JP2002538136A - アルケニルおよびアルキニル含有メタロプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

アルケニルおよびアルキニル含有メタロプロテアーゼ阻害剤

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ガンナルド ブックランド ロジャー
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Abstract

(57)【要約】 メタロプロテアーゼの阻害剤であって、これらの酵素の過剰な活性を特徴とする状態を治療する際に有効な化合物を開示する。具体的には、前記化合物は、式（Ｉ）に従い、Ｘ、Ｗ、Ｚ、Ａ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５′およびｋが明細書に記載の意味を有する構造を有する。本発明にはまた、前記式の光学異性体、ジアステレオマーおよび鏡像異性体、ならびに薬剤として許容されるその塩、生物加水分解性のそのアミド、エステル、およびイミドが含まれる。また、これらの化合物を含む医薬組成物、前記化合物または医薬組成物を用いてメタロプロテアーゼ関連の疾患を治療または予防する方法も開示する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、メタロプロテアーゼ活性、特に亜鉛メタロプロテアーゼ活性に関連
する疾患を治療するのに有用な化合物を対象とする。本発明はまた、前記化合物
を含む医薬組成物、および前記化合物および前記医薬組成物を用いるメタロプロ
テアーゼ関連の疾患を治療する方法を対象とする。
【０００２】 （背景） 構造的に関連する多くのメタロプロテアーゼは、構造タンパク質の崩壊をもた
らす。これらのメタロプロテアーゼは、細胞内マトリックスに作用することが多
いため、組織崩壊および組織のリモデリングに関与する。このようなタンパク質
は、メタロプロテアーゼまたはＭＰと呼ばれる。
【０００３】 当技術分野では、配列相同性によって分類されるいくつかの異なるＭＰファミ
リーが開示されている。これらのＭＰには、マトリックス−メタロプロテアーゼ
（ＭＭＰ）；亜鉛メタロプロテアーゼ；多くの膜結合プロテアーゼ；ＴＮＦ変換
酵素；アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）；ＡＤＡＭ（Ｗｏｌｆｓｂｅｒｇ他
、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏ．、１３１巻、２７５〜７８ページ、１９９５年、１０
月参照）を含むディスインテグリン（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒｉｎｓ）；およびエン
ケファリナーゼが含まれる。ＭＰの例には、ヒト皮膚線維芽細胞コラゲナーゼ、
ヒト皮膚線維芽細胞ゲラチナーゼ、ヒト喀痰コラゲナーゼ、アグリカナーゼおよ
びゲラチナーゼ、およびヒトストロメリシンが含まれる。コラゲナーゼ、ストロ
メリシン、アグリカナーゼおよび関連する酵素は、多くの疾患の総体症状に介在
する点で重要と考えられている。
【０００４】 ＭＰ阻害剤の潜在的治療適応症が、文献中で論じられている。例えば、米国特
許５，５０６，２４２（Ｃｉｂａ Ｇｅｉｇｙ Ｃｏｒｐ．）および米国特許５
，４０３，９５２（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．）；以下のＰＣＴ出願公開、ＷＯ
９６／０６０７４（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｂｉｏ Ｔｅｃｈ Ｌｔｄ．）； ＷＯ
９６／００２１４（Ｃｉｂａ Ｇｅｉｇｙ），ＷＯ９５／３５２７５（Ｂｒｉｔ
ｉｓｈ Ｂｉｏ Ｔｅｃｈ Ｌｔｄ．），ＷＯ９５／３５２７６（Ｂｒｉｔｉｓ
ｈ Ｂｉｏ Ｔｅｃｈ Ｌｔｄ．），ＷＯ９５／３３７３１（Ｈｏｆｆｍａｎ−
ＬａＲｏｃｈｅ），ＷＯ９５／３３７０９（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ）
，ＷＯ９５／３２９４４（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｂｉｏ Ｔｅｃｈ Ｌｔｄ．），Ｗ
Ｏ９５／２６９８９（Ｍｅｒｃｋ），ＷＯ９５２９８９２（ＤｕＰｏｎｔ Ｍｅ
ｒｃｋ），ＷＯ９５／２４９２１（Ｉｎｓｔ． Ｏｐｔｈａｍｏｌｏｇｙ），Ｗ
Ｏ９５／２３７９０（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ），ＷＯ９５／２
２９６６（Ｓａｎｏｆｉ Ｗｉｎｔｈｒｏｐ），ＷＯ９５／１９９６５（Ｇｌｙ
ｃｏｍｅｄ），ＷＯ９５ １９９５６（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｂｉｏ Ｔｅｃｈ Ｌ
ｔｄ），ＷＯ９５／１９９５７（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｂｉｏ Ｔｅｃｈ Ｌｔｄ．
），ＷＯ９５／１９９６１（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｂｉｏ Ｔｅｃｈ Ｌｔｄ．），
ＷＯ９５／１３２８９（Ｃｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｔｄ．），ＷＯ９５／１
２６０３（Ｓｙｎｔｅｘ），ＷＯ９５／０９６３３（Ｆｌｏｒｉｄａ Ｓｔａｔ
ｅ Ｕｎｉｖ．），ＷＯ９５／０９６２０（Ｆｌｏｒｉｄａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎ
ｉｖ．），ＷＯ９５／０４０３３（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ），ＷＯ９４／２５４３４
（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ），ＷＯ９４／２５４３５（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）； ＷＯ
９３／１４１１２（Ｍｅｒｃｋ），ＷＯ９４／００１９（Ｇｌａｘｏ），ＷＯ９
３／２１９４２（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｂｉｏ Ｔｅｃｈ Ｌｔｄ．），ＷＯ９２／
２２５２３（Ｒｅｓ． Ｃｏｒｐ． Ｔｅｃｈ Ｉｎｃ．），ＷＯ９４／１０９
９０（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｂｉｏ Ｔｅｃｈ Ｌｔｄ．），ＷＯ９３／０９０９０
（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ）；英国特許ＧＢ ２２８２５９８（Ｍｅｒｃｋ）およ
びＧＢ ２２６８９３４（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｂｉｏ Ｔｅｃｈ Ｌｔｄ．）；欧
州特許出願公開ＥＰ ９５／６８４２４０（Ｈｏｆｆｍａｎ ＬａＲｏｃｈｅ）
， ＥＰ ５７４７５８（Ｈｏｆｆｍａｎ ＬａＲｏｃｈｅ）およびＥＰ ５７
５８４４（Ｈｏｆｆｍａｎ ＬａＲｏｃｈｅ）；公告日本出願、ＪＰ０８０５３
４０３（Ｆｕｊｕｓｏｗａ Ｐｈａｒｍ． Ｃｏ． Ｌｔｄ．）およびＪＰ７３
０４７７０（Ｋａｎｅｂｏ Ｌｔｄ．）；およびＢｉｒｄ他、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．、３７巻、１５８〜６９ページ、１９９４年、を参照されたい。
【０００５】 ＭＰ阻害剤の潜在的治療用途の例には、慢性関節リウマチ−Ｍｕｌｌｉｎｓ、
Ｄ．Ｅ．、他、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、６９５巻、１１７
〜２１４ページ、１９８３年；骨関節症−Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ、Ｂ．、他、Ｄｒ
ｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ、１５巻、４９５〜５０８ページ、１９９
０年；癌−Ｙｕ、Ａ．Ｅ．、他、Ｍａｔｒｉｘ Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎ
ａｓｅｓ−Ｎｏｖｅｌ Ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｃａｎｃ
ｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｄｒｕｇｓ ＆ Ａｇｉｎｇ、１１巻（３号）、２２９
〜２４４ページ（１９９７年９月）、Ｃｈａｍｂｅｒｓ、Ａ．Ｆ．およびＭａｔ
ｒｉｓｉａｎ、Ｌ．Ｍ．、Ｒｅｖｉｅｗ：Ｃｈａｎｇｉｎｇ Ｖｉｅｗｓ ｏｆ
ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｍａｔｒｉｘ Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓ
ｅｓ ｉｎ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ、Ｊ． ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔ′ｌ Ｃａｎ
ｃｅｒ Ｉｎｓｔ．、８９巻（１７号）、１２６０〜１２７０ページ（１９９７
年９月）、Ｂｒａｍｈａｌｌ、Ｓ．Ｒ．、Ｔｈｅ Ｍａｔｒｉｘ Ｍｅｔａｌｌ
ｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ
Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ Ｃａｎｃｅｒ、Ｉｎｔｅｒｎａｔ′ｌ Ｊ． ｏｆ
Ｐａｎｃｒｅａｔｏｌｏｇｙ、４巻、１１０１〜１１０９ページ（１９９８年５
月）、Ｎｅｍｕｎａｉｔｉｓ、Ｊ．、他、Ｃｏｍｂｉｎｅｄ Ａｎａｌｙｓｉｓ
ｏｆ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｍａ
ｔｒｉｘ Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｍａ
ｒｉｍａｓｔａｔ ｏｎ Ｓｅｒｕｍ Ｔｕｍｏｒ Ｍａｒｋｅｒｓ ｉｎ Ａ
ｄｖａｎｃｅｄ Ｃａｎｃｅｒ：Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｂｉｏｌｏｇ
ｉｃａｌｌｙ Ａｃｔｉｖｅ ａｎｄ Ｔｏｌｅｒａｂｌｅ Ｄｏｓｅ ｆｏｒ
Ｌｏｎｇｅｒ−ｔｅｒｍ Ｓｔｕｄｉｅｓ、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ
．、４巻、１１０１〜１１０９ページ（１９９８年５月）、ならびにＲａｓｍｕ
ｓｓｅｎ、Ｈ．Ｓ．およびＭｃＣａｎｎ、Ｐ．Ｐ．、Ｍａｔｒｉｘ Ｍｅｔａｌ
ｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ａｓ ａ Ｎｏｖｅｌ Ａ
ｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｓｔｒａｔｅｇｙ：Ａ Ｒｅｖｉｅｗ ｗｉｔｈ Ｓｐｅ
ｃｉａｌ Ｆｏｃｕｓ ｏｎ Ｂａｔｉｍａｓｔａｔ ａｎｄ Ｍａｒｉｍａｓ
ｔａｔ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、７５巻（１号）、６９〜７５ページ
（１９９７年）；腫瘍細胞の転移−同上、Ｂｒｏａｄｈｕｒｓｔ、Ｍ．Ｊ．、他
、欧州特許出願２７６，４３６（１９８７年公告）、Ｒｅｉｃｈ、Ｒ．、他、Ｃ
ａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、４８巻、３３０７〜３３１２ページ（１９８８年）；多
発性硬化症−Ｇｉｊｂｅｌｓ他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、９４巻、２１
７７〜２１８２ページ（１９９４年）；および様々な組織潰瘍化または潰瘍性状
態が含まれる。例えば、潰瘍性状態は、アルカリ火傷により、または緑膿菌、ア
カントアメーバ、単純疱疹およびワクシニアウイルスによる感染の結果として角
膜にもたらされる。好ましくないメタロプロテアーゼ活性を特徴とする状態の他
の例には、歯周疾患、表皮水疱症、発熱、炎症および強膜炎（例えば、ＤｅＣｉ
ｃｃｏ他、ＰＣＴ出願公開ＷＯ９５／２９８９２、１９９５年１１月９日公告）
が含まれる。
【０００６】 このようなメタロプロテアーゼが多くの疾患状態に関与することに鑑みて、こ
れらの酵素に対する阻害剤を調製する試みがなされてきた。このような多くの阻
害剤が文献中に開示されている。その例には、１９９３年２月２日発行のＧａｌ
ａｒｄｙによる米国特許第５，１８３，９００号、１９９１年２月２６日発行の
Ｈａｎｄａ他による米国特許第４，９９６，３５８号、１９８８年９月１３日発
行のＷｏｌａｎｉｎ他による米国特許第４，７７１，０３８号、１９８８年５月
１０日発行のＤｉｃｋｅｎｓ他による米国特許第４，７４３，５８７号、１９９
３年１２月２９日公告のＢｒｏａｄｈｕｒｓｔ他による欧州特許公開第５７５，
８４４号、１９９３年５月１３日公告のＩｓｏｍｕｒａ他による国際公開ＷＯ９
３／０９０９０号、１９９２年１０月１５日公告のＭａｒｋｗｅｌｌ他による国
際公開９２／１７４６０、および１９９２年８月１２日公告のＢｅｃｋｅｔｔ他
による欧州特許公開第４９８，６６５号が含まれる。
【０００７】 好ましくないメタロプロテアーゼ活性に関連する疾患を治療する際にこれらの
メタロプロテアーゼを阻害することは有利と考えられる。様々なＭＰ阻害剤が調
製されているが、メタロプロテアーゼ活性に関連する疾患を治療するのに有用で
ある強力なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤が引き続き求められている。
【０００８】 （発明の概要） 本発明は、メタロプロテアーゼの強力な阻害剤であり、これらの酵素の過剰な
活性を特徴とする状態を治療するのに有効な化合物を提供する。具体的に本発明
は、下式（Ｉ）による構造を有する化合物であって、
【０００９】
【化９】
【００１０】 上式で、 （Ａ）Ｘが、−ＯＨおよび−ＮＨＯＨから選択され、 （Ｂ）Ｗが、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３３）−、−Ｃ（Ｒ３３）＝Ｃ（Ｒ３ ３′ ）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３３）−、および−Ｎ＝Ｎ−から選択され、Ｒ３３およ
びＲ３３′がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテ
ロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロ
アルキルから選択され、 （Ｃ）Ｒ１が、−（ＣＲ６Ｒ６′）ｌ−Ｒ３４であり、ｌが０から約４であり
、Ｒ６およびＲ６′がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシク
ロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシから選択
され、Ｒ３４が、水素、ヒドロキシル,アルコキシ、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアル
キル、アリール、ヘテロアリール、およびハロゲンから選択され、 （Ｄ）Ｒ２が、−（ＣＲ７Ｒ７′）ｍ−Ｒ３５であり、ｍが０から約４であり
、Ｒ７およびＲ７′がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシク
ロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシから選択
され、Ｒ３５が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、
ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシク
ロアルキルから選択され、 （Ｅ）Ｒ３が、−（ＣＲ８Ｒ８′）ｎ−Ｒ９であり、ｎが０から約４であり、
Ｒ８およびＲ８′がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル
、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ
アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシから選択さ
れ、Ｒ９が、水素、ヒドロキシル,アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アリールオキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ハロアルキル
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および
ハロゲンから選択され、 （Ｆ）Ｒ４が、−（ＣＲ１０Ｒ１０′）ｚ−Ａ′−（ＣＲ１０″Ｒ１０′′′ ）ｏ−Ｒ１１であり、Ａ′が、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−およびＳＯ２から選択
され、ｚが０から約４であり、ｏが０から約４であり、Ｒ１０、Ｒ１０′、Ｒ１ ０″ およびＲ１０′′′がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アル
キニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロ
シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシから
選択され、Ｒ１１が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキ
ル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロ
アリール、およびハロゲンから選択され、 （Ｇ）Ｒ５およびＲ５′がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテ
ロシクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシか
ら選択され、ｋが０から約４であり、 （Ｈ）Ａが、
【００１１】
【化１０】
【００１２】 から選択され、 式中、Ｒ１２およびＲ１２′がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル
、アルキニル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘ
テロシクロアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、および−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３ ′ から選択され、 （１）Ｒ１３およびＲ１３′がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル
、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され
、あるいは （２）Ｒ１３およびＲ１３′が、それらが結合する窒素原子と一緒に結合して
、５から８個の環原子を含み、そのうち１から３個がヘテロ原子である任意選択
で置換された複素環を形成し、 （Ｉ）Ｇが、 （１）水素、 （２）−（ＣＲ１４Ｒ１４′）ｐ−Ｒ１５（ｐは０から約４であり、Ｒ１４お
よびＲ１４′はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアル
キル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシから選択され、
Ｒ１５は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテ
ロシクロアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから選択
される）、 （３）−（ＣＲ１６Ｒ１６′）ｑ−Ｙ−（ＣＲ１７Ｒ１７′）ｒ−Ｒ１８（ｑ
は１から約４であり、ｒは０から約４であり、Ｒ１６、Ｒ１６′、Ｒ１７、およ
びＲ１７′はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキ
ル、ハロゲン、ハロアルキル、 ヒドロキシ、およびアルコキシから選択され、
Ｙは、−Ｏ−および−Ｓ−から選択され、Ｒ１８は、水素、ヒドロキシル、 ア
ルコキシ、アルキル、 ヘテロアルキル、 ハロアルキル、 シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、 アリール、およびヘテロアリールから選択され、た
だしｒ＝０の場合はＲ１８はヒドロキシルおよびアルコキシではない）、 （４）−ＣＯＮＲ３７Ｒ３７′（式中、（ａ）Ｒ３７およびＲ３７′はそれぞ
れ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロア
ルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアル
キルから選択され、あるいは（ｂ）Ｒ３７およびＲ３７′は、それらが結合する
窒素原子と一緒に結合して、５から８個の環原子を含み、そのうち１から３個が
ヘテロ原子である任意選択で置換された複素環を形成する）、 （５）−（ＣＲ１９Ｒ１９′）ｓ−ＮＲ２０Ｒ２０′（ｓは１から約４であり
、Ｒ１９およびＲ１９′はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アル
キニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロ
シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシから
選択され、Ｒ２０およびＲ２０′はそれぞれ独立に、 （ａ）水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアル
キル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキ
ル、 （ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１（Ｒ２１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキ
ル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、あるいはＲ２１およびＲ２０は
、それらが結合するアミド基と一緒に結合して、５から８個の環原子を含み、そ
のうち１から３個がヘテロ原子である任意選択で置換された複素環を形成しても
よい）、 （ｃ）−ＳＯ２−（ＣＲ２２Ｒ２２′）ｔ−Ｒ２３（ｔは０から約４であり、
Ｒ２２およびＲ２２′はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシ
クロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシから選
択され、Ｒ２３は、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテ
ロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ある
いはＲ２３およびＲ２０は、それらが結合するスルホンアミド基と一緒に結合し
て、５から８個の環原子を含み、そのうち１から３個がヘテロ原子である任意選
択で置換された複素環を形成する）、 （ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２４′（（ｉ）Ｒ２４およびＲ２４′はそれぞれ
独立に、水素hydrogen,アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘ
テロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシク
ロアルキルから選択され、あるいは（ｉｉ）Ｒ２４およびＲ２４′は、それらが
結合する窒素原子と一緒に結合して、５から８個の環原子を含み、そのうち１か
ら３個がヘテロ原子である任意選択で置換された複素環を形成する）、 （ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５（Ｒ２５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、
ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、
およびヘテロシクロアルキルから選択される）、または （ｆ）Ｒ２０およびＲ２０′（それらが結合する窒素原子と一緒に結合して、
５から８個の環原子を含み、そのうち１から３個がヘテロ原子である任意選択で
置換された複素環を形成する）から選択され、 （Ｊ）Ｚが、 （１）シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル、 （２）−Ｄ−（ＣＲ２６Ｒ２６′）ｕＲ２７ （ここで、（ａ）ｕは０から約４であり、 （ｂ）Ｄは、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−およ
び−ＳＯ２−から選択され、 （ｃ）Ｒ２６およびＲ２６′はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル
、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキ
シから選択され、 （ｄ）Ｒ２７は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル
から選択され、Ｄが−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ＝ＣＨ−の場合には、Ｒ２７は−Ｃ
ＯＮＲ２８Ｒ２８′から選択してもよく、（式中、（ｉ）Ｒ２８およびＲ２８′ はそれぞれ独立に、水素、hydrogen、、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハ
ロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、お
よびヘテロシクロアルキルから選択され、あるいは（ｉｉ）Ｒ２８およびＲ２８ ′ は、それらが結合する窒素原子と一緒に結合して、５から８個の環原子を含み
、そのうち１から３個がヘテロ原子である任意選択で置換された複素環を形成す
る）、 （３）−ＮＲ２９Ｒ２９′ （式中、（ａ）Ｒ２９およびＲ２９′はそれぞれ独立に、水素、アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリ
ール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｑ−（ＣＲ３０Ｒ３ ０′ ）ｖＲ３１から選択され、ｖは０から約４であり、Ｑは共有結合および−Ｎ
Ｒ３２−から選択され、Ｒ３０およびＲ３０′はそれぞれ独立に、水素、アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シ
クロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、
およびアルコキシから選択され、Ｒ３１およびＲ３２は、（ｉ）それぞれ独立に
水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ア
リール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選
択され、または（ｉｉ）Ｒ３１およびＲ３２は、それらが結合する窒素原子と一
緒に結合して、５から８個の環原子を含み、そのうち１から３個がヘテロ原子で
ある任意選択で置換された複素環を形成し、あるいはＲ２９およびＲ３２は、そ
れらが結合する窒素原子と一緒に結合して、５から８個の環原子を含み、そのう
ち１から３個がヘテロ原子である任意選択で置換された複素環を形成し、あるい
は （ｂ）Ｒ２９およびＲ２９′は、それらが結合する窒素原子と一緒に結合して
、５から８個の環原子を含み、そのうち１から３個がヘテロ原子である任意選択
で置換された複素環を形成する）、および （４）
【００１３】
【化１１】
【００１４】 （式中、（ａ）ＥおよびＪは独立に、−ＣＨ−および−Ｎ−から選択され、 （ｂ）Ｌは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３８）−、−Ｃ（Ｒ３８）＝Ｃ（Ｒ３ ８′ ）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３８）−、および−Ｎ＝Ｎ−から選択され、ここで、Ｒ ３８ およびＲ３８′はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテ
ロシクロアルキルから選択され、 （ｃ）ｗは０から約４であり、 （ｄ）Ｒ３６およびＲ３６′はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル
、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキ
シから選択され、 （ｅ）Ｍは、共有結合、−Ｏ−、−ＳＯｘ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ３９ −、−ＮＲ３９−、および−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）−から選択され、ｘは０から
２であり、Ｒ３９は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシク
ロアルキル、およびハロアルキルから選択され、 （ｆ）Ｔは−（ＣＲ４０Ｒ４０′）ｙ−Ｒ４１であり、ｙは０から約４であり
、Ｒ４０およびＲ４０′はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アル
キニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロ
シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシおよびアリ
ールオキシから選択され、Ｒ４１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル
、ハロゲン、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シク
ロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択され、あるいはＲ３９およびＲ４１ は、それらが結合する原子と一緒に結合して、５から８個の原子を含み、そのう
ち１から３個がヘテロ原子である任意選択で置換された複素環を形成し、あるい
はＲ３８およびＲ４１は、それらが結合する原子と一緒に結合して、５から８個
の原子を含み、そのうち１から３個がヘテロ原子である任意選択で置換された複
素環を形成する）から選択される化合物、または、式（Ｉ）の光学異性体、ジア
ステレオマー若しくは鏡像異性体、または薬剤として許容されるその塩、または
生物加水分解性のそのアミド、エステル、若しくはイミドに関する。
【００１５】 本発明にはまた、上式の光学異性体、ジアステレオマーおよび鏡像異性体、な
らびに薬剤として許容されるその塩、生物加水分解性のそのアミド、エステル、
およびイミドが含まれる。
【００１６】 本発明の化合物は、好ましくないメタロプロテアーゼ活性を特徴とする疾患お
よび状態の治療に有用である。したがって、本発明はさらに、これらの化合物を
含む医薬組成物を提供する。本発明はさらに、メタロプロテアーゼ関連疾患の治
療法も提供する。
【００１７】 （発明の詳細な説明） Ｉ．用語および定義 以下に、本明細書中で使用する用語の定義を列挙する。
【００１８】 以下に、本明細書中で使用する用語の定義を列挙する。
【００１９】 「アシル」または「カルボニル」は、カルボン酸からヒドロキシを除くことに
よって形成される基（すなわちＲ−Ｃ（＝Ｏ）−）である。好ましいアシル基に
は、（例えば）アセチル、ホルミル、およびプロピオニルが含まれる。
【００２０】 「アルキル」は、１から１５個の炭素原子、好ましくは１から１０個、より好
ましくは１から４個の炭素原子を有する飽和炭化水素鎖である。「アルケン」は
、少なくとも１つの（好ましくは１つのみ）炭素−炭素二重結合、および２から
１５個の炭素原子、好ましくは２から１０個、より好ましくは２から４個の炭素
原子を有する炭化水素鎖である。「アルキン」は、少なくとも１つの（好ましく
は１つのみ）炭素−炭素三重結合、および２から１５個の炭素原子、好ましくは
２から１０個、より好ましくは２から４個の炭素原子を有する炭化水素鎖である
。アルキル、アルケンおよびアルキン鎖（まとめて「炭化水素鎖」と呼ばれる）
は、直鎖または分枝鎖であってもよく、無置換であっても置換されていてもよい
。好ましい分枝アルキル、アルケンおよびアルキン鎖は１つまたは２つの分枝を
有し、１つの分枝であることが好ましい。好ましい鎖はアルキルである。アルキ
ル、アルケンおよびアルキン炭化水素鎖はそれぞれ、無置換であっても、１から
４個の置換基で置換されていてもよい。置換されている場合には、鎖は一、二、
または三置換であることが好ましい。アルキル、アルケンおよびアルキン炭化水
素鎖はそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、
ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ（例えば、アセトキシ）、カルボキシ、ア
リール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ
アルキル、スピロ環、アミノ、アミド、アシルアミノ、ケト、チオケト、シアノ
、またはそれらのいずれの組合せで置換されていてもよい。好ましい炭化水素基
には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ビニル、アリル、ブ
テニル、およびエキソメチレニルが含まれる。
【００２１】 本明細書で呼ぶように、「低級」アルキル、アルケンまたはアルキン基（例え
ば、「低級アルキル」）は、アルキルの場合には１から６個、好ましくは１から
４個の炭素原子、アルケンおよびアルキンの場合には２から６個、好ましくは２
から４個の炭素原子からなる鎖である。
【００２２】 「アルコキシ」は、炭化水素鎖置換基を有する酸素基であって、炭化水素鎖は
アルキルまたはアルケニル（すなわち、−Ｏ−アルキルまたは−Ｏ−アルケニル
）である。好ましいアルコキシ基には、（例えば）メトキシ、エトキシ、プロポ
キシおよびアリルオキシが含まれる。
【００２３】 「アリール」は、芳香族炭化水素環である。アリール環は、単環系または縮合
二環系である。単環式アリール環は、環内に６個の炭素元素を含む。単環式アリ
ール環はまた、フェニル環とも呼ばれる。二環式アリール環は、環内に８から１
７個の炭素原子、好ましくは９から１２個の炭素原子を含む。二環式アリール環
には、一方の環がアリールであり、他方の環がアリール、シクロアルキル、また
はヘテロシクロアルキルである環系が含まれる。好ましい二環式アリール環は、
５−、６−、または７−員環に縮合した５−、６−、または７−員環を含む。ア
リール環は、無置換であっても、環上で１から４個の置換基で置換されていても
よい。アリールは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、
アシルアミノ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、アリール
オキシ、アルコキシ、ヘテロアルキルオキシ、カルバミル、ハロアルキル、メチ
レンジオキシ、ヘテロアリールオキシ、またはそれらのいずれの組合せで置換さ
れていてもよい。好ましいアリール環には、ナフチル、トリル、キシリル、およ
びフェニルが含まれる。最も好ましいアリール環基はフェニルである。
【００２４】 「アリールオキシ」は、アリール置換基を有する酸素基（すなわち、−Ｏ−ア
リール）である。好ましいアリールオキシ基には、（例えば）フェノキシ、ナフ
チルオキシ、メトキシフェノキシ、およびメチレンジオキシフェノキシが含まれ
る。
【００２５】 「シクロアルキル」は、飽和または不飽和の炭化水素環である。シクロアルキ
ル環は芳香族ではない。シクロアルキル環は、単環式または縮合、スピロまたは
架橋二環式環系である。単環式シクロアルキル環は、環内に約３から約９個の炭
素原子、好ましくは３から７個の炭素原子を含む。二環式シクロアルキル環は、
環内に７から１７個の炭素原子、好ましくは７から１２個の炭素原子を含む。好
ましい二環式シクロアルキル環は、５−、６−または７−員環に縮合した４−、
５−、６−または７−員環を含む。シクロアルキル環は、無置換であっても、環
上で１から４個の置換基で置換されていてもよい。シクロアルキルは、ハロ、シ
アノ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、ケト、ヒドロキシ
、カルボキシ、アミノ、アシルアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ
、またはそれらのいずれの組合せで置換されていてもよい。好ましいシクロアル
キル環には、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれ
る。
【００２６】 「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであ
る。好ましいハロは、フルオロ、クロロおよびブロモであり、通常はクロロおよ
びフルオロが好ましく、特にフルオロがより好ましい。
【００２７】 「ハロアルキル」は、１つまたは複数のハロ置換基で置換された直鎖、分枝鎖
、または環式炭化水素である。Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキルが好ましく、Ｃ１〜Ｃ ６ ハロアルキルがより好ましく、さらにＣ１〜Ｃ３ハロアルキルがより好ましい
。好ましいハロ置換基は、フルオロおよびクロロである。最も好ましいハロアル
キルはトリフルオロメチルである。
【００２８】 「ヘテロ原子」は、窒素、イオウまたは酸素原子である。２つ以上のヘテロ原
子を含む基は、異なるヘテロ原子を含んでもよい。
【００２９】 「ヘテロアルキル」は、炭素および少なくとも１つのヘテロ原子を含み、隣接
する２つのヘテロ原子が存在しない飽和または不飽和鎖である。ヘテロアルキル
鎖は、鎖の中に２から１５個の構成原子（炭素およびヘテロ原子）を含み、２か
ら１０個が好ましく、２から５個がより好ましい。例えば、アルコキシ（すなわ
ち、−Ｏ−アルキルまたは−Ｏ−ヘテロアルキル）基は、ヘテロアルキルに含ま
れる。ヘテロアルキル鎖は直鎖であっても分枝鎖であってもよい。好ましい分枝
ヘテロアルキルは、１つまたは２つの分枝を有し、１つの分枝が好ましい。好ま
しいヘテロアルキルは、飽和されている。不飽和ヘテロアルキルは、１つまたは
複数の炭素−炭素二重結合および／または１つまたは複数の炭素−炭素三重結合
を有する。好ましい不飽和ヘテロアルキルは、１つまたは２つの二重結合または
１つの三重結合を有し、より好ましくは１つの二重結合を有する。ヘテロアルキ
ル鎖は、無置換であっても、１から４個の置換基で置換されていてもよい。好ま
しい置換ヘテロアルキルは、一、二、または三置換である。ヘテロアルキルは、
低級アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アリールオキシ、ヘテロアリ
ールオキシ、アシルオキシ、カルボキシ、単環式アリール、ヘテロアリール、シ
クロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロ環、アミノ、アシルアミノ、アミ
ド、ケト、チオケト、シアノ、またはそれらのいずれの組合せで置換されていて
もよい。
【００３０】 「ヘテロアリール」は、環内に炭素原子および１から約６個のヘテロ原子を含
む芳香環である。ヘテロアリール環は、単環式または縮合二環式環系である。単
環式ヘテロアリール環は、環内に約５から約９個の構成原子（炭素およびヘテロ
原子）、好ましくは５または６個の構成原子を含む。二環式ヘテロアリール環は
、環内に８から１７個の構成原子、好ましくは８から１２個の構成原子を含む。
二環式ヘテロアリール環には、一方の環がヘテロアリールであり、他方の環が、
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであ
る環系が含まれる。好ましい二環式ヘテロアリール環系は、５−、６−または７
−員環に縮合した５−、６−または７−員環を含む。ヘテロアリール環は、無置
換であっても、環上で１から４個の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリ
ールは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アシルアミ
ノ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル、アルコキシ、アリー
ルオキシ、ヘテロアリールオキシ、またはそれらのいずれの組合せで置換されて
いてもよい。好ましいヘテロアリール環には以下の環が含まれるが、これらに限
定されるものではない。
【００３１】
【化１２】
【００３２】
【化１３】
【００３３】 「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリール置換基を有する酸素基（すなわ
ち、−Ｏ−ヘテロアリール）である。好ましいヘテロアリールオキシ基には、（
例えば）ピリジルオキシ、フラニルオキシ、（チオフェン）オキシ、（オキサゾ
ール）オキシ、（チアゾール）オキシ、（イソオキサゾール）オキシ、ピリミジ
ニルオキシ、ピラジニルオキシ、およびベンゾチアゾリルオキシが含まれる。
【００３４】 「ヘテロシクロアルキル」は、環内に炭素原子および１から約４個（好ましく
は１から３個）のヘテロ原子を含む飽和または不飽和環である。ヘテロシクロア
ルキル環は芳香族ではない。ヘテロシクロアルキル環は、単環式または縮合、架
橋またはスピロ二環式環系である。単環式ヘテロシクロアルキル環は、環内に約
３から約９個の構成原子（炭素およびヘテロ原子）、好ましくは５から７個の構
成原子を含む。二環式ヘテロシクロアルキル環は、環内に７から１７個の構成原
子、好ましくは７から１２個の構成原子を含む。二環式ヘテロシクロアルキル環
は、約７から約１７個の環原子、好ましくは７から１２個の環原子を含む。二環
式ヘテロシクロアルキル環は縮合、スピロ、または架橋環系であってもよい。好
ましい二環式ヘテロシクロアルキル環は、５−、６−または７−員環に縮合した
５−、６−または７−員環を含む。ヘテロシクロアルキル環は、無置換であって
も、環上で１から４個の置換基で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル
は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシル
アミノ、アシル、アミド、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フェニル
、アルコキシ、アリールオキシ、またはそれらのいずれの組合せで置換されてい
てもよい。ヘテロシクロアルキル上の好ましい置換基にはハロおよびハロアルキ
ルが含まれる。好ましいヘテロシクロアルキル環には以下の環が含まれるが、こ
れらに限定されるものではない。
【００３５】
【化１４】
【００３６】
【化１５】
【００３７】
【化１６】
【００３８】 本明細書中で使用するように、「哺乳類メタロプロテアーゼ」は、本出願の「
背景」の項に開示されたプロテアーゼを意味する。本発明の化合物は、適当な分
析条件のもとでコラーゲン、ゼラチン、またはプロテオグリカンの崩壊を触媒す
る能力のある供給源であり、動物、好ましくは哺乳類で見出されるいずれの金属
含有（好ましくは亜鉛含有）酵素も含む「哺乳類メタロプロテアーゼ」に対して
活性であることが好ましい。適切な分析条件は、例えば、米国特許第４，７４３
，５８７号中に見出され、Ｃａｗｓｔｏｎ、他、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、
９９巻、３４０〜３４５ページ（１９７９年）の手順が参照事項となっている。
合成基質の使用は、Ｗｅｉｎｇａｒｔｅｎ、Ｈ．、他、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏ
ｐｈｙ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．、１３９巻、１１８４〜１１８７ページ（１９８４
年）によって記載されている。Ｋｎｉｇｈｔ、Ｃ．Ｇ．、他、「Ａ Ｎｏｖｅｌ
Ｃｏｕｍａｒｉｎ−Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ ｆｏｒ Ｓｅｎｓｉ
ｔｉｖｅ Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ａｓｓａｙｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｍａｔｒｉｘ
Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅｓ」、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２９６巻
、２６３〜２６６ページ（１９９２年）も参照されたい。勿論、これらの構造タ
ンパク質の崩壊を分析するいずれの標準的方法も使用することができる。本化合
物は、例えばヒトストロメリシンまたは皮膚線維芽細胞コラゲナーゼと構造が類
似する亜鉛含有プロテアーゼであるメタロプロテアーゼ酵素に対してより活性で
あることが好ましい。勿論、メタロプロテアーゼ活性を阻害する候補化合物の能
力は、前述の分析法で試験できる。単離されたメタロプロテアーゼ酵素を使用し
て、本発明化合物の阻害活性を確認することが可能であり、または組織崩壊能力
を有するある範囲の酵素を含有する粗抽出物を使用することもできる。
【００３９】 「スピロ環」は、アルキルまたはヘテロアルキルのアルキルまたはヘテロアル
キルジラジカル置換基であり、前記ジラジカル置換基はジェミナルに結合し、前
