JP2003528078A - 炭素環式側鎖を含有するメタロプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 開示したのはメタロプロテアーゼの阻害剤であり及び過剰なこれらの酵素によって特徴付けられる状態を治療するのに有効な化合物である。特に、本化合物は以下の式（Ｉ）による構造を有する： 【化１】 式中、Ｒ¹、Ｒ²、ｎ、Ａ、Ｅ、Ｅ’、Ｌ、Ｌ’、Ｇ及びＺは、本明細書及び請求項に記載した意味、並びに光学異性体、式Ｉのジアステレオマー及びエナンチオマー、及び製薬上許容可能な塩、生物学的に加水分解の可能な、それらのアミド、エステル及びイミドを有する。また、記載したのはこれらの化合物を含む薬学的組成物、及び本化合物又は医薬組成物を使用したメタロプロテアーゼ関連疾病の治療法である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （相互参照） 本出願は表題３５、米国条文１１９（ｅ）に基づき仮出願第６０／１９１，０
５９号（２０００年、３月２１日出願）からの優先権を主張する。

【０００２】 （発明の技術分野） 本発明はメタロプロテアーゼ活性、とりわけ亜鉛メタロプロテアーゼ活性に関
連した疾病の治療に有用な化合物に向けられている。本発明はまた本化合物を含
む薬学的な組成物及び本化合物又は薬学的組成物を使用したメタロプロテアーゼ
関連の病気の治療法に向けられている。

【０００３】 （発明の背景） 多くの構造的に同類のメタロプロテアーゼは構造たんぱく質の分解に影響を及
ぼす。これらのメタロプロテアーゼは多くの場合細胞間マトリックスに作用を及
ぼし、組織の分解及び改変に関与する。かかるたんぱく質はメタロプロテアーゼ
又はＭＰｓと呼ばれる。 シーケンスのホモロジーによって分類される、当業界で開示されているＭＰｓ
の幾つかの異なる族が存在する。これらのＭＰｓとしてはマトリックス−メタロ
プロテアーゼ（ＭＭＰｓ）；亜鉛メタロプロテアーゼ；多くの膜結合メタロプロ
テアーゼ；ＴＮＦ転化酵素；アンギオテンシン−転換酵素（ＡＣＥｓ）；ＡＤＡ
Ｍｓ（ウォルフバーグ（Wolfsberg）ら、１３１ジャーナル・オブ・セル・バイ
オロジー（J. Cell Bio）２７５−７８、１９９５年１０月を参照）を含むディ
スインテグリン；エンケファリナーゼが挙げられる。 ＭＰｓの例としては、ヒ
ト皮膚繊維芽細胞コラゲナーゼ、ヒト皮膚繊維芽細胞ゲラチナーゼ、ヒト唾液コ
ラゲナーゼ、アグレカナーゼ及びゲラチナーゼ及びヒトストロメリシンが挙げら
れる。コラゲナーゼ、ストロメリシン、アグリカナーゼ及び関連酵素は多くの疾
病の総合的症状において重要な要因であると考えられる。

【０００４】 ＭＰ阻害剤の可能な治療の方針が文献に記載されてきた。例えば、米国特許第
５，５０６，２４２号（チバガイギーコーポ）及び同第５，４０３，９５２号（
メルク社）；以下のＰＣＴの公開された出願：ＷＯ第９６／０６０７４号（ブリ
ティッシュバイオテック社（British Bio Tech Ltd.））；ＷＯ第９６／００２
１４号（チバガイギー）、ＷＯ第９５／３５２７５号（ブリティッシュバイオテ
ック社）、ＷＯ第９５／３５２７６号（ブリティッシュバイオテック社）、ＷＯ
第９５／３３７３１号（ホフマンラロシュ（Hoffman−LaRoche））、ＷＯ第９５
／３３７０９号（ホフマンラロシュ）、ＷＯ第９５／３２９４４号（ブリティッ
シュバイオテック社）、ＷＯ第９５／２６９８９号（メルク）、ＷＯ第９５２９
８９２号（デュポンメルク）、ＷＯ第９５／２４９２１号（インスト・オプサモ
ロジー（Inst. Opthamology））、ＷＯ第９５／２３７９０号（スミスクライン
ビーチャム（SmithKline Beecham））、ＷＯ第９５／２２９６６号（サノフィ・
ウインスロップ（Sanofi Winthrop））、ＷＯ第９５／１９９６５号（グリコメ
ド（Glycomed））、ＷＯ第９５／１９９５６号（ブリティッシュバイオテック社
）、ＷＯ第９５／１９９５７号（ブリティッシュバイオテック社）、ＷＯ第９５
／１９９６１号（ブリティッシュバイオテック社）、ＷＯ第９５／１３２８９号
（キロサイエンス社（Chiroscience Ltd.））、ＷＯ第９５／１２６０３号（シ
ンテックス（Syntex））、ＷＯ第９５／０９６３３号（フロリダ州立大学）、Ｗ
Ｏ第９５／０９６２０号（フロリダ州立大学）、ＷＯ第９５／０４０３３号（セ
ルテック（Celltech））、ＷＯ第９４／２５４３４号（セルテック）、ＷＯ第９
４／２５４３５号（セルテック）；ＷＯ第９３／１４１１２号（メルク）、ＷＯ
第９４／００１９号（グラクソ（Glaxo））、ＷＯ第９３／２１９４２号（ブリ
ティッシュバイオテック社）、ＷＯ第９２／２２５２３号（レスコーポテック社
（Res. Corp. Tech Inc.））、ＷＯ第９４／１０９９０号（ブリティッシュバイ
オテック社）、ＷＯ第９３／０９０９０号（山之内）；英国特許ＧＢ第２２８２
５９８号（メルク）及びＧＢ第２２６８９３４号（ブリティッシュバイオテック
社）；公開された欧州特許出願ＥＰ第９５／６８４２４０号（ホフマンラロシュ
）、ＥＰ第５７４７５８号（ホフマンラロシュ）及びＥＰ第５７５８４４号（ホ
フマンラロシュ）；公開された日本出願ＪＰ第０８０５３４０３号（藤沢薬品株
式会社）及びＪＰ第７３０４７７０号（カネボウ株式会社）；及びバード（Bird
）らのジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリ（J. Med. Chem.）第３７巻
の１５８〜６９ページ（１９９４）を参照のこと。

【０００５】 ＭＰ阻害剤の可能な治療的使用の例としては、慢性関節リウマチ−ムリンス（
Mullins）Ｄ．Ｅ．ら、生化学生物物理、公式記録（Biochim. Biophys. Acta.）
（１９８３年）６９５：１１７−２１４；変形性関節炎−ヘンダーソン（Hender
son）Ｂ．ら、将来の薬剤（１９９０年）１５：４９５−５０８；癌−ユ（Yu）
Ａ．Ｅ．ら、マトリックスメタロプロテナーゼ−直接的な癌治療の新規な標的、
薬剤と加齢、第１１（３）巻、２２９−２４４ページ（１９９７年）、チャンバ
ース（Chambers）Ａ．Ｆ．及びマトリシャン（Matrisian）Ｌ．Ｍ．評論：転移
におけるマトリックスメタロプロテナーゼの役割の見解の変化、国際癌学会雑誌
（J. of the Nat'l Cancer Inst.）、第８９巻（１７）、１２６０〜１２７０ペ
ージ（１９９７年、９月）、ブランホール（Bramhall）Ｓ．Ｒ．、すい臓癌にお
けるマトリックスメタロプロテナーゼ及びそれらの阻害剤、すい臓学国際雑誌（
Internat'l J. of Pancreatology）、第４巻、１１０１〜１１０９ページ（１９
９８年、５月）、ネムナイテス（Nemunaitis）Ｊ．ら、進行癌の血清腫瘍マーカ
ーにおけるマトリックスメタロプロテナーゼ阻害剤マリマスタットの効果の研究
の複合的な分析：長期の研究のための生物学的な活性物質及び許容される投与の
選択臨床癌研究（Clin. Cancer Res.）、第４巻、１１０１〜１１０９ページ（
１９９８年５月）、及びラムッセン（Rasmussen）Ｈ．Ｓ．及びマッカーン（McC
ann）Ｐ．Ｐ．、新規な抗癌性の方針としてのマトリックスメタロプロテナーゼ
阻害剤：バチマスタット及びマリマスタットに特に焦点を当てた評論薬理学的治
療（Pharmacol. Ther.）、第７５巻（１）、６９〜７５ページ（１９９７年）；
腫瘍細胞の転移−同書、ブロードハースト（Broadhurst）Ｍ．Ｊ．ら、欧州特許
公開２７６，４３６号（１９８７年公開）、ライヒ（Reich）Ｒ．ら、癌研究（C
ancer Res.）、第４８巻、３３０７ページ（１９８８年）；多発性硬化症−ギッ
ベルス（Gijbels）ら、臨床研究雑誌（J. Clin. Invest.）、第９４巻、２１７
７〜２１８２ページ（１９９４年）；及び多様な潰瘍又は組織の潰瘍状態が挙げ
られる。例えば、潰瘍状態はアルカリ火傷の結果として又はシュードモナス菌、
アカンタアメーバ、単純疱疹及びワクシニアウィルスによる感染の結果として角
膜に起こり得る。不必要なメタロプロテアーゼ活性によって特徴付けられる状態
の例としては歯周病、表皮水泡、発熱、炎症及び強膜炎（例えば、デシッコ（De
Cicco）ら、ＰＣＴ公開出願ＷＯ９５／２９８９２、１９９５年１１月９日）が
挙げられる。

【０００６】 多くの疾病の状態においてメタロプロテアーゼが関与しているという観点から
、これらの酵素の阻害剤の調製が試みられてきた。多くのかかる阻害剤が文献に
開示されている。例としては、ガラ−ディ（Galardy）によって１９９３年２月
２日に付与された米国特許第５，１８３，９００号；ハンダ（Handa）らによっ
て１９９１年２月２６日に付与された米国特許第４，９９６，３５８号；ウォラ
ニン（Wolanin）らによって１９８８年９月１３日に付与された米国特許第４，
７７１，０３８号；ディケンズ（Dickens）らによって１９８８年５月１０日に
付与された米国特許第４，７４３，５８７号、ブロードホースト（Broadhurst）
らによって１９９３年１２月２９日に公開された欧州特許公開第５７５，８４４
号；イソムラらによって１９９３年５月１３日に公開された国際特許公開ＷＯ９
３／０９０９０；マークウェル（Markwell）らによって１９９２年１０月１５日
に公開された世界特許公開９２／１７４６０；及びベケット（Beckett）らに１
９９２年８月１２日公開された欧州特許公開第４９８，６６５号が挙げられる。 不必要なメタロプロテアーゼ活性に関連した疾病の治療にはこれらのメタロプ
ロテアーゼを阻害することが有益である。多様なＭＰ阻害剤が調製されているが
、メタロプロテアーゼ活性に関連した疾病の治療に有用な効力のあるマトリック
スメタロプロテアーゼ阻害剤の要望が継続してある。

【０００７】 （発明の概要） 本発明は高い性能のメタロプロテアーゼの阻害剤である化合物を提供し、それ
はこれらの酵素の過剰な活性によって特徴付けられる状態の治療に有効である。
特に、本発明は、以下の式（Ｉ）：

【０００８】

【化４】

【０００９】 の構造を有する化合物であって、 式中： （Ａ）Ｒ¹は−ＯＨ及び−ＮＨＯＨから選択され； （Ｂ）Ｒ²は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、
ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールア
ルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され；又は²及び
Ａは（Ｃ）で記載されるような環を形成し； （Ｃ）Ａは、３から８個までの環原子を有する置換型又は非置換型単環式シク
ロアルキルであるか；又はＡは、Ｒ²に連結されることが可能であり、一緒にな
って３から８個までの環原子を有する置換型又は非置換型単環式シクロアルキル
を形成し； （Ｄ）Ｅ及びＥ’は、Ａの同一又は別個の環炭素原子に結合し、共有結合、Ｃ ₁ 〜Ｃ₄のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、−Ｏ−、−Ｓ
−、−Ｎ（Ｒ⁴）−、＝Ｎ、Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁴）
−、−ＳＯ₂−及び−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ⁴）−から独立して選択され（Ｒ⁴は、水
素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シク
ロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリ
ール及びヘテロアリールアルキルから選択されるか；又はＲ⁴及びＬが連結して
（Ｅ）（２）に記載されるような環を形成する）； （Ｅ）（１）Ｌ及びＬ’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ
アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテ
ロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ⁵ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ⁵、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ^5'及び−ＳＯ₂Ｒ⁵から独立して選
択され（Ｒ⁵及びＲ^5'はそれぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘ
テロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリー
ル、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから独立し
て選択される）；又は （２）Ｌ及びＲ⁴は連結して、３から８個までの環原子（そのうち１から３個
まではヘテロ原子である）を含有する任意に置換される複素環式環を形成し；又
は （３）ＬとＬ’は結合して、３から８個までの環原子を含有する任意に置換さ
れるシクロアルキル又は３から８個までの環原子（うち１から３個まではヘテロ
原子である）を含有する任意に置換されるヘテロシクロアルキルを形成し； （Ｆ）Ｇは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁶）−、−Ｃ（Ｒ⁶）＝Ｃ（Ｒ^6'）−、
−Ｎ＝Ｃ（Ｒ⁶）−及び−Ｎ＝Ｎ−から選択され（Ｒ⁶及びＲ^6'はそれぞれ水素、
アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される）；及び （Ｇ）Ｚは、 （１）シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル； （２）−Ｊ−（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_aＲ⁸： （ａ）ａは０から４までであり； （ｂ）Ｊは−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−及
び−ＳＯ₂−から選択され； （ｃ）Ｒ⁷及びＲ^7'はそれぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル
、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ
アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ及びアルコキシから独立して選
択され；及び （ｄ）Ｒ⁸は、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル
、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル及びシク
ロアルキルから選択され；及び、Ｊは−Ｃ≡Ｃ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−である場合
、Ｒ⁸は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ⁹Ｒ^9'から選択されてもよく（（ｉ）Ｒ⁹及びＲ^9'は
水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ア
リール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立し
て選択されるか、又は（ｉｉ）Ｒ⁹及びＲ^9'は、それらが結合される窒素原子と
一緒になって連結し、５から８個までの環原子（そのうち１から３個まではヘテ
ロ原子である）を含有する任意に置換される複素環式環を形成する）； （３）−ＮＲ¹⁰Ｒ^10'： （ａ）Ｒ¹⁰及びＲ^10'はそれぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキ
ル、ヘテロアルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｑ−（ＣＲ¹¹Ｒ^11'）_bＲ¹²から独立して
選択され： （ｉ）ｂは０から４までであり； （ｉｉ）Ｑは、共有結合及び−Ｎ（Ｒ¹³）−から選択され；及び （ｉｉｉ）Ｒ¹¹及びＲ^11'はそれぞれ水素、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテ
ロシクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ及びアルコキシから独
立して選択され；及び（Ａ）Ｒ¹²及びＲ¹³はそれぞれ水素、アルキル、アルケニ
ル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、
シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか、又は（Ｂ
）Ｒ¹²及びＲ¹³は、それが結合される原子と一緒になって連結し、５から８個ま
での環原子（そのうち１から３個まではヘテロ原子である）を含有する任意に置
換される複素環式環を形成するかのいずれかであり；又はＲ¹⁰及びＲ¹³は、それ
が結合される窒素原子と一緒になって連結し、５から８個までの環原子（そのう
ち２から３個まではヘテロ原子である）を含有する任意に置換される複素環式環
を形成し；又は （ｂ）Ｒ¹⁰及びＲ^10'は、それが結合される窒素原子と一緒になって連結
し、５から８個までの環原子（そのうち１から３個まではヘテロ原子である）を
含有する任意に置換される複素環式環を形成し；及び （４）

【００１０】

【化５】

【００１１】 （ａ）Ａ’及びＪ’は−ＣＨ−及び−Ｎ−から独立して選択され； （ｂ）Ｇ’は、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁵）−、−Ｃ（Ｒ¹⁵）＝Ｃ（Ｒ ^15' ）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ¹⁵）−及び−Ｎ＝Ｎ−から選択され（Ｒ¹⁵及びＲ^15'はそ
れぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択さ
れ； （ｃ）ｃは０から４までであり； （ｄ）Ｒ¹⁴及びＲ^14'は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキ
ル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ及びアルコキシから独立して選択され
； （ｅ）Ｄは、共有結合、−Ｏ−、−ＳＯ_d−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝
Ｏ）Ｎ（Ｒ¹⁶）−、−Ｎ（Ｒ¹⁶）−及び−Ｎ（Ｒ¹⁶）Ｃ（＝Ｏ）−から選択され
（ｄは０から２までであり、Ｒ¹⁶は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル
、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキ
ル、ヘテロシクロアルキル及びハロアルキルから選択される）；及び （ｆ）Ｔは、−（ＣＲ¹⁷Ｒ^17'）_e−Ｒ¹⁸である（ｅは０から約４までであ
り；Ｒ¹⁷及びＲ^17'はそれぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキ
ル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ及びアリールオキシから
独立して選択され；及びＲ¹⁸は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハ
ロゲン、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロア
ルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され；又はＲ¹⁷及びＲ¹⁸は、それが結
合される原子と一緒になって結合し、５から８個までの原子（そのうち１から３
個まではヘテロ原子である）を含有する任意に置換される複素環式環を形成し；
又はＲ¹⁶及びＲ¹⁸は、それが結合される原子と一緒になって結合し、５から８個
までの原子（そのうち１から３個まではヘテロ原子である）を含有する任意に置
換される複素環式環を形成する）； から選択される； 化合物又は式（Ｉ）の光学異性体、ジアステレオマー或はエナンチオマー、又
は製薬上許容可能な塩、又はそれらの生加水分解性アミド、エステル、或はイミ
ド。

【００１２】 本発明は同様に上式の光学異性体、ジアステレオマー及びエナンチオマー及び
それらの製薬上許容可能な塩、生加水分解性アミド、エステル及びイミドを包含
する。 本発明の組成物は好ましくないメタロプロテアーゼ活性に基づく疾病及び状態
の治療に有益である。従って、本発明は更に本組成物を含む薬学的な組成物を提
供する。本発明は更に、メタロプロテアーゼ関連の病気の治療法を提供する。

