SK13362002A3 - Metalloproteázové inhibítory zahŕňajúce vedľajší karbocyklický reťazec - Google Patents

Metalloproteázové inhibítory zahŕňajúce vedľajší karbocyklický reťazec Download PDF

Info

Publication number
SK13362002A3
SK13362002A3 SK1336-2002A SK13362002A SK13362002A3 SK 13362002 A3 SK13362002 A3 SK 13362002A3 SK 13362002 A SK13362002 A SK 13362002A SK 13362002 A3 SK13362002 A3 SK 13362002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
heteroalkyl
group
cycloalkyl
atoms
aryl
Prior art date
Application number
SK1336-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael George Natchus
Stanislaw Pikul
Neil Gregory Almstead
Matthew J. Laufer-Sweiler
Roger Gunnard Bookland
Joshua S. Tullis
Biswanath De
Original Assignee
The Procter & Gamble Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Procter & Gamble Company filed Critical The Procter & Gamble Company
Publication of SK13362002A3 publication Critical patent/SK13362002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/06—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/08—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D265/10—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

(i)
Metalloproteázové inhibítory zahŕňajúce vedľajší karbocyklický reťazec
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka zlúčenín, ktoré sú použiteľné pri ošetrení chorôb spojených s metalloproteázovou aktivitou, najmä metalloproteázovou aktivitou na zinok. Vynález sa tiež týka farmaceutických zmesí obsahujúcich tieto zlúčeniny a spôsobov ošetrenia ochorení spojených s metalloproteázovými s použitím týchto zlúčenín alebo farmaceutických zmesí.
Doterajší stav techniky
Veľa štruktúrne podobných metalloproteáz ovplyvňuje rozklad bielkovín. Tieto metalloproteázy často pôsobia na vnútrobunkovu matricu a sú tak zahrnuté v rozpade tkaniva a v jeho premene. Tieto bielkoviny sú opisované ako metalloproteázy alebo MPs.
Existuje niekolko rôznych tried MPs, ktoré sú klasifikované ako homologické rady, známych v odbore. Tieto
MPs zahŕňajú Matrix-Metallo metalloproteázy; veľký počet
Proteázy (MMPs); zinočnaté metalloproteáz, ktoré tvoria membrány; TNF konvertujúce enzýmy; angiotenzín konvertujúci enzým (ACE's); dizintegríny zahŕňajúce ADAMs (Wolfsberg a
Celí. Bio ľudskej kože kolagenázy gelatinázy a stromelyzín stromelyzíny, za dôležité v
275 až 78, október 1955); a enkephalinázy. Príklady MPs zahŕňajú fibroblasty ľudskej kože, enzýmy rozkladajúce kalogén a želatínu, fibroblasty gelatinázy ľudského chrchľa, agrecanzie, nachádzajúci sa v ľudskom tele. agrecanzie a odvodené enzýmy sú sprostredkovaní komplexu symptómov
Kolegenázy, považované mnohých ochorení
Možné terapeutické označenie MP inhibítorov je známe z literatúry. Napríklad v US patentoch 5 506 242 (Ciba Geigy
Corp. ) a 5 403 952 (Merck & Co. ) ; a v nasledujúcich PTC publikovaných prihláškach: WO 96/06074 (British Bio Tech Ltd);
WO 96/00214 (Ciba Geigy), WO 95/35275 (British Bio Tech Ltd.); WO 95/33731 (Hoffman-LaRoche), WO 95/33709 (Hoffman-LaRoche) ,
WO 95/32944 (British Bio Tech Ltd.); WO 95/26989 (Merck), WO 95/29892 (DuPont Merck), WO 95/24921 (Inst. Opthamology), WO 95/23790 (SmithKline Beecham), WO 95/22966 (Sanofi Winthrop), WO 95/19965 (Glycomed), WO 95/19956 (British Bio Tech Ltd.); WO 95/19957 (British Bio tech Ltd.); WO 95/19961 (British Bio Tech Ltd.); WO 95/13289 (Chiroscience Ltd.); WO 95/12603 (Syntex), WO 95/09633 (Florida State Univ.), WO 95/09620 (Florida State Univ.), WO 95/04033 (celltech) , WO 94/25434 (Celltech) , WO 94/25435 (Celltech) , WO 93/14112 (Merck)
94/0019 (Glaxo), 92/22523 (Res. Corp Ltd.); WO 93/09090 282 598 (Merck) a
WO 93/21942 Tech Inc.), (Yamanouchi)
WO
WO (British Bio Tech Ltd.)
WO 94/10990 (British Bio Tech ; v britských patentoch GB 2
GB 2 268 934 (British Bio Tech Ltd.
publikovaných európskych patentových prihláškach EP 95/684240 (Hoffman LaRoche!
EP 574758 (Hoffman LaRoche) a EP 575844 (Hoffman LaRoche) ; v publikovaných japonských prihláškach JP
08053403 (Fujusowa Pharm. Co. Ltd.) Ltd.); a v Bird a kol., J. Med. Chem., (1994) .
a JP 7304770 (Kanebo vol. 37, str. 158 až 69
Príklady možného terapeutického použitia MP inhibítorov zahŕňajú reumatickú artritídu
Mullins, D. E., a kol.,
Matrisian L. M., Review: Metalloproteinases, J.
Biochim. Biophys. Acta (1983) 695: 117 až 214; osteoartritídu
- Henderson, B. a kol., Drugs of the Future (1990), 15: 495 až
508; rakovinu - Yu, A. E. a kol., Matrix Metalloproteinases Novel Targets for Directed Cancer Therapy, Drugs & Aging, Vol. 11 (3), str. 229 až 244 (september 1997), Chambers, A. F. a
Changing Views of the Role of Matrix of the Nat'I Cancer Inst., Vol. 89 (17), str. 1260 až 1270 (september 1997), Bramhall, S. R., The Matrix Metalloproteinases and Their Inhibitors in Pancreatic Cancer, Internát1 I J. of Pancreatology, Vol. 4, str. 1101 až 1109 (máj 1998), Nemunaitis, J., a kol., Combined Analysis of Studies of the Matrix Metalloproteinase Inhibitor Marimastat on Sérum Tumor Markers in Advanced Cancer: Selection of Biologically Active and Tolerable Dose for Longer-term Studies, Clin Cancer Res., Vol. 4, str. 1101 až 1109 (máj
1998) a Rasmussen, H. S. a McCann, P. P., Matrix Metalloproteinase Inhibition as a Novel Anticancer Strategy: A
Review with Special Pharmacol. Ther., Vol
Focus on Batimastat and Marimastat, 75 (1) , str. 69 až 75 (1997) ; metastázu tumorových buniek - v tej istej literatúre, Broadhurst, M. J., a kol., európska patentová prihláška 276 436 (vydaná 1987),
Reich, R., a kol., Cancer Res., Vol. 48, str. 3307 až 3312 (1988); roztrúsenú sklerózu - Gijbels a kol., J. Clin. Invest, vol. 94, str. 2177 až 2182 (1994); a tvorbu rôznych vredov alebo podmienok na vredovatenie tkaniva. Napríklad podmienky na tvorbu vredov môžu vyústiť do rohovatenia tkaniva ako výsledok spaľovania alkálií alebo ako výsledok nákazy Pseudomonas aeruginosa, Acanthamoeba, Herpes simplex a vaccinia virusses. Ostatné príklady stavov charakterizovaných nežiadúcou metalloproteázovou aktivitou zahŕňajú ochorenia ďasien, horúčky, zápaly a skleritídu (napríklad DeCicco a kol., PTC publikovaná prihláška WO 95/29892, vydaná 9.11.1995) .
S cieľom vztiahnutia týchto metalloproteáz na podmienky jednotlivých ochorení, sa usilovalo o prípravu inhibítorov pre tieto enzýmy. Veľa inhibítorov je uvedených v literatúre. Príklady zahŕňajú US Patent 5 183 900, vydaný 2.2.1993,
Galardy; US Patent 4 996 358, vydaný 26.2.1991, Handa a kol.; US Patent 4 771 038, vydaný 13.9.1988, Wolanin a kol.; US
Patent 4 743 587, vydaný 10.5.1988, Dickens a kol.; európsku patentovú prihlášku 575 844, vydanú 29.12.1993, Broadhurst a kol.; medzinárodnú patentovú prihlášku WO 93/09090, vydanú
13;5.1993, Isomura a kol.; svetovú 92/17460, vydanú 15.10.1992, Markwell patentovú prihlášku a kol.; a európsku patentovú prihlášku 498 665, vydanú 12.8.1992, Beckett a kol.
výhodné inhibovať vztiahnutých k
Je ochorení aktivite neustále metalloproteázy pri ošetrovaní nežiadúcej metalloproteázovej
Aj keď bolo pripravených veľa MP inhibítorov, sú potrebné silné matrice metalloproteázových inhibítorov použiteľných pri ošetrovaní ochorení spojených s metalloproteázovou aktivitou.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález poskytuje zlúčeniny, ktoré sú účinnými inhibítormi metalloproteáz a ktoré sú účinné pri ošetrovaní ochorení charakterizovaných nadbytkom aktivity týchto enzýmov. Predovšetkým sa tento vynález týka zlúčenín, ktoré majú všeobecný vzorec I
(I) pričom:
A. R1 je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej -OH a -NHOH;
B. R·' je vybrané zo skupiny zahŕňajúce] vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, haloalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl a heteroarylalkyl; alebo R’’ a A tvoria kruh ako je opísané v C;
C. A je substituovaný alebo nesubstituovaný, monocyklický cykloalkyl s obsahom 3 až 8 atómov v kruhu; alebo je A viazané k R‘, tak aby dohromady tvorili substituovaný alebo nesubstituovaný monocyklický cykloalkyl s obsahom 3 až 8 atómov v kruhu;
D. E a E1 sú viazané k rovnakému alebo inému atómu uhlíka kruhu A a sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej kovalentnú väzbu, C, až C, alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, -0-, -S-, -N(R') -, ,=N, -C=0, -C(0)0-, -C (=0) N (R“) - , -SO.- a C ( =S) N (R'1) - , pričom R' je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, haloalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl a heteroarylalkyl alebo sú R1 a L spojené a tvoria kruh ako je opísané v E(2);
E. (1) L a Ľ sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, haloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, -C(=O)R5, -C(=O)OR5, -C(=O)NR5R5' a -SO?R5, pričom R5 a R5’ sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, haloalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl a heteroarylalkyl; alebo (2) La R4 sú spojené a tvoria prípadne substituovaný heterocyklický kruh s obsahom 3 až 8 atómov v kruhu, z čoho sú 1 až 3 atómy heteroatómami ,· alebo (3) L a Ľ sú spojené a tvoria prípadne substituovaný cykloalkyl s obsahom 3 až 8 atómov v kruhu alebo prípadne substituovaný heterocykloalkyl s obsahom 3 až 8 atómov v kruhu, z čoho sú 1 až 3 atómy heteroatómami;
F. G je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej -S-, -0-, -N (R6)-,
C(R6) = (R6')- a -N=N-, pričom R6 a R6' sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl; a
G. Z je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej
1) cykloalkyl a heterocykloalkyl;
2) -J-(CR7R7 ) aR8 pričom :
(a) a je 0 až 4;
(b) J je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej -C=C-, -CH=CH-, -N=N-,
-0-, -S- a -S02-;
(c) R7 a R7' je nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, halogén, haloalkyl, hydroxy a alkoxy; a (d) R8 je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, aryl, heteroalkyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, haloalkyl, heterocykloalkyl a cykloalkyl; a pokiaľ je J -OC- alebo CH=CH-, potom Ra môže byť tiež vybrané zo skupiny zahŕňajúcej C(=O)NR9R5', kde
i. R9 a R9 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl; alebo ii. R9a R? spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, spoločne tvoria prípadne substituovaný heterocyklický kruh s obsahom 5 až 8 atómov v kruhu., z čoho 1 až 3 atómy sú heteroatómami ;
I
3) -NRl0R10' kde:
(a) R10 a R10' je nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heteroalkyl a -C (=0)-Q-(CRllR31 ’) bR12 kde :
i. b je 0 až 4 ;
ii. Q je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej kovalentnú väzbu a N(R)-; a iii. každé R11 a R11' je nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, halogén, haloalkyl, hydroxy a alkoxy; a tiež (A) R12 a Rli sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl, alebo (B) R12 a R13 spolu s atómami, na ktoré sú viazané, tvoria prípadne substituovaný heterocyklický kruh s obsahom 5 až 8 atómov v kruhu, z čoho sú 1 až 3 atómy heteroatómami; alebo R a R11, spolu s atómami dusíka, na ktoré sú viazané, tvoria prípadne substituovaný heterocyklický kruh s obsahom 5 až 8 atómov v kruhu, z čoho sú 1 až 3 atómy heteroatómami; alebo (b) R10 a R10' spoločne a atómami dusíka, na ktoré sú viazané, tvoria prípadne substituovaný heterocyklický kruh s obsahom 5 až 8 atómov v kruhu, z čoho 1 až 3 atómy sú heteroatómami; a
4)
A-J'
(CR14R14 )C-D-T pričom (a) A' a J1 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej -CH- a
-N-;
(b) G' je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej -S-, -0-, -N(R15)-, C (R15) = C (R15 ) - , -N = C(R15)- a -N=N-, pričom R15 a R15' je nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl;
I (c) c je 0 až 4;
(d) každé R14 a R14' je nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, halogén, haloalkyl, hydroxy a alkoxy,· (e) D je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej kovalentnú väzbu, -0-, -S0d-, -C(=0)-, -C ( =0) N (R16) -, -N(R16)- a -N (R16) C ( =0) - , pričom d je 0 až 2 a R16 je nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl a haloalkyl; a (f) T je - (CR17R17 ) e-R18, pričom e je 0 až 4; každé R17 a R17' je nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, halogén, haloalkyl, hydroxy, alkoxy a aryloxy; a R18 je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, halogén, heteroalkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl; alebo R17 a R18 spolu s atómami, na ktoré sú viazané, tvoria prípadne substituovaný heterocyklický kruh s obsahom 5 až 8 atómov, z čoho 1 až 3 atómy sú heteroatómami; alebo R16 a R18 spolu s atómami, na ktoré sú viazané, tvoria prípadne substituovaný heterocyklický kruh s obsahom 5 až 8 atómov, z čoho 1 až 3 atómy sú heteroatómami;
alebo optický izomér, diastereomér alebo enantiomér všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo biohydrolýzy schopné amidy, estery alebo imidy.
Predkladaný vynález tiež zahŕňa optické izoméry, diastereoméry a enantioméry vyššie uvedeného vzorca a jeho farmaceutický prijateľné soli, biohydrolýze podliehajúce amidy, estery a imidy.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú použiteľné na ošetrovanie ochorení a stavov, ktoré sú charakterizované nežiadúcou metalloproteinázovou aktivitou. Preto predkladaný vynález ďalej obsahuje farmaceutické zmesi s obsahom týchto zlúčenín. Predkladaný vynález tiež obsahuje spôsoby ošetrenia chorôb spojených s metalloproteinázou.
Detailný opis vynálezu
I. Termíny a definície
Nasleduje prehľad definícii pre použité výrazy v predkladanom vynáleze:
Acyl alebo karbonyl je radikál vytvorený odtrhnutím hydroxylu od karboxylovej kyseliny (napríklad R-C(=O)-). Uprednostnené acylové skupiny zahŕňajú napríklad acetyl, formyl a propionyl.
Alkyl je nasýtený uhľovodíkový reťazec s obsahom 1 až 15· atómov uhlíka, výhodne 1 až 10 a výhodnejšie 1 až 4 atómov uhlíka. Alkén je uhľovodíkový reťazec obsahujúci aspoň jednu (výhodne len jednu) uhlík-uhlík dvojitú väzbu a obsahujúci 2 až 15 atómov uhlíka, výhodne 2 až 10 a výhodnejšie 2 až 4 atómov uhlíka. Alkín je uhľovodíkový reťazec obsahujúci aspoň (výhodne len jednu) uhlík-uhlík trojitú väzbu a obsahujúci 2 až 15 atómov výhodnejšie 2 až 4 atómov alkínové reťazce (spoločne uhlíka, výhodne 2 až 10 a uhlíka. Alkylové, alkénové a označené ako uhľovodíkové substituované alebo reťazce) môžu byť rovné alebo vetvené, nesubstituované. Uprednostňované vetvené alkylové, alkylénové a alkínové reťazce obsahujú jednu alebo dve vetvy, výhodne jednu vetvu. Uprednostňovaný reťazec je alkylový reťazec. Alkylové, alkénové a alkínové reťazce môžu byť nesubstituovaná alebo substituované s 1 až 4 substituentami; pokiaľ sú substituované, uprednostňované reťazce sú mono-, di- alebo trisubstituované. Alkylové, alkénové a alkínové reťazce môžu byť substituované halogénom, hydroxylovou skupinou, aryloxyskupinou (napríklad fenoxyskupinou), heteroaryloxyskupinou, acyloxyskupinou (napríklad acetoxy), karboxyskupinou, arylom (napríklad fenyl), heteroarylom, cykloarylom, heterocykloarylom, spirocyklom, amínom, amidom, acylamínom, ketónom, tioketónom, kyanom alebo ich kombináciou. Uprednostňované uhľovodíkové skupiny zahŕňajú metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, vinyl, alyl a exometylenyl.
Ako je tu použité nižšia alkylová, alkénová alebo alkínová skupina (napríklad nižší alkyl) je rečazec obsahujúci 1 až 6, výhodne 1 až 4 atómov uhlíka v prípade alkylového rečazca a 2 až 6 , výhodne 2 až 4 atómov uhlíka pre alkénový alebo alkínový rečazec.
Alkoxy označuje kyslíkový radikál s uhľovodíkovým rečazcom, pričom uhľovodíkový rečazec je alkylový alebo alkenylový (napríklad -O-alkyl alebo -O-alkenyl). Uprednostnené alkoxyskupiny zahŕňajú napríklad metoxy, alkoxy, propoxy a alyloxyskupinu.
Aryl označuje aromatický uhľovodíkový rečazec. Arylové rečazce sú monocyklické alebo kondenzované bicyklícké kruhové systémy. Monocyklický arylový kruh obsahuje 6 atómov uhlíka. Monocyklické arylové kruhy sú tiež označované ako fenylová kruhy. Bicyklícké arylové kruhy obsahujú 8 až 17 atómov uhlíka, výhodne 9 až 12 atómov uhlíka v kruhu. Bicyklícké arylové kruhy zahŕňajú kruhové systémy, v ktorých je jeden kruh arylový a ďalší kruh je aryl, cykloalkyl alebo heterocykloalkyl. Uprednostnené bicyklícké arylové kruhy obsahujú 5-, 6- alebo 7-členné kruhy. Arylové kruhy môžu byť. substituované alebo nesubstituované s 1 až 4 substituentami na kruhu. Aryl môže byč substituovaný halo, kyano, hydroxy, karboxy, amino, acylaminoskupinou, alkylom, heteroalkylom, haloalkylom, fenylom, aryloxy, alkoxy, heteroalkyloxy, karbamyl, metyléndioxy, heteroaryloxyskupinou alebo ich kombináciami. Uprednostňované arylové kruhy zahŕňajú naftyl, tolyl, xylyl a fenyl. Najviac uprednostňovaný arylový radikál j e fenyl.