記ジラジカル置換基は環を形成し、前記環は４から８個の構成原子（炭素または
ヘテロ原子）を含み、５または６個の構成原子であることが好ましい。
【００４０】 アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル基
は、前述のようにヒドロキシ、アミノ、およびアミド基で置換されいてもよいが
、以下のことは本発明では想定されていない。
【００４１】 １．エノール（二重結合を有する炭素に結合するＯＨ）。
【００４２】 ２．二重結合を有する炭素に結合するアミノ基（ビニル系アミドは除く）。
【００４３】 ３．単一の炭素に結合する２個以上のヒドロキシ、アミノ、またはアミド（２
個の窒素原子が単一の炭素に接続し、３個の原子すべてがヘテロシクロアルキル
環内の構成原子である場合を除く）。
【００４４】 ４．ヘテロ原子が結合している炭素に結合するヒドロキシ、アミノ、またはア
ミド。
【００４５】 ５．ハロゲンが結合している炭素に接続するヒドロキシ、アミノ、またはアミ
ド。
【００４６】 「薬剤として許容される塩」は、いずれかの酸性（例えば、ヒドロキサム酸ま
たはカルボン酸）基で形成する陽イオン性塩、またはいずれかの塩基性（例えば
、アミノ）基で形成する陰イオン性塩である。参照により本明細書に組み込む、
１９８７年９月１１日公告のＪｏｈｎｓｔｏｎ他による国際特許公開８７／０５
２７９に記載されているように、このような多くの塩が当技術分野で知られてい
る。好ましい陽イオン性塩には、アルカリ金属塩（ナトリウムおよびカリウムな
ど）、およびアルカリ土類金属塩（マグネシウムおよびカルシウムなど）および
有機塩が含まれる。好ましい陰イオン性塩には、ハロゲン化物（塩化物塩など）
、スルホン酸塩、カルボン酸塩、リン酸塩などが含まれる。
【００４７】 このような塩は、当業者によって良く理解されており、当業者は、当技術分野
における知識がもたらす任意の数の塩を調製することができる。さらに、溶解性
、安定性、製剤化の容易さなどの理由から、当業者が別の塩よりもある塩の方を
選ぶことが知られている。このような塩の決定および最適化は、当業者の実践の
範囲内にある。
【００４８】 「生物加水分解性のアミド」は、化合物の阻害活性を妨害しないか、ｉｎ ｖ
ｉｖｏで動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト対象によって容易に変換
され、活性なメタロプロテアーゼ阻害剤が得られるヒドロキサム酸含有（すなわ
ち、式（Ｉ）のＲ１が−ＮＨＯＨ）メタロプロテアーゼ阻害剤のアミドである。
このようなアミド誘導体の例は、アルコキシアミド（式（Ｉ）のヒドロキサム酸
のヒドロキシ水素は、アルキル基によって置換されている）、およびアシルオキ
シアミド（ヒドロキシ水素はアシル基（すなわち、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−）によって
置換されている）である。
【００４９】 「生物加水分解性のドロキシイミド」は、これらの化合物のメタロプロテアー
ゼ阻害活性を妨害しないか、ｉｎ ｖｉｖｏで動物、好ましくは哺乳類、より好
ましくはヒト対象によって容易に変換され、活性なメタロプロテアーゼ阻害剤が
得られるヒドロキサム酸含有メタロプロテアーゼ阻害剤のイミドである。このよ
うなイミド誘導体の例は、式（Ｉ）のヒドロキサム酸のアミノ水素がアシル基（
すなわち、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−）によって置換されている誘導体である。
【００５０】 「生物加水分解性のエステル」は、これらの化合物のメタロプロテアーゼ阻害
活性を妨害しないか、ｉｎ ｖｉｖｏで動物によって容易に変換され、活性なメ
タロプロテアーゼ阻害剤が得られるカルボン酸含有（すなわち、式（Ｉ）のＲ１ が−ＯＨ）メタロプロテアーゼ阻害剤のエステルである。このようなエステルに
は、低級アルキルエステル、低級アシルオキシ−アルキルエステル（アセトキシ
メチル、アセトキシエチル、アミノカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキシ
メチルおよびピバロイルオキシエチルエステルなど）、ラクトニルエステル（フ
タリジルおよびチオフタリジルエステルなど）、低級アルコキシアシルオキシア
ルキルエステル（メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシ
エチルおよびイソプロポキシカルボニルオキシエチルエステルなど）、アルコキ
シアルキルエステル、コリンエステルおよびアルキルアシルアミノアルキルエス
テル（アセトアミドメチルエステルなど）が含まれる。
【００５１】 「溶媒和した」は、溶質（例えば、メタロプロテアーゼ阻害剤）および溶媒（
例えば、水）の組合せによって形成された複合体である。Ｊ．Ｈｏｎｉｇ他、Ｔ
ｈｅ Ｖａｎ Ｎｏｓｔｒａｎｄ Ｃｈｅｍｉｓｔ′ｓ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ
、６５０ページ（１９５３年）を参照のこと。本発明に従って使用される薬剤と
して許容される溶媒には、メタロプロテアーゼ阻害剤の生物活性を妨害しない溶
媒が含まれる（例えば、水、エタノール、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
、および当業者に知られているか、容易に決められる他の溶媒）。
【００５２】 「光学異性体」、「立体異性体」、および「ジアステレオマー」という用語は
、標準的な技術分野で認識されている意味を有する（Ｈａｗｌｅｙ′ｓ Ｃｏｎ
ｄｅｎｓｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ、１１版を参照）。本
発明の化合物の特定の保護された形および他の誘導体の例示には、制限するとい
う意図はない。その他の有用な保護基、塩形成などの応用例は、当業者の能力の
範囲内にある。
【００５３】 ＩＩ．化合物 本発明は、式（Ｉ）の化合物を含み、
【００５４】
【化１７】
【００５５】 上式で、Ｘ、Ｗ、Ｚ、Ａ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５′およびｋ
は、前述の意味を有する。以下に特に好ましい基について説明するが、特許請求
の範囲を限定することは意図していない。
【００５６】 Ｘは、−ＯＨおよび−ＮＨＯＨから選択される。
【００５７】 Ｗは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３３）−、−Ｃ（Ｒ３３）＝Ｃ（Ｒ３３′）
−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３３）−、および−Ｎ＝Ｎ−から選択され、好ましい実施形態
では、Ｗは−Ｓ−または−Ｃ（Ｒ３３）＝Ｃ（Ｒ３３′）−である。Ｒ３３およ
びＲ３３′はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテ
ロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロ
アルキルから選択され、Ｒ３３およびＲ３３′の少なくとも１つは水素であるこ
とが好ましく、いずれも水素であることがより好ましい。
【００５８】 Ｒ１は、−（ＣＲ６Ｒ６′）ｌ−Ｒ３４である。ｌは０から約４であり、０ま
たは１であることが好ましく、０であることがより好ましい。Ｒ６およびＲ６′ はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテ
ロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲ
ン、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシから選択され、Ｒ６およびＲ ６′ の少なくとも１つは水素であることが好ましく、Ｒ６およびＲ６′がそれぞ
れ水素であることがより好ましい。Ｒ３４は、水素、ヒドロキシル、アルコキシ
、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロ
アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびハロゲン
から選択され、Ｒ３４は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、または
ヘテロシクロアルキルであることが好ましく、水素であることがより好ましい。
【００５９】 Ｒ２は、−（ＣＲ７Ｒ７′）ｍ−Ｒ３５である。ｍは０から約４であり、ｍは
０であることが好ましい。Ｒ７およびＲ７′はそれぞれ独立に、水素、アルキル
、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シク
ロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、お
よびアルコキシから選択され、それぞれのＲ７およびＲ７′の少なくとも１つは
水素であることが好ましく、Ｒ７およびＲ７′がそれぞれ水素であることがより
好ましい。Ｒ３５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキ
ル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロ
シクロアルキルから選択され、Ｒ３５は、水素またはアルキルであることが好ま
しく、水素であることがより好ましい。
【００６０】 Ｒ３は、−（ＣＲ８Ｒ８′）ｎ−Ｒ９である。ｎは０から約４であり、ｎは０
または１であることが好ましい。Ｒ８およびＲ８′がそれぞれ独立に、水素、ア
ルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール
、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキ
シ、およびアルコキシから選択され、それぞれのＲ８およびＲ８′の少なくとも
１つは水素であることが好ましく、Ｒ８およびＲ８′がそれぞれ水素であること
がより好ましい。Ｒ９は、水素、ヒドロキシル,アルコキシ、アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アリールオキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリールオキシ、
ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリ
ール、およびハロゲンから選択され、Ｒ９は、水素、ヒドロキシル、アルコキシ
、アルキル、アリールオキシ、またはアリールであることが好ましい。
【００６１】 Ｒ４は、−（ＣＲ１０Ｒ１０′）ｚ−Ａ′−（ＣＲ１０″Ｒ１０′′′）ｏ−
Ｒ１１である。ｚは０から約４である。Ａ′は、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−およ
びＳＯ２から選択され、ｏは０から約４であり、０であることが好ましい。Ｒ１ ０ 、Ｒ１０′、Ｒ１０″およびＲ１０′′′はそれぞれ独立に、水素、アルキル
、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シク
ロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、お
よびアルコキシから選択される。Ｒ１１は、水素、アルキル、アルケニル、アル
キニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキ
ル、アリール、ヘテロアリール、およびハロゲンから選択され、Ｒ１１は、水素
または低級アルキルであることが好ましい。
【００６２】 Ｒ５およびＲ５′はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシク
ロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシから選択
され、それぞれのＲ５およびＲ５′の少なくとも１つは水素であることが好まし
く、Ｒ５およびＲ５′がそれぞれ水素であることがより好ましい。
【００６３】 ｋは０から約４であり、ｋは０または１であることが好ましく、０であること
がより好ましい。
【００６４】 Ａは、以下のように、ｃｉｓ二重結合含有部分、ｔｒａｎｓ二重結合含有部分
、または三重結合含有部分から選択される。
【００６５】
【化１８】
【００６６】 Ｒ１２およびＲ１２′はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アル
キニル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシ
クロアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、および−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３′から
選択され、Ｒ１２およびＲ１２′はそれぞれ、水素または低級アルキルであるこ
とが好ましい。Ｒ１３およびＲ１３′はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アル
ケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選
択され、水素、低級アルキルまたはアリールであることが好ましい。あるいは、
Ｒ１３およびＲ１３′は、それらが結合する窒素原子と一緒に結合して、５から
８個（好ましくは５または６個）の環原子を含み、そのうち１から３個（好まし
くは１または２個）がヘテロ原子である任意選択で置換された複素環を形成する
。
【００６７】 Ｇは、水素、−（ＣＲ１４Ｒ１４′）ｐ−Ｒ１５、−（ＣＲ１６Ｒ１６′）ｑ −Ｙ−（ＣＲ１７Ｒ１７′）ｒ−Ｒ１８、−ＣＯＮＲ３７Ｒ３７′、および−（
ＣＲ１９Ｒ１９′）ｓ−ＮＲ２０Ｒ２０′から選択される。
【００６８】 Ｇが−（ＣＲ１４Ｒ１４′）ｐ−Ｒ１５の場合には、ｐは０から約４であり、
０から２であることが好ましい。Ｒ１４およびＲ１４′はそれぞれ独立に、水素
、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリ
ール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒド
ロキシ、およびアルコキシから選択され、それぞれのＲ１４は水素であり、Ｒ１ ４′ はそれぞれ独立に、水素または低級アルキルであることが好ましい。Ｒ１５ は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシク
ロアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル、好ましくはア
ルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、
アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから選択される。
【００６９】 Ｇが−（ＣＲ１６Ｒ１６′）ｑ−Ｙ−（ＣＲ１７Ｒ１７′）ｒ−Ｒ１８の場合
には、ｑは１から約４であり、１から２であることが好ましく、１であることが
より好ましい。ｒは０から約４であり、０または１であることが好ましい。Ｒ１ ６ 、Ｒ１６′、Ｒ１７、およびＲ１７′はそれぞれ独立に、水素、アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロア
ルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、および
アルコキシから選択され、それぞれのＲ１６、Ｒ１６′、Ｒ１７、およびＲ１７ ′ は水素または低級アルキルであることが好ましい。Ｙは、−Ｏ−および−Ｓ−
から選択される。Ｒ１８は、水素、ヒドロキシル,アルコキシ、アルキル、ヘテ
ロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール
、およびヘテロアリールから選択され、ただしｒ＝０の場合にＲ１８はヒドロキ
シルおよびアルコキシではない。
【００７０】 Ｇが−ＣＯＮＲ３７Ｒ３７′の場合には、Ｒ３７およびＲ３７′はそれぞれ独
立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキ
ル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル
、好ましくは水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール
から選択される。あるいは、Ｒ３７およびＲ３７′は、それらが結合する窒素原
子と一緒に結合して、５から８個（好ましくは５または６個）の環原子を含み、
そのうち１から３個（好ましくは１または２個）がヘテロ原子である任意選択で
置換された複素環を形成する。特に好ましい実施形態では、Ｒ３７およびＲ３７ ′ は結合して環を形成する。
【００７１】 Ｇが−（ＣＲ１９Ｒ１９′）ｓ−ＮＲ２０Ｒ２０′の場合には、ｓは１から約
４であり、ｓは１または２であることが好ましい。Ｒ１９およびＲ１９′はそれ
ぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアル
キル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、ハ
ロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシから選択され、それぞれのＲ１９は
水素であり、Ｒ１９′はそれぞれ独立に、水素または低級アルキルであることが
好ましい。Ｒ２０およびＲ２０′はそれぞれ独立に、 （ａ）水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアル
キル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキ
ル、好ましくはアルキルまたはアリール、 （ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１（Ｒ２１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキ
ル、およびヘテロシクロアルキル、好ましくは低級アルキル、アリールまたはヘ
テロアリールから選択される。あるいは、Ｒ２１およびＲ２０は、それらが結合
するアミド基と一緒に結合して、５から８個（好ましくは５または６個）の環原
子を含み、そのうち１から３個（好ましくは１または２個）がヘテロ原子である
任意選択で置換された複素環を形成してもよい）、 （ｃ）−ＳＯ２−（ＣＲ２２Ｒ２２′）ｔ−Ｒ２３（ｔは０から約４、好まし
くは０である。Ｒ２２およびＲ２２′はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アル
ケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアル
キル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびア
ルコキシ、好ましくは水素または低級アルキルから選択される。Ｒ２３は、アル
キル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアル
キル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、Ｒ２３は、低級アルキル、ア
リール、またはヘテロアリールであることが好ましい。あるいは、Ｒ２３および
Ｒ２０は、それらが結合するスルホンアミド基と一緒に結合して、５から８個（
好ましくは５または６個）の環原子を含み、そのうち１から３個（好ましくは１
または２個）がヘテロ原子である任意選択で置換された複素環を形成する）、 （ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２４′（Ｒ２４およびＲ２４′はそれぞれ独立に
、水素hydrogen,アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロア
ルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアル
キル、好ましくは水素または低級アルキルから選択される。あるいは、Ｒ２４お
よびＲ２４′は、それらが結合する窒素原子と一緒に結合して、５から８個（好
ましくは５または６個）の環原子を含み、そのうち１から３個（好ましくは１ま
たは２個）がヘテロ原子である任意選択で置換された複素環を形成する）、 （ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５（Ｒ２５は、アルキル、アルケニル、アルキニル、
ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、
およびヘテロシクロアルキル、好ましくはアルキル、アリール、またはヘテロア
リールから選択される）から選択される。
【００７２】 あるいは、Ｒ２０およびＲ２０′は、それらが結合する窒素原子と一緒に結合
して、５から８個（好ましくは５または６個）の環原子を含み、そのうち１から
３個（好ましくは１または２個）がヘテロ原子である任意選択で置換された複素
環を形成する。
【００７３】 Ｚは、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル；−Ｄ−（ＣＲ２６Ｒ２６ ′ ）ｕＲ２７；ＮＲ２９Ｒ２９′；および
【００７４】
【化１９】
【００７５】 から選択される。
【００７６】 Ｚがシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの場合には、Ｚは、任意選択
で置換されたピペリジンまたはピペラジンであることが好ましい。
【００７７】 Ｚが−Ｄ−（ＣＲ２６Ｒ２６′）ｕＲ２７の場合には、ｕは０から約４であり
、０または１であることが好ましい。Ｄは、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ
＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＳＯ２−から選択される。Ｄは、−Ｃ≡Ｃ−、
−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−または−Ｓ−であることが好ましく、−Ｃ
≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｎ＝Ｎ−であることがより好ましい。Ｒ２６ およびＲ２６′はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、
アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロア
ルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシから選択され
、それぞれのＲ２６は水素であり、Ｒ２６′はそれぞれ独立に、水素または低級
アルキルであることが好ましい。Ｒ２７は、アリール、ヘテロアリール、アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロア
ルキルおよびシクロアルキルから選択され、Ｒ２７は、アリール、ヘテロアリー
ル、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルであることが好ましい。しかし
ながら、Ｄが−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ＝ＣＨ−の場合には、Ｒ２７を−ＣＯＮＲ ２８ Ｒ２８′から選択してもよく、（ｉ）Ｒ２８およびＲ２８′はそれぞれ独立
に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル
、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルか
ら選択されるか、（ｉｉ）Ｒ２８およびＲ２８′は、それらが結合する窒素原子
と一緒に結合して、５から８個（好ましくは５または６個）の環原子を含み、そ
のうち１から３個（好ましくは１または２個）がヘテロ原子である任意選択で置
換された複素環を形成する。
【００７８】 Ｚが−ＮＲ２９Ｒ２９′の場合には、Ｒ２９およびＲ２９′はそれぞれ独立に
、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、および−Ｃ（Ｏ
）−Ｑ−（ＣＲ３０Ｒ３０′）ｖＲ３１から選択され、Ｒ２９およびＲ２９′は
それぞれ水素、アルキルまたはアリールであることが好ましい。Ｒ２９および／
またはＲ２９′が−Ｃ（Ｏ）−Ｑ−（ＣＲ３０Ｒ３０′）ｖＲ３１の場合には、
ｖは０から約４であり、ｖは０または１であることが好ましい。Ｑは共有結合お
よび−ＮＲ３２−から選択され、Ｑは共有結合であることが好ましい。Ｒ３０お
よびＲ３０′はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアル
キル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシから選択され、
それぞれのＲ３０は水素であり、Ｒ３０′はそれぞれ独立に、水素または低級ア
ルキルであることが好ましい。Ｒ３１およびＲ３２は、（ｉ）それぞれ独立に水
素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリ
ール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択
されるか、（ｉｉ）Ｒ３１およびＲ３２は、それらが結合する窒素原子と一緒に
結合して、５から８個（好ましくは５または６個）の環原子を含み、そのうち１
から３個（好ましくは１または２個）がヘテロ原子である任意選択で置換された
複素環を形成するが、Ｒ３１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロ
アルキルまたはヘテロシクロアルキルであることが好ましい。あるいは、Ｒ２９ およびＲ３２は、それらが結合する窒素原子と一緒に結合して、５から８個の環
原子を含み、そのうち１から３個がヘテロ原子である任意選択で置換された複素
環を形成する。
【００７９】 あるいは、Ｒ２９およびＲ２９′は、それらが結合する窒素原子と一緒に結合
して、５から８個（好ましくは５または６個）の環原子を含み、そのうち１から
３個（好ましくは１または２個）がヘテロ原子である任意選択で置換された複素
環を形成する。
【００８０】 Ｚが
【００８１】
【化２０】
【００８２】 （本明細書中では式（Ａ）と呼ぶ）の場合には、ＥおよびＪは独立に、−ＣＨ−
および−Ｎ−から選択され、Ｅが−ＣＨでＪが−ＣＨであることが好ましい。Ｌ
は、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３８）−、−Ｃ（Ｒ３８）＝Ｃ（Ｒ３８′）−、
−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３８）−、および−Ｎ＝Ｎ−から選択され、Ｌは、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３ ８ ）−または−Ｃ（Ｒ３８）＝Ｃ（Ｒ３８′）−であることが好ましい。Ｒ３８ およびＲ３８′はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、
ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシ
クロアルキル、好ましくは水素または低級アルキルから選択される。ｗは０から
約４であり、０または１であることが好ましい。Ｒ３６およびＲ３６′はそれぞ
れ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキ
ル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、ハロ
アルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシから選択され、それぞれのＲ３６は水
素であり、Ｒ３６′はそれぞれ独立に、水素または低級アルキルであることが好
ましい。Ｍは、共有結合、−Ｏ−、−ＳＯｘ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ３９ −、−ＮＲ３９−、および−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）−から選択され、Ｍは、−Ｏ
−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３９−、−ＮＲ３９−、および−ＮＲ ３９ Ｃ（Ｏ）−であることが好ましく、Ｍは−Ｏ−であることがより好ましい。
ｘは０から２である。Ｒ３９は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
リール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、およびハロアルキルから選択され、Ｒ３９は、低級アル
キルまたはアリールであることが好ましい。Ｔは−（ＣＲ４０Ｒ４０′）ｙ−Ｒ ４１ である。ｙは０から約４であり、０または１であることが好ましい。Ｒ４０ およびＲ４０′はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、
アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロア
ルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、およびアリールオ
キシから選択され、それぞれのＲ４０は水素であり、Ｒ４０′はそれぞれ独立に
、水素または低級アルキルであることが好ましい。Ｒ４１は、水素、アルキル、
アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール
、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され
、Ｒ４１は、低級アルキルまたはアリールであることが好ましい。あるいは、Ｒ ３９ およびＲ４１は、それらが結合する原子と一緒に結合して、５から８個（好
ましくは５または６個）の原子を含み、そのうち１から３個（好ましくは１また
は２個）がヘテロ原子である任意選択で置換された複素環を形成する。あるいは
、Ｒ３８およびＲ４１は、それらが結合する原子と一緒に結合して、５から８個
（好ましくは５または６個）の原子を含み、そのうち１から３個（好ましくは１
または２個）がヘテロ原子である任意選択で置換された複素環を形成する。
【００８３】 ＩＩＩ．化合物の調製 本発明の化合物は、様々な手順を用いて調製できる。
【００８４】 本発明の化合物を調製する際に用いられる出発材料は、知られているか、知ら
れている方法で製造されるか、市販されている。特に好ましい合成を以下の一般
的反応スキームに記載する。（反応スキームを説明するのに用いるＲ基は、式Ｉ
化合物の様々な側面を説明するのに用いられるそれぞれのＲ基とは必ずしも相関
していない。例えば、式（Ｉ）のＲ１は、本項中のＲ１と同一の基を表していな
い。）本発明の化合物を製造するための具体例は、以下のセクションＶＩＩＩに
示す。
【００８５】
【化２１】
【００８６】 スキーム１においては、出発材料として表されるアセテートＳ１ａは、市販の
原料から調製し、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、３５巻（２２号）、３
６６９ページ、１９９４年に記載されているように、Ｓ１ｂなどの様々なアルケ
ニル−およびアルキニル−メチル誘導体に変換することができる。次いで、これ
らのアルケンおよびアルキンをさらに、このような部分の操作を可能にする当業
者に知られているいずれの方法を用いても官能基化することができる。好ましい
方法の１つには、Ｓ１ｃタイプのアミノメチル化合物を与えるマンニッヒ型プロ
セスが含まれる。
【００８７】 別の好ましいプロセスには、当業者によく知られている金属触媒カップリング
反応が含まれ、芳香環および複素環式芳香環、ならびにオレフィン含有置換基を
含む広範囲な官能基（Ｓ１ｄ）が得られるが、これに限定されるものではない。
【００８８】 選ばれたアルケンまたはアルキンに含まれるアミノ官能基は、脱保護し、次い
で当業者によく知られた方法を用いてアシル化することができる。このようなプ
ロセスを用い、アミド、尿素、カーバメートまたはスキーム１に示すＳ１ｅなど
のスルホンアミドを含む広範囲な官能基を入手できるが、これらに限定されるも
のではない。これらのアシルタイプの誘導体は、所望ならば、よく知られている
方法を用いてさらに官能基化することができる。
【００８９】 所望ならば、Ｓ１ｅタイプの化合物中のエステル官能基をエステル交換するか
、ケン化して酸とするか、塩基性ヒドロキシルアミンで処理してヒドロキサム酸
を得ることができる。
【００９０】
【化２２】
【００９１】 出発材料として表されるエポキシドＳ２ａは、様々な除去可能な保護基として
存在する両方の鏡像体としてＲ２を有する市販の原料から入手できる。アルキニ
ルリチウム求核試薬によるこのエポキシドの求核的開環はよく知られており、Ｓ
２ｃタイプの化合物を与える。他の多くのアルキル、アルケニル、アリール、お
よびヘテロアリールアニオン求核試薬ならびにヘテロ原子求核試薬を含む基は、
同様にエポキシドを開環することがよく知られており、これらはいずれも同様に
系を誘導体化するのに使用することができる。
【００９２】 Ｓ２ｃのヒドロキシル基のアミノ基による置換を、フタルイミドによる光延反
転を含むよく知られている多くの方法に従って行うとＳ２ｄが得られ、引き続き
ヒドラジンで分解すると遊離アミンＳ２ｅが得られる。
【００９３】 次いで、本発明の化合物は、まず遊離アミンのスルホニル化によって得ること
ができる。次いで、得られるスルホンアミドをさらに操作するとより複雑な形の
Ｓ２ｆを得ることができる。最後に、Ｒ２保護基を除去し、Ｊｏｎｅｓ酸化を含
むよく知られている酸化方法のいずれかにより、得られた一級アルコールを選択
されたカルボン酸誘導体に転換するとＳ２ｇが得られる。
【００９４】
【化２３】
【００９５】 アミノ酸縮合物Ｓ３ａから生成するアニオンの、Ｓ３ｂなどの様々な求核試薬
への求核的付加は、非対称にＳ３ｄタイプのアミノ酸を生成するためのよく知ら
れている方法である（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｏｐｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｔ
ｉｖｅ ａ−Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ、Ｒｏｂｅｒｔ Ｍ． Ｗｉｌｌｉａｍｓ
；Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８９年）。次いで、
知られている方法に従ってこれらを官能基化し、前述のように進めると、本発明
の範囲内にある様々な化合物が生成する。
【００９６】
【化２４】
【００９７】 アリルアルコールのエステルおよびＢｏｃ−グリシンを知られている方法に従
ってカップリングさせ、Ｓ４ｃタイプのエステルを得ることができる。Ｚｎ＋＋ などの特定の二座キレート化剤の存在下で２等量の強塩基で処理すると、これら
の分子はクライゼン転位を受けてＳ４ｄタイプのアミノ酸を与え、次いで、知ら
れている方法に従って官能基化し、次いで進めると、本発明の範囲内にある様々
な化合物が生成する（Ｓｙｎｌｅｔｔ、９７５ページ、１９９６年）。
【００９８】 前記スキームの指針を用い、様々な化合物を同様の方法で生成することができ
る。
【００９９】 カルボキシル、ヒドロキシルなどのいずれの反応性官能基も、スルタムエステ
ルの生成中には保護基を使用することが好ましいことは理解されるであろう。こ
れは標準的慣行であり、当業者の通常の慣行の範囲内にある。
【０１００】 前記スキームで、Ｒがアルコキシまたはアルキルチオの場合、対応するヒドロ
キシまたはチオール化合物は、標準的な脱アルキル化法を用い、最終化合物から
誘導される（Ｂｈａｔｔ、他、「Ｃｌｅａｖａｇｅ ｏｆ Ｅｔｈｅｒｓ」、Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ、２４９〜２８１ページ、１９８３年）。
【０１０１】 これらのステップを改変し、所望の生成物の収率を上げることができる。当業
者が認めるように、反応剤、溶媒、および温度の賢明な選択は、合成を成功する
ために重要な要素である。最適条件などの決定は通常どおりである。したがって
、当業者は、前記スキームの指針を用いて様々な化合物を製造することができる
。
【０１０２】 有機化学に関わる当業者が、これ以上の指示がなくても有機化合物の標準的操
作を容易に行うことができることは理解されるであろう。すなわち、このような
操作を行うのは、まさに当業者の範囲と実践の範囲内である。これらの操作には
、カルボニル化合物の対応するアルコールへの還元、ヒドロキシルなどの酸化、
アシル化、求電子的および求核的芳香環の置換、エーテル化、エステル化および
ケン化などが含まれるが、これらに限定されるものではない。これらの操作の例
は、Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗ
ｉｌｅｙ）、ＣａｒｅｙおよびＳｕｎｄｂｅｒｇ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａ
ｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２巻）などの標準的な教科書、および当業者が承
知している他の技術分野に述べられている。
【０１０３】 当業者は容易に認めるであろうが、特定の反応は、反応する可能性のある分子
上の別の官能基がマスク、または保護されている時に行うのが最も良く、それに
よって好ましくない副反応を避け、および／または反応の収率を向上させること
ができる。当業者は、保護基を利用してこのような収率の増加を達成したり、好
ましくない反応を避けることが多い。これらの反応は文献中に見出され、まさに
当業者の範囲内にある。これら操作の多くの例を、例えば、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ、
Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓに見出すことができる。出発材料として使用する反応性の側鎖を持つアミノ
酸は、保護し、好ましくない副反応を防ぐことが好ましいことは言うまでもない
。
【０１０４】 本発明の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を有することがある。その結
果、一般にジアステレオマーおよび鏡像異性体を含む一種の光学異性体を、例え
ば、キラルな出発材料、触媒または溶媒によって選択的に調製することも可能で
あり、あるいは、ジアステレオマーおよび鏡像異性体を同時に含む（ラセミ混合
物）、両者の立体異性体または光学異性体を調製することもできる。本発明の化
合物は、ラセミ混合物として存在することもあるので、キラルな塩、キラルクロ
マトグラフィなどの知られている方法を用い、ジアステレオマーおよび鏡像異性
体、または立体異性体を含む光学異性体の混合物を分離することができる。
【０１０５】 さらに、ジアステレオマー、および鏡像異性体、または立体異性体を含む１つ
の光学異性体が、他の光学異性体よりも好ましい特性を有することがあることも
知られている。したがって、本発明を開示し主張する場合、および１つのラセミ
混合物を開示する場合には、ジアステレオマーおよび鏡像異性体を含む両方の光
学異性体、または他方を実質的に含まない立体異性体を同様に開示し主張するこ
とを明らかに意図している。
【０１０６】 ＩＶ．使用方法 体内に見いだされるメタロプロテアーゼ（ＭＰ）は部分的に、細胞外タンパク
質および糖タンパク質を含む細胞外マトリックスを破壊することによって動作す
る。メタロプロテアーゼの阻害剤は、少なくとも部分的には、このようなタンパ
ク質および糖タンパク質の崩壊に起因する疾患の治療に有効である。これらのタ
ンパク質および糖タンパク質は、体内で、組織のサイズ、形状、構造および安定
性を維持するのに重要な役割を演じている。ＭＰが組織のリモデリングに密接に
関与することも知られている。
【０１０７】 この活性の結果として、ＭＰは、（１）眼科疾患を含む組織の崩壊；関節炎、
多発性硬化症などの変性疾患；および体内組織の転移または運動性、あるいは（
２）心疾患、線維性疾患、瘢痕、良性の過形成などの組織のリモデリングのいず
れかが関与する多くの障害に作用していると言われている。
【０１０８】 本発明の化合物は、ＭＰの好ましくない活性または上昇した活性を特徴とする
障害、疾患および／または好ましくない状態を予防または治療する。例えば、前
記化合物を用い、 １．構造タンパク質（すなわち、組織安定性および組織構造を維持するタンパ
ク質）を破壊する、 ２．サイトカインアップレギュレーション、および／またはサイトカイン生合
成および／または炎症、組織分解およびその他の疾患に関係する信号を含む、細
胞間／細胞内信号伝達を妨害する［Ｍｏｈｌｅｒ Ｋ Ｍ、他、Ｎａｔｕｒｅ、
３７０巻、２１８〜２２０ページ（１９９４年）、Ｇｅａｒｉｎｇ ＡＪＨ、他
、，Ｎａｔｕｒｅ、３７０巻、５５５〜５５７ページ（１９９４年）、ＭｃＧｅ
ｅｈａｎ Ｇ Ｍ、他、Ｎａｔｕｒｅ、３７０巻、５５８〜５６１ページ（１９
９４年）］、および ３．例えば、精子成熟、卵子受精のプロセスなどの、治療される対象には好ま
しくないプロセスを促進する、 ＭＰを阻害することができる。
【０１０９】 本明細書中で使用するように、「ＭＰ関連障害」または「ＭＰ関連疾患」とい
うのは、疾患または障害の生物学的症状発現、障害をもたらす生物学的カスケー
ド反応において、または障害の症状として、好ましくないＭＰ活性または上昇し
たＭＰ活性を含む障害または疾患である。ＭＰの「関与」には以下のことが含ま
れる。
【０１１０】 １．活性の上昇が、遺伝的であれ、感染、自己免疫、外傷、バイオメカニカル
な原因、生活スタイル（例えば、肥満）またはその他の原因によるものであって
も、障害または生物学的症状発現の「原因」としての、好ましくないＭＰ活性ま
たは上昇したＭＰ活性。
【０１１１】 ２．疾患または障害の観察可能な症状発現の一部としてのＭＰ。すなわち、疾
患または障害が、ＭＰ活性の上昇に関して測定可能である。臨床的立場からは、
好ましくないＭＰ活性または上昇したＭＰ活性が疾患を示すが、ＭＰが疾患また
は障害の「顕著な特徴（ｈａｌｌｍａｒｋ）」である必要はない。
【０１１２】 ３．好ましくないＭＰ活性または上昇したＭＰ活性が、疾患または障害をもた
らすかまたは関わりあう生化学的カスケード反応または細胞のカスケード反応の
一部である。この点からは、ＭＰ活性の阻害はカスケード反応を妨げ、その結果
疾患を制御する。
【０１１３】 本明細書中で用いる「治療」という用語は、本発明の化合物の投与が、哺乳類
対象、好ましくはヒトにおける好ましくないＭＰ活性または上昇したＭＰ活性に
関連する疾患を最小限和らげることを意味する。したがって、「治療」という用
語には、哺乳類において、特に哺乳類が疾患にかかりやすいにもかかわらず、か
つて疾患と診断されたことがない場合にＭＰ介在性疾患が発生することを予防す
ること；ＭＰ介在性疾患を阻害すること；および／またはＭＰ介在性疾患を軽減
または回復させることが含まれる。本発明の方法が好ましくないＭＰ活性に関連
する疾患状態を予防することを対象としている限り、「予防」という用語は、疾
患状態が完全に阻止されることを必要としないことは理解されるであろう（Ｗｅ
ｂｓｔｅｒ′ｓ Ｎｉｎｔｈ Ｃｏｌｌｅｇｉａｔｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙを
参照のこと）。むしろ、本明細書中で用いるように、予防することという用語は
、ＭＰ関連障害に対して感受性である母集団を識別し、本発明の化合物の投与を
疾患が発現する前に行うことができる当業者の能力を意味する。この用語は、疾
患状態が完全に回避されることを意味していない。例えば、骨関節症（ＯＡ）は
、５５歳以上の人々の８０％で放射線学的に検出される関節変化を伴う最もよく
みられるリウマチ疾患である。Ｆｉｆｅ、Ｒ．Ｓ．、「Ａ Ｓｈｏｒｔ Ｈｉｓ
ｔｏｒｙ ｏｆ Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ」、Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔ
ｉｓ：Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃａｌ／Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｍａ
ｎａｇｅｍｅｎｔ、Ｒ．Ｗ．Ｍｏｓｋｏｗｉｔｚ、Ｄ．Ｓ．Ｈｏｗｅｌｌ、Ｖ．
Ｍ．ＧｏｌｄｂｅｒｇおよびＨ．Ｊ．Ｍａｎｋｉｎ編、１１〜１４ページ（１９
９２年）。ＯＡの発生率を増加させる一般的な危険因子は、関節の外傷性損傷で
ある。膝損傷後の半月板の外科的除去は、Ｘ線写真で検出できるＯＡの危険を増
加させ、この危険は時間とともに増加する。Ｒｏｏｓ、Ｈ．、他、「Ｋｎｅｅ
Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ａｆｔｅｒ Ｍｅｎｉｓｅｃｔｏｍｙ：Ｐｒｅ
ｖａｌｅｎｃｅ ｏｆ Ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ Ｃｈａｎｇｅｓ Ａｆｔｅ
ｒ Ｔｗｅｎｔｙ−ｏｎｅ Ｙｅａｒｓ，Ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ Ｍａｔ
ｃｈｅｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｓ．」、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．、４１巻
、６８７〜６９３ページ；Ｒｏｏｓ、Ｈ．他、「Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ
ｏｆ ｔｈｅ Ｋｎｅｅ Ａｆｔｅｒ Ｉｎｊｕｒｙ ｔｏ ｔｈｅ Ａｎｔ
ｅｒｉｏｒ Ｃｒｕｃｉａｔｅ Ｌｉｇａｍｅｎｔ ｏｒ Ｍｅｎｉｓｃｕｓ：
Ｔｈｅ Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ Ｔｉｍｅ ａｎｄ Ａｇｅ．」、Ｏｓｔｅ
ｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｃａｒｔｉｌｅｇｅ．、３巻、２６１〜２６７ページ（
