WO2006028038A1 - Ｍｍｐ－１３を選択的に阻害するスルホンアミド誘導体 - Google Patents

Ｍｍｐ－１３を選択的に阻害するスルホンアミド誘導体 Download PDF

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Fumihiko Watanabe
Yoshinori Tamura
Naoki Yoshikawa
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Shionogi & Co., Ltd.
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    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to a sulfonamide derivative that selectively inhibits MMP-13.
  • the extracellular matrix is composed of collagen, fibronectin, laminin, proteodarican, and the like, and has roles such as tissue support function, cell proliferation, differentiation, and adhesion.
  • meta-oral protease which is a protease containing a metal ion in the active center, particularly matrix meta-oral protease (MMP) is involved.
  • MMP matrix meta-oral protease
  • Patent Document 1 Sulfonamide derivatives having an MMP inhibitory action are described in Patent Document 1, Patent Document 2, Patent Document 3, Non-Patent Document 1, and the like.
  • Patent Document 5 describes a thiazole or oxazolesulfonamide derivative having a naphthyl group as a substituent.
  • Patent Document 6 describes a thiazole or oxazolesulfonamide derivative having a naphthyl group as a substituent.
  • Patent Document 7 discloses a sulfonamide derivative having aggrecanase inhibitory action and having a naphthyl group as a substituent.
  • Patent Document 1 International Publication No. 97Z27174 Pamphlet
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 99Z04780
  • Patent Document 3 International Publication No.OOZ15213 Pamphlet
  • Patent Document 4 International Publication No. 01Z83431 Pamphlet
  • Patent Document 5 International Publication No. 02Z28844 Pamphlet
  • Patent Document 6 International Publication No. 01Z83461 Pamphlet
  • Patent Document 7 International Publication No. 03Z080042 Pamphlet
  • Patent Document 8 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2000-319250
  • Non-Patent Document 1 Yoshinori Tamura et al., Journal of Medicinal Chemistry (1998) 41st, 4th, p.640-649
  • MMP-13 If it is possible to inhibit the activity of MMP-13, it is thought to contribute greatly to the pathogenesis caused by or related to the activity, especially the improvement of osteoarthritis (OA), or the prevention of progression. Development of MMP-13 inhibitors is desired.
  • the present invention relates to 1) general formula (I):
  • Z is 1, 4 phenylene or thiophene 1, 2 or 2 gil;
  • R 1 is hydroxy, lower alkyloxy, or NHOH
  • R 2 is a hydrogen atom, optionally substituted lower alkyl, or optionally substituted Kill, optionally substituted heteroarylalkyl, optionally substituted aryl, or optionally substituted heteroaryl;
  • R 12 is a hydrogen atom
  • R 2 and R 12 together may form a 5-6 membered non-aromatic carbocycle or a 5-6 membered non-aromatic heterocycle with adjacent carbon atoms;
  • R 3 is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl, an optionally substituted aralkyl, or an optionally substituted heteroarylalkyl, an optionally substituted aryl, or an optionally substituted Optionally heteroaryl;
  • R 4 is halogen, lower alkyl, cycloalkyl, lower alkyl, lower alkyl, lower alkyloxy, lower alkenyloxy, lower alkylthio, halo lower alkyl, halo lower alkyloxy, halo lower alkylthio, hydroxy, hydroxy lower Alkyl, carboxy, lower alkyloxycarbole, lower alkylsulfol, acyl, acyloxy, nitro, cyano-substituted, optionally substituted, or substituted ; aminocarbol;
  • n 0, 1, or 2;
  • X 3 and X 4 are each independently a single bond or — (CH 2 ) p 2 ⁇ :
  • R 5 , R 6 , R 9 , R 10 , and R 11 are each independently a hydrogen atom or lower alkyl;
  • P 1 and P 2 are each independently an integer of 1 to 5;
  • Y may be an optionally substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl, a substituted !, may! /, A non-aromatic carbocyclic group, or a substituted, optionally !, non Aromatic heterocyclic group provided that when R 2 is isopropyl or benzyl and X is a single bond, Y is not an unsubstituted phenyl; when R 2 is methyl or isopropyl and X is a single bond, Y is not unsubstituted naphthyl; when R 2 is benzyl and X is —C ⁇ C—, Y is not unsubstituted naphthyl. And the optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 1 , Z and m are as defined in 1);
  • Y 1 is the formula:
  • R 7 is halogen, lower alkyl, lower alkyloxy, cycloalkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower alkenyloxy, lower alkylthio, halo lower alkyl, halo lower alkyloxy, halo lower alkylthio, hydroxy, hydroxy low Primary alkyl, strong alkyloxy, lower alkyloxy strong alcohol, lower alkylsulfol, acyl, acyloxy, mercapto, nitro, optionally substituted amino, optionally substituted aminocarbol, substituted Mayaryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted aryloxy, optionally substituted aralkyloxy, lower alkyloxy lower alkyl, optionally substituted aryloxy lower alkyl, substituted Optionally substituted ureido, optionally substituted pyrrolidyl, optionally substituted morpholinyl, or optionally substituted piperidyl;
  • R 8 represents a hydrogen atom or lower alkyl
  • n 2 to n 16 are each independently an integer of 0 to 3;
  • n 2 is an integer of 1 to 3)] the compound of 1), an optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. object.
  • Y 1 is a fused ring
  • benzene ring ring-constituting atom and Y 1 of bondable ⁇ deviation binds can produce a bond.
  • R 7 as a substituent on Y 1 can be substituted with any ring atom that can be bonded.
  • Y 2 is the formula:
  • n 2 is an integer of 1 to 3)] the compound according to 1), an optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 7 which is a substituent on Y 2 , can be substituted with any bondable ring atom.
  • any ring-constituting atom that can be bonded to Y 3 — (CH 3) p— group can form a bond.
  • R 7 which is a substituent on Y 3 ,
  • Substitutable ring atoms can be substituted.
  • R ⁇ R 2 , R 3 , R 4 , R 12 , Z, and m are the same as 1); and Y 3 is the same as 4)).
  • R ⁇ R 2 , R 3 , R 4 , R 12 , Z, and m are the same as 1); and Y 3 is the same as 4)
  • R 2 is a hydrogen atom, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, s-butyl, isobutyl, t-butyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, carboxymethyl, carboxy Ethyl, methyloxymethyl, methylthiomethy , 2-methylthioethyl, phenol, 4-hydroxyphenyl, 4-fluorophenyl,
  • R 12 is a hydrogen atom
  • R 2 is methyl, isobutyl, hydroxymethyl, carboxymethyl, 4 fluorophenyl, 4 methyloxyphenyl, benzyl, or cyclopropylmethyl 1) -13
  • R 4 is halogen, and m is 0 or 1.
  • Y 2 is the formula:
  • Y 2 is the formula:
  • ⁇ 3 is the formula:
  • Y 3 is the formula:
  • Y 3 is the formula:
  • R 7 is 2) a hydrogen atom or lower alkyloxy
  • ⁇ 1 is a single bond
  • R 6 is a hydrogen atom, the compound according to any one of 6) and 12-18), an optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a Solvate.
  • ⁇ 3 is a single bond and X 4 is —CH— or X 3 is —CH— and X 4 is
  • R 1C) is a hydrogen atom and R 11 is a hydrogen atom 9) and the compound according to any one of 12 to 18), an optically active form thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or Their solvates.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of 1) to 29) as an active ingredient.
  • a therapeutic agent for osteoarthritis comprising the compound according to any one of 1) to 29) as an active ingredient.
  • lower alkyl used alone or in combination with other terms includes straight-chain or branched monovalent hydrocarbon groups having 1 to 8 carbon atoms.
  • C1-C6 alkyl is mentioned. More preferably, C1-C3 alkyl is mentioned.
  • cycloalkyl includes cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Preferably, C3-C6 cycloalkyl is used.
  • lower alkali used alone or in combination with other terms means a straight chain having 2 to 8 carbon atoms and having one or more double bonds. Includes monovalent hydrocarbon groups of chain or branched chain. For example, vinyl, aryl, probe, crotonyl, isopentyl, various butenyl isomers and the like can be mentioned.
  • C2 to C6 alkenyl is used. More preferably, a C2 to C4 alkenyl is mentioned.
  • the “cycloalkenyl” has 3 to 8 carbon atoms, and is one or two or more dicarboxylic acids in the ring. Includes cycloalkenyl having a heavy bond.
  • C3-C6 cycloalkenyl is used.
  • “lower alkynyl” has 2 to 8 carbon atoms, 1 or 2 It includes a straight-chain or branched monovalent hydrocarbon group having one or more triple bonds, and may have a double bond.
  • etul, 2 probule, 3 butur, 4 pentynyl, 5-hexyl, 6-heptyl, 7-octyl and the like.
  • C2 to C6 alkyl is used. More preferred is C2-C4 alkyl.
  • cycloalkyl includes cycloalkynyl having a carbon number power of ⁇ 8 and having one or more double bonds in the ring.
  • cyclobutynol cyclopentynyl, cyclohexynole, cycloheptynyl, cyclooctynyl.
  • C3-C6 cycloalkenyl is used.
  • aryl used alone or in combination with other terms means a condensed cyclic aromatic group obtained by condensing a monocyclic aromatic hydrocarbon group or two or three aromatic rings. Including a group hydrocarbon group.
  • phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, anthryl and the like can be mentioned.
  • the “aryl” in R 2 is preferably a file.
  • the “aryl” in R 3 is preferably a file.
  • the “aryl” in R 7 is preferably a file.
  • Yale is preferably ferrule or naphthyl.
  • naphthyl includes 1-naphthyl and 2-naphthyl.
  • aralkyl used alone or in combination with other terms refers to the above-mentioned “lower alkyl” substituted with one or more of the above-mentioned “aryl” at all possible positions. Can be replaced.
  • benzyl eg, 2-phenyl
  • phenylpropyl eg, 3-propyl
  • naphthyl methyl eg, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, etc.
  • anne Examples include tolylmethyl (for example, 9-anthrylmethyl) and biphenylmethyl (for example, 4-bimethyl).
  • benzyl and ferroethyl are used.
  • the “aralkyl” in R 2 is preferably phenyl C1-C6 alkyl and naphthyl Cl-C6 alkyl. More preferably, a phenyl C1-C3 alkyl and a naphthyl C1-C3 alkyl are mentioned. For example, benzyl, feruetil, 1 naphthi Rumethyl and 2-naphthylmethyl.
  • the “aralkyl” in R 3 is preferably a C 1 -C 3 alkyl. Benzyl is particularly preferable.
  • heteroaryl used alone or in combination with other terms refers to a 5- to 6-membered aromatic ring containing at least one oxygen atom, sulfur atom or nitrogen atom in the ring. Which may be fused with a cycloalkyl, aryl, non-aromatic heterocycle, or other heteroaryl, which can be fused at all possible positions.
  • pyrrolyl eg, 1 pyrrolyl, 2 pyrrolyl, 3 pyrrolyl
  • furyl eg, 2 furyl, 3 furyl
  • chael eg, 2 chael, 3 chael
  • imidazolyl eg, 2 chalcone
  • Imidazolyl 4 imidazolyl
  • pyrazolyl eg, 1 pyrazolyl, 3 pyrazolyl
  • isothiazolyl eg, 3-isothiazolyl
  • isoxazolyl eg, 3 isoxazolyl
  • oxazolyl eg, 2-oxazolyl
  • thiazolyl eg, 2 thiazolyl
  • Pyridyl eg, 2 pyridyl, 3 pyridyl, 4 pyridyl
  • pyridyl eg, 2 pyridyl
  • pyrimidyl eg
  • the “heteroaryl” in R 2 is preferably indolyl, imidazolyl, furyl, chael or the like.
  • heteroaryl in R 3 , pyridyl, chael, furyl, imidazolyl and the like are preferable.
  • heteroaryl in Y, pyridyl, chenyl, furyl, indolyl, benzochel, benzofuryl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, carbazolyl, quinolyl and the like are preferable.
  • heteroaryl alkyl is one in which one or more of the “heteroaryl” is substituted at any position of the “lower alkyl”, and these can be substituted at all possible positions.
  • oxazolylmethyl eg 2oxazolylmethyl, 4-oxazolylmethyl
  • thiazolylmethyl eg 2 thiazolylmethyl, 4 thiazolylmethyl
  • oxazolylethyl eg 5 oxazolyl 2 ethyl
  • thiazolyl Til eg, 5 thiazolyl 2 ethyl
  • benzoxazolylmethyl eg, benzoxazol 2-ylmethyl
  • benzothiazolylmethyl eg, benzothiazoyl 2-ylmethyl
  • indolylmethyl eg, indole 3-ylmethyl
  • imidazolylmethyl eg, 4-imidazolylmethyl
  • indazolylmethyl eg, 1-in
  • Heteroarylalkyl in R 2 includes indolylmethyl (eg, indoluyl 3-ylmethyl), imidazolylmethyl (eg, imidazole-5-ylmethyl), Benzoxazolylmethyl (eg, benzoxazole-2-ylmethyl), benzothiazolylmethyl (eg, benzothiazol-2-ylmethyl), benzimidazolylmethyl (eg, benzimidazol-2-ylmethyl), cherylmethyl ( For example, thiophene 2-methyl) and thiazolyl methyl (for example, 2 thiazolyl methyl, 4 thiazolyl methyl) and the like can be mentioned.
  • indolylmethyl eg, indoluyl 3-ylmethyl
  • imidazolylmethyl eg, imidazole-5-ylmethyl
  • Benzoxazolylmethyl eg, benzoxazole-2-ylmethyl
  • benzothiazolylmethyl
  • Heteroarylalkyl in R 3 includes indolylmethyl (eg, indoluyl-3-ylmethyl), imidazolylmethyl (eg, imidazol-5-ylmethyl), thiolmethyl (eg, thiophene-2-ylmethyl), thiazolylmethyl (For example, 2-thiazolylmethyl, 4-thiazolylmethyl), pyridylmethyl and the like.
  • ⁇ non-aromatic carbocyclic group '' used alone or in combination with other terms refers to cycloalkyl, cycloalkenyl or cycloalkyl or those condensed with the above-mentioned ⁇ aryl ''.
  • cyclic groups For example, cyclopentyl, cyclohexyl, indanyl, tetrahydronaphthyl and the like can be mentioned.
  • non-aromatic carbocycle includes cycloalkane, cycloalkene or cycloalkyne. Is mentioned. Cyclopentane, cyclohexane and the like are preferable.
  • non-aromatic heterocyclic group used alone or in combination with other terms is a non-optionally selected non-cyclic group containing one or more oxygen, sulfur or nitrogen atoms in the ring.
  • pyrrolidyl eg, 1 pyrrolidyl, 2 pyrrolidyl
  • pyrrolinyl eg, 3 pyrrolinyl
  • imidazolyl eg, 2-imidazolidyl
  • imidazolyl eg, imidazolinyl
  • virazolyl Diles eg, 1- virazolidyl, 2- virazolidyl
  • virazoles eg, virazolyl
  • piperidyl eg, piperidyl-containing 2-piperidyl
  • piperazil eg, 1 — Piperidur
  • indole eg, 1-indole
  • isoindole eg, isoindole
  • morpholinyl eg, morpholinyl
  • halogen means fluorine, chlorine, bromine, and iodine. Preferred are fluorine, chlorine, and bromine.