Aryloxy substituent aryloxyskupiny metoxyfenoxy a je kyslíkový radikál (napríklad -O-aryl) zahŕňajú napríklad metyléndioxyfenoxyskupiny.
obsahujúci arylový Uprednostňované fenoxy, naftyloxy,
Cykloalkyl je nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový rečazec. Cykloalkylové kruhy nie sú aromatické. Cykloalkylové kruhy sú monocycyklické alebo sú kondenzované, spirocyklické alebo bicyklické kruhové systémy s mostíkami. Monocyklické cykloalkylové kruhy obsahujú 3 až 9 atómov uhlíka, výhodne 3 až 7 atómov uhlíka. Bicyklické cykloalkylové kruhy obsahujú 7 až 17 atómov uhlíka, výhodne 7 až 12 atómov uhlíka v kruhu. Uprednostňované bicycklické cykloalkylové kruhy obsahujú 4-, 5-, 6- alebo 7-členné kondenzované kruhy s 5-,' 6- alebo 7člennými kruhmi. Cykloalkyl môže byť substituovaný halo, kyanoskupinou, alkylom, heteroalkylom, haloalkylom, fenylom, keto, hydroxy, karboxy, amino, acylamino, aryloxy, heteroaryloxyskupinou alebo ich kombináciou. Uprednostňované cykloalkylové kruhy zahŕňajú cyklopropyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Halo alebo halogén označuje fluór, chlór, bróm a jód. Uprednostňovaným halogénom je fluór, chlór a bróm; viac uprednostnené sú obvykle chlór a fluór, predovšetkým fluór.
Haloalkyl označuje rovinný, vetvený alebo' cyklický uhľovodík, substituovaný jedným alebo viacerými halogénmi. Uprednostnené sú C3 až C12 haloalkyly; viac uprednostnené sú C, až C6 haloalkyly; ešte viac uprednostnené sú C! až C3 haloalkyly. Uprednostnenými halosubstituentami sú fluór a chlór. Najviac uprednostneným haloalkylom je trifluórmetyl.
Heteroatóm je dusík, síra alebo atóm kyslíka. Skupiny obsahujúce viac ako jeden heteroatóm môžu obsahovať, rôzne heteroatómy.
Heteroalkyl označuje nasýtený alebo nenasýtený reťazec obsahujúci uhlík a aspoň jeden heteroatóm, pričom dva heteroatómy nie sú susedné. Heteroalkylový reťazec obsahuje 2 až 5 členov kruhu (uhlíkov a heteroatómov) v reťazci, výhodne 2 až 10 a výhodnejšie 2 až 5. Napríklad alkoxy (t.j. -O-alkyl alebo -O-heteroalkyl) radikály sú zahrnuté v heteroalkyle. Heteroalkylový reťazec obsahuje jednu alebo dve vetvy, výhodne jednu vetvu. Uprednostňovaný heteroalkyl je nasýtený. Nenasýtený heteroalkyl obsahuje jednu alebo viac uhlík-uhlík dvojitých väzieb a/alebo jednu alebo viacero uhlík-uhlík trojitých väzieb. Uprednostnené nenasýtené heteroalkyly obsahujú jednu alebo viacero dvojitých alebo trojitých väzieb, výhodnejšie jednu dvojitú väzbu. Heteroalkylové rečazce môžu byt: substituované alebo nesubstituované s 1 až 4 substituentami. Uprednostnené substituované heteroalkyly sú mono-, di- alebo trisubstituované. Heteroalkyl môže byt: substituovaný nižším alkylom, haloalkylom, halogénom, hydroxylom, aryloxy, heteroaryloxy, acyloxy, karboxyskupinou, monocyklickým arylom, 1 heteroarylom, cykloalkylom, heterocykloalkylom, spirocyklom, amínom, acylamínom, amidom, ketónom, tioketónom, kyanom alebo ich kombináciami.
Heteroaryl označuje aromatický kruh obsahujúci atómy uhlíka a 1 až 6 heteatómov v kruhu. Heteroalkylové kruhy sú monocyklické alebo kondenzované bicyklické kruhové systémy. Monocyklické heteroalkylové kruhy obsahujú 5 až 9 atómov (uhlíka a heteroatómov), výhodne 5 až 6 atómov v kruhu. Bicyklické heteroarylová kruhy obsahujú 8 až 17 atómov, výhodne 8 až 12 atómov v kruhu. Bicyklické heteroarylová kruhy zahŕňajú kruhové systémy, kde jeden kruh je heteroaryl a ďalší je aryl, heteroaryl, cykloalkyl alebo heterocykloalkyl. Uprednostnené bicyklické heteroalkylové kruhy obsahujú 5-, 6alebo 7-členné kruhy kondenzované k 5-, 6- alebo 7-členným kruhom. Heteroarylová kruhy môžu byt: nesubstituované alebo substituované halo, kyano, nitro, hydroxy, karboxy, amino, acylamino, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, fenyl, alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy alebo ich kombináciami. Uprednostnené heteroarylová kruhy zahŕňajú, ale nie sú obmedzené:
0..
Ú 'j
Furan
H ,Nx H .N V? H Z- N- ' ,.c\ N—' 0 N \\ ,,/
Tiofén Pyrol Pyrazol Imidazol Oxazol lzoxazol
.S
Izotiazol
N-7
H .N.
N-N .0.
N N
Tiazol f »2,5“ Tiadiazol
1,2,3-Triazol
1,3,4- Tiadiazol Furazan 'S\ N /) \\ // V-N
H ,Νχ N ?
\\ Z/ '—N
H
N-N
1,2,3-Tiadiazol 1,2,4- Tiadiazol
Benzotriazol 1,2,4-Triazol Tetrazol N'°l
v.
-N
O \\ /?
N-N
O,
A
N - N
S.
ľ
N N
-S.
N N // v-n \í
1,2,4-Oxadiazol 1,3,4-Trioxadiazol 1,2,3,4-Oxatriazol 1,2,3,4- Tiatriazol 1.2,3,5- Tiatriazol ,N
1,2,4-Triazín 1,2,4,5-Tetrazin Dibenzofuran
1,2,3,5-Oxatriazol 1,2,3-Triazín
N.
N
N' N
Ď ,J
Pyridín [I,..J
Pyridazín Pyrimidín >'N
N.
.N.
íl Ď
N. ,<N
Pyrazín 1,3,5-Triazín Indolizín
H
-N
J //
Indol
Izoindol Benzofurán Benzotiofén 1H-lndazol
.-x N i x S' i Ί·'°\ N N, í' Ί'ιΐ
L H.. / X.- n H X X- / - N 11 x' . -νχ r N
Benzoimidazol Benzotiazol Benzoxazol Pteridín
Purin Chinolín
H
N //
Karbazol
Ftalazín Chinazolín
Chinoxalín 1,8-Naftypyridín
Fenazín
Heteroaryloxy označuje heteroarylovy substituent (t.j heteroaryloxyskupiny zahŕňajú napríklad furanvloxy,' (tiofén)oxy, (oxazol)oxy, kyslíkový radikál obsahujúci -0-heteroaryl) . Uprednostnené pyridyloxy, (tiazol)oxy, pyrimidinyloxy, pyrazinyloxy a benzotiazolyloxyskupiny.
Heterocykloalkyl označuje nasýtený alebo nenasýtený kruh s obsahom atómov uhlíka a 1 až 4 (výhodne 1 až 3) heteroatómov v kruhu. Heterocykloalkylové kruhy nie sú aromatické. Heterocykloalkylové kruhy sú monocyklické alebo kondenzované, obsahujú mostíky alebo spirobicyklické kruhové systémy. Monocyklické heterocykloalkylové kruhy obsahujú 3 až 9 atómov (uhlíkov a heteroatómov), výhodne 5 až 7 atómov v kruhu. Bicyklické heterocykloalkylové kruhy obsahujú 7 až 17 atómov, výhodne 7 až 12 atómov v kruhu. Bicyklické heterocykloalkylové kruhy môžu byč kondenzované, spirocyklické alebo obsahujúce mostíkové kruhové systémy. Uprednostnené bicyklické heterocykloalkylové kruhy obsahujú 5-, 6- alebo 7členné kruhy kondenzované k 5-, 6- alebo 7-členným kruhom.
Heterocykloalkylové kruhy môžu byť nesubstituované alebo substituované 1 až 4 substituované na kruhu. Heterocykloalkyl môže byť substituovaný halo, kyano, hydroxy, karboxy, keto, tio, tioketo, amino, acylaminoskupinou, amidovou skupinou, acylom, alkylom, heteroalkylom, haloalkylom, fenylom, alkoxy, aryloxyskupinou alebo ich kombináciami. Uprednostnené substituenty na heterocykloalkyle zahŕňajú halo a haloalkyl. Uprednostnené heterocykloalkylové kruhy zahŕňajú, ale nie sú obmedzené:
0 H N Ζ..Λ i - 0 I Ľ. i H □
Oxiran Aziridín Oxetan Azetidín
Tetrahydrofurán ^ydidin 3H-lndol
0 s s s
7J V./ W
o.
Ly
NH
1,3-Dioxolan
2,3-Dihydroizoxazol
1,2-Ditiolan
1,3-Di t iola n
4,5-Ditioizoxazol
Pyrazolidín 2H-Pyran 3,4-Dihydro-2H-pyran Tetrahydropyran 2H-Chromen
5,6-Dihydro-4H-1,3-oxazŕn 4H-3.1 -benzooxazín
Fenotiazín
H
Kumarín iomorfolín
Uracil Tvmín
1,3-Dioxan □J
1,4-Dioxán
H γντ° l| XNH
T nh2
Cvtozin
Penem
Tiolan
I ΝΗ
2,3-Dihydro-1 Η- Izoindol
.0 'S zS 'S
H
N
NH
1,4-Ditiaii lexahydro-Piridazín
Ftalnn 1,4-Oxatian
o'' o
1,2-Benzoizotiazol Benzylsultan
Ako je tu použité cicavčia metalloproteáza sa odkazuje na proteázu uvedenú v kapitole doterajší stav techniky tejto prihlášky. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú výhodne aktívne proti cicavčej metalloproteáze, zahŕňajúcej akýkoľvek kov (výhodne zinok) obsahujúci enzým viazaný vo zvieratách, výhodne cicavcoch, ďalej zahŕňajúci zdroje schopné katalyzovať rozklad kolagénu, želatíny alebo proteoglykánu za vhodných preskúšaných podmienok. Vhodné podmienky môžu byt nájdené napríklad v US patente 4 743 587, ktorý sa odkazuje na proces Cawstona a kol., Anál. Biochem. (1979) 99: 340 až 34 5,použitie syntetického substrátu je opísané v Biochem. Biophy. Res. Comm., Weingarten, H. a kol., (1984) 139: 1184 až 1187.
a kol., A Novel Coumarin-Labelled Continuous Assays vol. 296, of str.
na analýzu rozpadu the Matrix 263 až 266 týchto alebo fibroblast metalloproteázovú
Tiež v Knight, C. G.
Peptide for Sensitive Metalloproteases , FEBS Letters, (1992). Akákoľvek bežná metóda štrukturálnych proteínov sa môže samozrejme použiť. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú oveľa viac aktívne proti metalloproteázovým enzýmom (proteázy obsahujúce zinok), ktoré sú rovnaké podľa štruktúry ako napríklad ľudský stromelyzín ľudskej kože. Schopnosť zlúčenín inhibovať aktivitu sa môže samozrejme testovať kvantitatívnym rozborom ako je vyššie uvedené. Izolované metalloproteázové enzýmy môžu byť použité na potvrdenie inhibičnej aktivity zlúčenín podľa predkladaného vynálezu alebo surových extraktov, ktoré obsahujú široký rozsah enzýmov, ktoré môžu byť použité na rozpad tkaniva.
Spirocyklus označuje alkylový alebo heteroalkylový diradikálový substituent alkylu alebo heteroalkylu, pričom diradikálový substituent je geminálne viazaný a tvorí kruh, ktorý obsahuje 4 až 8, výhodne 5 alebo 6 členov (atómov uhlíka alebo heteroatómov).
Zatiaľ čo alkylové, heteroalkylové, cykloalkylové a heterocykloalkylové skupiny môžu byť substituované hydroxy, amino a amidovou skupinou ako je vyššie uvedené, nasledujúce skupiny nie sú zahrnuté do predkladaného vynálezu:
1. Enoly (OH skupina je viazaná k uhlíku, ktorý nesie dvojitú väzbu).
2. Aminoskupiny viazané k atómu uhlíka, ktorý nesie dvojitú väzbu (okrem vinylových amidov).
3. Viac ako jedna hydroxy, amino alebo amidoskupina viazaná k atómu uhlíka jednoduchou väzbou (okrem prípadu, keď sú dva atómy dusíka viazané k uhlíku jednoduchou väzbou a všetky tri atómy sú členmi heterocykloalkylového kruhu).
4. Hydroxy, amino alebo amidoskupiny viazané k uhlíku, na ktorý je tiež naviazaný heteroatóm.
5. Hydroxy, amino alebo amidoskupiny viazané k uhlíku, na ktorý je viazaný halogén.
Termín farmaceutický prijateľná soľ označuje katiónovú soľ, tvorenú akoukoľvek kyselinou (napríklad kyselinou hydroxamovou alebo karboxylovou) .alebo aniónovú soľ tvorenú akoukoľvek zásadou (napríklad amínom). Veľa týchto solí je známych odborníkom, ako je opísané vo svetovej patentovej prihláške 87/05297, Johnson a kol., vydanej 11.9.1987, ktorá je zahrnutá do literatúry. Uprednostnené katiónové soli zahŕňajú soli alkalických kovov (ako je sodík alebo draslík) , kovov alkalických zemín (ako je horčík a vápnik) a organické soli. Uprednostnené aniónové soli zahŕňajú halogenidy (ako sú chloridové soli), sulfonáty, karboxyláty, fosfáty a pod.
Tieto soli sú dobre známe odborníkovi, ktorý je schopný pripraviť veľa solí zlúčenín podľa predkladaného vynálezu za predpokladu znalosti odboru. Ďalej je uznané, že odborník môže uprednostniť jednu sol pred ostatnými vzhľadom k dôvodom rozpustnosti, stability, uľahčenia uskutočnenia a pod. Stanovenie a optimalizácia týchto solí je v rámci kompetencie odborníkovej skúsenosti.
Biohydrolyzovateľný amid označuje amid kyseliny hydroxamovej (t.j. R1 vo vzorci I je -NHOH) obsahujúci metall-oproteázový inhibitor, ktorý nezasahuje do inhibičnej aktivity zlúčeniny alebo je ľahko premenený in vivo zvieraťom, výhodne cicavcom, výhodnejšie ľudským objektom za zisku aktívneho metalloproteázového inhibítora. Príklady týchto derivatizovaných amínov sú , alkoxyamidy, v ktorých je hydroxylový uhlík kyseliny hydroxamovej všeobecného vzorca I nahradený alkylovou skupinou a acyloxyamidy, v ktorých je hydroxylový vodík nahradený acylovou .skupinou (t.j. R-C(=O)-).
Biohydrolyzovateľný hydroxyimid označuje imid kyseliny hydroxamovej obsahujúci metalloproteázový inhibitor, ktorý nezasahuje do inhibičnej aktivity zlúčeniny alebo je ľahko premenený in vivo zvieraťom, výhodne cicavcom, výhodnejšie ľudským objektom na aktívny metalloproteázový inhibitor. Príklady týchto imidových derivátov sú deriváty, ktoré majú vodík aminoskupiny z kyseliny hydroxamovej všeobecného vzorca I nahradený acylovou skupinou (t.j. R-C(=O)-).
Biohydrolyzovateľný ester označuje ester karboxylovej kyseliny (t.j. R1 je vo všeobecnom vzorci I -OH), obsahujúci metalloproteázové inhibitory, ktoré nezasahujú do metalloproteázovej inhibičnej aktivity zlúčeniny alebo je ľahko premenený zvieraťom za vzniku metalloproteázového inhibítora. Tieto estery zahŕňajú nižšie estery, nižšie acyloxyalkylestery (ako je acetoxymetyl, acetoxyetyl, aminokarbonyloxymetyl, pivaloyloxymetyl a pivaloyloxyetylester) , laktónové estery (ako sú ftalidyl a tioftalidyl), nižšie alkoxyacyloxyalkylestery (ako je metoxykarbonyloxymetyl, etoxykarbonyloxyetyl a izopropoxykarbonyloxyetylester), alko19 xyalkylestery, estery cholínu a alkylacylaminoalkylestery (ako je acetamidometylester).
Solvát označuje komplex tvorený kombináciou rozpustených látok (napríklad metalloproteázového inhibítora) a rozpúšťadla (napríklad voda). J. Honig a kol., The Van Nostrand Chemist1 s Dictionary, str. 650 (1953) . Farmaceutický prijateľné rozpúšťadlá použité podľa predkladaného vynálezu zahŕňajú rozpúšťadlá, ktoré nezasahujú do biologickej aktivity metalloproteázového inhibítora (napríklad voda, etanol, kyselina octová, N,N-dimetylformamid a ostatné známe rozpúšťadlá alebo rozpúšťadlá ľahko určené odborníkom).
Termín optický izomér, stereoizomér a diastereoizomér majú uznaný, význam (Hawley's Condensed Chemical Dictionary. llth Ed. ) . Ilustrácie jednotlivých chránených foriem alebo ostatných derivátov zlúčenín podľa zovať. Aplikácie na atď., sú v rámci predkladaného vynálezu nie je myslené obmec ostatné chrániace skupiny, formy solí, schopností odborníka.
. Zlúčeniny
Predmet predkladaného vynálezu všeobecného vzorca I
Q R2
R’ n γ // \\
S p n
(CH2)n Q kde R', R’, n, A, E, E', L, Ľ, G a Z vyššie. Nasleduje opis mimoriadne upredn ktoré ale nie sú uvedené kvôli obmedzeniu zahŕňa zlúčeniny majú význam uvedený ostňovaných skupín, rozsahu patentových ná rokov.
R1 je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej -OH a -NHOH, výhodne
-OH.
R2 je vybrané zo skupiny alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heterocykloalkylalkyl, arylalkyl zahŕňajúcej vodík, alkyl, haloalkyl, cykloalkylalkyl, a heteroarylalkyl, výhodne vodík alebo alkyl, výhodnejšie vodík.
n je 0 až 4, výhodne 0 alebo 1, výhodnejšie 0.
A je substituovaný alebo nesubstituovaný, monocyklický cykloalkyl s obsahom 3 až 8 atómov v kruhu, výhodne 5 alebo 6, výhodnejšie 6 atómov v kruhu. A je výhodne substituovaný alebo nesubstituovaný cyklopentán alebo cyklohexán. Prípadne môžu A a R2 spoločne tvoriť substituovaný alebo monocyklický cykloalkyl s obsahom 3 až 8 výhodne 5 alebo 6 atómov v kruhu.
nesubstituovaný, atómov v kruhu,
E a E' sú viazané k rovnakému alebo rôznemu atómu uhlíka v kruhu A a sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej kovalentnú väzbu, C\ až C„ alkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl,
-C(=0)V tých
-C(=O)O-, uskutočneniach
-0-, -S-, -N(R )-, =N-, -C(=0)-,
C ( =0) N (R4) - , -S02- a - C ( =S) N (R4) - .
predkladaného vynálezu, kde L a R4 nie sú pripojené ku kruhu, je E výhodne vybrané zo skupiny zahŕňajúcej -0-, -S-, -N(R4)a E tvorí alebo -S02-, výhodnejšie -0- alebo -N (R väzba. V tých uskutočneniach, kde L a R4 výhodne -N (R4)- a E' je výhodne väzba.
je výhodne kruh, E je
R4 a R4' sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, heteroalkyl, haloalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl a heteroarylalkyl. Uprednostnený je vodík, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl a heteroarylalkyl.
L a Ľ su nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, heteroalkyl, haloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, -C(=0)R5-, -C(=O)OR5-, -C(=0)0R5-, -C(=O)NR5R5' a -SO,R . V tých uskutočneniach, výhodne vybraté zo skupiny heteroalkyl, aryl, arylalkyl, heterocykloalkyl, -C(=O)R5-, -C(
Ľ je vodík. V tých uskutočnenia kde L a R netvorí kruh, je L zahŕňajúcej vodík, alkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, =0)0R5-, -C(=O)NRSR5' a -SO2R5 a ch, kde L a R4 tvorí kruh, je L výhodne vybrané zo skupiny zahŕňajúcej alkyl, heteroalkyl, C(=O)R5-, C(=O)OR5-, -C(=O)NRSRS, -SO2R5a Ľ je vodík. V tých uskutočneniach, kde L a R4 netvoria kruh, L je výhodne vybrané zo skupiny zahŕňajúcej alkyl, heteroalkyl, C(=O)R5, C(=O)R5,
C(=O)NR5R5', -SO2R5 a Ľ je vodík.