【００１３】 （発明の詳細な説明） Ｉ．用語及び定義： 以下のリストは本明細書において使用する用語の定義である。 以下のリストは本明細書において使用する用語の定義である。 「アシル」又は「カルボニル」はカルボン酸からのヒドロキシ基の除去（すな
わち、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−）によって形成されるラジカルである。好ましいアシル
基としては（例えば）アセチル、ホルミル及びプロピオニルが挙げられる。

【００１４】 「アルキル」は１から１５個の炭素原子、好ましくは１から１０個、より好ま
しくは１から４個の炭素原子を有する飽和型炭化水素である。「アルケン」は少
なくとも１つ（好ましくはたった１つ）炭素−炭素二重結合を有する及び２から
１５個の炭素原子、好ましくは２から１０個の炭素原子、より好ましくは２から
４個の炭素原子を有する炭化水素鎖である。「アルキン」は少なくとも１つ（好
ましくはたった１つ）炭素−炭素三重結合を有する及び２から１５個の炭素原子
、好ましくは２から１０個の炭素原子、より好ましくは２から４個の炭素原子を
有する炭化水素鎖である。アルキル、アルケン及びアルキン鎖（まとめて「炭化
水素鎖」と呼ぶ）は直鎖又は分岐鎖であってよく及び非置換型又は置換型であっ
てよい。好ましい分岐鎖アルキル、アルケン及びアルキン鎖は１つ又は２つ、好
ましくは１つの分岐鎖を有する。好ましい鎖はアルキルである。アルキル、アル
ケン及びアルキン炭化水素鎖は非置換型又はそれぞれ１から４個の置換基を伴う
置換型であってよく；置換型の時、好ましい鎖はモノ−、ジ−又はトリ−置換型
である。アルキル、アルケン及びアルキン炭化水素鎖はそれぞれハロ、ヒドロキ
シ、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、ヘテロアリールオキシ、アシロキ
シ（例えば、アセトキシ）、カルボキシ、アリール（例えば、フェニル）、ヘテ
ロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロ環、アミノ、アミ
ド、アシルアミノ、ケト、チオケト、シアノ又はそれらのいずれかの組み合わせ
で置換されてよい。好ましい炭化水素基としてはメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、ビニル、アリル、ブテニル及びエキソメチレニルが挙げら
れる。

【００１５】 また、本明細書において呼んでいるように、「低級」アルキル、アルケン又は
アルキン部分（例えば、「低級アルキル」）はアルキルの場合には１から６個、
好ましくは１から４個の炭素原子及びアルケンやアルキンの場合には２から６個
、好ましくは２から４個の炭素原子からなる鎖である。 「アルコキシ」は炭化水素鎖置換基を有する酸素ラジカルであり、その際炭化
水素鎖はアルキル又はアルケニル（すなわち、−Ｏ−アルキル又は−Ｏ−アルケ
ニル）である。好ましいアルコキシ基としては（例えば）メトキシ、エトキシ、
プロポキシ及びアリルオキシが挙げられる。

【００１６】 「アリール」は芳香族炭化水素環である。アリール環は単環式又は融合二環式
環構造である。単環式アリール環は環に６個の炭素原子を含有する。単環式環は
また、フェニル環とも呼ばれる。二環式アリール環は環に８から１７個の炭素原
子、好ましくは９から１２個の炭素原子を含有する。二環式アリール環は１つの
環がアリール及びその他の環がアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアル
キルである環構造を包含する。好ましい二環式アリール環は５−、６−又は７−
員環に融合した５−、６−又は７−員環を含む。アリール環は非置換型又は環に
１から４個の置換基を伴う置換型であってよい。アリールはハロ、シアノ、ニト
ロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキル、ヘテロアルキ
ル、ハロアルキル、フェニル、アリールオキシ、アルコキシ、ヘテロアルキルオ
キシ、カルバミル、ハロアルキル、メチレンジオキシ、ヘテロアリールオキシ又
はいずれのそれらの組み合わせで置換してもよい。好ましいアリール環としては
、ナフチル、トリル、キシリル及びフェニルが挙げられる。最も好ましいアリー
ル環基はフェニルである。

【００１７】 「アリールオキシ」はアリール置換基（すなわち、−Ｏ−アリール）を有する
酸素ラジカルである。好ましいアリールオキシ基としては（例えば）フェノキシ
、ナフチルオキシ、メトキシフェノキシ及びメチレンジオキシフェノキシが挙げ
られる。 「シクロアルキル」は飽和又は不飽和炭化水素環である。シクロアルキル環は
芳香族ではない。シクロアルキル環は炭環式、又は融合、スピロ、又は架橋二環
式環構造である。単環式シクロアルキル環は環に約３から約９個の炭素原子、好
ましくは３から７個の炭素原子を含有する。二環式シクロアルキル環は環に７か
ら１７個の炭素原子、好ましくは７から１２個の炭素原子を含有する。好ましい
二環式シクロアルキル環は５−、６−又は７−員環に融合した４−、５−、６−
又は７−員環を含む。シクロアルキル環は非置換型あるいは環に１から４個の置
換基を伴う置換型であってよい。シクロアルキルはハロ、シアノ、アルキル、ヘ
テロアルキル、ハロアルキル、フェニル、ケト、ヒドロキシ、カルボキシ、アミ
ノ、アシルアミノ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシあるいはいずれのそ
れらの組み合わせで置換してもよい。好ましいシクロアルキル環としては、シク
ロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。

【００１８】 「ハロ」又は「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードである。好
ましいハロはフルオロ、クロロ及びブロモであり；より好ましくは典型的にはク
ロロ及びフルオロ、とりわけフルオロである。 「ハロアルキル」は１つ以上のハロ置換基をともなう直鎖、分岐鎖、あるいは
環状炭化水素である。好ましくはＣ₁〜Ｃ₁₂ハロアルキルであり；より好ましく
はＣ₁〜Ｃ₆ハロアルキルであり；いっそうより好ましくはＣ₁〜Ｃ₃ハロアルキル
である。好ましいハロ置換基はフルオロ及びクロロである。最も好ましいハロア
ルキルはトリフルオロメチルである。 「ヘテロ原子」は窒素、硫黄又は酸素原子である。１つ以上のヘテロ原子を含
有する官能基は異なるヘテロ原子を含有してもよい。

【００１９】 「ヘテロ原子」は炭素及び少なくとも１つのヘテロ原子を含有する飽和又は不
飽和鎖であり、その際２つのヘテロ原子は隣接しない。ヘテロアルキル鎖は鎖に
２から１５個の原子（炭素及びヘテロ原子）、好ましくは２から１０個、より好
ましくは２から５個の原子を含有する。例えば、アルコキシ（すなわち、−Ｏ−
アルキル又は−Ｏ−ヘテロアルキル）基がヘテロアルキルに包含される。ヘテロ
アルキル鎖は直鎖又は分岐鎖であってよい。好ましい分岐鎖へテロアルキルは１
つ又は２つ、好ましくは１つの分岐鎖を有する。好ましいヘテロアルキルは飽和
型である。不飽和型へテロアルキルは１つ以上の炭素−炭素二重結合及び／又は
１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する。好ましい不飽和型へテロアルキルは１
つ又は２つの二重結合又は１つの三重結合、より好ましくは１つの二重結合を有
する。ヘテロアルキル鎖は非置換型であってよく又は１から４個の置換基で置換
されてもよい。好ましい置換型へテロアルキルはモノ−、ジ−又はトリ−置換型
である。ヘテロアルキルは低級アルキル、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ア
リールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、カルボキシ、単環式アリ
ール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、スピロ環、ア
ミノ、アシルアミノ、アミド、ケト、チオケト、シアノ又はそれらのいずれかの
組み合わせで置換してもよい。

【００２０】 「ヘテロアリール」は環に炭素原子及び１から約６個のヘテロ原子を含有する
芳香族環である。ヘテロアリール環は単環式又は融合二環式環構造である。単環
式へテロアリール環は環に約５から約９個の原子（炭素及びヘテロ原子）、好ま
しくは５又は６個の原子を含有する。二環式ヘテロアリール環は環に８から１７
個の原子、好ましくは８から１２個の原子を含有する。二環式へテロアリール環
は１つの環がヘテロアリール及びその他の環がアリール、ヘテロアリール、シク
ロアルキル又はヘテロシクロアルキルである環構造を包含する。好ましい二環式
ヘテロアリール環構造は５−、６−又は７−員環に融合した５−、６−又は７−
員環を含む。ヘテロアリール環は非置換型又は環に１から４個の置換基を伴う置
換型であってよい。ヘテロアリールはハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カル
ボキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、フ
ェニル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ又はいずれかのそ
れらの組み合わせで置換してもよい。好ましいヘテロアリール環としては以下の
ものが挙げられるが、これに限定されるものではない：

【００２１】

【化６】

【００２２】

【化７】

【００２３】 「へテロアリールオキシ」はへテロアリール置換基（すなわち、−Ｏ−ヘテロ
アリール）を有する酸素ラジカルである。好ましいヘテロアリールオキシ基とし
ては（例えば）ピリジルオキシ、フラニルオキシ、（チオフェン）オキシ、（オ
キサゾール）オキシ、（チアゾール）オキシ、（イソキサゾール）オキシ、ピリ
ミジニルオキシ、ピラジニルオキシ及びベンゾチアゾリルオキシが挙げられる。 「ヘテロシクロアルキル」は環に炭素原子及び１から約４個（好ましくは１か
ら３個）のヘテロ原子を含有する飽和型又は不飽和型環である。ヘテロシクロア
ルキル環は芳香族ではない。ヘテロシクロアルキル環は単環式、又は融合、架橋
、又はスピロ二環式環構造である。単環式へテロシクロアルキル環は環に約３か
ら約９個の原子（炭素及びヘテロ原子）、好ましくは５から７個の原子を含有す
る。二環式ヘテロシクロアルキル環は環に７から１７個の原子、好ましくは７か
ら１２個の原子を含有する。二環式へテロシクロアルキル環は７から１７個の原
子、好ましくは７から１２個の原子を含有する。二環式へテロシクロアルキル環
は融合、スピロ又は架橋環構造であってよい。好ましい二環式ヘテロシクロアル
キル環は５−、６−又は７−員環に融合した５−、６−又は７−員環を含む。ヘ
テロシクロアルキル環は非置換型又は環に１から４個の置換基を伴う置換型であ
ってよい。ヘテロシクロアルキルはハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケ
ト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、アルキル、ヘテロアル
キル、ハロアルキル、フェニル、アルコキシ、アリールオキシ又はいずれのそれ
らの組み合わせで置換してもよい。ヘテロシクロアルキルの好ましい置換基とし
てはハロ及びハロアルキルが挙げられる。好ましいヘテロシクロアルキル環とし
てはこれに限定されるものではないが、以下のものが挙げられる：

【００２４】

【化８】

【００２５】

【化９】

【００２６】 本明細書で使用する時「哺乳類メタロプロテアーゼ」は本出願の「発明の背景
」部分に開示したプロテアーゼをいう。本明細書の化合物は、動物、好ましくは
哺乳類の、好適な検査条件下でコラーゲン、ゼラチン又はプロテオグリカンの分
解を触媒しうる供給源に見られるいずれかの金属含有（好ましくは亜鉛−含有）
酵素を包含する「哺乳類メタロプロテアーゼ」に対して活性である。適切な検査
条件を例えばカウストン（Cawston）らの生化学分析（Anal. Biochem.）、（１
９７９年）９９：３４０−３４５の手順を参照している米国特許第４，７４３，
５８７号に見ることができ；合成基質の使用がバインガーデン．Ｈ．（Weingart
en、 H.）ら、生化学、生物物理研究委員会（Biochem. Biophy. Res. Comm.）（
１９８４年）１３９：１１８４−１１８７に記載されている。ナイト．Ｃ．Ｇ．
（Knight、 C.G.）ら、「マトリックスメタロプロテアーゼの高感度の連続的な
検査のための新規なクマリン−標識ペプチド」ＦＥＢＳレター（FEBS Letters）
、第２９６巻、２６３〜Ｒ２６６ページ（１９９２年）を参照のこと。もちろん
これらの構造たんぱく質の分解を分析するいずれかの標準的な方法を使用するこ
とができる。本化合物は、より好ましくは例えばヒトストロメリシン又は皮膚繊
維芽細胞コラゲナーゼと構造が似ている亜鉛−含有プロテアーゼであるメタロプ
ロテアーゼ酵素に対して活性である。プロテアーゼ活性を阻害する候補化合物の
性能は、もちろん上記検査において試験できる。分離メタロプロテアーゼ酵素が
本化合物の活性の阻害を確認するのに使用でき、又は組織分解の可能な範囲の酵
素を含有する粗抽出物を使用できる。

【００２７】 「スピロ環」はアルキル又はヘテロアルキルのアルキル又はヘテロアルキル二
端遊離置換基であって、その際前記二端遊離置換基は対になって結合し及び前記
二端遊離置換基は環を形成し、前記環は４から８個の原子（炭素又はヘテロ原子
）、好ましくは５又は６個の原子を含有する。 アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルの基は
、上述のようにヒドロキシ、アミノ及びアミドの基で置換されてもよいが、以下
は本発明では想定されていない： １．エノール類（二重結合を持つ炭素に結合するＯＨ） ２．二重結合を持つ炭素に結合するアミノ基（ビニル様アミド類を除く） ３．単一の炭素に結合した１より多いヒドロキシ、アミノ又はアミド（２つの
窒素原子が単一の炭素原子に結合し、３つの原子すべてがヘテロシクロアルキル
環の中の原子の一員である場合を除く）。

【００２８】 ４．それに結合したヘテロ原子も有する炭素に結合するヒドロキシ、アミノ又
はアミド ５．それに結合したハロゲンも有する炭素に結合するヒドロキシ、アミノ又は
アミド 「製薬上許容可能な塩」はいずれかの酸性（例えば、ヒドロキサム酸あるいは
カルボン酸）基において形成されるカチオン性塩、あるいはいずれかの塩基性（
例えば、アミノ）基において形成されるアニオン性塩である。世界特許公開８７
／０５２９７（ジョンストン（Johnston）ら、１９８７年９月１１日公開）に記
載されているような多くのかかる塩が当業界において既知であり、それは参考と
して本明細書に組み入れる。好ましいカチオン性塩には、（ナトリウム及びカリ
ウムなどの）アルカリ金属塩及び（マグネシウム及びカルシウムなどの）アルカ
リ土類金属塩及び有機塩が挙げられる。好ましいアニオン性塩としてはハロゲン
化物（塩化物など）、スルホネート類、カルボキシレート類、ホスフェート類及
びその他が挙げられる。

【００２９】 かかる塩類は当業者にはよく理解されており、及び当業者は当業界において与
えられた知識によって幾つかの塩を調製できる。当業者はさらに、溶解度、安定
度、処方の容易さ及びその他の理由により他のものでない１つの塩を好んでもよ
いことが理解されている。かかる塩類の決定及び最適化は当業者の実施の範囲内
である。 「生加水分解性アミド」は本化合物の阻害活性を妨げない、又は動物、好まし
くは哺乳類、より好ましくはヒト被験者によって容易に生体内で転化されて活性
メタロプロテアーゼ阻害剤を与えるヒドロキサム酸含有（すなわち、式（Ｉ）に
おけるＲ¹は−ＮＨＯＨ）メタロプロテアーゼ阻害剤のアミドである。かかるア
ミド誘導体の例はアルコキシアミド類であり、その際式（Ｉ）のヒドロキサム酸
のヒドロキシル水素はアルキル部分で置換され、及びアシルオキシアミド類であ
る場合はヒドロキシ水素はアシル部分（すなわち、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−）で置換さ
れる。

【００３０】 「生加水分解性ヒドロキシイミド」はこれらの化合物のメタロプロテアーゼ阻
害活性を妨げない、又は動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト被験者に
よって容易に生体内で転化され、活性メタロプロテアーゼ阻害剤を与えるヒドロ
キサム酸含有メタロプロテアーゼ阻害剤のイミドである。かかるイミド誘導体の
例は式（Ｉ）のヒドロキサム酸のアミノ水素がアシル部分（すなわち、Ｒ−Ｃ（
＝Ｏ）−）で置換されたものである。 「生加水分解性エステル」はこれらの化合物のメタロプロテアーゼ阻害活性を
妨げない、又は動物によって容易に転化されて活性メタロプロテアーゼ阻害剤を
与えるカルボン酸含有（すなわち、式（Ｉ）におけるＲ¹は−ＯＨ）メタロプロ
テアーゼ阻害剤のエステルである。かかるエステル類としては低級アルキルエス
テル類、低級アシルオキシ−アルキルエステル類（アセトキシメチル、アセトキ
シエチル、アミノカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル及びピバロ
イルオキシエチルエステル類など）、ラクトニルエステル類（フタリジル及びチ
オフタリジルエステル類など）、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル
類（メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチル及びイ
ソプロポキシカルボニルオキシエチルエステル類）、アルコキシアルキルエステ
ル類、コリンエステル類及びアルキルアシルアミノアルキルエステル類（アセト
アミドメチルエステル類）が挙げられる。

【００３１】 「溶媒和物」は溶液（例えばメタロプロテアーゼ阻害剤）及び溶媒（例えば、
水）の組み合わせによって形成される複合体である。Ｊ．ホニグ（J.Honig）ら
、バン・ノストランド化学辞典（The Van Nostrand Chemist's Dictionary）、
６５０ページ、（１９５３年）を参照のこと。本発明によって使用する製薬上許
容可能な溶媒としてはメタロプロテアーゼ阻害剤の生物活性を妨げないもの（例
えば、水、エタノール、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及び当業者に既知
のあるいは容易に決定されるその他のもの）が挙げられる。 用語「光学異性体」、「立体異性体」及び「ジアステレオマー」は標準的な業
界で認められる意味を有する（例えばホーリーの縮合化学辞典（Hawley's Conde
nsed Chemical Dictionary）、１１版を参照のこと）。本発明の化合物の特定の
保護形態及びその他の誘導体の図は限定されるようなものではない。その他の有
用な保護基、塩の形態などの適用は当業者の能力の範囲内である。

