPLO 2 ?{G4-( (1 R)-3-(dimetilamíno)-1 -r(feniltio)metillpropil)amino-3- nitrofenilsulf on¡l}-4-(4-nitrofenil)piperazin-1 -carboxiamída Se trató una solución de 60 mg (0.142 mmol) de 4-([(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(feniltio)metil]propil}amino)-3-nitrobencensulfon-amida (preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en la solicitud de patente estadounidense No. 09/957,256, de la misma causahabiente que la presente, presentada el 20 de septiembre de 2001) en 2 mL de diclorometano, a la temperatura ambiente, con 59 pL (0.426 mmol) de trietilamina y 31 mg (0.156 mmol) de cloroformiato de p-nitrofenilo; se agitó durante dos horas, se trató con 35 mg (0.159 mmol) de 1 -(4-nitrofenil)-piperazina y 17 mg (0.142 mmol) de DMAP; se agitó durante la noche y se concentró. Se purificó el concentrado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con NH3 2N al 20 por ciento en metanol/diclorometano) = para dar 40 mg (43 por ciento) del producto deseado.
MS (ESI) m/e 658 (M + H)+. RMN con 1H (500 MHz, CD3OD) d: 8.5-6.75 (12H, m), 4.16 (1H, m), 3.69 (2H, t), 3.59 (2H, s amplio), 3.47 (2H, s amplio), 3.37 (2H, d amplio), 3.24 (4H, m), 2.87 (6H, s), 2.35-2.15 (2H, m).
EJEMPLO 3 4-G4-( be nciloxnfenill-N-{r4-(r(1R)-3-(dimeti lamino) -1 - f(feniltio)met¡n ropil>amino)-3-nitrofenilsulfonil>piperazin-1- carboxiamida Se preparó el producto deseado reemplazando la N-fenilpiperazina del ejemplo 1 por 1 -(4-benciloxifenil)piperazina. MS (ESI) m/e 719 (M + H)+. RMN con 1H (500 MHz, CD3OD) d: 8.0-6.75 (17H, m), 5.05 (2H, s), 4.18 (1H, m), 3.66 (2H, t), 3.43-3.19 (10H, m), 2.88 (6H, s), 2.40-210 (2H, m).
EJEMPLO 4 N-( G4-({(1 R)-3-(d i metí lamino) -1 -r(feniltio)metil1propil>amino)-3- nitrof eninsulfonil)-4-r4-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)feníl> piperazin-1-carboxiamida EJEMPLO 4A 4-f (2E)-3-(4-bromofenil)proa-2-enoil]morfolina Se trató una solución de 1 g (4.405 mmoles) de ácido cinnámico en 50 ml_ de diclorometano, a la temperatura ambiente, con 422 pL (4.846 mmoles) de morfolina, 1.015 g (5.286 mmoles) de DESI y 54 mg (0.441 mmoles) de DMAP; se agitó durante la noche y se dividió entre acetato de etilo y NH4CI saturado. Se extrajo la capa acuosa con 3 x 50 mL de acetato de etilo y se lavaron con salmuera los extractos combinados y se secaron (sobre MgS04); se filtró y se concentró, para dar el producto deseado.
EJEMPLO 4B 4-r3-(4-bromofenil)propanoinmorfolina Se trató 4.405 mmoles de una solución del ejemplo 4A en 50 mL de acetato de etilo/etanol 1:1, con 815 mg (0.880 mmoles) de catalizador de Wilkinson; se desgasificó tres veces mediante ciclos de congelación-descongelación; se calentó al reflujo bajo atmósfera de nitrógeno, durante dos días, y se enfrió a la temperatura ambiente. Se adsorbió la solución sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en columna rápida con acetato de etilo al 50 por ciento en hexano para dar 1.025 g (78 por ciento) del producto deseado. RMN con 1H (300 MHz, CD3OD) d: 7.40 (2H, d), 7.10 (2H, d), 3.62 (4H, m), 3.57 (2H, t), 3.38 (2H, t), 2.94 (2H, t), 2.58 (2H, t).
EJEMPLO 4C 4-r4-(3-morf ol¡n-4-M-3-oxoprop¡nfen¡ll ¡perazin-1 - carboxilato de terbutilo Se trató 400 mg (1.342 mmol) de una solución del ejemplo 4B en 3.4 mL de tolueno, a la temperatura ambiente, con 300 mg (1.611 mmol) de 1 -terbutoxicarbonilpiperazina, 61 mg (0.0671 mmol) de Pd2(dba)3, 40 mg (0.134 mmol) de bis-terbutil-bifenilfosfina y 199 mg (2.013 mmoles) de terbutóxido de sodio; se desgasificó tres veces mediante ciclos de congelación-descongelación; se agitó durante la noche y se dividió entre acetato de etilo y NH4CI saturado. Se extrajo la capa acuosa con 3 x 30 mL de acetato de etilo y se secó los extractos combinados sobre sulfóxido de magnesio, se filtró y se concentró. Se purificó el concentrado mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice con 66 por ciento de acetonitrilo en diclorometano, para dar 317 mg (59 por ciento) del producto deseado. RMN con 1H (300 MHz, CD3OD) d: 7.12 (2H, m), 6.91 (2H, amplio), 3.63 (8H, amplio), 3.53 (2H, t), 3.36 (2H, t), 3.10 (4H, amplio), 2.91 (2H, t), 2.58 (1H, t), 1.48 (9H, s).
EJEMPLO 4D Diclorhidrato de 4-[3-(4-piperazin-1 -ilfeniD ropanoillmorfolina Se dejó reposar durante una hora una mezcla de 317 mg ( 0.787 mmol) del ejemplo 4C en HCI 4N/dioxano, y se concentró para dar el producto deseado.