R5 a R5 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, heteroalkyl, haloalkyl, cykloalkyl; heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl a heteroarylalkyl. Uprednostnený je vodík, alkyl, heteroalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl a heteroarylalkyl.
Prípadne môžu L a R4 tvorič prípadne substituovaný heterocyklický kruh, obsahujúci 3 až 8 atómov v kruhu, z čoho 1 až 3 atómy sú heteroatómami.
Prípadne, L a Ľ tvoria prípadne substituovaný cykloalkyl s obsahom 3 až 8 atómov a prípadne substituovaný heterocykloalkyl s obsahom 3 až 8 atómov v kruhu, z čoho 1 až 3 atómy sú heteroatómami. V niektorých uskutočneniach, kde E a E’ sú viazané k rovnakému atómu uhlíka kruhu A, je výsledný kruh spiroskupinou viazanou na kruh A. Uprednostnené spiroskupiny sú heterocykloalkyly. V niektorých uskutočneniach, kde E a E1 sú viazané k rôznych atómom uhlíka kruhu A, je výsledný kruh kondenzovaný k A. Uprednostnené kondenzované kruhy sú heterocykloalkyly. G j'e vybrané zo skupiny zahŕňajúcej -S-, -0-, -N(R6)-, -C (R6) =C (Ré ) - , -N = C(R6)a -N=N- a je výhodne -S- alebo -C (R6) =C (R5') - . R6 a R6 je nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, alkyl, alkenyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl a výhodne je vodík alebo alkyl.
Z je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej heterocykloalkyl, -J(CR7R7 ) R8, -NRl0R10' a
A' J' v \\ \ G.' (CR14R,4jc-D-T
Uprednostnené Z je J-(CR7R7') aR8, NR1UR1C
A’-J'
Ί V G<^(CR'4R’4)c-D-T Najviac uprednostnené Z je
A’-J’ \\ G- ^(CR14R’4jc-D-T
Pokiaľ je Z cykloalkyl alebo heterocykloalkyl, je uprednostnené, aby Z predstavoval substituovaný piperidín alebo piperazín.
Pokiaľ je Z J-(CR7R7 ) aR8, a je 0 až 4, výhodne 0 alebo I. J je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej -OC-, -CH=CH-, -N=N-, -0-, S- a -S02-. Uprednostnené J je -OC-, -CH=CH-, -N=N-, -O- alebo -S-, viac uprednostnené sú -CeC-, -CH=CH- alebo -N=. R7 a R7' je každé nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, halogén, haloalkyl a alkoxy, výhodne každá R' skupina je vodík a každá R7' skupina je nezávisle vodík alebo nižší alkyl. R8 je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej aryl, heteroaryl, alkyl, alkenyl, alkinyl, heteroalkyl, haloalkyl, heterocykloalkyl a cykloalkyl, výhodne je R0 aryl, heteroaryl, heterocykloaryl alebo cykloalkyl. Avšak,' alebo -CH=CH-, potom Rd môže byt tiež zahŕňajúcej -C(=O)NR9R9 , kde pokiaľ je J -C=Cvybrané zo skupiny sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej heteroalkyl, aryl, halogén, alkyl, alkinyl, haloalkyl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl; alebo
Rq a R' spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, tvoria prípadne substituovaný heterocyklický kruh s obsahom 5 až 8, výhodne 5 alebo 6 atómov v kruhu, z čoho až 3, výhodne 1 alebo 2 atómy sú heteroatómami.
Pokiaľ Z je -NR10R10’, R10 a R10 každé je nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, alkyl, alkenyl, heteroalkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heteroalkyl a -C(=0)Q-(CR1‘R‘:') bRi;, výhodne je R10 vodík a R10' je -C (0) -Q-(CR1 !R! 1') „R:;:. Pokiaľ R11 a R10 je -C (O) -Q- (CRUR;‘ ) bRlľ, b je 0 až 4, b je výhodne 0 alebo 1, výhodnejšie 0. Q je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej kovalentnú väzbu a -N(R13)-, Q je výhodne kovalentná väzba. Rn a R11 je nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, halogén, hydroxy a alkoxy, výhodne každé R11 je vodík a každé R11- je nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík alebo nižší alkyl. R12 a R13 (i) každé je nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl, alebo (ii) R12 a R13 spoločne s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, tvoria prípadne substituovaný heterocyklický kruh s obsahom 5 až 8, výhodne 5 alebo 6 atómov v kruhu, z čoho sú 1 až 3, výhodne 1 alebo 2 atómy heteroatómami, výhodne je R12 alkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl alebo heterocykloalkyl. Prípadne R1C a R13, spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, tvoria prípadne substituovaný heterocyklický kruh s obsahom 5 až 8 atómov, z čoho 1 až 3 atómy sú heteroatómami.
Prípadne R10 a R10' spoločne a atómom dusíka, na ktorý sú viazané, tvoria prípadne substituovaný heterocyklický kruh s obsahom 5 až 8, výhodne 5 alebo 6 atómov, z čoho 1 až 3, výhodne 1 alebo 2 atómy sú heteroatómami.
A J L ; 1 (CR14R'4)-D-T
Pokiaľ je Z (tu odkázané ako všeobecný vzorec A), A' a J' sú nezávisle vybrané z -CH- a -N-, uprednostnené A' je -CH- a J' je -CH. G' je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej -S-, -0-, -N(R1'’)- C (RH) =C ( R'-') - ,
N = C(R15)- a -N=N-, výhodne -N=C(R15)- alebo -C (R1S) = C (R15) - . R1' a
R15’ je nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl, výhodne vodík alebo nižší alkyl. c je 0 až 4 výhodne 0 alebo 1, výhodnejšie 0. Každý R14 a R14' zvyšok je nezávisle vybraný zo skupiny zahŕňajúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, halogén, haloalkyl, hydroxy výhodne každá R14 skupina je vodík a každá R1' nezávisle vodík alebo nižší alkyl. D je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej kovalentnú väzbu, -0-, -S0d-, -C(=O), -Č (=0) N (R16) - ,
-N(R1,J)- a -N (R16) C (=0) -, výhodne je D kovalentná väzba, -0-, a alkoxy, skupina je •SO,·
C ( =0) N (R16) - , -N(R* a N (R16) C ( =0) - , výhodnejšie je
D kovalentná väzba alebo -0-. d je 0 až 2. R16 je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl a haloalkyl, R16 je výhodne nižší alkyl alebo aryl. T je - (CR17R17') e-R18. e je 0 až 4, výhodne 0 alebo 1. Každé R17 a R17' je nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, halogén, haloalkyl, hydroxy, alkoxy a aryloxy, výhodne každé R17 je vodík a každé R17' je nezávisle vodík alebo nižší alkyl. R18 je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl, halogén, heteroalkyl, heteroaryl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl, výhodne je R16 nižší alkyl, nižší heteroalkyl, halogén alebo aryl. Prípadne, R17 a R18, spoločne s atómami, na ktoré sú viazané, tvoria prípadne substituovaný heterocyklický kruh s obsahom 5 až 8, výhodne 5 alebo 6 atómov, z čoho 1 až 3, výhodne 1 alebo 2 atómy sú heteroatómami. Prípadne R15 a R18, spoločne s atómami, na ktoré sú viazané, tvoria prípadne substituovaný heterocyklický kruh s obsahom 5 až 8, výhodne 5 alebo 6 atómov, z čoho 1 až 3, výhodne 1 alebo 2 atómy sú heteroatómami.
III. Príprava zlúčenín
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť pripravené niekoľkými rôznymi spôsobmi. Východiskové látky, použicé na prípravu zlúčenín sú známe alebo vyrobené známymi metódami a alebo sú komerčne dostupné. Predovšetkým uprednostňované syntézy sú opísané nasledujúcimi všeobecnými reakčnými schémami. (Skupiny R použité na ilustráciu reakčných schém nevyhnutne neodkazujú na vlastné R skupiny použité na opis rôznych aspektov zlúčenín všeobecného vzorca I. Takže, napríklad R1 vo všeobecnom vzorci I neznamená rovnakú skupinu ako R1 skupina tu v reakčnej schéme) . Špecifické príklady na označenie zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sú uvedené v časti IV, nižšie.
I
Schéma 1
S1g S1h
HO
HO
R2
N -R'
SO,
X=O. S S1f
OH
S1b
O R2
A N 'R' MeO Y SO2
S'
O
S1e
MeO
O Poc
JL ,NH
OTs
S1c
O
Ä
HO
R2
N -R' SO2
N
R4'· R3
S1d
V schéme 1 je aminokyselina Sla komerčne dostupný materiál, ktorý je dostupný v obidvoch svojich enantiomérnych formách. Tento materiál môže byť nasýtený za podmienok hydrogenácie za vzniku Slb a potom premenený na tozylát Slc, ako je opísané vo WO 97/22587, vydanom 26.6.1997, ktorý je tu zahrnutý do literatúry. Sekvencia veľmi dobre známej premeny zahŕňajúcej náhradu azidom sodným, hydrogenáciu na primárny amín, funkcionalizáciu amínu a náhradu Boe chrániacej skupiny sulfonylchloridom umožňuje prípravu štruktúr typu Sld. Prípadne môže byť alkohol Slb premenený na z neho odvodený sulfónamid a potom oxidovaný na ketón Sle Jonesovým činidlom. Týmto spôsobom bol ukázaný prístup k ostatným substituovaným amínom typu Sld, rovnako tak ako k spiroketónom Slf.
Schéma 2 t-BuO NYPh
Ph
S2a ,-x
O .1 N .. ,Ph
t-BuO
S2c
S2d
S2b
Enantioselektívna alkylácia S2a za podmienok fázového prenosu je veľmi známou metódou prípravy neprirodzených aminokyselín a konjugovaná adícia s enolom ako je cyklohexanón S2b poskytuje ketóny typu S2c, ako je opísané v Corey a kol·., Tetrahedron Lett., 1998, 5347. Imín S2c môže byť potom postupne deprotektovaný pôsobením vodnej kyseliny citrónovej a su 1 fonylovaný su1 fonylchloridom za vzniku ketónu S2d, ktorý môže byť ďalej funkcionalizovaný podľa schémy 1.
Schéma 3
HO
Schéma 3
O
II
R2
HO
R'
NH
Br
S3a
OTBS
S3b
O
II
R2
R'
I
NH
Ύ
OH
S3c
Estery typu S3a, ktoré sú pripravené z chránených aminokyselín a alylalkoholov, podliehajú Claisenovmu prešmyku za silno zásaditých podmienok za vzniku nových aminokyselín typu S3b (Hudlický a kol., J. Org. Chem., 1997, 62 1994) . S týmito aminokyselinami môže odborník ďalej manipulovať. Jednou možnosťou je redukcia a deprotonácia S3b za vzniku S3c, čo poskytuje enantio- a diastereoselektívnu cestu k zlúčeninám typu uvedeného v schéme 2.
Schéma 4
O
II H
N, ·
MeO ' γ CBz
P.
O ' \ OMe OMe
S4a +
O t-BuO
O CBz Λ . NH
S4c t-BuO
O CBz Jl. NH
S4d
O !l
O '0 t-BuO
NH.
S4b
L. J
O θ
S4e
Estery typu S4c môžu byť pripravené· za podmienok zásaditej Wittigovej reakcie z komerčne dostupných zlúčenín S4a a S4b. Katalytická hydrogenácia potom poskytne aminokyseliny typu S4d. Voľný amín môže byť sulf onylovaný za dobre známych podmienok za vzniku zlúčenín opísaných v predkladanom vynáleze. Funkcionalizácia ketalu môže byť odstránená kvôli odkrytiu ketónovej funkcie, ktorá môže byt ďalej funkcionalizovaná niekoľkými spôsobmi, ktoré zahŕňajú tiež funkcionalizácie podľa schémy 1.
Tieto reakčné stupne môžu byť obmenené kvôli zvýšeniu výťažkov požadovaného produktu. Odborník je schopný rozoznať vhodné reaktanty, rozpúšťadlá a teploty, ktoré sú dôležitou súčasťou každej úspešnej syntézy. Stanovenie optických vlastností je rutinné. Odborník môže pripraviť rôzne zlúčeniny s použitím návodu vo, forme vyššie uvedených reakčných schém.
Je pripustené, že odborník v oblasti organickej chémie môže ľahko uskutočniť štandardné manipulácie s chemickými zlúčeninami, bez ďalšieho dohľadu, čo znamená, že je v rámci rozsahu a praxe odborníka uskutočniť určité chemické procedúry. Tieto procedúry zahŕňajú, ale neobmedzujú, redukciu karbonylových zlúčenín na zodpovedajúce alkoholy, oxidácie hydroxylových skupín a pod., acylácie, aromatické substitúcie ako elektrofilné, tak nukleofilné, éterifikácie, esterifikácie a saponifikácie a pod. Príklady týchto premien sú diskutované v štandardných textoch ako je March, Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey a Sundberg, Advanced Organic Chemistry (vol. 2) a v ďalších, ktoré odborník pozná.
Odborník tiež ľahko odhadne, že isté reakcie je najlepšie uskutočniť pokiaľ je iná potenciálne reaktívna funkčná skupina v molekule maskovaná alebo chránená, takže zabráni nežiadúcej vedľajšej reakcii a/alebo zvýši výťažok reakcie. Často odborník použije chrániacu skupinu na zdokonalenie reakcie ako je zvýšenie výťažku alebo zabránenie nežiadúcich reakcií. Tieto reakcie je možné nájsť v literatúre a sú tiež v rozsahu znalosti odborníka. Príklady mnohých týchto premien je možné nájsť v T. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis. Je samozrejmé, že aminokyseliny použité ako chrániace skupiny s reaktívnym vedľajším reťazcom sú výhodne blokované na zabránenie nežiaducej vedľajšej reakcie.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu obsahujú jedno
Ako výsledok reakcie môže optický izomér, zahŕňajúci napríklad z chirálneho alebo viacero chirálnych centier, byť selektívne pripravený jeden diastereomér alebo enantiomér, východiskového materiálu, katalyzátora alebo rozpúšťadla a alebo môžu byť pripravené obidva optické izoméry, ktoré zahŕňajú diastereoméry a enantioméry v jednom (racemickej zmesi. Vzhľadom na to, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu existovať ako racemické zmesi, zmesi optických izomérov, ktoré zahŕňajú diastereoméry a enantioméry alebo stereoizoméry môžu byť oddelené známymi metódami, chromatografiou s chirálnou fázou alebo podobne.
Je pripustené, že jeden optický izomér, ktorý zahŕňa diastereomér, enantiomér alebo stereoizomér, môže mať prednostné vlastnosti pred druhým. Takže pokiaľ odhaľujeme alebo nárokujeme predkladaný vynález a pokiaľ je uvedená racemická zmes, je jasne myslené, že obidva optické izoméry, ktoré zahŕňajú diastereoméry, enantioméry alebo stereoizoméry sú rovnako tak odhalené a nárokované.
IV. Spôsoby použitia
Metalloproteázy (MPs) nájdené v ľudskom obehu, rozkladajú extracelulárnu matricu, ktorá zahŕňa extracelulárne proteíny a glykoproteíny. Inhibitory metalloproteáz sú použiteľné pri ošetrovaní chorôb spôsobených, aspoň čiastočne, rozkladom týchto proteínov alebo glykoproteínov. Tieto proteíny a glykoproteíny majú dôležitú úlohu v zachovávaní velkosti, tvaru a stability tkanív tela. MPs sú zahrnuté do premeny tkaniva.
Ako výsledok ich aktivity bolo zistené, že MPs sú aktívne v mnohých poruchách, ktoré zahŕňajú: (1) rozpad tkaniva zahŕňajúci očné ochorenia, degeneratívne ochorenia ako je artritída, roztrúsená skleróza a pod., metastázy alebo pohyb tkaniva po tele alebo (2) premenu tkaniva zahŕňajúcu srdcové ochorenia, fibrózne ochorenia, traumy, nezhubné hyperplazie a pod.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu zabraňovať alebo liečiť choroby, ochorenia a/alebo nežiadúce stavy, ktoré sú charakterizované nežiadúcou alebo zvýšenou aktivitou MPs. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť napríklad použité na inhibíciu MPs, ktoré:
1. porušujú štruktúrne proteíny (t.j. proteíny, ktoré zachovávajú stabilitu a štruktúru tkaniva);
2. vmiešavajú sa do inter/intracelulárnej signalizácie, zahŕňajúc implikácie do regulácie imunoregulačných látok v bunkách imunitného systému a/alebo spracovávanie imunoregulačných látok v bunkách imunitného systému a/alebo zápalov, rozkladov tkaniva a ostatných chorôb. (Mohler K. M. kol., Náture 370 (1994) 218 až 220, Gearing
A. J. H. a kol., Náture. 370 (1994Ô 555 až 557, McGeehan G. M. a kol., Náture 370 (1994) 558 až 561) a
3. uľahčujú procesy, v ktorých je nežiadúci účinok ošetrený, napríklad proces dozrievania 'spermií, oplodnenie vajíčka a pod.
Ako je v predkladanom vynáleze použité, s MP spojená choroba alebo na MP vztiahnutá choroba označuje nežiadúcu alebo zvýšenú aktivitu v biologickom prejave ochorenia alebo choroby, čo vedie v biologickej aktivite k ochoreniu alebo ako symptóm choroby. Tento vzťah k MP obsahuje:
1. Nežiadúcu alebo zvýšenú MP aktivitu ako príčinu ochorenia alebo biologického prejavu pokiaľ je aktivita zvýšená geneticky, infekciou, autoimunitou, traumou, biomechánickou príčinou, životným štýlom (napríklad obezitou) alebo ďalšími dôvodmi;
2. MP je časťou pozorovateľného prejavu choroby alebo ochorenia. To znamená, že choroba alebo ochorenie sú merateľné v zmysle zvýšenej MP aktivity. Z klinického hľadiska nežiadúca alebo zvýšená MP aktivita indikuje chorobu, ochorenie, avšak MP nemusí byť charakterizáciou choroby alebo ochorenia, alebo
3. Nežiadúca alebo zvýšená MP aktivita je časťou biologickej alebo celulárnej kaskády, ktorá je výsledkom alebo príčinou ochorenia alebo choroby. Z tohto hľadiska inhibícia MP aktivity prerušuje kaskádu a tým reguluje ochorenie.
Termín ošetrenie je tu použitý vo význame minimálneho podania zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu na zmiernenie ochorenia s nežiadúcou alebo zvýšenou MP aktivitou v cicavčom organizme, výhodne v ľudskom objekte. Termín ošetrenie zahŕňa:
Zabránenie MP sprostredkovanej choroby vyskytujúcej sa v cicavčích, predovšetkým pokiaľ je cicavec náchylný k vlastnému osvojeniu choroby, ale nebol ešte diagnostikovaný s chorobou, inhibícia MP sprostredkovanej choroby a/alebo zmiernenie alebo zvrátenie MP sprostredkovanej choroby. Spôsob uskutočnenia predkladaného vynálezu je nasmerovaný na zabránenie chorobnému stavu spojeného s nežiadúcou MP aktivitou a je uvedené, že termín zabránenie nevyžaduje, aby bola choroba kompletne vyliečená. (Webster's Ninth Collegiate Dictionary). Radšej, ako je v predkladanom vynáleze použité, odkazuje zabránenie na schopnosč odborníka identifikovač ktoré je ľahko náchylné k MP sprostredkovanej choroby, takže distribúcia zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môže byč uskutočnená pred začiatkom choroby. Termín nenaznačuje, že štádium choroby je kompletne zastavené. Napríklad osteoartritída (OA) je najbežnejšia reumatologická choroba s niektorými rádiologický detegovateľnými spoločnými zmenami u 80 % ľudí nad 55 rokov. FiFe, R. S., termín miesto,
A Short History of Diagnostic and
Osteoarthritis, kolena zvyšuje stúpa s časom.