【００３２】 ＩＩ．化合物： 主題の発明には、式（Ｉ）の化合物が関与する：

【００３３】

【化１０】

【００３４】 式中のＲ¹、Ｒ²、ｎ、Ａ、Ｅ、Ｅ’、Ｌ、Ｌ’、Ｇ及びＺは上で記載した意味を
有する。以下は特に好ましい部分の記述を提供するが、請求項の範囲を制限する
ようなものではない。 Ｒ¹は−ＯＨ及び−ＮＨＯＨ、好ましくは−ＯＨから選択される。 Ｒ²は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアル
キル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアル
キル及びヘテロアリールアルキル；好ましくは水素又はアルキルから選択され、
より好ましくは水素である。 ｎは０から約４までであり、好ましくは０又は１であり、より好ましくは０で
ある。 Ａは、置換型又は非置換型の、３から８個までの環原子、好ましくは５又は６
個の環原子、さらに好ましくは６個の環原子を有する単環式シクロアルキルであ
る。Ａは好ましくは、置換型又は非置換型のシクロペンタン又はシクロヘキサン
である。別の方法としては、Ａ及びＲ²は、一緒になって置換型又は非置換型の
、３から８個までの環原子、好ましくは５又は６個の環原子を有する単環式シク
ロアルキルを形成することができる。

【００３５】 Ｅ及びＥ’は、Ａの同一又は別個の環炭素原子に結合し、共有結合、Ｃ₁〜Ｃ₄ のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、−Ｏ−、−Ｓ−、−
Ｎ（Ｒ⁴）−、＝Ｎ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（
Ｒ⁴）−、−ＳＯ₂−及び−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ⁴）−から独立して選択される。Ｌ
及びＲ⁴が連結して環を形成しないような実施態様では、Ｅは好ましくは−Ｏ−
、−Ｓ−、ＮＲ⁴、又は−ＳＯ₂−から選択され、さらに好ましくはＥは、−Ｏ−
又は−Ｎ（Ｒ⁴）であり；そしてＥ’は好ましくは結合である。Ｌ及びＲ⁴が連結
して環を形成するような実施態様では、Ｅは好ましくは−Ｎ（Ｒ⁴）−であり、
そしてＥ’は好ましくは結合である。 Ｒ⁴及びＲ^4'は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル
、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリール
アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから独立して選択される
。好ましいのは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロアル
キル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及
びヘテロアリールアルキルである。

【００３６】 Ｌ及びＬ’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハ
ロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールア
ルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁵、−Ｃ（＝
Ｏ）ＯＲ⁵、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ^5'及び−ＳＯ₂Ｒ⁵から独立して選択される。Ｌ
及びＲ⁴が連結して環を形成しないような実施態様では、Ｌは好ましくは、水素
、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、
ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁵、−Ｃ（＝
Ｏ）ＯＲ⁵、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ^5'及び−ＳＯ₂Ｒ⁵から選択され；且つ、Ｌ’は
水素である。Ｌ及びＲ⁴が連結して環を形成するような実施態様では、Ｌは好ま
しくは、アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁵、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁵、Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ⁵Ｒ^5'、ＳＯ₂Ｒ⁵から選択され；そしてＬ’は水素である。

【００３７】 Ｒ⁵及びＲ^5'は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、
ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールア
ルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから独立して選択される。
好ましいのは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシク
ロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール
アルキルである。 別の方法として、ＬとＲ⁴は連結して、３から８個までの環原子（そのうち１
から３個まではヘテロ原子である）を含有する任意に置換される複素環式環を形
成する。 別の方法として、ＬとＬ’は結合して、３から８個までの環原子を含有する任
意に置換されるシクロアルキル又は３から８個までの環原子（うち１から３個ま
ではヘテロ原子である）を含有する任意に置換されるヘテロシクロアルキルを形
成する。Ｅ及びＥ’がＡの同一の環炭素原子に結合するかかる実施態様では、得
られる環はＡにおけるスピロ部分である。好ましいスピロ部分はへテロシクロア
ルキルである。Ｅ及びＥ’が異なったＡの環炭素原子に結合するかかる実施態様
では、得られる環はＡに縮合する。好ましい縮合環はヘテロシクロアルキルであ
る。

【００３８】 Ｇは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁶）−、−Ｃ（Ｒ⁶）＝Ｃ（Ｒ^6'）−、−Ｎ＝
Ｃ（Ｒ⁶）−、及び−Ｎ＝Ｎ−から選択され、好ましくは−Ｓ−又は−Ｃ（Ｒ⁶）
＝Ｃ（Ｒ^6'）−である。Ｒ⁶及びＲ^6'はそれぞれ水素、アルキル、アルケニル、
アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及び
ヘテロシクロアルキルから独立して選択され；好ましくは水素又はアルキルであ
る。 Ｚは、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル；−Ｊ−（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_aＲ⁸
；−ＮＲ¹⁰Ｒ^10'；及び

【００３９】

【化１１】

【００４０】 から選択される。好ましいのは、Ｚが、−Ｊ−（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_aＲ⁸；−ＮＲ¹⁰Ｒ^{1 0'} ；及び

【００４１】

【化１２】

【００４２】 である場合である。最も好ましくはＺは

【００４３】

【化１３】

【００４４】 である。

【００４５】 Ｚがシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである時、好ましくはＺは任意
に置換されたピペリジン又はピペラジンである。 Ｚが、−Ｊ−（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_aＲ⁸である場合、ａは０から約４までであり、好
ましくは０又は１である。Ｊは、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−
Ｏ−、−Ｓ−及び−ＳＯ₂−から選択される。好ましいのは、Ｊが、−Ｃ≡Ｃ−
、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−又は−Ｓ−である場合であり；さらに好
ましいのは−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−及び−Ｎ＝Ｎ−である。Ｒ⁷及びＲ^7'は
それぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル
、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、ハロア
ルキル、ヒドロキシ及びアルコキシから独立して選択され、好ましくはＲ⁷はそ
れぞれ水素であり、Ｒ^7'はそれぞれ独立して水素又は低級アルキルである。Ｒ⁸
は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロア
ルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキルから選択され
；好ましくはＲ⁸は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はシ
クロアルキルである。しかしながら、Ｊが、−Ｃ≡Ｃ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−であ
る場合、Ｒ⁸も−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ⁹Ｒ^9'から選択されてもよく、（ｉ）Ｒ⁹及びＲ^{9 '} は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル
、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独
立して選択されるか、又は（ｉｉ）Ｒ⁹及びＲ^9'は、それらが結合している窒素
原子と一緒になって連結し、５〜８（好ましくは５又は６）個の環原子（そのう
ち１から３個まではヘテロ原子である）を含有する任意に置換される複素環式環
を形成する。

【００４６】 Ｚが、−ＮＲ¹⁰Ｒ^10'である場合、Ｒ¹⁰及びＲ^10'はそれぞれ水素、アルキル、
アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロア
リール、シクロアルキル、ヘテロアルキル及び−Ｃ（Ｏ）−Ｑ−（ＣＲ¹¹Ｒ^11'
）_bＲ¹²から独立して選択され；好ましくはＲ¹⁰は、水素であり、Ｒ^10'は、−Ｃ
（Ｏ）−Ｑ−（ＣＲ¹¹Ｒ^11'）_bＲ¹²である。Ｒ¹⁰又はＲ^10'が−Ｃ（Ｏ）−Ｑ−
（ＣＲ¹¹Ｒ^11'）_bＲ¹²である場合、ｂは０から約４までであり；好ましくはｂは
０又は１であり、さらに好ましくは０である。Ｑは、共有結合及び−Ｎ（Ｒ¹³）
−から選択され；Ｑは好ましくは共有結合である。Ｒ¹¹及びＲ^11'はそれぞれ水
素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロア
リール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒ
ドロキシ及びアルコキシから独立して選択され；好ましくはＲ¹¹はそれぞれ水素
であり、Ｒ^11'はそれぞれ独立して水素又は低級アルキルである。Ｒ¹²及びＲ¹³
は、ｉ）それぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、
ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロア
ルキルから独立して選択され、又は（ｉｉ）Ｒ¹²及びＲ¹³は、それらが結合して
いる窒素原子と一緒になって連結し、５から８（好ましくは５又は６）個までの
環原子（そのうち１から３（好ましくは１又は２）個がへテロ原子である）を含
有し、任意に置換される複素環式環を形成し；好ましくはＲ¹²はアルキル、アリ
ール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである。ある
いは、Ｒ¹⁰及びＲ¹³は、それらが結合される窒素原子と一緒になって連結し、５
から８個までの環原子（そのうち１から３個まではヘテロ原子である）を含有す
る任意に置換される複素環式環を形成する。 あるいは、Ｒ¹⁰及びＲ^10'は、それらが結合される窒素原子と一緒になってつ
ながって、５から８（好ましくは５又は６）個の環原子を含有し、そのうち１か
ら３（好ましくは１又は２）個がへテロ原子である任意に置換されるから複素環
式環を形成する。

【００４７】 Ｚが、

【００４８】

【化１４】

【００４９】 （本明細書では式（Ａ）という）である場合、Ａ’及びＪ’は−ＣＨ−及び−Ｎ
−から独立して選択され；好ましいのは、Ａ’が−ＣＨであり、Ｊ’が−ＣＨで
ある場合である。Ｇ’は、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁵）−、−Ｃ（Ｒ¹⁵）＝Ｃ
（Ｒ^15'）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ¹⁵）−、及び−Ｎ＝Ｎ−から選択され；好ましくは
−Ｎ＝Ｃ（Ｒ¹⁵）−又は−Ｃ（Ｒ¹⁵）＝Ｃ（Ｒ^15'）−である。Ｒ¹⁵、及びＲ^15' はそれぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選
択され；好ましくは水素又は低級アルキルである。ｃは０から約４までであり、
好ましくは０又は１であり、さらに好ましくは０である。Ｒ¹⁴及びＲ^14'はそれ
ぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘ
テロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキ
ル、ヒドロキシ及びアルコキシから独立して選択され；好ましくはＲ¹⁴はそれぞ
れ水素であり、Ｒ^14'はそれぞれ独立して水素又は低級アルキルである。Ｄは、
共有結合、−Ｏ−、−ＳＯ_d−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ¹⁶）−、
−Ｎ（Ｒ¹⁶）−及び−Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（＝Ｏ）−から選択され；好ましくはＤは
共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ₂−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ¹⁶）−、−Ｎ（Ｒ^{1 6} ）−、及び−Ｎ（Ｒ¹⁶）Ｃ（＝Ｏ）−であり；さらに好ましくはＤは、共有結
合又は−Ｏ−である。ｄは０から２までである。Ｒ¹⁶はそれぞれ水素、アルキル
、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテ
ロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル及びハロアルキルから独立
して選択され；Ｒ¹⁶は好ましくは低級アルキル又はアリールである。Ｔは−（Ｃ
Ｒ¹⁷Ｒ^17'）_e−Ｒ¹⁸である。ｅは０から４までであり、好ましくは０又は１であ
る。Ｒ¹⁷及びＲ^17'はそれぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
ール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキ
ル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ及びアリールオキシから
独立して選択され；好ましくはＲ¹⁷はそれぞれ水素であり、Ｒ^17'はそれぞれ独
立して水素又は低級アルキルである。Ｒ¹⁸は、水素、アルキル、アルケニル、ア
ルキニル、ハロゲン、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択され；好ましくはＲ¹⁸は
、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、ハロゲン又はアリールである。あるいは
、Ｒ¹⁷及びＲ¹⁸は、それらが結合される原子と一緒になって連結し、５から８（
好ましくは５又は６）個までの環原子そのうち１から３（好ましくは１又は２）
個までがへテロ原子である）を含有し、任意に置換されるから複素環式環を形成
する。あるいは、Ｒ¹⁵及びＲ¹⁸は、それらが結合している原子と一緒になって連
結し、５から８（好ましくは５又は６）個までの環原子（そのうち１から３（好
ましくは１又は２）個までがへテロ原子である）を含有し、任意に置換される複
素環式環を形成する。

【００５０】 ＩＩＩ．化合物の調製： 本発明の化合物は多様な方法を使用して調製できる。本発明の化合物の調製に
用いられる出発原料は既知であり、既知の方法で製造され、又は入手可能である
。とりわけ好ましい合成を以下の一般的な反応スキームに記載した。（反応スキ
ームを例示するのに使用したＲ基は式Ｉの化合物の多様な様態を記載するために
使用したそれぞれのＲ基と本質的に相関関係にない。つまり、例えば式（Ｉ）の
Ｒ¹はここでのＲ₁と同じ部分には相当しない。本発明の化合物を製造するための
具体的な例が以下の段落ＶＩＩの４番目である。

【００５１】

【化１５】

【００５２】 スキーム１では、アミノ酸Ｓ１ａは、両方の鏡像体で入手可能である市販の物
質である。次いで水素添加条件のもと、それを飽和してＳ１ｂを得、次いで参考
として本明細書に組み入れるＷＯ９７／２２５８７（１９９７年６月２６日公開
）に記載されるトシラートＳ１ｃに変換することができる。アジ化ナトリウムに
よる変位、第一級アミンへの水素添加、アミンの官能化及び選択した塩化スルホ
ニルによるｂｏｃ保護基の置換を含む周知の変換の手順によって、次いでＳ１ｄ
型を調製することができる。あるいは、アルコールＳ１ｂを対応するスルホンア
ミドに変換し、次いでジョーンズ試薬によりケトンＳ１ｅに酸化することができ
る。これによって、Ｓ１ｄ型の置換型アミン、並びにＳ１ｆ型のスピロケタール
を入手することができる。

【００５３】

【化１６】

【００５４】 相転移条件下におけるＳ２ａの対称選択性のアルキル化は、コレイ（Corey）
らが１９９８年のテトラヘドロンレターズ（Tetrahedron Lett.）の５３４７ペ
ージで記載しているように、Ｓ２ｃ型のケトンを得るための、非天然のアミノ酸
の調製及びシクロヘキサノンＳ２ｂのようなエノン類による抱合体付加としての
周知の方法である。クエン酸水溶液で処理することにより、次にイミンＳ２ｃを
脱保護し、選択した塩化スルホニルによってスルホニル化することによってケト
ンＳ２ｄが得られ、これはスキーム１で記載されたように官能化することができ
る。

【００５５】

【化１７】

【００５６】 保護されたアミノ酸及びアリルアルコールから調製されるＳ３ａ型のエステル
類は、強塩基の条件下にてクライセン転位を受けてＳ３ｂ型の新しいアミノ酸を
生じることが示されている（フッドリッキイ（Hudlicky）ら、ジャーナルオブオ
ーガニックケミストリ（J.Org. Chem.）１９９７年の６２巻１９９４ページ）。
熟練技術者によって所望されるように、次にこれらを操作することができる。か
かる操作の１つはＳ３ｃを得るためのＳ３ｂの還元及び脱保護であり、これによ
って、スキーム２で見い出される型の化合物に対称選択性及びジアステレオ選択
性の経路が提供される。

【００５７】

【化１８】

【００５８】 市販の基質、Ｓ４ａ及びＳ４ｂのウィティング（Wittig）型カップリングによ
って塩基条件下にてＳ４ｃ型のエステルを調製することができる。次いで触媒的
水素添加によりＳ４ｄ型のアミノ酸が提供される。次いで、当該技術分野におい
て周知の条件を用いて遊離のアミンをスルホニル化し、本発明で記載される型の
化合物を生じることができる。ケタールの官能性を外し、スキーム１で記載され
るものを含む多数の方法で官能化することができるケトンの官能性を示すことも
できる。 これらの段階は所望の生成物の収率を増加させるために変更してもよい。当業
者は、いずれの合成の成功にも、反応物質、溶媒及び温度の賢明な選択が重要な
要素であることを認識するであろう。最適な条件などの決定は決まりきった手順
である。このように当業者は上記スキームの手引きを使用して多様な化合物を製
造できる。 有機化学の当業界の当業者はさらに指示がなくても有機化合物の標準的な取り
扱いを容易に行えることは認識されており；つまりかかる取り扱いの実行は当業
者の範囲及び実施内である。これらには、カルボニル化合物の相当するアルコー
ル類への還元、ヒドロキシル及びその他の酸化、アシル化、芳香族置換、親電子
的及び求核的、エーテル化、エステル化及びけん化及びその他が挙げられるが、
これに限定されるものではない。これらの取り扱いの例がマーチ（March）、前
進有機化学（ウィリー（Wiley））、カレー及びサンドバーグ（Carey and Sundb
erg）、前進有機化学（第２巻）及び当業者が承知しているその他の技法に記載
されている。

【００５９】 当業者はまた、ある反応が分子のその他の可能性のある反応性官能基が封鎖あ
るいは保護された時よりよく実行され、いずれかの望ましくない副反応を避け及
び／又は反応の収率を増加させることを容易に認識するだろう。当業者は、その
ような収率の向上を達成し、又は望ましくない反応を避けるために、しばしば保
護基を利用する。これらの反応は文献中に記載があり、当業者の範疇内である。
このような取り扱いの多くの例は、例えば、Ｔ．グリーン（Greene）、有機合成
における保護基（Protecting Groups in Organic Synthesis）に見られる。もち
ろん、反応性側鎖を伴う出発物質として使用するアミノ酸は好ましくは望ましく
ない副反応を防御するために封鎖する。 本発明の化合物は１つ以上のキラル中心を有してもよい。その結果、例えばキ
ラル出発原料、触媒又は溶媒により、ジアステレオマー及びエナンチオマーを包
含する１種の光学異性体を他から選択的に調製してもよく、両立体異性体又はジ
アステレオマー及びエナンチオマーを包含する両光学異性体を一度に（ラセミ混
合物）調製してもよい。本発明の化合物はラセミ混合物として存在してもよいの
で、ジアステレオマー及びエナンチオマーを包含する光学異性体の混合物、又は
立体異性体をキラル塩、キラルクロマトグラフィー及びその他などの既知の方法
を用いて分離してもよい。

【００６０】 加えて、ジアステレオマー及びエナンチオマーを包含する一方の光学異性体、
又は立体異性体が、他方より好ましい性質を有する可能性があることが認識され
ている。従って、本発明を開示し特許請求する際に、一種のラセミ混合物が開示
されている場合は、他のものを実質的に含まない、ジアステレオマー及びエナン
チオマーを包含する両方の光学異性体又は立体異性体が同様に開示及び特許請求
されるものと明らかに考えられる。