  • lower alkyloxy includes methyloxy, ethyloxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, s-butyloxy, t-butyloxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy.
  • C1-C6 alkyloxy is mentioned. More preferably, C1-C3 alkyloxy is mentioned.
  • lower alkyloxy examples include vinyloxy, aryloxy, propenyloxy, 3-butenyloxy, 2-butenyloxy (crotonyloxy, isocrotonoxy), 1-butyroxy, isopenterooxy and the like.
  • C2-C3 alkyloxy is preferred.
  • lower alkylthio examples include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, s-butylthio, isobutylthio, t-butylthio and the like.
  • C1-C3 alkylthio is preferred.
  • halo-lower alkyl used alone or in combination with other terms is substituted with 1 to 8 positions, preferably 1 to 5 positions, with the “halogen”.
  • Lower alkyl For example, trifluoromethyl, trichloromethyl, difluoroethyl, trifluoroethyl, dichloroethyl, trichloroethyl and the like can be mentioned.
  • C1-C3 lower alkyl substituted with 1 to 5 positions by the above-mentioned “halogen” can be mentioned. Particularly preferred is trifluoromethyl.
  • halo-lower alkyloxy is preferably a C1-C3 lower alkyloxy substituted with 1 to 5 positions by the “norogen”. Particularly preferred is trifluoromethyloxy.
  • the “halo-lower alkylthio” is preferably C1-C3 lower alkylthio substituted with 1 to 5 positions by the “norogen”. Particularly preferred is trifluoromethylthio.
  • the term “hydroxy lower alkyl” includes the above “lower alkyl” substituted by a hydroxyl group. For example, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2 hydroxyethyl, 1-hydroxypropyl, 2 hydroxypropyl, 3 hydroxypropyl, and the like can be mentioned.
  • hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl and 2-hydroxychetyl are used.
  • examples of the “lower alkyloxycarbonyl” include methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, n -propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl and the like.
  • examples of the “lower alkylsulfol” include methylsulfol, ethylsulfonyl and the like. Preferably, methylsulfonyl is used.
  • aralkyloxy examples include phenol C1-C3 alkyloxy, naphthyl C1-C3oxy and the like. Preferably benzyl is mentioned.
  • lower alkyloxy-lower alkyl includes the aforementioned “lower alkyl” substituted by “lower alkyloxy”.
  • methyloxymethyl, ethyloxymethyl, propyloxymethyl, 1-methyloxetyl, 2-methyloxychetyl, 1-methyloxypropyl, 2-methyloxypropyl, 3-methyloxypropyl, etc. Can be mentioned.
  • methyloxymethyl is used.
  • examples of “aryloxy lower alkyl” include phenylmethyl, 1-phenyloxychetyl, 2-phenyloxymethyl, 1-naphthyloxymethyl, 2-naphthyloxymethyl, and the like. .
  • acyl used alone or in combination with other terms means an alkyl carbonyl in which an alkyl moiety is the above “lower alkyl” or an allyl carbonyl in which an allyl moiety is the above “aryl”. Is included. For example, acetyl, piool, benzoyl and the like can be mentioned. “Lower alkyl” and “aryl” may be substituted by the substituents described below.
  • acyloxy includes acetyloxy, propio-oxy, benzoyloxy and the like.
  • amino includes amino or amino substituted with one or two of the above “lower alkyl”, the “aralkyl”, the “heteroarylalkyl”, or the “acyl”.
  • unsubstituted amino group or C1-C6 alkyl, phenol C1-C3 alkyl, pyridyl C1-C3 alkyl, C1-C6 alkyl carboyl and aryl power rupolluca are selected group power 1 or 2 Substituted with a number of substituents, examples include amino.
  • Examples include amino-containing methylamino-containing dimethylamino-containing ethylamino-containing cetylamine-containing benzylamino-containing acetylamino-containing benzoylamino. Preferred are amino-containing methylamino and dimethylamino-ethylamino-containing ethylamino-acetylamino.
  • the “optionally substituted aminocarbole” is an unsubstituted aminocarbole, or a C1-C6 alkyl substituted at 1 or 2 positions !, may be! / Caminocarbonyl.
  • examples include aminocarbonyl, methylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, ethylmethylaminocarbole, and jetylaminocarbole.
  • Preferable examples include aminoamino dimethyl and dimethylaminocarbole.
  • examples of the substituent in the “optionally substituted lower alkyl” include lower alkylthio, cycloalkyl, carboxy, lower alkyloxy, hydroxy, mercapto, halogen, nitro, and sheared lower alkyloxycarboxyl.
  • Substituent group A Lower alkyl, cycloalkyl, lower alkyl, lower alkyl, hydroxy, lower alkyloxy, mercapto, lower alkylthio, lower alkyloxy, halogen, nitro, carboxy-containing, lower alkyloxy Carbon, halo-lower alkyl, halo-lower alkyloxy, halo-lower alkylthio, optionally substituted amino-substituted amino carboyl, acyl, acyloxy, aryl Teloaryl, non-aromatic heterocycle, aralkyl, lower alkylsulfonyl, guazino, azo group, and ureido
  • substituent of “substituted or lower alkyl” in R 2 lower alkyloxy, lower alkylthio, cycloalkyl, carboxy, halogen, hydroxy, carbamoyl and mercapto are preferable.
  • R 3 The substituent of “optionally substituted lower alkyl” in R 3 is substituted with a substituent selected from hydroxy, lower alkyloxy, and substituent group A, and may be a non-aromatic heterocyclic ring. Groups are preferred.
  • heteroaryl examples include lower alkyl, cycloalkyl, lower alkenyl, lower alkyl, hydroxy, lower alkyloxy, mercapto, lower, which may be substituted with a substituent selected from substituent group A.
  • Substituent group A Lower alkyl, cycloalkyl, lower alkyl, lower alkyl, hydroxy, lower alkyloxy, mercapto, lower alkylthio, lower alkyloxy, halogen, nitro, carboxy-containing, lower alkyloxy Carbon, halo-lower alkyl, halo-lower alkyloxy, halo-lower alkylthio, optionally substituted amino-substituted aminocarbol, acyl, acyloxy, aryl, heteroaryl, non-aromatic heterocycle, aralkyl Lower alkylsulfonyl, guazino, Azo group and ureido
  • substituent of “substituted or heteroaryl” in R 3 hydroxy, lower alkyloxy, halogen, or halo-lower alkyl is preferable.
  • substituent of “optionally substituted aralkyl” in R 2 hydroxy, halogen, nitro, lower alkyloxy, halo lower alkyl, or carboxy lower alkynoxy is preferred.
  • substituent of “optionally substituted aralkyl” in R 3 hydroxy, lower alkyloxy, halogen, halo-lower alkyl, or -tro is preferable.
  • R 2 As the substituent of the “substituted or heteroarylalkyl” in R 2 , a nonogen or a hydroxy is preferable.
  • substituent of “substituted or heteroarylalkyl” in R 3 hydroxy, lower alkyloxy, halogen, or halo-lower alkyl is preferable.
  • R 7 “optionally substituted aryl”, “optionally substituted heteroaryl”, “substituted, optionally, aryloxy”, “substituted, optionally, aralkyloxy” , “Substituted, may be lower alkyloxy, lower alkyl", “substituted !, may! Aryloxy, lower alkyl", “substituted, may, ureido", "substituted!
  • substituents in “optionally pyrrolidyl”, “optionally substituted morpholinyl”, and “optionally substituted piperidyl” include lower alkyl, cycloalkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, hydroxy, lower Alkyloxy, mercapto, lower alkylthio, lower alkyloxy, halogen, nitro, cyano, carboxy, lower alkyloxy Ball - le, halo-lower alkyl, halo lower Arukiruokishi, halo-lower alkyl thio, optionally may Ami incoming substituted substituted Aminokarubo - le, Ashiru , Acyloxy, aryl, heteroaryl, non-aromatic heterocycle, aralkyl, lower alkylsulfol, guazino, azo group, and ureido.
  • Substituents in the “good non-aromatic heterocyclic group” include halogen, lower alkyl, lower alkyl-oxy, cycloalkyl, lower alkyl, lower alkyl, lower alkyloxy, lower alkylthio, halo lower alkyl, halo lower alkyloxy, halo.
  • the compound of the present invention has specific inhibitory activity against MMP-13, it has been found that the compound of the present invention can function effectively as a therapeutic or prophylactic agent for diseases caused by MMP-13.
  • oral absorbability with a relatively low protein binding rate, low toxicity and excellent as a pharmaceutical product.
  • the compound of the present invention can be synthesized according to the method described in W097 / 27174, WO00Z46189, etc. and a known method. Examples of methods A to C for synthesizing the compounds of the present invention are shown below.
  • R 2 , R 3 , Y and m are as defined above; R 1G is a carboxyl protecting group; Hal 1 and Hal 2 are each independently halogen)
  • a part of the amino acid represented by the formula (ii) of the raw material and the compound (ii) or an acid addition salt thereof is commercially available. Others are in accordance with the method of amino acid synthesis described in Experimental Chemistry Lecture 22 ⁇ , 4th edition (edited by the Chemical Society of Japan), J. Med. Chem. 38, 1689-1700 (1995) Gary M. Ksander et. Al. Can be synthesized.
  • sulfonylating reagents for example, sulfonic acid halides
  • sulfonic acid halides are available as commercial products, and others are new experimental chemistry courses 14 ⁇ , page 1787, (1978), Synt hesis 852-854. (1986) Tatsuo Hamada et. Al.
  • protecting group for carboxyl group include esterified carboxyl group (for example, methyl ester, tert butyl ester, benzyl ester). The removal of these protecting groups can be hydrolyzed in the presence of an acid (e.g. hydrochloric acid, trifluoroacetic acid) or a base group (e.g. For example, in the presence of 10% palladium-carbon catalyst).
  • Examples of the solvent for the sulfo-Louis reaction include dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, water or a mixed solvent thereof, or a mixed solvent of a water-insoluble solvent (for example, benzene, dichloromethane) and the above solvent. It is done.
  • the base used for the sulfonilamine reaction is an organic base such as triethylamine, N-methylmorpholine, or an inorganic base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, or the like.
  • the reaction temperature is usually ice-cold to room temperature.
  • R 2 and R 4 are a group having a substituent (for example, hydroxy, mercapto, ami-gua-zino) which hinders sulfoniru ⁇ , Protective Groups in Organic synthesis, Theodora W It may be protected in advance by the method described in ureen (Jonn Wiley & Sons) and the protecting group may be removed at a desired stage.
  • a substituent for example, hydroxy, mercapto, ami-gua-zino
  • Compound (iii) is mixed with a palladium catalyst (eg, Pd (Ph P) C1), a divalent copper reagent (eg, Cul) in a solvent such as dimethylformamide, toluene, xylene, benzene, or tetrahydrofuran.
  • a palladium catalyst eg, Pd (Ph P) C1
  • a divalent copper reagent eg, Cul
  • solvent such as dimethylformamide, toluene, xylene, benzene, or tetrahydrofuran.
  • an organic base for example, triethylamine, diisopropylethylamine, etc.
  • an organic base for example, triethylamine, diisopropylethylamine, etc.
  • an ethur group such as ethylbenzene or ethyl-naphthalene, which may be substituted.
  • the reaction temperature is room temperature to 100 ° C, preferably room temperature to 80 ° C, and the reaction time is 3 to 30 hours, preferably 10 to 20 hours.
  • Protective groups in organic synthesis Theodora W Green (John Wiley & 3 ⁇ 4ons), when an optionally substituted phenyl or an optionally substituted naphthyl derivative has a substituent that interferes with this reaction. Etc. [Protected by this method, and the protecting group can be removed at a desired stage.
  • Compound (iv) can be used in a solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane or the like under ice-cooling to 80 ° C, preferably under ice-cooling to room temperature, with an alkyl halide (for example, methyl iodide, iodyl chloride) or halogen.
  • the desired N—R 3 compound can be obtained by adding aralkyl chloride (for example, benzyl chloride, benzyl chloride, etc.) and the like and stirring for 3 to 30 hours, preferably 10 to 20 hours.
  • a compound represented by the formula ( ⁇ ) can be synthesized by deprotecting the protecting group of compound (V) according to a conventional method.
  • the compound represented by the formula ( ⁇ ) can be synthesized by performing the fifth step described above instead of the second step of Method A, and further performing the third step and the fourth step of Method A.
  • the compound (iii) is dissolved in a solvent such as dimethylformamide, toluene, xylene, benzene, tetrahydrofuran, a palladium catalyst (eg, Pd (Ph P)), a base (eg, potassium carbonate,
  • a solvent such as dimethylformamide, toluene, xylene, benzene, tetrahydrofuran, a palladium catalyst (eg, Pd (Ph P)), a base (eg, potassium carbonate,
  • the compound By reacting with phenyl, an optionally substituted naphthyl derivative or the like (Suzuki reaction), the compound can be converted into the target compound (vii).
  • the reaction temperature is room temperature to 100 ° C, preferably room temperature to 80 ° C, and the reaction time is 5 to 50 hours, preferably 15 to 30 hours. If an optionally substituted phenyl or an optionally substituted naphthyl derivative has a substituent that interferes with this reaction, Protective Group in urganic Synthesis, Theodora W ureen (John Wilev & Sons ) Etc. Pre-protect by law, and if desired, remove the protecting group at the stage!
  • R 2 , R 3 , R 4 , Y, m, and R 10 are as defined above; Hal 3 is halogen; Z is an amino or force noreoxy; X 2 is CONH or NHCO—)
  • This step can be performed by utilizing the Suzuki reaction according to the method of the fifth step.
  • Compound (X) is dissolved in a solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, xylene, toluene, benzene, or dichloromethane in the presence of a base (eg, triethylamine, N-methylmorpholine, potassium carbonate, etc.).
  • a base eg, triethylamine, N-methylmorpholine, potassium carbonate, etc.
  • an acid group such as benzoyl chloride, a substituted group having a functional group (other active ester, etc.), a phenyl group, a substituted group, a naphthyl derivative, etc.
  • the substituted compound having an amino group may be converted to the target compound (xi) by reacting with phenyl, substituted !, or naphthyl derivative.
  • the reaction temperature is under ice cooling to 100 ° C, preferably room temperature to 60 ° C, and the reaction time is 3 to 30 hours, preferably 10 to 25 hours.
  • the right distal femur and proximal tibia are collected.
  • the cartilage surface is stained with india ink (manufactured by Kuretake)
  • the cartilage surface is photographed with a digital camera (manufactured by Nikon).
  • the total area of the inner tibia and the stained area are measured using image analysis software (Win Roof, manufactured by MIT AM CORPORATION).
  • radiographs of both hind limbs will be performed.
  • the X-ray image is judged by a blind method with a score of 0 (normal) force 3 (complete destruction of bone and cartilage) depending on the degree of joint destruction.
  • solvate includes, for example, a solvate, hydrate and the like with an organic solvent.
  • a solvate When forming a hydrate, it may be coordinated with any number of water molecules.
  • the compound of the present invention includes a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof.