EJEMPLO 4E ?-(G4-(?(1 R)-3-(dimeti lamín o)-1 -[(fenilt¡o)met¡npropil>amino)-3- nitrofenillsulfonil)-4-r4-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)fen¡n- piperazin-1-carboxiamida Se preparó el producto deseado reemplazando la 1-fenilpiperazina del ejemplo 1 con el producto del ejemplo 4D. MS (ESI) m/e 754 (M + H)+. RMN con 1H (500 MHz, DMSO-d6) d: 8.50-6.50 (12H, m), 4.15 (1H, amplio), 3.60-3.28 (12H, m), 3.17 (2H, s), 3.06 (2H, m), 2.95 (4H, t), 2.70 (2H, t), 2.65 (6H, s), 2.65 (2H, t), 2.17 (2H, m).
EJEMPLO 5 NU4- M R)-3-dimet¡lamino)-1-r fen¡ltio)met¡nprop¡IVamino)-3- nitrofen¡nsulfonil>-4-r4-(3-morfolin-4-¡lpropil)feninpiperazin-1 - carboxiamida EJEMPLO 5A 4-f 3-(4-bromofenil)propil1morfolina Se trató 760 mg (2.550 mmoles) de una solución del ejemplo 4B en 10 mL de THF, a la temperatura ambiente, con 2.55 mL (12.752 mmoles) de BH3 5M/sulfuro de dimetilo en éter dietílico; se agitó durante 24 horas, se trató con 10 mL de HCI acuoso 3N, se calentó al reflujo durante una hora y se dividió entre acetato de etilo y NaOH 1N. Se extrajo la capa acuosa con 3 x 50 mL de acetato de etilo y se secaron los extractos combinados (MgS04), se filtró y se concentró. Se purificó el concentrado mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice, con 5 por ciento de NH3 2N en metanol/diclorometano, para dar 565 mg (78 por ciento) del producto deseado.
EJEMPLO 5B 4-r4-(3-morfolin-4-ílpropil)fenil1piperaz¡n-1 -car box i lato de terbutilo Se preparó el producto deseado reemplazando el producto del ejemplo 4B, en el ejemplo 4C, por el-producto del ejemplo 5A. RMN con 1H (300 Hz, CDCI3) d: 7.09 (2H, d), 6.85 (2H, d), 3.73 (4H, amplio), 3.57 (4H, t), 3.08 (4H, t), 2.58 (2H, t), 2.44 (6H, amplio), 1.75 (2H, amplio), 1.48 (9H, s).
EJEMPLO 5C tris(trifluoroacetato) de 4-[3-(4-piperazin-1 -ilfeníQpropill- morfolina Se trató una solución de 671 mg (1.725 mmoles) de producto del ejemplo 5B en 2 mL de diclorometano, a la temperatura ambiente, con 1.8 mL de TFA y 0.2 mL de agua, y se dejó reposar durante dos horas. Se concentró la solución para dar el producto deseado.
EJEMPLO 5D ?-?G4-(G?? R)-3-(dimetilamino)-1 -f(fen i ltio)metill propiDam ino)-3- nitrofenillsu lfonil>-4-r4-(3-morfolin-4-ilpropil)fen¡llpiperazin-1 ¦ carboxiamida Se trató una suspensión de 20 mg (0.0434 mmol) de 4- ({(1R)-3-(dimet¡lamino)-1-[(feniltio)metil]propil}amino)-3-nitro-bencensulfonamida (preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en la solicitud de patente estadounidense No. 09/957,256, de la misma causahabiente que la presente, presentada el 20 de septiembre de 2001) en 1.5 mL de THF, a 0°C, con 8.6 mg (0.217 mmol) de NaH, se calentó a la temperatura ambiente, se agitó durante una hora, se enfrió a -20°C, se trató con 7.7 mg (0.0477 mmol) de 1 , 1 '-carbonildiimidazolida, se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente durante dos horas, se inactivo con 25 pL ( 0.434 mmol) de ácido acético, se trató con 30 mg (0.0477 mmol) del producto del ejemplo 5C y 60 pL (0.434 mmol) de trietilamina; se agitó durante 5 horas y se concentró. Se purificó el concentrado mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice con 20 por ciento de NH3 2N en metanol/diclorometano, para dar 30 mg (94 por ciento) del producto deseado.
MS (ESI) m/e 740 (M + H) + . RMN con 1H (500 MHz, DMSO-d5) d: 8.50-6.75 (12H, m), 4.15 (1H, m), 3.74 (4H, s amplio), 3.45 (4H, s amplio), 3.30 (4H, amplio), 3.13 (2H, m), 2.99 (4H, s amplio), 2.83 (2H, m), 2.73 (6H, s), 2.15 (2H, m), 1.85 (2H, m).
EJEMPLO 6 ?-(G4-(( (1 R)-5-(d i meti lamino) -1 -r(feniltio)metillpentil>amino)-3- nitrofenilsulfonin-4-(4-fluorofenil)-3,6-dihidropiridin-1 (2H)- carboxiamida Se trató a -78°C una solución de 4 mL (28.5 mmoles) de diisopropilamina en 10 mL de THF, con 10 mL de n-butil-litio 2.5M en hexanos; se agitó durante una hora, se trató a gotas con una solución de 4.67 g (23.4 mmoles) de 4-oxopiperidin-1 -carboxilato de terbutilo en 20 mL de THF; se agitó durante una hora, se trató con una solución de 8.4 g (23.4 mmoles) de 2-[N,N-bis(trifluorometilsulfonil)amino]piridina en 20 mL de THF y se calentó durante la noche a la temperatura ambiente. Se inactivo la mezcla con 50 mL de NH4CI y se extrajo con 3 x 50 mL de acetato de etilo. Se lavó los extractos combinados con 50 mL de NaOH 1N, se secó sobre carbonato de sodio, se filtró y se concentró. Se cargó el concentrado en una almohadilla de Al203 (neutro, 100 g) y se eluyó con acetato de etilo/hexanos 1:9 para dar 5.73 g (74 por ciento) del producto deseado.
MS (Cl) m/e 332 (M + H) + , 349 (M + 18) + .