Osteoarthritis:
Medical/Surgical Management, R. W. Moskowitz, D. S. Howell, V. M. Goldberg a H. J. Mankin Eds. , str. 11 až 14 (1992). Hlavným nebezpečným problémom, ktorý zvyšuje výskyt OA je traumatické poškodenie kĺbu. Chirurgické odstránenie menisku po poranení riziko RTG detegovateľnej OA a toto riziko Roos, H. a kol., Knee Osteoarthritis After
Menisectomy: Prevalence of Radiographic Changes After Twentyone Years, Compared with Matched Controls Arthritis Rheum., vol. 41, zv. 41, str. 687 až 693, Roos H. a kol.,
Osteoarthritis of the Knee After Injury ti the Anterior
Cruciate Ligament or Meniscus: The Influence of the Time and
Age Osteoarthritis Cartilege., vol. 3, str. 261 až 267 (1995). Teda celkový počet pacientov je identifikovateľný a môže prijať dávku zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu pred rozvinutím ochorenia. Teda môže byť rozvinutie OA v týchto indivíduách zabránené.
Výhodne nie je veľa MP distribuovaných rovnomerne do tela. Potlačenie distribúcie MPs rôznymi tkanivami je často ich špecifickou vlastnosťou. Napríklad distribúcia metalloproteáz implikovaných do rozpadu tkaniva v kĺboch nie je rovnaká ako distribúcia metaloproteáz nájdená v ostatných tkanivách. Napriek nevyhnutnosti aktivity alebo účinnosti sú isté ochorenia, choroby a nežiadúce podmienky výhodne ošetrované zlúčeninami podľa predkladaného vynálezu, ktoré pôsobia na špecifické MPs, nájdené v napadnutých tkanivách alebo oblastiach tela. Napríklad zlúčenina, ktorá vykazuje vyšší stupeň afinity a inhibicie MP nájdenej v kĺboch (napríklad chrondocyty) je uprednostnená na ošetrenie ochorenia, choroby alebo nežiadúcich prejavov tu nájdených ako ostatné zlúčeniny, ktoré sú menej špecifické.
Okrem toho, určité inhibítory sú viac biologicky dostupné určitým tkanivám ako ostatné. Výber MP inhibítora, ktorý je viac biologicky dostupný k určitému tkanivu a ktorý pôsobí na špecifický MPs nájdený v tkanive, umožňuje špecifické ošetrenie ochorenia, choroby alebo nežiadúcich prejavov. Napríklad zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu menia svoju schopnosť prenikať do centrálneho nervového systému. Teda zlúčeniny môžu byť- vybrané na poskytnutie účinku sprostredkovaného cez MPs, nájdeného konkrétne mimo centrálneho nervového systému.
Stanovenie presnosti inhibítora a prednosti MP je v rámci znalosti odborníka. Vhodné kvantitatívne podmienky môžu byť nájdené v literatúre. Konkrétne podmienky sú známe pre stromelyzín a kolagenázu. Napríklad US Patent 4 743 587, odkazuje na procedúru Cawston a kol., Anál. Biochem (1979) 99: 340 až 345. A tiež v Knight C. G., a kol., A Novel Coumarinfor Sensitive Assays of the Matrix FEBS Letters, vol. 296, str. 263 až 266 syntetického substrátu v kvantitatívnom
Labelled Peptide Metalloproteases, (1992). Použitie rozbore je opísané vo Weingarten H., a kol., Biochem Biophy Res Comm (1984) 139: 1184 až 1187. Akákoľvek štandardná metóda na analýzu rozpadu štrukturálneho proteínu metalloproteinázou sa môže samozrejme tiež použit. Schopností zlúčenín podľa predkladaného vynálezu inhibovať metalloproteázovú aktivitu môže bytí tiež testovaná na vzorkách nájdených v literatúre alebo ich variáciách., Izolované metalloproteázové enzýmy môžu bytí použité na potvrdenie inhibičnej aktivity zlúčenín podľa predkladaného vynálezu alebo surových extraktov, ktoré obsahujú veľký rozsah enzýmov schopných rozkladať, tkanivá a môžu bytí tiež použité.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú tiež použiteľné na profylaktické alebo akútne ošetrenie. Sú do tela podané vhodnou cestou, odborníkovi známou. Odborníkovi je bezprostredne zrejmé, že uprednostnené cesty závisia na štádiu choroby a vybranej dávke. Uprednostnené cesty na systematické podanie zahŕňajú podanie ústami alebo mimočrevne.
Odborník ľahko zhodnotí výhody podania MP inhibítora, priamo na miesto postihnuté chorobou, ochorením alebo nežiadúcimi stavmi. Napríklad by malo bytí výhodné podanie MP inhibítorov priamo na miesto ochorenia, choroby alebo miesto s nežiadúcimi prejavmi, ako je miesto postihnuté chirurgickou traumou (napríklad angioplasty), jazvami, zápalmi (napríklad aktuálne na koži) alebo na postihnuté oči alebo ďasná.
Pretože premena kostí zahŕňa MPs sú zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu použiteľné na zabránenie rednutia kostí. Je známe, že s postupom času kosti riednu, stávajú sa bolestivými, čo môže vyústiť, do ďalšieho poškodenia kostí, takže nakoniec požadujú úplnú náhradu. Náhrada týchto kostí zahŕňa výmenu kĺbov (napríklad výmena bedrového kĺbu, kolena a ramena), dentálne protézy, zahŕňajúce umelý chrup, mostíky a náhrady zabezpečujúce hornú a/alebo dolnú čeľusť.
MPs sú tiež aktívne v premene kardiovaskulárneho systému (napríklad pri zlyhaní srdca). Predpokladá sa, že jeden dôvod spôsobujú angioplasty, ktoré majú dlhšie ako očakávané obdobie rýchlosti zlyhania (v priebehu času) a že MP aktivita nie je vhodná alebo je zvýšená v odozve, tak že telo dokáže rozoznať poškodenie v membráne bunky. Teda regulácia MP aktivity v prejave ako je rozšírená kardiomyopatia, kongestívne poškodenie srdca, artérioskleróza, plak, ischémia, chronické obštruktívne pľúcne ochorenie, restenóza angioplastov a aortická aneuryzma môžu zvyšovať dlhodobé úspešné ošetrenie alebo môžu byť ošetrené samostatne.
V oblasti starostlivosti o kožu sú MPs aplikované do premeny alebo pohybu kože. Ako výsledok regulácie MPs dochádza k vylepšeniu ošetrenia kože zahŕňajúce, ale bez obmedzenia, odstránenie vrások a kontrolu a zabránenie poškodenia kože UV žiarením. Toto ošetrenie zahŕňa preventívne ošetrenie alebo ošetrenie pred zrejmým prejavom poškodenia kože. Napríklad MP aplikované pred ožiarením na zabránenie alebo neskoršieho poškodenia. MPs sú začlenené do a chorôb spojených s abnormálnymi tkanivami, výsledkom abnormálneho cyklu (zahŕňajúce môžu byť minimalizáciu premeny kože ktoré sú metalloproteázovú aktivitu) ako je epidermálna bulóza, lupienka, sklerodermia a atopická dermitída. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú tiež použiteľné na ošetrenie dôsledkov normálneho poškodenia kože zahŕňajúceho jazvy alebo kontrakcie tkaniva, napríklad po popálení. MP inhibítory sú tiež použiteľné v chirurgických procedúrach zahŕňajúcich kožu na zabránenie jazvenia a na podporu normálneho rastu tkaniva zahrnutého v aplikáciách ako je napravenie končatín alebo odolnosti voči chirurgickému zákroku (či už laserom alebo narezaním).
MPs sú tiež spojené s chorobami zahŕňajúcimi nesúmernú premenu tkaniva (kostí), ako je napríklad otoskleróza a/alebo osteoporóza alebo pre konkrétne orgány, ako je cirhóza pečene a fibrotická pľúcna choroba. Rovnako tak v chorobách ako je roztrúsená skleróza, môžu byť MPs zahrnuté do nesúmernej premeny krvnej mozgovej bariéry a/alebo myelínovej pošvy nervových tkanív. Regulácia MP aktivity môže byť použitá ako stratégia na ošetrenie, prevenciu a kontrolu týchto ochorení.
MP sú tiež zahrnuté v infekciách, zahŕňajúcich cytometagalovírus (CMV), retinis, HIV a výsledný syndróm AIDS.
MPs môžu byť tiež zahrnuté v extra vaskularizácii, pri ktorej je potrebné odstrániť okolie tkaniva tak, aby boli pripustené nové krvné bunky (angiofibrómy a hemangiómy) .
Pretože MPs spôsobujú rozpad extracelulárnej matrice, uvažuje sa, že inhibítory týchto enzýmov môžu byť použité ako pôvodné regulačné činidlá, napríklad na zabránenie ovulácie, na zabránenie preniknutia spermií do a cez extracelulárne okolie vajíčka, na implantácie oplodneného vajíčka a na zabránenie dozrievania semena.
MPs sú tiež uvažované na použitie na zabránenie alebo zastavenie predčasného pôrodu a prenášania.
Pretože MPs sú implikované v zápalovej odpovedi a v procese cytoplazmatickej zmeny, sú zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu tiež použiteľné ako protizápalové činidlá na použitie v chorobách, ktoré zápal zahŕňajú, t.j. zápalové črevné choroby, Crohnovu chorobu, ulceratívnu kolitídu, pankreatitídu, divertikulitídu, astmu alebo vztiahnuté pľúcne choroby, reumatickú artritídu, dnu a Reiterov syndróm.
Pokiaľ je príčinou choroby äutoimunita, spustí imunitnú odpoveď často MP a cytokinetickú aktivitu. Regulácia MPs pri ošetrené takých autoimunitných chorôb je použiteľnou ošetrujúcou stratégiou. MP inhibítory môžu byť použité na ošetrenie ochorení, zahŕňajúcich lupus erythmatózu, zápaly stavcov a autoimunitnú keratitídu. Niekedy vedľajšie účinky autoimunitnej terapie vyúsťujú do zhoršenia ďalších prejavov sprostredkovaných MPs. V niektorých prípadoch je MP inhibitorná terapia rovnako účinná, napríklad v terapii autoimunitno indukovanej fibrózy.
Ostatné fibrotické ochorenia, zahŕňajúce pľúcne ochorenia, bronchitídy, rozdutie pľúc, cystickú fibrózu, akútny syndróm respiračného ochorenia (predovšetkým akútny stupeň odozvy) sú vhodné pre tento typ terapie.
Tam, kde sú MP implikované v nežiadúcom rozpade tkaniva vonkajšími činidlami, môžu byť ošetrené inhibítormi MP.
Napríklad sú účinné ako antidotá, antivezikanty na ošetrenie
3Ί alergických zápalov, septikémie a šoku. Sú tiež použiteľné ako antiparazitiká (napríklad proti malárii) a antiinfektivá. Napríklad sú použiteľné na ošetrenie alebo prevenciu vírusových ochorení, zahŕňajúcich infekcie, ktoré môžu vyústiť do oparov, rinovirálne infekcie, meningitídy, HIV infekcie a AIDS.
MP inhibítory sú tiež použiteľné pri ošetrení Alzheimerovej choroby, amyotropnej laterálnej sklerózy (ALS), muskulárnej dystrofie, komplikáciách zapríčinených alebo vytvorených diabetom, najmä tých, ktoré zahŕňajú stratu tkaniva, koaguláciu, Graftovu vs. Hostovu chorobu, leukémiu, kachexiu, anorexiu, proteinúriu a pravdepodobne tiež reguláciu rastu vlasov.
U niektorých ochorení, prejavov alebo chorôb je MP inhibícia uvažovaná ako uprednostnený spôsob liečby. Niektoré choroby, prejavy alebo ochorenia zahŕňajú artritídu (osteoartritídu a reumatickú artritídu), rakovinu (predovšetkým prevenciu alebo pozastavenie rastu nádorov a metastáz), očné ochorenia (predovšetkým rohovkové vredy, nedostatok rohovkovéj pokrývky, škvrnitá degenerácia, pterigia) a ochorenia ďasien (predovšetkým periodontálne ochorenie a zápaly ďasien).
Zlúčeniny uprednostnené, ale bez obmedzenia, na ošetrenie artritídy (zahŕňajúcej osteoartritídu a reumatickú artritídu) sú zlúčeniny, ktoré sú selektívne pre matricu metalloproteáz a pre dezintegrované metalloproteázy.
Zlúčeniny uprednostnené, ale bez obmedzenia, na ošetrenie rakoviny (predovšetkým na prevenciu alebo pozastavenie rastu nádorov . a metastáz), sú zlúčeniny, ktoré uprednostnené inhibujú gelatinázu alebo kolagenázu typu IV.
Zlúčeniny uprednostnené, ale bez obmedzenia, na ošetrenie očných ochorení (predovšetkým rohovkových vredov, nedostatku rohovkovéj pokrývky, škvrnitej degenerácie, pterigie) sú zlúčeniny, ktoré v širokej miere inhibujú metalloproteázy. Uprednostnené zlúčeniny sú podané miestne, výhodnejšie po kvapkách alebo ako gél.
Zlúčeniny uprednostnené, ale bez obmedzenia, na ošetrenie ochorenia ďasien (predovšetkým periodontálnych ochorení a zápalov ďasien) , sú zlúčeniny, ktoré uprednostnené inhibujú kolegenázy.
V. Zmesi
Zmesi podľa predkladaného vynálezu obsahujú:
(a) bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu a (b) farmaceutický prijateľný nosič.
Ako je vyššie uvedené, je veľa ochorení sprostredkovaných nadbytkom alebo nežiadúcou metalloproteázovou aktivitou. Tieto choroby zahŕňajú reumatickú artritídu, reakcie na infekcie, nádorové metastázy, osteoartritídu, kožné zápaly, vredy, najmä na rohovke, periodontitídu a pod. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú použiteľné v terapii stavov s prejavmi, ktoré zahŕňajú túto nežiaducu aktivitu.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú uskutočnené vo forme farmaceutických zmesi na použitie pri ošetrení alebo prevencii týchto prejavov. Sú použité štandardné farmaceutické techniky, ako sú techniky uvedené v Remington's Pharmaceuticals Sciences, Mack Publishig Company, Easton, Pa., posledné vydanie.
Bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I je množstvo, ktoré je účinné na inhibíciu metalloproteáz na strane ich aktivity, vo zvierati, výhodne v cicavcovi, výhodnejšie v ľudskom objekte bez nebezpečenstva vedľajších účinkov (ako sú toxicita, dráždivosť alebo alergická reakcia) s rozumným pomerom prospech/riziko, pokiaľ je použité množstvo, podľa predkladaného vynálezu. Konkrétne bezpečné a účinné množstvo môže byť zrejme obmenené na základe jednotlivých faktorov a vlastných prejavov, ktoré sú ošetrované, fyzikálnych vlastností pacienta, dĺžky ošetrenia, charaktere súčasnej liečby (pokiaľ nejaká je) . Môžu byť použité špecifické formy dávkovania, zahŕňajúce nosič, rozpustnosť zlúčeniny všeobecného vzorca I a režim požadovaného dávkovania zmesi.
Vlastná uprednostnený fyziologicky
V spojení s vlastnou zlúčeninou, obsahuje zmes podľa predkladaného vynálezu farmaceutický prijateľný nosič. Termín farmaceutický prijateľný nosič ako je tu použitý, znamená jedno alebo viacero tuhých alebo kvapalných riedidiel alebo zahusťovacích činidiel, ktoré sú vhodné na podanie zvieraťu, výhodne cicavcovi, výhodnejšie človeku. Termín zlučiteľný, ako je tu použité, znamená zložky zmesi, ktoré sú schopné byt zmiešané s vlastnou zlúčeninou a budú vzájomne v množstve, v ktorom interakcia v podstate neredukujú farmaceutickú účinnosť zmesi za použitia v bežných situáciách. Farmaceutický prijateľný nosič musí byt samozrejme dostatočne vysoko čistý a dostatočne nízko toxický na podanie zvieraťu, výhodne cicavcovi, výhodnejšie ľudskému objektu, ktorý je ošetrovaný.
Niektoré , príklady zlúčenín, ktoré môžu slúžiť ako farmaceutický prijateľný nosič alebo jeho zložka sú cukry, ako je laktóza, glukóza a sacharóza, škroby, ako je kukuričný škrob alebo zemiakový škrob, celulóza a jej deriváty, ako je sodná karboxymetylcelulóza, etylcelulóza a metylcelulóza, prášková arabská guma, slad, želatína, mastenec, tuhé mazivá, ako sú kyselina steárová a stearan horečnatý, sulfát vápenatý, rastlinné oleje, ako je olej z podzemnice olejnej, olej z bavlníka, sezamový olej, olivový olej, pšeničný olej a olej z rastliny Theobroma, polyoly ako sú propylénglykol, glycerín, sorbitol, manitol a polyetylénglykol, kyselina algová, emulganty, ako sú Tweeri, zvlhčujúce činidlá ako je laurylsulfát sodný, farbiace činidlá, chuťové prísady, činidlá na tvorbu tabliet, stabilizátory, antioxidanty, konzervačné činidlá, voda bez obsahu pyrogénu, izotonické soľné roztoky a fosfátové tlmiace roztoky. Výber farmaceutický prijateľného nosiča použitého v spojení s vlastnou zlúčeninou je stanovené na základe cesty podania zlúčeniny.
zlúčenina môže byť. vstreknutá, potom je prijateľný farmaceutický nosič sterilný, slaný, s krvou kompatibilné suspendovacie činidlo, ktorého pH je upravené na 7,4.
Predovšetkým farmaceutický prijateľné nosiče na systémové podanie zahŕňajú cukry, škroby, celulózu a jej deriváty, slad, želatínu, mastenec, sulfát vápenatý, rastlinné oleje, syntetické oleje, polyoly, kyselinu algovú, fosfátové tlmiace roztoky, emulganty, izotonický salín a vodu obsahujúci pyrogén. Uprednostnené nosiče na mimočrevné podanie zahŕňajú propylénglykol, etyloleát, pyrolidón, etanol a sezamový olej. Výhodne obsahuje farmaceutický prijateľný nosič v zmesi pre mimočrevné podanie aspoň 90 % hmotn. celkovej zmesi.
Zmesi podľa predkladaného vynálezu sú výhodne poskytované vo forme jednotnej dávky. Ako je tu použité forma jednotnej dávky je zmes podľa predkladaného vynálezu zahŕňajúca množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré je vhodné na podanie zvieraťu, výhodne cicavcovi, výhodnejšie ľudskému objektu, v jednotkovej dávke podľa správnej medicinálnej praxe. Tieto zmesi výhodne obsahujú 5 až 1000 mg, výhodne 10 až 500 mg, výhodnejšie 10 až 300 mg, zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Zmesi podľa predkladaného vynálezu môžu mať rôzne uskutočnenia, vhodné napríklad na orálne, rektálne, miestne, nosné alebo mimočrevné podanie. V závislosti na požadovanej ceste podania môžu byť použité rôzne dobre známe farmaceutický prijateľné nosiče. Tieto nosiče zahŕňajú tuhé alebo kvapalné plnidlá, riedidlá, zvlhčovadlá, povrchovo aktívne činidlá a zapuzdrovacie činidlá. Môžu byť zahrnuté prípadné farmaceutický aktívne materiály, ktoré v podstate nezasahujú do inhibičnej aktivity zlúčeniny všeobecného vzorca I. Množstvo nosiča použitého v spojení so zlúčeninou všeobecného vzorca I je dostatočné na poskytnutie praktického množstva materiálu na podanie na jednu dávku zlúčeniny všeobecného vzorca I. Techniky a zmesi na tvorenie foriem dávok podľa spôsobov podľa predkladaného vynálezu sú opísané v nasledujúcich odkazoch, ktoré sú v predkladanom vynáleze zahrnuté do literatúry: Modern Pharmaceutics, kapitola 9 a 10 (Banker & Rhodes, editors, 1979); Lieberman a kol., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); a Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition (1976).
Môžu byť použité rôzne orálne formy dávok. Zahŕňajú tuhé formy ako sú tablety, kapsule, granule a práškovité zmesi.