【００６１】 ＩＶ．使用方法 体内に見られるメタロプロテアーゼ（ＭＰｓ）は、部分的に、細胞外たんぱく
質及び糖タンパクを含む細胞外マトリックスを分解することによって機能する。
メタロプロテアーゼの阻害剤は、かかるたんぱく質及び糖タンパクの分解が少な
くとも部分的には原因となる疾病の治療に有用である。これらのたんぱく質及び
糖たんぱくは生体の組織の大きさ、形、構造及び安定度を維持するのに重要な役
割を果たす。このように、ＭＰｓは完全に組織の改変に関与している。 この活性の結果として、ＭＰｓは（１）眼病；関節炎、多発硬化症およびその
他などの退行性疾病；及び生体の組織の転移又は移動を含んだ組織の分解；又は
（２）心臓病、繊維症、挫創、良性増殖及び同類のものを包含した組織の改変の
いずれかを包含する多くの疾患において活性であると言われてきた。

【００６２】 本発明の当該化合物は好ましくない又は活性の増加したＭＰｓによって特徴付
けられる疾患、疾病及び／又は好ましくない状態を予防又は治療する。例えば、
化合物を用いてＭＰｓを阻害することができるが、ＭＰｓは： １．構造タンパク質（すなわち組織の安定性及び構造を維持するタンパク質）
を破壊し； ２．サイトカインの発現調節、及び／又はサイトカインのプロセッシング及び
／又は炎症、組織の崩壊及びその他の疾病に関係するとみなされるものを含む細
胞間／細胞内のシグナル伝達を妨害し［ＫＭモーラー（Mohler）らのネイチャー
（Nature）３７０巻（１９９４年）の２１８〜２２０ページ、ＡＪＨギアリング
（Gearing）らのネイチャー（Nature）３７０巻（１９９４年）の５５５〜５５
７ページＧＭマックギーン（McGeehan）らのネイチャー（Nature）３７０巻（１
９９４年）の５５８〜５６１ページ］；及び ３．治療される対象で望ましくない過程、例えば、精子成熟、卵の受精などを
促進する。

【００６３】 本明細書で使用する時、「ＭＰ関連疾患」又は「ＭＰ関連疾病」は疾病又は疾
患の生物学的な徴候において；疾患を導く生物学的カスケードにおいて；又は疾
患の症状などにおいて好ましくない又は増加したＭＰ活性を包含するものである
。このＭＰの「関与」には以下が挙げられる： １．疾病又は疾患の生物学的な徴候の「原因」としての望ましくない又は上昇
したＭＰ活性、活性は遺伝的に、感染によって、自己免疫、外傷、生体力学的原
因、生活習慣［例えば肥満］によって又はその他の原因によって活性は上昇する
； ２．疾患又は障害の観察可能な徴候の一部としてのＭＰすなわち、ＭＰ活性の
上昇という点で疾患又は障害が測定可能である。臨床の立場からは、望ましくな
い又は上昇したＭＰレベルは疾患を指しているが、ＭＰが疾患又は障害の「顕著
な特徴」である必要はない；若しくは ３．望ましくない又は上昇したＭＰ活性が、結果として疾患又は障害を生じる
又はそれに関係する生化学的又は細胞性のカスケードの一部である。この点で、
ＭＰ活性の阻害はカスケードを妨害するので、疾患が制御される。

【００６４】 用語「治療」は、本明細書において、最低限、本発明の化合物の投与が哺乳類
の被験者、好ましくはヒトにおける好ましくない又は増加したＭＰ活性に関連し
た疾病を緩和することを意味する。この様に、用語「治療」は：特に哺乳類が疾
病にかかりやすいが、疾病とは診断されていないときの哺乳類におこるＭＰ−媒
介疾病の予防；ＭＰ媒介疾病の阻害；及び／又はＭＰ−媒介疾病の軽減又は後退
を包含する。本発明の方法の好ましくないＭＰ活性に関連した疾病状態の予防に
関する範囲では、用語「予防する」は疾病状態が完全に妨げられることは必要と
されないことは理解されている。（ウェブスター第９大学辞典（Webster's Nint
h Collegiate Dictionary）を参照のこと。）むしろ、本明細書で使用する時、
用語予防は、本発明の化合物の投与が疾病が始まる以前に行われてもよいＭＰ−
関連疾患の疑わしい集団を認定する当業者の能力を言う。本用語は疾病状態が完
全に避けられることを意味するものではない。例えば、変形性関節症（ＯＡ）は
５５歳より高齢のヒトの８０％において、放射線によって検出される関節の変化
を伴う最も一般的なリウマチ様疾病である。ファイフ（Fife）Ｒ．Ｓ．、「変形
性関節炎の短い歴史」、関節炎：診断及び医療／外科的治療技術、Ｒ．Ｗ．モス
コウィッツ（Moskowitz）、Ｄ．Ｓ．ホーウェル（Howell）、Ｖ．Ｍ．ゴールド
バーグ（Goldberg）及びＨ．Ｊ．マンキン（Mankin）編、１１−１４ページ（１
９９２年）。ＯＡの発生を増加させる一般的な危険因子は、関節の外傷性の損傷
である。膝損傷による半月板の外科的な除去は、Ｘ線撮影によって検出できるＯ
Ａの危険性を増大させ及びこの危険性は時間と共に増大する。Ｈ．ロース（Roos
）らの「膝関節半月板切除後の膝の変形性関節症：対応する対照と比較した、２
１年後のＸ線写真の変化における有病性」アルスライテス・リウマトロジー（Ar
thritis Rheum.）４１巻の６８７〜６９３ページ；Ｈ．ロース（Roos）らの「前
部十字靭帯又は半月板に対する傷害後の膝の変形性関節症：時間と年齢の影響」
オステオアルスライテス・カーティラジ（Osteoarthritis Cartilege.）３巻の
２６１〜２６７ページ（１９９５年）。このように、この患者集団は認定が可能
であり及び疾病の進行の前に本発明の化合物の投与を受けるべきである。このよ
うに、かかる個人のＯＡの進行は「予防される」である。

【００６５】 都合のよいことに、多くのＭＰｓは体に均一には分布していない。このように
、多様な組織で発現するＭＰｓの分布はしばしばそれらの組織に特有である。例
えば、関節の組織の分解に影響を与えるメタロプロテアーゼの分布は他の組織に
見られるメタロプロテアーゼの分布と同じではない。活性あるいは効果に必須で
はないが、ある疾病、疾患及び好ましくない状態は、好ましくは体の影響を受け
た組織あるいは範囲に見られる特定のＭＰｓに作用する化合物で治療する。例え
ば、関節（例えば、軟骨細胞）に見られるＭＰに対して高いレベルの親和性及び
阻害を示す化合物は特有でない他の化合物よりそれらに見られる疾病、疾患又は
好ましくない状態の治療に好ましい。 加えて、ある阻害剤はその他のものよりある組織に対して生物学的利用が可能
である。ある組織に対してより生物学的利用が可能であり及びその組織に見られ
る特定のＭＰｓに作用するＭＰ阻害剤の選択によって、疾病、疾患あるいは好ま
しくない状態の特定の治療が提供される。例えば、本発明の化合物は中枢神経系
に浸透するそれらの性能において変化する。この様に、化合物は特に中枢神経系
の外部に見られるＭＰｓに媒介される効果を生成するために選択してもよい。

【００６６】 特定のＭＰの阻害剤の特異性の決定は、その分野における当業者の範囲内であ
る。適切な検査条件を文献に見ることができる。とりわけ、ストロメリシン及び
コラゲナーゼについての検査は既知である。例えば、米国特許４，７４３，５８
７号はカウストン（Cawston）ら、分析生化学（Anal Biochem）（１９７９年）
９９：３４０−３４５の手順を参照している。また、ナイト（Knight）Ｃ．Ｇ．
ら、「マトリックスメタロプロテアーゼの高感度連続検査のための新規なクマリ
ン標識ペプチドＦＥＢＳ（通信）Letters、第２９６巻、２６３〜２６６ページ
（１９９２年）を参照のこと。検査における合成基質の使用がバインガーテン（
Weingarten）Ｈ．ら生化学生物物理研究委員会（１９８４年）１３９：１１８４
−１１８７に記載されている。ＭＰｓによる構造たんぱく質の分解を分析するい
ずれかの標準的な方法がもちろん使用できる。メタロプロテアーゼ活性を阻害す
る本発明の化合物の性能は、もちろん文献に見られる検査、又はそれらの変型に
おいて試験することができる。分離メタロプロテアーゼ酵素が本化合物の活性の
阻害を確認するのに使用でき、又は組織分解の可能な範囲の酵素を含有する粗抽
出物を使用できる。

【００６７】 本発明の化合物は予防又は急性の治療にも有用である。それらは薬剤又は薬理
学の分野における当業者が望むであろういずれかの方法で投与される。投与の好
ましい経路は治療する疾病の状態及び選択する剤形に依存するだろうということ
は当業者に即座に明らかである。全身投与の好ましい経路としては経口又は非経
口投与が挙げられる。 しかし、当業者はＭＰ阻害剤の多くの疾病、疾患あるいは好ましくない状態の
影響を受けた範囲への直接的な投与の利益を即座に認識する。例えば、疾患、傷
害の領域又は外科的外傷（例えば、血管再形成術）、傷跡、火傷（例えば、皮膚
の局所）により影響を受けている領域のような望ましくない状態又は眼及び歯周
の適応にＭＰ阻害剤を直接投与することが有利である。

【００６８】 骨の改変にはＭＰｓが包含されるので、本発明の化合物はプロテーゼのゆるみ
を避けるのに有用である。長期間にわたるプロテーゼの緩みは苦痛を伴い、及び
さらに結果的に骨を損傷し、この様に、代替物を損傷するかもしれないことは当
業界において既知である。プロテーゼなどの代替物として必要なものとしては、
関節代替物（例えば、臀部、ひざ及び肩代替物）、義歯、ブリッジ及び上あご及
び／又は下あごに固定されるプロテーゼを包含する歯科プロテーゼにおけるもの
などが挙げられる。 ＭＰｓはまた、心臓血管系（例えば、うっ血性心不全における）の改変におい
て活性を有する。血管再形成が、予想される長期の機能不全率（時間経過後の再
閉塞）より高い機能不全率を有する理由の１つは、血管の基底膜が「損傷」とし
て身体に認識されるかもしれない反応においてＭＰ活性が望ましくない又は増加
することであるということが提唱されてきた。拡張性心筋症、うっ血性心不全、
アテローム性動脈硬化、プラーク破裂、再還流障害、虚血、慢性閉塞性肺疾患、
血管再形成後の再狭窄及び大動脈瘤などの適応におけるＭＰ活性の調整はいずれ
の他の治療を長期間成功させてもよく、又はそれ自体が治療であってもよい。

【００６９】 皮膚ケアにおいて、ＭＰｓは皮膚の改変又は「転換」に影響を与える。結果と
して、ＭＰｓの調整は、これに限定されないが、しわの修復、紫外線に誘発され
る皮膚損傷の調整及び予防及び修復を包含する皮膚状態の治療を改善する。かか
る治療としては予防的な治療又は生理学的な徴候が明かになる前の治療が挙げら
れる。例えば、ＭＰは紫外線による損傷を予防する暴露前の治療として及び／又
は暴露後の損傷を予防する又は最低限にする暴露の間又は後の治療として適用し
てもよい。加えて、ＭＰｓは表皮水泡、乾癬及びアトピー性皮膚炎など、メタロ
プロテアーゼ活性を包含する異常な転換の結果としての異常な組織に関連する皮
膚疾患及び疾病に影響を与える。本発明の化合物はまた挫創又は例えば、火傷後
の組織の「萎縮」を包含する皮膚の「通常」の損傷の結果を治療するのに有用で
ある。ＭＰ阻害はまた、挫創の予防のため皮膚を包含する外科的な手順において
、及び肢の再装着及び難治性の外科手術（レーザー又は切開のいずれによるもの
でも）などの適用のおいて包含される通常の組織成長の促進において有用である
。

【００７０】 加えて、ＭＰｓは耳硬化症及び／又は骨粗しょう症における骨又は肝硬変及び
繊維肺疾病における特定の器官などのその他の組織の異常な改変を包含する疾患
に関連する。多発性硬化症などと同様に、ＭＰｓは血液脳関門及び／又は神経組
織のミエリン鞘の異常な形成に包含される。このように、ＭＰ活性の調整はかか
る疾病の治療、予防及び制御の方法として使用してもよい。 ＭＰｓはまた、サイトメガロウィルス［ＣＭＶ］；レチニチス；ＨＩＶ及び結
果的なエイズ症候群を包含する多くの感染症に包含されると考えられている。 ＭＰｓは周囲の組織が破壊され、新しい血管が血管繊維症及び血管腫なる過剰
な血管化に関与しているかもしれない。

【００７１】 ＭＰｓは細胞外マトリックスを破壊するので、これらの酵素の阻害剤を受胎調
節、例えば排卵の予防、卵子の細胞外環境への精液の浸透の予防、受精した卵子
の着床の予防及び精子の成熟の予防に使用できることが考えられる。 加えてそれらは未熟分娩及び早産を予防又は防止するのに有用であると考えら
れる。 ＭＰｓは炎症反応及び細胞分裂の過程に関係しているので、当該化合物は炎症
防止剤としても有用であり、炎症性腸疾患、クローン疾患、潰瘍性大腸炎、膵炎
、憩室炎、喘息又は関連肺疾患、慢性関節リウマチ、痛風及びレイター症候群を
包含する炎症が一般的に起こる疾病に有用である。 自己免疫は疾患の原因であり、免疫反応はしばしばＭＰ及び細胞分裂活性を標
的とする。かかる自己免疫疾患の治療におけるＭＰｓの調節は有用な治療方針で
ある。ＭＰ阻害剤は肺紅斑症、強直性脊椎炎及び自己免疫角膜炎を包含する疾患
の治療に使用できる。時おり自己免疫治療の副作用が結果としてＭＰｓに媒介さ
れるその他の状態の悪化をまねき、ここで、ＭＰ阻害剤治療は例えば自己免疫治
療誘発繊維症に有効である。

【００７２】 加えて、肺疾患、気管支炎、肺気腫、嚢包性繊維症、急性呼吸障害症候群（と
りわけ急性反応）を包含するその他の繊維症疾病にこの種の治療が使用される。 Ｍｐｓが外因性薬剤による望ましくない組織の分解に包含される場合、これら
はＭＰ阻害剤で治療できる。例えば、がらがらへびにかまれた時の解毒剤として
、アレルギー性炎症、敗血症及び外傷の治療に水疱予防剤として有効である。加
えて、それらは駆虫薬（例えば、マラリア）及び抗感染薬として有用である。例
えば、ヘルペス、「かぜ」（例えば、ライノウィルス感染）、髄膜炎、肝炎、Ｈ
ＩＶ感染及びエイズを包含するウィルス感染を治療又は予防するのに有用だと考
えられる。 ＭＰ阻害剤はアルツハイマー症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＳＬ）、筋ジストロ
フィー、糖尿病の結果としての又は糖尿病から生じる合併症、とりわけ組織生存
能力の欠失を包含する疾病、凝固、対宿主性移植片病、白血病、カヘキシー、神
経性無食欲病、蛋白尿及びおそらく毛髪成長の制御の治療に有用であると考えら
れている。

【００７３】 ある疾病、状態又は疾患においてＭＰ阻害は好ましい治療方法であると予想さ
れる。かかる疾病、状態又は疾患としては、関節炎（変形性関節炎及び慢性関節
リウマチを包含する）、癌（とりわけ腫瘍成長及び転移の予防又は抑止）、眼疾
患（とりわけ角膜潰瘍、角膜回復の欠失、斑紋変性及び翼状片）及び歯肉疾患（
とりわけ歯周病、および歯肉炎）が挙げられる。 関節炎（変形性関節炎及び慢性関節リウマチを包含する）の治療に好ましい化
合物は、マトリックスメタロプロテアーゼ及び分解メタロプロテアーゼから選択
されるものであるが、これらに限定されない。 癌（とりわけ腫瘍成長及び転移の予防又は抑止）の治療に好ましい化合物は、
好ましくはゲラチナーゼ又はＩＶ型コラゲナーゼを阻害するそれらの化合物であ
るが、これに限定されない。 眼疾患（とりわけ角膜潰瘍、角膜回復の欠失、斑紋変性及び翼状片）の治療に
好ましい化合物は広くメタロプロテアーゼを阻害するそれらの化合物であるが、
これに限定されない。好ましくはこれらの化合物は局所的に、より好ましくはド
ロップ又はジェルとして投与する。 歯肉疾患（とりわけ歯周病、および歯肉炎）の治療に好ましい化合物は好まし
くコラゲナーゼを阻害するそれらの化合物であるが、これに限定されない。

【００７４】 Ｖ．組成物： 本発明の組成物は： （ａ）安全且つ有効な量の本発明の化合物；及び （ｂ）製薬上許容可能なキャリアを含む。 上記の様に、多くの疾病が過剰な及び好ましくないメタロプロテアーゼ活性に
媒介されることが既知である。これらは腫瘍転移、変形性関節炎、慢性関節リウ
マチ、皮膚炎症、潰瘍、特に角膜、感染に対する反応、歯周炎及びその他が包含
される。この様に、本発明の化合物はこの好ましくない活性を包含する状態に関
する治療に有用である。 本発明の化合物は、これらの状態の治療又は予防に使用される医薬品組成物に
配合されることができる。レミントンズ・ファーマシューティカルサイエンス（
Remington's Pharmaceutical Sciences）メルク出版社（Mack Publishing Compa
ny）、米国ペンシルバニア州、イーストン、最新版に開示されているもののよう
な標準的な医薬調製技術が用いられる。

【００７５】 式（Ｉ）化合物の「安全且つ有効な量」は過度の不利な副作用（毒性、刺激又
はアレルギー反応など）のない動物、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト被
験者において活性部位でメタロプロテアーゼを阻害するのに効果的な、本発明の
方法に使用した時妥当な損益比である量である。具体的な「安全且つ有効な量」
は、治療する特別な条件、治療する患者の身体的条件、治療期間、併用療法の性
質（あるとしたら）、使用する特定の剤形、使用するキャリア、それらにおける
式（Ｉ）化合物の溶解度及び組成物の望ましい投与養生法によって明かに変化す
る。 主題化合物に加えて、主題発明の組成物は製薬上許容可能なキャリアを含有す
る。本明細書で使用する時、用語「製薬上許容可能なキャリア」は、動物、好ま
しくは哺乳類、より好ましくはヒトに投与するのに好適な、１つ以上の適合する
固体又は液体の充てん希釈剤又はカプセル化物質を意味する。本明細書で使用す
る時、用語「適合性のある」は、本組成物の医薬品添加剤が、通常の使用状態に
おいてこの化合物の医薬的有効性を実質的に減少するような相互作用がない状態
で、本主題化合物と互いに混ざり合うことができることを意味する。製薬上許容
可能なキャリアはもちろん動物、好ましくは哺乳類、より好ましくは治療するヒ
トへの投与に好適であるように十分に純度が高く及び十分に低毒性でなければな
らない。