  • a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof examples include salts with inorganic acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, etc.) and organic acids (acetic acid, citrate, maleic acid, fumaric acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.). It is These salts can be formed by a commonly performed method.
  • the compound of the present invention includes all possible isomers (for example, optically active isomers) and racemates, without being limited to specific isomers.
  • the compound of the present invention exhibits selective and excellent MMP-13 inhibitory activity as described in Test Examples described later.
  • the compound of the present invention is osteoarthritis, rheumatoid arthritis, adjuvant arthritis, periodontitis, cirrhosis, osteoporosis, bone resorption, gingivitis, colorectal cancer, squamous cell carcinoma, epithelial cell cancer, prostate cancer, ovarian cancer, It can be used as a therapeutic agent for tongue cancer, endometrial cancer and gastric cancer.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is administered to humans for the purpose of treating the above-mentioned diseases, it can be administered orally as a powder, condyle, tablet, capsule, pill, liquid, etc., or as an injection, suppository, or transdermal It can be administered parenterally as an absorbent, inhalant and the like.
  • pharmaceutical additives such as excipients, binders, wetting agents, disintegrants, lubricants, etc. suitable for the dosage form may be mixed with the effective amount of this compound as necessary to form a pharmaceutical preparation. it can. In the case of injections, sterilize with an appropriate carrier to make the preparation.
  • the dose varies depending on the disease state, route of administration, patient age, or body weight, but when administered orally to an adult, usually 0.1 to: LOOmgZkgZ days, preferably 1 to 20 mg / kg / day It is.
  • ⁇ . 3 ⁇ 4 ⁇ ⁇ a ⁇ Qomm 0 -gz 'qui SZ be fi ⁇ / 3 ⁇ 4 ⁇ -N stop ⁇ -2M m OS) ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ) (louiui 9 "62' ⁇ Wl) (Z) ⁇ ⁇ — ⁇ .- ⁇ (louiui ⁇ ⁇ ⁇ 'S SST) ( ⁇ ), ⁇ /---
  • M MP—2 ⁇ or Calbiochem—7 purchased from Novabiochem International, In
  • MMP-8 was obtained by amplifying Catalytic dom ain (Phe to 262 Gly) by PCR using a commercially available Human Bone Marrow cDNA. This was cloned into an Escherichia coli expression vector pTrc99A into which a His tag and an enterokinase cleavage site were introduced, induced by IPTG (Isopropy ⁇ ⁇ -D-thiogalactopy ranoside), and expressed in the insoluble fraction (Thau F. Ho, M. Walid Qoronfleh, Robert. Wahl, Tnca A. Puivino, Karen J. Vavra, Joe Falvo, Tracey M. Banks, Patricia G. Brake and Richard B.
  • Ciccarelli Gene expression, purification a nd characterization of recombinant human neutrophil collagenase. Gene 146, (1994) 297-301, prepared from this document with some modifications). Isolation of MMP-8 from the insoluble fraction was performed by metal chelate chromatography after dissolving in a denaturant (6M urea) by a conventional method. Subsequently, the denaturing agent (6M urea) was removed by dialysis, and at the same time, the enzyme was refolded to obtain active MMP-8.
  • DMEM Dulbecco's Modified Medium
  • FCS Fatal calf serum
  • C culture for 48hrs (5%) to make it Confluent.
  • Confluent cells are further cultured in DMEM without FCS (2nd).
  • TPA 50 ng / ml Phorbo® 12-myristate-13- in DMEM Get acetate
  • the TPA-treated culture medium was centrifuged (3000 rpm, 15 min), and the supernatant was concentrated to about 450 ml by ultrafiltration (UP-20, Toyo).
  • This concentrate is Gelatin- Sepharose, Cone anavalin A- Sepharose, then the MMP-9 fraction is dialyzed, concentrated by ultrafiltration (UP-20, Toyo), and adsorbed on Sephacryl S-200, Green A matrix. Separation from TIMP. Next, Procollagenase was activated with TPCK-Trypsin (Final cone. 3 ⁇ g / 50 ⁇ React. Mix)
  • MMP-12 was amplified from human placenta total RNA by RT-PCR with a catalytic domain ( 10 ° Phe to 263 Gly). This was cloned into an Escherichia coli expression vector pTrc99AHE into which a His tag and an enterokinase cleavage site were introduced, induced by IPTG (Isopropy ⁇ -D-thiogalactopyranoside), and expressed in the insoluble fraction. Isolation of MMP-12 from the insoluble fraction was performed by metal chelate chromatography (Ni Chelateing Sepharose) after dissolving in a denaturant (6M urea) by a conventional method. Subsequently, the denaturing agent (6M urea) was removed by dialysis, and at the same time, the enzyme was refolded to obtain active MMP-12.
  • a catalytic domain 10 ° Phe to 263 Gly.
  • MMP-13 was prepared from mRNA from human cartilage-derived cancer cells SW1353 stimulated with IL-1 and TNF. Catalytic domain ( 1 () 4 Tyr to 267 Gly) was amplified by RT-PCR. This was cloned into an Escherichia coli expression vector pTrc99AHE into which a His tag and an enterokinase cleavage site were introduced, and induced by IPTG (Isopropyl- ⁇ -D-thiogalactopyranoside), and expressed in the insoluble fraction. MMP-13 was isolated by metal chelate chromatography (Ni Chelateing Sepharose) after dissolving in a denaturant (6M urea) by a conventional method. Subsequently, the denaturant (6M urea) was removed by dialysis, and at the same time, the enzyme was refolded to obtain active solid P-13.
  • Catalytic domain 1 () 4 Tyr to 267 Gly
  • Test Example 2 Method for Measuring Enzyme Inhibitory Activity of Various MMPs
  • the enzyme activity measurement method of MMP is as follows. According to the method. Substrate: MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A Pr (DNP) —Ala—Arg—NH is Pep tide Institute ⁇ Inc. Osa
  • Inhibitor activity consists of the following four assays for one compound (inhibitor).
  • Substrate synthetic substrate
  • enzyme enzyme
  • inhibitor inhibitor
  • IC indicates the concentration at which the inhibition (%) force becomes 0%.
  • Inhibitory activity values for MMP-2, MMP-8, MMP-9, MMP-12, and MMP-13 measured by the above method are shown in Tables 25-26.
  • the proximal part of the tibia was collected. After staining the articular cartilage surface with india ink (manufactured by Kuretake), the cartilage surface was photographed with a digital camera (manufactured by Nikon). As a result of scoring and evaluating the progress of OA lesions using the images of the knee joint surface, the inhibition rate of compound (II 3) was 56.9% and the inhibition rate of compound ( ⁇ -11) was 77.2%. there were.
  • a granule containing the following ingredients is produced.
  • a powder for capsule filling containing the following components is produced.
  • a tablet containing the following ingredients is produced.
  • An aerosol solution is prepared containing the following ingredients:
  • Propellant 22 (Chlorodifluoromethane) 74. 00
  • the intravenous formulation is manufactured as follows:
  • Solutions of the above components are usually administered intravenously to the patient at a rate of 1 ml per minute.
  • a transdermal formulation containing the following ingredients is produced.
  • a compound represented by the formula (I) is dispersed in isopropyl myristate, mixed with an acrylic pressure-sensitive adhesive (for example, -sol), and attached to a sticking support to obtain a transdermal preparation.
  • an acrylic pressure-sensitive adhesive for example, -sol
  • the sulfonamide derivative having MMP-13 selective inhibitory activity of the present invention is useful as a pharmaceutical for the treatment or prevention of diseases associated with MMP-13, particularly osteoarthritis.

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Abstract

　【課題】　ＭＭＰ－１３の活性を阻害し得るならば、その活性に起因または関連する病態、特に変形性関節症（ＯＡ）の改善、あるいは進行の防止に大きく寄与すると考えられることから、ＭＭＰ－１３阻害剤の開発が望まれている。 　【解決手段】　一般式（Ｉ）： （式中、Ｚは、１、４－フェニレン等；Ｒ１は、ヒドロキシ等；Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル等；Ｒ１２は、水素原子；またはＲ２およびＲ１２は一緒になって、隣接する炭素原子と共に環を形成してもよい；Ｒ３は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル等；Ｒ４は、ハロゲン、低級アルキル等；ｍは、０、１、または２；Ｘは、単結合、－Ｃ≡Ｃ－等；Ｙは、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチル等；）で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。

Description

MMP _ 13を選択的に阻害するスルホンアミド誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、 MMP— 13を選択的に阻害するスルホンアミド誘導体に関する。
背景技術
[0002] 細胞外マトリックスは、コラーゲン、フイブロネクチン、ラミニン、プロテオダリカン等か ら構成され、組織支持機能、細胞の増殖、分化、接着等の役割を持つ。細胞外マトリ ッタスの分解には、活性中心に金属イオンを含むプロテアーゼであるメタ口プロテア ーゼ、特にマトリックスメタ口プロテアーゼ（MMP)が関与している。 MMPには MMP — 1 (1型コラゲナーゼ)から MMP— 23まで多くのファミリーが報告され、本来の生理 条件下では成長、組織改革等に作用している。しかし、組織破壊や繊維化を伴う各 種病態 (変形性関節炎、関節リウマチ、角膜潰瘍、歯周病、腫瘍の転移又は浸潤、ゥ ィルス感染症 (HIV感染症)）では病態の進行と前記酵素の発現 (活性)上昇が相関 して 、ることが報告されて 、る。
MMP阻害作用を有するスルホンアミド誘導体が、特許文献 1、特許文献 2、特許文 献 3および非特許文献 1等に記載されている。
MMP— 12阻害作用を有し、置換基としてナフチル基を有するスルホンアミド誘導 体力 特許文献 4に記載されている。
置換基としてナフチル基を有するチアゾールまたはォキサゾールスルホンアミド誘 導体が、特許文献 5に記載されている。
置換基としてナフチル基を有するチアゾールまたはォキサゾールスルホンアミド誘 導体が、特許文献 6に記載されている。
ァグリカナーゼ阻害作用を有し、置換基としてナフチル基を有するスルホンアミド誘 導体が特許文献 7に記載されて 、る。
ァグリカナーゼ阻害作用および MMP— 13阻害作用を有するスルホンアミド誘導体 が特許文献 8に記載されて 、る。
特許文献 1：国際公開第 97Z27174パンフレット 特許文献 2：国際公開第 99Z04780パンフレット
特許文献 3 :国際公開第 OOZ15213パンフレット
特許文献 4:国際公開第 01Z83431パンフレット
特許文献 5：国際公開第 02Z28844パンフレット
特許文献 6 :国際公開第 01Z83461パンフレット
特許文献 7 :国際公開第 03Z080042パンフレット
特許文献 8：特開 2000 - 319250号公報
非特許文献 1：田村嘉則ら、ジャーナル ォブ メデイシナル ケミストリー（J. Med. Ch em.) 1998年、第 41卷、第 4号、 p.640- 649
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] MMP— 13の活性を阻害し得るならば、その活性に起因または関連する病態、特 に変形性関節症 (OA)の改善、あるいは進行の防止に大きく寄与すると考えられるこ とから、 MMP— 13阻害剤の開発が望まれている。
課題を解決するための手段
[0004] 本発明者らは以上の点に鑑み、鋭意検討を重ねた結果、ある種の新規なビアリー ルスルホンアミド誘導体力 MMP— 13選択的阻害活性を示すことを見出し、以下の 発明を完成した。
発明の効果
[0005] 本発明は、 1)一般式 (I) :
[化 1]