Tieto orálne formy obvykle aspoň 5 %, všeobecného vzorca I potiahnuté cukrom, množstvo, zlúčeniny rozotreté, stlačené,
suspenzie, roztoky a/alebo suspenzie
šumivých granúl, šumiace prípravky
šumivých granúl, obsahuj úce vhodné
vyššie. Výber požiadavkách ako zahŕňajú bezpečné a účinné výhodne aspoň 25 až 50 %
Tablety môžu byť stlačené, filmom alebo mnohonásobne zahŕňajúce spojivá, mazivá, riedidlá, dezintegračné činidlá, farbiace Činidlá, chuťové prísady, prúd indukujúce činidlá a taviace činidlá. Kvapalné orálne formy dávok zahŕňajú vodné roztoky, emulzie, rekonštituované zo rekonštituované zo rozpúšťadlá, konzervačné látky, emulgačné činidlá, suspendovacie činidlá, riedidlá, sladidlá, taviace činidlá, farbiace činidlá a chuťové prísady.
Farmaceutický prijateľné nosiče vhodné na jednotné formy dávok na perorálne podanie sú dobre známe v odbore. Tablety obvykle obsahujú obvyklé farmaceutický kompatibilné adjuvanty ako sú inertné riedidlá, ako sú karbonát vápenatý, karbonát sodný, manitol, laktóza a celulóza, spojivá ako je škrob, želatína alebo sacharóza, dezintegranty ako je škrob, kyselina algovä a croscarmelóza, mazivá ako je stearát horečnatý, kyselina stearová a mastenec. Glidant, ako je oxid kremičitý môže byť použitý na vylepšenie prúdovej charakteristiky práškovej zmesi. Farbiace činidlá, ako sú FD&C. farbivá, môžu byť pridané na vylepšenie vzhľadu. Sladidlá a chuťové prísady ako je aspartán, sacharín, mentol, pepermint a ovocné príchute sú použiteľnými adjuvantami pre žuvacie tablety. Kapsule obvykle obsahujú jeden alebo viacero riedidiel diskutovaných zložiek nosiča závisí na sekundárnych je chuť, cena a stabilita, ktoré nie sú kritické na účely podľa predkladaného vynálezu a môžu byť uskutočnené odborníkom.
Perorálne zmesi tiež zahŕňajú kvapalné roztoky, emulzie, suspenzie a pod. Farmaceutický prijateľné nosiče vhodné pre prípravok obsahujúci tieto zmesi sú veľmi dobre známe v odbore. Obvyklé zložky sú sirupy, elixíry, emulzie a suspenzie zahŕňajúce etanol, glycerol, propylénglykol, polyetylénglykol, kvapalná sacharóza, sorbitol a voda. Pre suspenzie sú typickými suspendovacími činidlami metylcelulóza, karboxymetylcelulóza sodná, Avicel RC-951, tragant a alginát sodný, obvyklé zvlhčovacie činidlá zahŕňajú lecitín a polysorbát 80 a obvykle konzervačné činidlá zahŕňajú metylparabén a benzoát sodný. Perorálne kvapalné zmesi môžu tak obsahovad jednu alebo viacero zložiek ako sú sladidlá, chudové prísady a farbivá diskutované vyššie.
Tieto zmesi môžu byd potiahnuté obvyklými metódami, obvykle s pH alebo časovo závislými povlakmi, takže vlastná zlúčenina je uvoľnená v gastrointestinálnom trakte v blízkosti požadovanej miestnej aplikácie alebo zvýšenie požadovaného účinku. Tieto obsahujú, ale nie sú obmedzené, acetátftalátcelulózu, metylftalátcelulózy, prírodné živice.
j ednu polyvinylacetátftaláty, vo rôznych časoch na formy dávky obvykle alebo viacero hydroxypropyletylcelulózy, Eudragit povlaky, peny a
Zmesi podľa predkladaného vynálezu môžu obvykle obsahovat ďalšie liečené aktíva.
Ostatné zmesi použiteľné na dosiahnutie systematického dodania vlastnej zlúčeniny zahŕňajú podjazykové, ústne a nosné dávkové formy. Tieto zmesi obvykle obsahujú jednu alebo viacero rozpustných plniacich látok ako sú sacharóza, sorbitol a manitol a spojivá ako sú akácia, mikrokryštalická celulóza, karboxymetylcelulóza a hydroxymetylpropylcelulóza. Glidanty, mazivá, sladidlá, farbivá, antioxidanty a chudové činidlá vyššie uvedené môžu byd tiež zahrnuté do zmesí podľa predkladaného vynálezu.
Zmesi podľa predkladaného vynálezu môžu byd tiež podané miestne na objekt, napríklad priamym navrstvením alebo rozprestretim zmesi na epidermálne alebo epitelové tkanivo objektu alebo transdermálne ako náplasd. Tieto zmesi zahŕňajú napríklad lotion, krémy, roztoky, gély a tuhé látky. Tieto miestne zmesi obvykle obsahujú účinné a bezpečné množstvo, obvykle aspoň 0,1 %, výhodne 1 až 5 % hmotn. zlúčeniny všeobecného vzorca I. Vhodné nosiče na miestne podanie výhodne zostávajú na mieste na koži ako kontinuálne filmy a odolávajú odstráneniu perspiráciou alebo ponorením do vody. Obvykle je nosič organickej povahy a je schopný dispergovad alebo rozpustiť zlúčeninu všeobecného vzorca I. Nosič môže zahŕňa farmaceutický prijateľné zmäkčovadlá, emulganty, zahusťovacie činidlá, rozpúšťadlá a pod.
VI. Spôsoby podania
Predkladaný vynález tiež poskytuje spôsoby ošetrovania alebo prevencie chorob spojených s prebytkom alebo nežiadúcou metalloproteázovou aktivitou v ľudskom alebo inom zvieracom objekte, podaním bezpečného a účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I, danému subjektu. Ako je tu použité choroba spojená s prebytkom alebo nežiadúcou metalloproteázovou aktivitou je akákoľvek choroba charakterizovaná rozpadom matrice proteínu. Spôsoby podľa predkladaného vynálezu sú použiteľné v ošetrení a prevencii vyššie opísaných chorôb.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť podané miestne alebo systematicky. Systematická aplikácia zahŕňa akúkoľvek metódu zavedenia zlúčeniny všeobecného vzorca I do tkaniva ľudského tela, napríklad vnútroklbovo (predovšetkým pri ošetrení reumatickej artritídy), intratekálne, epidurálne, intramuskulárne, transdermálne, intravenózne, intraperitoneálne, subkutánne, pod jazyk, rektálne a podaním ústami. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predkladaného vynálezu sú výhodne podané orálne.
Špecifická dávka inhibítora je podaná, rovnako tak ako doba, ošetrenia je. daná a či je ošetrenie alebo podanie miestne alebo systematické, nie je dôležité. Režim dávky a ošetrenie bude tiež závisieť na faktoroch ako je zlúčenina všeobecného vzorca I použitá, na indikácii ošetrenia, schopnosti zlúčeniny všeobecného vzorca I dosiahnuť minimálnu inhibičnú koncentráciu na strane metalloproteázy, ktorá je inhibovaná, na personálnych atribútoch subjektu (ako je hmotnosť) , dodržanie režimu liečby, prítomnosť a množstvo vedľajších účinkov liečby.
Obvykle je podané dospelej osobe (s hmotnosťou priemerne kg) , 5 až 3000 mg, výhodne 5 až 1000 mg, výhodnejšie 10 až
100 mg, zlúčeniny všeobecného vzorca I počas jedného dňa systematicky. Tieto rozsahy dávok sú uvedené len ako príklad a denné podanie môže byť uvedených faktoroch.
upravené v závislosti na vyššie
Uprednostnená cesta podania artritídy je orálna, mimočrevná artikulárnou injekciou. Je známe uskutočnenia pre mimočrevné podania cicavca, predovšetkým pre ľudské hmotnosťou 70 kg) sú uprednostnené pri liečbe reumatickej alebo podanie intrav odbore, že všetky musia byť sterilné. Pre bytosti (s' priemernou individuálne dávky 10 až
1000 mg.
Uprednostnený spôsob systematického podania je orálny. Individuálne dávky sú uprednostnené medzi 10 až 1000 mg a výhodne medzi 10 až 300 mg.
Miestne podanie môže byť použité na doručenie zlúčeniny všeobecného vzorca I k lokálnemu pôsobeniu na subjekt. Množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré má byť miestne podané, závisí na faktoroch ako je senzitivita, typ tkaniva a miesto na tkanive, ktoré má byť ošetrené, zmes a nosič (pokiaľ nejaký je), konkrétna zlúčenina všeobecného vzorca I, ktorá má byť podaná, rovnako tak ako konkrétna choroba, ktorá má byť liečená a rozsah, ku ktorému sú systémové (rozlíšené od iných) účinky požadované.
Inhibítory podľa predkladaného vynálezu môžu byť zamerané na špecifické miesta, kde sú metalloproteázy kumulované s použitím cieľových ligandov. Napríklad zameranie inhibítorov na metalloproteázy nachádzajúce sa v nádore. Inhibítor je konjugovaný k protilátke alebo jej časti, ktorá je imunoreaktívna s nádorom, ako sa vo všeobecnosti predpokladá z prípravy imunotoxínov. Cieľový ligand môže byť tiež ligand vhodný pre receptor, ktorý je prítomný v nádore. Akýkoľvek cieľový ligand, ktorý špecificky reaguje so značkovacou látkou pre myslené tkanivo, sa môže použiť. Spôsoby na spojenie zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu k cieľovému ligandu sú veľmi dobre známe a sú podobné na spôsoby opísané nižšie na spojenie s nosičom. Konjugáty sú uvedené do formy a podané, ako je opísané vyššie.
Na miestne príznaky je uprednostnené miestne podanie.
Napríklad na ošetrenie vredovitej rohovky môže byť poskytnutá priama aplikácia na postihnuté oko vo forme očných kvapiek alebo aerosólu. Na ošetrenie rohovky môžu byť zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu vo forme gélov, kvapiek alebo mastí alebo môžu byť vnesené do kolagénu alebo ako hydrofilný polymérny štít. Materiály môžu byť nasedené ako kontaktné šošovky alebo ako zásobníky či konjunktívne prostriedky. Na ošetrenie zápalov na koži, môžu byť zlúčeniny aplikované miestne alebo lokálne, vo forme gélu, pasty, masti alebo balzamu. Na ošetrenie ústnych ochorení, môžu byť zlúčeniny aplikované vo forme gélu, pasty, ústnej vody alebo implantátu. Spôsob ošetrenia by mal odrážať podstatu príznakov a mala by byť vybraná vhodná cesta vhodného uskutočnenia, ktoré sú známe v odbore.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť tiež podané jednotlivo alebo vo forme zmesí a zmesi môžu ďalej obsahovať ďalšie prídavné farmaceutiká alebo excipienty, vhodné pre prejavené príznaky ochorenia.
Niektoré zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu tiež inhibovať bakteriálne metalloproteázy. Niektoré bakteriálne metalloproteázy môžu byť menej závislé na stereochémii inhibítora, zatiaľ čo podstatné rozdiely sú nájdené medzi diastereomérmi, v ich schopnosti inaktivovať cicavčiu metalloproteázu. Táto schéma aktivity môže byť použitá na rozlíšenie medzi cicavčími a bakteriálnymi enzýmami.
Príklady uskutočnenia vynálezu
MeOH: metanol
EtOAc : etylacetát
Pf: fenyl
DMF: Ν,Ν-dimetylformamid
DME: dimetoxyetán
EtjN: trietylamín
Et,O: dietyléter boe: t-butyloxykarbonyl acac; acecylacecát di 1 . : zriedený conc.: koncentrovaný rt : teplota miestnosti
DCC: 1,3-dicyklohexylkarbodiimid wrt: s ohľadom na
HOAc: kyselina octová
HOBT: 1-hydroxybenzotriazol
Skupiny R použité na ilustráciu príkladov zlúčenín nie sú korelované so skupinami R použitými na opis rôznych skupín vo všeobecnom vzorci I. Napríklad R1, R2 a RJ použité vo všeobecnom vzorci I v podstate vynálezu a časti II podrobného opisu vynálezu nepredstavujú rovnaké skupiny ako R1, R2 a R3 v časti príklady uskutočnenia vynálezu.
Príklad 1 až 23
Nasledujúce podštruktúry a tabuľky ukazujú štruktúry zlúčenín vyrobených podľa procedúr opísaných v príklade 1 až 23. V týchto zlúčeninách, s odkazom na všeobecný vzorec I, predstavuje A cyklohexán, R1 je -OH a n = 0.
HO
SO,
- ΪΊ -
Príklad R1 R2 RJ
1 -OMe -OH -H
2 -OMe O o i -H
3 -Br / O-rií Vo, -H
4 -OMe -οχ - o'V -H
5 -OMe fy0^ -H
6 -OMe -οχ —o\ -CH3
7 -OMe -οχ - o\' -CH2CH = CH2
8 -OMe i -H j-N CH2Ph -H
9 -OMe 0 CHjPh -H
10 -OMe 0 0. n -k8 CH2Ph -H
11 -OMe H -H
12 -OMe 0 \z° í N V \ H -H
13 -OMe 0 í NZ -H
14 -OMe o -H
! N
15 -OMe i N \ 0 -H
16 -OMe j N \ o -H
17 -Br K \ o / -H
18 -OMe -H
v /
19 -OMe 0 \ b / -H
20 -OMe v S,. N ' v l 0 -H
21 -OMe °'7 ° t '? -H
22 -OMe 0 V -j N \ / D -H
23 -OMe 0 . \' . · ,s o; ' \N l / -H
Príklad 1
Príprava kyseliny N-{ [4'-metoxy-(1,1'-bifenyl)-7-yl]sulfonylamino}-(4-hydroxycyklohexan-1-yl)octovej
a. Kyselina (R)-N- (4-Hydroxycyklohex-1-yl)aminooctová
Východiskový D-4-hydroxyfenylglycén (10 g, 59,8 mmol) bol rozpustený v 180 ml vody v prítomnosti 10 ml 50 % roztoku NaOH a 25 g Raneyovho niklu. Zmes bola pasterizovaná na 630 kPa vodíka pri 80 °C 3 dni, filtrovaná cez Celíte a koncentrovaná na polovicu pôvodného objemu.
b. Kyselina metyl (R)-N-{ [4'-metoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}amino-(4-hydroxycyklohex-l-yl)octová
Roztok surovej aminokyseliny la bol zriedený 100 ml dioxánu s 10 ml trietylamínu a nechal sa reagovať so [4 ' metoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonylchloridom mmol) . Výsledný roztok bol miešaný 12 (18,6 g, 65,8 h a potom bol skoncentrovaný koncentrovanou na polovicu pôvodného objemu a okyslený kyselinou chlorovodíkovou. Výsledná biela zrazenina bola premytá vodou a sušená na filtračnom papieri. Tento materiál bol rozpustený v 150 ml metanolu a nechal sa ďalej reagovať s 12 ml tionylchloridu za miešania počas 16 h. Potom bol skoncentrovaný do sucha. Surový materiál bol prečistený chromatografiou s použitím EtOAc požadovaný materiál ako biela tuhá látka.
Bol získaný
c. Ester lb (170 mg, 0,39 mmol) bol zriedený 10 ml etanolu s 1 ml vody a k roztoku bolo pridaných 200 mg KOH. Výsledná zmes bola miešaná 16 h a potom skoncentrovaná do sucha. Zvyšok sa rozdelil medzi EtOAc a IM HCl. Organická vrstva bola premytá soľankou a sušená MgSO4, filtrovaná a odparená. Tuhý zvyšok bol rekryštalizovaný zmesou EtOAc : hexán. Bola získaná požadovaná kyselina ako biela tuhá látka.
Príklad 2
Príprava kyseliny (R)-N-{[4'-metoxy-(1,11-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}amino-(1,5-dioxaspiro[5,5]undec-9-yl)octovej
a. Metyl (R)-N-{ [41-metoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}amino(4-oxocyklohex-1-yl)acetát
Východiskový alkohol lb (3,8 g, 8,78 mmol) bol zriedený 200 ml acetónu a k roztoku bolo prikvapkané Jonesove činidlo (2,5 ml, 8 M, 22 mmol) . Výsledný roztok bol miešaný 3 h a potom bolo pridaných 10 ml izopropylalkoholu. Výsledná suspenzia bola filtrovaná cez vrstvu silikagélu s EtOAc. Bola získaná požadovaná zlúčenina ako biela tuhá látka.
b. Metyl (R)-N-{[4'-metoxy-(1,11-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}amino(1,5-dioxaspiro[5,5]undec-9-ylaceát
Východiskový ketón 2a (343 mg, 0,80 mmol) bol zriedený 25 ml benzénu a nechal sa reagovať s 1,3-propándiolom (0,13 ml, 1,6 mmol) v prítomnosti katalytického množstva kyseliny paratoluénsulfónovej a aktivovaných 4A molekulových sít. Zmes bola zahrievaná k varu 16 h, filtrovaná cez celit a odparená za zníženého tlaku. Zvyšok bol prečistený flash chromatografiou s eluentom hexán : EtOAc (1 : 1). Bol získaný bezfarebný olej.
c. Ester 2b (28 mg, 0,058 mmol) bol zriedený zmesou metanol : voda (10 : 0) a potom bol pridaný KOH (59 mg, 1,05 mmol). Výsledná zmes bola miešaná 16 h a potom bola zakoncentrovaná do sucha. Zvyšok bol rozpustený v EtOAc a premytý 1 M HCl, sušený MgSO4 a filtrovaný a odparený. Bola získaná biela tuhá látka.
Príklad 3
Príprava kyseliny (R)-N-{[41-bróm-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonyljamino-(1,5-dioxaspiro[5,5]undec-9-yl)octovej
a. (R)-N-{[4'-bróm-(1,1'-bifenyl) -4-yl] sulfonyl}amino-(4-hydroxycyklohex-1-yl)acetát
Východiskový glycén la sa nechal reagovať so [41-bróm(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonylchloridom ako je opísané pre zlúčeninu lb.
b. Východiskový alkohol 3b bol prevedený na kyselinu uvedenú v nadpise ako je opísané v sekvencii pre reakcie 2a až c.
Príklad 4
Príprava kyseliny (1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl) -N-{ [41-metoxy(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}aminooctovej
a. Metylester kyseliny N-benzyloxykarbonylamino-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec- 8-ylidén)octovej
K roztoku 1,4-dioxaspiro[4,5] dekan-8-ónu (1,56 g) a metylesteru kyseliny benzyloxykarbonylamino(dimetoxyfosforyl)octovej (3,31 g) v dichlormetáne (20 ml) ochladenému na 0 °C bol pridaný po kvapkách diazabicykloundekánu (1,82 g).
Výsledná zmes bola miešaná za teploty miestnosti 5 dní. Rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku a zmes bola rozpustená v EtOAc. Organické extrakty boli premyté vodou, soľankou a potom boli sušené (Na2SOj . Surový produkt bol získaný odparením rozpúšťadla a prečistením chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi 3 : 2 hexán : EtOAc. Bola získaná biela tuhá látka.
b. Metylester kyseliny amino-(1,4-dioxaspiro[4,5] dec-8-yl)octovej
Východiskový chránený amín 4a (1,81 g) bol rozpustený v metanole (20 ml) a k roztoku bolo pridané 10 % paládium na aktivovanom uhlíku (200 mg) . Banka bola preplachovaná vodíkom a reakčná zmes bola miešaná za teploty miestnosti 12 h. Reakčná zmes bola filtrovaná cez celit a rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku. Bol získaný produkt, ktorý bol použitý v nasledujúcej časti bez prečistenia.
c. Metyl (1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-N-{[4'-metoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}aminoacetát
K roztoku východiskového amínu 4b (572 mg) v dichlormetáne (10 ml) bol pridaný trietylamín (0,5 ml) a 4'metoxybifenyl-4-sulfonylchlorid (850 mg). Reakčná zmes bola miešaná cez noc pri teplote miestnosti, následne premytá 1 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 5 % roztokom bikarbonátu sodného, soľankou a potom sušený (Na2SO4) . Surový produkt bol získaný po odparení rozpúšťadla a prečistení kolónovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi 3 : 2 hexán :
EtOAc ako bezfarebná tuhá látka.
d. K roztoku esteru 4c (390 mg) v tetrahydrofuráne (10 ml) bol pridaný 50 % hydroxid sodný (1,0 ml) a reakčná zmes bola miešaná cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes bola potom skoncentrovaná za zníženého tlaku, zriedená EtOAc a následne premytá 1 M kyselinou chlorovodíkovou, vodou, soľankou a potom sušená (Na2SO)4). Surový produkt bol získaný po odparení za zníženého tlaku a prečistení kryštalizáciou za zmesi metanol/voda ako biela tuhá látka.