【００７６】 製薬上許容可能なキャリア又はそれらの成分として供給できる物質のいくつか
の例としては、ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖；とうもろこし
デンプン及びポテトデンプンなどのデンプン；セルロース及びカルボキシメチル
セルロースナトリウム、エチルセルロース及びメチルセルロースなどの誘導体；
粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸及びステアリン酸マ
グネシウムなどの固体潤滑剤；硫酸カルシウム；ピーナッツオイル、綿実油、ご
ま油、オリーブ油、コーン油及びカカオ油などの植物油；プロピレングリコール
、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどの
ポリオール；アルギン酸；トゥィーン（Tweens）（登録商標）などの乳化剤；ラ
ウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤；着色剤；芳香剤；錠化剤；安定化剤；酸化
防止剤；防腐剤；発熱性物質を含まない水；等張生理食塩水；及びリン酸緩衝液
である。

【００７７】 主題化合物と共に使用される製薬上許容可能なキャリアの選択は、基本的には
該化合物が投与される方法によって決定される。 もし主題化合物を注射するなら、好ましい製薬上許容可能なキャリアは血液適
合性懸濁剤を伴う滅菌された生理食塩水で、そのｐＨは約７．４に調整する。 特に、全身投与のための製薬上許容可能なキャリアとしては、糖類、デンプン
類、セルロース及びその誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植
物油、合成油、ポリオール類、アルギン酸、リン酸緩衝液、乳化剤、等張生理食
塩水及び発熱性物質を含まない水が挙げられる。非経口投与に好ましいキャリア
としては、プロピレングリコール、エチルオレエート、ピロリドン、エタノール
及びゴマ油が挙げられる。非経口投与用組成物において、製薬上許容可能なキャ
リアは、好ましくは全組成物の重量の少なくとも約９０％を占める。 本発明の組成物は、好ましくは、単位剤形で提供される。本明細書で使用する
時、「単位剤形」は優れた医療の実行において１回の投薬で、動物、好ましくは
哺乳類、より好ましくはヒト被験者に対する好適な量の式（Ｉ）の化合物含有す
る本発明の組成物である。これらの組成物は好ましくは約５ｍｇ（ミリグラム）
から約１０００ｍｇ、より好ましくは約１０ｍｇから約５００ｍｇ、より好まし
くは約１０から約３００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有する。

【００７８】 本発明の組成物は、（例えば）経口投与、直腸投与、局所適用、経鼻投与、眼
球投与又は非経口投与に好適な多様な形態のいずれであってよい。所望される投
与の個々の経路によって、当業界で周知の製薬上許容可能なキャリアを使用して
もよい。これらキャリアとしては、固体又は液体の充てん剤、希釈剤、ヒドロト
ロープ、界面活性剤及びカプセル化物質が挙げられる。式（Ｉ）の化合物の阻害
活性を実質的に妨げない、任意の薬学的活性物質を包含してもよい。式（Ｉ）の
化合物と共に使用されるキャリアの量は、式（Ｉ）の化合物の単位投与量当りの
投与について、物質の実質量を提供するのに十分である。本発明の方法において
有用な剤形を製造する技術及び組成物は、以下の参考書に記載されており、全て
を参考として本明細書に組み入れる：現代薬学（Modern Pharmaceutics）、第９
及び１０節、バンカー（Banker）及びローズ（Rhodes）著、（１９７９）；リー
ベルマン（Lieberman）ら、薬学的剤形：錠剤（Pharmaceutical Dosage Forms：
Tablets）（１９８１）；及び、アンセル（Ansel）、薬学的剤形概論（Introduc
tion to Pharmaceutical Dosage Forms）、第２版、（１９７６）。

【００７９】 錠剤、カプセル、顆粒剤及びバルクの散剤等の固体形態などの、種々の経口投
与剤形を用いることができる。これらの経口投与の形態は、安全かつ有効な量、
通常少なくとも約５％、及び好ましくは約２５％から約５０％の式（Ｉ）の化合
物を含む。錠剤は、好適な結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、芳香剤、
流動誘発剤及び融解剤を含有し、圧縮、錠剤微粉化、腸溶コーティング、糖コー
ティング、フィルムコーティング又は繰り返し（multiple）圧縮することが可能
である。液体経口投与剤形としては、好適な溶剤、保存剤、乳化剤、懸濁剤、希
釈剤、甘味料、溶融剤、着色剤及び芳香剤を含有する水溶液、エマルション、懸
濁液、非気泡性顆粒液から再構築される溶液及び／又は懸濁液及び気泡性顆粒か
ら再構築される気泡性製剤が挙げられる。

【００８０】 経口投与用の単位剤形の調製に好適な、製薬上許容可能なキャリアは、当業界
で周知である。錠剤は、典型的には、不活性希釈剤として、炭酸カルシウム、炭
酸ナトリウム、マンニトール、乳糖及びセルロース等の従来の製薬上適合する補
助剤；デンプン、ゼラチン及びショ糖等の結合剤；デンプン、アルギン酸及びク
ロスカルメロース等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びタ
ルク等の滑沢剤を含む。粉体混合物の流動特性を改良するために、二酸化ケイ素
等の直打用滑沢剤を用いることができる。外観のために、ＦＤ＆Ｃ染料等の着色
剤を添加することができる。チュワブル錠には、アスパルテーム、サッカリン、
メントール、ペパーミント及びフルーツフレバー等の甘味料及び芳香剤が有用な
補助剤である。カプセルは典型的には上記で開示された１つ以上の固体希釈剤を
含む。キャリア成分の選択は、味、コスト及び保存安定性のような二次的な考慮
に依存し、これらは主題発明の目的に決定的ではなく、当業者は容易に選択する
ことができる。

【００８１】 経口投与組成物としては液体溶液、エマルション、懸濁液及びその他が挙げら
れる。このような組成物の製造に好適な製薬上許容可能なキャリアは、当業界に
おいて周知である。シロップ剤、エリキシル剤、エマルション及び懸濁剤のキャ
リアの代表的成分としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール
、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトール及び水が挙げられる
。懸濁液に用いる代表的な懸濁剤としては、メチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、アビセル“ＲＣ−５９１、トラガカント及びアルギン
酸ナトリウムが挙げられ；代表的な防腐剤としては、メチルパラベン及び安息香
酸ナトリウムが挙げられる。経口投与液状組成物は、上記に開示した甘味料、芳
香剤及び着色剤等の１つ以上の成分も含んでいてもよい。

【００８２】 このような組成物はまた、従来の方法でコーティングされていてもよく、代表
的には、主題化合物が所望の局所適用の付近の消化管内で、又は所望の作用を及
ぼす種々の時間に放出されるような、ｐＨ又は時間依存性コーティングでコーテ
ィングされていてもよい。このような剤形としては、代表的には、１つ以上の、
セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、ユードラギット（
Eudragit）コーティング剤、ワックス類及びセラックが挙げられるが、これらに
限定されない。 主題発明の組成物は任意に他の薬剤活性物質を包含してもよい。

【００８３】 主題化合物を全身送達するのに有用な、その他の組成物としては、舌下、バッ
カル及び鼻腔用の剤形が挙げられる。このような組成物は、代表的には、ショ糖
、ソルビトール及びマンニトール等の可溶性充てん剤物質；及びアラビアゴム、
微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチル
セルロース等の結合剤を、１種以上含む。上記に開示した直打用滑沢剤、滑沢剤
、甘味料、着色剤、酸化防止剤及び芳香剤も包含されていてもよい。 本発明の組成物は、例えば被験者の表皮又は上皮組織への組成物の直接的な塗
布又は拡散によって、又は経皮的に「貼付剤」によって、患者に局所的に投与す
ることもできる。かかる組成物としては、例えばローション、クリーム、溶液、
ジェル及び固体が挙げられる。これらの局所的な組成物は、好ましくは安全かつ
有効な量、通常少なくとも約０．１％、及び好ましくは約１％から約５％の式（
Ｉ）の化合物を含む。局所的な投与に好適なキャリアは好ましくは連続的なフィ
ルムのように皮膚の部位に残存し、及び発汗や水中への浸漬で剥がれない。一般
的に、キャリアは特性において有機性であり及び式（Ｉ）の化合物を分散又は溶
解することができる。キャリアは製薬上許容可能な皮膚軟化剤、乳化剤、増粘剤
、溶媒及びその他を包含してもよい。

【００８４】 ＶＩ．投与方法： 本発明は安全且つ有効な量の式（Ｉ）の化合物の被験者への投与により、ヒト
又は他の動物の被験者における過剰な又は望ましくないメタロプロテアーゼに関
連した疾患の治療又は予防法を提供する。本明細書で使用する時。「過剰な又は
望ましくないメタロプロテアーゼに関連した疾患」はたんぱく質マトリックスの
分解に特徴付けられるいずれかの疾患である。本発明の方法は上記疾患の治療又
は予防に有用である。 本発明の組成物は局所的又は全身的に投与することができる。全身適用は身体
の組織への式（Ｉ）の化合物のいずれかの導入法、例えば、関節内（とりわけ慢
性関節リウマチの治療において）、包膜内、硬膜外、筋内、経皮、静脈内、腹膜
内、皮下、舌下、直腸及び経口投与を包含する。本発明の式（Ｉ）の化合物は好
ましくは経口投与される。

【００８５】 投与する阻害剤の特定の投与量、並びに治療期間及び治療が局所であるか又は
全身であるかということは、相互に依存する。投与及び治療養生法は使用する特
定の式（Ｉ）の化合物、治療の方針、阻害するメタロプロテアーゼの部位におい
て最小阻害濃度に達する式（Ｉ）の化合物の性能、被験者の個人的性状（体重な
ど）、治療法の遵守及び治療のいずれかの副作用の存在及び重篤さなどの因子に
依存するだろう。 典型的には、成人（体重およそ７０キログラム）には、式（Ｉ）の化合物を、
１日当たり約５ｍｇから約３０００ｍｇ、より好ましくは約５ｍｇから約１００
０ｍｇ、より好ましくは約１０ｍｇから約１００ｍｇ、全身投与する。７０これ
らの投与量範囲は単なる例であり、一日の投与量は上に列挙した要因によって調
節可能であることが理解される。

【００８６】 慢性関節リウマチの治療用の好ましい投与法は経口投与又は関節内の注射によ
る非経口投与である。当業界で既知であり及び実行されている様に非経口投与の
ための全ての処方は無菌でなければならない。哺乳類、とりわけヒト（およそ体
重７０キログラムと仮定する）には約１０ｍｇから約１０００ｍｇの個々の投与
が好ましい。 全身投与の好ましい方法は経口投与である。約１０ｍｇから約１０００ｍｇ、
好ましくは約１０ｍｇから約３００ｍｇの個々の投与が好ましい。

【００８７】 局所投与を全身に式（Ｉ）の化合物を送達するのに、又は被験者を局所的に治
療するのに使用できる。局所投与する式（Ｉ）の化合物の量は皮膚の感応性、治
療する組織の種類及び位置、投与する組成物及びキャリア（あるならば）、投与
する特定の式（Ｉ）化合物、並びに治療する特定の疾患及び全身（局所と区別す
るように）効果が望まれる範囲に依存する。 本発明の阻害剤は標的配位子を使用することによって、メタロプロテアーゼが
蓄積される特定の局所を目標とすることができる。例えば、腫瘍に含有されるメ
タロプロテアーゼに阻害剤を集中させるために、阻害剤は一般的に免疫毒素の調
製において理解されているような腫瘍マーカーと免疫反応性である抗体又はそれ
らのフラグメントと結合させる。標的配位子は腫瘍に存在する受容体に好適な配
位子であることもできる。特に目的組織のマーカーと反応するいずれの標的配位
子も使用できる。本発明の化合物の標的配位子との結合法は周知であり及びキャ
リアとの結合に関する以下に記載する方法と同様である。抱合体は上記の様に処
方及び投与される。

【００８８】 局所的な状態に対してはでは局所投与が好ましい。例えば、角膜潰瘍の治療の
ための影響を受けた眼への直接的な適用には、目薬又はエアゾールなどの処方を
使用してもよい。角膜の治療用に、本発明の組成物をジェル、滴剤又は軟膏とし
て処方することができ、又はコラーゲン又は親水性ポリマー保護物に混合するこ
とができる。本物質はコンタクトレンズ又は貯蔵器官又は副結膜処方として挿入
することができる。皮膚の炎症の治療において、当該化合物はジェル、ペースト
、膏薬又は軟膏として局部的及び局所的に適用する。口腔の疾病の治療において
、当該化合物はジェル、ペースト、うがい薬又は移植組織として局所に適用して
もよい。治療の方法はこのように状態の特性を考慮し及びいずれかの選択した経
路に好適な処方を当業界で利用できる。

【００８９】 前述のすべてにおいて、当然、本発明の化合物は単体又は混合物として投与す
ることができ、その組成物は更に適応症にふさわしいその他の薬剤又は溶媒を含
み得る。 本発明のいくつかの化合物は細菌性メタロプロテアーゼを阻害する。ある細菌
性メタロプロテアーゼは阻害剤の立体化学にあまり依存しないかもしれない、と
ころが、哺乳類プロテアーゼを不活性化するそれらの性能においてジアステレオ
マー間で実質的な差が見られる。このように、哺乳類及び細菌性酵素を区別する
のに活性のこのパターンが使用できる。

【００９０】 （実施例） ＶＩＩ．実施例−化合物の調製 以下の略語を本明細書で使用する：

【００９１】

【表１】

【００９２】 化合物の実施例を例示するのに使用したＲ基は式（Ｉ）の多様な部分を記載す
るために使用したそれぞれのＲ基と相関関係はない。すなわち、例えば、発明の
概要の項及び詳細な説明の第ＩＩ項における式（Ｉ）を記載するのに用いたＲ¹
、Ｒ²及びＲ³は、この第ＶＩＩ項のＲ¹、Ｒ²、及びＲ³としての同一部分を表す
のではない。

【００９３】 （実施例１〜２３） 以下の部分構造及び表は、実施例１〜２３で記載される手順に従って作製され
た化合物の構造を示す。このような化合物では、式（Ｉ）を参照して、Ａはシク
ロヘキサンであり、Ｒ¹は−ＯＨであり、ｎ＝０である。

【００９４】

【化１９】

【００９５】

【表２】

【００９６】

【表３】

【００９７】 （実施例１） Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ルアミノ｝−（４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル）−酢酸の調製 ａ．（Ｒ）−Ｎ−（４−ヒドロキシシクロヘックス−１−イル）−アミノ酢酸
：１０ｍＬの５０％ＮａＯＨ及び２５ｇのラネーニッケルの存在下、１８０ｍＬ
の水に出発物質、Ｄ−４−ヒドロキシフェニルグリシン（１０ｇ、５９．８ミリ
モル）を入れる。８０℃にて３日間、約１００ｐｓｉの水素で混合物を加圧し、
セライトを通してろ過し、最初の容量の約半分まで濃縮する。 ｂ．メチル（Ｒ）−Ｎ｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−
イル］−スルホニル｝−アミノ−（４−ヒドロキシ−シクロヘックス−１−イル
）−酢酸：粗アミノ酸１ａ溶液を１００ｍＬのジオキサン及び１０ｍＬのトリエ
チルアミンで希釈し、［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル
］−スルホニルクロリド（１８．６ｇ、６５．８ミリモル）で処理する。得られ
た溶液を１２時間撹拌し、次いで最初の容積の約半分に濃縮し、濃ＨＣｌにて酸
性化する。得られた白色の沈殿物を水で洗浄し、フィルタ上で乾燥する。次いで
この物質を１５０ｍＬのメタノールに入れ、１２ｍＬの塩化チオニルで処理し、
１６時間撹拌し、濃縮して乾燥する。粗物質をＥｔＯＡｃを用いたクロマトグラ
フィーよって精製し、白色の固形物として所望の物質を得る。 ｃ．エステル１ｂ（１７０ｍｇ、０．３９ミリモル）を２００ｍｇのＫＯＨで
処理した１ｍＬの水とともに１０ｍＬのメタノールに入れる。得られた混合物を
１６時間撹拌し、濃縮して乾燥する。残留物をＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣｌの間で
分画する。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過して蒸発させ
る。固体の残留物をＥｔＯＡｃ：ヘキサンから再結晶して、白色の固形物として
表題の酸を得る。

【００９８】 （実施例２） （Ｒ）−Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−
スルホニル｝−アミノ−（１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデック−９
−イル）−酢酸の調製 ａ．メチル（Ｒ）−Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４
−イル］−スルホニル｝−アミノ−（４−オキソシクロヘックス−１−イル）−
アセテート：出発物質、アルコール１ｂ（３．８ｇ、８．７８ミリモル）を２０
０ｍＬのアセトンに入れ、ジョーンズ試薬（２．５ｍＬ、８Ｍ、２２ミリモル）
で滴下処理する。得られた溶液を３時間撹拌し、次いで１０ｍＬのイソプロピル
アルコールで反応を止める。得られたスラリーをＥｔＯＡｃを用いシリカ栓を介
してろ過し、白色の固形物として所望の化合物を得る。 ｂ．メチル（Ｒ）−Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４
−イル］−スルホニル｝−アミノ−（１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウン
デック−９−イル）−アセテート：出発物質、ケトン２ａ（３４３ｍｇ、０．８
０ミリモル）を２５ｍＬのベンゼンに入れ、触媒のパラ−トルエンスルホン酸及
び活性化した４Åのモレキュラーシーブの存在下、１，３−プロパンジオール（
０．１３ｍＬ、１．６ミリモル）で処理する。混合物を１６時間還流し、セライ
トを通してろ過し、蒸発させる。ヘキサン：ＥＴＯＡｃ（１：１）を用いたフラ
ッシュシリカにて残留物を精製し、無色の油状物を得る。 ｃ．エステル２ｂ（２８ｍｇ、０．０５８ミリモル）をメタノール：水（１０
：０）１ｍＬに入れ、ＫＯＨ（５９ｍｇ、１．０５ミリモル）で処理する。得ら
れた混合物を１６時間撹拌し、濃縮して乾燥する。残留物をＥｔＯＡｃに入れ、
１ＮのＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過して蒸発し、白色の固形物
を得る。