EJEMPLO 6B 4-(4-f luorofenil)-3,6-dih ¡dro ¡ridin-1 (2H)-carboxilato de terbutilo Se trató una solución de 4.0 g (12 mmoles) del producto del ejemplo 6A y 1.68 g (12 mmoles) de ácido 4-fluorofenilborónico en 100 mL de 1 ,2-dimetoxietano y 50 mL de metanol, con 0.416 g (0.36 mmol) de tetracis(trifenilfosfina)paladio(0) y 3.64 g (24 mmoles) de CsF; se calentó al reflujo y se agitó durante la noche. Se concentró la reacción y se disolvió el concentrado en 100 mL de acetato de etilo y 50 mL de agua. Se extrajo la capa acuosa con 2 x 50 mL de acetato de etilo y se lavaron los extractos combinados con agua y con salmuera; se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Se purificó el concentrado mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexanos 1:6 para dar 2.6 g (78 por ciento) del producto deseado. MS (Cl) m/e 278 (M + H)+.
EJEMPLO 6C N-f G4-(G01 R)-5-(d ¡metí lamino) -1-Hfen Mtio)metillpent¡ Pam ino)-3- nitrof enillsulfonil)-4-(4-fluorofenil)-3,6-dihidropirid¡n-1 (2H)- carboxiamida Se preparó el producto deseado reemplazando la 1-(4- n¡trofen¡l)piperaz¡na y la 4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1 -[(feniltio) metil]prop¡l}amino)-3-nitrobencensulfonamida, del ejemplo 2, respectivamente con el producto del ejemplo 6C y 4-({(1R)-5-(dimetilamino)-1-[(feniltio)metil]pentil]amino)-3-nitrobencensulfon-amida (preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en la solicitud de patente estadounidense No. 09/957,256, presentada el 20 de septiembre de 2001), de la misma causahabiente que la presente. MS (ESI) m/e 656.2 (M + H) + , 654.2 (M-H)\ RMN con 1H (300 MHz, DMSO-d6) d: 10.98 (s, 1H), 9.65 (m, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.43-7.48 (m, 4H), 7.13-7.29 (m, 7H), 6.11 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.93-2.95 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.66 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.36 (m (2H).
EJEMPLO 7 N-ff4-({(1 R)-5-(d¡met¡lamino)-1 -r(feniltio)metiMpent¡l>am¡no)-3- nitrofenil1sulfonil)-4-(4-f luorofenil)piperidin-1 -carboxiamida EJEMPLO 7A 4-(4-f luorofen¡l)piperidín-1 -carboxilato de terbutilo Se trató una solución de 2 g (7.2 mmoles) del producto del ejemplo 6B en 30 mL de etanol, con 200 mg de Pd/C al 10 por ciento, y se sacudió a la temperatura ambiente bajo 0.413 MPa de H2 durante cuatro horas. Se filtró la mezcla y se lavó con etanol la torta de filtro. Se concentró el filtrado para dar 1.95 g (96 por ciento) del producto deseado. MS (Cl) m/e 280 (M + H)+.
EJEMPLO 7B 4-(4-f luorofenil)piperidina Se preparó el producto deseado reemplazando en el ejemplo 6 el producto del ejemplo 6B por el producto del ejemplo 7A. MS (ESI) m/e 180 (M + H)+.
EJEMPLO 7C N-(r4-(f(1R)-5-(dimetilamino)-1-r(fen¡ltio)metinpentil amino)-3- nitrofen¡nsulfonil)-4-(4-fluorofenil)pi eridin-1 -carboxiamida Se preparó el producto deseado reemplazando en el ejemplo 2 la 1 -(4-nitrofenil)-piperazina y la 4-([(1R)-3- (dimetilamino)-l - [(feniltio)metil] propil}amino)-3-nitrobencensulfon-amida, respectivamente, por el producto del ejemplo 7B y 4-({(1R)-5-(dimetilamino)-1-[(feniltio)metil]pentil}amino)-3-nitrobencensulfon-amida, preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en la solicitud de patente estadounidense No. 09/957,256, presentada el 20 de septiembre de 2001, de la misma causahabiente que la presente.
MS (ESI) m/e 658.2 (M + H) + , 656.2 (M-H)". RMN con '? (300 MHz, DMSO-d6) 5: 10.98 (s, 1H), 9.60 (m, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.06-7.29 (m, 9H), 4.15 (m, 1H), 4.06 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.93-2.95 (m, 2H), 2.83 (m, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.66 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.36 (m, 2H).
EJEMPLO 8 N-(14-(f (1 R)-5-(dimetilamino)-1 -f(feniltio)metil1pentil amino)-3- nitrofenilsulfonil)-4-(4.4-dimetilciclohexil)piperazin-1 - carboxiamida EJEMPLO 8A 4,4-dimetilciclohexanona Se trató una solución de 25.37 g (0.204 mol) de 4,4-dimetil-2-ciclohexen-1 -ona en 200 mL de etanol, a la temperatura ambiente, con 1.5 g de catalizador de Pd/C al 10 por ciento, y se agitó bajo 0.413 MPa de H2, durante cuatro horas. Se filtró la reacción y se lavó con etanol la torta de filtro. Se concentró el filtrado para dar 22.4 g (87 por ciento) del producto deseado. MS (Cl) m/e 127 (M + H) + .
EJEMPLO 8B 4-(4,4-dimetilciclohex¡l)piperaz¡n-1 -carboxilato de terbutilo Se trató una solución de 0.28 g (2.2 mmoles) del producto del ejemplo 8A y 0.42 g (2.2 mmoles) de 1-terbutoxicarbonil-piperazina en 5 mL de dicloroetano, a la temperatura ambiente, con 100 µ?_ de ácido acético y 0.53 g (2.5 mmoles) de triacetoxiborohidruro de sodio; se agitó durante la noche; se diluyó con 300 mL de acetato de etilo, se lavó secuencialmente con NaOH 1N, con agua y con salmuera; se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró, para dar 650 mg (95 por ciento) del producto deseado. MS (ESI) m/e 297 (M + H)+.