Príklad 5
Príprava kyseliny [spiro-(1,3-benzodioxazol-2,1'-cyklohex-4'yl]-N-{[4'-metoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}aminooctovej
Východiskový ketón 2a bol kondenzovaný s 1,2hydroxybenzénom ako je opísané pre zlúčeninu 2b a potom hydrolyzovaný ako je opísané pre zlúčeninu 2c.
Príklad 6
Príprava kyseliny 2 -(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-2N-{[4'metoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}aminopropiónovej
a. Metyl 2-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-2N-{ [4'-metoxy-(1,1'bifenyl)-4-yl]sulfonyl}aminopropionátu
Sulfónamid 4c (3 g, 6,3 mmol) bol rozpustený v THF (20 ml) , ochladený na -78 °C a cez kanylu bol prikvapkaný roztok lítium-diizopropionátu (10 ml, 1,57 M v THF, 15,7 mmol). Výsledný roztok bol miešaný pri -78 °C 30 minút, pri -10 °C 10 minút a potom znovu ochladený na -78 °C. Metyljodid (3,9 ml, 60,3 mmol) bol pridaný k výslednej zmesi a zmes bola miešaná 1 h a potom pri -10 °C 15 minút a rozložená nasýteným roztokom NH4C1. Potom bola zmes rozdelená medzi vodu a EtOAc. Kombinované organické vrstvy boli premyté soľankou a sušené MgSO„, filtrované a odparené. Surový materiál bol prečistený na reverznej fáze HPLC za vzniku požadovaného materiálu.
b. Východiskový ester 5a (300 mg, 0,62 mmol) bol zahrievaný k varu s 10 ml pyridínu v prítomnosti metyljodidu (830 mg, 6,2 mmol) 16 h. Zmes bola potom zriedená EtOAc a premytá 3x 1 M HCI, lx soľankou, sušená MgSO,, filtrovaná a odparená za vzniku tuhej surovej látky, ktorá bola rekryštalizovaná zo zmesi hexán : EtOAc.
Príklad 7
Príprava kyseliny 2-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)-2N-{ [41-metoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]aminopent-4-énovej
Východiskový sulfónamid 4c bol alkylovaný alylbromidom a hydrolyzovaný, ako je opísané pre zlúčeniny 6a a 6b za vzniku kyseliny uvedenej v nadpise.
Príklad 8
Príprava kyseliny N-{[4'-metoxy-(1,11-bifenyl)-4-yl]sulfonylamino}-[4 -(N-benzylamíno)cyklohexan-1-yl]octovej
a. Metyl (R)-N-{ [4'-metoxy-(1,11-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}amino[4- (N-benzylamino)cyklohex-l-yl] acetát
Ketón 2c (1,5 g, 3,47 mmol) bol rozpustený v metanole (10 ml), ktorý bol tlmený sústavou HOAc/NaOAc a nechal sa reagovať s benzylamínom (0,35 ml, 3,2 mmol) a NaCNBH3 (218 mg, 3,47 mmol). Výsledná zmes bola miešaná 16 h a potom rozdelená medzi 5 % Na2CO3 a EtOAc. Organická vrstva bola premytá soľankou, sušená MgSO„, filtrovaná a odparená. Zvyšok bol prečistený flash chromatografiou s použitím EtOAc. Bola získaná požadovaná zlúčenina ako zmes 2 : 1 diastereomérov.
b. Východiskový ester 8a (300 mg, 0,57 mmol) bol rozpustený v zmesi metanol : voda (10 : 1, 10 ml) a nechal sa reagovať s KOH (600 mg, 10,4 mmol) . Roztok bol miešaný dva dni, odparený a rozdelený medzi EtOAc a 1 M HCI. Biela tuhá látka vytvorená na rozhraní bola filtrovaná a sušená pod vákuom za vzniku kyseliny uvedenej v nadpise ako bielej tuhej látky.
Príklad 9
Príprava kyseliny (R)-N-{[41-metoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfony lamino} - [4 -(N-benzyl-N-acetylamino)cyklohexan-1-yl]octovej
a. Metyl (R)-N-{[4'-metoxy-(1,ľ-bifenyl)-4-yl]sulfonyljaminó[4- (N-benzyl-N-acetylamino)cyklohex-1-yl]acetát
Východiskový benzylamín 8a (500 mg, 0,96 mmol) bol rozpustený v 2 ml dichlórmetánu v prítomnosti 0,3 ml Et3N a nechal sa reagovať s acetylchloridom (0,08 ml, 1,15 mmol). Výsledný roztok bol miešaný 3 h a potom rozdelený medzi 1 M HCI a EtOAc. Organická vrstva bola premytá soľankou, sušená MgSO4, filtrovaná a odparená za vzniku tuhej látky, ktorá bola prečistená cez flash silikagél s použitím zmesi hexán : EtOAc (3 : 7) za vzniku tuhej látky.
b. Ester 9a bol hydrolyzovaný ako je opísané pre zlúčeninu 4d.
Príklad 10
Príprava kyseliny N-{[4'-metoxy-(l,ll-bifenyl)-4-yl]sulfonylamino}- [4 - (N-benzy1-N-metánsulfonylamino)cyklohex-1-yl]ocťovej
Východiskový benzylamín 8a sa nechal reagovať s metánsulfonylchloridom a potom bol hydrolyzovaný ako je opísané pre zlúčeniny 8a a 8b.
Príklad 11
Príprava kyseliny N-{[4'-metoxy-(1,ľ-bifenyl)-4-yl]sulfonylamino}-[4 -(N-metoxymetylacetylamino)cyklohex-1-yl]octovej a . N - { [4 ' -metoxy- (1 1' -bifenyl) -4 - yl] sul f onylamino} - [4 - (N-ami no)cyklohex-1-yl]octovej kyseliny
Východiskový benzylamín 8a (1,6 g, 3,1 mmol) bol rozpustený v 50 ml metanolu a v prítomnosti 600 mg Pearlmanovho katalyzátora bol premiešavaný pri tlaku 310 kPa 3 dni. Zmes bola potom premytá dusíkom, filtrovaná cez vrstvu celitu a odparená za vzniku tuhej látky, ktorá bola ďalej použitá bez ďalšieho prečistenia.
b. Východiskový amín 11a sa nechal reagovať s 3metoxypropanylchloridom a bol hydrolyzovaný ako je to opísané pre zlúčeniny 9a a 9b.
Príklad 12
Príprava kyseliny N-{[4'-metoxy-(1,11-bifenyl)-4-yl]sulfonylamino}-[4 -(metoxymetylacetyl-N-metylaminocyklohex-l-yl]octovej
a. Metyl N-{[41-metoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonylamino}-[4N-metylamíno}cyklohex-1-y1)acetát
Ketón 2c bol kondenzovaný s metylamínom ako je opísané pre zlúčeninu 8a.
b. Metylamín 12a sa nechal reagovať s metoxypropanylchloridom a bol hydrolyzovaný ako je opísané pre zlúčeninu 9a a 9b.
Príklad 13
Príprava kyseliny N-{[4'-metoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonylamino}-(4-N-acetyl-N-metylamino-cyklohex-l-yl)octovej
Metylamín 12a bol acetylovaný a hydrolyzovaný ako je opísané pre zlúčeniny 9a a 9b za vzniku kyseliny uvedenej v nadpise.
Príklad 14
Príprava kyseliny N-{[41-metoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonylamino}-(4-N-dimetylacetyl-N-metylaminocyklohex-1-y1)octovej
Metylamín 12a bol acetylovaný a hydrolyzovaný ako je opísané pre zlúčeniny 9a a 9b za vzniku zlúčeniny uvedenej v nadpise.
Príklad 15
Príprava kyseliny N-{[41-metoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonylamino}-[4-(morfolin-ΙΝ-yl)-cyklohex-l-yl]octovej
a. Metyl {[4'-metoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonylamino}-[4 (morfolin-ΙΝ-yl)-cyklohex-l-yl] acetát
Voľný amín 2c (430 mg, 0,99 mmol) bol rozpustený v 5 ml dimetylformamidu v prítomnosti 1 ml trietylamínu a nechal sa reagovať s brómetyléterom (0,15 ml, 1,2 mmol). Zmes bola zahriata na 60 °C na obdobie 16 h. Výsledná zmes bola potom zriedená EtOAc, premytá trikrát 5 % roztokom Na2CO3, jedenkrát soľankou, sušená MgSO4, filtrovaná a odparená. Zvyšok bol prečistený flash chromatografiou s použitím EtOAc za vzniku bielej tuhej látky.
b. Morfolin 15a (297 mg, 0,59 mmol) bol rozpustený v 3 ml zmesi MeOH : THF (1, : 1) a nechal sa reagovať s 5 kvapkami 50 % NaOH. Zmes bola miešaná 3 h a skoncentrovaná do sucha. Zvyšok bol rozpustený vo vode a filtrovaný cez reverznú fázu silikagélu najskôr vodou a potom zmesou voda : CH3CN (1 : 1).
Frakcia voda : CH3CN bola odparená do sucha za vzniku kyseliny uvedenej v nadpise ako tuhej bielej látky.
Príklad 16
Príprava kyseliny N-{[4'-metoxy-(1,11-bifenyl)-4-yl]sulfonylamino}-[4-(morfolin-ΙΝ-yl)-cyklohex-l-yl]octovej
Východiskový morfolín 15a bol metylovaný ako je opísané pre zlúčeninu 6a a potom bol hydrolyzovaný ako je opísané pre zlúčeninu 15b.
Príklad 17
Príprava kyseliny N-{ [41-bróm-(1,11-bifenyl) -4-yl]sulfony1 amino}-[4-(morfolín-ΙΝ-yl)-cyklohex-1-yl]octovej
Východiskový voľný amín 4b sa nechal reagovať so [4 1 bróm-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonylchloridom ako je opísané pre zlúčeninu 4c a potom bol prevedený na kyselinu uvedenú v nadpise ako je opísané pre zlúčeninu 15b.
Príklad 18
Príprava kyseliny N-{ [4'-metoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonylamino} - [4-(2-oxopyrolidin-lN-yl)-cyklohex-1-yl]octovej
a. Metyl N-{[4'-metoxy-(l,l,-bifenyl)-4-yl]sulfonylamino}-[4(2-morfolin-lN-yl)-cyklohex-1-yl]acetát
Voľný amín 11a (1,13 g, 2,6 mmol) bol rozpustený v 10 ml dimetylformamidu v prítomnosti 2 ml trietylamínu sa nechal reagovať so 4-brómbutanylchloridom (0,36 ml, 3,1 mmol). Zmes bola miešaná 16 h, zriedená EtOAc, premytá 1 M HCl, soľankou, sušená MgSO„, filtrovaná a odparená. Zvyšok bol prečistený flash chromatografiou s použitím zmesi hexán : EtOAc (1 : 4) za vzniku tuhej látky.
b. Laktám 18a bol hydrolyzovaný ako je opísané pre zlúčeninu 4d za vzniku kyseliny uvedenej v nadpise ako bielej tuhej látky.
Príklad 19
Príprava kyseliny N-{ [4'-metoxy-(1,11-bifenyl)-4-yl]sulfonylamino}-[4-(2-oxomorfolin-lN-l-yl)cyklohex-1-yl]acetovej
a. Metyl N-{[41-metoxy-(1,11-bifenyl)-4-yl]sulfonylamino}-[4 (2-hydroxyetylamino)cyklohex-l-yl] acetát
Voľný amín 11a (938 mg, 2,35 mmol) bol alkylovaný dimérom glykolaldehydu ako je opísané pre zlúčeninu 8a za vzniku tuhej zlúčeniny, ktorá bola ďalej použitá bez prečistenia.
- 57 b. Metyl N-{ [4'-metoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonylamino}-[4(2-oxomorfolin-lN-yl)cyklohex-l-yl]acetát
Amín 19a (745 mg, 1,68 mmol) bol acetylovaný brómacetylbromidom v DMF ako je opísané pre zlúčeninu 9a. Reakčná zmes bola zahriata na 65 °C počas 3 h na cyklizáciu za vzniku požadovaného oxomorfolínu po spracovaní a prečistení.
c. Laktám 18a bol hydrolyzovaný ako je opísané pre zlúčeninu 4d za vzniku kyseliny uvedenej v nadpise ako bielej tuhej látky.
Príklad 20
Príprava kyseliny N-{[4'-metoxy-(1,11-bifenyl)-4-yl]sulfonylamino}-[4-(3N-metylhydantoin-ΙΝ-yl)cyklohex-1-yl]octovej
a. . Metyl N-{ [4 '-metoxy-· (1,11-bif enyl)-4-yl ] sulf onylamino}-[4 (N-boc-aminoacetyl)aminocyklohex-l-yl]acetát
Amín 11a (2 g, 4,6 mmol) bol rozpustený 6 ml CH2C12 v prítomnosti N-boc-sarkozinátu (1,14 g, 6,0 mmol) a 60 mg 4dimetylaminopyridínu pri 0 °C a nechal sa reagovať s dicyklohexylkarbodiimidom (1,24 g, 6,0 mmol). Výsledná zmes bola miešaná 5 minút pri 0 °C a potom 2 dni pri teplote miestnosti, zriedená EtOAc, premytá zriedenou HCl, soľankou, sušená MgSO4, filtrovaná a odparená. Surový materiál bol prečistený flash chromatografiou s použitím EtOAc. Bol získaný požadovaný materiál.
b. Metyl N-{[41-metoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonylamino}-[4(3N-metylhydantoin-lN-yl)cyklohex-l-yl]acetát
Amín 20a (2,1 g, 3,5 mmol) bol rozpustený v 25 ml CH2C12 a nechal sa reagovať s 5 ml trifluóracetátu. Výsledná zmes bola miešaná Íha potom bola odparená do sucha. Zvyšok bol rozpustený v 20 ml CH2C12 a v prítomnosti 5 ml Et,N sa nechal reagovať s karbonyldiimidazolom (1,2 g, 7,2 mmol) . Zmes bola miešaná pri teplote miestnosti 16 h a potom bola zriedená EtOAc, premytá 1 M HCl, soľankou, sušená MgSO4, filtrovaná a odparená. Zvyšok bol prečistený flash chromatografiou s použitím EtOAc. Bol získaný požadovaný materiál.
c. Hydantoín 20b bol hydrolyzovaný ako je opísané pre zlúčeninu 4d za vzniku kyseliny uvedenej v nadpise ako bielej tuhej látky.
Príklad 21
Príprava kyseliny N-{[41-metoxy-(1,11-bifenyl)-4-yl]sulfonylamino}-[4-(oxazolidin-2-ón-3N-yl)cyklohex-l-yl]octovej
a. Metyl N-{[4'-metoxy-(1,11-bifenyl)-4-yl]sulfonylamino}-[(2hydroxyetyl)aminocyklohex-l-yl]acetát
Ketón 2a bol kondenzovaný s etanolamínom ako je opísané pre zlúčeninu 8a.
b. Metyl N-{ [4'-metoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonylamino}-[4(oxazolidin-2-ón-3N-yl)-cyklohex-l-yl] acetát
Hydroxylamín 21a (1 g, 2,1 mmol) bol rozpustený v 20 ml toluénu v prítomnosti 3 ml Et3N a nechal sa reagovať s karbonyldiimidazalom (375 mg, 2,3 mmol). Zmes bola miešaná 16 h pri teplote miestnosti a potom bola rozpustená v EtOAc, premytá 1 M HCI, soľankou, sušená MgSO„, filtrovaná a odparená. Zmes bola potom prečistená flash chromatografiou s použitím zmesi hexán : EtOAc (2 : 1 a 3 : 1) za vzniku dvoch diastereomérov požadovaného materiálu.
c. Ester 21b bol hydrolyzovaný ako je opísané pre zlúčeninu 4d za vzniku kyseliny uvedenej v nadpise ako bielej tuhej látky.
Príklad 22
Príprava kyseliny N-{[4'-metoxy-(1,ľ-bifenyl)-4-yl]sulfonylamino} -[4-([1,3]oxazinan-2-3N-yl)cyklohex-l-yl]octovej
Ketón 2a bol kondenzovaný s 3-propanolamínom ako je opísané pre zlúčeninu 8a a potom bol prevedený na zlúčeninu uvedenú v nadpise ako je opísané pre zlúčeniny 21b a 21c.
Príklad 23
Príprava kyseliny N-{ [41-metoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonylamino}- [4 - suitám-ΙΝ-yl)cyklohex-1-yl]octovej
Východiskový amín Ila sa nechal reagovať s 3brompropánsulfonylchloridom ako je opísané pre zlúčeninu 18a a potom bol hydrolyzovaný ako je opísané pre zlúčeninu 4d.
Príklad 24 až 35
Nasledujúce podštruktúry a tabuľky ukazujú štruktúry zlúčenín vyrobených podľa procedúr opísaných v príklade 24 až 35. V týchto zlúčeninách, s odkazom na zlúčeninu všeobecného vzorca I predstavuje A cyklohexán. R1 je -OH a n = 0.
Príklad RX R2 R3 R4
24 -OMe -OH -H -H
25 -OMe -OCH2Ph -H -H
26 -OMe O O Y Ύ -H -H
27 -Br O o ŕ- — —- -H -H
28 -OMe ί h 'H CH2Ph -H -H
29 -OMe 0 ί-Λ CH2Ph -H -H
30 -OMe o~ 0 /- -H CHjPh -H -H ’
31 -OMe 0 OJI í 's~ H CH2Ph -H / -H
32 -OMe H -j-N Me -H -H
33 -OMe 0 ί-Λ Me -H -H
34 -OMe o- o j--1 í >0 í N. Me -H -H
35 -OMe O 0,11 - s ) t N. Me -H -H
Príklad 24
Príprava kyseliny N-{[41-metoxy-(1,11-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}amino-( 3-hydroxycyklohex-1-yl]octovej
a. Metyl-glycinát benzofenón
Východiskový glycín metylester hydrochlorid (20,2 g, 161 mmol) bol rozpustený v 250 ml CH2C12 pri teplote miestnosti pod dusíkom a reagoval s benzofenónimínom (29,2 g, 161 mmol). Výsledná heterogénna zmes bola silno miešaná cez noc a bola filtrovaná cez sklenenú fritu na odstránenie amóniových solí. Filtrát bol odparený do sucha a poskytol požadovaný produkt ako žltý olej, ktorý kryštalizoval pri 0 °C. Ďalšie prečistenia neboli nutné. Tento typ transformácie môže byd tiež uskutočnený asymetricky (Tetrahedron Letters, 1998, 39,
5347 až 5350 a tu uvedené odkazy) za vzniku, obidvoch enantiomérov 24a v enantiomérne čistej forme.
b. Metyl (3-oxycyklohex-1-yl)glycinát benzofenón
K miešanému roztoku diizopropylamínu (13,1 g, 130 mmol) v 150 ml THF pri -78 °C pod dusíkom bolo pridané n-butyllítium (12,4 ml, 10 M roztok v hexáne). Roztok bol miešaný 45 minút a potom bol pridaný po kvapkách metyl-glycinát benzofenón 24a (30,0 g, 118 mmol) v 100 ml THF. Po ďalších 45 minútach bol po kvapkách pridaný cyklohexanón (11,3 g, 180 mmol) a výsledná zmes bola miešaná ďalšie 3 h. Reakcia bola pri 0 °C ukončená pridaním vody a nasledovným ohriatím na izbovú teplotu. Roztok bol ďalej zriedený vodou a trikrát extrahovaný CH2C12. Kombinované organické extrakty boli premyté soľankou, sušené MgSO4 a odparené do sucha za vzniku surového produktu ako viskózneho oranžového oleja. Prečistenie bolo uskutočnené flash chromatografiou s použitím zmesi 10 až 20 % EtOAc : hexán. Bol získaný požadovaný produkt ako žltý olej.
c. Metyl N-{ [41-metoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}amino-(3 oxycyklohex-1-yl]acetát
Nasledujúca procedúra je v literatúre opísaná (Tetrahedron Letters, 1997, 38 (49), 8595 až 8598). Metyl (3oxycyklohexan-1-yl)glycinát benzofenón 24b (6,04 g, 17,3 mmol) reagoval s kyselinou citrónovou (20 ml, 15 % hmotn. vodný roztok) v THF (40 ml) pri teplote miestnosti 5 dní. potom estrahovaný Et2O (2 x) na odstránenie produktu benzofenónu a zvyšného východiskového Zvyšný vodný roztok bol zriedený vodou (30 ml!