【００９９】 （実施例３） （Ｒ）−Ｎ−｛［４’−ブロモ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−ス
ルホニル｝−アミノ−（１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデック−９−
イル）−酢酸の調製 ａ．メチル（Ｒ）−Ｎ−｛［４’−ブロモ−（１，１’−ビフェニル）−４−
イル］−スルホニル｝−アミノ−（４−ヒドロキシ−シクロヘックス−１−イル
）−アセテート：化合物１ｂについて記載されるように、出発物質、グリシン１
ａを［４’−ブロモ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニルクロ
リドとカップリングさせる。 ｂ．化合物２ａ〜ｃの反応の手順によって記載されるように出発物質、アルコ
ール３ｂを表題の酸に進める。

【０１００】 （実施例４） （１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デック−８−イル）−Ｎ−｛［４’−
メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル｝−アミノ−酢
酸の調製

【０１０１】 a．Ｎ−ベンジロキシカルボニルアミノ−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．
５］デック−８−イリデン）−酢酸メチルエステル：０℃に冷却した１，４−ジ
オキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オン（１．５６ｇ）及びベンジロキシカ
ルボニルアミノ−（ジメトキシ−ホスホリル）−酢酸メチルエステル（３．３１
ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、ジアザビシクロウンデカン（１．８
２ｇ）を滴下する。結果的な混合物を室温で５日間攪拌する。溶媒を減圧下で除
去し及び混合物をＥｔＯＡｃに溶解する。有機抽出物を水、続いて食塩水で洗浄
し、その後乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）する。溶媒の蒸発後得られる粗生成物を３／２へ
キサン／ＥｔＯＡｃを使用したシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し、白
色固体として所望の生成物を提供する。 ｂ．アミノ−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デック−８−イル）−酢
酸メチルエステル：出発物質の保護されたアミン４ａ（１．８１ｇ）をメタノー
ル（２０ｍＬ）に溶解し、炭素（２００ｍｇ）上の１０％のパラジウムを加える
。フラスコに水素を流し及び反応混合物を室温で１２時間攪拌する。反応混合物
をセライト栓で濾過し及び溶媒を減圧下で蒸発させ、精製しないで以下の反応に
使用する所望の生成物を与える。 ｃ．メチル（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デック−８−イル）−Ｎ−
｛［４’−メトキシ−（１、１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル｝−
アミノ−アセテート：出発物質のアミン４ｂ［（５７２ｍｇ）のジクロロメタン
（１０ｍＬ））溶液にトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加え、次いで４’−メ
トキシ−ビフェニル−４−スルホニルクロリド（８５０ｍｇ）を加える。反応混
合物を室温で一晩攪拌し、１Ｎ塩酸、水、５％重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩
水で順番に洗浄し、その後乾燥する（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶媒の蒸発後得られる粗生
成物を３／２へキサン／ＥｔＯＡｃを使用したシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーで精製し、無色の固体として所望の生成物を提供する。 ｄ．エステル４ｃ（３９０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の溶液に
５０％の水酸化ナトリウム（１．０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌
する。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し及び１Ｎ塩酸、水、食
塩水で次々に洗浄し、その後乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）する。溶媒の蒸発後、得られた
粗生成物をメタノール／水から再結晶し、白色の固形物として表題の酸を得る。

【０１０２】 （実施例５） ［スピロ−（１，３−ベンゾジオキソール−２，１’−シクロヘックス−４’
−イル］−N−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−
スルホニル｝−アミノ−酢酸の調製 化合物２ｂについて記載されるように、出発物質、ケトン２ａを１，２−ヒド
ロキシベンゼンと縮合し、次いで化合物２ｃについて記載されるように加水分解
する。

【０１０３】 （実施例６） ２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デック−８−イル）−２Ｎ−｛［
４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル｝−アミ
ノ−プロピオン酸の調製

【０１０４】 ａ．メチル２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デック−８−イル）−
２Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ル｝−アミノプロピオン酸。スルホンアミド４ｃ（３ｇ、６．３ミリモル）を２
０ｍＬのＴＨＦに入れ、−７８℃まで冷却し、カニューレを介してリチウムジイ
ソプロピルアミド（１０ｍＬ、ＴＨＦ中で１．５７Ｍ、１５．７ミリモル）の溶
液を滴下処理する。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで−１０℃
まで１０分間加温し、再び−７８℃に冷却する。ヨウ化メチル（３．９ｍＬ、６
０．３ミリモル）を加え、得られた溶液を１時間撹拌し、次いで１５分間−１０
℃に加温し、飽和ＮＨ₄Ｃｌによって反応を止める。次いでこの混合物を水とＥ
ｔＯＡｃの間で分画する。集めた有機層を食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ₄上
で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗物質を逆相ＨＰＬＣによって精製し、所望の
物質を得る。 ｂ．出発物質のエステル５ａ（３００ｍｇ、０．６２ミリモル）をヨウ化リチ
ウム（８３０ｍｇ、６．２ミリモル）の存在下１０ｍＬのピリジンに入れ、１６
時間還流する。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌで３回、食
塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、粗固形物を得
、それをヘキサン：ＥｔＯＡｃから再結晶する。

【０１０５】 （実施例７） ２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デック−８−イル）−２Ｎ−｛［
４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル｝−アミ
ノペント−４−エノン酸の調製 出発物質のスルホンアミド４ｃを臭化アリルでアルキル化し、化合物６ａ〜ｂ
について加水分解し、表題の酸を得る。

【０１０６】 （実施例８） Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ルアミノ｝−［４−（Ｎ−ベンジル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イル］−
酢酸の調製

【０１０７】 ａ．メチル（Ｒ）−Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４
−イル］−スルホニル｝−アミノ−［４−（Ｎ−ベンジル−アミノ）−シクロヘ
ックス−１−イル］−アセテート：ケトン２ｃ（１．５ｇ、３．４７ミリモル）
を１０ｍＬのメタノールに入れ、それをＨＯＡｃ／ＮａＯＡｃにより緩衝し、ベ
ンジルアミン（０．３５ｍＬ、３．２ミリモル）及びＮａＣＮＢＨ₃（２１８ｍ
ｇ、３．４７ミリモル）で処理する。得られた溶液を１６時間撹拌し、次いで５
％のＮａ₂ＣＯ₃とＥｔＯＡｃの間で分画する。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ₄上で乾燥し、ろ過して蒸発させる。残留物をＥｔＯＡｃによりフラッシュシ
リカ上で精製してジアステレオマーの２：１混合物として所望の化合物を得る。 ｂ．出発物質のエステル８ａ（３００ｍｇ、０．５７）をメタノール：水（１
０：１）１０ｍＬに入れ、ＫＯＨ（６００ｍｇ、１０．４ミリモル）で処理し、
２日間撹拌し、蒸発させ、ＥｔＯＡｃと１ＮのＨＣｌの間で分画する。界面に白
色の固形物が形成され、それをろ過して減圧下で乾燥し、白色の固形物として表
題の酸を得る。

【０１０８】 （実施例９） Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ルアミノ｝−［４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−アセチアミノ）−シクロヘキサン−１
−イル］−酢酸の調製 ａ．メチル（Ｒ）−Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４
−イル］−スルホニル｝−アミノ−［４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−アセチアミノ）
−シクロヘックス−１−イル］−アセテート：出発物質のベンジルアミン８ａ（
５００ｍｇ、０．９６ミリモル）を０．３ｍＬのＮＥｔ₃の存在下、２ｍＬのＣ
Ｈ₂Ｃｌ₂に入れ、塩化アセチル（０．０８ｍＬ、１．１５ミリモル）で処理し、
得られた溶液を３時間撹拌し、１ＮのＨＣｌとＥｔＯＡｃの間で分画する。有機
層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥しろ過し、蒸発させて固形物を得、そ
れをヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：７）でフラッシュシリカ上で精製して白色の固
形物を得る。 ｂ．化合物４ｄについて記載されたようにエステル９ａを加水分解する。

【０１０９】 （実施例１０） Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ルアミノ｝−［４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）−シクロヘ
ックス−１−イル］−酢酸の調製 出発物質のベンジルアミン８ａを塩化メタンスルホニルとカップリングさせ、
化合物８ａ〜ｂについて記載されたように加水分解する。

【０１１０】 （実施例１１） Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ルアミノ｝−（４−Ｎ−メトキシメチルアセチルアミノ−シクロヘキサン−１−
イル）−酢酸の調製 ａ．Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スル
ホニルアミノ｝−（４−Ｎ−アミノ−シクロヘキサン−１−イル）−酢酸：出発
物質のベンジルアミン８ａ（１．６ｇ、３．１ミリモル）をパールマンの触媒６
００ｍｇの存在下、５０ｍＬのメタノールに入れ、４５ｐｓｉの水素の加圧下、
３日間振盪する。次いで混合物を窒素により掃流し、セライトのパッドを通して
ろ過し、蒸発させて、固形物を得、精製することなく先に進める。 ｂ．出発物質のアミン１１ａを塩化３−メトキシプロパニルとカップリングさ
せ、化合物９ａ〜ｂについて記載されるように加水分解する。

【０１１１】 （実施例１２） Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ルアミノ｝−（４−Ｎ−メトキシメチルアセチル−Ｎ−メチルアミノ−シクロヘ
キサン−１−イル）−酢酸 ａ．メチルＮ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］
−スルホニルアミノ｝−（４−Ｎ−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イル）
−アセテート：化合物８ａについて記載されたようにケトン２ｃをメチルアミン
と縮合する。 ｂ．出発物質のアミン１２ａを塩化メトキシプロパニルとカップリングさせ、
化合物９ａ〜ｂについて記載されたように加水分解する。

【０１１２】 （実施例１３） Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ルアミノ｝−（４−Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イ
ル）−酢酸 メチルアミン１２ａをアシル化し、化合物９ａ〜ｂについて記載されたように
加水分解して表題の酸を得る。

【０１１３】 （実施例１４） Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ルアミノ｝−（４−Ｎ−ジメチルアセチル−Ｎ−メチル−アミノシクロヘキサン
−１−イル）−酢酸 メチルアミン１２ａをアシル化し、化合物９ａ〜ｂについて記載されたように
加水分解して表題の酸を得る。

【０１１４】 （実施例１５） Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ルアミノ｝−［４−（モルフォリン−１Ｎ−イル）−シクロヘキサン−１−イル
］−酢酸の調製 ａ．メチルＮ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］
−スルホニルアミノ｝−［４−（モルフォリン−１Ｎ−イル）−シクロヘキサン
−１−イル］−アセテート：遊離のアミン２ｃ（４３０ｍｇ、０．９９ミリモル
）を１ｍＬのトリエチルアミンの存在下、５ｍＬのジメチルホルムアミドに入れ
、ブロモエチルエーテル（０．１５ｍＬ、１．２ミリモル）で処理し、６０℃に
１６時間加熱する。得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、５％のＮａ₂ＣＯ₃で３
回、食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過して蒸発させる。ＥｔＯ
Ａｃによりフラッシュシリカ上で残留物を精製して白色の固形物を得る。 ｂ．モルホリン１５ａ（２９７ｍｇ、０．５９ミリモル）を３ｍＬのＭｅＯＨ
：ＴＨＦ（１：１に入れ）、５０％のＮａＯＨ５滴で処理し、３時間撹拌し、濃
縮して乾燥する。残留物を水に入れ、先ず水、次いで水：ＣＨ₃ＣＮ（１：１）
により逆相シリカの栓を通してろ過する。水：ＣＨ₃ＣＮ分画を蒸発させて乾燥
し、白色の固形物として表題の酸を得る。

【０１１５】 （実施例１６） Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ルアミノ｝−［４−（モルフォリン−１Ｎ−イル）−シクロヘキサン−１−イル
］−プロピオン酸の調製 化合物６ａについて記載されたように出発物質、モルホリン１５ａをメチル化
し、次いで化合物１５ｂについて記載されたように加水分解する。

【０１１６】 （実施例１７） Ｎ−｛［４’−ブロモ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル
アミノ｝−［４−（モルフォリン−１Ｎ−イル）−シクロヘキサン−１−イル］
−酢酸の調製 化合物４ｃについて記載されたように出発物質の遊離のアミン４ｂを［４’−
ブロモ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニルクロリドとカップ
リングさせ、化合物１５ｂについて記載されたように表題の酸に進める。

【０１１７】 （実施例１８） Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ルアミノ｝−［４−（２−オキソピロリジン−１Ｎ−イル）−シクロヘキサン−
１−イル］−酢酸の調製 ａ．メチルＮ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］
−スルホニルアミノ｝−［４−（モルフォリン−１Ｎ−イル）−シクロヘキサン
−１−イル］−アセテート：遊離のアミン１１ａ（１．１３ｇ、２．６ミリモル
）を２ｍＬのトリエチルアミンの存在下、１０ｍＬのジメチルホルムアミドに入
れ、塩化４−ブロモブタニル（０．３６ｍＬ、３．１ミリモル）で処理し、１６
時間撹拌する。次いで得られた溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌ及び食
塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過して蒸発させる。ヘキサン：ＥＴＯ
Ａ ｃ（１：４）でフラッシュシリカ上にて残留物を精製し、固形物を得る。 ｂ．化合物４ｄについて記載されたようにラクタム１８ａを加水分解して、白
色の固形物として表題の酸を得る。

【０１１８】 （実施例１９） Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ルアミノ｝−［４−（２−オキソモルフォリン−１Ｎ−イル）−シクロヘキサン
−１−イル］−酢酸の調製 ａ．メチルＮ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］
−スルホニルアミノ｝−［４−（２−ヒドロキシエチル−アミノ）−シクロヘキ
サン−１−イル］−アセテート：化合物８ａについて記載されるように遊離のア
ミン１１ａ（９３８ｍｇ、２．３５ミリモル）をグリコールアルデヒドダイマー
によってアルキル化して固形物を得、精製せずに先に進める。 ｂ．メチルＮ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］
−スルホニルアミノ｝−［４−（２−オキソモルフォリン−１Ｎ−イル）−シク
ロヘキサン−１−イル］−アセテート：化合物９ａについて記載されるようにア
ミン１９ａ（７４５ｍｇ、１．６８ミリモル）をＤＭＦ中の臭化ブロモアセチル
でアシル化する。反応混合物を３時間６５℃に加熱して環化を達成し、後処理及
び精製の後、所望のオキソモルフォリンを得る。 ｃ．化合物４ｄについて記載されたようにラクタム１８ａを加水分解して、白
色の固形物として表題の酸を得る。

【０１１９】 （実施例２０） Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１、１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ルアミノ｝−［４−（３Ｎ−メチルヒダントイン−１Ｎ−イル）−シクロヘキサ
ン−１−イル］−酢酸の調製

【０１２０】 ａ．メチルＮ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］
−スルホニルアミノ｝−［４−（Ｎ−ｂｏｃ−アミノ−アセチル）−アミノシク
ロヘキサン−１−イル］−アセテート：アミン１１ａ（２ｇ、４．６ミリモル）
をＮ−ｂｏｃ−サルコシン（１．１４ｇ、６．０ミリモル）及び６０ｍｇの４−
ジメチルアミノピリジンの存在下、０℃にて６ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂に入れ、ジクロ
ロヘキシルカルボジイミン（１．２４ｇ、６．０ミリモル）で処理する。得られ
た溶液を０℃にて５分間、次いで室温にて２日間撹拌し、ＥｔＯＡｃにて希釈し
、希ＮａＨＣＯ₃にて洗浄し、食塩水にて洗浄し、ＭｇＳＯ₄上にて乾燥し、ろ過
して蒸発させる。ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュシリカ上で粗物質をクロマト分
画し、所望の物質を得る。 ｂ．メチルＮ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］
−スルホニルアミノ｝−［４−（３Ｎ−メチルヒダントイン−１Ｎ−イル）−シ
クロヘキサン−１−イル］−アセテート：アミン２０ａ（２．１ｇ、３．５ミリ
モル）を２５ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂に入れ、５ｍＬのトリフルオロアセテートで処理
する。得られた溶液を１時間撹拌し、蒸発させて乾燥する。５ｍＬのＥｔ₃Ｎの
存在下、残留物を２０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂に入れ、カルボニルジイミダゾール（１
．２ｇ、７．２ミリモル）で処理する。得られた溶液を１６時間室温にて撹拌し
、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌで洗浄し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ₄上で乾燥し、ろ過して蒸発させる。ＥｔＯＡｃによるフラッシュシリカ上で
残留物をクロマト分画し、所望の物質を得る。 ｃ．化合物４ｄについて記載されたようにヒダントイン２０ｂを加水分解して
、白色の固形物として表題の酸を得る。

【０１２１】 （実施例２１） Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ルアミノ｝−［４−（オキサゾリジン−２−オン−３Ｎ−イル）−シクロヘキサ
ン−１−イル］−酢酸の調製 ａ．メチルＮ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］
−スルホニルアミノ｝−［（２−ヒドロキシエチル）−アミノシクロヘキサン−
１−イル］−アセテート：化合物８ａについて記載されたようにケトン２ａをエ
タノールアミンと縮合する。 ｂ．メチルＮ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］
−スルホニルアミノ｝−［４−（オキサゾリジン−２−オン−３Ｎ−イル）−シ
クロヘキサン−１−イル］−アセテート：ヒドロキシアミン２１ａ（１ｇ、２．
１ミリモル）を３ｍＬのＮＥｔ₃の存在下、２０ｍＬのトルエンに入れ、カルボ
ニルジイミダゾール（３７５ｍｇ、２．３ミリモル）で処理し、室温にて１６時
間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃに入れ、１ＮのＨＣｌで洗浄し、食塩水で洗浄
し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過して蒸発させる。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２：
１から１：３）によりフラッシュシリカを介して混合物をクロマト分画し、所望
の物質の２つのジアステレオマーを得る。 ｃ．化合物４ｄについて記載されたようにエステル２１ｂを加水分解して、白
色の固形物として表題の酸を得る。