１９９５年）。したがって、この患者母集団は、識別可能であり、疾患が進行す
る前に本発明の化合物の投与を受けることができるであろう。したがって、この
ようなヒトにおけるＯＡの進行は「予防」されるであろう。
【０１１４】 有利なことには、多くのＭＰは体全体に一様には分布していない。したがって
、様々な組織に現れるＭＰの分布は、それらの組織に特異的なことが多い。例え
ば、関節の組織の崩壊に関連するメタロプロテアーゼの分布は、他の組織に見出
されるメタロプロテアーゼの分布とは同じでない。活性または有効性に関しては
本質的ではないが、特定の疾患、障害、および好ましくない状態は、体の患部組
織または領域で見出される特異的ＭＰに作用する化合物で治療することが好まし
い。例えば、関節（例えば、軟骨細胞）に見出されるＭＰに高度の親和性および
阻害を示す化合物は、特異性の劣る他の化合物に比べ、その場所で発見される疾
患、障害、または好ましくない状態の治療には好ましいであろう。
【０１１５】 さらに、特定の阻害剤は、他の阻害剤に比較して特定の組織に対する生物学的
利用性が高い。特定の組織に対する生物学的利用性が高く、その組織中に見いだ
される特異的ＭＰに作用するＭＰ阻害剤を選択することは、疾患、障害、または
好ましくない状態の特異的な治療を提供する。例えば、本発明の化合物は、中枢
神経系への移行能力が異なる。したがって、化合物を選択することにより、中枢
神経系外で特異的に見いだされるＭＰが介在する効果を生み出すことができる。
【０１１６】 特異的ＭＰの阻害剤についての特異性の測定は、当業者の範囲内にある。適当
な分析条件は、文献中に見いだすことができる。具体的には、ストロメリシンお
よびコラゲナーゼについての分析法が知られている。例えば、米国特許第４，７
４３，５８７号は、Ｃａｗｓｔｏｎ、他、Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ、９９巻、
３４０〜３４５ページ（１９７９年）、の手順を参考文献としている。Ｋｎｉｇ
ｈｔ、Ｃ．Ｇ．、他、「Ａ Ｎｏｖｅｌ Ｃｏｕｍａｒｉｎ−Ｌａｂｅｌｌｅｄ
Ｐｅｐｔｉｄｅ ｆｏｒ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ａｓ
ｓａｙｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｍａｔｒｉｘ Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅｓ」
、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２９６巻、２６３〜２６６ページ（１９９２年）
も参照されたい。分析法における合成基質の使用は、Ｗｅｉｎｇａｒｔｅｎ、Ｈ
．他、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍ、１３９巻、１１８４
〜１１８７ページ（１９８４年）に記載されている。勿論、ＭＰによる構造タン
パク質の崩壊を分析するいずれの標準的方法も使用することができる。本発明の
化合物のメタロプロテアーゼ活性阻害能力は、文献中に見いだされる分析法、ま
たはその変形形態で試験できるのはいうまでもない。単離されたメタロプロテア
ーゼ酵素を用いて本発明の化合物の阻害活性を確認することが可能であり、また
は組織崩壊能力を有するある範囲の酵素を含有する粗抽出物を使用することもで
きる。
【０１１７】 本発明の化合物は、予防的治療または急性治療にも有用である。化合物は、医
学または薬理学の分野の当業者が望む、いかなる方法でも投与される。好ましい
投与経路は、治療する疾患の状態、および選ばれる剤形に左右されることは、当
業者には明らかである。全身投与の好ましい経路には、経口または非経口による
投与が含まれる。
【０１１８】 しかしながら、多くの疾患、障害、または好ましくない状態において、ＭＰ阻
害剤を患部に直接投与する利点を当業者は容易に認めるであろう。例えば、外科
的外傷（例えば、血管形成術）、瘢痕、火傷（例えば、皮膚の局所）による患部
、または眼科および歯周適応の患部などの疾患、障害、好ましくない状態の部位
にＭＰ阻害剤を直接投与するのが都合よいこともある。
【０１１９】 骨のリモデリングがＭＰに関連していることから、本発明の化合物は、人工装
具のゆるみを予防するのに有用である。当技術分野で知られているように、時間
の経過にしたがい、人工装具がゆるんで、痛みを覚え、さらに骨の損傷を招き、
交換が必要となる。このような人工装具の交換の必要性には、関節交換（例えば
、臀部、膝および肩交換）、入れ歯、ブリッジおよび、上顎骨および／または下
顎骨に固定された人工装具を含む義歯、などが含まれる。
【０１２０】 ＭＰは、心血管系のリモデリング（例えば、うっ血性心不全）にも作用する。
血管形成術が、予想される以上に長期の無効率（時間経過による再閉塞）が高い
理由の１つは、ＭＰ活性が好ましいものではなく、血管基底膜の「損傷」として
体が認識することに反応してＭＰ活性が上昇することにあると考えられてきた。
したがって、拡張型心筋症、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、プラー
ク破裂、再灌流損傷、虚血、慢性閉塞性肺疾患、血管形成術再発狭窄症および大
動脈瘤などの適応症におけるＭＰ活性の調節は、他の治療が長期にわたり成功す
るのを強化し、またはそれ自体が治療になると考えられる。
【０１２１】 皮膚保護において、ＭＰは皮膚のリモデリングまたは皮膚の「代謝回転」に関
連する。その結果、ＭＰの調節は、しわの修復、紫外線による皮膚の損傷の調節
および予防および修復を含むがこれらに限定されない皮膚状態の治療に改善をも
たらす。このような治療が予防的治療、または生理学的な症状発現前の治療を含
むことは明らかである。例えば、ＭＰは紫外線損傷を予防するための暴露前治療
および／または暴露後の損傷を予防しまたは最小限に抑えるための暴露中または
暴露後の治療として適用できる。さらに、メタロプロテアーゼ活性を含む異常な
代謝回転が原因である表皮水疱症、乾せん、強皮症およびアトピー性皮膚炎など
の異常な組織に関連する皮膚障害および皮膚疾患にもＭＰが関わっている。本発
明の化合物は、例えば、火傷の後の瘢痕または皮膚の「収縮」を含む皮膚への「
正常」な損傷の結果を治療するのにも有用である。ＭＰ阻害はまた、皮膚の瘢痕
化からの予防を含む外科的方法、および、四肢の再付着および難治性の手術（レ
ーザーまたは切開による）への適用を含む正常組織の成長促進に有用である。
【０１２２】 さらに、ＭＰは、他の組織、例えば耳硬化症および／または骨粗鬆症における
骨、または、肝硬変および線維性肺疾患などの特定の器官の不規則なリモデリン
グに関わる障害にも関連している。多発性硬化症などの疾患と同様、ＭＰは、血
液脳関門および／または神経組織のミエリン鞘の不規則なモデリングにも関与し
ていると思われる。したがって、ＭＰ活性を調節することは、このような疾患を
治療、予防、および制御する戦略として用いることができる。
【０１２３】 ＭＰはまた、サイトメガロウイルス［ＣＭＶ］、網膜炎、ＨＩＶ、およびその
結果の症候群であるＡＩＤＳを含む多くの感染症にも関与していると考えられて
いる。
【０１２４】 ＭＰはまた、血管線維腫および血管腫などにおけるように、周囲組織が崩壊し
て新しい血管ができる場合の、余分な血管新生にも関与していると考えられる。
【０１２５】 ＭＰは細胞外マトリックスを崩壊させるので、これらの酵素類の阻害剤は受胎
調節剤として、例えば、排卵の予防、卵子の細胞外環境中およびそれによる精子
の移行の予防、受精した卵子の着床、および精子の成熟の予防などに使用するこ
とができると考えられる。
【０１２６】 さらに、ＭＰは、早期分娩および未熟分娩の予防または阻止にも有用であると
考えられる。
【０１２７】 ＭＰは炎症性応答、およびサイトカインのプロセシングに関与するため、この
化合物は、炎症が関連する炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、膵臓炎、
憩室炎、喘息または関連肺疾患、慢性関節リウマチ、痛風およびライター症候群
などの疾患に用いるための抗炎症剤としても有用である。
【０１２８】 自己免疫が障害の原因である場合、免疫応答がＭＰ活性およびサイトカイン活
性を誘発することが多い。このような自己免疫障害の治療におけるＭＰの調節は
、有用な治療戦略である。したがって、エリテマトーデス、強直性脊椎炎、およ
び自己免疫性角膜炎を含む疾患の治療にＭＰ阻害剤を使用することができる。自
己免疫療法の副作用が、ＭＰが介在する他の状態を悪化させることもしばしばあ
るが、この場合ＭＰ阻害剤療法は、例えば、自己免疫療法誘発線維症にも有効で
ある。
【０１２９】 さらに、肺疾患、気管支炎、肺気腫、嚢胞性線維症、急性呼吸障害症候群（特
に急性期反応）を含むその他の線維症疾患も、このタイプの療法に適している。
【０１３０】 ＭＰが、外因性の試剤による、組織の好ましくない崩壊に関わっている場合、
それらの崩壊はＭＰ阻害剤によって治療することができる。例えば、がらがらへ
びに咬まれた時の解毒薬として、抗水泡剤として、アレルギー性炎症、敗血症お
よびショックの治療に有効である。さらに、駆虫薬（例えば、マラリアで）、お
よび抗感染薬として有用である。例えば、ヘルペスによる感染症、「風邪」（例
えば、ライノウイルス感染）、髄膜炎、肝炎、ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳを含む
ウイルス性感染症の治療または予防に有用であると考えられる。
【０１３１】 ＭＰ阻害剤はまた、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、筋ジ
ストロフィー、糖尿病に伴う、または糖尿病から生ずる合併症、特に組織の生存
能力の喪失を含む合併症、血液凝固、移植片対宿主病、白血病、悪液質、食欲不
振、タンパク尿、および、おそらく毛髪成長の調整の治療にも有効と考えられる
。
【０１３２】 いくつかの疾患、状態または障害に関して、ＭＰ阻害は、好ましい治療法と思
われる。このような疾患、状態または障害には、関節炎（骨関節症および慢性関
節リウマチを含む）、癌（特に、腫瘍の増殖および転移の予防または阻止）、眼
の疾患（特に、角膜潰瘍、角膜治癒の欠損、黄斑変性、および翼状片）、および
歯肉疾患（特に、歯周疾患、および歯肉炎）が含まれる。
【０１３３】 関節炎（骨関節症および慢性関節リウマチを含む）の治療に好ましい化合物は
、マトリックスメタロプロテアーゼおよびディスインテグリンメタロプロテアー
ゼに対して選択的な化合物であるが、それらに限定されるものではない。
【０１３４】 癌（特に、腫瘍の増殖および転移の予防または阻止）の治療に好ましい化合物
は、ゲラチナーゼ、またはＩＶ型コラゲナーゼを優先的に阻害する化合物である
が、それらに限定されるものではない。
【０１３５】 眼の疾患（特に、角膜潰瘍、角膜治癒の欠損、黄斑変性、および翼状片）の治
療に好ましい化合物は、メタロプロテアーゼを幅広く阻害する化合物であるが、
それらに限定されるものではない。これらの化合物は局所投与が好ましく、点眼
液またはゲルがより好ましい。
【０１３６】 歯肉疾患（特に、歯周疾患、および歯肉炎）の治療に好ましい化合物は、コラ
ゲナーゼを優先的に阻害する化合物であるが、それらに限定されるものではない
。
【０１３７】 Ｖ．組成物 本発明の組成物は、 （ａ）安全で有効量の本発明の化合物、および （ｂ）薬剤学的に許容される担体、を含む。
【０１３８】 前述のように、過剰または好ましくないメタロプロテアーゼ活性が介在する多
くの疾患が知られている。これらの疾患には、腫瘍転移、骨関節症、慢性関節リ
ウマチ、皮膚炎症、潰瘍、特に角膜の潰瘍、感染に対する反応、歯周症などが含
まれる。したがって、本発明の化合物は、この好ましくない活性が関与する状態
に関する治療に有用である。
【０１３９】 したがって、本発明化合物は、これらの状態の治療または予防に使用するため
に医薬組成物に製剤化することができる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃ
ｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、最新版、に述べられている方法など、標
準的な医薬品製剤化技術が使用される。
【０１４０】 式（Ｉ）化合物の「安全で有効な量」とは、本発明の方法で使用した場合に、
妥当な利益／危険比に比例し、過度の有害な副作用（毒性、刺激性、またはアレ
ルギ−反応など）もなく、動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト対象に
おいて、メタロプロテアーゼを、１つまたは複数の活性部位で阻害するのに有効
な量のことである。具体的な「安全で有効な量」は、治療される特定の状態、患
者の体調、治療の期間、併用療法の性質（もしあれば）、用いられる具体的な剤
形、使用される担体、本明細書中の式（Ｉ）化合物の溶解度、および組成物に望
ましい用法などの要因で変わることは明らかであろう。
【０１４１】 本発明の化合物に加えて、本発明の組成物は、薬剤学的に許容される担体を含
有する。本明細書中の「薬剤学的に許容される担体」という用語は、動物、好ま
しくは哺乳類、より好ましくはヒトへの投与に適した１つまたは複数の、適合性
の固体または液体の増量剤希釈剤、またはカプセル充填物質を意味する。本明細
書中の「適合性の」という用語は、組成物の成分が、通常の使用状況のもとで組
成物の医薬品としての有効性を本質的に減ずるような相互作用もなく、本発明の
化合物と、また互いに混合することのできることを意味する。薬剤学的に許容さ
れる担体は、十分に高純度で十分に低毒性であり、組成物を治療される動物、好
ましくは哺乳類、より好ましくはヒトへの投与に適したものにするものでなくて
はならないことは言うまでもない。
【０１４２】 薬剤学的に許容される担体またはその成分として役立つ物質の例には、ラクト
ース、グルコースおよびスクロースなどの糖；コーンスターチおよびバレイショ
デンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセル
ロースおよびメチルセルロースなどのセルロースおよびその誘導体；粉末のトラ
ガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸およびステアリン酸マグネシ
ウムなどの固体滑沢剤；硫酸カルシウム：落花生油、綿実油、ごま油、オリブ油
、とうもろこし油およびテオブロマ油などの植物油；プロピレングリコール、グ
リセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどの
ポリオール；アルギン酸；Ｔｗｅｅｎｓ（登録商標）などの乳化剤：ラウリル硫
酸ナトリウムなどの湿潤剤；着色剤；調味剤；錠剤化剤；安定剤；酸化防止剤；
保存剤；発熱物質を含まない水；等張食塩水；およびリン酸塩緩衝溶液などがあ
る。
【０１４３】 対象化合物と共に使用する薬剤学的に許容される担体の選択は、基本的には化
合物の投与方法によって決められる。
【０１４４】 対象化合物が注射される場合、好ましい薬剤学的に許容される担体は、血液適
合性の懸濁剤を含む、ｐＨが約７．４に調整された滅菌した生理食塩水である。
【０１４５】 具体的には、全身投与の場合の薬剤学的に許容される担体には、糖、デンプン
、セルロースおよびその誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植
物油、合成油、ポリオール、アルギン酸、リン酸塩緩衝溶液、乳化剤、等張食塩
水、および発熱物質を含まない水が含まれる。非経口投与に好ましい担体には、
プロピレングリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノール、およびご
ま油が含まれる。非経口投与用の組成物中の薬剤学的に許容される担体は、組成
物全体の少なくとも約９０質量％含まれていることが好ましい。
【０１４６】 本発明の組成物は、単位剤形で与えるのが好ましい。本明細書中で使用するよ
うに、「単位剤形」とは、医薬品の臨床試験の実施に関する基準に従って、動物
、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト対象に単回投与で投与するのに適して
いる量の式（Ｉ）化合物を含有する本発明の組成物である。これらの組成物は、
式（Ｉ）化合物約５ｍｇ（ミリグラム）から約１０００ｍｇを含有するのが好ま
しく、約１０ｍｇから約５００ｍｇがより好ましく、約１０ｍｇから約３００ｍ
ｇがより好ましい。
【０１４７】 本発明の組成物は、様々な形態、（例えば）経口、直腸内、局所、鼻内、眼内
または非経口投与に適した形態をとることができる。所望する特定の投与経路に
よって、当技術分野でよく知られた様々な薬剤学的に許容される担体を用いるこ
とができる。これらの担体には、固体または液体の増量剤、希釈剤、ヒドロトロ
ープ、界面活性剤、およびカプセル充填物質が含まれる。任意の薬剤として活性
な材料を含むこともできるが、式（Ｉ）化合物の阻害活性を本質的に妨害しては
ならない。式（Ｉ）化合物と共に用いられる担体の量は、式（Ｉ）化合物の単位
投与量当たり、投与する材料が実践的な量であるのに十分な量である。本発明の
方法に有用な剤形を製造するための技術および組成物は、下記の参考文献に記述
されており、そのすべてを、本明細書中に参照により援用する。Ｍｏｄｅｒｎ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、９章および１０章（Ｂａｎｋｅｒ ＆ Ｒｈｏｄ
ｅｓ、編者、１９７９年）；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、他、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（１９８１年）；およびＡ
ｎｓｅｌ、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、第２版（１９７６年）。
【０１４８】 錠剤、カプセル、顆粒および原末などの固体形を含む様々な経口用の剤形を使
用することができる。これらの経口用の剤形は、安全で有効な量、通常は少なく
とも約５％、好ましくは約２５％から約５０％の式（Ｉ）化合物を含む。錠剤は
、錠剤粉薬、腸溶、糖衣、フィルムコート、または多重成型により圧縮され、適
当な結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、調味剤、流動誘発剤、および融
解剤を含有することができる。液状の経口用剤形には、水溶液、乳濁液、懸濁液
、非発泡性の顆粒から再構成される溶液および／または懸濁液、および発泡性の
顆粒から再構成される発泡性調製物が含まれ、適当な溶媒、保存剤、乳化剤、懸
濁剤、希釈剤、甘味料、融解剤、着色剤および調味剤を含有する。
【０１４９】 経口投与用の単位剤形の調製に有用な、薬剤学的に許容される担体は、当技術
分野ではよく知られている。通常、錠剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、
マンニトール、ラクトースおよびセルロース；デンプン、ゼラチンおよびスクロ
ースなどの結合剤；デンプン、アルギン酸およびクロスカルメロースなどの崩壊
剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクなどの滑沢剤などの
、従来の薬剤として適合性の補助剤を不活性希釈剤として含む。粉末混合物の流
動特性を改善するために、二酸化ケイ素などの潤滑剤を使用することができる。
ＦＤ＆Ｃ染料などの着色剤を、外観のために加えることができる。アスパルテー
ム、サッカリン、メントール、ペパーミント、および果実風味などの甘味料およ
び調味剤は、チュアブル錠剤にとって有用な補助剤である。カプセル剤は通常、
上記で開示した固形希釈剤を１種または複数含む。坦体成分の選択は、味、コス
ト、および保存安定性などの本発明の目的には差し迫った問題ではないような副
次的理由によって決まり、当業者ならば容易に選択できる。
【０１５０】 経口組成物にはまた、液体溶液、乳濁液、懸濁液などが含まれる。このような
組成物を調製するのに適した薬剤として許容される坦体は、当技術分野ではよく
知られている。シロップ、エキリシル、乳濁液および懸濁液の場合、通常の坦体
成分には、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレング
リコール、液状スクロース、ソルビトールおよび水が含まれる。懸濁液の場合、
通常の懸濁剤には、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム
、Ａｖｉｃｅｌ ＲＣ−５９１、トラガカントおよびアルギン酸ナトリウムが含
まれる。通常の湿潤剤には、レシチンおよびポリソルベート８０が含まれる。通
常の保存剤には、メチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムが含まれる。経口液
状組成物はまた、前述の甘味料、調味料および着色剤などの１つまたは複数の成
分を含むこともできる。
【０１５１】 対象化合物が、所望の局所適用の近傍である胃腸管内で、または所望の作用を
延長するため、様々な時間に放出されるように、このような組成物を、従来の方
法により、一般にはｐＨ依存または時間依存コーティングでコーティングしても
よい。このような剤形には通常、１つまたは複数のセルロースアセテートフタレ
ート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート、エチルセルロース、オイドラギットコーティング、油脂およびセラ
ックが含まれるが、それらに限定されるものではない。
【０１５２】 本発明の組成物は、任意選択で他の活性薬剤を含むことができる。
【０１５３】 本発明の化合物の全身送達を達成するために有用な他の組成物には、舌下、頬
、および鼻用の剤形が含まれる。このような組成物は通常、スクロース、ソルビ
トールおよびマンニトールなどの１つまたは複数の可溶増量剤物質；およびアラ
ビアゴム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースなどの結合剤を含む。前述の潤滑剤、滑沢剤、甘味料、
着色料、酸化防止剤および調味剤を含むこともできる。
【０１５４】 本発明の組成物は、対象に対し、例えば、対象の表皮または上皮組織に組成物
を直接塗布するか、あるいは薄く塗る、あるいは「パッチ」による経皮的な方法
で局所投与することもできる。このような組成物には、例えば、ローション、ク
リーム、溶液、ゲルおよび固体が含まれる。これらの局所用組成物は、安全で有
効な量、通常少なくとも約０．１％の式（Ｉ）化合物を含むのが好ましいが、約
１％から約５％が好ましい。局所投与に適当な坦体は、被膜として皮膚上に残り
、発汗または水に浸すことによって除去されてしまうのを防ぐことが好ましい。
一般的に、坦体は有機的性質であり、その中に式（Ｉ）化合物を分散または溶か
すことができる。坦体には、薬剤として許容される軟化薬、乳化剤、濃厚剤、溶
媒などが含まれてもよい。
【０１５５】 ＶＩ．投与方法 本発明はまた、ヒトまたは他の動物対象において、安全および有効な量の式（
Ｉ）化合物を前記対象に投与することにより、過剰または好ましくないメタロプ
ロテアーゼ活性による障害を治療または予防する方法も提供する。本明細書中で
使用するように、「過剰または好ましくないメタロプロテアーゼ活性による障害
」とは、マトリックスタンパク質の分解を特徴とする障害である。本発明の方法
は、前述の障害を治療および予防するのに有用である。
【０１５６】 本発明の組成物は、局所投与または全身投与が可能である。全身適用には、式
（Ｉ）化合物を体組織中に導入するいずれの方法も含まれ、例えば、関節内（特
に、慢性関節リウマチの治療において）、鞘内、硬膜外、筋肉内、経皮、静脈内
、腹膜組織内、皮下、舌下、直腸、および経口による投与がある。本発明の式（
Ｉ）化合物は経口で投与するのが好ましい。
【０１５７】 投与される阻害剤の具体的用量、ならびに治療期間、および、治療が局所ある
いは全身的であるかについては、互いに依存する事柄である。用いる具体的な式
（Ｉ）化合物、治療の適応、メタロプロテアーゼが阻害される部位で最小阻害濃
度に達する式（Ｉ）化合物の能力、対象の個人的属性（体重など）、治療計画の
遵守、および治療による副作用の存在および重症度などの要因によっても、投与
用量および治療計画が決まる。
【０１５８】 通常、ヒト成人（約７０キログラムの体重）の場合、全身投与では１日当たり
約５ｍｇから約３０００ｍｇの式（Ｉ）化合物が投与されるが、約５ｍｇから約
１０００ｍｇがより好ましく、約１０ｍｇから約１００ｍｇがより好ましい。こ
れらの用量範囲は、例として示したに過ぎず、毎日の投与は前述の要素によって
調整できることは理解されるであろう。
【０１５９】 慢性関節リウマチの治療に好ましい投与方法は、経口または非経口で関節内注
射によるものである。当技術分野で知られ、また実行されているように、非経口
投与の場合には、すべての製剤は滅菌されていなければならない。哺乳類、特に
ヒトの場合、（体重が約７０キログラムとして）個々の投与量は、約１０ｍｇか
ら約１０００ｍｇが好ましい。
【０１６０】 全身投与の好ましい方法は、経口である。個々の投与量は約１０ｍｇから約１
０００ｍｇであり、約１０ｍｇから約３００ｍｇであることが好ましい。
【０１６１】 式（Ｉ）化合物を全身に送達するため、あるいは対象を局所的に治療するため
に局所投与を用いることができる。局所投与される式（Ｉ）化合物の量は、皮膚
感受性、治療を受ける組織のタイプおよび場所、投与される組成物および坦体（
もしあれば）、投与される特定の式（Ｉ）化合物、ならびに治療される特定の障
害および全身（局所とは区別して）効果が望まれる範囲などの要素によって決ま
る。
【０１６２】 本発明の阻害剤は、標的リガンドを用いることにより、メタロプロテアーゼが
蓄積する特定の場所を標的とすることができる。例えば、腫瘍に含まれるメタロ
プロテアーゼに阻害剤を集めるためには、一般に抗毒素の調製で知られているよ
うに、阻害剤を、腫瘍マーカーと免疫反応性の抗体またはその断片と結合させる
。標的リガンドはまた、腫瘍に存在する受容体に適したリガンドであってもよい
。意図する標的組織のマーカーと特異的に反応するどのような標的リガンドも使
用できる。本発明の化合物と標的リガンドとの結合方法はよく知られており、後
述する坦体と結合させる方法と同様である。結合物は、前述のようにして製剤化
し、投与する。
【０１６３】 局所的症状には、局所投与が好ましい。例えば、潰瘍化した角膜を治療するた
めに、目薬またはエーロゾルの製剤を用いて患部の眼に直接塗布する。角膜治療
の場合、本発明の化合物をゲル、点眼剤または軟膏として製剤化し、コラーゲン
または親水性ポリマー保護材中に導入することができる。材料はまた、コンタク
トレンズまたは貯蔵器として、または結膜下製剤として挿入することができる。
皮膚炎症の治療の場合、化合物は、ゲル、ペースト、軟膏剤または軟膏として局
所的に塗布される。口の疾患を治療する場合には、化合物は、ゲル、ペースト、
うがい薬またはインプラントとして局所的に塗布することができる。このように
、治療方法は状態の性質を反映し、選択されたいかなる経路にも適した製剤が当
技術分野では入手できる。
【０１６４】 上記すべてにおいて、本発明の化合物は、単独、または混合物として投与する
ことができ、組成物はさらに、適応に応じて、追加の薬物または賦形剤を適宜含
むことができる。
【０１６５】 本発明の化合物の一部は、細菌のメタロプロテアーゼも阻害する。一部の細菌
メタロプロテアーゼは、阻害剤の立体化学性に余り依存しないこともあるが、哺
乳類のプロテアーゼを不活性化する能力では、ジアステレオマー間に本質的な差
異が認められる。したがって、このパターンの活性を用いて、哺乳類と細菌の酵
素を区別することができる。
【０１６６】 ＶＩＩ．抗体の調製および使用法 特に好ましくない場所（例えば、器官または特定のタイプの細胞）で機能する
メタロプロテアーゼは、本発明の化合物を、抗体またはその断片または受容体リ
ガンドなどのその場所におけるマーカーに特異的な標的リガンドと結合させるこ
とによって標的とすることができる。結合方法は当技術分野では知られている。
【０１６７】 本発明はまた、これらの化合物に特有の性質を利用する他の様々な方法も対象
としている。したがって、別の態様では、本発明は、固体支持体に結合させた式
（Ｉ）の化合物を対象とする。これらの結合体は、所望のメタロプロテアーゼを
精製するためのアフィニティー試薬として使用することができる。
【０１６８】 別の態様では、本発明は、標識と結合した式（Ｉ）の化合物を対象とする。本
発明の化合物は、少なくとも１つのメタロプロテアーゼと結合するので、この標
識を用いて、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞培養における比較的高
濃度のメタロプロテアーゼを検出することができる。
【０１６９】 さらに、式（Ｉ）の化合物を、免疫化プロトコルにおけるこれらの化合物を使
用可能にする担体に結合させ、本発明の化合物と特異的に免疫反応性の抗体を調
製することができる。典型的な結合方法は、当技術分野で知られている。この場
合、これらの抗体は、治療と阻害剤用量の監視の両方に有用である。
【０１７０】 本発明の化合物は、標準的なカップリング方法を用い、例えば、テクネチウム
９９またはＩ−１３１といったシンチグラフィー用標識などの標識と結合させる
ことができる。標識化合物は対象に投与され、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、過剰量
の１つまたは複数のメタロプロテアーゼの位置を決定する。したがって、阻害剤
のメタロプロテアーゼとの選択的結合能力は、これらの酵素の分布をｉｎ ｓｉ
ｔｕでマップするために利用される。この技法は、組織学的方法においても用い
られ、標識された本発明の化合物は拮抗的イムノアッセイに使用することができ
る。
【０１７１】 以下の非限定的実施例で、本発明の化合物、組成物および使用法を説明する。
【０１７２】 ＶＩＩＩ．実施例−化合物調製 化合物は、１Ｈおよび１３ＣＮＭＲ、元素分析、マススペクトルおよび／また
は赤外線スペクトルを適宜用いて分析する。
【０１７３】 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は通常、ナトリウムおよびベンゾフェノンから
蒸留し、ジイソプロピルアミンは水素化カルシウムから蒸留し、他のすべての溶
媒は適切な等級のものを購入する。クロマトグラフィは、シリカゲル（７０〜２
３０メッシュ；Ａｌｄｒｉｃｈ）または（２３０〜４００メッシュ；Ｍｅｒｃｋ
）で適宜行う。薄層クロマトグラフィ分析（ＴＬＣ）は、ガラスに固定したシリ
カゲルプレート（２００〜３００メッシュ；Ｂａｋｅｒ）で行い、紫外線または
リンモリブデン酸の５％エタノール（ＥｔＯＨ）溶液で視覚化する。
【０１７４】 本明細書では以下の略語を用いる。 ＭｅＯＨ：メタノール Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル Ｐｈ：フェニル ｂｏｃ：ｔ−ブチルオキシカルボニル ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ａｃａｃ：アセチルアセテート ＤＭＥ：ジメトキシエタン ｄｉｌ．：希 ｃｏｎｃ．：濃縮 ｗｒｔ．：に関して ＤＣＣ：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
【０１７５】 化合物例を例示するために使用するＲ基は、式（Ｉ）の様々な部分について記
載するために使用するそれぞれのＲ基とは相関していない。すなわち、例えば、
本発明の概要の項目および詳細な説明のＩＩ項において式（Ｉ）について記載す
るために使用するＲ１、Ｒ２およびＲ３は、このＶＩＩＩ項におけるＲ１、Ｒ２ およびＲ３と同一の部分を表していない。
【０１７６】 実施例１〜２４ 以下に述べる実施例１〜２４の説明に従って製造された化合物の構造を、表１
と共に以下の化学式で示す。
【０１７７】
【化２５】
【０１７８】
【表１】
【０１７９】
【表２】
【０１８０】
【表３】
【０１８１】 実施例１ ２−｛［４'−フルオロ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル
｝−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸の調製 ａ．２−｛［４'−フルオロ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スルホ
ニル｝−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸メチル：出発の２−Ｎ−ｂｏ
ｃ−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸メチル１ｃ（３８２ｍｇ、１．２
６ｍｍｏｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、３５巻、３６６９ページ、
１９９４年に記載されているように調製）をＭｅＯＨ１０ｍＬに溶かし、ＳＯ２ Ｃｌ０．５ｍＬで処理する。得られる混合物を４時間撹拌し、次いで蒸発乾固す
る。得られる固体を、Ｅｔ３Ｎ０．５ｍＬの存在下でＣＨ２Ｃｌ２６ｍＬに溶か
し、塩化２−４′−フルオロビフェニルスルホニル（３０６ｍｇ、１．１３ｍｍ
ｏｌ）で処理し、得られる混合物を室温（「ｒｔ」）で１８時間撹拌し、次いで
１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃに振り分ける。次いで、有機相を食塩水で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して蒸発させると、淡黄色の固体が得られ、これをＥｔ
ＯＡｃ：ヘキサンから再結晶すると白色の固体が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４５５．０（１００、Ｍ＋ＮＨ４ ＋）、４３
７．７（２０、Ｍ＋Ｈ＋）。 ｂ．メチルエステル１ａ（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ：Ｈ ２ Ｏ（１０：１）１５ｍＬに溶かしたＫＯＨ（２５０ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）
で処理し、室温で２４時間撹拌する。白色の沈殿が溶液から析出する。この材料
を濃縮し、１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃに振り分ける。有機相を食塩水で洗浄し、
ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して蒸発させる。固体残渣をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（
２：１）から再結晶すると白色の結晶として表題化合物が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４４１．０（１００、Ｍ＋ＮＨ４ ＋）、４２
４．０（８５、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８２】 実施例２ ２−（４−フェニルオキシフェニルスルホニル）−アミノ−５−フェニルペン
ト−４−イン酸の調製 ａ．２−（４−フェニルオキシフェニルスルホニル）−アミノ−５−フェニル
ペント−４−イン酸メチル：出発のｔ−ブチル−カーバメート１ｃ（７３４ｍｇ
、２．４２ｍｍｏｌ）を、実施例１ａについて記載したように表題スルホンアミ
ドに変換する。粗製残渣をシリカに吸着させ、次いでヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２
：１から１：２）によりフラッシュシリカのカラムを通して溶出すると、透明な
シロップが得られ、放置すると固化した。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４６６．９（８０、Ｍ＋ＮＨ４ ＋）、４４９
．９（１００、Ｍ＋Ｈ＋）。 ｂ．メチルエステル２ａ（３０８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、実施例１ｂに
ついて記載したように加水分解して対応するカルボン酸にする。固体残渣をＥｔ
ＯＡｃ：ヘキサン（１：１）から再結晶すると白色の結晶として表題化合物が得
られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４５３．０（１００、Ｍ＋ＮＨ４ ＋）、４３
５．９（７５、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８３】 実施例３ ２−｛［４'−メトキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル
｝−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸の調製 ａ．２−（４−ヨードフェニルスルホニル）−アミノ−５−フェニルペント−
４−イン酸メチル：出発のｔ−ブチル−カーバメート１ｃ（３．３８ｇ、１１．
２ｍｍｏｌ）を、実施例１ａについて記載したように塩化４−ヨードベンゼンス
ルホニル（４．０５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）で処理することにより表題のスルホ
ンアミドに変換する。粗製残渣をシリカに吸着させ、次いでヘキサン：Ｅｔ２Ｏ
（７：３から２：３）によりフラッシュシリカのカラムを通して溶出すると、黄
色のゴム３．９ｇが得られ、放置すると固化する。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４８６．９（１００、Ｍ＋ＮＨ４ ＋）、４６
９．８（２５、Ｍ＋Ｈ＋）。 ｂ．２−｛［４′−メトキシ−（１，１′−ビフェニル）−４−イル］−スル
ホニル｝−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸メチル：出発のスルホンア
ミド３ａ（８０４ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）および４−メトキシフェニルボロン
酸（３９１ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）をベンゼン１５ｍＬ、ＥｔＯＨ２ｍＬおよ
び水２ｍＬに溶かし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４およびＮａ２ＣＯ３１００ｍｇで処理
する。混合物を穏やかに１８時間還流させ、次いでＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌに
振り分ける。有機相を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して蒸発させ
る。残渣をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２：１）から再結晶すると灰色がかった白色
の固体が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４４９．９（１００、Ｍ＋ＮＨ４ ＋）、４６
６．９（７５、Ｍ＋Ｈ＋）。 ｃ．メチルエステル３ｂ（２８６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、実施例１ｂに
ついて記載したように加水分解して対応するカルボン酸にする。固体残渣をＥｔ
ＯＡｃ：ヘキサン（１：１）から再結晶すると白色の結晶が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４５３．０（１００、Ｍ＋ＮＨ４ ＋）、４３
６．０（６０、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８４】 実施例４ ２−｛［４'−メトキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル
｝−アミノ−５−（４−モルホリノ−フェニル）−ペント−４−イン酸の調製 ａ．２−Ｎ−ｂｏｃ−アミノ−５−（４−モルホリノフェニル）−ペント−４
−イン酸メチル：４−ヨードアニリン（６．２ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を、ブロ
モエチルエーテル８ｍＬおよびＥｔ３Ｎ１０ｍＬの存在下でＤＭＦ５０ｍＬに溶
かし、６０℃まで２４時間加熱する。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、希
ＮａＨＣＯ３で３回、食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して蒸発
させる。残渣をＭｅＯＨから再結晶すると淡褐色の固体として４−ヨードフェニ
ルモルホリン４．２１ｇが得られる。
【０１８５】 出発の２−Ｎ−ｂｏｃ−アミノ−５−ペント−４−イン酸メチル４ｅ（１．６
２ｇ、７．１４ｍｍｏｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、３５巻、３６
６９ページ、１９９４年）および４−ヨードフェニルモルホリン（２．０６ｇ、
７．１４ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ３Ｎ１．６ｍＬ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６５０ｍｇ
、０．５６ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（２４０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の存在
下でＤＭＦ１６ｍＬに溶かす。次いで、混合物を６０℃まで２０時間加熱し、次
いでＥｔＯＡｃと希ＮａＨＣＯ３に振り分ける。有機層を、水で２回、食塩水で
１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して蒸発させると、深紅の残渣が得られ
、これをシリカに吸着させ、次いでヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１から１：１）
によりフラッシュシリカのカラムを通して溶出すると、黄色の固体が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３８９．１（１００、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８６】 ｂ．２−（４−ヨードフェニルスルホニル）−アミノ−５−（４−モルホリノ
フェニル）−ペント−４−イン酸メチル：出発のｔ−ブチル−カーバメート４ａ
（１．２３ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を、実施例１ａについて記載したように塩化
４−ヨードベンゼンスルホニル（１．１５ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）で処理するこ
とにより表題のスルホンアミドに変換する。粗製残渣をシリカに吸着させ、次い
でヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：１から１：２）によりフラッシュシリカのカラム
を通して溶出すると、淡黄色の固体が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５５４．０（１００、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８７】 ｃ．２−｛［４′−メトキシ−（１，１′−ビフェニル）−４−イル］−スル
ホニル｝−アミノ−５−（４−モルホリノ−フェニル）−ペント−４−イン酸メ
チル：出発のスルホンアミド４ｂ（４２０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、化合物
３ｂについて記載したように４−メトキシフェニルボロン酸（１７２ｍｇ、１．
１４ｍｍｏｌ）で処理することにより表題化合物に変換する。得られる固体をＥ
ｔＯＡｃから再結晶すると、淡黄色の固体が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５３５．０（１００、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８８】 ｄ．メチルエステル４ｃ（１２８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、実施例１ｂに
ついて記載したように加水分解して対応するカルボン酸にする。固体残渣をＥｔ
ＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１０：１）から再結晶すると白色の結晶が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５４３．０（４０、Ｍ＋Ｎａ＋）、５２１．
０（１００、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８９】 実施例５ ２−｛［４'−メトキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル
｝−アミノ−５−（３−モルホリノフェニル）−ペント−４−イン酸の調製 ａ．２−Ｎ−ｂｏｃ−アミノ−５−（３−モルホリノフェニル）−ペント−４
−イン酸メチル：３−ヨードアニリンを、４ａについて記載したように３−ヨー
ドフェニルモルホリンに変換する。次いで、残渣をシリカに吸着させ、ヘキサン
：ＥｔＯＡｃ（１：１から０：１）によりフラッシュシリカを通して溶出すると
、黄色のゴムとして３−ヨードフェニルモルホリンが得られる。
【０１９０】 出発の遊離アセチレン４ｅ（１．４ｇ、６．１ｍｍｏｌ）および４−ヨードフ
ェニルモルホリン（１．６８ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）を、４ａについて記載した
ようにカップリングさせる。粗生成物をシリカに吸着させ、ヘキサン：ＥｔＯＡ
ｃ（４：１）によりフラッシュシリカのカラムを通して溶出すると、黄色のゴム
が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３８９．１（１００、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９１】 ｂ．２−（４−ヨードフェニルスルホニル）−アミノ−５−（３−モルホリノ
フェニル）−ペント−４−イン酸メチル：出発のｔ−ブチル−カーバメート５ａ