EJEMPLO 8C 1 -(4.4 -d i met i le i c lo h ex ¡I) piperazina Se preparó el producto deseado reemplazando en el ejemplo 6C el producto del ejemplo 6B con el producto del ejemplo 8B. MS (ESI) m/e 197 (M + H)+.
EJEMPLO 8D N-f G4-(G? R)-5-(dimeti lamino) -1 -f(feniltio)metin entil>amíno-3- nitrofenillsulf onil)-4-(4,4-dimetilciclohexil)piperazin-1 - carboxiamida Se preparó el producto deseado reemplazando en el ejemplo 2 la 1 -(4-nitrofenil)-p¡peraz¡na y la 4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1 - [(feniltio)metil]propil}amino)-3-nitrobencensulfonamida, respectivamente, con el producto del ejemplo 8C y 4-({(1 R)-5-(dimetllam¡no)-1 -[(feniltio)metil]pent¡l}am¡no)-3-nitrobencensulfonamida (preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en la solicitud de patente estadounidense No. 09/957,256, presentada el 20 de septiembre de 2001, de la misma causahabiente que la presente). MS (ESI) m/e 675.3 (M + H) + , 673.3 (m-H)\ RMN con 1H (300 MHz, DMSO-d6) d: 10.56 (s, 1 H), 9.81 (m, 1H), 8.49 (d, 1H); 8.31 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.15-7.30 (m, 5H), 4.13 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.95 (m, 4H), 2.71" (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.66 (m, 2H), 1.86-1.90 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.61 (m, 4H), 1.11-1.49 (m, 4H), 0.89 (s, 6H).
EJEMPLO 9 N-f G4-({(1 R)-3-(dimet¡ lamino) -1 -r(feniltio)met¡nprop¡llam¡no)-3- nitrofenillsu lfonil}-4-(4,4-dimetilciclohexil)piperazin-1 - carboxiamida Se preparó el producto deseado reemplazando en el ejemplo 2 la 1 -(4-nitrofenil)piperazina con el producto del ejemplo 8C. MS (ESI) m/e 647.3 (M + H)\ 645.3 (M-H)\ RMN con 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6:10.90 (s, 1H), 10.32 (m, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.18-7.29 (m, 5H), 4.25 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.88 (m, 4H), 3.46.3.52 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.95-3.1 (m, 2H), 2.71 (m, 6H), 2.18 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.16-1.22 (m, 2H), 0.89 (s, 6H).
EJEMPLO 9 ?(G4-( (1 R)-3-(d¡metilam¡no)-1-r(fen¡lt¡o)met¡nprop!l>am¡no)-3- nitrof en ¡II su lfonil)-4-(4.4-dimetilciclohexil)piperazin-1 - carboxiamída Se preparó el producto deseado reemplazando en el ejemplo 2 la 1 -(4-nitrofenil)piperazina con el producto del ejemplo 8C. MS (ESI) m/e 647.3 (M + H) + , 645.3 (M-H)\ RMN con H (300 MHz, DMSO-d6) d: 10.90 (s, 1H), 10.32 (m, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.18-7.29 (m, 5H), 4.25 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.88 (m, 4H), 3.46-3.52 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.95-3.1 (m, 2H), 2.71 (m, 6H), 2.18 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.16-1.22 (m, 2H), 0.89 (s, 6H).
EJEMPLO 10 N-U4-({(1 R)-5-(dimetilamino)-1 -r(feniltio)met¡npentil amino-3- n ¡troten i II sulfon i l}-4,4-dimeti 1-1 ,4'-bipiperi din -1 '-carboxiamída EJEMPLO 10A 4,4-dimetilpiperidina Se trató una suspensión de 5.5 g (145 mmoles) de LiAIH4 en 300 mL de éter dietílico, en porciones, con 8.5 g (57.7 mmoles) de 3,3-dimetilglutarimida; se calentó al reflujo, se agitó durante la noche, se enfrió a la temperatura ambiente y se trató con 70 mL de NaOH 1N. Se decantó la solución y se lavó el sólido restante con 3 x 200 mL de éter dietílico. Se lavaron con salmuera los lavados orgánicos combinados, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a un volumen de 200 mL. Se trató la solución con HCI 2M en 50 mL de éter dietílico, y se filtró la mezcla, y se lavó la torta de filtro con 3 x 150 mL de éter dietílico, para dar 6.58 g (76 por ciento) del producto deseado. MS (Cl) m/e 114 (M + H)\ EJEMPLO 10B 4.4-dimetil-1 ,4'-bipiperidin-1'-carboxilato de terbutilo Se preparó el producto deseado reemplazando en el ejemplo 8B el producto del ejemplo 8A y la 1 -terbutoxicarbonil-piperazina, respectivamente, con el producto del ejemplo 10A y 4-oxo-1 -piperidincarboxilato de terbutilo. MS (Cl) m/e 297 (M + H)+.
EJEMPLO 10C 4,4-dimetil-1,4'-bipiperidina Se preparó el compuesto deseado reemplazando en el ejemplo 6C el producto del ejemplo 6B con el producto del ejemplo 10B. MS (ESI) m/e 197 (M + H) + .
EJEMPLO 10P N- 4-({(1 R)-5-(d i meti lamino) -1 - r(feniltio)metillpentil}amino)-3- nitrofenillsulf onil>-4,4-dimetil-1 ,4'-bipiperidin-1 '-carboxi amida Se preparó el producto deseado reemplazando en el ejemplo 2 la 1 -(4-nitrofenil)-piperazina y la 4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1[(fen¡ltio)metil]propil}amino)-3-nitrobencensulfonamida, respectivamente, con el producto del ejemplo 10C y 4-({(1 R)-5-(dimetilamino)-1[(feniltio)metil]pentil}amino)-3-nitrobencensulfonamida (preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en la solicitud de patente estadounidense No. 09/957,256, presentada el 20 de septiembre de 2001). MS (ESI) m/e 675.4 (M + H) + , 673.3 (M-H)\ RMN con 1H-(300 MHz, DMSO-d6) d; 11.02 (s, 1H), 9.95 (m, 1H), 8.48 (d, 1H); 8.31 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.13-7.29 (m, 5H, 4.02-4.15 (m, 2H), 3.29 (m, 4H), 2.97 (m, 4H), 2.75 (m, 2H); 2.71 (s, 3H); 2.69 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.62 (m, 4H), 1.52 (m, 4H); 1.37 (m, 2H), 0.97 (s, 6H).