Figure imgf000004_0001
(式中、 Zは、 1、 4 フエ-レンまたはチォフェン一 2、 5 ジィル；
R1は、ヒドロキシ、低級アルキルォキシ、または NHOH ;
R2は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいァラル キル、置換されていてもよいへテロアリールアルキル、置換されていてもよいァリール 、または置換されていてもよいへテロアリール；
R12は、水素原子;または
R2および R12は一緒になつて、隣接する炭素原子と共に、 5〜6員の非芳香族炭素環 または 5〜6員の非芳香族複素環を形成してもよ ヽ；
R3は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいァラル キル、または置換されていてもよいへテロアリールアルキル、置換されていてもよいァ リール、または置換されていてもよいへテロアリール；
R4は、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケ-ル、低級アルキ-ル、 低級アルキルォキシ、低級アルケニルォキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキ ル、ハロ低級アルキルォキシ、ハロ低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級ァ ルキル、カルボキシ、低級アルキルォキシカルボ-ル、低級アルキルスルホ -ル、ァ シル、ァシルォキシ、ニトロ、シァ入置換されていてもよいアミ入または置換されてい てもよ ヽァミノカルボ-ル；
mは、 0、 1、または 2 ;
Xは、単結合、 CH CH―、 一 CH = CH―、 一 C≡C―、 - (CH ) p1 -C≡C- ,
2 2 2
一 X1 - C ( = 0) - N (R5) -、 一 X2 - N (R6) - C ( = 0) -、 一 X3— 0—X4 -、 一 SO -N (R9) 一、または N (R10) -C ( = 0) -N (R ) - ;
2
X1および X2はそれぞれ独立して単結合、 CH = CH—、または一 C≡C—； X3および X4はそれぞれ独立して単結合または—（CH ) p2- :
2
R5、 R6、 R9、 R10,および R11はそれぞれ独立して、水素原子または低級アルキル； P1および P2はそれぞれ独立して、 1から 5の整数；
Yは、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、置換さ れて!、てもよ!/、非芳香族炭素環基、または置換されて 、てもよ!、非芳香族複素環基 ただし、 R2がイソプロピルまたはべンジルであり、 Xが単結合の時、 Yは非置換フエ- ルではなく； R2がメチルまたはイソプロピルであり、 Xが単結合の時、 Yは非置換ナフ チルではなく； R2がべンジルであり、 Xが— C≡C—の時、 Yは非置換ナフチルではな い)で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、また はそれらの溶媒和物、に関する。
さらに詳しくは、以下の 2)〜34)に関する。
2)—般式 (Π) :
[化 2]
Figure imgf000006_0001
[式中、 R1 、 Z、および mは 1)と同意義;
Y1は、式：
[化 3]
Figure imgf000006_0002
(式中、 R7は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルォキシ、シクロアルキル、低級 ァルケニル、低級アルキニル、低級アルケニルォキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級 アルキル、ハロ低級アルキルォキシ、ハロ低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低 級アルキル、力ルポキシ、低級アルキルォキシ力ルポ-ル、低級アルキルスルホ-ル 、ァシル、ァシルォキシ、メルカプト、ニトロ、シァ入置換されていてもよいァミノ、置換 されていてもよいアミノカルボ-ル、置換されていもよぃァリール、置換されていてもよ いへテロァリール、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいァラ ルキルォキシ、低級アルキルォキシ低級アルキル、置換されていてもよいァリールォ キシ低級アルキル、置換されていてもよいウレイド、置換されていてもよいピロリジ- ル、置換されていてもよいモルホリニル、または置換されていてもよいピペリジル；
R8は、水素原子または低級アルキル；
n2〜n16はそれぞれ独立して、 0から 3の整数；
ただし、 R2がメチルまたはイソプロピルの時、 n2は 1から 3の整数）]で示される 1)記載 の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの 溶媒和物。
Y1が縮合環である場合は、結合可能な ヽずれの環構成原子と Y1が結合するベン ゼン環が結合を生成し得る。また、 Y1上の置換基である R7においても、いずれの結 合可能な環構成原子に置換し得る。
3)—般式 (III) :
[化 4]
Figure imgf000007_0001
[式中、
Figure imgf000007_0002
R12、 Z、および mは 1)と同意義;
Y2は、式：
Figure imgf000008_0001
(式中、 R7、 R8、および!!1〜 n16は、 2)と同意義；
ただし、 R2がベンジルの時、 n2は 1から 3の整数）]で示される 1)記載の化合物、その 光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
Y2が縮合環である場合は、結合可能な!/ヽずれの環構成原子と Y2が結合する炭素 原子が結合を生成し得る。また、 Y2上の置換基である R7においても、いずれの結合 可能な環構成原子に置換し得る。
4)一般式 (IV) :
[化 6]
Figure imgf000008_0002
[式中、 R\ R2、 R3、 R4、 R12、 Z、および mは 1)と同意義；
Y3は、式：
Figure imgf000009_0001
(式中、 R7、 R8、および！!1〜 n16は、 2)と同意義) ]で示される 1)記載の化合物、その 光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
Y3が縮合環である場合は、結合可能ないずれの環構成原子と Y3が結合する—（C H ) p—基が結合を生成し得る。また、 Y3上の置換基である R7においても、いずれの
2
結合可能な環構成原子に置換し得る。
5)—般式 (V) :
[化 8]
Figure imgf000009_0002
(式中、 R R2、 R°、 R4、 R6、 R12、 X2、 Z、および mは 1)と同意義;ならびに Y3は 4)と 同意義)で示される 1)記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許 容される塩、またはそれらの溶媒和物。
6)—般式 (VI) :
[化 9]
(VI)
Figure imgf000010_0001
(式中、
Figure imgf000010_0002
R2、 R3、 R4、 R6、 Ri2、 X1、 Z、および mは 1)と同意義；ならびに Y3は 4)と 同意義)で示される 1)記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許 容される塩、またはそれらの溶媒和物。
7)—般式 (VII) :
[化 10]
Figure imgf000010_0003
(式中、
Figure imgf000010_0004
R2、 R3、 R4、 R12、 X°、 X4、 Z、および mは 1)と同意義;ならびに Y3は 4)と 同意義)で示される 1)記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許 容される塩、またはそれらの溶媒和物。
8)—般式 (VIII) :
[化 11]
Figure imgf000010_0005
(式中、
Figure imgf000010_0006
R12、 Z、および mは 1)と同意義;ならびに Y3は 4)と同意 義)で示される 1)記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容され る塩、またはそれらの溶媒和物。
9)一般式 (IX) :
[化 12]
Figure imgf000011_0001
(式中、 R R2、 R3、 R4、 R10,尺11、 R12、 Z、および mは 1)と同意義;ならびに Y3は 4) と同意義)で示される 1)記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許 容される塩、またはそれらの溶媒和物。
10)—般式 (X) :
[化 13]
Figure imgf000011_0002
(式中、 R\ R2、 R3、 R4、 R12、 Z、および mは 1)と同意義;ならびに Y3は 4)と同意義) で示される 1)記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される 塩、またはそれらの溶媒和物。
11)一般式 (XI) :
[化 14]
Figure imgf000011_0003
(式中、 R\ R2、 R3、 R4、 R12、 Z、および mは 1)と同意義;ならびに Y3は 4)と同意義） で示される 1)記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される 塩、またはそれらの溶媒和物。
12) 1^がヒドロキシである 1)〜 11)のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、も しくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
13) R2が水素原子、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、 s—ブ チル、イソブチル、 tーブチル、ヒドロキシメチル、 1ーヒドロキシェチル、 2—ヒドロキシ ェチル、カルボキシメチル、カルボキシェチル、メチルォキシメチル、メチルチオメチ ル、 2—メチルチオェチル、フエ-ル、 4 ヒドロキシフエ-ル、 4 フルオロフェニル、
4 メチルォキシフエニル、ベンジル、 4ーヒドロキシベンジル、インドールー 3—ィルメ チル、チアゾールー 4 ィルメチル、カルボキシメチルォキシベンジル、またはシクロ プロピノレメチノレであり、
R12が水素原子である；または、
R2および R12が隣接する炭素と一緒に式：
[化 15]
Figure imgf000012_0001
で示される環を形成してもよい、 1)〜12)のいずれかに記載の化合物、その光学活 性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
14) R2がメチル、イソブチル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、 4 フルオロフェニ ル、 4 メチルォキシフエ-ル、ベンジル、またはシクロプロピルメチルである 1)〜13
)のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される 塩、またはそれらの溶媒和物。
15)∑が1、 4 フエ-レンである 1)〜 14)のいずれかに記載の化合物、その光学活 性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
16) Ζがチォフェン 2、 5 ジィルである 1)〜14)のいずれかに記載の化合物、そ の光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
17) R4がハロゲンであり、 mが 0または 1である 1)〜16)のいずれかに記載の化合物 、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物
18) m力^である 1)〜17)のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそ れらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
19) Y2が式：
[化 16]
Figure imgf000013_0001
(式中、 R7および n2は 2)と同意義）
で表される基である 3)および 12〜18)のいずれかに記載の化合物、その光学活性 体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
20)Y2が式：
[化 17]
Figure imgf000013_0002
(式中、 R7は低級アルキルォキシ）
で表される基である 3)および 12〜18)のいずれかに記載の化合物、その光学活性 体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
21)Υ3が式：
[化 18]
Figure imgf000013_0003
(式中、 R7、 n\および n2は 2)と同意義）
で表される基である 4〜18)のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくは それらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
22)Y3が式：
[化 19]
Figure imgf000013_0004
(式中、 R7および η2は 2)と同意義）
で表される基である 4〜18)のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくは それらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
23)Y3が式：
[化 20]
Figure imgf000014_0001
(式中、 R7は 2)水素原子または低級アルキルォキシ）
で表される基である 4〜18)のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくは それらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
24) X2が単結合であり、 R6が水素原子である 5)および 12〜18)のいずれかに記載 の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの 溶媒和物。
25) Χ1が単結合であり、 R6が水素原子である 6)および 12〜18)のいずれかに記載 の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの 溶媒和物。
26) Χ3が単結合であり、 X4が— CH—であるか、または X3が— CH—であり、 X4が
2 2
単結合である、 7)および 12〜18)のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、も しくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
27) R9が水素原子である 8)および 12〜18)のいずれかに記載の化合物、その光学 活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
28) R1C)が水素原子であり、 R11が水素原子である 9)および 12〜18)のいずれかに記 載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれら の溶媒和物。
29) R3が水素原子である 1)〜28)のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、も しくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
30) 1)〜29)のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
31) 1)〜29)のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する MMP— 13阻 害剤。 32) 1)〜29)の 、ずれかに記載の化合物を有効成分として含有する変形性関節症 治療剤。
33) 1)〜29)のいずれかに記載の化合物の治療上の効果を示す量を人を含む哺乳 動物に投与することからなる、哺乳動物の MMP— 13に起因または関連する疾患を 治療する方法。
34) MMP - 13に起因または関連する疾患を治療するための医薬を製造するため の 1)〜29)の 、ずれかに記載の化合物の使用。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「低級アルキル」 なる用語は、炭素原子数 1〜8の直鎖または分枝鎖の 1価の炭化水素基を包含する 。例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 s— ブチノレ、 tーブチノレ、 n—ペンチノレ、イソペンチノレ、 neo—ペンチノレ、 n—へキシノレ、ィ ソへキシル、 n—ヘプチル、 n—ォクチル等が挙げられる。好ましくは、 C1〜C6アル キルが挙げられる。さらに好ましくは、 C1〜C3アルキルが挙げられる。
本明細書中、「シクロアルキル」とは、炭素原子数が 3〜8個であるシクロアルキルを 包含する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、 シクロへプチル、シクロォクチルが挙げられる。好ましくは C3〜C6シクロアルキルが 挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「低級ァルケ-ル 」とは、炭素原子数が 2〜8個であり、 1個もしくは 2個以上の二重結合を有する、直鎖 または分枝鎖の 1価の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、ァリル、プロべ-ル、 クロトニル、イソペンテ-ル、種々のブテニル異性体等が挙げられる。好ましくは、 C2 〜C6アルケ-ルが挙げられる。さらに好ましくは、 C2〜C4アルケ-ルが挙げられる 本明細書中、「シクロアルケ-ル」とは、炭素原子数が 3〜8個であり、環内に 1個も しくは 2個以上の二重結合を有する、シクロアルケ-ルを包含する。例えば、シクロプ ロぺニノレ、シクロブテニノレ、シクロペンテ二ノレ、シクロへキセニノレ、シクロへプテニノレ、 シクロオタテュルが挙げられる。好ましくは C3〜C6シクロアルケ-ルが挙げられる。 本明細書中、「低級アルキニル」とは、炭素原子数が 2〜8個であり、 1個もしくは 2 個以上の三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の 1価の炭化水素基を包含し、二重 結合を有していてもよい。例えば、ェチュル、 2 プロビュル、 3 ブチュル、 4 ペン チニル、 5—へキシュル、 6—へプチ-ル、 7—ォクチ-ル等が挙げられる。好ましく は、 C2〜C6アルキ-ルが挙げられる。さらに好ましくは、 C2〜C4アルキ-ルが挙げ られる。
本明細書中、「シクロアルキ-ル」とは、炭素原子数力 〜8個であり、環内に 1個も しくは 2個以上の二重結合を有する、シクロアルキニルを包含する。例えば、シクロブ チニノレ、シクロペンチニル、シクロへキシニノレ、シクロへプチニル、シクロォクチニルが 挙げられる。好ましくは C3〜C6シクロアルケ-ルが挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「ァリール」とは、 単環状芳香族炭化水素基または 2個な ヽし 3個の芳香環が縮合して ヽる縮合環状芳 香族炭化水素基を包含する。例えば、フエニル、 1 ナフチル、 2—ナフチル、アント リル等が挙げられる。
R2における「ァリール」としてはフエ-ルが好ましい。
R3における「ァリール」としてはフエ-ルが好ましい。
R7における「ァリール」としてはフエ-ルが好ましい。
Yにおける「ァリール」としてはフエ-ルまたはナフチルが好まし 、。
本明細書中、「ナフチル」とは、 1—ナフチルおよび 2—ナフチルを包含する。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「ァラルキル」とは 、前記「低級アルキル」に前記「ァリール」が 1またはそれ以上置換したもので、これら は可能な全ての位置で置換しうる。例えば、ベンジル、フエ-ルェチル（例えば、 2— フエ-ルェチル等）、フエ-ルプロピル（例えば、 3—フエ-ルプロピル等）、ナフチル メチル (例えば、 1—ナフチルメチル、 2—ナフチルメチル等）、アントリルメチル (例え ば、 9—アントリルメチル等）、ビフエ-ルメチル (例えば、 4—ビフエ-ルメチル等）等 が挙げられる。好ましくは、ベンジル、フエ-ルェチルが挙げられる。
R2における「ァラルキル」としては、フエニル C1〜C6アルキルおよびナフチル Cl〜 C6アルキルが好ましい。さらに好ましくは、フエ-ル C1〜C3アルキルおよびナフチ ル C1〜C3アルキルが挙げられる。例えば、ベンジル、フエ-ルェチル、 1 ナフチ ルメチル、 2—ナフチルメチルが挙げられる。