【０１２２】 （実施例２２） Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ルアミノ｝−［４−（［１，３］−オキサジナン−２−オン−３Ｎ−イル）−シ
クロヘキサン−１−イル］−酢酸の調製 化合物８ａについて記載されたようにケトン２ａを３−プロパノールアミンと
縮合し、次いで化合物２１ｂ〜ｃについて記載されたように表題の酸に進める。

【０１２３】 （実施例２３） Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ルアミノ｝−［４−（γ−スルタム−１Ｎ−イル）−シクロヘキサン−１−イル
］−酢酸の調製 化合物１８ａについて記載されたように、出発物質、アミン１１ａを３−ブロ
モプロパンスルホニルクロリドとカップリングさせ、次いで化合物４ｄについて
記載されるように加水分解する。

【０１２４】 （実施例２４〜３５） 以下の部分構造及び表は、実施例２４〜３５で記載される手順に従って作製さ
れた化合物の構造を示すこのような化合物では、式（Ｉ）を参照して、Ａはシク
ロヘキサンであり、Ｒ¹は−ＯＨであり、ｎ＝０である。

【０１２５】

【化２０】

【０１２６】

【表４】

【０１２７】

【表５】

【０１２８】 （実施例２４） Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ル｝−アミノ−（３−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル）−酢酸の調製 ａ．メチルグリシネートベンゾフェノン：出発物質、グリシンメチルエステル
塩酸塩（２０．２ｇ、１６１ミリモル）を室温にてＮ₂のもと、２５０ｍＬのＣ
Ｈ₂Ｃｌ₂に入れ、ベンゾフェノンイミン（２９．２ｇ、１６１ミリモル）で処理
する。得られた不均一な混合物を一晩激しく撹拌し、次いでガラス製のフリット
を介してろ過し、アンモニウム塩を除く。ろ過物を蒸発させて乾燥し、０℃で結
晶化する所望の物質を黄色の油状物として得る。さらに精製する必要はない。こ
の種の転化は非対称性に行って（テトラヘドロンレターズ（Tetrahedron Letter
s）１９９８年の３９巻の５３４７〜５３５０ページ、及びその中の引用文献）
鏡像的に純粋な形態にて鏡像体２４ａのいずれかを提供することができる。

【０１２９】 ｂ．メチル（３−オキシシクロヘキサン−１−イル）−グリシネートベンゾフ
ェノン：−７８℃にてＮ₂のもとで、撹拌している１５０ｍＬのＴＨＦ中ジイソ
プロピルアミン（１３．１ｇ、１３０ミリモル）溶液にｎ−ブチルリチウム（１
２．４ｍＬ、ヘキサン中で１０Ｍ）を加える。溶液を４５分間撹拌し、次いで１
００ｍＬのＴＨＦ中のメチルグリシネートベンゾフェノン２４ａ（３０．０ｇ、
１１８ミリモル）を滴下する。さらに４５分後、シクロヘキサノン（１１．３ｇ
、１８０ミリモル）を滴下し、得られた溶液をさらに３時間撹拌する。−７８℃
にてＨ₂Ｏにて反応を止め、室温に温める。溶液をさらにＨ₂Ｏで希釈し、ＣＨ₂
Ｃｌ₂（３ｘ）で抽出する。集めた有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で
乾燥し、蒸発させ乾燥させて、粗生成物、粘稠なオレンジ色の油状物を得る。１
０％から２０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィに
よる精製によって黄色の油状物として純粋な生成物を得る。

【０１３０】 ｃ．メチルＮ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］
−スルホニル｝−アミノ−（３−オキシシクロヘキサン１−イル）−アセテート
：文献（テトラヘドロンレターズ（Tetrahedron Letters）１９９７年の３８（
４９）巻の８５９５〜８５９８ページ）の方法に従って、メチル（３−オキシシ
クロヘキサン−１−イル）−グリシネートベンゾフェノン２４ｂ（６．０４ｇ、
１７．３ミリモル）を室温にて５時間、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中でクエン酸（２０
ｍＬ、１５％重量／体積の水溶液）と反応させる。次いで、溶液をＥｔ₂Ｏ（２
ｘ）で抽出し、副生成物のベンゾフェノン及び残っている出発物質を除く。残っ
た水溶液をＨ₂Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、さらに精製することなく粗クエン酸ア
ンモニウムを用いる。この溶液にＮａＨＣＯ₃（およそ２０ｇ、過剰量）を一気
に加える。溶液を完全に中和し、過剰なＮａＨＣＯ₃が残った後、ジオキサン（
５０ｍＬ）で溶液を希釈し、［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４
−イル］−スルホニルクロリド（９．７８ｇ、３４．６ミリモル）を加える。室
温にて一晩スラリーを激しく撹拌する。その後、溶液をＨ₂Ｏ（５００ｍＬ）で
希釈し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｘ）で抽出する。集めた有機抽出物を食塩水で洗浄し、
ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、蒸発させ乾燥させて、白色の泡状物として粗生成物を得
る。２５％から７５％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラ
フィによる精製によって、シス及びトランスのジアステレオマーの分離できない
混合物として所望の生成物が提供される。

【０１３１】 ｄ．メチルＮ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］
−スルホニル｝−アミノ−（３−ヒドロキシ−シクロヘキサン−１−イル）−ア
セテート：ＭｅＯＨ：ＣＨ₂Ｃｌ₂（３：１、２０ｍＬ）中にて０℃でＮ₂のもと
撹拌しているケトン溶液（１．５０ｇ、３．４８ミリモル）にＮａＢＨ₄（５２
６ｍｇ、１３．９ミリモル）を加える。１時間後、溶液をＨ₂Ｏ（６０ｍＬ）で
希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する（３ｘ）。有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ₄上で乾燥し、蒸発させて乾燥させ、さらに精製する必要がない白色の固形物
として粗生成物を得る。 ｅ．化合物４ｄについて記載されるようにメチルエステル２４ｄを加水分解し
て白色の固形物として表題の酸を得る。

【０１３２】 （実施例２５） Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１、１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ル｝−アミノ−（３−ベンジルオキシシクロヘキサン−１−イル）−酢酸の調製 a．メチルＮ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］
−スルホニル｝−アミノ−（３−ンジルオキシシクロヘキサン−１−イル）−ア
セテート：室温にてＮ₂のもと、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中で撹拌されているアルコ
ール２４ｄ（２０３ｍｇ、０．４６８ミリモル）の溶液に水素化ナトリウム（２
０．６ｍｇ、０．５１５ミリモル、鉱油中６０％の分散液）を加える。４０分後
、臭化ベンジル（２４０ｍｇ、１．４０ミリモル）を加える。溶液を３時間撹拌
し、次いでＨ₂Ｏにより反応を止め、Ｅｔ₂Ｏ（３ｘ）で抽出する。集めた有機層
をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、蒸発させて乾燥させ、粗生成物を得る。３３％から６
６％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィによる精製に
よって、シス及びトランスのジアステレオマーに相当する分離可能な２つの生成
物が提供される。 ｂ．化合物４ｄについて記載されるようにメチルエステル２５ａを加水分解し
て、所望されるジアステレオマーによって無色の油状物又は白色の固形物として
表題の酸を得る。

【０１３３】 （実施例２６） Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ル｝−アミノ−（１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデック−８−イル）
−酢酸の調製 ａ．メチルＮ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］
−スルホニル｝−アミノ−（１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデック−
８−イル）−アセテート：化合物２ｄについて記載されたようにケトン２４ｃを
１，３−プロパンジオールと反応させる。 ｂ．化合物４ｄについて記載されたようにメチルエステル２６ａを加水分解し
て表題の酸を得る。

【０１３４】 （実施例２７） Ｎ−｛［４’−ブロモ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル
｝−アミノ−（１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデック−８−イル）−
酢酸の調製 ａ．メチルＮ−｛［４’−ブロモ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−
スルホニル｝−アミノ−（３−オキシシクロヘキサン−１−イル）−アセテート
：化合物２４ｃについて記載されるようにベンゾフェノンイミン２４ｂを加水分
解して中間体クエン酸アンモニウムを生じ、化合物２４ｃについて記載されたよ
うにそれを［４’−ブロモ−（１、１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ルクロリドとカップリングさせる。 ｂ．メチル｛［４’−ブロモ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スル
ホニル｝−アミノ−（１，５−ジオキサ−スピロ［５．５］ウンデック−８−イ
ル）−アセテート：化合物２ｄについて記載されたようにケトン２７ａを１，３
−プロパンジオールと反応させる。 ｃ．化合物４ｄについて記載されたようにメチルエステル２７ａを加水分解し
て表題の酸を得る。

【０１３５】 （実施例２８） ｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル｝
−アミノ−［３−（Ｎ−ベンジルアミノ）−シクロヘキサン−１−イル］−酢酸
の調製 ａ．メチルＮ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］
−スルホニル｝−アミノ−［３−（Ｎ−ベンジルアミノ）−シクロヘキサン−１
−イル］−アセテート：化合物８ａについて記載されたようにケトン２４ｃをベ
ンジルアミンと縮合する。 ｂ．化合物４ｄについて記載されたようにメチルエステル２８ａを加水分解し
、白色の固形物として表題の酸を得る。

【０１３６】 （実施例２９） Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ル｝−アミノ−［３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−アセチルアミノ）−シクロヘキサン
−１−イル］−酢酸の調製 ａ．メチル−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−
スルホニル｝−アミノ−［３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−アセチルアミノ）−シクロ
ヘキサン−１−イル］−アセテート：化合物９ａについて記載されるようにベン
ジルアミン２８ａを塩化アセチル及びＥｔ₃Ｎと反応させて、シス及びトランス
のジアステレオマーの分離可能な混合物として所望の化合物を得る。 ｂ．化合物４ｄについて記載されたようにメチルエステル２９ａを加水分解し
、白色の固形物として表題の酸を得る。

【０１３７】 （実施例３０） Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ル｝−アミノ−｛３−［Ｎ−ベンジル−（２−メトキシ）−エトキシホルミルア
ミノ］−シクロヘキサン−１−イル｝−酢酸の調製 ａ．メチルＮ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］
−スルホニル｝−アミノ−｛３−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−メトキシ）−エト
キシホルミルアミノ］−シクロヘキサン−１−イル｝−アセテート：化合物９ａ
について記載されるようにベンジルアミン２８ａをクロロ蟻酸２−メトキシエチ
ルエーテル及びＥｔ₃Ｎと反応させる。 ｂ．化合物４ｄについて記載されたようにメチルエステル３０ａを加水分解し
、白色の固形物として表題の酸を得る。

【０１３８】 （実施例３１） Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ル｝−アミノ−［３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）−シクロ
ヘキサン−１−イル］−酢酸の調製 ａ．メチルＮ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］
−スルホニル｝−アミノ−［３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ
）−シクロヘキサン−１−イル］−アセテート：化合物９ａについて記載される
ようにベンジルアミン２８ａを塩化メタンスルホニル及びＥｔ₃Ｎと反応させる
。 ｂ．化合物４ｄについて記載されたようにメチルエステル３１ａを加水分解し
、白色の固形物として表題の酸を得る。

【０１３９】 （実施例３２） Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ル｝−アミノ−［３−（Ｎ−メチルアミノ）−シクロヘキサン−１−イル］−酢
酸の調製 ａ．メチルＮ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］
−スルホニル｝−アミノ−［３−（Ｎ−メチルアミノ）−シクロヘキサン−１−
イル］−アセテート：化合物８ａについて記載されたようにケトン２４ｃをメチ
ルアミン塩酸塩と縮合する。 ｂ．化合物４ｄについて記載されたようにメチルエステル３２ａを加水分解し
、白色の固形物として表題の酸を得る。

【０１４０】 （実施例３３） Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ル｝−アミノ−［３−（Ｎ−メチル−N−アセチルアミノ）−シクロヘキサン−
１−イル］−酢酸の調製 ａ．メチルＮ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］
−スルホニル｝−アミノ−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノ）−シクロ
ヘキサン−１−イル］−アセテート：化合物９ａについて記載されたようにメチ
ルアミン３２ａを塩化アセチル及びＥｔ₃Ｎと反応させて、シス及びトランスの
ジアステレオマーの分離可能な混合物として所望の化合物を得る。 ｂ．化合物４ｄについて記載されたようにメチルエステル３３ａを加水分解し
、白色の固形物として表題の酸を得る。

【０１４１】 （実施例３４） Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ル｝−アミノ−｛３−［Ｎ−メチル−（２−メトキシ）−エトキシホルミルアミ
ノ］−シクロヘキサン−１−イル｝−酢酸の調製 ａ．メチルＮ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］
−スルホニル｝−アミノ−｛３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシ）−エトキ
シホルミルアミノ］−シクロヘキサン−１−イル｝−アセテート：化合物９ａに
ついて記載されたようにメチルアミン３２ａをクロロ蟻酸２−メトキシエチルエ
ーテル及びＥｔ₃Ｎと反応させる。 ｂ．化合物４ｄについて記載されたようにメチルエステル３４ａを加水分解し
、白色の固形物として表題の酸を得る。

【０１４２】 （実施例３５） Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ル｝−アミノ−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）−シクロヘ
キサン−１−イル］−酢酸の調製 ａ．メチルＮ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］
−スルホニル｝−アミノ−［３−（Ｎ−メチル−Ｎ−メタンスルホニルアミノ）
−シクロヘキサン−１−イル］−アセテート：化合物９ａについて記載されたよ
うにメチルアミン３２ａを塩化メタンスルホニル及びＥｔ₃Ｎと反応させる。 ｂ．化合物４ｄについて記載されたようにメチルエステル３５ａを加水分解し
、白色の固形物として表題の酸を得る。

【０１４３】 （実施例３６〜３８） 以下の部分構造及び表は、実施例３６〜３８で記載される手順に従って作製さ
れた化合物の構造を示すこのような化合物では、式（Ｉ）を参照して、Ａはシク
ロペンタンであり、Ｒ¹は−ＣＨであり、ｎ＝０である。

【０１４４】

【化２１】

【０１４５】

【表６】

【０１４６】 （実施例３６） Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ル｝−アミノ−（１，５−ジオキサ−７−メチル−スピロ［５．４］デック−７
−イル）−酢酸の調製 ａ．メチル（３−オキソシクロペント−１−イル）−グリシネートベンゾフェ
ノン：化合物２４ｂについて記載されたようにグリシネート２４ａを３−メチル
シクロペント−２−エノンのオレフィンに加える。 ｂ．化合物２４ｂについて記載されたようにシクロペンタノン３６ｂを表題の
酸に進める。

【０１４７】 （実施例３７） Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ル｝−アミノ−［１−メチル−３−（Ｎ−ベンジルアミノ）−シクロペンタン−
１−イル］−酢酸の調製 ａ．メチルＮ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］
−スルホニル｝−アミノ−［１−メチル−３−（Ｎ−ベンジルアミノ）−シクロ
ペンタン−１−イル］−アセテート：化合物８ａについて記載されたようにケト
ン３６をベンジルアミンと縮合する。 ｂ．化合物４ｄについて記載されたようにメチルエステル３７ａを加水分解し
、白色の固形物として表題の酸を得る。

【０１４８】 （実施例３８） Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ル｝−アミノ−［１−メチル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−アセチルアミノ）−シ
クロペンタン−１−イル］−酢酸の調製 ａ．メチルＮ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］
−スルホニル｝−アミノ−［１−メチル−３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−アセチルア
ミノ）−シクロペンタン−１−イル］−アセテート：化合物９ａについて記載さ
れたようにベンジルアミン３７ａを塩化アセチル及びＥｔ₃Ｎと反応させて、シ
ス及びトランスのジアステレオマーの分離不能な混合物として所望の化合物を得
る。 ｂ．化合物４ｄについて記載されたようにメチルエステル３８ａを加水分解し
、白色の固形物として表題の酸を得る。

【０１４９】 （実施例３９及び４０） 以下の部分構造及び表は、実施例３９及び４０で記載される手順に従って作製
された化合物の構造を示す。このような化合物では、式（Ｉ）を参照して、Ａは
シクロペンタンであり、Ｒ¹は−ＣＨであり、ｎ＝０である。

【０１５０】

【化２２】

【０１５１】

【表７】

【０１５２】 （実施例３９） Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニ
ル｝−アミノ−（１−ベンジル−２−オキソ−オクタヒドロ−シクロペンタイミ
ダゾール−５−イル）−酢酸の調製 化合物４ａについて記載されたように、出発物質、２−ベンジル−２，４−ジ
アザ−シス−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３，７−ジオン（ＣＪ．ハリス
（Harris）らのジャーナルオブケミカルソサエティ（J. Chem. Soc.）パーキン
（Perkin）１の２４９７ページ（１９８０年））をベンジルオキシカルボニルア
ミノ−（ジメトキシホスホリル）−酢酸メチルエステルとカップリングさせ、次
いで化合物４ｂ〜ｄについて記載されたように表題の酸に進める。

【０１５３】 （実施例４０） Ｎ−｛［４’−メトキシ−（１，１’−ビフェニル）−４−イル］−スルホニル
｝−アミノ−（１−ベンジル−２−オキソ−オクタヒドロ−シクロペンタイミダ
ゾール−５−イル）−酢酸の調製 化合物４ａについて記載されたように、出発物質、２，４−フェニル−２，４
−ジアザ−シス−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３，７−ジオン（ＣＪ．ハ
リス（Harris）らのジャーナルオブケミカルソサエティ（J. Chem. Soc.）パー
キン（Perkin）１の２４９７ページ（１９８０年））をベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−（ジメトキシホスホリル）−酢酸メチルエステルとカップリングさせ
、次いで化合物４ｂ〜ｄについて記載されたように表題の酸に進める。

【０１５４】 IＸ．実施例−組成物及び使用方法 本発明の組成物は好ましくないＭＰ活性に関連した病気の治療のための組成物
の調製に有用である。次の組成物及び方法の実施例は本発明を限定しないが、当
業者が本発明の化合物、組成物及び方法を準備し、使用する場合の手引きを提供
する。それぞれの場合において、本発明内のその他の化合物は同様の結果を示す
実施例の化合物で置き換えることができる。当業者は実施例が手引きを提供し及
び治療する条件及び患者によって変化してもよいことを認知するだろう。 以下の略語をこの段落で使用する： ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸 ＳＤＡ：合成変性アルコール ＵＳＰ：米国薬局方