（１．５８ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を、実施例１ａについて記載したように塩化
４−ヨードベンゼンスルホニル（１．１１ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）で処理するこ
とにより表題のスルホンアミドに変換する。粗製残渣をシリカに吸着させ、次い
でヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１から０：１）によりフラッシュシリカのカラム
を通して溶出すると、淡黄色の固体が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５５４．８（１００、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９２】 ｃ．２−｛［４′−メトキシ−（１，１′−ビフェニル）−４−イル］−スル
ホニル｝−アミノ−５−（３−モルホリノ−フェニル）−ペント−４−イン酸メ
チル：出発のスルホンアミド５ｂ（３６７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、化合物
３ｂについて記載したように４−メトキシフェニルボロン酸（１５１ｍｇ、１．
１４ｍｍｏｌ）で処理することにより表題化合物に変換する。粗生成物をシリカ
に吸着させ、次いでヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１から１：１）によりフラッシ
ュシリカのカラムを通して溶出すると、淡い橙黄色の泡沫状の固体が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５３５．０（１００、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９３】 ｄ．メチルエステル５ｃ（２５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、実施例４ｄに
ついて記載したように加水分解して対応するカルボン酸にする。固体残渣をＥｔ
ＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１：０から４：１）により短いシリカゲルカラムを通して溶
出すると、茶色がかった固体が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５２１．０（１００、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９４】 実施例６ ２−｛［（１，１'−４'，１''−トリフェニル）−４−イル］−スルホニル｝
−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸の調製 ａ．２−｛［（１，１′−４′，１″−トリフェニル）−４−イル］−スルホ
ニル｝−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸メチル：出発のスルホンアミ
ド３ａ（１．０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）およびビフェニルボロン酸（６３３ｍｇ
、３．２ｍｍｏｌ）を、化合物３ｂについて記載したようにカップリングさせる
。残渣をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１０）から再結晶すると灰色がかった白色
の固体が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５１３．２（３０、Ｍ＋ＮＨ４ ＋）、４９６
．１（２５、Ｍ＋Ｈ＋）。 ｂ．メチルエステル６ａ（４９７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、実施例１ｂにつ
いて記載したように加水分解して対応するカルボン酸にする。固体残渣をＥｔＯ
Ａｃ：ヘキサン（２：１）から再結晶すると、黄褐色の固体が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５０５．０（１２、Ｍ＋Ｎａ＋）、４９９．
０（４０、Ｍ＋ＮＨ４ ＋）、４８２．０（１００、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９５】 実施例７ ２−｛［４′−メチルチオ−（１，１′−ビフェニル）ｐ−４−イル］−スル
ホニル｝−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸の調製 ａ．２−｛［４′−メチルチオ−（１，１′−ビフェニル）ｐ−４−イル］−
スルホニル｝−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸メチル：出発のスルホ
ンアミド３ａ（１．０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）および４−メチルチオフェニルボ
ロン酸（５４０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を、化合物３ｂについて記載したように
カップリングさせる。残渣をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：５）から再結晶すると
橙色の固体が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４８３．０（２０、Ｍ＋ＮＨ４ ＋）、４６６
．０（６０、Ｍ＋Ｈ＋）、２７９．０（１００）。 ｂ．メチルエステル７ａ（６６５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、実施例１ｂにつ
いて記載したように加水分解して対応するカルボン酸にする。固体残渣をＥｔＯ
Ａｃ：ヘキサン（２：１）から再結晶すると、黄色がかった固体が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４６９．０（３０、Ｍ＋ＮＨ４ ＋）、４５２
．０（６０、Ｍ＋Ｈ＋）、２７９．０（１００）。
【０１９６】 実施例８ ２−｛［３′，４′−メチレンジオキシ−（１，１′−ビフェニル）−４−イ
ル］−スルホニル｝−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸の調製 ａ．２−｛［３′，４′−メチレンジオキシ−（１，１′−ビフェニル）−４
−イル］−スルホニル｝−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸メチル：出
発のスルホンアミド３ａ（８０４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）および４−メチレン
ジオキシフェニルボロン酸（４３０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を、化合物３ｂに
ついて記載したようにカップリングさせると表題化合物が得られる。粗生成物を
シリカに吸着させ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２：１から１：３）によりフラッシ
ュシリカを通して溶出すると、淡黄色の固体が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４８１．０（１００、Ｍ＋ＮＨ４ ＋）、４６
４．０（７、Ｍ＋Ｈ＋）。 ｂ．メチルエステル８ａ（３９１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、実施例１ｂに
ついて記載したように加水分解して対応するカルボン酸にする。固体残渣をＥｔ
ＯＡｃ：ヘキサン（２：１）から再結晶すると、白色の結晶が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４６６．９（７０、Ｍ＋ＮＨ４ ＋）、４４９
．９（１００、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９７】 実施例９ ２−｛［４'−フェニルオキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スル
ホニル｝−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸の調製 Ｍ．Ｄ．ＶｌｅｅｓｃｈａｕｗｅｒおよびＪ．Ｙ．Ｇａｕｔｈｉｅｒ、Ｓｙｎ
ｌｅｔｔ、３７５ページ、１９９７年を参照されたい。
【０１９８】 ａ．４−フェニルオキシフェニルボロン酸：添加ロートおよび凝縮器を備えた
３頸フラスコ中で、Ｍｇの削り屑（８２０ｍｇ、３４．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（
６０ｍＬ）に懸濁する。ヨウ素の結晶を懸濁液に加える。ＴＨＦ（１５ｍＬ）に
溶かした臭化フェニルオキシフェニル（５ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）を、溶媒の
ゆっくりとした還流を維持しながら添加ロートを用いてＭｇ／Ｉ２懸濁液に滴加
し、次いで添加終了後に混合物をさらに３時間還流させる。混合物を室温まで冷
却した後、ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かしたホウ酸トリエチル（５．８ｍＬ、３４
．２０ｍｍｏｌ）を添加ロートにより滴加する。この混合物に１０％塩化アンモ
ニウム（５０ｍＬ）を加え、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出
する。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、回転蒸発により溶媒
を除去する。粗製の固体生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物から再結晶すると
、灰色がかった白色のボロン酸生成物が得られ、これを冷蔵庫に保存する。
【０１９９】 ｂ．メチル−［４′−フェニルオキシ−（１，１′−ビフェニル）−４−イル
］−スルフィド：ブロモチオアニソール（５００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）およ
びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を脱気したベンゼン（
２０ｍＬ）中で混ぜる。この混合物に、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（３ｍＬ、６．０ｍ
ｍｏｌ）と、続いてボロン酸（５６３ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を加える。二相
の混合物を一夜還流する。冷却した反応混合物に水（１０ｍＬ）を加える。層を
分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出液を
ＭｇＳＯ４で乾燥する。混合物をろ過し、続いて回転蒸発により溶媒を除去する
と粗製の固体生成物が得られ、これを溶媒としてＥｔＯＡｃを用いシリカゲルの
栓を通してろ過する。ろ液を蒸発させ、固体残渣をメタノールを用いて再結晶す
ると、表題化合物が得られる。
【０２００】 ｃ．メチル−［４′−フェニルオキシ−（１，１′−ビフェニル）−４−イル
］−スルホキシド：スルフィド（４６０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ ２ （５０ｍＬ）に溶かす。溶液を０℃まで冷却し、ｍＣＰＢＡ（３８８ｍｇ、１
．５８ｍｍｏｌ）を１０分にわたり４回に分けて加える。反応混合物を１０％Ｎ
ａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）でクエンチする。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣ
Ｏ３（５ｍＬ）で洗浄する。洗浄した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して回
転蒸発により濃縮すると、粗製のスルホキシドが得られ、さらに精製することな
く次のステップに直接使用する。
【０２０１】 ｄ．アセトキシメチル−［４′−フェニルオキシ−（１，１′−ビフェニル）
−４−イル］−スルフィド：Ａｃ２Ｏ（５ｍＬ）中で、上記の粗製スルホキシド
をＮａＯＡｃ（７５０ｍｇ、過剰）と混ぜる。懸濁液を１４０℃まで３時間加熱
する。回転蒸発により溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶かす。
溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、層を分離して有機層をＭｇＳＯ４で乾燥する
。溶媒をろ過し、続いて回転により濃縮すると、ａ−アセトキシスルフィドが得
られ、粗製物のまま次のステップに使用する。
【０２０２】 ｅ．アセトキシメチル−［４′−フェニルオキシ−（１，１′−ビフェニル）
−４−イル］−スルホン：粗製スルフィド９ｄを１：２ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ （１２ｍＬ）に溶かし、０℃まで冷却する。ＭＭＰＰ（１．０８ｇ、１．７４ｍ
ｍｏｌ）を一度に加える。反応混合物を０℃で３０分間撹拌する。反応混合物に
水（５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を加え、層を分離する。有機層を飽
和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥する。ろ過し、続いて回
転蒸発により溶媒を除去すると固体が得られ、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサンから
の再結晶により精製すると白色の固体が得られる。
【０２０３】 ｆ．［４′−フェニルオキシ−（１，１′−ビフェニル）−４−イル］−スル
ホン酸塩：スルホン（４００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を１：２ＭｅＯＨ／ＴＨ
Ｆ（９ｍＬ）に溶かす。溶液を０℃まで冷却し、１Ｍ ＮａＯＨ（１．１ｍＬ、
１．１ｍｍｏｌ）を滴加する。回転蒸発により溶媒を除去し、残存する水をベン
ゼンと共沸させることにより除去する。固体は粗製品として次のステップに用い
る。
【０２０４】 ｇ．塩化［４′−フェニルオキシ−（１，１′−ビフェニル）−４−イル］−
スルホニル：上記の粗製スルホン酸塩を、０℃でＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶
かす。この溶液に１Ｍ塩化スルフリル（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加える
。添加終了後、反応混合物を０℃でさらに３０分間撹拌する。反応混合物に水（
５ｍＬ）を加える。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、最後にろ過する
。回転蒸発により有機溶媒を除去すると粗製の塩化スルホニルが得られ、これを
シリカゲル上のクロマトグラフィ（３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製す
ると、純粋な塩化スルホニルが得られる。
【０２０５】 ｈ．化合物１ａについて記載したように塩化スルホニル９ｇをメチルエステル
１ｃとカップリングさせる。次いで、この材料を実施例１について記載したよう
にケン化し、精製する。
【０２０６】 実施例１０ ２−｛［４′−（２−メトキシエトキシ）−（１，１′−ビフェニル）−４−
イル］−スルホニル｝−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸の調製 ａ．塩化［４′−（２−メトキシエトキシ）−（１，１′−ビフェニル）−４
−イル］−スルホニル：化合物９ａ〜ｇについて列挙した順序の手順に従い、１
−ブロモ−４−（２−メトキシエトキシ）−ベンゼンを表題の塩化スルホニルに
変換する。 ｂ．化合物１ａについて記載したように塩化スルホニル１０ｅをメチルエステ
ル１ｃとカップリングさせる。次いで、この材料を、実施例１について記載した
ようにケン化し、精製する。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４９７．０（５０、Ｍ＋ＮＨ４ ＋）、４７９
．９（５０、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０７】 実施例１１ ２−｛［４'−（２−Ｎ−ピロリジノ−エトキシ）−（１，１'−ビフェニル）
−４−イル］−スルホニル｝−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸の調製 ａ．塩化［４′−（２−Ｎ−ピロリジノ−エトキシ）−（１，１′−ビフェニ
ル）−４−イル］−スルホニル：化合物９ａ〜ｇについて列挙した順序の手順に
従い、１−ブロモ−４−（２−Ｎ−ピロリジノ−エトキシ）−ベンゼンを表題の
塩化スルホニルに変換する。 ｂ．化合物１ａについて記載したように塩化スルホニル１１ｅをメチルエステ
ル１ｃとカップリングさせる。次いで、この材料を、実施例１について記載した
ようにケン化し、精製する。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５１９．１（１００、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０８】 実施例１２ ２−｛［３'−エトキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル
｝−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸の調製 ａ．２−｛［３′−エトキシ−（１，１′−ビフェニル）−４−イル］−スル
ホニル｝−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸メチル：出発のスルホンア
ミド３ａ（１．０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）および３−エトキシフェニルボロン酸
（５３２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を、化合物３ｂについて記載したようにカップ
リングさせる。残渣をシリカに吸着させ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１から４
：１）によりフラッシュシリカカラムを通して溶出すると、黄橙色のゴムが得ら
れる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４９８．０（２５）、４６６．０（１００、
Ｍ−Ｈ＋）。 ｂ．メチルエステル１２ａ（５２６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、実施例１ｂに
ついて記載したように加水分解して対応するカルボン酸にする。固体残渣をシリ
カに吸着させ、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１：０から４：１）によりフラッシュシ
リカカラムを通して溶出すると、黄色の固体が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４６７．０（３０、Ｍ＋ＮＨ４ ＋）、４４９
．９（３５、Ｍ＋Ｈ＋）、２７９．０（１００）。
【０２０９】 実施例１３ ２−［４−（４−メチルフェニル）−アセチレニルベンゼン スルホニル］−
アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸の調製 ａ．２−［４−（４−メチルフェニル）−アセチレニルベンゼン スルホニル
］−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸メチル：出発のヨードスルホンア
ミド３ａ（０．７ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）および４−エチニルトルエン（０．２
１ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ３Ｎ０．４２ｍＬ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ ２ （２６．１ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（１５ｍｇ、０．０７
４ｍｍｏｌ）の存在下でＤＭＦ１０ｍＬに溶かす。次いで、混合物を５０℃まで
１８時間加熱し、次いでＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに振り分ける。有機層を、１Ｎ Ｈ
Ｃｌ、水性ＮａＨＣＯ３、および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し
て蒸発させると赤色の残渣が得られ、これをシリカに吸着させ、次いでヘキサン
：ＥｔＯＡｃ（４：１）によりフラッシュシリカのカラムを通して溶出すると、
淡黄色の固体が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４７５．１（１０、Ｍ＋ＮＨ４ ＋）、４５８
．１（１００、Ｍ＋Ｈ＋）。 ｂ．メチルエステル１３ａ（３３０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、実施例１ｂ
について記載したように加水分解して対応するカルボン酸にする。固体残渣をＥ
ｔＯＡｃ：ヘキサンですりつぶすと、白色の結晶が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４４４．１（１００、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１０】 実施例１４ ２−［４−（４−メトキシフェニル）−アセチレニルベンゼン スルホニル］
−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸の調製 ａ．２−［４−（４−メトキシフェニル）−アセチレニルベンゼン スルホニ
ル］−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸メチル：出発のヨードスルホン
アミド３ａ（０．５４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および４−メトキシフェニルアセ
チレン（０．２ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ３Ｎ０．３２ｍＬ、Ｐｄ（ＰＰ
ｈ３）２Ｃｌ２（４０．４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（２４ｍ
ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の存在下でＤＭＦ１０ｍＬに溶かす。次いで、混合物
を５５℃まで１８時間加熱し、次いでＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに振り分ける。有機層
を、１Ｎ ＨＣｌ、水性ＮａＨＣＯ３、および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾
燥し、ろ過して蒸発させると残渣が得られ、これをシリカに吸着させ、ヘキサン
：ＥｔＯＡｃ（４：１から２：１）によりフラッシュシリカのカラムを通して溶
出すると、所望の生成物が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４７４．１（１００、Ｍ＋Ｈ＋）。 ｂ．メチルエステル１４ａ（２６０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、実施例１ｂ
について記載したように加水分解して対応するカルボン酸にする。固体残渣をＥ
ｔＯＡｃ：ヘキサンから再結晶すると所望の生成物が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４７７．１（６６、Ｍ＋ＮＨ４ ＋）、４６０
．１（１００、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１１】 実施例１５ ２−（４−フェニルアゾベンゼンスルホニル）−アミノ−５−フェニルペンチ
ン酸 ａ．２−（４−フェニルアゾベンゼンスルホニル）−アミノ−５−フェニルペ
ンチン酸メチル：出発のｔ−ブチル−カーバメート１ｃ（５００ｍｇ、２．０９
ｍｍｏｌ）を、実施例１ａについて記載したように塩化４−フェニルアゾベンゼ
ンスルホニル（７００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）で処理することにより表題スルホ
ンアミドに変換する。粗製残渣をシリカに吸着させ、次いでヘキサン：Ｅｔ２Ｏ
（７：３から２：３）によりフラッシュシリカのカラムを通して溶出すると黄色
のゴムが得られ、放置すると固化した。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４６５．３（１６、Ｍ＋Ｎａ）、４４８．３
（１００、Ｍ＋Ｈ＋）。 ｂ．メチルエステル１５ａ（０．４６ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：Ｈ２ Ｏ（１：１）１０ｍＬに溶かしたＬｉＯＨ（１３２ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）で処
理し、室温で１７時間撹拌する。１Ｎ ＨＣｌで溶液をｐＨ２〜３まで酸性化し
、次いでＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し
、ろ過して蒸発させる。固体残渣をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：２）から再結晶
すると、橙色の固体として表題化合物が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４５１．３（２１、Ｍ＋ＮＨ４ ＋）、４３４
．２（１００、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１２】 実施例１６ ２−｛［４'−フェニルオキシ（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スルホ
ニル｝−アミノ−５−（ピリジン−３−イル）−ペント−４−イン酸の調製 出発の２−Ｎ−ｂｏｃ−アミノ−５−（ピリジン−３−イル）−ペント−４−
イン酸メチル１６ａ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、３５巻、３６６９
ページ、１９９４年に記載されているように調製）を、実施例９について記載し
たように表題化合物へ変換する。
【０２１３】 実施例１７ ２−［４−（４−メトキシフェニル）−アセチレニルベンゼン スルホニル］
−アミノ−５−（ピリジン−３−イル）−ペント−４−イン酸の調製 出発の２−Ｎ−ｂｏｃ−アミノ−５−（ピリジン−３−イル）−ペント−４−
イン酸メチル１６ａを、実施例１４について記載したように表題化合物へ変換す
る。
【０２１４】 実施例１８ ２−｛［４'−メトキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル
｝−アミノ−５−（ピリジン−３−イル）−ペント−４−イン酸の調製 出発の２−Ｎ−ｂｏｃ−アミノ−５−（ピリジン−３−イル）−ペント−４−
イン酸メチル１６ａを、実施例１について記載したように表題化合物へ変換する
。
【０２１５】 実施例１９ ２−｛［４'−メトキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル
｝−アミノ−５−（フラン−２−イル）−ペント−４−イン酸の調製 出発の２−Ｎ−ｂｏｃ−アミノ−５−（フラン−２−イル）−ペント−４−イ
ン酸メチル１９ａ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、３５巻、３６６９ペ
ージ、１９９４年に記載されているように調製）を、実施例１について記載した
ように表題化合物へ変換する。
【０２１６】 実施例２０ ２−｛［４'−（２−メトキシエトキシ）−（１，１'−ビフェニル）−４−イ
ル］−スルホニル｝−アミノ−５−（フラン−２−イル）−ペント−４−イン酸
の調製 出発の２−Ｎ−ｂｏｃ−アミノ−５−（フラン−２−イル）−ペント−４−イ
ン酸メチル１９ａを、実施例１０について記載したように表題化合物へ変換する
。
【０２１７】 実施例２１ ２−｛［４'−（２−Ｎ−ピロリジノ−エトキシ）−（１，１'−ビフェニル）
−４−イル］−スルホニル｝−アミノ−５−（フラン−２−イル）−ペント−４
−イン酸の調製 出発の２−Ｎ−ｂｏｃ−アミノ−５−（フラン−２−イル）−ペント−４−イ
ン酸メチル１９ａを、実施例１１について記載したように表題化合物へ変換する
。
【０２１８】 実施例２２ ２−｛［４'−メトキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル
｝−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）−ペント−４−イン酸の調製 出発の２−Ｎ−ｂｏｃ−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）−ペント−４
−イン酸メチル２２ａ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、３５巻、３６６
９ページ、１９９４年に記載されているように調製）を、実施例１について記載
したように表題化合物へ変換する。
【０２１９】 実施例２３ ２−｛［４'−メトキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル
｝−アミノ−５−（Ｎ−メチルピロール−２−イル）−ペント−４−イン酸の調
製 出発の２−Ｎ−ｂｏｃ−アミノ−５−（Ｎ−メチルピロール−２−イル）−ペ
ント−４−イン酸メチル２３ａ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、３５巻
、３６６９ページ、１９９４年に記載されているように調製）を、実施例１につ
いて記載したように表題化合物へ変換する。
【０２２０】 実施例２４ ２−（４−ｎ−ブトキシベンゼン）−スルホニルアミノ−５−フェニルペント
−４−イン酸の調製 出発のｔｅｒｔ−ブチル−カーバメート１ｃを脱保護し、化合物１ａについて
記載したように塩化ｎ−ブトキシベンゼンスルホニルとカップリングさせ、次い
で化合物１ｂについて記載したように対応するヒドロキサム酸に変換する。
【０２２１】 実施例２５〜３０ 以下に述べる実施例２５〜３０の説明に従って製造された化合物の構造を、表
２と共に以下の化学式で示す。
【０２２２】
【化２６】
【０２２３】
【表４】
【０２２４】 実施例２５ ２−｛［５−（４−メトキシフェニル）−チオフェン−２−イル］−スルホニ
ル｝−アミノ−５−フェニル−ペント−４−イン酸の調製 ａ．２−［（５−ブロモチオフェン−２−イル］−スルホニル）−アミノ−５
−フェニルペント−４−イン酸メチル：出発のｔ−ブチル−カーバメート１ｃ（
３．３８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を、実施例１ａについて記載したように塩化５
−ブロモチオフェン−２−イルスルホニル（４．０５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）で
処理することにより表題のスルホンアミドに変換する。粗製残渣をシリカに吸着
させ、次いでヘキサン：Ｅｔ２Ｏ（７：３から２：３）によりフラッシュシリカ
のカラムを通して溶出すると黄色のゴム３．９が得られ、放置すると固化した。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４４７．１（１００、Ｍ＋＋Ｎａ＋）、４４
５．２（８５、Ｍ＋＋Ｎａ＋）、４３０．１（４５、Ｍ＋Ｈ＋）、４２８．１（
４２、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２５】 ｂ．２−｛［５−（４−メトキシフェニル）−チオフェン−２−イル］−スル
ホニル｝−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸メチル：出発のスルホンア
ミド２５ａ（４３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および４−メトキシフェニルボロン
酸（２３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をベンゼン１５ｍＬ、ＥｔＯＨ０．５ｍＬお
よび水１ｍＬに溶かし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）お
よびＮａ２ＣＯ３（０．２１ｇ、２ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を穏やかに１
８時間還流させ、次いでＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌに振り分ける。有機層を食塩
水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して蒸発させる。残渣をヘキサン：Ｅｔ
ＯＡｃ（７：３）から再結晶すると灰色がかった白色の固体２７０ｍｇが得られ
る。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４７３（１００、Ｍ＋ＮＨ４ ＋）、４５６（
７５、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２６】 ｃ．メチルエステル２５ｂ（２３７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、実施例１ｂに
ついて記載したように加水分解して対応するカルボン酸にする。固体残渣をＥｔ
ＯＡｃ：ヘキサンから再結晶すると所望の生成物１３０ｍｇが得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４５９（１００、Ｍ＋ＮＨ４ ＋）、４４２（
９４、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２７】 実施例２６ ２−｛［５−（４−メトキシフェニルアセチレニル）−チオフェン−２−イル
］−スルホニル｝−アミノ−５−フェニル−ペント−４−イン酸の調製 ａ．２−｛［５−（４−メトキシフェニルアセチレニル）−チオフェン−２−
イル］−スルホニル｝−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸メチル：出発
のブロモチオフェンスルホンアミド２５ａ（０．４７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およ
び４−メトキシフェニルアセチレン（０．１９ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ ３ Ｎ０．３１ｍＬ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３８．６ｍｇ、０．０５５ｍｍ
ｏｌ）、およびＣｕＩ（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の存在下でＤＭＦ１０ｍ
Ｌに溶かす。次いで、混合物を５５℃まで１８時間加熱し、次いでＥｔＯＡｃと
Ｈ２Ｏに振り分ける。有機層を、１Ｎ ＨＣｌ、水性ＮａＨＣＯ３、および食塩
水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して蒸発させると赤色の残渣が得られ、
これをシリカに吸着させ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１）によりフラッシュシ
リカのカラムを通して溶出すると、淡黄色の固体０．２１ｇが得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４９７．１（２８、Ｍ＋ＮＨ４ ＋）、４８０
．３（１００、Ｍ＋Ｈ＋）。 ｂ．メチルエステル２６ａ（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、実施例１ｂ
について記載したように加水分解して対応するカルボン酸にする。固体残渣をＥ
ｔＯＡｃ：ヘキサンから再結晶すると白色の結晶８０ｍｇが得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４８３．３（１６、Ｍ＋ＮＨ４ ＋）、４６６
．２（１００、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２８】 実施例２７ ２−｛［（４−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−２−イル］−スルホニル
｝−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸の調製 ａ．２−｛［（４−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−２−イル］−スルホ
ニル｝−アミノ−５−フェニルペンチン酸メチル：出発のｔ−ブチル−カーバメ
ート１ｃ（０．２７６ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を、実施例１ａについて記載した
ように塩化２−｛［（４−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−２−イル］−ス
ルホニル｝（３４０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）で処理することにより表題のスル
ホンアミドに変換する。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５０７（４６、Ｍ＋ＮＨ４ ＋）、４９０（１
００、Ｍ＋Ｈ＋）。 ｂ．メチルエステル２７ａ（０．１５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、メタノール
３ｍＬおよび水５ｍｌに溶かしたＮａＯＨ（６１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理
し、室温で１７時間撹拌する。１Ｎ ＨＣｌで溶液をｐＨ２〜３まで酸性化し、
次いでＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、
ろ過して蒸発させる。固体残渣をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：４）から再結晶す
ると、所望の生成物が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４９３（１００、Ｍ＋ＮＨ４ ＋）、４７６（
１２、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２９】 実施例２８ ２−｛［（５−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−２−イル］−スルホニル
｝−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸の調製 ａ．２−｛［（５−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−２−イル］−スルホ
ニル｝−アミノ−５−フェニルペンチン酸メチル：出発のｔ−ブチル−カーバメ
ート１ｃ（０．４２ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を、実施例１ａについて記載したよ
うに塩化２−｛［（５−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−２−イル］−スル
ホニル｝（６２０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）で処理することにより表題のスルホ
ンアミドに変換する。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５０７（７５、Ｍ＋ＮＨ４ ＋）、４９０（１
００、Ｍ＋Ｈ＋）。 ｂ．メチルエステル２８ａ（０．１８５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、化合物２
７ｂについて記載したように表題の酸に変換する。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４９３（８６、Ｍ＋ＮＨ４ ＋）、４７６（１
００、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３０】 実施例２９ ２−｛［５−（４−メトキシフェニル）−チオフェン−２−イル］−スルホニ
ル｝−アミノ−５−（３−Ｎ−モルホリノ）−フェニルペント−４−イン酸の調
製 メチルエステル５ａを、実施例２５について記載したように表題化合物に変換
する。
【０２３１】 実施例３０ ２−｛［５−（４−メトキシフェニル）−チオフェン−２−イル］−スルホニ
ル｝−アミノ−５−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニルペント−４−イ
ン酸の調製 メチルエステル５ａのジメチルアミノ類縁体を、化合物５ａについて記載した
ように調製し、次いで、実施例２５について記載したように表題化合物に変換す
る。
【０２３２】 実施例３１〜５８ 以下に述べる実施例３１〜５８の説明に従って製造された化合物の構造を、表
３と共に以下の化学式で示す。
【０２３３】
【化２７】
【０２３４】
【表５】
【０２３５】
【表６】
【０２３６】
【表７】
【０２３７】 実施例３１ ２−［（１，１′−ビフェニル−４−イル）−スルホニル］−アミノ−６−ピ
ロリジノヘキサ−４−イン酸の調製 ａ．ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−ピロリジノヘキサ−４−イン
酸メチル：ピロリジン（９３６ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）をジオキサン６ｍＬに
溶かし、パラホルムアルデヒド（３３７ｍｇ、モノマーとして１１．２ｍｍｏｌ
）で処理し、得られる混合物を３０分間撹拌させる。これとは別に遊離のアセチ
レン４ｅ（１．７ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）をジオキサンに溶かし、前の溶液に加
え、Ｃｕ（ａｃａｃ）２（３９２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃まで
３時間加熱し、ＥｔＯＡｃと希Ｎａ２ＣＯ３に振り分ける。有機層を食塩水で洗
浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して蒸発させる。次いで、粗製残渣をシリカに
吸着させ、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１：０から５：１）によりフラッシュシリカ
のカラムを通して溶出すると、淡黄色のシロップが得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３１１．１（１００、Ｍ＋Ｈ＋）、２５５．
０（６５）、２１１．０（１０）。
【０２３８】 ｂ．２−（４−ヨードフェニルスルホニル）−アミノ−６−ピロリジノヘキサ
−４−イン酸メチル：出発のｔ−ブチル−カーバメート３１ａ（１．０４ｇ、３
．３５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ１５ｍＬに溶かし、ＳＯＣｌ２２ｍＬで処理した。
得られる混合物を３０分間撹拌し、蒸発乾固させる。残渣をＣＨ２Ｃｌ２および
Ｅｔ３Ｎ３ｍＬに溶かし、塩化ピプシル（１．３２ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）で処
理し、混合物を１８時間撹拌し、次いでＣＨＣｌ３と希Ｎａ２ＣＯ３に振り分け
る。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して蒸発させ、粗生成物をシリカに吸着
させ、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１：０から２：１）によりフラッシュシリカを通
して溶出すると、表題化合物３１ｂならびにスルホニル化されていない遊離アミ
ン３１ｃが得られる。 ３１ｂ：ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４７６．９（１００、Ｍ＋Ｈ＋）、
２１１．１（２０）。 ３１ｃ：ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）２１１．１（１００、Ｍ＋Ｈ＋）、
１０２．１（１００）。
【０２３９】 ｄ．２−［（１，１′−ビフェニル−４−イル）−スルホニル］−アミノ−６
−ピロリジノヘキサ−４−イン酸メチル：遊離アミン３１ｃ（１３２ｍｇ、０．
６２８ｍｍｏｌ）および塩化ビフェニルスルホニル（１９０ｍｇ、０．７５４ｍ
ｍｏｌ）を、Ｅｔ３Ｎ０．５ｍＬの存在下でＣＨＣｌ３３ｍＬに溶かし、１８時
間撹拌する。次いでＣＨＣｌ３と希Ｎａ２ＣＯ３に振り分ける。有機層をＭｇＳ
Ｏ４で乾燥し、ろ過して蒸発させる。残渣をシリカに吸着させ、ＥｔＯＡｃ：Ｍ
ｅＯＨ（１：０から５：１）によりフラッシュシリカのカラムを通して溶出する
と、淡黄色シロップが得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４５７．０（７、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４０】 ｅ．メチルエステル３１ｄ（１０５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ：Ｈ ２ Ｏ（１０：１）１０ｍＬに溶かし、ＫＯＨ（１１５ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）