EJEMPLO 11 4-(4-bencil-4-metoxiciclohexil -N-(í4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1 - r(fen iltio)metill propinamino)-3-nitrofenillsulfonil>piperazin-1 - carboxiamida EJEMPLO 11A 8-bencil-1,4-dioxaespirof4.5ldecan-8-ol Se trató a 0°C una solución de 2M de cloruro de bencilmagnesio en 20 mL de THF, con una solución de 6.24 g (40 mmoles) de 1 ,4-ciclohexanodiona-monoetilencetal en 50 mL de THF; se calentó a la temperatura ambiente, se agitó durante la noche, se inactivo con 100 mL de cloruro de amonio saturado y se extrajo con 3 x 100 mL de acetato de etilo. Se lavaron los extractos combinados con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Se purificó el concentrado mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice con hexanos/acetato de etilo 6:1, para dar 8.08 g (81 por ciento) del producto deseado. MS (Cl) m/e 231 (-18) + ; 249 (M + H)\ 266.2 (M + 18) + .
EJEMPLO 11B 8-bencil-8-metoxi-1 ,4-dioxaespiror4,51decano Se trató una solución de 8.08 g (32.5 mmoles) del producto del ejemplo 11A en 150 mL de THF, a la temperatura ambiente, con 3.2 g (80 mmoles) de NaH al 60 por ciento en aceite mineral; se agitó durante una hora, se trató con 5 mL (80 mmoles) de yodometano, se agitó durante la noche, se inactivo con cloruro de amonio saturado y se extrajo con 3 x 200 mL de acetato de etilo. Se lavaron los extractos combinados con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el producto deseado. MS (Cl) m/e 280.2 (M + 18) + .
EJEMPLO 11C 4-benc¡l-4-metoxiciclohexanona Se trató una solución de 8.5 g (32.5 mmoles) del producto del ejemplo 11B en 200 mL de acetona, con 100 mL de agua y 1 g de monohidrato de ácido p-toluensulfónico; se calentó al reflujo, se agitó durante la noche y se concentró para eliminar la acetona. Se extrajo la solución acuosa restante con 3 x 100 mL de acetato de etilo y se lavaron secuencialmente los extractos combinados con NaOH 1N, con agua y con salmuera; se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar 6.95 g (95 por ciento) del producto deseado. MS (Cl) m/e 236.2 (M + 18)+.
EJEMPLO 11D 4-(4-bencil-4-metox¡ciclohexil)piperazin-1-carboxilato de terbutilo Se preparó el producto deseado reemplazando en el ejemplo 8B el producto del ejemplo 8A con el producto del ejemplo 11 C. MS (ESI) m/e 389.2 (M + H) + .
EJEMPLO 11E 1-(4-bencil-4-metoxiciclohexil)piperazina Se preparó el producto deseado reemplazando en el ejemplo 6C el producto del ejemplo 6B con el producto del ejemplo 11 D. MS (ESI) m/e 289.2 (M + H)+.
EJEMPLO 11F 4-(4-bencil-4-metoxiciclohexin-N-(r4-({(1 R)-3-(d8metilamino)-1 - r(fen¡ltio)metillprop¡l>amino)-3-nitrofen¡Hsulfonil)piperazin-1 - carboxiamida Se preparó el producto deseado reemplazando en el ejemplo 2 la 1 -(4-nitrofen¡l)piperazina, con el producto del ejemplo 11 E. MS (ESI) m/e 739.4 (M + H) + ; 737.4 (M-H)\ RMN con 1H (300 MHz, DMSO-d6) d: 10.52 (s, 1H), 10.20 (m, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.13-7.29 (m, 10H), 4.24 (m, 1H), 4.00-4.05 (m, 2H), 3.40 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.14 (m, 4H), 2.92 (m, 2H), 2.71 (s, 6H), 2.16 (m, 2H), 1.81 (m, 4H), 1.75 (m, 4H), 1.51 (m, 2H), 1.36 (m, 2H).
EJEMPLO 12 N{r4-( (R)-3-(dimetilamino)-1-f(feniltio)metinpropil>amino)-3- nitrofenillsulfonil}-4-(4,4-dimetilciclohexil)piperidin-1 - carboxiamida EJEMPLO 12B trifluoroacetato de 4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -ilo Se preparó el compuesto deseado reemplazando el 4-oxopiperidin-1 -carboxilato , en el ejemplo 6A, con el producto del ejemplo 8A. MS (Cl) m/e 258 (M + H)+.
EJEMPLO 12B 4-(4.4-dimetilciclohex-1-en-1-il)pirid¡na Se trató una solución de 0.775 g (3.0 mmoles) del producto del ejemplo 12A y 1.22 g (3.3 mmoles) de 4-tributilestanilpiridina en 5 mL de 1 -metil-2-pirrolidinona, con 55 mg (0.06 mmol) de Pd2(dba)3, 65 mg (0.35 mmol) de Cul, 125 mg (0.475 mmol) de Ph3P y 550 mg (3.9 mmol) de K2C03; se purgó con argón y se agitó durante 25 horas a 90°C. Se diluyó la mezcla de reacción con 50 mL de acetato de etilo y 10 mL de fluoruro de potasio acuoso saturado; se agitó a la temperatura ambiente durante dos horas y se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea (Celite®). Se separó las capas de filtrado y se lavó la fase orgánica con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Se purificó el concentrado mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice con acetato de etilo y hexanos 4:1 para dar 200 mg (36 por ciento) del producto deseado. MS (ESI) m/e 188.1 (M + H)+.