【０１５５】 （実施例Ａ） 本発明に基づいた経口投与のための錠剤組成物は、次のような構成で作られる
：

【０１５６】

【表８】

【０１５７】 慢性慢性関節リウマチを患う６０ｋｇ（１３２ｌｂｓ）のヒト女性の被験者を
本発明の方法で治療する。具体的には、前記被験者に１日に３錠の療法、２年間
、経口投与する。 治療期間の最後に患者を検査すると、炎症の低減が見られ、さらに付随する痛
みがなく移動性が改善される。

【０１５８】 （実施例Ｂ） 本発明による経口投与用のカプセルは、次のような構成で作られる：

【０１５９】

【表９】

【０１６０】 変形性関節炎を患う体重９０ｋｇ（１９８ｌｂｓ）のヒト男性の被験者を本発
明の方法で治療する。具体的に、実施例３の化合物７０ｍｇを含有するカプセル
を５年間前記被験者に毎日投与する。 治療の最後に被験者をｘ線、関節鏡検査及び／又はＭＲＩによって試験すると
、関節軟骨の腐食／繊維化の進行は見られない。

【０１６１】 （実施例Ｃ） 本発明に基づいた局所投与用の生理食塩水基剤の組成物は、以下の構成で作ら
れる：

【０１６２】

【表１０】

【０１６３】 深刻な角膜剥離を有する患者に一日に２回、それぞれの眼に滴剤を適用する。
視覚的な後遺症がなく、治癒は早い。

【０１６４】 （実施例Ｄ） 本発明に基づいた局所投与用の局所用組成物は、以下の構成で作られる：

【０１６５】

【表１１】

【０１６６】 化学火傷を患う患者に包帯を変えるたびに本組成物を適用する。（一日２回）
キズは実質的に縮小する。

【０１６７】 （実施例Ｅ） 本発明による吸入用エアゾール組成物は、次のような構成で作られる：

【０１６８】

【表１２】

【０１６９】 喘息患者にポンプ作動装置によって吸入中に口に０．０１ｍＬを噴霧する。喘
息症状が低減される。

【０１７０】 （実施例Ｆ） 本発明による眼科局所用組成物は、次のような構成で作られる：

【０１７１】

【表１３】

【０１７２】 角膜潰瘍を患う９０ｋｇ（１９８ｌｂｓ）のヒト男性の被験者を本発明の方法
で治療する。具体的には、実施例１６の化合物１０ｍｇを含有する生理食塩水溶
液を２ヶ月間、１日に２回前記被験者の影響を受けた眼に投与する。

【０１７３】 （実施例Ｇ） 非経口的投与用の組成物は次の構成で作られる：

【０１７４】

【表１４】

【０１７５】 上記構成成分を混合し、懸濁液を形成する。およそ２．０ｍＬの懸濁液を転移
前の腫瘍を有するヒト被験者に注射によって投与する。注射の部位は腫瘍に接近
させる。この投与はおよそ３０日間、１日に２回繰り返す。３０日後、疾病の症
状が治まり、及び投与を徐々に患者を維持する程度に低減する。

【０１７６】 （実施例Ｈ） 口内洗浄用組成物が調製される：

【０１７７】

【表１５】

【０１７８】 歯肉炎を有する患者はさらなる口腔の変性を予防するため１日に２回うがい薬
１ｍＬを使用する。

【０１７９】 （実施例Ｉ） トローチ剤用組成物が調製される：

【０１８０】

【表１６】

【０１８１】 患者は上あごのインプラントが緩むのを予防するためにトローチ剤を使用する
。

【０１８２】 （実施例Ｊ）

【０１８３】

【表１７】

【０１８４】 患者は義歯の緩みを予防するために当該ガムをかむ。

【０１８５】 （実施例Ｋ）

【０１８６】

【表１８】

【０１８７】 組成物は初めにグリセリン８０Ｋｇ及び全てのベンジルアルコールを混合し及
び６５℃に加熱し、その後メチルパラベン、プロピルパラベン、水、キサンタン
ゴム及びグアーゴムをゆっくり加え及び混合して調製する。これらの構成成分を
シルバーソン（Silverson）並列混合器で約１２分間混合する。その後、以下の
構成成分を以下の順序でゆっくり加える：残りのグリセリン、ソルビトール、泡
止め剤Ｃ、炭酸カルシウム、クエン酸及びショ糖。別々に香料及び冷却剤を結合
させそしてその後ゆっくりとその他の構成成分に加える。約４０分間混合する。
当該患者は本処方を大腸炎の再発の予防に使用する。

【０１８８】 （実施例Ｌ） 変形性関節症の傾向にあると診断された肥満ヒト女性被験者に実施例Ｂに記載
したカプセルを変形性関節症の症状の予防のために投与する。具体的には、カプ
セルを被験者に毎日投与する。 被験者をｘ線、関節鏡検査及び／又はＭＲＩによって検査すると、関節軟骨の
腐食／繊維化の進行は見られない。

【０１８９】 （実施例Ｍ） 運動障害を患う体重９０ｋｇ（１９８ｌｂｓ）のヒト男性被験者に変形性関節
症の症状を予防するために実施例Ｂに記載したカプセルを投与する。具体的には
、カプセルを被験者に毎日投与する。 被験者をｘ線、関節鏡検査及び／又はＭＲＩによって検査すると、関節軟骨の
腐食／繊維化の進行は見られない。 すべての本明細書に記載した参考文献は参考のためここに本明細書に組み込ま
れる。 本発明の特定の実施例を記載したが、本発明の精神及び範囲から逸脱すること
なく、本発明に対して種々の変更や修正を行い得ることは当業者には明白である
。本発明の範囲内にあるこうした全ての変更については、添付の特許請求の範囲
にカバーされる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4164 Ａ６１Ｋ 31/4164 ４Ｃ２０６ 31/4166 31/4166 ４Ｈ００６ 31/421 31/421 31/426 31/426 31/535 31/535 31/5375 31/5375 Ａ６１Ｐ 19/02 Ａ６１Ｐ 19/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 35/00 35/00 35/04 35/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 207/27 Ｃ０７Ｄ 207/27 Ｚ 233/78 233/78 235/02 235/02 Ｂ 263/24 263/24 265/10 265/10 265/32 265/32 275/02 275/02 317/72 317/72 319/08 319/08 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ニール グレゴリー アルムステッド アメリカ合衆国 08823 ニュージャージ ー州 フランクリン パーク ラケル コ ート 167 (72)発明者 マシュー ジェイ．ロウファースウェイラ ー アメリカ合衆国 45249 オハイオ州 シ ンシナティ グリーン アーバーズ レー ン 4251 (72)発明者 ロジャー ガナード ブックランド アメリカ合衆国 45224 オハイオ州 シ ンシナティ スプラスグレン ドライブ 960 (72)発明者 ヨシュア エス．チュリス アメリカ合衆国 45040 オハイオ州 メ イソン パークレイク ドライブ 6671 (72)発明者 ビスワナス デー アメリカ合衆国 45241 オハイオ州 シ ンシナティ コーネル ウッズ ドライブ 11269 Ｆターム(参考） 4C022 FA02 HA04 4C033 AA10 AA12 AA17 AA20 4C056 AA01 AA02 AB01 AC02 AC03 AD01 AE02 BA01 BB04 BC08 DA01 DB04 DC07 EA01 EB03 EC14 4C069 AB12 BB05 BB48 BC12 4C086 AA01 AA02 AA03 BA13 BA15 BC08 BC38 BC39 BC69 BC72 BC73 BC79 MA01 MA04 NA14 ZA96 ZB15 ZB26 ZC20 4C206 AA01 AA02 AA03 FA51 KA01 MA01 MA04 NA14 ZA96 ZB15 ZB26 ZC20 4H006 AA01 AA03 AB22

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 以下の式（Ｉ）： 【化１】 の構造を有する化合物であって、 式中、 （Ａ）Ｒ¹は−ＯＨ及び−ＮＨＯＨから選択され； （Ｂ）Ｒ²は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、
   ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールア
   ルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選択され；又はＲ²及
   びＡは（Ｃ）で記載されるような環を形成し； （Ｃ）Ａは、３から８個までの環原子を有する置換型又は非置換型単環式シク
   ロアルキルであるか；又はＡは、Ｒ²に連結されることが可能であり、一緒にな
   って３から８個までの環原子を有する置換型又は非置換型単環式シクロアルキル
   を形成し； （Ｄ）Ｅ及びＥ’は、Ａの同一又は別個の環炭素原子に結合し、共有結合、Ｃ ₁ 〜Ｃ₄のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、−Ｏ−、−Ｓ
   −、−Ｎ（Ｒ⁴）−、＝Ｎ、Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ⁴）
   −、−ＳＯ₂−及び−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ⁴）−から独立して選択され（Ｒ⁴は、水
   素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シク
   ロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリ
   ール及びヘテロアリールアルキルから選択されるか；又はＲ⁴及びＬが連結して
   （Ｅ）（２）に記載されるような環を形成する）； （Ｅ）（１）Ｌ及びＬ’は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ
   アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテ
   ロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ⁵ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ⁵、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ^5'及び−ＳＯ₂Ｒ⁵から独立して選
   択され（Ｒ⁵及びＲ^5'はそれぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘ
   テロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリー
   ル、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから独立し
   て選択される）；又は （２）Ｌ及びＲ⁴は連結して、３から８個までの環原子（そのうち１から３
   個まではヘテロ原子である）を含有する任意に置換される複素環式環を形成し；
   又は （３）Ｌ及びＬ’は結合して、３から８個までの環原子を含有する任意に置
   換されるシクロアルキル又は３から８個までの環原子（うち１から３個まではヘ
   テロ原子である）を含有する任意に置換されるヘテロシクロアルキルを形成し； （Ｆ）Ｇは、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ⁶）−、−Ｃ（Ｒ⁶）＝Ｃ（Ｒ^6'）−、
   −Ｎ＝Ｃ（Ｒ⁶）−、及び−Ｎ＝Ｎ−から選択され（Ｒ⁶及びＲ^6'はそれぞれ水素
   、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリ
   ール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される）；及
   び （Ｇ）Ｚは、 （１）シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル； （２）−Ｊ−（ＣＲ⁷Ｒ^7'）_aＲ⁸： （ａ）ａは０から４までであり； （ｂ）Ｊは−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｓ−及
   び−ＳＯ₂−から選択され； （ｃ）Ｒ⁷及びＲ^7'はそれぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル
   、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ
   アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ及びアルコキシから独立して選
   択され；及び （ｄ）Ｒ⁸は、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル
   、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル及びシク
   ロアルキルから選択され；及び、Ｊは−Ｃ≡Ｃ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−である場合
   、Ｒ⁸は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ⁹Ｒ^9'から選択されてもよく（（ｉ）Ｒ⁹及びＲ^9'は
   水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ア
   リール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから独立
   して選択されるか、又は（ｉｉ）Ｒ⁹及びＲ^9'は、それらが結合される窒素原子
   と一緒になって連結し、５から８個までの環原子（そのうち１から３個まではヘ
   テロ原子である）を含有する任意に置換される複素環式環を形成する）； （３）−ＮＲ¹⁰Ｒ^10'： （ａ）Ｒ¹⁰及びＲ^10'はそれぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニ
   ル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキ
   ル、ヘテロアルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）−Ｑ−（ＣＲ¹¹Ｒ^11'）_bＲ¹²から独立して
   選択され： （ｉ）ｂは０から４までであり； （ｉｉ）Ｑは、共有結合及び−Ｎ（Ｒ¹³）−から選択され；及び （ｉｉｉ）Ｒ¹¹及びＲ^11'はそれぞれ水素、アルキル、アルケニル、ア
   ルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテ
   ロシクロアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ及びアルコキシから独
   立して選択され；及び（Ａ）Ｒ¹²及びＲ¹³はそれぞれ水素、アルキル、アルケニ
   ル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、
   シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択されるか、又は（Ｂ
   ）Ｒ¹²及びＲ¹³はそれが結合される原子と一緒になって連結し、５から８個まで
   の環原子（そのうち１から３個まではヘテロ原子である）を含有する任意に置換
   される複素環式環を形成するかのいずれかであり；又はＲ¹⁰及びＲ¹³は、それが
   結合される窒素原子と一緒になって連結し、５から８個までの環原子（そのうち
   ２から３個まではヘテロ原子である）を含有する任意に置換される複素環式環を
   形成し；又は （ｂ）Ｒ¹⁰及びＲ^10'は、それが結合される窒素原子と一緒になって連結
   し、５から８個までの環原子（そのうち１から３個まではヘテロ原子である）を
   含有する任意に置換される複素環式環を形成し；及び （４） 【化２】 （ａ）Ａ’及びＪ’は−ＣＨ−及び−Ｎ−から独立して選択され； （ｂ）Ｇ’は、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ¹⁵）−、−Ｃ（Ｒ¹⁵）＝Ｃ（Ｒ ^15' ）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ¹⁵）−及び−Ｎ＝Ｎ−から選択され（Ｒ¹⁵及びＲ^15'はそ
   れぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、
   ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから独立して選択さ
   れ； （ｃ）ｃは０から４までであり； （ｄ）Ｒ¹⁴及びＲ^14'は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリ
   ール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキ
   ル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ及びアルコキシから独立して選択され
   ； （ｅ）Ｄは、共有結合、−Ｏ−、−ＳＯ_d−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝
   Ｏ）Ｎ（Ｒ¹⁶）−、−Ｎ（Ｒ¹⁶）−及び−Ｎ（Ｒ¹⁶）Ｃ（＝Ｏ）−から選択され
   （ｄは０から２までであり、Ｒ¹⁶は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル
   、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキ
   ル、ヘテロシクロアルキル及びハロアルキルから選択される）；及び （ｆ）Ｔは、−（ＣＲ¹⁷Ｒ^17'）_e−Ｒ¹⁸である（ｅは０から４までであり
   ；Ｒ¹⁷及びＲ^17'はそれぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
   ル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル
   、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ及びアリールオキシから選
   択され；及びＲ¹⁸は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヘ
   テロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及び
   ヘテロシクロアルキルから独立して選択され；又はＲ¹⁷及びＲ¹⁸は、それが結合
   される原子と一緒になって結合し、５から８個までの原子（そのうち１から３個
   まではヘテロ原子である）を含有する任意に置換される複素環式環を形成し；又
   はＲ¹⁶及びＲ¹⁸は、それが結合される原子と一緒になって結合し、５から８個ま
   での原子（そのうち１から３個まではヘテロ原子である）を含有する任意に置換
   される複素環式環を形成する）； から選択される； 化合物又は式（Ｉ）の光学異性体、ジアステレオマー或はエナンチオマー、又
   は製薬上許容可能な塩、又はそれらの生加水分解性アミド、エステル、或はイミ
   ド。
2. 【請求項２】 前記Ｅ及びＥ’はＡの同一の環炭素原子に結合し、且つ−Ｏ
   −及び−Ｓ−から独立して選択され、および前記Ｌ及びＬ’は連結して３から８
   個までの環原子（そのうち２個はヘテロ原子である）を含有する任意に置換され
   るヘテロシクロアルキルを形成することを特徴とする請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 前記Ｅ’は共有結合であり、前記Ｌ’は水素であり、且つ前
   記Ｅは−Ｏ−、−Ｓ−、ＮＲ⁴及び−ＳＯ₂−から選択されることを特徴とする請
   求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】 （ｉ）Ｌは水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ア
   リールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアル
   キル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ⁵、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ⁵、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ⁵Ｒ^5'及び−Ｓ
   Ｏ₂Ｒ⁵から選択されるか、又は（ｉｉ）Ｌ及びＲ⁴は連結して３から８個までの
   環原子（そのうち１から３個まではヘテロ原子である）を含有する任意に置換さ
   れる複素環式環を形成することを特徴とする請求項３に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｚは−ＮＲ¹⁰Ｒ^10'であり、Ｒ¹⁰は水素であり、Ｒ^10'は−Ｃ
   （Ｏ）−Ｑ−（ＣＲ¹¹Ｒ^11'）_bＲ¹²である（ｂが０、Ｑは、共有結合及び−Ｎ（
   Ｒ¹³）−から選択され、およびＲ¹²はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキ
   ル、及びヘテロシクロアルキルから選択されるか、又は¹²とＲ¹³はそれが結合さ
   れる窒素原子と一緒になって結合し、５又は６の環原子（そのうち１又は２個は
   ヘテロ原子である）を含有する任意に置換される複素環式環を形成する）ことを
   特徴とする請求項１、２、３又は４に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｚは 【化３】 であり、式中、Ａ’及びＪ’は−ＣＨ−であり；Ｇ’は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ¹⁵）−又は
   −Ｃ（Ｒ¹⁵）＝Ｃ（Ｒ^15'）−であり（Ｒ¹⁵及びＲ^15'はそれぞれ水素及び低級ア
   ルキルから独立して選択される）；ｃは０であり；Ｄは共有結合又は−Ｏ−であ
   り；そしてＴは−（ＣＲ¹⁷Ｒ^17'）_e−Ｒ¹⁸である（ｅは０であり、Ｒ¹⁸は低級ア
   ルキル、低級ヘテロアルキル、ハロゲン及びアリールから選択される）ことを特
   徴とする請求項１、２、３又は４に記載の化合物。
7. 【請求項７】 前記Ｇは−Ｓ−及び−Ｃ（Ｒ⁶）＝Ｃ（Ｒ^6'）−から選択さ
   れることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
8. 【請求項８】 前記Ａは、置換型又は非置換型シクロペンタン又はシクロヘ
   キサンであり、且つｎ＝０であることを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項
   に記載の化合物。
9. 【請求項９】 （ａ）安全且つ有効な量の請求項１〜８のいずれか一項に記
   載の化合物と、 （ｂ）製薬上許容可能なキャリアと を含むことを特徴とする医薬組成物。
10. 【請求項１０】 哺乳類の対象における望ましくないメタロプロテアーゼ活
    性に関係する疾患を治療するための薬剤の製造における請求項１〜９のいずれか
    一項に記載の化合物の使用。
11. 【請求項１１】 前記疾患が関節炎であり、及び変形性関節症及び慢性関節
    リウマチから成る群から選択されることを特徴とする請求項１０に記載の使用。
12. 【請求項１２】 前記疾患が癌であり、及び治療が腫瘍の増殖及び転移を予
    防又は制止することを特徴とする請求項１０に記載の使用。