R3における「ァラルキル」としてはフエ-ル C1〜C3アルキルが好ましい。特に、ベン ジルが好ましい。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「ヘテロァリール」 とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に 1個以上含む 5 〜6員の芳香環を包含し、これはシクロアルキル、ァリール、非芳香族複素環、もしく は他のへテロアリールと縮合していてもよぐこれらは可能な全ての位置で縮合しうる 。例えば、ピロリル（例えば、 1 ピロリル、 2 ピロリル、 3 ピロリル）、フリル（例えば 、 2 フリル、 3 フリル）、チェ-ル（例えば、 2 チェ-ル、 3 チェ-ル）、イミダゾリ ル (例えば、 2 イミダゾリル、 4 イミダゾリル）、ピラゾリル (例えば、 1 ピラゾリル、 3 ピラゾリル）、イソチアゾリル (例えば、 3—イソチアゾリル）、イソォキサゾリル (例えば 、 3 イソォキサゾリル）、ォキサゾリル (例えば、 2—ォキサゾリル）、チアゾリル (例え ば、 2 チアゾリル）、ピリジル（例えば、 2 ピリジル、 3 ピリジル、 4 ピリジル）、ピ ラジュル（例えば、 2 ピラジュル）、ピリミジ -ル（例えば、 2 ピリミジ -ル、 4 ピリミ ジニル）、ピリダジニル (例えば、 3 ピリダジニル）、テトラゾリル (例えば、 1H—テトラ ゾリル）、ォキサジァゾリル（例えば、 1, 3, 4—ォキサジァゾリル）、チアジアゾリル（例 えば、 1, 3, 4ーチアジアゾリル）、インドリジ-ル（例えば、 2 インドリジ -ル、 6—ィ ンドリジ -ル）、イソインドリル (例えば、 2—イソインドリル）、インドリル (例えば、 1—ィ ンドリル、 2 インドリル、 3 インドリル）、インダゾリル（例えば、 3 インダゾリル）、プ リニル (例えば、 8 プリ-ル）、キノリジ -ル（例えば、 2 キノリジ -ル）、イソキノリル（ 例えば、 3—イソキノリル）、キノリル (例えば、 2 キノリル、 5 キノリル）、フタラジュル (例えば、 1 フタラジュル）、ナフチリジニル (例えば、 2—ナフチリジ-ル）、キノキサ -ル（例えば、 2—キノキサ-ル）、キナゾリ-ル（例えば、 2—キナゾリ-ル）、シンノリ -ル（例えば、 3 シンノリ-ル）、プテリジ-ル（例えば、 2 プテリジ-ル）、カルバゾ リル（例えば、 2—カルバゾリル、 3—カルバゾリル）、フエナントリジ-ル（例えば、 2— フエナントリジ -ル、 3 フエナントリジ-ル）、アタリジ-ル（例えば、 1—アタリ-ジル、 2—アタリ-ジル）、ジベンゾフラ-ル（例えば、 1ージベンゾフラ -ル、 2—ジベンゾフ ラ -ル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、 2—べンゾイミダゾリル）、ベンゾイソキサゾリル（ 例えば、 3 べンゾイソキサゾリル）、ベンゾォキサゾリル（例えば、 2 べンゾォキサゾ リル）、ベンゾォキサジァゾリル（例えば、 4一べンゾォキサジァゾリル）、ベンゾィソチ ァゾリル（例えば、 3 べンゾイソチアゾリル）、ベンゾチアゾリル（例えば、 2 べンゾ チアゾリル、 5—べンゾチアゾリル）、ベンゾフリル（例えば、 3—べンゾフリル）、ベンゾ チェニル（例えば、 2—べンゾチェ-ル）等が挙げられる。
R2における「ヘテロァリール」としては、インドリル、イミダゾリル、フリル、チェ-ル等 が好ましい。
R3における「ヘテロァリール」としては、ピリジル、チェ-ル、フリル、イミダゾリル等が 好ましい。
Yにおける「ヘテロァリール」としては、ピリジル、チェニル、フリル、インドリル、ベン ゾチェ-ル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、カルバゾリル、キノ リル等が好ましい。
本明細書中、「ヘテロァリールアルキル」とは、前記「低級アルキル」の任意の位置 に前記「ヘテロァリール」が 1または 2以上置換したもので、これらは可能な全ての位 置で置換しうる。例えば、ォキサゾリルメチル (例えば、 2 ォキサゾリルメチル、 4ーォ キサゾリルメチル）、チアゾリルメチル（例えば、 2 チアゾリルメチル、 4 チアゾリルメ チル）、ォキサゾリルェチル（例えば、 5 ォキサゾリルー 2 ェチル）、チアゾリルェ チル（例えば、 5 チアゾリルー 2 ェチル）、ベンゾォキサゾリルメチル（例えば、ベ ンゾォキサゾ一ルー 2—ィルメチル）、ベンゾチアゾリルメチル（例えば、ベンゾチアゾ 一ルー 2 ィルメチル）、インドリルメチル（例えば、インドールー 3 ィルメチル）、イミ ダゾリルメチル (例えば、 4 イミダゾリルメチル）、インダゾリルメチル (例えば、 1ーィ ンダゾリルメチル）、ベンゾトリァゾリルメチル（例えば、 1—ベンゾトリアゾリルメチル）、 ベンゾキノリルメチル（例えば、 2—べンゾキノリルメチル）、ベンゾイミダゾリルメチル（ 例えば、ベンゾイミダゾールー 2—メチル）、ピリジルメチル（例えば、 4 ピリジルメチ ル）、フリルメチル（例えば、フラン 2—ィルメチル）、チェ-ルメチル（例えば、チォ フェン 2—ィルメチル)等が挙げられる。
R2における「ヘテロァリールアルキル」としては、インドリルメチル（例えば、インドー ルー 3—ィルメチル）、イミダゾリルメチル（例えば、イミダゾールー 5—ィルメチル）、ベ ンゾォキサゾリルメチル（例えば、ベンゾォキサゾールー 2—ィルメチル）、ベンゾチア ゾリルメチル（例えば、ベンゾチアゾールー 2—ィルメチル）、ベンズイミダゾリルメチル (例えば、ベンゾイミダゾールー 2—ィルメチル）、チェ-ルメチル（例えば、チォフエ ン 2 ィルメチル）、チアゾリルメチル（例えば、 2 チアゾリルメチル、 4 チアゾリ ルメチル）等が挙げられる。
R3における「ヘテロァリールアルキル」としては、インドリルメチル（例えば、インドー ルー 3—ィルメチル）、イミダゾリルメチル（例えば、イミダゾールー 5—ィルメチル）、チ ェ-ルメチル（例えば、チォフェン 2—ィルメチル）、チアゾリルメチル（例えば、 2— チアゾリルメチル、 4 チアゾリルメチル）、ピリジルメチル等が挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「非芳香族炭素環 基」なる用語は、シクロアルキル、シクロアルケ-ルもしくはシクロアルキ-ルまたはそ れらが前記「ァリール」と縮合した環式基を包含する。例えば、シクロペンチル、シクロ へキシル、インダニル、テトラヒドロナフチル等が挙げられる。
R2および R12が一緒になつて隣接する炭素と共に 5〜6員の非芳香族炭素環を形 成する場合における「非芳香族炭素環」としては、シクロアルカン、シクロアルケンもし くはシクロアルキンが挙げられる。シクロペンタン、シクロへキサン等が好ましい。 本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「非芳香族複素環 基」なる用語は、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に 1個 以上含む非芳香族の 5〜7員環もしくはそれらが 2個以上縮合した環基、または前記 「環」が前記「ァリール」と縮合した環基を包含する。例えば、ピロリジ -ル (例えば、 1 ピロリジ -ル、 2 ピロリジ -ル）、ピロリニル（例えば、 3 ピロリニル）、イミダゾリジ -ル (例えば、 2—イミダゾリジ -ル）、イミダゾリ-ル (例えば、イミダゾリニル）、ビラゾリ ジ-ル（例えば、 1—ビラゾリジ -ル、 2—ビラゾリジ-ル）、ビラゾリ-ル（例えば、ビラ ゾリ-ル）、ピペリジル（例えば、ピペリジ入 2—ピペリジル）、ピペラジ-ル（例えば、 1 —ピぺラジュル）、インドリ-ル (例えば、 1—インドリ-ル）、イソインドリ-ル (例えば、 イソインドリ-ル）、モルホリニル（例えば、モルホリノ、 3—モルホリニル）、テトラヒドロ キノリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロビラニル、 1, 3 ベンゾジォキソラニル、 1, 4 一べンゾジォキサ -ル、 1一べンゾォキソラ-ル等が挙げられる。 R2および R12が一緒になつて隣接する炭素と共に 5〜6員の非芳香族複素環を形 成する場合における「非芳香族複素環」としては、テトラヒドロピラン等が好ま 、。
[0015] 本明細書中、「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。好まし くは、フッ素、塩素、および臭素が挙げられる。
本明細書中、「低級アルキルォキシ」としては、メチルォキシ、ェチルォキシ、 n—プ 口ピルォキシ、イソプロピルォキシ、 n—ブチルォキシ、イソブチルォキシ、 s—ブチル ォキシ、 tーブチルォキシ、 n—ペンチルォキシ、 n—へキシルォキシ等が挙げられる 。好ましくは、 C1〜C6アルキルォキシが挙げられる。さらに好ましくは、 C1〜C3アル キルォキシが挙げられる。
本明細書中、「低級ァルケ-ルォキシ」としては、ビニルォキシ、ァリルォキシ、プロ ぺニルォキシ、 3—ブテニルォキシ、 2—ブテニルォキシ（クロトニルォキシ、イソクロト 二ルォキシ）、 1—ブテュルォキシ、イソペンテ-ルォキシ等が挙げられる。 C2〜C3 ァルケ-ルォキシが好まし 、。
本明細書中、「低級アルキルチオ」としては、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチ ォ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、 s—ブチルチオ、イソブチルチオ、 tーブチルチオ 等が挙げられる。 C1〜C3アルキルチオが好ましい。
[0016] 本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「ハロ低級アルキ ル」なる用語は、前記「ハロゲン」によって 1〜8個所、好ましくは 1〜5個所置換された 前記「低級アルキル」を包含する。例えば、トリフルォロメチル、トリクロロメチル、ジフ ルォロェチル、トリフルォロェチル、ジクロロェチル、トリクロ口ェチル等が挙げられる。 好ましくは、前記「ハロゲン」によって 1〜5個所置換された C1〜C3低級アルキルが 挙げられる。特に好ましくは、トリフルォロメチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロ低級アルキルォキシ」としては、前記「ノヽロゲン」によって 1〜5個 所置換された C1〜C3低級アルキルォキシが好ましい。特に好ましくは、トリフルォロ メチルォキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロ低級アルキルチオ」としては、前記「ノヽロゲン」によって 1〜5個 所置換された C1〜C3低級アルキルチオが好ましい。特に好ましくは、トリフルォロメ チルチオが挙げられる。 本明細書中、「ヒドロキシ低級アルキル」なる用語は、ヒドロキシル基によって置換さ れた前記「低級アルキル」を包含する。例えば、ヒドロキシメチル、 1ーヒドロキシェチ ル、 2 ヒドロキシェチル、 1ーヒドロキプロピル、 2 ヒドロキプロピル、 3 ヒドロキシ プルピル等が挙げられる。好ましくは、ヒドロキシメチル、 1—ヒドロキシェチル、 2—ヒ ドロキシェチルが挙げられる。
本明細書中、「低級アルキルォキシカルボ-ル」としては、メチルォキシカルボ-ル 、ェチルォキシカルボニル、 n—プロピルォキシカルボニル、イソプロピルォキシカル ボニル等が挙げられる。
本明細書中、「低級アルキルスルホ -ル」としては、メチルスルホ -ル、ェチルスル ホニル等が挙げられる。好ましくはメチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ァラルキルォキシ」としては、フエ-ル C1〜C3アルキルォキシ、ナフ チル C1〜C3ォキシ等が挙げられる。好ましくはベンジルが挙げられる。
本明細書中、「低級アルキルォキシ低級アルキル」なる用語は、前期「低級アルキ ルォキシ」によって置換された前記「低級アルキル」を包含する。例えば、メチルォキ シメチル、ェチルォキシメチル、プロピルォキシメチル、 1ーメチルォキシェチル、 2— メチルォキシェチル、 1 メチルォキシプロピル、 2 メチルォキシプロピル、 3—メチ ルォキシプロピル等が挙げられる。好ましくは、メチルォキシメチルが挙げられる。 本明細書中、「ァリールォキシ低級アルキル」としては、フエ-ルォキシメチル、 1— フエニルォキシェチル、 2—フエニルォキシメチル、 1 ナフチルォキシメチル、 2— ナフチルォキシメチル等が挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「ァシル」なる用語 は、アルキル部分が前記「低級アルキル」であるアルキルカルボ-ルまたはァリール 部分が前記「ァリール」であるァリールカルボニルを包含する。例えば、ァセチル、プ 口ピオ-ル、ベンゾィル等が挙げられる。「低級アルキル」および「ァリール」は後述の 置換基によって置換されて 、てもよ 、。
本明細書中、「ァシルォキシ」としては、ァセチルォキシ、プロピオ-ルォキシ、ベン ゾィルォキシ等が挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「置換されていて もよ 、ァミノ」とは、ァミノまたは前記「低級アルキル」、前記「ァラルキル」、前記「へテ ロアリールアルキル」、もしくは前記「ァシル」で 1または 2個所置換されているアミノを 包含する。好ましくは、非置換アミ入または C1〜C6アルキル、フエ-ル C1〜C3ァ ルキル、ピリジル C1〜C3アルキル、 C1〜C6アルキルカルボ-ルおよびァリール力 ルポ二ルカ なる群力 選択される 1または 2個の置換基で置換されて 、るァミノが挙 げられる。例えば、アミ入メチルアミ入ジメチルアミ入ェチルメチルアミ入ジェチノレ アミ入ベンジルアミ入ァセチルアミ入ベンゾィルァミノ等が挙げられる。好ましくは アミ入メチルァミノ、ジメチルアミ入ェチルメチルアミ入ジェチルアミ入ァセチルァ ミノが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいアミノカルボ-ル」としては、非置換アミノカル ボ -ル、または C1〜C6アルキルで 1または 2個所置換されて!、てもよ!/ヽァミノカルボ ニルが好ましい。ァミノカルボニル、メチルァミノカルボニル、ジメチルァミノカルボ二 ル、ェチルメチルァミノカルボ-ル、ジェチルァミノカルボ-ル等が挙げられる。好ま しくは、ァミノカルボ-ル、ジメチルァミノカルボ-ルが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい低級アルキル」における置換基としては、低級 アルキルチオ、シクロアルキル、カルボキシ、低級アルキルォキシ、ヒドロキシ、メルカ プト、ハロゲン、ニトロ、シァ入低級アルキルォキシカルボ-ル、ハロ低級アルキル、 ハロ低級アルキルォキシ、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよいアミノカ ルボニル、ァシル、ァシルォキシ、置換基群 Aから選択される置換基で置換されてい てもよい非芳香族複素環基、ァリールォキシ、ァラルキルォキシ、低級アルキルスル ホニル、グァ-ジノ、ァゾ基、置換基群 Aカゝら選択される置換基で置換されていてもよ いウレイド、力ルバモイル等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で 1個以上置 換しうる。
置換基群 A：低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケ-ル、低級アルキ-ル、ヒ ドロキシ、低級アルキルォキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級ァルケ-ルォキ シ、ハロゲン、ニトロ、シァ入カルボキシ、低級アルキルォキシカルボ-ル、ハロ低級 アルキル、ハロ低級アルキルォキシ、ハロ低級アルキルチオ、置換されていてもよい アミ入置換されていてもよいアミノカルボ-ル、ァシル、ァシルォキシ、ァリール、へ テロアリール、非芳香族複素環、ァラルキル、低級アルキルスルホニル、グァ-ジノ、 ァゾ基、およびウレイド
R2における「置換されて 、てもよ 、低級アルキル」の置換基としては、低級アルキル ォキシ、低級アルキルチオ、シクロアルキル、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カル バモイル、メルカプトが好ましい。
R3における「置換されていてもよい低級アルキル」の置換基としては、ヒドロキシ、低 級アルキルォキシ、置換基群 Aから選択される置換基で置換されて 、てもよ 、非芳 香族複素環基が好ましい。
本明細書中、 R2および R3における「置換されていてもよいァリール」、「置換されて いてもよいへテロアリール」、「置換されていてもよいァラルキル」、および「置換されて いてもよいへテロアリールアルキル」における置換基としては、置換基群 Aから選択さ れる置換基で置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル 、低級アルキ-ル、ヒドロキシ、低級アルキルォキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、 低級ァルケ-ルォキシ、ハロゲン、ニトロ、シァ入カルボキシ、低級アルキルォキシ力 ルポ-ル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルォキシ、ハロ低級アルキルチオ、置 換されていてもよいアミ入置換されていてもよいアミノカルボ-ル、ァシル、ァシルォ キシ、置換基群 Aから選択される置換基で置換されていてもよいァリール、置換基群 A力 選択される置換基で置換されて 、てもよ 、ヘテロァリール、置換基群 Aから選 択される置換基で置換されて ヽてもよ ヽ非芳香族複素環、置換基群 Aから選択され る置換基で置換されていてもよいァラルキル、低級アルキルスルホ -ル、グァ-ジノ、 ァゾ基、または置換基群 Aから選択される置換基で置換されて 、てもよ 、ウレイド等 が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で 1個以上置換しうる。
置換基群 A：低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケ-ル、低級アルキ-ル、ヒ ドロキシ、低級アルキルォキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級ァルケ-ルォキ シ、ハロゲン、ニトロ、シァ入カルボキシ、低級アルキルォキシカルボ-ル、ハロ低級 アルキル、ハロ低級アルキルォキシ、ハロ低級アルキルチオ、置換されていてもよい アミ入置換されていてもよいアミノカルボ-ル、ァシル、ァシルォキシ、ァリール、へ テロアリール、非芳香族複素環、ァラルキル、低級アルキルスルホニル、グァ-ジノ、 ァゾ基、およびウレイド
R2における「置換されて 、てもよ ヽァリール」の置換基としては、ヒドロキシが好まし い。
R3における「置換されていてもよいァリール」の置換基としては、ヒドロキシ、低級ァ ルキルォキシ、ハロゲン、またはハロ低級アルキルが好ましい。
R2における「置換されて 、てもよ 、ヘテロァリール」の置換基としては、ヒドロキシま たはハロゲンが好ましい。
R3における「置換されて 、てもよ 、ヘテロァリール」の置換基としては、ヒドロキシ、 低級アルキルォキシ、ハロゲン、またはハロ低級アルキルが好ましい。
R2における「置換されていてもよいァラルキル」の置換基としては、ヒドロキシ、ハロ ゲン、ニトロ、低級アルキルォキシ、ハロ低級アルキル、またはカルボキシ低級アルキ ノレ才キシが好ましい。
R3における「置換されていてもよいァラルキル」の置換基としては、ヒドロキシ、低級 アルキルォキシ、ハロゲン、ハロ低級アルキル、または-トロが好ましい。
R2における「置換されて 、てもよ 、ヘテロァリールアルキル」の置換基としては、ノヽ ロゲンまたはヒドロキシが好まし 、。
R3における「置換されて 、てもよ 、ヘテロァリールアルキル」の置換基としては、ヒド 口キシ、低級アルキルォキシ、ハロゲン、またはハロ低級アルキルが好ましい。
R7における、「置換されていてもよいァリール」、「置換されていてもよいへテロアリー ル」、「置換されて 、てもよ 、ァリールォキシ」、「置換されて 、てもよ 、ァラルキルォキ シ」、「置換されて 、てもよ 、低級アルキルォキシ低級アルキル」、「置換されて!、ても よ!ヽァリールォキシ低級アルキル」、「置換されて 、てもよ 、ウレイド」、「置換されて！ヽ てもよいピロリジ-ル」、「置換されていてもよいモルホリニル」、および「置換されてい てもよぃピペリジル」における置換基としては、低級アルキル、シクロアルキル、低級 ァルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルォキシ、メルカプト、低級アル キルチオ、低級ァルケ-ルォキシ、ハロゲン、ニトロ、シァノ、カルボキシ、低級アルキ ルォキシカルボ-ル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルォキシ、ハロ低級アルキ ルチオ、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよいアミノカルボ-ル、ァシル 、ァシルォキシ、ァリール、ヘテロァリール、非芳香族複素環、ァラルキル、低級アル キルスルホ -ル、グァ-ジノ、ァゾ基、およびウレイドが挙げられる。