EJEMPLO 12C Clorhidrato de 4-(4.4-dimetilciclohex¡npiperidina Se trató una solución de 200 mg (1.07 mmoles) del producto del ejemplo 12B en 10 mL de ácido acético, con 80 mg de Pt02 y se agitó a 4 atmósfera de H2, a la temperatura ambiente, durante 72 horas. Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado. Se disolvió el concentrado en 5 mL de diclorometano y 2M de HCI en 5 mL de éter dietílico, y se concentró para dar 150 mg (72 por ciento) del producto deseado. MS (ESI) m/e 196.1 (M + H)\ EJEMPLO 12D N-f G4-(?? R)-3-(d¡metilamíno)-1-rífen¡lt¡o¾metinpropil)am¡no)-3- nitrofenillsulfonil)-4-(4.4-dimet¡lciclohexil)piperidin-1- carboxiamida Se preparó el producto deseado reemplazando la 1-(4-nitrofenilpiperazina en el ejemplo 2, con el producto del ejemplo 12C. MS (ESI) m/e 646.3 (M + H) + , 644,3 (M-H)\ RMN con 1H (300 MHz, DMSO-d6) d: 10.80 (s, 1H), 9.87 (m, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.14-7.26 (m, 5H), 4.22 (m, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.76 (m, 4H), 3.14 (m, 2H), 2.73 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 1.09 (m, 8H), 0.857 (s, 3H), 0.822 (s, 3H).
EJEMPLO 13 4-f4-racetil(bencil)am¡nolfenil>-N-U4-(((1R)-3-(dimetilam¡no)-1- r(feniltio)metin ropil amino)-3-nitrofeninsulfonil)-3.6- dih id ropiridin-1(2H) -carboxiamida EJEMPLO 13A 4-(trimet¡lestanil)-3,6-dihidropíridin-1 (2H)-carboxilato de terbutilo Se trató una solución de 5.62 g (16.95 mmoles) del producto del ejemplo 6A en 80 mL de dioxano, con 5.0 g (15.26 moles) de hexametildiestanano, 4.07 g (96.0 mmoles) de cloruro de litio y 0.333 g (0.288 mmoles) de tetracis(trifenilfosfina)paladio(0), y se agitó al reflujo durante la noche. Se enfrió la mezcla a la temperatura ambiente, se concentró, se disolvió en 200 mL de diclorometano, se trató con 200 mL de KF acuoso saturado; se agitó a la temperatura ambiente durante una hora y se lavó la fase orgánica con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Se purificó el concentrado mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice, con hexanos/ acetato de etilo 10:1, para dar 4.6 g (83 por ciento) del producto deseado. MS (CK): m/e 348 (M + H) + .
EJEMPLO 13B N-bencil-N-(4-bromofenil)am¡na Se trató una solución de 1.76 g (10 mmoles) de 4-bromoanilina y 1.06 g (10 mmoles) de benzaldehído en 15 mL de dicloroetano, con 2.32 g (11 mmoles) de NaBH(OAc)3 y 1 mL de ácido acético glacial; se agitó a la temperatura ambiente durante la noche; se inactivo con NaOH 1 N y se extrajo con 3 x 50 mL de cloruro de metileno. Se lavaron los extractos combinados con agua y con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. Se purificó el concentrado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con hexanos/acetato de etilo 5:1 para dar 2.21 g (84 por ciento) del producto deseado. MS (ESI) m/e 261.9 (M + H) + , 263.9 (M + H) + .
EJEMPLO 13C N-bencil-N-(4-bromofenil)acetamida Se trató una solución de 2.21 g (8.4 mmoles) del producto del ejemplo 14B en 50 ml_ de diclorometano, con 3 ml_ de diisopropiletilamina y 3 mL de cloruro de acetilo; se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos, se diluyó con 150 mL de diclorometano, se lavó secuencialmente con HCI 6N, con agua, con NaOH 1N, con agua y con salmuera; se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar 2.47 g (97 por ciento) del producto deseado. MS (ESI) m/e 303.9 (M + H)\ 305.9 (M + H) + .
EJEMPLO 13D 4-(4-racetil)bencil)aminolfenil>-3.6-dihidrop¡ridin-1 (2?)· carboxilato de terbutilo Se trató una solución de 0.346 g (1.0 mmol) del producto del ejemplo 14A y 0.304 g (1.0 mmol) del producto del ejemplo 14C en 15 mL de dioxano, con 58 mg (0.06 mmol) de tetracis(trifenilfosfina)paladio(0) y 10 mg (0.07 mmol) de bromuro cuproso, y se calentó al reflujo bajo nitrógeno, durante 15 horas. Se enrió la mezcla a la temperatura ambiente, se concentró, se disolvió en 100 mL de acetato de etilo, se trató con 10 mL de KF acuoso saturado, se agitó a la temperatura ambiente durante una hora, y se filtró a través de tierra diatomácea (Celite®). Se separaron las capas de filtrado y se lavó la fase orgánica con agua y con salmuera; se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Se purificó el concentrado mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice con hexanos/acetato de etilo 10:1 para dar 0.190 g (47 por ciento) del producto deseado. MS (ESI) m/4 407.1 (M + H) + .
EJEMPLO 13E 4-H-facetil(benc¡l)aminolfenil -N-g4-(((1 )-3-(dimetilamino)-1 - r(feniltio)metillpropil)amino)-3-nitrofen¡l1sulfonil)-3.6-dihidro- piridin-1(2H)-carboxiamida Se trató una solución de 0.096 g (0.024 mmol) del producto del ejemplo 14D en 2 mL de diclorometano, con 2M de HCI en 4 mL de éter dietílico; se agitó a la temperatura ambiente durante una hora y se concentró. Se preparó el producto deseado reemplazando en el ejemplo 2 la 1 -(4-nitrofenil)piperazina con este producto. MS (ESI) m/e 757.3 (M + H) + , 755.3 (M-H )". RMN con 1H (300 MHz, DMSO-d6) d: 10.98 (s, 1H), 9.85 (m, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.14-7.28 (m, 12H), 6.18 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.20 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.73 (m, 6H), 2.45 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.82 (s, 3H).