で処理する。得られる混合物を１８時間撹拌し、蒸発乾固させ、飽和ＮａＨ２Ｐ
Ｏ４とＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ（１５：１）に振り分ける。層を分離し、水層を同
様に２回抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して蒸発させる
。次いで、粗製の淡橙色の残渣をＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（４：１）から再結晶す
ると灰色がかった白色の固体が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４４３．０（１００、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４１】 実施例３２ ２−｛［４′−メトキシ（１，１′−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル
｝−アミノ−６−ピロリジノヘキサ−４−イン酸の調製 ａ．２−｛［４′−メトキシ（１，１′−ビフェニル）−４−イル］−スルホ
ニル｝−アミノ−６−ピロリジノヘキサ−４−イン酸メチル：出発のスルホンア
ミド３１ｂ（４０３ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）および４−メトキシフェニルボ
ロン酸（１９３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２９ｍｇ、
０．０２５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３２００ｍｇの存在下でベンゼン１０ｍ
Ｌ、ＥｔＯＨ１．５ｍＬおよび水１．５ｍＬに溶かし、１８時間還流させる。次
いで混合物をＥｔＯＡｃと希Ｎａ２ＣＯ３に振り分ける。有機層を食塩水で洗浄
し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して蒸発させる。粗生成物をシリカに吸着させ、
ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１：０から４：１）によりフラッシュシリカを通して溶
出すると、淡橙色のタールが得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４５７．０（１００、Ｍ＋Ｈ＋）。 ｂ．メチルエステル３２ａ（２０１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、化合物３１
ｅについて記載したようにケン化する。次いで、粗製の淡橙色残渣をＭｅＯＨ：
ＥｔＯＡｃ（４：１）から再結晶すると淡橙色の固体が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４４３．（１００、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４２】 実施例３３ ２−［（１，１′−ビフェニル）−４−イル−スルホニル］−アミノ−６−モ
ルホリノヘキサ−４−イン酸の調製 ａ．２−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−モルホリノヘキサ−
４−イン酸メチル：モルホリン（３．２３ｍＬ、３７．１ｍｍｏｌ）を、化合物
３１ａについて記載したようにパラホルムアルデヒド（１．１２ｍｇ、モノマー
として３７．１ｍｍｏｌ）および遊離のアセチレン４ｅ（５．６２ｇ、２４．８
ｍｍｏｌ）とカップリングさせると、淡黄色のシロップとして表題化合物が得ら
れる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３２７．１（８５、Ｍ＋Ｈ＋）、２２７．１
（１００）。
【０２４３】 ｂ．２−［（１，１′−ビフェニル）−４−イル−スルホニル］−アミノ−６
−モルホリノヘキサ−４−イン酸メチル：出発のｔ−ブチル−カーバメート３３
ａ（６１４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を脱保護し、化合物３１ｂについて記載し
たように塩化ビフェニルスルホニル（７０２ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）とカップ
リングさせると、淡黄色のタールとして表題化合物が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４７６．９（１００、Ｍ＋Ｈ＋）、２１１．
１（２０）。
【０２４４】 ｃ．メチルエステル３３ｂ（２５２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、化合物３１
ｅについて記載したように加水分解すると表題化合物が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４２９．０（１００、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４５】 実施例３４ ２−｛［４'−メトキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル
｝−アミノ−６−モルホリノヘキサ−４−イン酸の調製 ａ．２−（４−ヨードフェニルスルホニル）−アミノ−６−モルホリノヘキサ
−４−イン酸メチル：出発のｔ−ブチル−カーバメート３１ａ（６．１０ｇ、１
８．７ｍｍｏｌ）を脱保護し、化合物３１ｂについて記載したように塩化ピプシ
ル（５．１１ｇ、１６．８４ｍｍｏｌ）とカップリングさせると、淡黄色のター
ルとして表題化合物が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４９２．９（１００、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４６】 ｂ．２−｛［４′−メトキシ−（１，１′−ビフェニル）−４−イル］−スル
ホニル｝−アミノ−６−モルホリノヘキサ−４−イン酸メチル：出発のスルホン
アミド３４ａ（５００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、化合物３２ａについて記載
したように４−メトキシフェニル−ボロン酸（２３３ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）
とカップリングさせると、明るい褐色の固体として表題化合物が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４７３．０（１００、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４７】 ｃ．メチルエステル３４ｂ（３６ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を、化合物３１
ｅについて記載したように加水分解すると、黄色の固体として表題化合物が得ら
れる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４５９．１（１００、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４８】 実施例３５ ２−｛［４'−メチルチオ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ル｝−アミノ−６−モルホリノヘキサ−４−イン酸の調製 ａ．２−｛［４′−メチルチオ−（１，１′−ビフェニル）−４−イル］−ス
ルホニル｝−アミノ−６−モルホリノヘキサ−４−イン酸メチル：出発のスルホ
ンアミド３４ａ（５００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、化合物３２ａについて記
載したように４−メトキシフェニル−ボロン酸（２５７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ
）とカップリングさせると、明るい橙色の固体として表題化合物が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４８９．０（１００、Ｍ＋Ｈ＋）。 ｂ．メチルエステル３５ａ（４０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を、化合物３１
ｅについて記載したように加水分解すると、黄色の固体として表題化合物１６ｍ
ｇが得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４７５．０（１００、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４９】 実施例３６ ２−［４−（４−メトキシフェニル）−アセチレニルベンゼンスルホニル］−
アミノ−６−モルホリノヘキサ−４−イン酸の調製 ａ．２−［４−（４−メトキシフェニル）−アセチレニルベンゼンスルホニル
］−アミノ−６−モルホリノヘキサ−４−イン酸メチル：出発のスルホンアミド
３１ｂ（１．００ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）および４−メトキシフェニルアセチレ
ン（３５０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７２ｍｇ
、０．１０２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３
Ｎ（０．５６５ｍＬ、４．０６ｍｍｏｌ）の存在下でＤＭＦ２０ｍＬに溶かし、
５５℃で１６時間撹拌する。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、希Ｎａ２Ｃ
Ｏ３で３回、食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して濃縮する。粗
生成物をシリカに吸着させ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１から１：０）により
フラッシュシリカを通して溶出すると、淡い橙色のタールが得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４９７．４（１００、Ｍ＋Ｈ＋）。 ｂ．メチルエステル３６ａ（９２０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を、化合物３０
ｅについて記載したように加水分解すると、固体として表題化合物が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５２１．０（１００、Ｍ＋Ｋ＋）。
【０２５０】 実施例３７ ２−｛［４'−フェニルオキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スル
ホニル｝−アミノ−６−モルホリノヘキサ−４−イン酸の調製 化合物３１ｂについて記載したように、塩化スルホニル９ｇをｔ−ブチル−カ
ーバメート３３ａとカップリングさせ、得られるスルホンアミドを、化合物３１
ｅについて記載したように加水分解すると、表題化合物が得られる。
【０２５１】 実施例３８ ２−｛［４'−メトキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル
｝−アミノ−６−（４Ｎ−フェニルピペラジン−１Ｎ−イル）−ヘキサ−４−イ
ン酸の調製 ａ．２−｛［４′−メトキシ−（１，１′−ビフェニル）−４−イル］−スル
ホニル｝−アミノ−ペント−４−イン酸メチル：（±）−プロパルギルグリシン
（２．１５ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ５０ｍＬに溶かし、ＳＯＣｌ２３
ｍＬで処理する。得られる混合物を室温で１６時間撹拌し、蒸発乾固させる。得
られる残渣をＣＨＣｌ３４０ｍＬ、ＤＭＦ２０ｍＬおよびＮＥｔ３２５ｍＬに溶
かし、塩化４−メトキシビフェニルスルホニルで処理し、室温で１６時間撹拌す
る。次いで、５％ＮａＨＣＯ３とヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：３）に振り分ける
。有機層を５％ＮａＨＣＯ３で２回、食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し
、ろ過して蒸発させると黄色がかった茶色の固体が得られ、これをｉ−ＰｒＯＨ
：ヘキサンから再結晶すると黄褐色の固体が得られる。
【０２５２】 ｂ．２−｛［４′−メトキシ−（１，１′−ビフェニル）−４−イル］−スル
ホニル｝−アミノ−６−（４Ｎ−フェニルピペラジン−１Ｎ−イル）−ヘキサ−
４−イン酸メチル：Ｎ−フェニル−１，４−ピペラジン（４７８ｍｇ、２．９５
ｍｍｏｌ）を、化合物３１ａについて記載したようにパラホルムアルデヒド（９
６ｍｇ、モノマーとして３．２１ｍｍｏｌ）および遊離のアセチレン３８ｅ（１
．０ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）とカップリングさせると、白色の固体として表題化
合物が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５４８．２（１００、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５３】 ｃ．２−｛［４′−メトキシ−（１，１′−ビフェニル）−４−イル］−スル
ホニル｝−アミノ−６−（４Ｎ−フェニルピペラジン−１Ｎ−イル）−ヘキサ−
４−イン酸：メチルエステル３８ａを、化合物３１ｅについて記載したように加
水分解すると表題化合物が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５５６．１（２５、Ｍ＋Ｎａ＋）、５３４．
１（１００、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５４】 実施例３９ ２−｛［４'−メトキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル
｝−アミノ−６−（４Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１Ｎ−イ
ル）−ヘキサ−４−イン酸の調製 ａ．２−｛［４′−メトキシ−（１，１′−ビフェニル）−４−イル］−スル
ホニル｝−アミノ−６−（４Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１
Ｎ−イル）−ヘキサ−４−イン酸メチル：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
１，４−ピペラジン（８．１４ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を、化合物３１ａについ
て記載したようにパラホルムアルデヒド（１４３ｍｇ、モノマーとして４．７ｍ
ｍｏｌ）および遊離のアセチレン３８ｅ（１．４８ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）とカ
ップリングさせると、淡黄色のシロップとして表題化合物が得られ、これを放置
すると結晶化した。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５７２．２（１００、Ｍ＋Ｈ＋）。 ｂ．２−｛［４′−メトキシ−（１，１′−ビフェニル）−４−イル］−スル
ホニル｝−アミノ−６−（４Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１
Ｎ−イル）−ヘキサ−４−イン酸：メチルエステル３９ａを、化合物３１ｅにつ
いて記載したように加水分解すると表題化合物が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５５８．２（１００、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５５】 実施例４０ ２−｛［４′−メトキシ−（１，１′−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ル｝−アミノ−６−（４Ｎ−メタンスルホニルピペラジン−１Ｎ−イル）−ヘキ
サ−４−イン酸の調製 ａ．２−｛［４′−メトキシ−（１，１′−ビフェニル）−４−イル］−スル
ホニル｝−アミノ−６−（４Ｎ−メタンスルホニルピペラジン−１Ｎ−イル）−
ヘキサ−４−イン酸メチル：保護されたピペラジン３１ａ（２１３ｍｇ、０．３
７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２２５ｍＬに溶かし、室温でトリフルオロ酢酸４ｍＬ
により処理する。得られる混合物を３時間撹拌し、次いで蒸発乾固させ、ＣＨＣ
ｌ３ですりつぶす。残渣をＣＨ２Ｃｌ２２５ｍＬに溶かし、ＮＥｔ３３ｍＬと、
次いで塩化メタンスルホニル（０．０３２ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）で処理する
。得られる混合物を３時間撹拌し、次いで５％ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃに振り
分ける。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して蒸発させると
灰色がかった白色の固体が得られ、これをＥｔＯＡｃによるフラッシュクロマト
グラフィで精製すると白色の固体が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５５０．０（１００、Ｍ＋Ｈ＋）。 ｂ．２−｛［４′−メトキシ−（１，１′−ビフェニル）−４−イル］−スル
ホニル｝−アミノ−６−（４Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１
Ｎ−イル）−ヘキサ−４−イン酸：メチルエステル４０ａを、化合物３１ｅにつ
いて記載したように加水分解すると表題の酸が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５３６．０（１００、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５６】 実施例４１ ２−｛［４'−メトキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル
｝−アミノ−６−（４Ｎ−アセチルピペラジン−１Ｎ−イル）−ヘキサ−４−イ
ン酸の調製 ａ．２−｛［４′−メトキシ−（１，１′−ビフェニル）−４−イル］−スル
ホニル｝−アミノ−６−（４Ｎ−アセチルピペラジン−１Ｎ−イル）−ヘキサ−
４−イン酸メチル：保護されたピペラジン３１ａ（２１０ｍｇ、０．３７ｍｍｏ
ｌ）を脱保護し、化合物４０ａについて記載したように無水酢酸で処理すること
によりアセテート誘導体に変換する。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５１４．１（８５、Ｍ＋Ｈ＋）。 ｂ．２−｛［４′−メトキシ−（１，１′−ビフェニル）−４−イル］−スル
ホニル｝−アミノ−６−（４Ｎ−アセチルピペラジン−１Ｎ−イル）−ヘキサ−
４−イン酸：メチルエステル４１ａを、化合物３１ｅについて記載したように加
水分解すると表題の酸が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５００．１（８５、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５７】 実施例４２ ２−｛［４'−フェニルオキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スル
ホニル｝−アミノ−６−ピロリジノヘキサ−４−イン酸の調製 化合物３１ｂについて記載したように、塩化スルホニル９ｇをｔ−ブチル−カ
ーバメート３１ａとカップリングさせ、得られるスルホンアミドを、化合物３１
ｅについて記載したように加水分解すると、表題化合物が得られる。
【０２５８】 実施例４３ ２−｛［４'−フェニルオキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スル
ホニル）−アミノ−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ヘキサ−４−イン酸の調
製 ａ．ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
−ヘキサ−４−イン酸メチル：化合物３０ａについて記載したように、ジメチル
アミンをパラホルムアルデヒドおよび遊離アセチレン４ｅとカップリングさせる
と、表題化合物が得られる。 ｂ．化合物３１ｂについて記載したように、塩化スルホニル９ｇをｔ−ブチル
−カーバメート４３ａとカップリングさせ、得られるスルホンアミドを、化合物
３１ｅについて記載したように加水分解すると、表題化合物が得られる。
【０２５９】 実施例４４ ２−［４−（Ｎ−４−メトキシベンゾイル）−アミノベンゼンスルホニル］−
アミノ−６−モルホリノヘキサ−４−イン酸の調製 ａ．２−（４−アセトアミドベンゼンスルホニル）−アミノ−６−モルホリノ
ヘキサ−４−イン酸メチル：ｔ−ブチルカーバメート３３ａを脱保護し、化合物
３１ｂについて記載したように塩化４−アセトアミドベンゼンスルホニルとカッ
プリングさせると、表題化合物が得られる。
【０２６０】 ｂ．２−［４−（Ｎ−４−メトキシベンゾイル）−アミノベンゼンスルホニル
］−アミノ−６−モルホリノヘキサ−４−イン酸メチル：アセトアミド４４ａを
、３Ｎ ＨＣｌ中で３時間加熱還流し、次いで濃縮乾固し、トルエンと共沸させ
る。得られる残渣をＣＨ３ＯＨに溶かし、続いて塩化チオニルをゆっくりと加え
る。混合物を１８時間撹拌し、減圧下に溶媒を除去する。粗製のアニリンスルホ
ンアミド中間体をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、０℃まで冷却する。４−メチルモルホ
リンと、続いて塩化４−メトキシベンゾイルを加える。反応混合物を１８時間撹
拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせたＥｔＯＡｃ層を希Ｎａ ２ ＣＯ３、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると固体とな
り、これをＥｔＯＡｃによりフラッシュシリカを通して溶出すると、表題化合物
が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５１６．１（１００、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６１】 ｃ．メチルエステル４４ｂを、化合物３１ｅについて記載したように加水分解
すると固体として表題化合物が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５２４．１（２５、Ｍ＋Ｎａ＋）、５０２．
１（１００、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６２】 実施例４５ ２−［４−（Ｎ−４−ｎ−ブトキシベンゾイル）−アミノベンゼンスルホニル
］−アミノ−６−モルホリノヘキサ−４−イン酸の調製 ａ．２−［４−（Ｎ−４−ｎ−ブトキシベンゾイル）−アミノベンゼンスルホ
ニル］−アミノ−６−モルホリノヘキサ−４−イン酸メチル：化合物４４ｂにつ
いて記載したように、ｎ−ブトキシベンゼンとカップリングさせることにより、
アセトアミド４４ａを表題化合物に変換する。 ｂ．メチルエステル４５ａを、化合物３１ｅについて記載したように加水分解
すると、固体として表題化合物が得られる。
【０２６３】 実施例４６ ２−｛［４'−メトキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル
｝−アミノ−６−フェニルヘキサ−４−イン酸の調製 ａ．ブチル−２−ヒドロキシ−６−フェニルヘキサ−４−イニルエーテル：出
発の３−フェニル−１−プロピン（２．７１ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を、アルゴ
ン中で乾燥ＴＨＦ１００ｍＬに溶かし、−７８℃まで冷却する。ｎ−ブチルリチ
ウム（９．３６ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、混合物を１５分間撹
拌させた後に、ＢＦ３・ＯＥｔ２（２．９１ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）を滴加し
、溶液を１５分間撹拌させる。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルグリシジルエーテル（
３．０１ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）を滴加する。混合物を１５分間撹拌させ、次
いで冷却浴を外し、１時間で溶液を室温に戻す。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエン
チし、水とＥｔＯＡｃに振り分ける。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾
燥し、ろ過して蒸発させると粗製のシロップが得られ、これをシリカに吸着させ
、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１０：１から２：１）によりフラッシュシリカカラム
を通して溶出すると、透明のシロップとして表題のエーテルが得られる。
【０２６４】 ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル−２−メタンスルホニルオキシ−６−フェニルヘキサ−
４−イニルエーテル：出発のアルコール４６ａ（２．６１ｇ、１０．６ｍｍｏｌ
）を、Ｅｔ３Ｎ２ｍＬの存在下でＣＨ２Ｃｌ２１００ｍＬに溶かし、塩化メタン
スルホニル（１．６４ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間撹拌させる
。次いで、混合物をＣＨＣｌ３と１Ｎ ＨＣｌに振り分ける。有機層をＭｇＳＯ ４ で乾燥し、ろ過して蒸発させる。粗製の材料をシリカに吸着させ、ヘキサン：
ＥｔＯＡｃ（１０：１から２：１）によりフラッシュシリカを通して溶出すると
、淡黄色のシロップとして所望の材料が得られる。
【０２６５】 ｃ．１−ヒドロキシ−２−アゾ−６−フェニルヘキサ−４−イン：メタンスル
ホン酸エステル４６ｂ（１．０５ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２２５ｍ
Ｌに溶かし、トリフルオロ酢酸２ｍＬで処理し、得られる濃褐色の溶液を２時間
撹拌させる。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、希ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥し、ろ過して蒸発させる。残渣をＤＭＦ１０ｍＬに溶かし、ＮａＮ３ １ｇで処理し、６５℃まで１８時間加熱する。混合物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（
１：２）で希釈し、水で３回、食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過
して蒸発させる。褐色の残渣をシリカに吸着させ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：
１から１：３）によりフラッシュシリカのカラムを通して溶出すると、黄褐色の
ゴムとして表題化合物が得られる。
【０２６６】 ｄ．１−ヒドロキシ−２−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−アミノ−６−
フェニルヘキサ−４−イン：アジド４６ｃ（４４３ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を
、ＰＰｈ３（１．０８ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）の存在下でＴＨＦ５ｍＬに溶かし
、水０．３ｍＬで処理する。混合物を１８時間撹拌し、ジオキサン１０ｍＬ、Ｈ ２ Ｏ１ｍＬおよびＥｔ３Ｎ２．５ｍＬで希釈し、塩化４−ブロモベンゼンスルホ
ニルで処理する。混合物を２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌに振
り分ける。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して蒸発させる
。次いで、黄褐色の残渣をシリカに吸着させ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１か
ら１：４）によりフラッシュシリカのカラムを通して溶出すると、淡黄色の固体
として表題化合物が得られる。
【０２６７】 ｅ．１−ヒドロキシ−２−｛［４′−メトキシ−（１，１′−ビフェニル）−
４−イル］−スルホニル｝−アミノ−６−フェニルヘキサ−４−イン：臭化物４
６ｄ（３３０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、４−メトキシベンゼンボロン酸、パ
ラジウムテトラキスフェニルホスフィン（５０ｍｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（１５０ｍ
ｇ）、水１ｍＬおよびＥｔＯＨ１ｍＬの存在下でベンゼン１０ｍＬに溶かす。混
合物を１８時間環流させ、次いで水とヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：２）に振り分
ける。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して蒸発させると残
渣が得られ、これをシリカに吸着させ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２：１から１：
３）によりフラッシュシリカを通して溶出すると、淡黄色の油として表題化合物
が得られる。
【０２６８】 ｆ．アルコール４６ｅ（１５９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をアセトン１００ｍ
Ｌに溶かし、橙色が残存するまでＪｏｎｅｓ試薬を滴下して処理する。混合物を
５０分間撹拌し、次いで過剰のイソプロピルアルコールでクエンチし、さらに３
０分間撹拌する。細かい緑色の沈殿をろ過し、溶媒を蒸発させる。ＣＨＣｌ３：
ＭｅＯＨ（１：０から５：１）でフラッシュシリカの短いカラムを通して残渣を
溶出すると、灰色がかった白色の固体として表題化合物が得られる。
【０２６９】 実施例４７ ２−｛［４'−（２−メトキシエトキシ）−（１，１'−ビフェニル）−４−イ
ル］−スルホニル｝−アミノ−６−フェニルヘキサ−４−イン酸の調製 ａ．１−ヒドロキシ−２−｛［４′−（２−メトキシエトキシ）−（１，１′
−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル｝−アミノ−６−フェニルヘキサ−４
−イン：化合物４６ｄについて記載したように、アジド４６ｃを塩化スルホニル
１０ａとカップリングさせると表題化合物が得られる。 ｂ．化合物４６ｆについて記載したように、アルコール４７ａを酸化して表題
の酸にする。
【０２７０】 実施例４８ ２−｛［４'−（２−Ｎ−ピロリジノ−エトキシ）−（１，１'−ビフェニル）
−４−イル］−スルホニル｝−アミノ−６−フェニルヘキサ−４−イン酸の調製 ａ．１−ヒドロキシ−２−｛［４′−（２−Ｎ−ピロリジノ−エトキシ）−（
１，１′−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル｝−アミノ−６−フェニルヘ
キサ−４−イン：化合物４６ｄについて記載したように、アジド４６ｃを塩化ス
ルホニル１１ａとカップリングさせると表題化合物が得られる。 ｂ．化合物４６ｆについて記載したように、アルコール４８ａを酸化して表題
の酸にする。
【０２７１】 実施例４９ ２−｛［４'−メトキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル
｝−アミノ−６−フェニルオキシヘキサ−４−イン酸の調製 ａ．ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−６−フェニルオキシヘキサ−４−イ
ニルエーテル：化合物４６ａについて記載したように、出発の３−フェニルオキ
シ−１−プロピンをｔｅｒｔ−ブチルグリシジルエーテルとカップリングさせる
。 ｂ．化合物４６ｂ〜ｆについて記載した順序の反応に従い、化合物４９ａから
表題の酸を調製する。
【０２７２】 実施例５０ ２−｛［４'−メトキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル
｝−アミノ−６−メトキシヘキサ−４−イン酸の調製 ａ．ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−６−メトキシヘキサ−４−イニルエ
ーテル：化合物４６ａについて記載したように、出発の３−メトキシ−１−プロ
ピンをｔｅｒｔ−ブチルグリシジルエーテルとカップリングさせる。 ｂ．１−ヒドロキシ−２−アジド−６−メトキシヘキサ−４−イニルエーテル
：化合物４６ｂ〜ｃの反応順序について記載したように、出発のエーテル５０ａ
を表題のアジドまで進める。 ｃ．化合物４６ｄ〜ｆについて記載した順序の反応に従い、化合物５０ｂから
表題の酸を調製する。
【０２７３】 実施例５１ ２−｛［４'−ブロモ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル｝
−アミノ−６−メトキシヘキサ−４−イン酸の調製 ａ．ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−６−メトキシヘキサ−４−イニルエ
ーテル：化合物４６ｂ〜ｃについて記載された順序の反応について記載したよう
に、出発のメトキシアルキン５０ａを対応する２−アジド誘導体に変換する。
【０２７４】 ｂ．１−ヒドロキシ−２−｛［４′−ブロモ−（１，１′−ビフェニル）−４
−イル］−スルホニル｝−アミノ−６−フェニルヘキサ−４−イン：アジド５１
ｃ（２．５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を、ＰＰｈ３（９．６ｇ、３７ｍｍｏｌ）の
存在下でＴＨＦ３０ｍＬに溶かし、水５ｍＬで処理する。混合物を１Ｎ ＨＣｌ
とヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：３）に振り分ける。有機層を１Ｎ ＨＣｌで抽出
し、合わせた水層を固体ＮａＨＣＯ３で中和し、同容量のジオキサンで希釈し、
塩化［４′−ブロモ−（１，１′−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル（５
．３ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）で処理し、得られる溶液を１６時間撹拌し、次いで
ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに振り分ける。有機層を１Ｎ ＨＣｌ、次いで食塩水で洗浄
し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して蒸発させる。得られる固体を、ヘキサン：Ｅ
ｔＯＡｃ（１：１）によりカラムクロマトグラフィで精製すると、白色の固体と
して表題化合物が得られる。 ｂ．化合物４６ｆについて記載したように、化合物５１ｂから表題の酸を調製
する。
【０２７５】 実施例５２ ２−｛［４'−メトキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル
｝−Ｎ−メチル−アミノ−６−メトキシヘキサ−４−イン酸の調製 ａ．２−｛［４′−メトキシ−（１，１′−ビフェニル）−４−イル］−スル
ホニル｝−Ｎ−メチル−アミノ−６−メトキシヘキサ−４−イン酸メチル：酸５
１（５００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ２０ｍＬに溶かし、ＳＯＣｌ２ ８ｍＬで処理する。得られる混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで蒸発させる
。残留する固体をジメチルアセトアミド１０ｍＬに溶かし、Ｃｓ２ＣＯ３６００
ｍｇの存在下でヨウ化メチル（０．０９２ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）で処理する
。得られる混合物を２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに振り分ける。有
機層を水と、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して蒸発させる
と黄色の油が得られる。 化合物４６ｆについて記載したように、化合物５２ｂから表題の酸を調製する
。
【０２７６】 実施例５３ ２−｛［４'−メトキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル
｝−アミノ−６−（２−メトキシエトキシ）−メトキシヘキサ−４−イン酸の調
製 ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ２−ヒドロキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロ
キシヘキサ−４−イニルエーテル：化合物４６ａについて記載したように、出発
のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１−プロピン（２０ｇ、１３３ｍｍｏｌ）
を、表題のエーテルに変換する。
【０２７７】 ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル ２−メタンスルホニルオキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシロキシヘキサ−４−イニルエーテル：化合物４６ｂについて記載した
ように、出発のアルコール５３ａ（３４．３ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を、対応する
メシレートに変換する。
【０２７８】 ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル ２−メタンスルホニルオキシ−６−ベンゾイルオキシ
ヘキサ−４−イニルエーテル：出発のシロキシエーテル（２８ｇ、７４ｍｍｏｌ
）をテトラヒドロフラン５００ｍＬに溶かし、フッ化テトラブチルアンモニウム
（９６ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）で処理し、得られる混合物を室温で１時間撹拌し、
次いでＥｔＯＡｃと水に振り分ける。有機層を水と、次いで食塩水で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥して蒸発させる。残渣をＣＨ２Ｃｌ２１００ｍＬおよびピリジン
４０ｍＬに溶かし、塩化ベンゾイル（１２ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）で処理する。
得られる混合物を室温で３日間撹拌し、次いで蒸発させる。残渣をヘキサンに溶
かし、ろ過する。ろ液をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：４）に溶かし、水および食
塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して蒸発させる。残渣を、ヘキサン：
ＥｔＯＡｃ（９：１）によるクロマトグラフィで精製すると、黄色の固体が得ら
れる。
【０２７９】 ｄ．２−｛［４′−メトキシ−（１，１′−ビフェニル）−４−イル］−スル
ホニル｝−アミノ−６−ベンゾイルオキシヘキサ−４−イン酸：４６ｃ〜ｆの順
序の反応について記載したように、メシレート５３ｃ（１２ｇ、３２．６ｍｍｏ
ｌ）を表題の酸に進める。
【０２８０】 ｅ．２−｛［４′−メトキシ−（１，１′−ビフェニル）−４−イル］−スル
ホニル｝−アミノ−６−ヒドロキシヘキサ−４−イン酸：出発の酸５３ｄ（３．
１４ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）をメタノール２５ｍＬに溶かし、ＳＯＣｌ２１．９
ｍＬで処理する。得られる混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで蒸発乾固する
。残渣を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（７：３から１：１）によるクロマトグラフィ
で精製すると、白色の固体として生成物が得られる。
【０２８１】 ｆ．２−｛［４′−メトキシ−（１，１′−ビフェニル）−４−イル］−スル
ホニル｝−アミノ−６−（２−メトキシエトキシ）−メトキシヘキサ−４−イン
酸メチル：出発のアルコール５３ｅ（４１９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、ジイ
ソプロピルエチルアミン０．３ｍＬの存在下でＣＨ２Ｃｌ２４ｍＬに溶かし、塩
化メトキシエトキシメチルで処理する。得られる溶液を１６時間撹拌し、蒸発さ
せる。残渣を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１から１：１）によるクロマトグラ
フィで精製すると、白色の泡として生成物が得られる。
【０２８２】 ｇ．出発のエステル５３ｆ（２９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：Ｈ２Ｏ
（１：１）７０ｍＬに溶かし、ＬｉＯＨ（２５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）で処理す
る。得られる溶液を室温で１時間撹拌し、次いで１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃに振
り分ける。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して蒸発させると、無色のゴムと
して表題の酸が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４９５．０（１００、Ｍ＋ＮＨ４ ＋）、４７
６．０（１００、Ｍ−Ｈ＋）。
【０２８３】 実施例５４ ２−｛［４'−ブロモ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル｝
−アミノ−６−フェニルオキシ−４−イン酸の調製 化合物４６ｂ〜ｆについて記載した反応の順序に従い、出発のｔｅｒｔ−ブト
キシ−２−ヒドロキシ−６−フェニルオキシヘキサ−４−イニルエーテル４９ａ
を表題の酸に変換する。
【０２８４】 実施例５５ ２−｛［４'−フェニルオキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スル
ホニル｝−アミノ−６−メトキシヘキサ−４−イン酸の調製 ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ２−ヒドロキシ−６−メトキシヘキサ−４−イニルエ
ーテル：化合物４６ａについて記載したように、出発の３−フェニル−１−プロ
ピンをｔｅｒｔ−ブチルグリシジルエーテルとカップリングさせる。 ｂ．１−ヒドロキシ−２−アジド−６−メトキシヘキサ−４−イン：４６ｂ〜
ｃについて記載した反応の順序に従い、化合物５５ａから表題のアジドを調製す
る。 ｃ．アジド５５ｂを分解し、４６ｄについて記載した手順に従い、塩化スルホ
ニル９ｇとカップリングさせ、続いて、得られるスルホンアミドを、４６ｆにつ
いて記載した手順に従って酸化する。
【０２８５】 実施例５６ ２−｛［４'−メトキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル
｝−アミノ−６−フェニルチオヘキサ-4-イン酸の調製 ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ２−ヒドロキシ−６−フェニルチオヘキサ−４−イニ
ルエーテル：化合物４６ａついて記載したように、出発の３−フェニルチオ−１
−プロピンをｔｅｒｔ−ブチルグリシジルエーテルとカップリングさせる。 ｂ．化合物４６ｂ〜ｆについて記載した反応順序に従い、化合物５６ａから表
題の酸を調製する。
【０２８６】 実施例５７ ２−｛［４'−メトキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル
｝−アミノ−６−［５−（フラン−２−イル）−オキサジアゾール−２−イル］
−チオヘキサ−４−イン酸の調製 ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ２−ヒドロキシ−６−［５−（フラン−２−イル）−
オキサジアゾール−２−イル］−チオヘキサ−４−イニルエーテル：化合物４６
ａついて記載したように、出発の３−［５−（フラン−２−イル）−オキサジア
ゾール−２−イル］−チオ−１−プロピンをｔｅｒｔ−ブチルグリシジルエーテ
ルとカップリングさせる。 ｂ．化合物４６ｂ〜ｆについて記載した反応順序に従い、化合物５７ａから表
題の酸を調製する。
【０２８７】 実施例５８ ２−｛［４'−メトキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル
｝−アミノ−６−［５−（Ｎ−ピロリジニル）−チアジアゾール−２−イル］−
チオヘキサ−４−イン酸の調製 ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ２−ヒドロキシ−６−［５−（Ｎ−ピロリジニル）−
チアジアゾール−２−イル］−チオヘキサ−４−イニルエーテル：化合物４６ａ
ついて記載したように、出発の３−［５−（Ｎ−ピロリジニル）−チアジアゾー
ル−２−イル］−チオ−１−プロピンをｔｅｒｔ−ブチルグリシジルエーテルと
カップリングさせる。 化合物４６ｂ〜ｆについて記載した反応順序に従い、化合物５８ａから表題の
酸を調製する。
【０２８８】 実施例５９〜６２ 以下に述べる実施例５９〜６２の説明に従って製造された化合物の構造を、表
４と共に以下の化学式で示す。
【０２８９】
【化２８】
【０２９０】
【表８】