本明細書中、 Yにおける「置換されていてもよいァリール」、「置換されていてもよいへ テロアリール」、「置換されていてもよい非芳香族炭素環基」、および「置換されていて もよい非芳香族複素環基」における置換基としては、ハロゲン、低級アルキル、低級 アルキル才キシ、シクロアルキル、低級ァルケエル、低級アルキエル、低級ァルケ- ルォキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルォキシ、ハロ低 級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、メルカプト、カルボキシ、低級 アルキルォキシカルボ-ル、低級アルキルスルホ -ル、ァシル、ァシルォキシ、ニトロ 、シァ入置換されていてもよいアミ入置換されていてもよいアミノカルボ-ル、置換さ れていもよぃァリール、置換されていてもよいへテロアリール、置換されていてもよい ァリールォキシ、置換されていてもよいァラルキルォキシ、低級アルキルォキシ低級 アルキル、置換されていてもよいァリールォキシ低級アルキル、置換されていてもよ いウレイド、置換されていてもよいピロリジ -ル、置換されていてもよいモルホリニル、 置換されていてもよいピペリジルが挙げられる。これらは、全ての可能な位置で 1個以 上置換しうる。上記置換基のうち、「置換されていてもよいァリール」、「置換されてい てもよいへテロァリール」、「置換されていてもよいァリールォキシ」、「置換されていて もよ!/、ァラルキルォキシ」、「置換されて 、てもよ 、低級アルキルォキシ低級アルキル 」、「置換されて 、てもよ 、ァリールォキシ低級アルキル」、「置換されて 、てもよ 、ウレ イド」、「置換されて 、てもよ 、ピロリジ -ル」、「置換されて!、てもよ!/、モルホリニル」、 および「置換されていてもよいピベリジ-ル」における置換基としては、低級アルキル 、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルォキ シ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級ァルケ-ルォキシ、ハロゲン、ニトロ、シァノ 、カルボキシ、低級アルキルォキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキ ルォキシ、ハロ低級アルキルチオ、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよ ぃァミノカルボ-ル、ァシル、ァシルォキシ、ァリール、ヘテロァリール、非芳香族複 素環、ァラルキル、低級アルキルスルホ -ル、グァ-ジノ、ァゾ基、およびウレイドが 挙げられる。 [0021] 本発明化合物は MMP— 13に対して特異的な阻害活性を有することから、 MMP —13を起因とする疾患の治療または予防剤として有効に機能し得ることを見出した。 また、タンパク結合率が比較的低ぐ経口吸収性力 いば力りでなぐ毒性も低く医薬 品として優れている。
発明を実施するための最良の形態
[0022] 本発明化合物は、 W097/27174, WO00Z46189等に記載の方法および公知 の方法に従って合成することができる。以下に本発明化合物の合成方法として A法 〜C法を例示する。
(A法）
[化 21]
Figure imgf000026_0001
vi
(式中、 R2、 R3、
Figure imgf000026_0002
Y、および mは前記と同意義; R1Gはカルボキシル基の保護基； Hal1および Hal2はそれぞれ独立してハロゲン）
(第 1工程）
原料ィ匕合物の式 (ii)で示されるアミノ酸またはその酸付加塩 (例えば、塩酸塩、 P-ト ルエンスルホン酸塩、トリフルォロ酢酸塩）の一部のものは市販品として入手できる。 その他のものは実験化学講座 22卷、第 4版（日本化学会編）に記載のアミノ酸合成 法、 J. Med. Chem. 38, 1689-1700 (1995) Gary M. Ksander et. al.等に従って合成 できる。
また、スルホニル化試薬（例えば、スルホン酸ハロゲン化物）の一部のものは市販品 として入手可能であり、その他のものは新実験化学講座 14卷、 1787頁、（1978)、 Synt hesis 852-854 (1986) Tatsuo Hamada et. al.等に従って合成できる。 カルボキシル基の保護基としては、例えば、エステル（例えば、メチルエステル、 ter t ブチルエステル、ベンジルエステル）化されたカルボキシル基が挙げられる。これ らの保護基の脱離は、保護基に応じて酸 (例えば、塩酸、トリフルォロ酢酸)または塩 基 (例えば、水酸ィ匕ナトリウム等)の存在下に加水分解するか、または接触還元 (例え ば、 10%パラジウム-炭素触媒存在下)することによって実施される。
スルホ-ルイ匕反応の溶媒としては、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジォキ サン、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル、水もしくはそれら混合溶媒、または水不 溶性溶媒 (例えば、ベンゼン、ジクロロメタン）と上記溶媒との混合溶媒が挙げられる。 スルホ二ルイ匕反応に用いられる塩基は、トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン等 の有機塩基、または水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基等 である。反応温度は通常、氷冷〜室温である。尚、 R2および R4がスルホ二ルイ匕に障 害となる置換基 (例えば、ヒドロキシ、メルカプト、アミ入グァ-ジノ）を有する基である 場合に【ま、 Protective Groups in Organic synthesis, Theodora W ureen (Jonn Wiley & Sons)等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去すればよ い。
(第 2工程）
化合物（iii)をジメチルホルムアミド、トルエン、キシレン、ベンゼン、テトラヒドロフラン 等の溶媒中、パラジウム触媒 (例えば、 Pd(Ph P) C1等）、 2価の銅試薬 (例えば、 Cul
3 2 2
等）、有機塩基 (例えば、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン等）の存在下、 ェチュルベンゼン、ェチ-ルナフタレン等のェチュル基を有する、置換されていても よいフエニル、置換されていてもよいナフチル誘導体等を反応させることにより（菌頭 反応）、 目的とする化合物へと変換することができる。
反応温度は、室温〜 100°C、好ましくは室温〜 80°C、反応時間は、 3〜30時間、 好ましくは 10〜20時間である。置換されていてもよいフエ-ル、置換されていてもよ いナフチル誘導体が本反応の障害となる置換基を有する場合には、 Protective Grou ps in Organic synthesis, Theodora W Green (John Wiley & ¾ons)等【こ己载の方法で 予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去すればよい。
(第 3工程） 化合物 (iv)を、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジォキサン等の溶媒中、氷 冷下〜 80°C、好ましくは氷冷下〜室温でハロゲン化アルキル（例えば、ヨウ化メチル 、ヨウ化工チル等）やハロゲン化ァラルキル（例えば、ベンジルクロリド、ベンジルブ口 ミド等)等を加え、 3〜30時間、好ましくは 10〜20時間攪拌することにより目的の N— R3体を得ることができる。
(第 4工程）
化合物 (V)の保護基を、常法に従って脱保護することにより、式 (ΠΙ)で表される化 合物を合成することができる。
(B法）
[化 22]
Figure imgf000028_0001
(式中、 R2、 R3、 R Y、 m、 R10,および Hal1は前記と同意義）
A法第 2工程の代わりに、上記第 5工程を行い、さらに A法第 3工程および第 4工程 を行うことにより、式 (Π)で表される化合物を合成することができる。
(第 5工程）
化合物（iii)をジメチルホルムアミド、トルエン、キシレン、ベンゼン、テトラヒドロフラン 等の溶媒中、パラジウム触媒 (例えば、 Pd(Ph P)等）、塩基 (例えば、炭酸カリウム、
3 4
炭酸カルシウム、トリェチルァミン、ナトリウムメトキシド等）の存在下、フエ-ルポロン 酸、ナフチルボロン酸等の B(OH) (他に B(Et)等)基を有する、置換されていてもよい
2 2
フエニル、置換されていてもよいナフチル誘導体等と反応させることにより（鈴木反応 )、 目的とする化合物 (vii)へと変換することができる。
反応温度は、室温〜 100°C、好ましくは室温〜 80°C、反応時間は、 5〜50時間、 好ましくは 15〜30時間である。置換されていてもよいフエ-ル、置換されていてもよ いナフチル誘導体等が本反応の障害となる置換基を有する場合には、 Protective Gr oups in urganic Synthesis, Theodora W ureen (John Wilev & Sons)等【こ ΰ の方 法で予め保護し、望まし 、段階でその保護基を除去すればよ!、。
(C法）
[化 23]
Figure imgf000029_0001
(式中、 R2、 R3、 R4、 Y、 m、および R10は前記と同意義； Hal3はハロゲン; Zはァミノま たは力ノレボキシ； X2は CONH または NHCO—）
(第 6工程）
本工程は、上記第 5工程の方法に従って、鈴木反応を利用することにより行うことが できる。
(第 7工程）
化合物（X)を、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメチルスルホ キシド、ァセトニトリル、キシレン、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン等の溶媒中、塩 基 (例えば、トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、炭酸カリウム等）の存在下、ベン ゾイルクロリド等の酸ノ、ライド官能基 (他に活性エステル等)を有する置換されて ヽて もよ 、フエ-ル、置換されて 、てもよ 、ナフチル誘導体等またはァ-リン等のアミノ基 を有する置換されて 、てもよ 、フエニル、置換されて!、てもよ 、ナフチル誘導体等を 反応させることにより、 目的とする化合物 (xi)へと変換することができる。
反応温度は、氷冷下〜 100°C、好ましくは室温〜 60°C、反応時間は、 3〜30時間 、好ましくは 10〜25時間である。
さらに A法第 3工程および第 4工程を行うことにより、式 (V)および式 (VI)で表され る化合物を合成することができる。
変形性関節症およびアジュバント関節炎についての本発明化合物の治療効果は、 以下に示す方法によって効果を確認することができる。 A)変形性関節症
12週齢の雌性 Hartley系モルモット（日本チャールズリバ一）を用いて、 Meacockら の方法 (J. Exp. Path. 71: 279-293, 1990)に従い右側膝関節半月板および内側側 副靭帯切除を行い、モルモット変形性膝関節症モデルを作製する。手術翌日から溶 媒 0.5%メチルセルロース溶液、あるいは 30 mg/kgの化合物を 1日 1回、 10日間連日経 口投与する。
投与最終日の翌日、右側大腿骨遠位部および脛骨近位部を採取する。関節軟骨 表面を india ink (呉竹社製)で染色した後、軟骨表面をデジタルカメラ (ニコン社製 )で撮影する。脛骨内側部全体面積及び染色面積を画像解析ソフト (Win Roof, MIT AM CORPORATION製）により計測する。
(傷害領域 (％) =染色面積 Z全体面積 X 100)
また同様にして、 12週齢の雌性 NZW系ゥサギ（北山ラベス)または 12週齢の雌性 SD系ラット（日本クレア）を用いて 6週間連日経口投与することによつても、確認する ことができる。
[0026] B)アジュバント関節炎
7週齢の雌性 Lewisラット（日本チャールズリバ一社製）を用いて、 Fletcherらの方法（ J. Pharmacol. Exp. Ther. 284(2): 714-721)に従い牛酪死菌を右後肢足躕へ投与し ラットアジュバント関節炎モデルを作製する。投与翌日力も溶媒である 0.5%メチルセ ルロース溶液、あるいは 30mg/kgの被験化合物を 1日 1回経口投与する。投与 21日後 、後肢腫脹の程度を体積記録計 (塩野義社製)を用いて測定した後、脾臓および胸 腺を採取し重量を測定する。また、両後肢の X線撮影 (OHMIC社製)を行う。 X線像の 判定は関節破壊の程度により 0 (正常)力 3 (骨 ·軟骨完全破壊)までのスコアで盲検 法により行う。
[0027] 本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含す る。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。
「本発明化合物」という場合には、製薬上許容される塩、またはその溶媒和物も包 含される。例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属 (マグネシウム、カルシウム等）、アンモ-ゥム、有機塩基およびアミノ酸との塩、また は無機酸 (塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等）、および有機酸 (酢酸、クェン酸、マ レイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等）との塩が挙げら れる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
また、本発明化合物は特定の異性体に限定するものではなぐ全ての可能な異性 体 (例えば、光学活性体)やラセミ体を含むものである。
本発明化合物は後述する試験例の記載の通り、選択的かつ優れた MMP— 13阻 害活性を示す。
本発明化合物は、変形性関節症、関節リウマチ、アジュバント関節炎、歯周炎、肝 硬変、骨粗鬆症、骨吸収、歯肉炎、大腸直腸癌、扁平上皮癌、上皮細胞癌、前立腺 癌、卵巣癌、舌癌、子宮内膜癌、胃癌の治療剤として使用することができる。
本発明化合物を、上記の疾患の治療を目的としてヒトに投与する場合は、散剤、顆 粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、または注射剤、坐剤、経皮 吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本化合物の有効量 にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を 必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には、適当な担体 と共に滅菌処理を行って製剤とする。
投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、 成人に経口で投与する場合、通常 0. 1〜： LOOmgZkgZ日であり、好ましくは 1〜20 mg/kg/日である。
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明は これらにより限定されるものではない。
実施例
実施例中、以下の略号を使用する。
Me :メチノレ
Et:ェチル
Pr:プロピノレ
Bu:ブチル
Bn:ベンジノレ 26"Z'S 'SST-N '80 2·¾ '90· H 'LZSf-D- M
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D
元素分析 (C H N O S)として
22 22 2 4
計算値： C;64.37, H;5.40, N;6.82, S;7.81
実験値： C;64.33, H;5.43, N;6.62, S;7.46
[0034] 第 2工程
化合物（6) (278 mg, 0.550 mmol)のジメチルスルホキシド（4.2 mL)溶液に、室温で 1 mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1.4 mL)を加え、室温で一晩攪拌した。析出したナ トリウム塩を濾取し酢酸ェチルで洗浄した後、氷 2mol/L塩酸に注ぎ、酢酸ェチルと テトラヒドロフランで抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫 酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をアセトン Zへキサンから再結晶するこ とにより、融点 243-245 °Cの目的物（II-1 :210mg,収率 78%)を得た。
IR(KBr, V max cm"1) 3420, 1751 , 1652, 1594, 1527, 1490, 1325, 1158, 1089, 819 JH NMR (DMSO-d , δ ppm): 1.74-1.94 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 2.31—2.50 (m, 2H), 3
6
.93 (m, IH), 7.53-7.58 (m, 2H), 7.86—8.06 (m, 12H), 8.28 (d, J = 9.0 Hz, IH), 8.33 (s, IH), 12.81 (br s, IH)
[ a ] + 2.6 ± 0.9° (c = 0.501 , DMSO, 24 °C)
D
元素分析 (C H N O S)として
28 24 2 5
計算値： C;67.18, H;4.83, N;5.60, S;6.41
実験値： C;66.88, H;4.81 , N;5.67, S;6.32
実施例 3
[0035] [化 26]
Figure imgf000036_0001
第 1工程
化合物（7) (668 mg, 1.50 mmol)のテトラヒドロフラン（3 mL)とトルエン（3 mL)の混 合溶液に、 4-ァミノフエ-ルボロン酸（8) (246 mg, 1.80 mmol)と 2M炭酸ナトリウム水 溶液 (3 mL)をカ卩え、アルゴンガス雰囲気下にてよく脱気した。次いでテトラキストリフ ェ-ルホスフィンパラジウム（87 mg, 0.075 mmol)をカロえ、再度アルゴンガス雰囲気下 にてよく脱気し、 90 °Cで 6時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出し た。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥 後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロ口ホルム Z酢酸ェ チル =2Zlにて溶出する部分を集め、酢酸ェチル Zへキサンにて再結晶すること により、融点 148- 150での目的物（9) (423 mg,収率 68.7%)を得た。
IR(KBr, V max cm"1) 3462, 3374, 3285, 1742, 1589, 1330, 1310, 1158, 1092, 819 JH NMR (DMSO-d , δ ppm): 2.77 (dd, J = 8.7, 13.5 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 6.6, 13.5
6
Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08-7. 25 (m, 5H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.43 (br s, 1H)
[ a ] 6.5士 0.9° (c = 0.508, DMSO, 24 °C)
D
元素分析 (C H N O S)として
22 22 2 4
計算値： C;64.37， H;5.40, N;6.82, S;7.81
実験値： C;64.09， H:5.40, N:6.7 1， S:7.66 [0037] 第 2工程
化合物（9 ) (300 mg, 0.731 mmol)のテトラヒドロフラン（10 mL)溶液に氷冷下、 N-メ チルモルホリン（0.12 mL, 1.10 mmol)と塩化ベンゾィル（93ォ L, 0.804 mmol)を順次 加え、室温で 2時間攪拌した。反応液を氷— 2mol/L塩酸に注ぎ、酢酸ェチルとテトラ ヒドロフランで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウ ム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をテト ラヒドロフラン Zへキサンにて再結晶することにより、融点 253-255での目的物（10) ( 353 mg,収率 93.8%)を得た。
IR(KBr, V - max cm"1) 3277, 1742, 1651 , 1592, 1525, 1517, 1331 , 1156, 1094, 818 JH NMR (DMSO-d , δ ppm): 2.79 (dd, J = 9.0, 13.5 Hz, IH), 2.94 (dd, J = 6.3, 13.