EJEMPLO 14 4-{4-racetil(bencil)amino1fenil>-N- 4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1 - r(feniltio)metillpropil>amino)-3-nitrofenillsulfonil>piperidin-1 - carboxiamida EJEMPLO 14A 4-{4-facetil(bencil)aminolfenil)piperidin-1 -carboxilato de terbutilo Se trató una solución de 0.090 g (0.22 mmol) del producto del ejemplo 14D en 10 mL de metanol, con 30 mg de Pd/C al 10 por ciento, bajo una atmósfera de hidrógeno, a la temperatura ambiente, durante dos horas; se filtró y se concentró. Se purificó el concentrado mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice con hexanos/acetato de etilo 2:1 para dar 0.075 g (83 por ciento) del producto deseado. MS (ESI) m/e 409.2 (M + H)+.
EJEMPLO 14B 4- -racetil(bencil)am¡nolfenil>-N-f G4-(((1 R)-3-(dimetilami noM - r(feniltio)metinpropil)amino)-3-nitrofeninsulfon¡l}piper¡din-1- carboxiamida Se trató una solución del ejemplo 15A en 2 mL de diclorometano con 2M de HCI en 4 mL de éter díetílico; se agitó a la temperatura ambiente y se concentró. Se preparó el producto deseado reemplazando la 1 -(4-nitrofen¡l)-p¡perazina del ejemplo 2 con este producto. MS (ESI) m/e 759.4 (M + H)\ 757.3 (M-H)\ RMN con H (300 MHz, DMSO-d6) d: 10.90 (s, 1H), 9.83 (m, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.08-7.29 (m. 14H), 4.82 (s, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 3.14 (m. 2H), 2.73 (m( 6H), 2.19 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.42 (m, 2H).
EJEMPLO 15 ?-(G4-(((1 R)-3-(dimetilamino)-1 -f(feniltio metillpropil>amino)-3- nitrofen¡l1sulfonil>-4-r2-metox¡-4-(3-morfolin-4-ilprop¡nfenill pjperidin-1-carboxiamida EJEMPLO 15A Trif luoroacetato de 4-cloro-2-metoxifenilo Se enfrió a cero grados Celsius una solución de 10.0 g (53.0 mmol) de 4-cloro-2-metox¡fenol en 30 mL de piridina; se trató con 17.8 g (63.0 mmol) de anhídrido trifluorometansulfónico), se agitó durante 30 minutos, se calentó a la temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua y se extrajo con 3 x 150 mL de éter. Se lavaron secuencialmente los extractos combinados con agua, 2 veces con HCI al 10 por ciento, con agua y con salmuera; se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar 19.0 g del producto deseado.
MS (Cl) m/e 290.1 (M)+.
EJEMPLO 15B 4-(4-cloro-2-metoxifenil)-3.6-dihidropiridin-1 (2 H) -car box Hato de terbutilo Se trató una solución de 0.346 g (1.00 mmol) del producto del ejemplo 16A y 0.290 g (1.00 mmol) del producto del ejemplo 14A en 4 mL de dioxano, con 0.127 g (3.00 mmoles) de Lic. y 0.023 g (0.020 mmol) de Pd(Ph3P)4, y se calentó a 105°C durante la noche. Se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente, se concentró, se disolvió en 100 mL de acetato de etilo, se trató con 10 mL de KF acuoso saturado; se agitó a la temperatura ambiente durante una hora, y se filtró a través de tierra diatomácea (Celite®). Se separaron las capas de filtrado y se lavó la fase orgánica con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Se purificó el concentrado mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con hexanos/acetato de etilo 6:1 para dar 0.227 g (70.0 por ciento) del producto deseado. MS (Cl) m/e 324.1 (M) + .
EJEMPLO 15C 4-{2-metoxi-4-r( 1 E)-3-morfolin-4-il-3-oxoprop-1 -en i Ufen ¡I 1-3.6- dihidropiridin-1 (2H)-carboxí lato de terbutilo Se trató una solución de 0.057 g (0.176 mmol) del producto del ejemplo 16B y 0.050 g (0.352 mmol) de 4-acriloilmorfolina en 1 mL de dioxano, con 2.42 mg (0.0026 mmol) de Pd2(dba)3, 0.069 g (0.352 mmol) de N-metildiciclohexilamina y 0.0012 g (0.0056 mmol) de P(t-Bu)3, y se agitó a 120°C durante la noche. Se enfrió la mezcla a la temperatura ambiente, se diluyó con 100 mL de acetato de etilo, se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Se purificó el concentrado mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice con diclorometano/metanol 20:1 para dar 0.070 g (93 por ciento) del producto deseado. MS (ESI) m/e 429.2 (M + 1)+.
EJEMPLO 15D 4-r2-metoxi-4-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)fenil1piperidin-1 - carboxilato de terbutilo Se preparó el producto deseado reemplazando en el ejemplo 15A el producto del ejemplo 14D con el producto del ejemplo 16C. Se purificó el producto resultante mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice con diclorometano/metanol 20:1, para dar el producto deseado. MS (ESI) m/e 433.2 (M + 1) + .
EJEMPLO 15E r2-metox¡-4-(3-morfoli n-4-ilpropil)fen i II piperid i n-1 -carboxilato de terbutilo Se trató una solución de 0.080 g (0.185 mmoles) del producto del ejemplo 16D en 2 mL de THF con 2M de BH3.Me2S en 0.5 mL de THF, se agitó a la temperatura ambiente durante tres horas, se concentró, se disolvió en 5 mL de metanol, se agitó durante 72 horas a la temperatura ambiente y se concentró. Se purificó el concentrado mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice con diclorometano/metanol 20:1 para dar 0.070 g (90 por ciento) del producto deseado. MS (ESI) m/e 419.2 (M + 1)+.