【０２９１】 実施例５９ ｔｒａｎｓ−２−｛［４'−メトキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］
−スルホニル｝−アミノ−５−フェニルペント−４−エン酸の調製 ａ．ｔｒａｎｓ−２−（４−ヨードフェニルスルホニル）−アミノ−５−フェ
ニルペンテン酸メチル：出発のｔｒａｎｓ−２−Ｎ−ｂｏｃ−アミノ−５−フェ
ニルペント−４−エン酸メチル（７００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、３５巻、３６６９ページ、１９９４年に記載されている
ように調製）を脱保護し、３ａについて記載したように塩化ピプシル（６２６ｍ
ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）でスルホニル化すると、白色の固体２１７ｍｇが得られ
る。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４８８．９（１００、Ｍ＋ＮＨ４ ＋）、４７
１．９（５０、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９２】 ｂ．ｔｒａｎｓ−２−｛［４′−メトキシ−（１，１′−ビフェニル）−４−
イル］−スルホニル｝−アミノ−５−フェニルペンテン酸メチル：出発のスルホ
ンアミド５９ａ（２１７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および４−メトキシフェニル
−ボロン酸（１０５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、化合物３ｂについて記載した
ようにカップリングさせると、淡い橙色の固体として表題化合物が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４９９．０（７０、Ｍ＋ＮＨ４ ＋）、４５２
．０（１００、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９３】 ｃ．出発のスルホンアミド５９ｂ（４３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、ヨウ化
リチウム（１５２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の存在下でピリジンに溶かし、５時
間還流する。次いで、混合物を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｎ ＨＣｌ
で３回、食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して蒸発させる。粗製
の材料をＥｔＯＡｃ：ＭｅｏＨ（１：０から４：１）によるフラッシュシリカで
精製すると、黄色の油２４ｍｇが得られ、これは放置すると固化した。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４５５．０（５０、Ｍ＋ＮＨ４ ＋）、４３８
．０（１００、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９４】 実施例６０ ２−｛［４'−メトキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル
｝−アミノ−３−ベンジルオキシメチル−ペント−４−エン酸の調製 ａ．Ｎ−ｂｏｃ−グリシン−（ｃｉｓ−４−ベンジルオキシブタ−２−エニル
）エステル：Ｎ−ｂｏｃ−グリシン（２１．９ｇ、０．１２５ｍｏｌ）、ｃｉｓ
−４−ベンジルオキシ−２−ブテン−１−オール（２５ｍＬ、０．１５ｍｏｌ）
、および４−ジメチルアミノピリジン（１．５ｇ、０．０１３ｍｏｌ）をＣＨ２ Ｃｌ２に溶かし、０℃で撹拌する。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２３０ｍＬに溶かしたＮ
，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３１ｇ、０．１５ｍｏｌ）を加え、反
応液を０℃で５分間撹拌する。次いで反応液を２５℃で１２時間撹拌する。追加
のＣＨ２Ｃｌ２を加え、反応液を１Ｎ ＨＣｌ、重炭酸ナトリウムと、次いで食
塩水で洗浄する。有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を蒸発
させると橙色の油が得られ、これをシリカゲルに吸着させて乾燥したシリカカラ
ムに充填し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１）、次いでヘキサン：ＥｔＯＡｃ（
８：２）で溶出する。生成物分画を合わせて真空中で乾燥すると、固体として表
題化合物が得られる。
【０２９５】 ｂ．２−Ｎ−ｂｏｃ−アミノ−３−ベンジルオキシメチル−ペント−４−エン
酸：ＴＨＦ（３０ｍｌ、−２０℃まで冷却する）に溶かしたＮ，Ｎ−ジイソプロ
ピルアミン（５．２ｍＬ、３７．２ｍｍｏｌ）およびｎ−ＢｕＬｉ（３．７ｍＬ
、１０Ｍヘキサン溶液、３７．３ｍｍｏｌ）からＬＤＡ溶液（３７．３ｍｍｏｌ
）を調製する。ＬＤＡのＴＨＦ溶液を、アリルエステル６０ａ（５．０ｇ、１４
．９ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（１７．９ｍｍｏｌ）の−７８℃で撹拌したＴ
ＨＦ１００ｍＬ溶液に加える。混合物を一夜で室温に戻す。粗製混合物を酢酸エ
チル７００ｍＬと１Ｎ ＨＣｌ７００ｍＬに振り分ける。有機層を希ＮａＨＣＯ ３ 溶液１５０ｍＬで３回洗浄する。重炭酸洗浄液を濃ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化
し、酢酸エチル７００ｍＬで抽出する。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、真空中で溶媒を除去すると、白色の固体が得られる。
【０２９６】 ｃ．２−Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−アミノ−３−ベンジルオキ
シメチル−ペント−４−エン酸メチル：オレフィン基質６０ｂ（１．８ｇ、５．
３７ｍｍｏｌ）をメタノール５４ｍＬに溶かし、塩化チオニル８．３ｍＬを混合
物に滴加し、反応がｔｌｃで完結するまで室温で撹拌する。粗反応物を乾燥し、
メタノールで３回再蒸発させる。乾燥した反応物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）お
よびトリエチルアミン（７ｍｌ）に溶かす。塩化４−ブロモフェニルスルホニル
（１．２３ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一夜撹拌する。真空中で反
応溶媒を除去し、油を酢酸エチルに溶かし、１Ｎ ＨＣｌと、続いて重炭酸ナト
リウム溶液、最後に食塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し真空中で
溶媒を除去する。粗製材料をシリカゲルに吸着させ、ヘキサンと、続いてヘキサ
ン：酢酸エチル（８：２）で溶出するシリカカラムで精製する。生成物分画を合
わせて乾燥すると黄色の油が得られる。
【０２９７】 ｄ．２−Ｎ−｛［４′−メトキシ−（１，１′−ビフェニル）−４−イル］−
スルホニル｝−アミノ−３−ベンジルオキシメチル−ペント−４−エン酸メチル
：オレフィン基質６０ｃ（３２０ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）をベンゼン（４ｍ
Ｌ）に溶かし、水（０．６ｍＬ）に溶かした炭酸ナトリウム（１４８ｍｇ）をテ
トラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウムと一緒に加える。メタノール
（０．４ｍｌ）に溶かした４−メトキシフェニルボロン酸（１５７ｍｇ、１．０
３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一夜還流する。反応物にエーテルを加え、水（２
回）および食塩水（１回）で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し真空中
で溶媒を留去すると黄色の固体が得られる。粗製材料をシリカゲルに吸着させ、
ヘキサン：酢酸エチル（９：１）と、続いてヘキサン：酢酸エチル（１：１）で
溶出するシリカカラムで精製する。生成物分画を合わせて乾燥すると黄色の油と
して表題化合物が得られる。
【０２９８】 ｅ．オレフィン基質６０ｄ（２０７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をメタノール：
水（１０：１）（５．５ｍＬ）に溶かし、水酸化カリウム（４２４ｍｇ、７．５
２ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応が完結するまで混合物を室温で撹拌する。酢酸
エチルを加え、粗製反応物を１Ｎ ＨＣｌ（１回）および食塩水（１回）で洗浄
する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し真空中で溶媒を除去する。粗製材料を
シリカに吸着させ、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）と、続いて酢酸エチルで溶
出するシリカカラムで精製する。次いで、酢酸エチル：メタノール（９：１）で
生成物を溶出し、生成物分画を合わせて真空中で溶媒を除去すると、異性体の混
合物として表題化合物が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４８２．６（１００、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９９】 実施例６１ ２−［（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル−アミノ−３−ベ
ンジルオキシメチル−ペント−４−エン酸の調製 ａ．２−［（１，１′−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル−アミノ−３
−ベンジルオキシメチル−ペント−４−エン酸メチル：オレフィン基質６０ｂ（
２００ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）をメタノール（５．４ｍＬ）に溶かし、塩化
チオニル（８３０ｍｌ）を混合物に滴加し、反応がｔｌｃで完結するまで室温で
撹拌する。粗反応物を乾燥し、メタノールで３回再蒸発させる。乾燥した反応物
をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．７ｍｌ）に溶かし、塩
化ビフェニル−４−スルホニル（１３６ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）を加え、反
応物を一夜撹拌する。真空中で反応溶媒を除去し、油を酢酸エチルに溶かし、１
Ｎ ＨＣｌと、続いて重炭酸ナトリウム溶液、最後に食塩水で洗浄し、次いで硫
酸マグネシウムで乾燥し真空中で溶媒を除去する。粗製材料をシリカゲルに吸着
させ、ヘキサンと、続いてヘキサン：酢酸エチル（８：２）で溶出するシリカカ
ラムで精製する。生成物分画を合わせて乾燥すると黄色の油が得られる。
【０３００】 ｂ．メチルエステル６１ａ（４０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）をメタノール：
水（１０：１）（１．１ｍＬ）に溶かし、水酸化カリウム（９０ｍｇ、１．６ｍ
ｍｏｌ）を加え、次いで反応が完結するまで混合物を室温で撹拌する。酢酸エチ
ルを加え、粗製反応物を１Ｎ ＨＣｌ（１回）および食塩水（１回）で洗浄する
。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を除去する。粗製材料をシ
リカゲルに吸着させ、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）と、続いて酢酸エチルで
溶出するシリカカラムで精製する。酢酸エチル：メタノール（９：１）で生成物
を溶出し、生成物分画を合わせて真空中で溶媒を除去すると表題化合物が得られ
る。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４６９．１（４５、Ｍ＋ＮＨ４ ＋）、４５２
．１（１００、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０１】 実施例６２ ｃｉｓ−２−｛［４'−メトキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−ス
ルホニル｝−アミノ−５−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）−ペント−４−エン酸
の調製 ａ．ｃｉｓ−２−ブロモ−Ｎ−ピロリジノカルボニルエテン：ｃｉｓ−３−ブ
ロモペンテン酸エチルをＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、過剰のピロリジンと２時間処理
すると、所望のアミドが得られる。 ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル ２−ヒドロキシ−６−フェニルヘキサ−４−エニルエ
ーテル：出発のブロモアルケン６２ａを、アルゴン下で乾燥ＴＨＦに溶かし、−
７８℃まで冷却する。２当量のｔｅｒｔ−ブチルリチウム溶液を滴加し、混合物
を２０分間撹拌させた後に、１当量のｔｅｒｔ−ブチルグリシジルエーテルのＴ
ＨＦ溶液を滴加する。混合物を１５分間撹拌させ、次いで冷却浴を外し、１時間
で室温に戻す。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、水とＥｔＯＡｃに振り分け
る。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して蒸発させると粗製
の材料が得られ、これをシリカに吸着させ、フラッシュシリカカラムを通して溶
出すると、表題のアミドが得られる。 ｃ．化合物４６ｂ〜ｆについて記載したように、アミド６２ｂを表題の酸まで
進める。
【０３０２】 実施例６３〜６８ 以下に述べる実施例６３〜６８の説明に従って製造された化合物の構造を、表
５と共に以下の化学式で示す。
【０３０３】
【化２９】
【０３０４】
【表９】
【０３０５】 実施例６３ （２Ｒ）−｛［４'−メトキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スル
ホニル）−アミノ−（３Ｓ）−メトキシ−５−フェニルペント−４−イン酸 ａ．（４Ｓ，１′Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（１′−ヒドロキシ−３′−
フェニルプロパ−２′−イニル）−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチル
：フェニルアセチレン（１．７３ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液
を−７８℃まで冷却し、次いでｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、６．３ｍＬ、１
５．７ｍｍｏｌ）を加える。得られる混合物を−２０℃まで温め、１５分間撹拌
する。混合物を−７８℃まで再冷却し、次いでＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした（
Ｓ）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリジンカルボン酸ｔ−ブ
チル（３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。次いで混合物を−２０℃
まで温め、３０分間撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）を添加す
ることにより反応をクエンチする。次いで混合物を水に注加し、塩化メチレンで
抽出する。有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、次いで減圧下に濃縮して油とす
る。溶出液として９：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用い、シリカゲル上のクロマト
グラフィにより油を精製すると、青白い油として所望の化合物２．２０ｇが得ら
れる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３３２（１００、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０６】 ｂ．（４Ｓ，１′Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（１′−メトキシ−３′−フ
ェニルプロパ−２′−イニル）−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチル：
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶かしたアルコール６３ａ（１０．０４ｇ、３０．３ｍ
ｍｏｌ）を０℃で撹拌し、次いでナトリウムヘキサメチルジシラジド（０．６Ｍ
、６０ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）を加える。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次
いでヨードメタン（４．７３ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を加える。得られる混合物
を室温で一夜撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を添加する
ことにより反応をクエンチする。混合物を水に注加し、次いで塩化メチレンで抽
出する。有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで減圧下に濃縮して油とす
る。溶出液として９：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用い、シリカゲル上のクロマト
グラフィにより油を精製すると、無色の油として所望の生成物が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３４６（１００、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０７】 ｃ．（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−［２−メトキシ−１−（ヒドロキシメチル）−４−
フェニルブタ−２−イニル）−カルバミン酸ｔ−ブチル：メタノール（１５０ｍ
Ｌ）に溶かしたアセトニド６３ｂ（９．２２ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を室温で撹
拌し、次いでＡｍｂｅｒｌｙｓｔ１５（１５ｇ）を加える。得られる不均一な混
合物を室温で２４時間撹拌する。メタノールを用い、セライトを通して混合物を
ろ過する。溶出液として７：３ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用い、シリカゲル上のク
ロマトグラフィにより生成物を精製する。無色の油として生成物が得られ、放置
すると白色の固体に固化した。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３０６（１００、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０８】 ｄ．（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−［２−メトキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−
アミノ−４−フェニルブタ−２−イン：ジオキサンに溶かしたカーバメート６３
ｃ（５．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を室温で撹拌し、次いで４Ｎ ＨＣｌ（１５
ｍＬ）を加える。得られる混合物を室温で１４時間撹拌する。飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液を添加することにより反応混合物を塩基性とする。得られる混合物を塩
化メチレンで抽出する。有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下に濃縮して
油とする。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）２０６（１００、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０９】 ｅ．［（２Ｒ）−メトキシ−１−（ヒドロキシメチル）−（１Ｓ）−（４′−
ヨードフェニルスルホニル）−アミノ−４−フェニルブタ−２−イン：ジオキサ
ン（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に溶かしたアミノアルコール６３ｄ（３．
３０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を室温で撹拌し、トリエチルアミン（３．２５ｇ、
３２．２ｍｍｏｌ）と、続いて塩化ピプシル（５．３ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を
加える。得られる混合物を室温で一夜撹拌する。反応液を１Ｎ ＨＣｌで希釈し
、次いで塩化メチレンで抽出する。有機抽出液を乾燥し、次いで減圧下で濃縮し
て油とする。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４７２（１００、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１０】 ｆ．（２Ｒ）−（４′−ヨードフェニルスルホニル）−アミノ−（３Ｓ）−メ
トキシ−５−フェニルペント−４−イン酸メチル：アセトン（１００ｍＬ）に溶
かしたアルコール６３ｅ（２．０ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を室温で撹拌し、Ｊｏ
ｎｅｓ試薬（８Ｎ、３０ｍＬ、過剰）をゆっくりと加える。得られる混合物を室
温で４時間撹拌し、イソプロパノールを添加することにより反応をクエンチする
。混合物を３０分間撹拌すると、緑色の沈殿が生成した。次いで、アセトンを用
い、セライトを通して溶液をろ過する。ろ液を減圧下に濃縮して油にする。この
油をメタノールに溶かし、次いでジアゾメタンのエーテル溶液を加える。過剰の
ジアゾメタンを加えると、混合物は僅かに黄色になった。混合物を濃縮すると明
るい黄色の固体となる。溶出液として８：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用い、シリ
カゲル上のクロマトグラフィにより固体を精製すると、黄色の固体として生成物
が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５００（１００、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１１】 ｇ．（２Ｒ）−｛［４′−メトキシ−（１，１′−ビフェニル）−４−イル］
−スルホニル｝−アミノ−（３Ｓ）−メトキシ−５−フェニルペント−４−イン
酸メチル：出発のスルホンアミド６３ｆ（５１０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およ
び４−メトキシフェニルボロン酸（２３０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ（
ＰＰｈ３）４（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３２００ｍｇの
存在下でベンゼン１０ｍＬ、ＥｔＯＨ１．５ｍＬおよび水１．５ｍＬに溶かし、
１８時間還流させる。混合物を室温まで冷却し、水に注加し、塩化メチレンで抽
出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して蒸発させる。９：１ヘキサン：
ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィにより粗生成物を精製すると、
無色の油として所望の生成物が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４８０．０（１００、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１２】 ｈ．（２Ｒ）−｛［４′−メトキシ−（１，１′−ビフェニル）−４−イル］
−スルホニル｝−アミノ−（３Ｓ）−メトキシ−５−フェニルペント−４−イン
酸：メチルエステル６３ｇ（３５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を水：メタノール
：ＴＨＦ（５ｍＬ：５ｍＬ：５ｍＬ）に溶かし、水酸化リチウム（１ｇ、過剰）
を加える。得られる混合物を室温で１夜撹拌する。１Ｎ ＨＣｌで反応物を酸性
化し、塩化メチレンで抽出する。有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下に
濃縮すると油になる。水からアセトニトリルへのグラジエントを用いる逆相ＨＰ
ＬＣで精製を行う。白色の粉末として生成物が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４６４．（１００、Ｍ−Ｈ＋）。
【０３１３】 実施例６４ （２Ｒ）−｛［４'−チオメトキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−
スルホニル｝−アミノ−（３Ｓ）−メトキシ−５−フェニルペント−４−イン酸 ａ．（２Ｒ）−（４′−チオメトキシビフェニルスルホニル）−アミノ−（３
Ｓ）−メトキシ−５−フェニルペント−４−イン酸メチル：出発のスルホンアミ
ド６３ｆ（６２０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および４−チオメトキシフェニルボ
ロン酸（３１０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４３ｍｇ、
０．０３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３２６２ｍｇの存在下でベンゼン１０ｍＬ
、ＥｔＯＨ１．５ｍＬおよび水１．５ｍＬに溶かし、４時間還流させる。混合物
を室温まで冷却し、水に注加し、塩化メチレンで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４ で乾燥し、ろ過して蒸発させる。９：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲ
ルクロマトグラフィにより粗生成物を精製すると、無色の油として所望の生成物
が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４９６．０（３５、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１４】 ｂ．（２Ｒ）−｛［４′−チオメトキシ−（１，１′−ビフェニル）−４−イ
ル］−スルホニル｝−アミノ−（３Ｓ）−メトキシ−５−フェニルペント−４−
イン酸：メチルエステル６４ａ（４５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を水／メタノ
ール／ＴＨＦ（５ｍＬ／５ｍＬ／５ｍＬ）に溶かし、水酸化リチウム（１ｇ、過
剰）を加える。得られる混合物を室温で１夜撹拌する。１Ｎ ＨＣｌで反応物を
酸性化し、生成物を溶液から析出させる。白色の粉末として生成物が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４８０．（１００、Ｍ−Ｈ＋）。
【０３１５】 実施例６５ （２Ｒ）−｛［４'−メトキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スル
ホニル｝−アミノ−（３Ｓ）−ベンジルオキシ−５−フェニルペント−４−イン
酸 ａ．（４Ｓ，１′Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（１′−ベンジルオキシ−３
′−フェニルプロパ−２′−イニル）−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔ−ブ
チル：ＤＭＥ（１５０ｍＬ）に溶かしたアルコール６３ａ（７．８０ｇ、２３．
５ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌し、次いで水素化ナトリウム（１．１３ｇ、２８．２
ｍｍｏｌ）を加える。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで臭化ベンジル（４
．４３ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を加える。得られる混合物を室温で一夜撹拌し、
次いで飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を添加することにより反応をクエ
ンチする。混合物を水に注加し、次いで塩化メチレンで抽出する。有機抽出液を
乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、次いで減圧下に濃縮して油とする。溶出液として９：
１ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用い、シリカゲル上のクロマトグラフィにより油を精
製すると、無色の油として所望の生成物が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４２２（１００、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１６】 ｂ．（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−［２−ベンジルオキシ−１−（ヒドロキシメチル）
−４−フェニルブタ−２−イニル）−カルバミン酸ｔ−ブチル：メタノール（１
５０ｍＬ）に溶かしたアセトニド６５ａ（８．８０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を室
温で撹拌し、次いでＡｍｂｅｒｌｙｓｔ１５（１２ｇ）を加える。得られる不均
一な混合物を室温で２４時間撹拌する。メタノールを用い、セライトを通して混
合物をろ過する。溶出液として７：３ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用い、シリカゲル
上のクロマトグラフィにより生成物を精製する。無色の油として生成物が得られ
る。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３８２（２０、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１７】 ｃ．（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−［２−ベンジルオキシ−１−（ヒドロキシメチル）
−１−アミノ−４−フェニルブタ−２−イン：ジオキサンに溶かしたカーバメー
ト６５ｂ（５．６０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を室温で撹拌し、次いで４Ｎ ＨＣ
ｌ（１５ｍＬ）を加えた。得られる混合物を室温で１４時間撹拌する。飽和重炭
酸ナトリウム溶液を添加することにより反応混合物を塩基性とする。得られる混
合物を塩化メチレンで抽出する。有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で
濃縮して油とする。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）２８２（１００、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１８】 ｄ．［（２Ｒ）−ベンジルオキシ−１−（ヒドロキシメチル）−（１Ｓ）−（
４′−ブロモフェニルスルホニル）−アミノ−４−フェニルブタ−２−イン：ジ
オキサン（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に溶かしたアミノアルコール６５ｃ
（４．０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を室温で撹拌し、次いでトリエチルアミン（２
．８８ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）と、続いて塩化４−ブロモフェニルスルホニル（
３．８１ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を加える。得られる混合物を室温で一夜撹拌す
る。反応液を１Ｎ ＨＣｌで希釈し、次いで塩化メチレンで抽出する。有機抽出
液を乾燥し、次いで減圧下で濃縮して油とする。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５０１（１００、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１９】 ｅ．（２Ｒ）−（４′−ブロモフェニルスルホニル）−アミノ−（３Ｓ）−ベ
ンジルオキシ−５−フェニルペント−４−イン酸メチル：アセトン（１００ｍＬ
）に溶かしたアルコール６５ｄ（５．３０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を室温で撹拌
し、次いでＪｏｎｅｓ試薬（８Ｎ、４０ｍＬ、過剰）をゆっくりと加える。得ら
れる混合物を室温で４時間撹拌し、イソプロパノールを添加することにより反応
をクエンチする。混合物を３０分間撹拌すると、緑色の沈殿が生成する。次いで
、アセトンを用い、セライトを通して溶液をろ過する。ろ液を減圧下に濃縮して
油にする。この油をメタノールに溶かし、次いでジアゾメタンのエーテル溶液を
加える。過剰のジアゾメタンを加えると、混合物は僅かに黄色になった。混合物
を濃縮すると明るい黄色の固体となる。溶出液として８／２ヘキサン：ＥｔＯＡ
ｃを用い、シリカゲル上のクロマトグラフィにより固体の精製を行うと、黄色の
固体として生成物が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５４５、５４７（１００、Ｍ＋ＮＨ３ ＋）。
【０３２０】 ｆ．（２Ｒ）−｛［４′−メトキシ−（１，１′−ビフェニル）−４−イル］
−スルホニル｝−アミノ−（３Ｓ）−ベンジルオキシ−５−フェニルペント−４
−イン酸メチル：出発のスルホンアミド６５ｅ（９２７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ
）および４−メトキシフェニルボロン酸（４００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を、
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３３７１
ｍｇの存在下でベンゼン２５ｍＬ、ＥｔＯＨ１．５ｍＬおよび水１．５ｍＬに溶
かし、４時間還流させる。混合物を室温まで冷却し、水に注加し、塩化メチレン
で抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して蒸発させる。９：１ヘキサ
ン：ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィにより粗生成物を精製する
と、無色の油として所望の生成物が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５５６．０（２０、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２１】 ｇ．（２Ｒ）−｛［４′−メトキシ−（１，１′−ビフェニル）−４−イル］
−スルホニル｝−アミノ−（３Ｓ）−ベンジルオキシ−５−フェニルペント−４
−イン酸：メチルエステル６５ｆ（６３０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を水：メタ
ノール：ＴＨＦ（５ｍＬ：５ｍＬ：５ｍＬ）に溶かし、次いで水酸化リチウム（
１ｇ、過剰）を加える。得られる混合物を室温で１夜撹拌する。１Ｎ ＨＣｌで
反応物を酸性化し、次いで溶液から生成物を析出させる。明るい黄褐色の粉末と
して生成物が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５４０．（１００、Ｍ−Ｈ＋）。
【０３２２】 実施例６６ （２Ｒ）−｛［４'−メトキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スル
ホニル｝−アミノ−（３Ｓ）−（２−メトキシエトキシ）−５−フェニルペント
−４−イン酸の調製 ａ．（４Ｓ，１′Ｒ）−２，２−ジメチル−４−［（１′−（２−メトキシエ
トキシ）−３′−フェニルプロパ−２′−イニル）−オキサゾリジン−３−カル
ボン酸ｔ−ブチル：化合物６５ａについて記載したようにアルコール６３ａを１
−クロロ−２−メトキシエタンとカップリングさせると、表題のエーテルが得ら
れる。 ｂ．６５ｂ〜ｇについて記載した反応順序に従い、エーテル６６ａを表題の酸
に変換する。
【０３２３】 実施例６７ （２Ｒ）−｛［４'−フェニルオキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］
−スルホニル｝−アミノ−（３Ｓ）−（２−メトキシエトキシ）−５−フェニル
ペント−４−イン酸の調製 ａ．（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−［２−（２−メトキシエトキシ）−１−（ヒドロキ
シメチル）−１−アミノ−４−フェニルブタ−２−イン：６５ｂ〜ｃについて記
載した反応順序に従い、エーテル６６ａを表題のアミンに変換する。 ｂ．［（２Ｒ）−（２−メトキシエトキシ）−１−（ヒドロキシメチル）−（
１Ｓ）−｛［４′−フェニルオキシ−（１，１′−ビフェニル）−４−イル］−
スルホニル）−アミノ−４−フェニルブタ−２−イン：６５ｄについて記載した
手順に従い、アミン６７ａを塩化スルホニル９ｇとカップリングさせる。 ｃ．化合物６５ｅについて記載した手順に従い、アルコール６７ｂを酸化して
表題の酸にする。
【０３２４】 実施例６８ （２Ｒ）−｛［４'−メトキシ−（１，１'−ビフェニル）−４ｙｌ］−スルホ
ニル｝−アミノ−（３Ｓ）−（２−メトキシエトキシ）−５−フェニルチオメチ
ル−ペント−４−イン酸の調製 ａ．（４Ｓ，１′Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（１′−ヒドロキシ−３′−
フェニルチオメチル−プロパ−２′−イニル）−オキサゾリジン−３−カルボン
酸ｔ−ブチル：化合物６３ａについて記載したように、フェニルチオメチルアセ
チレンを（Ｓ）−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリジンカルボ
ン酸ｔ−ブチルと求核的カップリングさせると、表題化合物が得られる。 ｂ．（４Ｓ，１′Ｒ）−２，２−ジメチル−４−（１′−（２−メトキシエト
キシ）−３′−フェニルプロパ−２′−イニル）−オキサゾリジン−３−カルボ
ン酸ｔ−ブチル：化合物６３ｂについて記載した手順に従い、アルコール６８ａ
を１−クロロ−２−メトキシエタンとカップリングさせると、表題のエーテルが
得られる。 ｃ．６３ｃ〜ｈについて記載した反応順序に従い、オキサゾリジン６８ｂを表
題の酸にまで進める。
【０３２５】 実施例６９〜９４ 以下に述べる実施例６９〜９４の説明に従って製造された化合物の構造を、表
６と共に以下の化学式で示す。
【０３２６】
【化３０】
【０３２７】
【表１０】
【０３２８】
【表１１】
【０３２９】 実施例６９ ２−｛［４−（４−クロロベンゾイル）アミノ］−ベンゼンスルホニル｝−ア
ミノ−５−フェニルペント−４−イン酸の調製 ａ．２−（４−アセトアミドベンゼンスルホニル）−アミノ−５−フェニルペ
ント−４−イン酸メチル：ｂｏｃ−アミン１ｃ（０．６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加える。混合物を１時間撹
拌させ、次いで減圧下で濃縮すると残渣が得られ、これをジオキサン（８ｍＬ）
、水（５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（１．３９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）に溶かす。これ
に、塩化４−アセトアミドベンゼンスルホニル（６５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）
を室温でゆっくりと加える。反応混合物を一夜撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ
で３回抽出する。合わせたＥｔＯＡｃ層を１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄
し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、灰色がかった白色の固体として所望の生
成物が得られる。
【０３３０】 ｂ．２−｛［４−（４−クロロベンゾイル）アミノ］−ベンゼンスルホニル｝
−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸メチル：アセトアミド６９ａ（０．
２１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（１ｍＬ、１２ｍｍ
ｏｌ）をゆっくりと加える。反応混合物を３時間加熱還流し、次いで濃縮乾固し
、トルエンで共沸させる。得られる残渣をＣＨ３ＯＨ１０ｍＬに溶かし、続いて
塩化チオニル０．５ｍＬをゆっくりと加える。混合物を一夜撹拌し、減圧下で溶
媒を除去する。粗製のアニリン中間体をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶かし、０℃
まで冷却する。４−メチルモルホリン（０．１６ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）と、続
いて塩化４−クロロベンゾイル（０．０９１ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を加える
。反応混合物を一夜撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた
ＥｔＯＡｃ層を１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、
濃縮すると固体となり、これをヘキサン：ＥｔＯＡｃ（６：４）で溶出するカラ
ムクロマトグラフィにより精製すると、固体として所望の生成物が得られる。
【０３３１】 ｃ．メチルエステル６９ｂ（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ３ｍ
Ｌおよび水３ｍＬに溶かした水酸化リチウム一水和物（１００ｍｇ、２．４ｍｍ
ｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌し、次いで濃縮乾固して水で希釈する。混合
物をＥｔ２Ｏで２回抽出する。Ｅｔ２Ｏ層を捨て、水層を希ＮａＨ２ＰＯ４０．
５ｍＬで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで注意深くｐＨ６まで中和し、次いでＥｔＯＡｃ
で３回抽出する。合わせたＥｔＯＡｃ層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し
、濃縮すると固体となり、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶すると、白色
の固体として所望の生成物が得られる。
【０３３２】 実施例７０ ２−｛［４−（４−メトキシベンゾイル）アミノ］−ベンゼンスルホニル｝−
アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸の調製 ａ．２−｛［４−（４−メトキシベンゾイル）アミノ］−ベンゼンスルホニル
｝−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸メチル：化合物６９ｂについて記
載したように、アセトアミド６９ａを加水分解し、エステル化し、塩化４−メト
キシベンゾイルで表題アミドに変換すると、表題のエステルが得られる。 ｂ．化合物６９ｃについて記載した手順に従い、出発のエステル７０ａをケン
化すると、表題の酸が得られる。
【０３３３】 実施例７１ ２−｛［４−（４−メトキシベンゾイル）アミノ］−ベンゼンスルホニル｝−
アミノ−６−メトキシヘキサ−４−イン酸の調製 ａ．１−ヒドロキシ−２−（４−アセトアミドベンゼンスルホニル）−アミノ
−６−メトキシヘキサ−４−イン：化合物４６ｄについて記載したように、出発
のアジド５０ｂを分解し、塩化４−アセトアミドベンゼン−スルホニルとカップ
リングさせると、表題のスルホンアミドが得られる。 ｂ．２−（４−アセトアミドベンゼンスルホニル）−アミノ−６−メトキシヘ
キサ−４−イン酸：化合物４６ｆについて記載したように、出発のアルコール７
１ａを酸化して対応するカルボン酸にする。 ｃ．２−（４−アミノベンゼンスルホニル）−アミノ−６−メトキシヘキサ−
４−イン酸メチル：出発のアミド７１ｂ（２．１２ｇ、６ｍｍｏｌ）をメタノー
ル２５ｍＬに溶かし、濃Ｈ２ＳＯ４１０滴で処理し、２４時間撹拌し、Ｎａ２Ｃ
Ｏ３で中和して蒸発させる。残渣をＥｔＯＡｃと５％ＮａＨＣＯ３に振り分ける
。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して蒸発させると黄色の
油が得られ、これを精製することなく次に進める。 ｄ．２−｛［４−（４−メトキシベンゾイル）アミノ］−ベンゼンスルホニル
｝−アミノ−６−メトキシヘキサ−４−イン酸メチル：出発のアミン７１ｃ（５
００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、ＮＥｔ３１ｍＬの存在下でＣＨ２Ｃｌ２１０ｍ