Roztok bol vedľaj šieho materiálu. a surový amónium-citrát bol použitý bez ďalšieho prečistenia. K tomuto roztoku bol pridaný NaHC03 (20 g, prebytok) v niekoľkých dávkach. Po úplnej neutralizácii roztoku a prebytkom NaHCO3 bol roztok zriedený dioxanom s neustálym (50 ml) a k roztoku bol pridaný [4'-metoxy-(1,1'-bifenyl)-4 yl]sulfonylchlorid (9,78 g, 34,6 mmol). Suspenzia bola potom silno miešaná cez noc pri teplote miestnosti. Následne bol roztok zriedený vodou (500 ml) a extrahovaný CH2C12 (3 x) . Kombinované organické extrakty boli premyté soľankou, sušené MgSO4 a odparená do sucha. Bol získaný surový produkt ako biela pena. Prečistenie flash chromatografiou s použitím zmesi 25 až 75 % EtOAc : hexán poskytlo požadovaný produkt ako neoddeliteľnú zmes cis a trans diastereomérov.
d. Metyl N-{ [41-metoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}amino-(3hydroxycyklohex-1-yl]acetát
K miešanému roztoku ketónu 24c (1,5 g, 3,48 mmol) v zmesi
MeOH : CH2C12 (3 : 1, 20 ml) pri 0 °C pod dusíkom bol pridaný NaBH4 (526 mg, 13,9 mmol). Po jednej hodine bol roztok zriedený vodou (60 ml) a extrahovaný EtOAc (3 x) . Organické vrstvy boli premyté soľankou, sušené MgSO4 a odparené do sucha za vzniku surového produktu ako bielej tuhej látky, ktorá nevyžadovala ďalšie prečistenie.
e. Metylester 24d bol hydrolyzovaný ako je opísaného pre zlúčeninu 4d za vzniku kyseliny uvedenej v nadpise ako bielej tuhej látky.
Príklad 25
Príprava N-{[4'-metoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}amino-(3 benzyloxycyklohex-1-yl]acetátu
a. Metyl N-{ [4'-metoxy-(1,11-bi fenyl)-4-yl]sulfonyl}amino-(3benzyloxycyklohex-1-yl]acetát
K miešanému roztoku alkoholu 24d (203 mg, 0,468 mmol) v
DMF (15 ml) pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka bol pridaný hydrid sodný (20,6 mg, 0,515 mmol, 60 % disperzia v minerálnom oleji). Po 40 minútach bol pridaný benzylbromid (240 mg, 1,4 mmol) . Roztok bol miešaný 3 h a potom bola reakcia ukončená pridaním vody a extrahovaná éterom (3 x) . Kombinované organické vrstvy boli sušené MgSO,, a odparené do sucha za vzniku surového produktu. Prečistením flash chromatografiou s použitím zmesi 33 až 66 % EtOAc : hexán boli získané dva oddeliteľné produkty, zodpovedajúce cis a trans diastereomérom.
b. Metylester 25a bol hydrolyzovaný ako je opísané pre zlúčeninu 4d. Bola získaná kyselina uvedená v nadpise ako bezfarebný olej alebo biela tuhá látka, v závislosti na tom, ktorý diastereomér bol požadovaný.
Príklad 26
Príprava kyseliny N-{ [41-metoxy-(1,1'-bi fenyl)- 4-yl]sulfonyl}amino-(1,5-dioxaspiro[5,5] undec-8-yl]octovej
a. Metyl N-{[4'-metoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}amino(1,5-dioxaspiro[5,5]undec-8-yl]acetát
Ketón 24c sa nechal reagoval s 1, 3-propándiolom ako je opísané pre zlúčeninu 2d.
b. Metylester 26a bol hydrolyzovaný ako je opísané pre zlúčeninu 4d. Bola získaná požadovaná kyselina uvedená v nadpise.
Príklad 27
Príprava kyseliny N-{[4'-bróm-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}amino-(1,5-dioxaspiro[5,5]undec-8-yl]octovej
a. Metyl N-{[4'-bróm-(l,l,-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}amino-(3oxycyklohexan-1-yl)acetát
Benzofenón imín 24b bol hydrolyzovaný ako je opísané pre zlúčeninu 24c za vzniku medziproduktu amónium-citrátu, ktorý sa nechal reagoval so [4'-bróm-(1,1'-bifenyl)-4yl ]sulfonylchloridom ako je opísané pre zlúčeninu 24c.
b. Metyl N-{[4'-bróm-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}amino-(1, 5dioxaspiro[5,5]undec- 8-yl]acetát
Ketón 27a sa nechal reagovať s 1, 3-propándiolom ako je opísané pre zlúčeninu 2d.
c. Metylester 27a bol hydrolyzovaný ako je opísané pre zlúčeninu 4d za vzniku kyseliny uvedenej v nadpise.
Príklad 28
Príprava kyseliny N-{ [4'-metoxy- (1,11-bi fenyl)-4-yl]sulfonyl}amino-[3 -(N-benzylaminocyklohex-l-yl] octovej
a. Metyl N-{(4'-metoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}amino-[3(N-benzylamino)cyklohex-1-yl]acetátu
Ketón 24c bol kondenzovaný s benzylamínom ako je opísané pre zlúčeninu 8a.
b. Metylester 28a bol hydrolyzovaný ako je opísané pre zlúčeninu 4d za vzniku zlúčeniny uvedenej v nadpise ako bielej tuhej látky.
Príklad 29
Príprava kyseliny N-{ [4'-metoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}amino-[3-(N-benzyl-N-acetylamino)cyklohex-l-yl]octovej
a. Metyl N-{ [4'-metoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}amino-[3 (N-benzyl-N-acetylamino)cyklohex-l-yl]acetát
Benzylamín 28a sa nechal reagovať s acetylchloridom a Et3N ako je opísané pre zlúčeninu 9a za vzniku požadovanej zlúčeniny, ako oddeliteľné zmesi cis a trans diastereomérov.
b. Metylester 29a bol hydrolyzovaný ako je opísané pre zlúčeninu 4d za vzniku kyseliny uvedenej v nadpise ako bielej tuhej látky.
Príklad 30
Príprava kyseliny N-{[4'-metoxy-(1,ľ-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}amino-{3-(N-benzyl-N-(2-metoxy)etoxyformylamino)cyklohex-1yl]octovej
a. Metyl N-{ [4'-metoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}amino-{3(N-benzyl-N-(2-metoxy)etoxyformylamino)cyklohex-1-yl]acetát
Benzylamín 28a sa nechal reagovať s 2-metoxyetyléterom kyseliny chlórmravčej a EĽ3N ako je opísané pre zlúčeninu 9a.
b. Metylester 30a bol hydrolyzovaný ako je opísané pre zlúčeninu 4d za vzniku kyseliny uvedenej v nadpise ako bielej tuhej látky.
Príklad 31
Príprava kyseliny N-{[41-metoxy-(1,1'-bifenyl)-4ľyl]sulfonyl}amino-[3-(N-benzyl-N-metánsulfonylamino)cyklohex-1-yl]octovéj
a. Metyl N-{[4'-metoxy-(1,11-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}amino-[3(N-benzyl-N-metánsulfonylamino)cyklohex-1-yl]acetát
Benzylamín 28a sa nechal reagovať s metánsulfonylchloridom a Et3N ako je opísané pre zlúčeninu 9a.
b. Metylester 31 bol hydrolyzovaný ako je opísané pre zlúčeninu 4d za vzniku kyseliny uvedenej v nadpise ako bielej tuhej látky.
Príklad 32
Príprava kyseliny N-{[4'-metoxy-(1,11-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}amino-[3-(N-metylamino)cyklohex-1-yl]octovej
a. Metyl N-{[41-metoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonyljamino-[3(N-metylamino)cyklohex-1-yl]acetát
Ketón 24c bol kondenzovaný s metylaminohydrochloridom ako je opísané pre zlúčeninu 8a.
b. Metylester 32a bol hydrolyzovaný ako je opísané pre zlúčeninu 4d za vzniku kyseliny uvedenej v nadpise ako bielej tuhej látky.
Príklad 33
Príprava kyseliny N-{[41-metoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}amino-[3-(N-metyl-N-acetylamino)cyklohex-1-yl]octovej
a. Metyl N-{ [4'-metoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}amino-[3 (N-metyl-N-acetylamino)cyklohex-l-yl]acetát
Metylamín 32a sa nechal reagovať s acetylchloridom a Et3N ako je opísané pre zlúčeninu 9a za vzniku požadovanej zlúčeniny ako oddeliteľnej zmesi cis a trans izomérov.
b. Metylester 33a bol hydrolyzovaný ako je opísané pre zlúčeninu 4d za vzniku kyseliny uvedenej v nadpise ako bielej tuhej látky.
Príklad 34
Príprava kyseliny N-{ [41-metoxy-(1,1'-bi fenyl) -4-yl]sulfonyl}amino-{3 -[N-metyl-(2-metoxy)etoxyformylamino]cyklohex-1-yl}octovej
a. Metyl N-{ [41-metoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}amino-{3 [N-metyl-(2-metoxy)etoxyformylamino]cyklohex-l-yl}acetát
Metylamín 32a sa nechal reagovať s 2-metoxyetyléterom kyseliny chlórmravčej a Et3N ako je opísané pre zlúčeninu 9a.
b. Metylester 34a bol hydrolyzovaný ako je opísané pre zlúčeninu 4d za vzniku kyseliny uvedenej v nadpise ako bielej tuhej látky.
Príklad 35
Príprava kyseliny N-{[4'-metoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}amino-[3-(N-metyl-N-metánsulfonylamino)cyklohex-1-yl] octovej
a. Metyl N-{[4'-metoxy-(1,11-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}amino-[3(N-metyl-N-metánsulfonylamino)cyklohex-1-yl]acetát
Metylamín 32a sa nechal reagovať s metánsulfonylchloridom a Et3N ako je opísané pre zlúčeninu 9a.
b. Metylester 35a bol hydrolyzovaný ako je opísané pre zlúčeninu 4d za vzniku kyseliny uvedenej v nadpise ako bielej tuhej látky.
Príklad 36 až 38
Nasledujúce podštruktúry a tabuľky ukazujú štruktúry zlúčenín vyrobených podľa procedúr opísaných v príklade 36 až 38. V týchto zlúčeninách, s odkazom na zlúčeninu všeobecného vzorca I predstavuje A cyklopentán, R1 je -OH a n = 0.
R’
HO
O
-ll H so2 'U
X \
R2
Príklad R1 R2 RJ R*
36 -OMe \ -o\· -H -H
37 -OMe í -R CHjPh -H -H
38 -OMe 0 i CH2Ph ' -H -H
Príklad 36
Príprava kyseliny N-{ [4'-metoxy-(1,11 - bifenyl)-4-yl]sulfonyl} amino-(1,5-dioxa- 7-metylspiro[5,4]dec-7-yl)octovej
a. Metyl (3-oxopent-1-yl)glycinát benzofenón
Glycinát 24a bol pridaný k olefínu 3-metylcyklopent-2 enónu ako je opísané pre zlúčeninu 24b.
b. Cyklopentanón 36b bol prevedený na kyselinu uvedenú nadpise ako je opísané pre zlúčeninu 26a a 26b.
Príklad 37
Príprava kyseliny N-{[4'-metoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonyl} amino- [l-metyl-3-(N-benzylamino) -cyklopent-1-yl)octovéj
a. Metyl N-{ [41-metoxy-(1,11-bi fenyl)-4-yl]sulfonyl}amino- [1metyl-3-(N-benzylamino)-cyklopent-1-yl]acetát
Ketón 36 bol kondenzovaný s benzylamínom ako je opísané pre zlúčeninu 8a.
b. Metylester , 37a bol hydrolyzovaný ako je opísané pre zlúčeninu 4d za vzniku kyseliny uvedenej v nadpise ako bielej tuhej látky.
Príklad 38
Príprava kyseliny N-{[4'-metoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}amino-[l-metyl-3-(N-benzyl-N-acetylamino)cyklopent-1yl]octovej
a. Metyl N-{[41-metoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}amino-[1metyl-3-(N-benzyl-N-acetylamino)cyklopent-l-yl]acetát
Benzylamín 37a sa nechal reagovať s acetylchloridom a Et3N ako je opísané pre zlúčeninu 9a za vzniku požadovanej zlúčeniny ako neoddeliteľnej zmesi cis a trans diastereomérov.
b. Metylester 38a bol hydrolyzovaný ako je opísané pre zlúčeninu 4d za vzniku kyseliny uvedenej v nadpise ako bielej tuhej látky.
Príklady 39 a 40
Nasledujúce podštruktúry a tabuľky ukazujú štruktúry zlúčenín vyrobených podľa procedúr opísaných v príklade 39 a 40. V týchto zlúčeninách, s odkazom na zlúčeninu všeobecného vzorca I predstavuje A cyklopentán, R1 je -OH a n = 0.
-R1
O
Príklad R1 R2 R3
39 -OMe -H -Bn
40 -OMe -Ph -Ph
Príklad 39
Príprava kyseliny N-{(41-metoxy-(1,11-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}amino-(1-benzyl- 2-oxo-oktahydrocyklopentaimidazol- 5-yl)octovej
Východiskový 2-benzyl-2,4-diaza-cis-bicyklo[3,3,0]oktán3,7-dión (C. J. Harris a kol., J. Am. Chem. Soc., Perkin 1, 1980, 2497) sa nechal reagovač s metylesterom kyseliny benzyľ.oxykarbony lamino (dimetoxy fosf oryl) octové j ako je opísané pre zlúčeninu 4a a potom bol prevedený na kyselinu uvedenú v nadpise ako je opísané pre zlúčeniny 4b až 4d.
Príklad 40
Príprava kyseliny N-{[41-metoxy-(1,1'-bifenyl)-4-yl]sulfonyl}amino-(1-benzyl- 2-oxo-oktahydrocyklopentaimidazol-5-yl)octovej
Východiskový 2,4 - fenyl- 2,4-diaza-cis-bicyklo[3,3,0]oktán3,7-dión (C. J. Harris a kol., J. Am. Chem. Soc., Perkin 1, 1980, 2497) sa nechal reagovač s metylesterom kyseliny benzyloxykarbonylamino(dimetoxyfos foryl)octovej ako je opísané pre zlúčeninu 4a a potom bol prevedený na kyselinu uvedenú v nadpise ako je opísané pre zlúčeniny 4b až 4d.
Príklady - zmesi a spôsoby použitia
Zlúčeniny podl'a predkladaného vynálezu sú použiteľné na prípravu zmesí na ošetrenie ochorení spojených s nežiadúcou MP aktivitou. Nasledujúce zmesi a príklady spôsobov použitia neobmedzujú vynález, ale poskytujú odborníkovi návody na prípravu a použitie týchto zlúčenín, zmesí a spôsobov použitia predkladaného vynálezu. V každom prípade ostatné zlúčeniny nachádzajúce sa v predkladanom vynáleze môžu byť substituované napríklad zlúčeninou ukázanou dole s podobnými výsledkami. Odborník je schopný zhodnotiť, či príklady poskytujú návody a môžu byť obmenené na základe podmienok, za ktorých je pacient liečený.
Nasledujúce skratky sú použité v tejto časti:
EDTA: kyselina etyléndiaminotetraoctová SDA: syntetický denaturovaný alkohol
USP: zoznam liečiv
Príklad A
Práškovítá zmes na orálne podanie podľa predkladaného vynálezu obsahovala:
Zložka Množstvo
Zlúčenina z príkladu 31 15 mg
Laktóza 12 0 mg
Kukuričný škrob 70 mg
Mastenec 4 mg
Horčík Stuart 1 mg
Ľudský objekt ženského pohlavia s hmotnosťou 60 kg trpiaci reumatologickou artritídou bol ošetrený spôsobom podľa predkladaného vynálezu. Konkrétne boli počas 2 rokov podávané orálne 3 tablety denne danému subjektu.
Na konci ošetrovacej periódy bol pacient vyšetrený a bolo zistené zmenšenie zápalu a vylepšenie pohyblivosti bez sprievodnej bolesti.
Príklad B
Kapsula na orálne podanie podľa predkladaného vynálezu obsahovala:
Zložka Množstvo (% hmotn.)
Zlúčenina z príkladu 10 15 %
Polyetylénglykol 85 %
Ľudský objekt mužského pohlavia s trpiaci osteoartritídou bol ošetrený predkladaného vynálezu.
subjektu denne počas 5 zlúčeniny podľa príkladu 3
Konkrétne boli rokov kapsule hmotnosťou spôsobom podávané obsahujúce kg podľa danému mg
Na konci ošetrovacej periódy bol pomocou RTG, artroskopie a/alebo MRI a pacient vyšetrený bolo zistené, že pacient nevykazuje ďalší postup úbytku/fibrilácie artikulárnej chrupavky.
Príklad C
Na soli založená zmes na lokálne podanie podľa predkladaného vynálezu obsahovala:
Zložka Množstvo (% hmotn.)
Zlúčenina z príkladu 1 5 %
Polyvinylalkohol 15 %
Soľ 80 %
Pacient, ktorý trpel hlbokou odreninou rohovky bol ošetrený kvapkami do každého oka dvakrát denne. Hojenie bolo bez druhotných následkov urýchlené.
Príklad D
Miestna zmes na lokálne podanie podľa predkladaného vynálezu obsahovala:
Zložka Zloženie (% hmotn./obj.)
Zlúčenina z príkladu 3 0,20
Benzalkóniumchlorid 0, 02
Timerozal 0,002
d-Sorbitol 5,00
Glycín 0,35
Aromatické zlúčeniny 0,075
Čistená voda zvyšok
Celkom 100,00
Pacient trpiaci chemickým popálením bol ošetrovaný zmesou pri každej výmene odevu. Jazvy boli v podstate zmenšené.
Príklad E
Inhalačná aerosólová zmes podľa predkladaného vynálezu obsahovala:
Zložka Zloženie (% hmotn./obj.)
Zlúčenina z príkladu 33 5,0
Alkohol 33,0
Kyselina askorbová 0,1
Mentol 0,1
Sacharín sodný 0,2
Propellant (F12, F114) zvyšok
Celkom 100,00
Počas inhalácie bol sprej (0,01 ml) pumpovaný do úst pacientom trpiacim astmou. Symptómy astmy boli znížené.
Príklad F
Miestna očná zmes podľa predkladaného vynálezu obsahovala:
Zložka Zloženie (% hmotn./obj.)
Zlúčenina z príkladu 17 0,10
Benzalkóniumchlorid 0,01
EDTA 0,05
Hydroxyetylcelulóza (NATROSOL M) 0,50
Metabisulfid sodný 0, 10
Chlorid sodný (0,9 %) zvyšok
Celkom 100,00
- 74 Ľudský objekt ženského pohlavia s hmotnosťou 90 kg, trpiaci vredovatením rohovky, bol ošetrený spôsobom podľa predkladaného vynálezu. Konkrétne bol objektu dvakrát denne kvapkaný roztok s obsahom 10 mg zlúčeniny podľa príkladu 16 do postihnutého oka.