6
5 Hz, IH), 3.36 (s, 3H), 3.99 (m, IH), 7.10-7.25 (m, 5H), 7.52-7.66 (m, 5H), 7.72- 7.80 (m, 4H), 7.91-8.02 (m, 4H), 8.54 (d, J = 9.0 Hz, IH), 10.42 (s, IH)
[ a ] 6.2士 0.9° (c = 0.500, DMSO, 24 °C)
D
元素分析 (C H N O S)として
29 26 2 5
計算値： C;67.69, H;5.09, N;5.44, S;6.23
実験値： C;67.45, H;5.14, N;5.49, S;6.25
[0038] 第 3工程
化合物（10) (310 mg, 0.602 mmol)のジメチルスルホキシド（5.4 mL)溶液に、室温 で lmol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1.81 mL)をカ卩え、室温で一晩攪拌した。析出した ナトリウム塩を濾取し酢酸ェチルで洗浄した後、氷— 2mol/L塩酸に注ぎ，酢酸ェチ ルとテトラヒドロフランで抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水 硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をアセトン Zへキサン力 再結晶す ることにより、融点 243-245での目的物（VI-1 , 242 mg,収率 80.3%)を得た。
IR(KBr, V max cm"1) 3420, 1751 , 1652, 1594, 1527, 1490, 1325, 1158, 1089, 819 1H NMR (DMSO-d , δ ppm): 2.74 (dd, J = 9.0, 13.5 Hz, IH), 2.96 (dd, J = 5.1 , 13.
6
5 Hz, IH), 3.91 (m, IH), 7.10-7.24 (m, 5H), 7.51-7.66 (m, 5H), 7.69-7.79 (m, 4H), 7.91-8.03 (m, 4H), 8.31 (d, J = 9.0 Hz, IH), 10.41 (s, IH), 12.74 (br s, IH)
[ a ] + 2.6 ± 0.9° (c = 0.501 , DMSO, 24 °C) 元素分析 (C H N O S)として
28 24 2 5
計算値： C;67.18, H;4.83, N;5.60, S;6.41
実験値： C;66.88, H;4.81, N;5.67, S;6.32
実施例 4
[0039] [化 27]
Figure imgf000038_0001
[0040] 第 1工程
化合物（11) (731 mg, 1.50 mmol)のジメトキシェタン（6 mL)とエタノール（1.5 mL) の混合溶液に、 4-カルボキシフヱ-ルポロン酸（12) (299 mg, 1.80 mmol)と 2M炭酸 ナトリウム水溶液 (3 mL)を加え、アルゴンガス雰囲気下にてよく脱気した。次いでテト ラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム（87 mg, 0.075 mmol)を加え、再度アルゴンガ ス雰囲気下にてよく脱気し、 90 °Cで一晩攪拌した。反応液を氷— 2mol/L塩酸に注ぎ 、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナ トリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロ口 ホルム Zメタノール =10Zlにて溶出する部分を集め、アセトン Ζへキサンにて再結 晶することにより、 目的物（13) (422 mg,収率 58.4%)を得た。
1H NMR (DMSO-d , δ ppm): 1.10 (s, 9H), 2.80 (dd, J = 7.8, 13.5 Hz, IH), 2.89 (d
6
d, J = 6.9, 13.5 Hz, IH), 3.9 0 (m, IH), 7.12-7.28 (m, 5H), 7.72-7.88 (m, 6H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.51 (d, J = 9.0 Hz, IH), 14.60 (br s, IH)
[0041] 第 2工程 9 m
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第 1工程
化合物（7) (500 mg, 1.12 mmol)のトルエン（5 mL)の混合溶液に、 4-ベンジロキシ ロン- 3-フルォロボロン酸（332 mg, 1.34 mmol)と 2M炭酸ナトリウム水溶液（1.1 mL)を 加え、アルゴンガス雰囲気下にてよく脱気した。次いでパラジウムアセテート（12.6 mg , 0.056 mmol)とトリフエ-ルホスフィン（29.2 mg, 0.168 mmol)をカ卩え、再度アルゴン ガス雰囲気下にてよく脱気し、 refluxで 5時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェ チルで抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付しトルエン Zアセトン =8Zlにて溶出する部分 ^め、アセトン Zへキサンにて再結晶すること により目的物（15) (453 mg,収率 78%)を得た。
IR(KBr, V max cm"1) 3275, 1742, 1594, 1342, 1217, 1093, 1093, 814
1H NMR (DMSO-d , δ ppm): 2.80 (dd, J = 7.8, 13.5 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 6.9, 13.
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5 Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 7.12-7.28 (m, 5H), 7.72-7.88 (m, 11H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.81 (br s, 1H)
[ a ] 6.9 ± 0.9° (c = 0.512, DMSO, 24 °C)
D
元素分析 (C H FNO S)として
29 26 5
計算値： C;67.04, H;5.04, F;3.66, N;2.70, S;6.17
実験値： C;67.24, H;5.14, F;3.69, N;2.71, S;6.28
[0044] 第 2工程
化合物（15) (431 mg, 0.830 mmol)のジメチルスルホキシド（6.3 mL)溶液に、室温 で 1 mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (2.1 mL)を加え、室温で一晩攪拌した。析出した
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[0054] [化 30]
Figure imgf000049_0002
[0055] [表 9]
Figure imgf000049_0004
[0056] [化 31]
Figure imgf000049_0003
[0057] [表 10]
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[0058] [化 32]
Figure imgf000050_0002
[0059] [表 11]
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]
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]
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]
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Figure imgf000055_0001
[0064] [化 33]
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[0065] [表 16]
Figure imgf000056_0001
[0066] [化 34]
Figure imgf000056_0002
[0067] [表 17]
Figure imgf000056_0004
[0068] [化 35]
Figure imgf000056_0003
[0069] [表 18]
Figure imgf000057_0001
[0070] [表 19]
Figure imgf000057_0002
[0071] [化 36] RA- -S-N * C02H
[0072] [表 20]
Figure imgf000058_0004
[0073] [化 37]
Figure imgf000058_0001
[0074] [表 21]
Figure imgf000058_0003
[0075] [化 38]
Figure imgf000058_0002
[0076] [表 22]
Figure imgf000059_0001
[0077] [化 39]
Figure imgf000059_0002
[0078] [表 23]
Figure imgf000059_0005
[0079] [化 40]
Figure imgf000059_0003
[0080] [表 24]
Figure imgf000059_0004
試験例 1 MMPの単離と精製
M MP— 2ίま Calbiochem— Novabiochem International, In より購入し 7こ。
MMP- 8は市販の Human Bone Marrow cDNAを用いて、 PCRによって Catalytic dom ain ( Phe〜262Gly)を増幅した。これを Hisタグ、ェンテロキナーゼ切断部位を導入した 大腸菌発現ベクター pTrc99Aにクローユングし、 IPTG (Isopropy卜 β - D- thiogalactopy ranoside)によって誘導発現を行ない、不溶性画分に発現した (Thau F. Ho, M. Walid Qoronfleh, Robertし. Wahl, Tnca A. Puivino, Karen J. Vavra, Joe Falvo, Tracey M . Banks, Patricia G. Brake and Richard B. Ciccarelli： Gene expression, purification a nd characterization of recombinant human neutrophil collagenase. Gene 146, (1994 ) 297-301,本資料を若干改変し調製した)。不溶性画分からの MMP-8の単離は、常 法により変性剤（6M尿素）に溶解した後、メタルキレートクロマトグラフィーにより単離 した。次いで、透析により変性剤（6M尿素）を除去すると同時に酵素のリフォールディ ングを行い、活性型 MMP- 8を得た。
MMP— 9ίま Y.Okada et al. (Yasunori Okada, Yukio Gonoji, Katsumi Naka, Katsuro T omita'Isao Nakanishi, Kazushi Iwata, Kyoko Yamashita'and Taro Hayakawa. Matrix metalloproteinase 9(92- kDa gelatinase/type IV collagenase) from HT1080 human fib rosarcoma cells. Purification and activation of the precursor and enzymic properties J.Biol.Chem 1992,267,21712- 21719)及びその他の方法 [1) Yasunori Okada, Tatsuhi sa Morodomi, Jan J.Enghild, ko Suzuki, Atsusni asui, Isao Nakanishi Guy salves en and Hideaki Nagase Matrix metalloproteinase 2 from human rhumatoid synovial fibr oblasts. Purification and activation of the precursor and enzymic prop erties. Eur.J.b iochem. 1990,194,721—730, 2)Robin V.Ward, Rosalind M.Hembry, John J.Reynolds and Gillian Murphy The purification of tissue inhibitor of metalloproteinase— 2 from i ts 72kDa progelatinase complex. Biochem.J 1991,278, 179- 187]を糸且み合わせて単 離、精製した。即ち、 Human fibrosarcoma ATCC HT1080を 10% Fatal calf serum ( FCS)を含む Dulbecco's ModifiedMedium (DMEM)で 37。C、 48hrs (5%)培養し Co nfluentにする。 Confluent Cellは FCSを除いた DMEMで更に培養を行なう（2nd)。こ の培養時、 MMP- 9を得る為には DMEM中に 50ng/mlの Phorbo卜 12- myristate- 13- acetate (TPA)をカ卩える。 TPA処理培養液を遠心し（3000 rpm、 15 min)、上清を限外 濾過（UP- 20、 Toyo)で約 450mlに濃縮した。この濃縮物を Gelatin- Sepharose、 Cone anavalin A- Sepharose次に、 MMP- 9画分を透析、限外濾過（UP- 20、 Toyo)で濃縮 し、 Sephacryl S-200、 Green A matrixに吸着溶出し TIMPとの分離を行なう。次いで、 Procollagenaseを TPCK- Trypsin (Final cone. 3 μ g/50 μ React.Mix)で活性化した
[0082] MMP— 12は Human Placenta Total RNAから RT—PCRにより Catalytic domain(10°Phe 〜263Gly)を増幅した。これを Hisタグ、ェンテロキナーゼ切断部位を導入した大腸菌発 現ベクター pTrc99AHEにクローユングし、 IPTG (Isopropyト β— D— thiogalactopyranosi de)によって誘導発現を行ない、不溶性画分に発現した。不溶性画分から MMP-12の 単離は、常法により変性剤（6M尿素）に溶解した後、メタルキレートクロマトグラフィー (Ni Chelateing Sepharose)により単離した。次いで、透析により変性剤（6M尿素）を除 去すると同時に酵素のリフォールデイングを行 、、活性型 MMP-12を得た。
MMP-13は IL- 1、TNF刺激したヒト軟骨由来癌細胞 SW1353から mRNAを調製した。 RT-PCRにより Catalytic domain(1()4Tyr〜267Gly)を増幅した。これを Hisタグ、ェンテロ キナーゼ切断部位を導入した大腸菌発現ベクター pTrc99AHEにクローユングし、 IPT G (Isopropyl- β - D- thiogalactopyranoside)によって誘導発現を行な 、、不溶性画分 に発現した。不溶性画分力も MMP-13の単離は、常法により変性剤（6M尿素）に溶解 した後、メタルキレートクロマトグラフィー（Ni Chelateing Sepharose)により単離した。 次いで、透析により変性剤（6M尿素）を除去すると同時に酵素のリフォールデイング を行い、活性型固 P- 13を得た。
[0083] 試験例 2 各種 MMPの酵素阻害活性の測定方法
MMPの酵素活性測定法は、 C. Graham Knight, Frances Willenbrock and Gillian M urphy： A novel coumarin— labelled peptide for sensitive continuous assays of the mat rix metalloproteinases： FEBS LETT., 296, (1992), 263- 266の方法に準じた。基質： MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A Pr(DNP)— Ala— Arg— NHは Pep tide Instituteゝ Inc. Osa
2 2
ka、 Japanを用いた。阻害剤のアツセィは 1つの化合物 (阻害剤)について次の 4つのァ ッセィを行う。 (A)基質 (合成基質)、酵素 (MMPs)、阻害剤
(B)基質 (合成基質)、阻害剤
(C)基質 (合成基質)、酵素 (MMPs)
(D)基質 (合成基質）
それぞれについて蛍光強度を測定し、次式により阻害 (%)を求めた。
阻害 (%)= { 1 (A B)/(C D) } XI 00
IC は阻害 (%)力 0%になる濃度を示す。
50
上記の方法により測定した MMP-2、 MMP-8、 M MP-9、 MMP-12、 MMP-13に対す る阻害活性値を表 25〜26に示した。
[表 25]
MMP阻害活性 Ι<¾"μΜ) 化合物 No.