Ｌに溶かし、塩化４−メトキシベンゼンスルホニル（３４１ｍｇ、１．６５ｍｍ
ｏｌ）で処理する。得られる溶液を１６時間撹拌し、次いで１Ｎ ＨＣｌとＥｔ
ＯＡｃに振り分ける。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して
蒸発させる。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１）によるフラッシュシリカで粗製材
料のクロマトグラフを行うと、白色の固体が得られる。 ｅ．化合物６９ｃについて記載したように出発のエステル７１ｄを加水分解す
ると、表題の酸が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４０２．０（１００、Ｍ−Ｈ＋）。
【０３３４】 実施例７２ ２−｛［４−（５−ｎ−プロピルピリジン−２−オイル）−アミノ］−ベンゼ
ンスルホニル｝−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸の調製 ａ．２−｛［４−（５−ｎ−プロピルピリジン−２−オイル）−アミノ］−ベ
ンゼンスルホニル｝−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸メチル：化合物
６９ｂについて記載したようにアセトアミド６９ａを加水分解してエステル化す
る。次いで、粗製材料をＤＣＣおよびＨＯＢＴの存在下でＣＨ２Ｃｌ２に溶かし
、５−ｎ−プロピルピリジン−２−イル−カルボン酸で処理すると、表題のアミ
ドが生成する。 ｂ．化合物６９ｃについて記載した手順に従い、出発のエステル７２ａをケン
化すると、表題の酸が得られる。
【０３３５】 実施例７３ ２−｛［４−（６−Ｎ−ピロリルピリジン−３−オイル）アミノ］−ベンゼン
スルホニル｝−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸の調製 ａ．２−｛［４−（６−Ｎ−ピロリジルピリジン−３−オイル）−アミノ］−
ベンゼンスルホニル｝−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸メチル：化合
物６９ｂについて記載したようにアセトアミド６９ａを加水分解してエステル化
する。次いで、粗製材料をＤＣＣおよびＨＯＢＴの存在下でＣＨ２Ｃｌ２に溶か
し、６−Ｎ−ピロリルピリジン−３−イル−カルボン酸で処理すると、表題のア
ミドが生成する。 ｂ．化合物６９ｃについて記載した手順に従い、出発のエステル７３ａをケン
化すると、表題の酸が得られる。
【０３３６】 実施例７４ ２−｛［４−（４−メトキシベンゾイル）アミノ］−ベンゼンスルホニル｝−
アミノ−６−フェニルオキシヘキサ−４−イン酸の調製 ａ．１−ヒドロキシ−２−アジド−６−フェニルオキシヘキサ−４−イン：化
合物４６ｂ〜ｃについて記載された反応順序のように、出発のアルコール４９ａ
を表題のアジドに変換する。 ｂ．１−ヒドロキシ−２−（４−アセトアミドベンゼンスルホニル）−アミノ
−６−フェニルオキシヘキサ−４−イン：出発のアジド７４ａをＰＰｈ３で分解
して対応するアミンとし、次いで化合物４６ｄについて記載したように、塩化４
−アセトアミドベンゼンスルホニルとカップリングさせると、表題のスルホンア
ミドが得られる。 ｃ．２−（４−アセトアミドベンゼンスルホニル）−アミノ−ベンゼンスルホ
ニル｝−アミノ−６−フェニルオキシヘキサ−４−イン酸：化合物４６ｆについ
て記載したように、出発のアルコール７４ｂをＪｏｎｅｓ試薬で酸化すると、表
題の酸が得られる。 ｄ．２−｛［４−（４−メトキシベンゾイル）アミノ］−ベンゼンスルホニル
｝−アミノ−６−フェニルオキシヘキサ−４−イン酸メチル：化合物６９ｂにつ
いて記載したように、アセトアミド７４ｃを加水分解し、エステル化し、塩化４
−メトキシベンゾイルで表題アミドに変換すると、表題のエステルが得られる。 ｅ．化合物６９ｃについて記載した手順に従い、出発のエステル７４ｄをケン
化すると、表題の酸が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５２６．０（５０、Ｍ＋ＮＨ４ ＋）、５０９
．０（１００、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３７】 実施例７５ ２−｛［４−（４−ブロモベンゾイル）アミノ］−ベンゼンスルホニル｝−ア
ミノ−６−モルホリノヘキサ−４−イン酸の調製 化合物７１ｃ〜ｅについて記載したように、出発のアセトアミド４４ａを脱保
護し、塩化４−ブロモベンゾイルとカップリングさせ、加水分解すると、表題の
酸が得られる。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）５７１．８（２３、Ｍ＋Ｎａ＋）、５７３．
８（５０、Ｍ＋Ｎａ＋）、５４９．９（１００、Ｍ＋Ｈ＋）、５５１．９（１０
０、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３８】 実施例７６ ２−｛［４−（４−クロロベンゾイル）アミノ］−ベンゼンスルホニル｝−ア
ミノ−６−メトキシヘキサ−４−イン酸の調製 化合物７１ｄ〜ｅについて記載したように、出発のアミン７１ｃを塩化４−ク
ロロベンゾイルとカップリングさせ、加水分解すると、表題の酸が得られる。
【０３３９】 実施例７７ ２−｛［４−（４−ブロモベンゾイル）アミノ］−ベンゼンスルホニル｝−ア
ミノ−６−メトキシヘキサ−４−イン酸の調製 化合物７１ｄ〜ｅについて記載したように、出発のアミン７１ｃを塩化４−ブ
ロモベンゾイルとカップリングさせ、加水分解すると、表題の酸が得られる。
【０３４０】 実施例７８ ２−｛［４−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−オイル）−アミノ］−
ベンゼンスルホニル｝−アミノ−６−フェニルオキシヘキサ−４−イン酸の調製 ａ．２−｛［４−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−オイル）−アミノ
］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ−６−フェニルオキシヘキサ−４−イン酸メ
チル：化合物６９ｂについて記載したようにアセトアミド７４ａを加水分解して
エステル化する。次いで、粗製材料をＤＣＣおよびＨＯＢＴの存在下でＣＨ２Ｃ
ｌ２に溶かし、６−トリフルオロメチルピリジン−２−イル−カルボン酸で処理
すると、表題のアミドが生成する。 ｂ．化合物６９ｃについて記載した手順に従い、出発のエステル７８ａをケン
化すると、表題の酸が得られる。
【０３４１】 実施例７９ ２−｛［４−（６−シアノピリジン−３−オイル）アミノ］−ベンゼンスルホ
ニル｝−アミノ−６−フェニルオキシヘキサ−４−イン酸の調製 ａ．２−｛［４−（６−シアノピリジン−３−オイル）−アミノ］−ベンゼン
スルホニル｝−アミノ−６−フェニルオキシヘキサ−４−イン酸メチル：化合物
６９ｂについて記載したようにアセトアミド７４ａを加水分解してエステル化す
る。次いで、粗製材料をＤＣＣおよびＨＯＢＴの存在下でＣＨ２Ｃｌ２に溶かし
、６−シアノピリジン−２−イル−カルボン酸で処理すると、表題のアミドが生
成する。 ｂ．化合物６９ｃについて記載した手順に従い、出発のエステル７９ａをケン
化すると、表題の酸が得られる。
【０３４２】 実施例８０ ２−｛［４−（６−トリフルオロメチルメトキシピリジン−３−オイル）−ア
ミノ］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ−６−フェニルオキシヘキサ−４−イン
酸の調製 ａ．２−｛［４−（６−トリフルオロメチルメトキシピリジン−３−オイル）
−アミノ］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ−６−フェニルオキシヘキサ−４−
イン酸メチル：化合物６９ｂについて記載したようにアセトアミド７４ａを加水
分解してエステル化する。次いで、粗製材料をＤＣＣおよびＨＯＢＴの存在下で
ＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、６−トリフルオロメチルメトキピリジン−２−イル−カ
ルボン酸で処理すると、表題のアミドが生成する。 ｂ．化合物６９ｃについて記載した手順に従い、出発のエステル８０ａをケン
化すると、表題の酸が得られる。
【０３４３】 実施例８１ ２−｛［４−（５−メチルピリジン−２−オイル）アミノ］−ベンゼンスルホ
ニル｝−アミノ−６−フェニルオキシヘキサ−４−イン酸の調製 ａ．２−｛［４−（５−メチルピリジン−２−オイル）−アミノ］−ベンゼン
スルホニル｝−アミノ−６−フェニルオキシヘキサ−４−イン酸メチル：化合物
６９ｂについて記載したようにアセトアミド７４ａを加水分解してエステル化す
る。次いで、粗製材料をＤＣＣおよびＨＯＢＴの存在下でＣＨ２Ｃｌ２に溶かし
、５−メチルピリジン−２−イル−カルボン酸で処理すると、表題のアミドが生
成する。 ｂ．化合物６９ｃについて記載した手順に従い、出発のエステル８１ａをケン
化すると、表題の酸が得られる。
【０３４４】 実施例８２ ２−｛［４−（５−メトキシインドール−２−オイル）アミノ］−ベンゼンス
ルホニル｝−アミノ−６−フェニルオキシヘキサ−４−イン酸の調製 ａ．２−｛［４−（５−メトキシインドール−２−オイル）−アミノ］−ベン
ゼンスルホニル｝−アミノ−６−フェニルオキシヘキサ−４−イン酸メチル：化
合物６９ｂについて記載したようにアセトアミド７４ａを加水分解してエステル
化する。次いで、粗製材料をＤＣＣおよびＨＯＢＴの存在下でＣＨ２Ｃｌ２に溶
かし、５−メトキシインドール−２−イル−カルボン酸で処理すると、表題のア
ミドが生成する。 ｂ．化合物６９ｃについて記載した手順に従い、出発のエステル８２ａをケン
化すると、表題の酸が得られる。
【０３４５】 実施例８３ ２−｛［４−（１Ｎ−メチルインドール−２−オイル）アミノ］−ベンゼンス
ルホニル｝−アミノ−６−フェニルオキシヘキサ−４−イン酸の調製 ａ．２−｛［４−（１Ｎ−メチルインドール−２−オイル）−アミノ］−ベン
ゼンスルホニル｝−アミノ−６−フェニルオキシヘキサ−４−イン酸メチル：化
合物６９ｂについて記載したようにアセトアミド７４ａを加水分解してエステル
化する。次いで、粗製材料をＤＣＣおよびＨＯＢＴの存在下でＣＨ２Ｃｌ２に溶
かし、１Ｎ−メチルインドール−２−イル−カルボン酸で処理すると、表題のア
ミドが生成する。 ｂ．化合物６９ｃについて記載した手順に従い、出発のエステル８３ａをケン
化すると、表題の酸が得られる。
【０３４６】 実施例８４ ２−｛［４−（Ｎ−モルホリノカルボニル）アミノ］−ベンゼンスルホニル｝
−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸の調製 ａ．２−｛［４−（クロロカルボニルアミノ］−ベンゼンスルホニル｝−アミ
ノ−５−フェニルペント−４−イン酸メチル：化合物６９ｂについて記載したよ
うにアセトアミド６９ａを加水分解してエステル化する。次いで、この粗製材料
をＥｔ３Ｎの存在下でＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、過剰のトリフォスゲンで処理する
と、表題の塩化カルバモイルが得られる。 ｂ．２−｛［４−（Ｎ−モルホリノカルボニル）−アミノ］−ベンゼンスルホ
ニル｝−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸メチル：塩化カルバモイル８
４ａを、Ｅｔ３Ｎの存在下に０℃でＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、１当量のモルホリン
で処理すると、表題の尿素が得られる。 ｃ．化合物６９ｃについて記載した手順に従い、出発のエステル８４ｂをケン
化すると、表題の酸が得られる。
【０３４７】 実施例８５ ２−｛［４−（Ｎ−モルホリノカルボニル）アミノ］−ベンゼンスルホニル｝
−アミノ−５−フェニルオキシヘキサ−４−イン酸の調製 ａ．２−｛［４−（クロロカルボニルアミノ］−ベンゼンスルホニル｝−アミ
ノ−５−フェニルオキシヘキサ−４−イン酸メチル：化合物６９ｂについて記載
したようにアセトアミド７４ａを加水分解してエステル化する。次いで、この粗
製材料をＥｔ３Ｎの存在下でＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、過剰のチオフォスゲンで処
理すると、表題の塩化カルバモイルが得られる。 ｂ．２−｛［４−（Ｎ−モルホリノカルボニル）−アミノ］−ベンゼンスルホ
ニル｝−アミノ−５−フェニルオキシヘキサ−４−イン酸メチル：塩化カルバモ
イル８５ａを、Ｅｔ３Ｎの存在下に０℃でＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、１当量のモル
ホリンで処理すると、表題の尿素が得られる。 ｃ．化合物６９ｃについて記載した手順に従い、出発のエステル８５ｂをケン
化すると、表題の酸が得られる。
【０３４８】 実施例８６ ２−｛［４−（Ｎ−モルホリノカルボニル）−アミノ］−ベンゼンスルホニル
｝−アミノ−５−メトキシヘキサ−４−イン酸の調製 化合物７１ｄ〜ｅについて記載したように、出発のアミン７１ｃを塩化Ｎ−モ
ルホリンカルボニルとカップリングさせ、加水分解すると、表題の酸が得られる
。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４４８．１（２５、Ｍ＋ＮＨ４ ＋）、４２６
．２（１０、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４９】 実施例８７ ２−｛［４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）−アミノ］−ベンゼンスルホニル
｝−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸の調製 ａ．２−｛［４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）−アミノ］−ベンゼンスルホ
ニル｝−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸メチル：塩化カルバモイル８
４ａを、Ｅｔ３Ｎの存在下に０℃でＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、１当量のモルホリン
で処理すると、表題の尿素が得られる。 ｂ．化合物６９ｃについて記載した手順に従い、出発のエステル８７ａをケン
化すると、表題の酸が得られる。
【０３５０】 実施例８８ ２−｛［４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）−アミノ］−ベンゼンスルホニル
｝−アミノ−６−メトキシヘキサ−４−イン酸の調製 化合物７１ｄ〜ｅについて記載したように、出発のアミン７１ｃを塩化Ｎ−ピ
ロリジンカルボニルとカップリングさせ、加水分解すると、表題の酸が得られる
。 ＥＳＩ ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）４２７．２（４０、Ｍ＋ＮＨ４ ＋）、４１０
．２（１００、Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５１】 実施例８９ ２−｛［４−（Ｎ−フェニルアミノカルボニル）−アミノ］−ベンゼンスルホ
ニル｝−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸の調製 ａ．２−｛［４−（Ｎ−フェニルアミノカルボニル）−アミノ］−ベンゼンス
ルホニル｝−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸メチル：塩化カルバモイ
ル８４ａを、Ｅｔ３Ｎの存在下に０℃でＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、１当量のアニリ
ンで処理すると、表題の尿素が得られる。 ｂ．化合物６９ｃについて記載した手順に従い、出発のエステル８９ａをケン
化すると、表題の酸が得られる。
【０３５２】 実施例９０ ２−｛［４−（Ｎ，Ｎ−メチルフェニルアミノカルボニル）−アミノ］−ベン
ゼンスルホニル｝−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸の調製 ａ．２−｛［４−（Ｎ，Ｎ−メチルフェニルアミノカルボニル）−アミノ］−
ベンゼンスルホニル｝−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸メチル：塩化
カルバモイル８４ａを、Ｅｔ３Ｎの存在下に０℃でＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、１当
量のメチルアニリンで処理すると、表題の尿素が得られる。 ｂ．化合物６９ｃについて記載した手順に従い、出発のエステル９０ａをケン
化すると、表題の酸が得られる。
【０３５３】 実施例９１ ２−｛［４−（Ｎ−［４−メチルオキサゾール−２−イル］−カルボニル）−
アミノ］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸の
調製 ａ．２−｛［４−（Ｎ−［４−メチルオキサゾール−２−イル］−カルボニル
）−アミノ］−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸メチル：塩化カルバモ
イル８４ａを、Ｅｔ３Ｎの存在下に０℃でＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、１当量の２−
アミノ−４−メチルオキサゾールで処理すると、表題の尿素が得られる。 ｂ．化合物６９ｃについて記載した手順に従い、出発のエステル９１ａをケン
化すると、表題の酸が得られる。
【０３５４】 実施例９２ ２−｛［４−（Ｎ−［ベンゾチアゾール−２−イル］−カルボニル）−アミノ
］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸の調製 ａ．２−｛［４−（Ｎ−［ベンゾチアゾール−２−イル］−カルボニル）−ア
ミノ］−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸メチル：塩化カルバモイル８
４ａを、Ｅｔ３Ｎの存在下でＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、１当量の２−アミノ−ベン
ゾチアゾールで処理すると、表題の尿素が得られる。 ｂ．化合物６９ｃについて記載した手順に従い、出発のエステル９２ａをケン
化すると、表題の酸が得られる。
【０３５５】 実施例９３ ２−（４−アセチルアミノ）−ベンゼンスルホニル−アミノ−６−メトキシヘ
キサ−４−イン酸の調製 化合物７１ｄ〜ｅについて記載したように、出発のアミン７１ｃを無水酢酸と
カップリングさせ、加水分解すると表題の酸が得られる。
【０３５６】 実施例９４ ２−（４−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−アミノ）−ベンゼンスルホ
ニル｝−アミノ−６−メトキシヘキサ−４−イン酸の調製 化合物７１ｄ〜ｅについて記載したように、出発のアミン７１ｃを塩化４−メ
トキシベンゼンスルホニルとカップリングさせ、加水分解すると表題の酸が得ら
れる。
【０３５７】 ＩＸ．実施例−組成物および使用方法 本発明の化合物は、好ましくないＭＰ活性に関連する病気を治療するための組
成物を調製するのに有用である。以下の組成物および方法の実施例は、本発明を
限定するものではないが、当業者が本発明の化合物、組成物および方法を調製、
および使用するための指針を提供する。それぞれの場合、以下に示す実施例化合
物を本発明の範囲内にある他の化合物と置き換え、同様の結果を得ることができ
る。当業者が認めるように、実施例は指針を提供するものであり、治療するべき
状態および患者によって変更することができる。
【０３５８】 本項では以下の略語を使用する。 ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸 ＳＤＡ：合成的変性アルコール ＵＳＰ：米国薬局方
【０３５９】 実施例Ａ 経口投与用の錠剤組成物は、本発明に従って製造され、下記成分を含む。 成分 量 実施例１の化合物 １５ｍｇ ラクトース １２０ｍｇ トウモロコシデンプン ７０ｍｇ タルク ４ｍｇ マグネシウムＳｔｕａｒｔ １ｍｇ 慢性関節リウマチに罹患している体重６０ｋｇ（１３２ｌｂｓ）のヒト女性被
験者を、本発明の方法で治療する。具体的には、２年間、１日あたり３錠の用法
で前記被験者に経口投与する。 治療期間終了時に患者を検査すると、炎症が減少し、随伴する痛みもなく動き
が改善されたことが認められる。
【０３６０】 実施例Ｂ 経口投与用のカプセル剤は、本発明に従って製造され、下記成分を含む。 成分 量（％ｗ／ｗ） 実施例４の化合物 １５％ ポリエチレングリコール ８５％ 骨関節症に罹患している体重９０ｋｇ（１９８ｌｂｓ）のヒト男性被験者を、
本発明の方法で治療する。具体的には、５年間、実施例３の化合物７０ｍｇを含
有するカプセル剤を前記被験者に毎日投与する。 治療期間終了時に患者をｘ線、関節鏡検査、および／またはＭＲＩで検査する
と、関節軟骨の糜爛／繊維形成がこれまで以上に進行していないことが認められ
る。
【０３６１】 実施例Ｃ 局所投与用の食塩水ベースの組成物は、本発明に従って製造され、下記成分を
含む。 成分 量（％ｗ／ｗ） 実施例７の化合物 ５％ ポリビニルアルコール １５％ 食塩水 ８０％ 重症の角膜摩耗の患者が、１日２回、両眼に点眼する。視覚の後遺症もなく、
治癒が促進する。
【０３６２】 実施例Ｄ 局所投与用の局所用組成物は、本発明に従って製造され、下記成分を含む。 成分 組成（％ｗ／ｖ） 実施例９の化合物 ０．２０ 塩化ベンザルコニウム ０．０２ チメロサール ０．００２ ｄ−ソルビトール ５．００ グリシン ０．３５ 芳香剤 ０．０７５ 純水 適量 合計＝ １００．００ 化学熱傷に悩む患者が、毎回、包帯を変えながら組成物を塗布する（ｂ．ｉ．
ｄ．）。瘢痕化が著しく減少する。
【０３６３】 実施例Ｅ 吸入エーロゾル組成物は、本発明に従って製造され、下記成分を含む。 成分 組成（％ｗ／ｖ） 実施例１３の化合物 ５．０ アルコール ３３．０ アスコルビン酸 ０．１ メントール ０．１ サッカリンナトリウム ０．２ 噴射剤（Ｆ１２、Ｆ１１４） 適量 合計＝ １００．０ 喘息患者が、吸入中にポンプ作動装置を経由して０．０１ｍＬを口中に噴霧す
る。喘息症状が減少する。
【０３６４】 実施例Ｆ 局所眼科用組成物は、本発明に従って製造され、下記成分を含む。 成分 組成（％ｗ／ｖ） 実施例１６の化合物 ０．１０ 塩化ベンザルコニウム ０．０１ ＥＤＴＡ ０．０５ ヒドロキシエチルセルロース（ＮＡＴＲＯＳＯＬ Ｍ） ０．５０ メタ重亜硫酸ナトリウム ０．１０ 塩化ナトリウム（０．９％） 適量 合計＝ １００．０ 角膜潰瘍に罹患している体重９０ｋｇ（１９８ｌｂｓ）のヒト男性被験者を、
本発明の方法で治療する。具体的には、２カ月間、実施例１６の化合物１０ｍｇ
を含有する食塩水溶液を毎日２回、前記被験者の罹患した眼に投与する。
【０３６５】 実施例Ｇ 非経口投与用の組成物は、下記の成分および坦体を含んで製造される。 成分 量 実施例１２の化合物 １００ｍｇ／ｍＬ担体 担体 クエン酸ナトリウム緩衝液（担体の重量パーセント） レシチン ０．４８％ カルボキシメチルセルロース ０．５３ ポビドン ０．５０ メチルパラベン ０．１１ プロピルバラベン ０．０１１ 上記成分を混ぜ、懸濁液を生成する。転移前期腫瘍のヒト被験者に、懸濁液約
２．０ｍＬを注射によって投与する。注射部位は腫瘍のそばである。この用量を
、１日２回、約３０日間続ける。３０日後、疾患の症状は沈静化し、用量を徐々
に減らして患者の状態を維持する。
【０３６６】 実施例Ｈ うがい薬組成物を調製する。 成分 ％ｗ／ｖ 実施例１４の化合物 ３．００ ＳＤＡ４０アルコール ８．００ 調味料 ０．０８ 乳化剤 ０．０８ フッ化ナトリウム ０．０５ グリセリン １０．００ 甘味料 ０．０２ 安息香酸 ０．０５ 水酸化ナトリウム ０．２０ 染料 ０．０４ 水 １００％に調整 歯肉疾患の患者が、うがい薬１ｍＬを１日３回使用し、口内の変性の進行を予
防する。
【０３６７】 実施例Ｉ トローチ組成物を調製する。 成分 ％ｗ／ｖ 実施例３５の化合物 ０．０１ ソルビトール １７．５０ マンニトール １７．５０ デンプン １３．６０ 甘味料 １．２０ 調味料 １１．７０ 着色料 ０．１０ コーンシロップ １００％に調整 患者は、トローチを用いて、上顎骨中のインプラントのゆるみを予防する。
【０３６８】 実施例Ｊ チューインガム組成物。 成分 ｗ／ｖ％ 実施例５５の化合物 ０．０３ ソルビトール結晶 ３８．４４ Ｐａｌｏｊａ−Ｔゴムベース ２０．００ ソルビトール（７０％水溶液） ２２．００ マンニトール １０．００ グリセリン ７．５６ 調味料 １．００ 患者はガムを噛んで、義歯のゆるみを予防する。
【０３６９】 実施例Ｋ 成分 ｗ／ｖ％ 実施例２８の化合物 ４．０ ＵＳＰ水 ５４．６５６ メチルパラベン ０．０５ プロピルバラベン ０．０１ キサンタンゴム ０．１２ ガーゴム ０．０９ 炭酸カルシウム １２．３８ 消泡剤 １．２７ スクロース １５．０ ソルビトール １１．０ グリセリン ５．０ ベンジルアルコール ０．２ クエン酸 ０．１５ 冷却剤 ０．００８８８ 調味料 ０．０６４５ 着色料 ０．００１４ この組成物は、まずグリセリン８０ｋｇをベンジルアルコール全部と混合し、
６５℃に加熱、次いで、メチルパラベン、プロピルパラベン、水、キサンタンゴ
ム、およびガーゴムをゆっくり加え、一緒に混合することによって調製する。こ
れらの成分をＳｉｌｖｅｒｓｏｎ並列ミキサーで１２分間混合する。次いで、下
記の成分を、下記の順序でゆっくりと加える。残りのグリセリン、ソルビトール
、消泡剤Ｃ、炭酸カルシウム、クエン酸、およびスクロース。別途、調味料およ
び冷却剤を混ぜ、次いでゆっくりと他の成分に加える。約４０分間混合する。患
者は組成物を服用し、大腸炎の再燃を予防する。
【０３７０】 実施例Ｌ 骨関節症になりやすいと判定された肥満体のヒト男性被験者に、実施例Ｂに記
載のカプセル剤を投与し、骨関節症の症状を予防する。具体的には、カプセル剤
を毎日被験者に投与する。 患者をｘ線、関節鏡検査、および／またはＭＲＩで検査すると、関節軟骨の糜
爛／繊維形成があまり進行していないことが認められる。
【０３７１】 実施例Ｍ スポーツ傷害のある体重９０ｋｇ（１９８ｌｂｓ．）のヒト男性被験者に、実
施例Ｂに記載のカプセル剤を投与し、骨関節症の症状を予防する。具体的には、
カプセル剤を毎日被験者に投与した。 患者をｘ線、関節鏡検査、および／またはＭＲＩで検査すると、関節軟骨の糜
爛／繊維形成があまり進行していないことが認められる。
【０３７２】 本明細書中に記載のすべての参考文献を、本明細書中で参照により援用する。
【０３７３】 本発明の特定の実施形態を述べてきたが、本発明の精神および範囲から逸脱す
ることなく本発明の様々な変形形態および変更形態を実施できることは、当業者
には明らかであろう。本発明の範囲に含まれるすべての変更形態は、付属する特
許請求の範囲に包含されるものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/40 Ａ６１Ｋ 31/40 ４Ｃ０６３ 31/4025 31/4025 ４Ｃ０６９ 31/4045 31/4045 ４Ｃ０８６ 31/421 31/421 ４Ｃ２０４ 31/4245 31/4245 ４Ｃ２０６ 31/428 31/428 ４Ｈ００６ 31/433 31/433 31/44 31/44 31/495 31/495 31/4965 31/4965 31/5375 31/5375 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 9/00 9/00 9/04 9/04 9/10 １０１ 9/10 １０１ 17/00 17/00 19/02 19/02 27/02 27/02 29/00 29/00 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 311/29 Ｃ０７Ｃ 311/29 311/46 311/46 311/47 311/47 311/49 311/49 323/58 323/58 323/62 323/62 323/67 323/67 Ｃ０７Ｄ 207/337 Ｃ０７Ｄ 207/337 209/42 209/42 213/42 213/42 213/81 213/81 213/82 213/82 241/24 241/24 263/48 263/48 277/82 277/82 285/135 295/08 Ｚ 295/08 295/14 Ｚ 295/14 295/18 Ａ 295/18 307/16 307/16 317/50 317/50 333/34 333/34 333/60 333/60 401/04 401/04 413/04 413/04 Ｃ０７Ｂ 53/00 Ａ // Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｄ 285/12 Ｅ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ニール グレゴリー アルムステッド アメリカ合衆国 45140 オハイオ州 ラ ブランド トレイル リッジ コート 6348 (72)発明者 スタニスロウ ピクル アメリカ合衆国 45040 オハイオ州 マ ンソン プレイスポワント ドライブ 4640 (72)発明者 ビスワナシュ デ アメリカ合衆国 45241 オハイオ州 シ ンシナティー コーネル ウッズ ドライ ブ 11269 (72)発明者 メンヤン チェン アメリカ合衆国 45069 オハイオ州 ウ ェスト チェスター ヘーゼルティン コ ート 5860 Ｆターム(参考） 4C033 AE03 AE14 AE17 AE20 4C036 AD08 AD21 AD27 AD30 4C037 CA15 4C055 AA01 BA02 BA18 BA27 BB17 CA02 CA06 CA18 DA01 4C056 CA25 4C063 AA01 BB01 CC12 CC75 DD04 DD58 EE01 4C069 AC07 BB33 BB48 4C086 AA01 AA03 BA03 BA13 BB02 BC05 BC07 BC13 BC48 BC50 BC69 BC73 BC84 GA02 GA07 GA08 GA09 GA10 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA33 ZA36 ZA45 ZA67 ZA89 ZA96 ZB11 ZB26 ZC20 4C204 BB01 CB03 DB26 EB02 FB01 FB02 GB01 GB25 4C206 AA01 AA03 GA07 JA13 MA01 MA04 NA14 ZA33 ZA36 ZA45 ZA67 ZA89 ZA96 ZB11 ZB26 ZC20 4H006 AA01 AA03 AB20 AB22 AB23 AB25 AB28 TA04 TC37

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）による構造を有する化合物であって、 【化１】 （Ａ）Ｘが、−ＯＨおよび−ＮＨＯＨから選択され、 （Ｂ）Ｗが、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３３）−、−Ｃ（Ｒ３３）＝Ｃ（Ｒ３ ３′ ）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３３）−、および−Ｎ＝Ｎ−から選択され、Ｒ３３およ
    びＲ３３′がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテ
    ロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロ
    アルキルから選択され、 （Ｃ）Ｒ１が、−（ＣＲ６Ｒ６′）ｌ−Ｒ３４であり、ｌが０から約４であり
    、Ｒ６およびＲ６′がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
    ル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシク
    ロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシから選択
    され、Ｒ３４が、水素、ヒドロキシル,アルコキシ、アルキル、アルケニル、ア
    ルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアル
    キル、アリール、ヘテロアリール、およびハロゲンから選択され、 （Ｄ）Ｒ２が、−（ＣＲ７Ｒ７′）ｍ−Ｒ３５であり、ｍが０から約４であり
    、Ｒ７およびＲ７′がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
    ル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシク
    ロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシから選択
    され、Ｒ３５が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、
    ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシク
    ロアルキルから選択され、 （Ｅ）Ｒ３が、−（ＣＲ８Ｒ８′）ｎ−Ｒ９であり、ｎが０から約４であり、
    Ｒ８およびＲ８′がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル
    、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ
    アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシから選択さ
    れ、Ｒ９が、水素、ヒドロキシル,アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキ
    ニル、アリールオキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ハロアルキル
    、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および
    ハロゲンから選択され、 （Ｆ）Ｒ４が、−（ＣＲ１０Ｒ１０′）ｚ−Ａ′−（ＣＲ１０″Ｒ１０′′′ ）ｏ−Ｒ１１であり、Ａ′は、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−およびＳＯ２から選択
    され、ｚが０から約４であり、ｏが０から約４であり、Ｒ１０、Ｒ１０′、Ｒ１ ０″ およびＲ１０′′′がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アル
    キニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロ
    シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシから
    選択され、Ｒ１１が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキ
    ル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロ
    アリール、およびハロゲンから選択され、 （Ｇ）Ｒ５およびＲ５′がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、ア
    ルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテ
    ロシクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシか
    ら選択され、ｋが０から約４であり、 （Ｈ）Ａが、 【化２】 から選択され、 式中、Ｒ１２およびＲ１２′がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル
    、アルキニル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘ
    テロシクロアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、および−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３ ′ から選択され、ここで、 （１）Ｒ１３およびＲ１３′がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル
    、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され
    るか、または、 （２）Ｒ１３およびＲ１３′が、それらが結合する窒素原子と一緒に結合して
    、５から８個の環原子を含み、そのうち１から３個がヘテロ原子である任意選択
    で置換された複素環を形成し、 （Ｉ）Ｇが、 （１）水素、 （２）−（ＣＲ１４Ｒ１４′）ｐ−Ｒ１５（式中、ｐは０から約４であり、Ｒ １４ およびＲ１４′はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
    ル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシク
    ロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシから選択
    され、Ｒ１５は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル
    、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルか
    ら選択される）、 （３）−（ＣＲ１６Ｒ１６′）ｑ−Ｙ−（ＣＲ１７Ｒ１７′）ｒ−Ｒ１８（式
    中、ｑは１から約４であり、ｒは０から約４であり、Ｒ１６、Ｒ１６′、Ｒ１７ 、およびＲ１７′はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル
    、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ
    アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシから選択さ
    れ、Ｙは、−Ｏ−および−Ｓ−から選択され、Ｒ１８は、水素、ヒドロキシル,
    アルコキシ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテ
    ロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、ただしｒ＝
    ０の場合はＲ１８はヒドロキシルおよびアルコキシではない）、 （４）−ＣＯＮＲ３７Ｒ３７′（式中、（ａ）Ｒ３７およびＲ３７′はそれぞ
    れ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロア
    ルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアル
    キルから選択され、あるいは（ｂ）Ｒ３７およびＲ３７′は、それらが結合する
    窒素原子と一緒に結合して、５から８個の環原子を含み、そのうち１から３個が
    ヘテロ原子である任意選択で置換された複素環を形成する）、 （５）−（ＣＲ１９Ｒ１９′）ｓ−ＮＲ２０Ｒ２０′（式中、ｓは１から約４
    であり、Ｒ１９およびＲ１９′はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル
    、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、
    ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキ
    シから選択され、Ｒ２０およびＲ２０′はそれぞれ独立に、 （ａ）水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアル
    キル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキ
    ル、 （ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１（式中、Ｒ２１は、水素、アルキル、アルケニル、ア
    ルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロ
    アルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、あるいはＲ２１およびＲ ２０ は、それらが結合するアミド基と一緒に結合して、５から８個の環原子を含
    み、そのうち１から３個がヘテロ原子である任意選択で置換された複素環を形成
    してもよい）、 （ｃ）−ＳＯ２−（ＣＲ２２Ｒ２２′）ｔ−Ｒ２３（式中、ｔは０から約４で
    あり、Ｒ２２およびＲ２２′はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、
    アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘ
    テロシクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシ
    から選択され、Ｒ２３は、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール
    、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され
    、あるいはＲ２３およびＲ２０は、それらが結合するスルホンアミド基と一緒に
    結合して、５から８個の環原子を含み、そのうち１から３個がヘテロ原子である
    任意選択で置換された複素環を形成する）、 （ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２４′（式中、（ｉ）Ｒ２４およびＲ２４′はそ
    れぞれ独立に、水素hydrogen,アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキ
    ル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテ
    ロシクロアルキルから選択され、あるいは（ｉｉ）Ｒ２４およびＲ２４′は、そ
    れらが結合する窒素原子と一緒に結合して、５から８個の環原子を含み、そのう
    ち１から３個がヘテロ原子である任意選択で置換された複素環を形成する）、お
    よび （ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５（式中、Ｒ２５は、アルキル、アルケニル、アルキ
    ニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアル
    キル、およびヘテロシクロアルキルから選択される）、または （ｆ）Ｒ２０およびＲ２０′がそれらが結合する窒素原子と一緒に結合して、
    ５から８個の環原子を含み、そのうち１から３個がヘテロ原子である任意選択で
    置換された複素環を形成する）から選択され、 （Ｊ）Ｚが、 （１）シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル、 （２）−Ｄ−（ＣＲ２６Ｒ２６′）ｕＲ２７ （式中、（ａ）ｕは０から約４であり、 （ｂ）Ｄは、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−およ
    び−ＳＯ２−から選択され、 （ｃ）Ｒ２６およびＲ２６′はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル
    、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、
    ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキ
    シから選択され、 （ｄ）Ｒ２７は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキ
    ニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル
    から選択され、Ｄが−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ＝ＣＨ−の場合には、Ｒ２７は−Ｃ
    ＯＮＲ２８Ｒ２８′から選択してもよく、 （式中、（ｉ）Ｒ２８およびＲ２８′はそれぞれ独立に、水素hydrogen,アル
    キル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘ
    テロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、あ
    るいは（ｉｉ）Ｒ２８およびＲ２８′は、それらが結合する窒素原子と一緒に結
    合して、５から８個の環原子を含み、そのうち１から３個がヘテロ原子である任
    意選択で置換された複素環を形成する）、 （３）−ＮＲ２９Ｒ２９′ （式中、（ａ）Ｒ２９およびＲ２９′はそれぞれ独立に、水素;アルキル;アル
    ケニル、;アルキニル;ヘテロアルキル;ハロアルキル、アリール;ヘテロアリール
    ;シクロアルキル;ヘテロアルキル、およびＣ（Ｏ）−Ｑ−（ＣＲ３０Ｒ３０′） ｖ Ｒ３１から選択され、ここで、ｖは０から約４であり、Ｑは共有結合および−
    ＮＲ３２−から選択され、Ｒ３０およびＲ３０′はそれぞれ独立に、水素、アル
    キル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、
    シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ
    、およびアルコキシから選択され、Ｒ３１およびＲ３２は、（ｉ）それぞれ独立
    に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、
    アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから
    選択され、または（ｉｉ）Ｒ３１およびＲ３２は、それらが結合する窒素原子と
    一緒に結合して、５から８個の環原子を含み、そのうち１から３個がヘテロ原子
    である任意選択で置換された複素環を形成し、あるいはＲ２９およびＲ３２は、
    それらが結合する窒素原子と一緒に結合して、５から８個の環原子を含み、その
    うち１から３個がヘテロ原子である任意選択で置換された複素環を形成し、ある
    いは （ｂ）Ｒ２９およびＲ２９′は、それらが結合する窒素原子と一緒に結合して
    、５から８個の環原子を含み、そのうち１から３個がヘテロ原子である任意選択
    で置換された複素環を形成する）、および （４） 【化３】 （式中、（ａ）ＥおよびＪは独立に、−ＣＨ−および−Ｎ−から選択され、 （ｂ）Ｌは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３８）−、−Ｃ（Ｒ３８）＝Ｃ（Ｒ３ ８′ ）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３８）−、および−Ｎ＝Ｎ−から選択され、Ｒ３８およ
    びＲ３８′はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテ
    ロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロ
    アルキルから選択され、 （ｃ）ｗは０から約４であり、 （ｄ）Ｒ３６およびＲ３６′はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル
    、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、
    ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキ
    シから選択され、 （ｅ）Ｍは、共有結合、−Ｏ−、−ＳＯｘ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ３９ −、−ＮＲ３９−、および−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）−から選択され、ｘは０から
    ２であり、Ｒ３９は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘ
    テロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシク
    ロアルキル、およびハロアルキルから選択され、 （ｆ）Ｔは−（ＣＲ４０Ｒ４０′）ｙ−Ｒ４１であり、ｙは０から約４であり
    、Ｒ４０およびＲ４０′はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アル
    キニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロ
    シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、およびア
    リールオキシから選択され、Ｒ４１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
    ル、ハロゲン、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シ
    クロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、あるいはＲ３９およ
    びＲ４１は、それらが結合する原子と一緒に結合して、５から８個の原子を含み
    、そのうち１から３個がヘテロ原子である任意選択で置換された複素環を形成し
    、あるいはＲ３８およびＲ４１は、それらが結合する原子と一緒に結合して、５
    から８個の原子を含み、そのうち１から３個がヘテロ原子である任意選択で置換
    された複素環を形成する）から選択されることを特徴とする化合物、 または、式（Ｉ）の光学異性体、ジアステレオマーまたは鏡像異性体、または
    薬剤として許容されるその塩、または生物加水分解性のそのアミド、エステル、
    またはイミド。
  2. 【請求項２】 式（ＩＩ）による構造を有する化合物であって、 【化４】 （Ａ）Ｗが、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３３）−、−Ｃ（Ｒ３３）＝Ｃ（Ｒ３ ３′ ）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３３）−、および−Ｎ＝Ｎ−から選択され、Ｒ３３およ
    びＲ３３′がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテ
    ロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロ
    アルキルから選択され、 （Ｂ）Ｒ３が、−（ＣＲ８Ｒ８′）ｎ−Ｒ９であり、ここで、ｎが０から約４
    であり、Ｒ８およびＲ８′がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、ア
    ルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテ
    ロシクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシか
    ら選択され、Ｒ９が、水素、ヒドロキシル,アルコキシ、アルキル、アルケニル
    、アルキニル、アリールオキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ハロ
    アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール
    、およびハロゲンから選択され、 （Ｃ）Ａが、 【化５】 から選択され、 Ｒ１２およびＲ１２′がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アル
    キニル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシ
    クロアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、および−ＣＯＮＲ１３Ｒ１３′から
    選択され、 （１）Ｒ１３およびＲ１３′がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル
    、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され
    、あるいは （２）Ｒ１３およびＲ１３′が、それらが結合する窒素原子と一緒に結合して
    、５から８個の環原子を含み、そのうち１から３個がヘテロ原子である任意選択
    で置換された複素環を形成し、 （Ｄ）Ｇが、 （１）水素、 （２）−（ＣＲ１４Ｒ１４′）ｐ−Ｒ１５（式中、ｐは０から約４であり、Ｒ １４ およびＲ１４′はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
    ル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシク
    ロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシから選択
    され、Ｒ１５は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル
    、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルか
    ら選択される）、 （３）−（ＣＲ１６Ｒ１６′）ｑ−Ｙ−（ＣＲ１７Ｒ１７′）ｒ−Ｒ１８（式
    中、ｑは１から約４であり、ｒは０から約４であり、Ｒ１６、Ｒ１６′、Ｒ１７ 、およびＲ１７′はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル
    、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ
    アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシから選択さ
    れ、Ｙは、−Ｏ−および−Ｓ−から選択され、Ｒ１８は、水素、ヒドロキシル,
    アルコキシ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテ
    ロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、ただしｒ＝
    ０の場合にＲ１８はヒドロキシルおよびアルコキシではない）、 （４）−ＣＯＮＲ３７Ｒ３７′（式中、（ａ）Ｒ３７およびＲ３７′はそれぞ
    れ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロア
    ルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアル
    キルから選択され、あるいは（ｂ）Ｒ３７およびＲ３７′は、それらが結合する
    窒素原子と一緒に結合して、５から８個の環原子を含み、そのうち１から３個が
    ヘテロ原子である任意選択で置換された複素環を形成する）、 （５）−（ＣＲ１９Ｒ１９′）ｓ−ＮＲ２０Ｒ２０′（式中、ｓは１から約４
    であり、Ｒ１９およびＲ１９′はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル
    、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、
    ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキ
    シから選択され、Ｒ２０およびＲ２０′はそれぞれ独立に、 （ａ）水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアル
    キル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキ
    ル、 （ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１（式中、Ｒ２１は、水素、アルキル、アルケニル、ア
    ルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロ
    アルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択されるか、Ｒ２１およびＲ２０ は、それらが結合するアミド基と一緒に結合して、５から８個の環原子を含み、
    そのうち１から３個がヘテロ原子である任意選択で置換された複素環を形成して
    もよい）、 （ｃ）−ＳＯ２−（ＣＲ２２Ｒ２２′）ｔ−Ｒ２３（式中、ｔは０から約４で
    あり、Ｒ２２およびＲ２２′はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、
    アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘ
    テロシクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシ
    から選択され、Ｒ２３は、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール
    、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され
    るか、Ｒ２３およびＲ２０は、それらが結合するスルホンアミド基と一緒に結合
    して、５から８個の環原子を含み、そのうち１から３個がヘテロ原子である任意
    選択で置換された複素環を形成する）、 （ｄ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２４′（式中、（ｉ）Ｒ２４およびＲ２４′はそ
    れぞれ独立に、水素hydrogen,アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキ
    ル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテ
    ロシクロアルキルから選択され、あるいは（ｉｉ）Ｒ２４およびＲ２４′は、そ
    れらが結合する窒素原子と一緒に結合して、５から８個の環原子を含み、そのう
    ち１から３個がヘテロ原子である任意選択で置換された複素環を形成する）、 （ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５（式中、Ｒ２５は、アルキル、アルケニル、アルキ
    ニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアル
    キル、およびヘテロシクロアルキルから選択される）、 （ｆ）Ｒ２０およびＲ２０′が、それらが結合する窒素原子と一緒に結合して
    、５から８個の環原子を含み、そのうち１から３個がヘテロ原子である任意選択
    で置換された複素環を形成する）から選択され、 （Ｅ）Ｚが、 （１）シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル、 （２）−Ｄ−（ＣＲ２６Ｒ２６′）ｕＲ２７ （式中、（ａ）ｕは０から約４であり、 （ｂ）Ｄは、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−およ
    び−ＳＯ２−から選択され、 （ｃ）Ｒ２６およびＲ２６′はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル
    、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、
    ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、から選択され、 （ｄ）Ｒ２７は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキ
    ニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル
    から選択され、Ｄが−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ＝ＣＨ−の場合には、Ｒ２７は−Ｃ
    ＯＮＲ２８Ｒ２８′から選択してもよく、式中、（ｉ）Ｒ２８およびＲ２８′は
    それぞれ独立に、水素hydrogen,アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアル
    キル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘ
    テロシクロアルキルから選択され、あるいは（ｉｉ）Ｒ２８およびＲ２８′は、
    それらが結合する窒素原子と一緒に結合して、５から８個の環原子を含み、その
    うち１から３個がヘテロ原子である任意選択で置換された複素環を形成する）、 （３）−ＮＲ２９Ｒ２９′（式中、（ａ）Ｒ２９およびＲ２９′はそれぞれ独
    立に、水素；アルキル；アルケニル、；アルキニル；ヘテロアルキル；ハロアル
    キル、アリール；ヘテロアリール；シクロアルキル；ヘテロアルキル；およびＣ
    （Ｏ）−Ｑ−（ＣＲ３０Ｒ３０′）ｖＲ３１から選択され、ｖは０から約４であ
    り、Ｑは共有結合および−ＮＲ３２−から選択され、Ｒ３０およびＲ３０′はそ
    れぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロア
    ルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、
    ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシから選択され、Ｒ３１およびＲ３ ２ は、（ｉ）それぞれ独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ
    アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、および
    ヘテロシクロアルキルから選択され、または（ｉｉ）Ｒ３１およびＲ３２は、そ
    れらが結合する窒素原子と一緒に結合して、５から８個の環原子を含み、そのう
    ち１から３個がヘテロ原子である任意選択で置換された複素環を形成し、あるい
    はＲ２９およびＲ３２は、それらが結合する窒素原子と一緒に結合して、５から
    ８個の環原子を含み、そのうち１から３個がヘテロ原子である任意選択で置換さ
    れた複素環を形成し、あるいは （ｂ）Ｒ２９およびＲ２９′は、それらが結合する窒素原子と一緒に結合して
    、５から８個の環原子を含み、そのうち１から３個がヘテロ原子である任意選択
    で置換された複素環を形成する）、および （４） 【化６】 （式中、（ａ）ＥおよびＪは独立に、−ＣＨ−および−Ｎ−から選択され、 （ｂ）Ｌは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３８）−、−Ｃ（Ｒ３８）＝Ｃ（Ｒ３ ８′ ）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ３８）−、および−Ｎ＝Ｎ−から選択され、Ｒ３８およ
    びＲ３８′はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテ
    ロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロ
    アルキルから選択され、 （ｃ）ｗは０から約４であり、 （ｄ）Ｒ３６およびＲ３６′はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル
    、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、
    ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、およびアルコキ
    シから選択され、 （ｅ）Ｍは、共有結合、−Ｏ−、−ＳＯｘ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ３９ −、−ＮＲ３９−、および−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）−から選択され、ｘは０から
    ２であり、Ｒ３９は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘ
    テロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシク
    ロアルキル、およびハロアルキルから選択され、 （ｆ）Ｔは−（ＣＲ４０Ｒ４０′）ｙ−Ｒ４１であり、ｙは０から約４であり
    、Ｒ４０およびＲ４０′はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アル
    キニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロ
    シクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、およびア
    リールオキシから選択され、Ｒ４１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
    ル、ハロゲン、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シ
    クロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、またはＲ３９および
    Ｒ４１は、それらが結合する原子と一緒に結合して、５から８個の原子を含み、
    そのうち１から３個がヘテロ原子である任意選択で置換された複素環を形成し、
    あるいはＲ３８およびＲ４１は、それらが結合する原子と一緒に結合して、５か
    ら８個の原子を含み、そのうち１から３個がヘテロ原子である任意選択で置換さ
    れた複素環を形成する）から選択されることを特徴とする化合物、 または式（Ｉ）の光学異性体、ジアステレオマーまたは鏡像異性体、または薬
    剤として許容されるその塩、または生物加水分解性のそのアミド、エステル、ま
    たはイミド。
  3. 【請求項３】 Ａが−Ｃ≡Ｃ−であることを特徴とする請求項１または２に
    記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｗが−Ｓ−および−ＣＨ＝ＣＨ−から選択されることを特徴
    とする請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｚが、−Ｄ−（ＣＲ２６Ｒ２６′）ｕＲ２７、−ＮＲ２９Ｒ ２９′ 、および 【化７】 から選択されることを特徴とする請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
  6. 【請求項６】 （ａ）Ｚが−Ｄ−（ＣＲ２６Ｒ２６′）ｕＲ２７の場合には
    、Ｄは、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ＝Ｃ−、および−Ｎ＝Ｎ−から選択され、ｕは０であ
    り、Ｒ２７は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびシクロ
    アルキルから選択され、 （ｂ）Ｚが−ＮＲ２９Ｒ２９′の場合には、Ｒ２９は水素であり、Ｒ２９′は
    −Ｃ（Ｏ）−Ｑ−（ＣＲ３０Ｒ３０′）ｖＲ３１であり、Ｑは共有結合であり、
    ｖは０であり、Ｒ３１′は、好ましくはアリール、ヘテロアリール、シクロアル
    キル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、 （ｃ）Ｚが 【化８】 の場合には、ＥとＪは共に−ＣＨ−であり、ｗは０であり、Ｌは−Ｃ（Ｒ３８′ ）＝Ｃ（Ｒ３８）−であり（好ましくは、Ｌは−ＨＣ＝ＣＨ−である）、Ｒ３８ およびＴは結合して、０から２個の環ヘテロ原子を含む任意選択で置換された５
    員環を形成することを特徴とする請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｍが、共有結合、−Ｏ−および−Ｓ−から選択され、Ｔが−
    （ＣＲ４０Ｒ４０′）ｙ−Ｒ４１であり、ｙが０であり、Ｒ４１が、アルキル、
    ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシク
    ロアルキルから選択されることを特徴とする請求項１から６のいずれかに記載の
    化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ３に関しては、ｎが０または１であり、Ｒ８およびＲ８′ の１つ、または存在する場合には両方が水素であり、Ｒ９が、水素、ヒドロキシ
    、アルコキシ、アルキル、アリールオキシおよびアリールから選択されることを
    特徴とする請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
  9. 【請求項９】 （Ａ）Ｗが−ＣＨ＝ＣＨ−であり、 （Ｃ）Ｇが、 （１）水素、 （２）−（ＣＲ１４Ｒ１４′）ｐ−Ｒ１５（式中、ｐは０または１であり、Ｒ １４ およびＲ１４′はそれぞれ、水素であり、Ｒ１５は、アルキル、アリール、
    ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される
    ）、 （３）−（ＣＲ１６Ｒ１６′）ｑ−Ｙ−（ＣＲ１７Ｒ１７′）ｒ−Ｒ１８（式
    中、ｑは１であり、ｒは０または１であり、Ｒ１６、Ｒ１６′、Ｒ１７、および
    Ｒ１７′はそれぞれ、水素であり、Ｙは、−Ｏ−および−Ｓ−から選択され、Ｒ １８ は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアル
    キル、アリール、およびヘテロアリールから選択される）、 （４）−（ＣＲ１９Ｒ１９′）ｓ−ＮＲ２０Ｒ２０′（式中、ｓは１であり、
    Ｒ１９およびＲ１９′はそれぞれ、水素であり、Ｒ２０およびＲ２０′はそれぞ
    れ独立に、 （ａ）水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロ
    アルキル、およびヘテロシクロアルキル、 （ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１（式中、Ｒ２１は、水素、アルキル、ヘテロアルキル
    、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルか
    ら選択され、あるいはＲ２１およびＲ２０は、それらが結合するアミド基と一緒
    に結合して、５または６個の環原子を含み、そのうち１または２個がヘテロ原子
    である任意選択で置換された複素環を形成してもよい）、 （ｃ）−ＳＯ２−（ＣＲ２２Ｒ２２′）ｔ−Ｒ２３（式中、ｔは０であり、Ｒ ２３ は、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される）、および （ｄ）Ｒ２０およびＲ２０′は、それらが結合する窒素原子と一緒に結合して
    、５または６個の環原子を含み、そのうち１または２個がヘテロ原子である任意
    選択で置換された複素環を形成する）から選択されることを特徴とする請求項１
    から８のいずれかに記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 ２−｛［４'−フルオロ−（１，１'−ビフェニル）−４−
    イル］−スルホニル｝−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸（ｙｎｏｉｃ
    ａｃｉｄ））、 ２−（４−フェニルオキシフェニルスルホニル）−アミノ−５−フェニルペン
    ト−４−イン酸、 ２−｛［４'−メトキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル
    ｝−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸、 ２−｛［４'−メトキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル
    ｝−アミノ−５−（４−モルホリノ−フェニル）−ペント−４−イン酸、 ２−｛［４'−メトキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル
    ｝−アミノ−５−（３−モルホリノフェニル）−ペント−４−イン酸、 ２−｛［（１，１'−４'，１''−トリフェニル）−４−イル］−スルホニル｝
    −アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸、 ２−｛［４'−メチルチオ−（１，１'−ビフェニル）ｐ−４−イル］−スルホ
    ニル｝−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸、 ２−｛［３'，４'−メチレンジオキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル
    ］−スルホニル｝−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸、 ２−｛［４'−フェニルオキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スル
    ホニル｝−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸、 ２−｛［４'−（２−メトキシエトキシ）−（１，１'−ビフェニル）−４−イ
    ル］−スルホニル｝−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸、 ２−｛［４'−（２−Ｎ−ピロリジノ−エトキシ）−（１，１'−ビフェニル）
    −４−イル］−スルホニル｝−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸、 ２−｛［３'−Ｅｔｈｏｘｙ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スルホ
    ニル｝−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸、 ２−［４−（４−メチルフェニル）−アセチレニルベンゼンスルホニル］−ア
    ミノ−５−フェニル−ペント−４−イン酸、 ２−［４−（４−メトキシフェニル）−アセチレニルベンゼンスルホニル］−
    アミノ−５−フェニル−ペント−４−イン酸、 ２−（４−フェニルアゾベンゼンスルホニル）−アミノ−５−フェニルペンチ
    ン酸、 ２−｛［４'−フェニルオキシ（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スルホ
    ニル｝−アミノ−５−（ｐｙｒｉｄｉｎ−３−イル）−ペント−４−イン酸、 ２−［４−（４−メトキシフェニル）−アセチレニルベンゼンスルホニル］−
    アミノ−５−（ｐｙｒｉｄｉｎ−３−イル）−ペント−４−イン酸、 ２−｛［４'−メトキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル
    ｝−アミノ−５−（ｐｙｒｉｄｉｎ−３−イル）−ペント−４−イン酸、 ２−｛［４'−メトキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル
    ｝−アミノ−５−（フラン−２−イル）−ペント−４−イン酸、 ２−｛［４'−（２−メトキシエトキシ）−（１，１'−ビフェニル）−４−イ
    ル］−スルホニル｝−アミノ−５−（フラン−２−イル）−ペント−４−イン酸
    、 ２−｛［４'−（２−Ｎ−ピロリジノ−エトキシ）−（１，１'−ビフェニル）
    −４−イル］−スルホニル｝−アミノ−５−（フラン−２−イル）−ペント−４
    −イン酸、 ２−｛［４'−メトキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル
    ｝−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）−ペント−４−イン酸、 ２−｛［４'−メトキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル
    ）−アミノ−５−（Ｎ−メチルピロール−２−イル）−ペント−４−イン酸、 ２−（４−ｎ−ブトキシベンゼン）−スルホニルアミノ−５−フェニルペント
    −４−イン酸、 ２−｛［５−（４−メトキシフェニル）−チオフェン−２−イル］−スルホニ
    ル｝−アミノ−５−フェニル−ペント−４−イン酸、 ２−｛［５−（４−メトキシフェニルアセチレニル）−チオフェン−２−イル
    ］−スルホニル｝−アミノ−５−フェニル−ペント−４−イン酸、 ２−｛［（４−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−２−イル］−スルホニル
    ｝−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸、 ２−｛［（５−ベンゼンスルホニル）−チオフェン−２−イル］−スルホニル
    ｝−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸、 ２−｛［５−（４−メトキシフェニル）−チオフェン−２−イル］−スルホニ
    ル｝−アミノ−５−（３−Ｎ−モルホリノ）−フェニルペント−４−イン酸、 ２−｛［５−（４−メトキシフェニル）−チオフェン−２−イル］−スルホニ
    ル｝−アミノ−５−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニルペント−４−イ
    ン酸、 ２−［（１，１'−ビフェニル−４−イル）−スルホニル］−アミノ−６−ピ
    ロリジノヘキサ−４−イン酸、 ２−｛［４'−メトキシ（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル｝
    −アミノ−６−ピロリジノヘキサ−４−イン酸、 ２−［（１，１'−ビフェニル）−４−イル−スルホニル］−アミノ−６−モ
    ルホリノヘキサ−４−イン酸、 ２−｛［４'−メトキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル
    ｝−アミノ−６−モルホリノヘキサ−４−イン酸、 ２−｛［４'−メチルチオ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
    ル｝−アミノ−６−モルホリノヘキサ−４−イン酸、 ２−［４−（４−メトキシフェニル）−アセチレニルベンゼンスルホニル］−
    アミノ−６−モルホリノヘキサ−４−イン酸、 ２−｛［４'−フェニルオキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スル
    ホニル｝−アミノ−６−モルホリノヘキサ−４−イン酸、 ２−｛［４'−メトキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル
    ｝−アミノ−６−（４Ｎ−アセチルピペラジン−１Ｎ−イル）−ヘキサ−４−イ
    ン酸、 ４'−メトキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル｝−アミ
    ノ−６−（４Ｎ−メタンスルホニルピペラジン−１Ｎ−イル）−ヘキサ−４−イ
    ン酸、 ２−｛［４'−メトキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル
    ｝−アミノ−６−（４Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１Ｎ−イ
    ル）−ヘキサ−４−イン酸、 ２−｛［４'−メトキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル
    ｝−アミノ−６−（４Ｎ−フェニルピペラジン−１Ｎ−イル）−ヘキサ−４−イ
    ン酸、 ２−｛［４'−フェニルオキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スル
    ホニル｝−アミノ−６−ピロリジノヘキサ−４−イン酸、 ２−｛［４'−フェニルオキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スル
    ホニル）−アミノ−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ヘキサ−４−イン酸、 ２−［４−（Ｎ−４−メトキシベンゾイル）−アミノベンゼンスルホニル］−
    アミノ−６−モルホリノヘキサ−４−イン酸、 ２−［４−（Ｎ−４−ｎ−ブトキシベンゾイル）−アミノベンゼンスルホニル
    ］−アミノ−６−モルホリノヘキサ−４−イン酸、 ２−｛［４'−メトキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル
    ｝−アミノ−６−フェニルヘキサ−４−イン酸、 ２−｛［４'−（２−メトキシエトキシ）−（１，１'−ビフェニル）−４−イ
    ル］−スルホニル｝−アミノ−６−フェニルヘキサ−４−イン酸、 ２−｛［４'−（２−Ｎ−ピロリジノ−エトキシ）−（１，１'−ビフェニル）
    −４−イル］−スルホニル｝−アミノ−６−フェニルヘキサ−４−イン酸、 ２−｛［４'−メトキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル
    ｝−アミノ−６−フェニルオキシヘキサ−４−イン酸、 ２−｛［４'−メトキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル
    ｝−アミノ−６−メトキシヘキサ−４−イン酸、 ２−｛［４'−ブロモ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル｝
    −アミノ−６−メトキシヘキサ−４−イン酸、 ２−｛［４'−メトキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル
    −Ｎ−メチル｝−アミノ−６−メトキシヘキサ−４−イン酸、 ２−｛［４'−メトキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル
    ｝−アミノ−６−（２−メトキシエトキシ）−メトキシヘキサ−４−イン酸、 ２−｛［４'−ブロモ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル｝
    −アミノ−６−フェニルオキシ−４−イン酸、 ２−｛［４'−フェニルオキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スル
    ホニル｝−アミノ−６−メトキシヘキサ−４−イン酸、 ２−｛［４'−メトキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル
    ｝−アミノ−６−フェニルチオヘキサ−４−イン酸、 ２−｛［４'−メトキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル
    ｝−アミノ−６−［５−（フラン−２−イル）−オキサジアゾール−２−イル］
    −チオヘキサ−４−イン酸、 ２−｛［４'−メトキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル
    ｝−アミノ−６−［５−（Ｎ−ピロリジニル）−チアジアゾール−２−イル］−
    チオヘキサ−４−イン酸、 ｔｒａｎｓ−２−｛［４'−メトキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］
    −スルホニル｝−アミノ−５−フェニルペント−４−エン酸、 ２−｛［４'−メトキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル
    ｝−アミノ−３−ベンジルオキシメチル−ペント−４−エン酸、 ２−［（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル−アミノ−３−ベ
    ンジルオキシメチル−ペント−４−エン酸、 ｃｉｓ−２−｛［４'−メトキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−ス
    ルホニル｝−アミノ−５−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）−ペント−４−エン酸
    、 （２Ｒ）−｛［４'−メトキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スル
    ホニル）−アミノ−（３Ｓ）−メトキシ−５−フェニルペント−４−イン酸、 （２Ｒ）−｛［４'−チオメトキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−
    スルホニル｝−アミノ−（３Ｓ）−メトキシ−５−フェニルペント−４−イン酸
    、 （２Ｒ）−｛［４'−メトキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スル
    ホニル｝−アミノ−（３Ｓ）−ベンジルオキシ−５−フェニルペント−４−イン
    酸、 （２Ｒ）−｛［４'−メトキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］−スル
    ホニル｝−アミノ−（３Ｓ）−（２−メトキシエトキシ）−５−フェニルペント
    −４−イン酸、 （２Ｒ）−｛［４'−フェニルオキシ−（１，１'−ビフェニル）−４−イル］
    −スルホニル｝−アミノ−（３Ｓ）−（２−メトキシエトキシ）−５−フェニル
    ペント−４−イン酸、 （２Ｒ）−｛［４'−メトキシ−（１，１'−ビフェニル）−４ｙｌ］−スルホ
    ニル｝−アミノ−（３Ｓ）−（２−メトキシエトキシ）−５−フェニルｔｈｉｏ
    メチル−ペント−４−イン酸、 ２−｛［４−（４−クロロベンゾイル）アミノ］−ベンゼンスルホニル｝−ア
    ミノ−５−フェニルペント−４−イン酸、 ２−｛［４−（４−メトキシベンゾイル）アミノ］−ベンゼンスルホニル｝−
    アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸、 ２−｛［４−（５−ｎ−プロピルピリジン−２−オイル）−アミノ］−ベンゼ
    ンスルホニル｝−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸、 ２−｛［４−（６−Ｎ−ピロリルピリジン−３−オイル）−アミノ］−ベンゼ
    ンスルホニル｝−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸、 ２−｛［４−（４−メトキシベンゾイル）アミノ］−ベンゼンスルホニル｝−
    アミノ−６−フェニルオキシヘキサ−４−イン酸、 ２−｛［４−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−オイル）−アミノ］−
    ベンゼンスルホニル｝−アミノ−６−フェニルオキシヘキサ−４−イン酸、 ２−｛［４−（６−シアノピリジン−３−オイル）−アミノ］−ベンゼンスル
    ホニル｝−アミノ−６−フェニルオキシヘキサ−４−イン酸、 ２−｛［４−（６−トリフルオロメチルメトキシピリジン−３−オイル）−ア
    ミノ］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ−６−フェニルオキシヘキサ−４−イン
    酸、 ２−｛［４−（５−メチルピリジン−２−オイル）−アミノ］−ベンゼンスル
    ホニル｝−アミノ−６−フェニルオキシヘキサ−４−イン酸、 ２−｛［４−（５−メトキシインドール−２−オイル）−アミノ］−ベンゼン
    スルホニル｝−アミノ−６−フェニルオキシヘキサ−４−イン酸、 ２−｛［４−（１Ｎ−メチルインドール−２−オイル）−アミノ］−ベンゼン
    スルホニル｝−アミノ−６−フェニルオキシヘキサ−４−イン酸、 ２−｛［４−（Ｎ−モルホリノカルボニル）−アミノ］−ベンゼンスルホニル
    ｝−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸、 ２−｛［４−（Ｎ−モルホリノカルボニル）−アミノ］−ベンゼンスルホニル
    ｝−アミノ−５−フェニルオキシヘキサ−４−イン酸、 ２−｛［４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）−アミノ］−ベンゼンスルホニル
    ｝−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸、 ２−｛［４−（Ｎ−フェニルアミノカルボニル）−アミノ］−ベンゼンスルホ
    ニル｝−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸、 ２−｛［４−（Ｎ，Ｎ−メチルフェニルアミノカルボニル）−アミノ］−ベン
    ゼンスルホニル｝−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸、 ２−｛［４−（Ｎ−［４−メチルオキサゾール−２−イル］−カルボニル）−
    アミノ］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸、
    および ２−｛［４−（Ｎ−［ベンズチアゾール−２−イル］−カルボニル）−アミノ
    ］−ベンゼンスルホニル｝−アミノ−５−フェニルペント−４−イン酸からなる
    群から選択されることを特徴とする化合物。
  11. 【請求項１１】 （ａ）安全かつ有効量の請求項１から１０のいずれかに記
    載の化合物、および （ｂ）薬剤学的に許容される担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 安全かつ有効量の請求項１から１０のいずれかに記載の化
    合物を含有する薬剤であって、前記薬剤が好ましくないメタロプロテアーゼ活性
    に関連する疾患を治療するために哺乳類対象に投与されることを特徴とする薬剤
    の製造方法。
  13. 【請求項１３】 安全かつ有効量の請求項１から１０のいずれかに記載の化
    合物を含有する薬剤であって、前記薬剤が好ましくないメタロプロテアーゼ活性
    に関連する疾患を治療するために哺乳類対象に投与されることを特徴とし、さら
    に前記疾患が関節炎、癌、心血管障害、皮膚障害、眼科障害、炎症および歯肉疾
    患からなる群から選択されることを特徴とする薬剤の製造方法。
  14. 【請求項１４】 前記障害が、（ａ）関節炎、ならびに骨関節症および慢性
    関節リウマチからなる群から選択され、（ｂ）癌、および治療が腫瘍増殖および
    転移を予防または阻止し、または（ｃ）拡張型心筋症、うっ血性心不全、アテロ
    ーム性動脈硬化症、プラーク破裂（ｐｌａｑｕｅ ｒｕｐｔｕｒｅ）、再灌流損
    傷、虚血、慢性閉塞性肺疾患、血管形成術再発狭窄症および大動脈瘤からなる群
    から選択される心血管障害であることを特徴とする請求項１３に記載の薬剤。
JP2000602203A 1999-03-03 2000-03-01 アルケニルおよびアルキニル含有メタロプロテアーゼ阻害剤 Withdrawn JP2002538136A (ja)

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