EJEMPLO 15F ?-(G4-(((1 R) -3 -(di metí lamino) -1 -r(feniltio)metilprop¡llam¡no)-3- nitrofenilsulf onil>-4-r2-metox¡-4-(3-morfolin-4-ilpropil)fenil1 piperidin-1-carboxiamida Se trató una solución de producto del ejemplo 16E en 2 mL de diclorometano, con 2M de HCI en 4 mL de éter dietílico; se agitó a la temperatura ambiente durante una hora y se concentró. Se preparó el producto deseado reemplazando en el ejemplo 2 la 1-(4-nitrofenil)-piperazina con este producto. MS (ESI) m/e 769.4 (M + H) + , 767.3 (M-H)\ RMN con 1H (300 MHz, DMSO-d6) d: 10.92 (s, 1H), 10.52 (m, 1H), 10.02 (m, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.13-7.29 (m, 5H), 7.02 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.73 (m, 6H), 2.60 (t, 2H), 2.19 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.45 (m, 2H). Se pueden preparar los siguientes compuestos siguiendo los procedimientos descritos en los ejemplos y los esquemas.
A es una de las siguientes estructuras: 25 15 20 Será evidente para quien sea experto en la materia que la presente invención no está limitada a los ejemplos ilustrativos anteriores; y que se puede incorporar en otras formas específicas, sin salirse de sus atributos esenciales. Por lo tanto, se desea que los ejemplos sean considerados, en todos sentidos, como ilustrativos y no como restrictivos; debiendo hacerse referencia a las reivindicaciones que vienen a continuación, y no a los ejemplos precedentes; y por lo tanto, todos los cambios que queden dentro del significado y la escala de equivalencias de las reivindicaciones, se pretende que estén comprendidos en ellas.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto, caracterizado porque tiene la fórmula (I): O). o sus sales aceptables para uso terapéutico; en la que: A es un anillo no aromático de cinco, seis o siete miembros, que contiene un átomo de nitrógeno; donde de cero a dos átomos de carbono están reemplazados por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; R1 está seleccionado del grupo que consiste de alquilo, ciano, halo, haloalquilo, nitro y -NR5R6; R2 y R3 están seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alquilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfanilo, alquinilo, arilo, arilalcoxi, ariloxi, ariloxialcoxi, arilsulfanilo, arilsulfanilalcoxi, cicloalquilalcoxi, cicloalquiloxi, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclo, (heterociclo)oxi, hidroxi, nitro y -NR5R6; R4 está seleccionado del grupo que consiste de arilo, arilalquenilo, arilalcoxi, cicloalquenilo, cicloalquilo, halo, heterociclo y (heterociclo)alcoxi; R5 y R6 están seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfonilalquilo, arilo, arilalquilo, arilalquilsulfanilalquilo, ariloxialquilo, arilsulfanilalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo, carboxialquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquil-carbonilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, (heterociclo)-sulfanilalquilo, hidroxialquilo, y un grupo protector de nitrógeno; o R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al que están fijados, forman un anillo seleccionado del grupo que consiste de imidazolilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, tiomorfolinilo y dióxido de tiomorfolinilo; y R15 está seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo y halo.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque A es piperidinilo.
3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque está seleccionado del grupo que consiste de N-{[4-({(1 R)-5-(dimetilamino)-1 -[(feniltio)metil] pentil}am¡no)-3-nitrofenil]sulfonil}-4-(4-fluorofenil)piperidin-1 -carboxi amida y N{[4-({(1R)-5-(dimetilamino)-1-[(feniltio)metil]pentil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-4,4-dimetil-1 , 4'-bi pi perid i n-1 '-carboxiamida.
4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque A es tetrahidropiridinilo.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque es N-{[4-({(1 R)-5-(dimetilamino)-1 - [(feniltio)metil]pentil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-4-(4-fluorofenil)- 3,6-dih¡drop¡r¡din-1(2H)-carboxiamida.
6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque A es piperazinilo.
7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R4 es cicloalquilo.
8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque está seleccionado del grupo que consiste de: N{[4-({(1 R)-5-(dimetilamino)-1 -[(feniltio)metil]-pentil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-4-(4,4-dimetilciclohexil)piperazin-1 -carboxiamida; N-{[4-({(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(feniltio)metil]propil} amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-4-(4,4-dimetilciclohex¡l)piperaz¡n-1 - car-boxiamida; y 4-(4-bencil-4-metoxiciclohexil)-N-{[4-({(1R)-3-(dimetil-amino)-1 - [(feniltio)metil]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}piperazin-1 -carboxiamida.
9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R4 es arilo.
10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque está seleccionado del grupo que consiste de: N-{[4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1-[(feniltio)metil]propil} am ino)-3-nitrofenil]sulfonil}-4-fen i lpiperazin-1 -carboxiamida; N-{[4-({(1 R)-3-(dimeti lamino)- 1 -[(feniltio)metil]prop¡l}amino)-3-nitrofenilj-s ulfon i l}-4-(4-n i trofenil)piperazin-1 -carboxiamida; 4-[4-(benciloxi)-fenil]-N-{[4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1 -[(feniltio)metil]propil}amino)-3- nitrofen i I] su lfonil)p¡peraz¡n-1 -carboxiamida; N-{[4-({(1 R)-3- (dimetilamino)-l - [(feniltio)metil]propil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-4-[4-3-morfolin-4-il-3-oxopropil)fenil] p¡perazin-1 - carboxiamida; y N-{[4-({(1 R)-3-(dimetilamino)-1 - [(feniltio)metil]propil}amino)-3-nitrofen il]-sulfonil]-4-[4-(3-morfolin-4-ilpropil)fenil]piperazin-1 -carboxiamida.
11.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la reivindicación 1, o su sal aceptable para uso terapéutico, en combinación con un portador aceptable para uso terapéutico.
12.- Un método para promover la apoptosis en un mamífero que tenga necesidad reconocida de dicho tratamiento, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad aceptable para uso terapéutico, de un compuesto de la reivindicación 1 o su sal aceptable para uso terapéutico.
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