MMP- 13 MMP-2 MMP-8 MMP-9 MMP- 12
ΠΙ-3 0.00786 > 10 0.0563 > 10 0.0709
III-4 0.00454 0.0726 0.0401 > 10 0.0474
III-6 0.0151 0.499 0.261 > 10 0.363 m-7 0.00432 0.327 0.0131 > 10 0.0202
III- 10 0.00286 0.374 0.0259 > 10 0.0297
III-ll 0.00992 0.163 0.128 > 10 2.00
111-12 0.0357 8.991 0.270 > 10 0.888
111-15 0.225 > 10 7.683 > 10 > 10
111-17 0.00560 > 10 > 10 > 10 > 10
III- 18 0.0199 > 10 > 10 > 10 > 10
111-20 0.0150 0.167 0.154 > 10 0.128
111-21 0.00573 > 4 0.0369 > 10 0.0583
111-22 0.0557 > 10 5.710 > 10 9.678
111-23 0.0163 0.602 0.0416 > 10 0.0507
111-24 0.00632 0.239 0.190 > 10 0.146
111-25 0.0242 2.852 0.0893 > 10 0.117
111-26 0.00385 5.413 0.519 > 10 > 10
111-27 0.00271 0.0589 0.0333 > 10 0.0368
111-28 0.0157 > 5 > 5 > 5 2.204
111-29 0.0788 > 10 5.302 > 10 > 10
111-31 0.0201 > 10 4.455 > 10 0.901
111-44 0.00349 5.01 >10 >10 5.294
111-45 0.0193 >10 >10 >10 >10
III -46 0.00912 0.0575
TTT-47 0.143 >10 >10 >10 >10
III -48 0.100 >10 >10 >10 >10
ΠΙ-49 0.0508 >10 0.109 >10 0.118
111-50 0.0138 0.0506 0.243 >10 0.125
111-51 0.128 >10 0.508 >10 0.536
111-54 0.0113 0.147
111-55 0.0109 0.494
111-56 0.00605 0.0657
ΙΠ-60 0.0978 1.17
111-61 0.00617 0.349
111-62 0.0189 0.402
111-63 0.0095 0.144
111-64 0.0211 0.261
111-65 0.172 >10
111-66 0.0424 >10
VI-2 0.0736 0.371 > 10 > 10 > 10
VI-3 0.0326 0.239 > 10 > 10 1.103
VI-5 0.0501 0.660 0.623 > 10 1.228
VI-6 0.0394 0.235 > 10 > 10 > 10
VI-7 0.0333 0.156 2.353 4.338 0.611
VI-8 0.0272 1.049 0.723 > 10 0.839
VI-9 0.0446 0.178 > 10 > 10 > 10
VI- 10 0.0214 >10 >10 >10 >10
Figure imgf000064_0001
試験例 3 ラット変形性関節症モデルに対する化合物の病態抑制効果
12週齢の雌性 SD系ラット（日本チヤ一ルス'リバ一）を用いて、 Meacockらの方法 (J . Exp. Path. 71: 279-293, 1990)に従い右側膝関節半月板および内側側副靭帯切 除を行い、ラット変形性膝関節症モデルを作製した。手術翌日カゝら溶媒 0.5%メチルセ ルロース溶液、ぁるぃは1(^§/1¾の化合物（11 3)または（111 11)を1日2回、 6週 間連日経口投与した。
投与最終日の翌日、脛骨近位部を採取した。関節軟骨表面を india ink (呉竹社 製)で染色した後、軟骨表面をデジタルカメラ (ニコン社製)で撮影した。膝関節表面 の撮影画像を用いて OA病変の進行度をスコア化し評価した結果、化合物 (II 3) の抑制率は 56. 9%、化合物（ΠΙ— 11)の抑制率は 77. 2%であった。
この結果から、化合物 (Π— 3)および (III 11)が変形性関節症の治療に有効であ ることが示された。
製剤例 [0087] 製剤例 1
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分 活性成分 10 mg
乳糖 700 mg
コーンスターチ 274 mg
HPC-L 16 mg
1000 mg
活性成分と乳糖を 60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを 120メッシュのふる いに通す。これらを V型混合機にて混合する。混合末に HPC— L (低粘度ヒドロキシ プロピルセルロース）水溶液を添カ卩し、練合、造粒 (押し出し造粒 孔径 0. 5〜： Lmm )したのち、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（12Z60メッシュ）で櫛過し顆 粒剤を得る。
[0088] 製剤例 2
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分 活性成分 10 mg
乳糖 79 mg
コーンスターチ 10 mg
ステアリン酸マグネシウム l m
100 mg
活性成分、乳糖を 60メッシュのふるいに通す。コーンスターチは 120メッシュのふる いに通す。これらとステアリン酸マグネシウムを V型混合機にて混合する。 10倍散 10 Omgを 5号硬ゼラチンカプセルに充填する。
[0089] 製剤例 3
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分 活性成分 10 mg
乳糖 90 mg
微結晶セルロース 30 mg
CMC-Na 15 mg ステアリン酸マグネシウム 5 mg
150 mg
活性成分、乳糖、微結晶セルロース、 CMC— Na (カルボキシメチルセルロース ナ トリウム塩)を 60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシゥ ム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、 150mgの錠剤を得る。
[0090] 製剤例 4
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する：
M . _
活性成分 0. 25
エタノーノレ 25. 75
プロペラント 22 (クロロジフルォロメタン） 74. 00
合計 100. 00
活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント 22の一部にカ卩え、—30 °Cに冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、 残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。
[0091] 製剤例 5
静脈用製剤は次のように製造する：
活性成分 lOOmg
生理食塩水 1000ml
上記成分の溶液は通常、 1分間に lmlの速度で患者に静脈内投与される。
[0092] 製剤例 6
以下の成分を含有する経皮製剤を製造する。
活性成分 lOmg
ミリスチン酸イソプロピノレ 990mg
lOOOmg
式 (I)で表わされる化合物をミリスチン酸イソプロピルに分散後、アクリル系粘着剤 ( 例えば-力ゾール）に混合し、貼付用支持体に添付することにより、経皮製剤を得る。
[0093] 製剤例 7 以下の成分を含有する軟膏剤を製造する。
活性成分 lOmg
流動パラフィン 75mg
白色ワセリン 925mg
lOOOmg
式 (I)で表わされる化合物と流動パラフィンを分散させ、白色ワセリンと練合し軟膏 剤を得る。
産業上の利用可能性
本発明の MMP— 13選択的阻害活性を有するスルホンアミド誘導体は、 MMP— 1 3が関連する疾患、とりわけ変形性関節症の治療または予防のための医薬品として 有用である。

Claims

請求の範囲 [1] 一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000068_0001
(式中、 Zは、 1 4 フエ-レンまたはチォフェン一 2 5 ジィル；
R1は、ヒドロキシ、低級アルキルォキシ、または NHOH;
R2は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいァラル キル、置換されていてもよいへテロアリールアルキル、置換されていてもよいァリール
、または置換されていてもよいへテロアリール；
R12は、水素原子;または
R2および R12は一緒になつて、隣接する炭素原子と共に、 5 6員の非芳香族炭素環 または 5 6員の非芳香族複素環を形成してもよ ヽ；
R3は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいァラル キル、または置換されていてもよいへテロアリールアルキル、置換されていてもよいァ リール、または置換されていてもよいへテロアリール；
R4は、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケ-ル、低級アルキ-ル、 低級アルキルォキシ、低級アルケニルォキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキ ル、ハロ低級アルキルォキシ、ハロ低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級ァ ルキル、メルカプト、カルボキシ、低級アルキルォキシカルボ-ル、低級アルキルスル ホ -ル、ァシル、ァシルォキシ、ニトロ、シァ入置換されていてもよいアミ入または置 換されて!/、てもよ!/、ァミノカルボ-ル；
mは、 0 1、または 2;
Xは、単結合、 CH CH CH = CH C≡C - (CH )p1-C≡C-,
2 2 2
X1 - C( = 0) - N(R5) - X2 - N(R6) - C( = 0) X3— 0—X4 - SO -N(R9) または N(R10) -C( = 0)-N(R )-;
2
X1および X2はそれぞれ独立して単結合、 CH CH—、または一 C≡C—； X3および X4はそれぞれ独立して単結合または—（CH ) p2- :
2
R5、 R6、 R9、 R10,および R11はそれぞれ独立して、水素原子または低級アルキル； P1および P2はそれぞれ独立して、 1から 5の整数；
Yは、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテロアリール、置換さ れて!、てもよ!/、非芳香族炭素環基、または置換されて 、てもよ!、非芳香族複素環基 ただし、 R2がイソプロピルまたはべンジルであり、 Xが単結合の時、 Yは非置換フエ- ルではなく； R2がメチルまたはイソプロピルであり、 Xが単結合の時、 Yは非置換ナフ チルではなく； R2がべンジルであり、 Xが— C≡C—の時、 Yは非置換ナフチルではな い)で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、また はそれらの溶媒和物。
一般式 (Π) :
[化 2]
Figure imgf000069_0001
[式中、 R R2、 R3、 R4、 R12、 Z、および mは請求項 1と同意義;
Y1は、式
[化 3]
Figure imgf000070_0001
(式中、 R7は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルォキシ、シクロアルキル、低級 ァルケ-ル、低級アルキ -ル、低級アルケ-ルォキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級 アルキル、ハロ低級アルキルォキシ、ハロ低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低 級アルキル、メルカプト、カルボキシ、低級アルキルォキシカルボ-ル、低級アルキル スルホ -ル、ァシル、ァシルォキシ、 -トロ、シァ入置換されていてもよいァミノ、置換 されていてもよいアミノカルボニル、置換されていもよぃァリール、置換されていてもよ いへテロァリール、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいァラ ルキルォキシ、低級アルキルォキシ低級アルキル、置換されていてもよいァリールォ キシ低級アルキル、置換されていてもよいウレイド、置換されていてもよいピロリジ- ル、置換されていてもよいモルホリニル、または置換されていてもよいピペリジル； R8は、水素原子または低級アルキル；
η2〜η16はそれぞれ独立して、 0から 3の整数；
ただし、 R2がメチルまたはイソプロピルの時、 η2は 1から 3の整数) ]で示される請求項 1記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそ れらの溶媒和物。
一般式 (ΠΙ) :
[化 4]
[式 義;
Y2
Figure imgf000071_0001
[化 5]
Figure imgf000071_0002
(式中、 R7、 R8、および!!1〜 n16は、請求項 2と同意義；
ただし、 R2がベンジルの時、 n2は 1から 3の整数) ]で示される請求項 1記載の化合物 、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物 一般式 (IV) :
[化 6]
Figure imgf000072_0001
[式中、 R、 R、 R、 R、 R 、 Z、および mは請求項 1と同意義;
Y3は、式：
[化 7]
Figure imgf000072_0002
(式中、 R7、 R8、および!!1〜 n16は、請求項 2と同意義) ]で示される請求項 l記載の化 合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒 和物。
[5] 一般式 (V) :
[化 8]
Figure imgf000073_0001
(式中、 R\ R2、 R3、 R4、 R6、 R12、 X2、 Z、および mは請求項 1と同意義;ならびに Y3 は、請求項 4と同意義)で示される請求項 1記載の化合物、その光学活性体、もしくは それらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[6] 一般式 (VI) :
[化 9]
Figure imgf000073_0002
(式中、
Figure imgf000073_0003
R2、 R3、 R4、 R6、 R12、 X1、 Z、および mは請求項 1と同意義;ならびに Y3 は、請求項 4と同意義)で示される請求項 1記載の化合物、その光学活性体、もしくは それらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[7] 一般式 (VII) :
[化 10]
(VII)
Figure imgf000073_0004
(式中、 R\ R2、 R3、 R4、 R12、 X3、 X4、 Z、および mは請求項 1と同意義;ならびに Y3 は、請求項 4と同意義)で示される請求項 1記載の化合物、その光学活性体、もしくは それらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[8] 一般式 (VIII) :
[化 11]
Figure imgf000073_0005
(式中、 R R2、 R3、 R4、 R9、 R12、 Z、および mは請求項 1と同意義;ならびに Y3は、 請求項 4と同意義)で示される請求項 1記載の化合物、その光学活性体、もしくはそ れらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
一般式 (IX) :
[化 12]
Figure imgf000074_0001
(式中、
Figure imgf000074_0002
R2、 R3、 R4、 R10, R"、 R12、 Z、および mは請求項 1と同意義;ならびに Y 3は、請求項 4と同意義)で示される請求項 1記載の化合物、その光学活性体、もしく はそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
一般式 (X) :
[化 13]
Figure imgf000074_0003
(式中、 R R2、 R3、 R4、 R12、 Z、および mは請求項 1と同意義；ならびに Y3は、請求 項 4と同意義)で示される請求項 1記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの 製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
一般式 (XI) :
[化 14]
Figure imgf000074_0004
(式中、
Figure imgf000074_0005
R2、 R3、 R4、 R12、 Z、および mは請求項 1と同意義；ならびに Y3は、請求 項 4と同意義)で示される請求項 1記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの 製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。 [12] R1がヒドロキシである請求項 1〜： L Iのいずれかに記載の化合物、その光学活性体、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[13] R2が水素原子、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、 s ブチル 、イソブチル、 tーブチル、ヒドロキシメチル、 1ーヒドロキシェチル、 2—ヒドロキシェチ ル、カルボキシメチル、カルボキシェチル、メチルォキシメチル、メチルチオメチル、 2 ーメチルチオェチル、フエ-ル、 4ーヒドロキシフエ-ル、 4 フルオロフェ -ル、 4ーメ チルォキシフエニル、ベンジル、 4ーヒドロキシベンジル、インドールー 3—ィルメチル 、チアゾールー 4 ィルメチル、カルボキシメチルォキシベンジル、またはシクロプロ ピノレメチノレであり、
R12が水素原子である；または、
R2および R12が隣接する炭素と一緒に式：
[化 15]
Figure imgf000075_0001
で示される環を形成してもよ ヽ、
請求項 1〜12のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬 上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[14] R3が水素原子である請求項 1〜13のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[15] 請求項 1〜14のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
[16] 請求項 1〜14のいずれかに記載の化合物の治療上の効果を示す量を人を含む哺 乳動物に投与することからなる、哺乳動物の MMP— 13に起因または関連する疾患 を治療する方法。
[17] MMP— 13に起因または関連する疾患を治療するための医薬を製造するための請 求項 1〜14のいずれかに記載の化合物の使用。
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