Príklad G
Zmes na mimočrevné podanie obsahovala:
Zložka Množstvo
Zlúčenina z príkladu 31 100 mg/ml nosiča
Nosič
Citrát sodný buffer
(% hmotn. nosiča):
lecitín 0,48 %
Karboxymetylcelulóza 0,53 %
Povidón 0,50 %
Metylparabén 0,11%
Propylparabén 0,011 %
Vyššie uvedené zložky boli zmiešané za vzniku suspenzie. Približne 2,0 ml suspenzie bolo. injekčné podané ľudského objektu s premetastatickým nádorom. Táto dávka bola opakovaná denne, približne 30 dní. Po 30 dňoch odozneli symptómy choroby a dávka bola graduálne znižovaná na udržanie pacienta.
Príklad H
Ústna voda obsahovala:
Zložka Zloženie (% hmotn./obj.)
Zlúčenina z príkladu 9 3,00
SDA 40 Alkohol 8,00
Aróma 0,08
Emulgátor 0,08
Fluorid sodný 0,05
Glycerín 10,00
Sladidlo 0,02
Kyselina benzoová 0,05
Hydroxid sodný 0,20
Farbivo 0,04
Voda zvyšok do 100 %
Pacient s ochorením ďasien užíval 1 ml ústnej trikrát denne na zabránenie ďalšej orálnej degenerácie.
vody
Príklad I
Pastilka obsahovala:
Zložka Zloženie (% hmotn./obj.)
Zlúčenina z príkladu 20 0,01
Sorbitol 17,50
Manitol 17, 50
Škrob 13 , 60
Sladidlo 1,20
Vôňa 11,.
Farbivo 0,10
Kukuričný sirup zvyšok do 100 %
Pacient užíval pastilky na prevenciu straty implantátu v hornej čeľusti.
Príklad J
Zmes na žuvaciu gumu obsahovala:
Zložka Zloženie (% hmotn./obj.)
Zlúčenina z príkladu 6 0,03
Kryštály sorbitolu 38,44
Paloja-T žuvacia báza 20,00
Sorbitol (70 % vodný roztok) 22,00
Manitol 10,00
Glycerín 7,56
Aróma 1,00
Pacient užíval žuvaciu gumu na prevenciu uvoľnenia umelého chrupu.
Príklad K
Zložka Zloženie (% hmotn./obj.)
Zlúčenina z príkladu 25 4,0
USP voda 50,656
Metylparabén 0,05
Propylparabén 0,01
Xantánová guma 0,12
Guärová guma 0,09
Uhličitan vápenatý 12,38
Odpeňovadlo 1,27
Sacharóza 15,0
Sorbitol 11,0
Glycerín 5,0
Benzylalkohol 0,2
Kyselina citrónová 0 , 15
Chladiaca zmes 0,00888
Aróma 0,0645
Farbivo 0,0014
Zmes bola pripravená najskôr zmiešaním 80 kg glycerínu a všetkých benzylalkohol a zahriata na 65 °C, potom bol pomaly pridaný metylparabén, propylparabén, voda, xantánová guma, guarová guma a zmes bola ďalej miešaná. Zmes týchto zložiek bola miešaná Silverston in-line mixérom. Potom boli postupne pridané zložky v nasledujúcom poradí: zvyšný glycerín, sorbitol, odpeňovadlo C, kalcium-karbonát, kyselina citrónová a sacharóza. Oddelene kombinované arómy a farbivá boli potom pridané k ostatným zložkám. Zmes bola miešaná 40 minút. Pacienc užíval zmes na prevenciu opätovného prepuknutia zápalu hrubého čreva.
Príklad L
Obézny ľudský objekt ženského pohlavia, u ktorého bola stanovená náchylnosť k osteoartritíde, užíval kapsule opísané v príklade B na prevenciu symptómov osteoartritídy. Konkrétne bola podávaná objektu jedna kapsula denne.
Pacient bol vyšetrený pomocou RTG, artroskopie a/alebo MRI a bolo zistené, že nevykazuje žiadny zásadný postup erózie/fibrilácie kĺbnej chrupavky.
Príklad M
Ľudskému objektu mužského pohlavia s hmotnosťou 90 kg, ktorý trpel športovým poranením, boli podávané kapsule opísané v príklade B na zabránenie symptómov osteoartritídy. Konkrétne bola tomuto objektu podávaná jedna kapsula denne.
Pacient bol vyšetrený pomocou RTG, artroskopicky a/alebo MRI a nebol zistený žiadny postup erózie/fibrilácie kĺbnej chrupavky.
i Všetky odkazy tu opísané sú začlenené do odkazov.
Z opisu jednotlivých uskutočnení predkladaného vynálezu je odborníkovi zrejmé, že môžu byť uskutočnené rôzne zmeny a modifikácie predmetu vynálezu bez odchýlenia sa od zmyslu a rozsahu predkladaného vynálezu. Je v úmysle v pripojených nárokoch zahrnúť všetky tieto modifikácie, ktoré sa nachádzajú v rozsahu predkladaného vynálezu.

Claims (12)

PATENTOVÉ NÁROKY
1) cykloalkyl a heterocykloalkyl;
1 . Zlúčenina všeobecného vzorca I
R'
P2 (CH2)n
O x 1/ s
// o
Z /
L (D pričom:
A. R1 je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej -OH a -NHOH;
B. R2 je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, haloalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, · aryl, arylalkyl, heteroaryl a heteroarylalkyl; alebo R2 a A tvoria kruh ako je opísané v C;
C. A je substituovaný alebo nesubstituovaný, monocyklický cykloalkyl s obsahom 3 až 8 atómov v kruhu; alebo je A viazané k R2, tak aby dohromady tvorili substituovaný alebo nesubstituovaný monocyklický cykloalkyl s obsahom 3 až 8 atómov v kruhu;
D. E a E' sú viazané k rovnakému alebo inému atómu uhlíka kruhu A a sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej kovalentnú väzbu, C, až C,, alkyl, aryl,, heteroaryl, heteroalkyl, -0-, -Š-, -N(R4)-, =N, -C=0, -C(=0)0-,
C ( =0) N (R4) - , -S02- a -C ( =S) N (R4) - , pričom R4 je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, haloalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl a heteroarylalkyl alebo sú R4 a L spojené a tvoria kruh ako je opísané v E (2) ;
E. (1) L a Ľ sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, haloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, -C(=O)RS, -C(=O)OR5, -C(=O)NRSR5' a -SO3R5, pričom R5 a Rs sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, haloalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl a heteroarylalkyl; alebo (2) L a R4 sú spojené a tvoria prípadne substituovaný heterocyklický kruh s obsahom 3 až 8 atómov v kruhu, z čoho sú 1 až 3 atómy heteroatómami; alebo (3) L a Ľ sú spojené a tvoria prípadne substituovaný cykloalkyl s obsahom 3 až 8 atómov v kruhu alebo prípadne substituovaný heterocykloalkyl s obsahom 3 až 8 atómov v kruhu, z čoho sú 1 až 3 atómy heteroatómami;
F. G je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej -S-, -0-, -N(R6)-, C(R6) = (R6')- a -N=N-, pričom každé R6 a R6' je nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl; a
G. Z je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej
2. Zlúčenina podľa nároku 1, pričom E a E' sú viazané k rovnakému atómu kruhu A a sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej -O- a -S- a vyznačujúca sa tým, že spojené L a Ľ tvoria prípadne substituovaný heterocykloalkylový kruh, s obsahom 3 až 8 atómov, z čoho 2 atómy sú heteroatómami.
2) -J- (CR’R1') aR8 pričom:
(a) a je 0 až 4;
(b) J je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej -C=C-, -CH=CH-,
N=N-, -0-, -S- a -S02-;
(c) každé R7 a R7' je nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, halogén, haloalkyl, hydroxy a alkoxy; a (d) R8 je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, aryl, heteroalkyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, haloalkyl, heterocykloalkyl a cykloalkyl; a pokiaľ je J CsC- alebo -CH = CH-, potom R8 môže byť tiež vybrané zo skupiny zahŕňajúcej -C (=0) NR9R9', kde
i. R9 a R9' sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl; alebo ii . R9 a R9' spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, spoločne tvoria prípadne substituovaný heterocyklický kruh
s obsahom 5 až 8 atómov v heteroatómami; kruhu, z čoho 1 až 3 atómy sú 3) -NR10R10 kde: a) každé R10 a R10' je nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl,
haloalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heteroalkyl a C(=0) -Q- (CR11R11’) bR12 kde:
i. b je 0 až 4; .
ii. Q'je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej kovalentnú väzbu a -N(R13)-; a iii. každé R11 a R11’ je nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, halogén, haloalkyl, hydroxy a alkoxy; a tiež (A) R12 a R13 každé je nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, . alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl, alebo (B) R12 a R13 spolu s atómami, na ktoré sú viazané, tvoria prípadne substituovaný heterocyklický kruh s obsahom 5 až 8 atómov v kruhu, z čoho sú 1 až 3 atómy heteroatómami; alebo R10 a R13, spolu s atómami dusíka, na ktoré sú viazané, tvoria prípadne substituovaný heterocyklický kruh s obsahom 5 až 8 atómov v kruhu, z čoho sú 2 až 3 atómy heteroatómami; alebo (b) R:“ a R10 spoločne a atómami dusíka, na ktoré sú viazané, tvoria prípadne substituovaný heterocyklický kruh s obsahom 5 až 8 atómov v kruhu, z čoho 1 až 3 atómy sú heteroatómami; a
A ' J'
V G' '(CR’4R14)c-D-T , pričom (a) A' a J1 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej
CH- a -N-;
(b) G' je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej -S-, -O-, -N(R15)-, - C (R15) =C (R15 ) - , -N=C(R15)- a -N=N-, pričom každé R15 a R15 je nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl;
(c) c je 0 až 4;
(d) každé R14 a R14 je nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, halogén, haloalkyl, hydroxy a alkoxy;
(e) D je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej kovalentnú väzbu, -0-, -S0d-, -C(=0)-, - C ( =0) N (Rlá) - , -N(R16)- a - N (R1) C ( =0) - , pričom d je 0 až 2 a R16 je nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl, cykloalkyl, heterocykloalkyl· a haloalkyl; a (f) T je - (CR1 'R1'')- R18, pričom e je 0 až 4; každé R;' a R' je nezávisle vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroalkyl, heteroaryl, cykloalkyl, heterocykloalkyl, halogén, haloalkyl, hydroxy, alkoxy a ary loxy; a R1“ j e vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, halogén, heteroalkyl, haloalkyl, aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl; alebo R1' a R16 spolu s atómami, na ktoré sú viazané, tvoria prípadne substituovaný heterocyk1ický kruh s obsahom 5 až 8 atómov, z čoho 1 až 3 atómy sú heteroatómami; alebo R’ a R'' spolu s atómami, na ktoré sú viazané, tvoria prípadne substituovaný heterocyklický kruh s obsahom 5 až 8 atómov, z čoho 1 až 3 atómy sú heteroatómami;
alebo optický izomér, diastereomér alebo enantiomér všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo biohydrolýzy schopné amidy, estery alebo imidy.
3. Zlúčenina podľa nároku 1, pričom E' je kovalentná väzba,
Ľ je vodík a E je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej -0-, -S-,
-NR4 a -S02- .
4. Zlúčenina podľa nároku 3, pričom (i) L je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej vodík, alkyl, heteroalkyl, aryl, a'rylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocykloalkyl, C(=O)R5, -C(=O)OR5, -C(=O)NR5R5' a -SO2R5 alebo (ii) sú L a R4 spojené za vzniku prípadne substituovaného heterocyklického kruhu s obsahom 3 až 8 atómov v kruhu, z' čoho 1 až 3 atómy sú heteroatómami.
5. Zlúčenina podľa nárokov 1, 2, 3 alebo 4, pričom Z je NR10R10', kde R10 je vodík a R10' je -C (0) -Q-(CR1‘R11 ) bR12, kde b je 0, Q je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej kovalentnú väzbu a -N(Rh) - a R12 je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej aryl, heteroaryl, cykloalkyl a heterocykloalkyl alebo R12 a R!í, spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, tvoria prípadne substituovaný heterocyklický kruh s obsahom 5 alebo 6 atómov v kruhu, z čoho 1 alebo 2 atómy sú heteroatómami.
6. Zlúčenina podľa nárokov 1, 2, 3 alebo 4, pričom Z je
A' J' // .
- ' Q· ''(CR,4R14 )C-D-T kde A1 a J 1 kde R1’ a zahŕňaj úcej väzba alebo vybrané zo heteroalkyl, sú -CH-, G1 je -N = C(R15)- alebo - C (R15) =C (R:5 ) - , R‘r’ každé je nezávisle vybrané zo skupiny vodík a nižší alkyl, c je 0, D je kovalentná -O- a T je - (CR’ R ')..-R', kde e je 0 a R' je skupiny zahŕňajúcej nižší alkyl, nižší halogén a aryl.
7. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, pričom G je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej -S- a -C (R6) =C (R6') - .
8. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, pričom A je substituovaný alebo nesubstituovaný cyklopentán alebo cyklohexán a n = 0.
9. Farmaceutická zmes, vyznačujúca sa tým, že obsahuje:
(a) účinné a bezpečné množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 a (b) farmaceutický prijateľný nosič.
10. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 na výrobu liečiv na ošetrenie ochorenia spojeného s nežiadúcou metalloproteázovou aktivitou v cicavčom objekte.
11. Použitie podľa nároku 10 pri ochorení artritídou, ktorá je vybraná zo skupiny zahŕňajúcej osteoartritídu a reumatickú artritídu.
12. Použitie podľa nároku 10 pri ochorení rakovinou a pôsobenie zabraňujúce alebo zastavujúce rast nádora a metastázy.
SK1336-2002A 2000-03-21 2001-03-20 Metalloproteázové inhibítory zahŕňajúce vedľajší karbocyklický reťazec SK13362002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19105900P 2000-03-21 2000-03-21
PCT/US2001/008784 WO2001070682A2 (en) 2000-03-21 2001-03-20 Carbocyclic side chain containing metalloprotease inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK13362002A3 true SK13362002A3 (sk) 2003-04-01

Family

ID=22703974

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1336-2002A SK13362002A3 (sk) 2000-03-21 2001-03-20 Metalloproteázové inhibítory zahŕňajúce vedľajší karbocyklický reťazec

Country Status (21)

Country Link
US (1) US20030162778A1 (sk)
EP (1) EP1265887A2 (sk)
JP (1) JP2003528078A (sk)
KR (1) KR20030005229A (sk)
CN (1) CN1418209A (sk)
AR (1) AR030196A1 (sk)
AU (1) AU2001249269A1 (sk)
BR (1) BR0109354A (sk)
CA (1) CA2403778A1 (sk)
CZ (1) CZ20023179A3 (sk)
HU (1) HUP0300998A3 (sk)
IL (1) IL151126A0 (sk)
MA (1) MA25783A1 (sk)
MX (1) MXPA02009310A (sk)
NO (1) NO20024482L (sk)
PE (1) PE20011187A1 (sk)
PL (1) PL357275A1 (sk)
RU (1) RU2002128003A (sk)
SK (1) SK13362002A3 (sk)
WO (1) WO2001070682A2 (sk)
ZA (1) ZA200206299B (sk)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7576222B2 (en) 2004-12-28 2009-08-18 Wyeth Alkynyl-containing tryptophan derivative inhibitors of TACE/matrix metalloproteinase

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4743587A (en) * 1985-09-10 1988-05-10 G. D. Searle & Co. Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
US4771038A (en) * 1986-01-21 1988-09-13 Ici Americas Inc. Hydroxamic acids
DK77487A (da) * 1986-03-11 1987-09-12 Hoffmann La Roche Hydroxylaminderivater
ZW23187A1 (en) * 1986-12-15 1988-06-29 Hoffmann La Roche Phosphinic acid derivatives
US5892112A (en) * 1990-11-21 1999-04-06 Glycomed Incorporated Process for preparing synthetic matrix metalloprotease inhibitors
US5183900A (en) * 1990-11-21 1993-02-02 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
GB9102635D0 (en) * 1991-02-07 1991-03-27 British Bio Technology Compounds
AU2228292A (en) * 1991-06-14 1993-01-12 Research Corporation Technologies, Inc. Peptide derivatives of collagenase inhibitor
JPH05125029A (ja) * 1991-11-06 1993-05-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なアミド化合物又はその塩
AU4267293A (en) * 1992-05-01 1993-11-29 British Biotech Pharmaceuticals Limited Use of MMP inhibitors
US5318964A (en) * 1992-06-11 1994-06-07 Hoffmann-La Roche Inc. Hydroxamic derivatives and pharmaceutical compositions
US5326760A (en) * 1992-06-29 1994-07-05 Glaxo, Inc. Aminobutanoic acid compounds having metalloprotease inhibiting properties
GB9223904D0 (en) * 1992-11-13 1993-01-06 British Bio Technology Inhibition of cytokine production
US5646167A (en) * 1993-01-06 1997-07-08 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamix acids
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5714491A (en) * 1993-04-27 1998-02-03 Celltech Therapeutics Limited Peptidyl derivatives as metalloproteinase inhibitors
AU7270794A (en) * 1993-08-02 1995-02-28 Celltech Limited Succinamide derivatives, processes for their preparation and their use as gelatinase and collagenase inhibitors
US5545735A (en) * 1993-10-04 1996-08-13 Merck & Co., Inc. Benzo-Fused Lactams promote release of growth hormone
US5470834A (en) * 1993-10-06 1995-11-28 Florida State University Sulfoximine and suldodiimine matrix metalloproteinase inhibitors
US5403952A (en) * 1993-10-08 1995-04-04 Merck & Co., Inc. Substituted cyclic derivatives as novel antidegenerative agents
GB9323165D0 (en) * 1993-11-10 1994-01-05 Chiros Ltd Compounds
ES2144819T3 (es) * 1994-01-20 2000-06-16 British Biotech Pharm L-terc-leucina-2-piridilamida.
GB9401129D0 (en) * 1994-01-21 1994-03-16 British Bio Technology Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors
CA2181709A1 (en) * 1994-01-22 1995-07-27 Raymond Paul Beckett Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors
US5514716A (en) * 1994-02-25 1996-05-07 Sterling Winthrop, Inc. Hydroxamic acid and carboxylic acid derivatives, process for their preparation and use thereof
US5665753A (en) * 1994-03-03 1997-09-09 Smithkline Beecham Corporation Cytokine inhibiting imidazole substituted hydroxamic acid derivatives
GB9405076D0 (en) * 1994-03-16 1994-04-27 Inst Of Ophtalmology A medical use of matrix metalloproteinase inhibitors
DE4411311A1 (de) * 1994-03-31 1995-10-05 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von lagerstabilen wäßrigen Lösungen von Vinylamin-Einheiten enthaltenden Polymerisaten
GB9501737D0 (en) * 1994-04-25 1995-03-22 Hoffmann La Roche Hydroxamic acid derivatives
ATE181055T1 (de) * 1994-05-28 1999-06-15 British Biotech Pharm Succinyl hydroxamsäure-, n-formyl-n-hydroxy- aminocarbonsäure- und succinsäureamid-derivate und ihre verwendung als metalloprotease- inhibitoren
GB9411088D0 (en) * 1994-06-03 1994-07-27 Hoffmann La Roche Hydroxylamine derivatives
DK0766665T3 (da) * 1994-06-22 1999-12-06 British Biotech Pharm Metalloproteinaseinhibitorer
GB9416897D0 (en) * 1994-08-20 1994-10-12 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
IL115995A0 (en) * 1994-11-15 1996-01-31 Bayer Ag Substituted 4-biarylbutyric or 5-biarylpentanoic acids and derivatives as matrix metalloprotease inhibitors
US5919940A (en) * 1995-01-20 1999-07-06 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
US5886022A (en) * 1995-06-05 1999-03-23 Bayer Corporation Substituted cycloalkanecarboxylic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors
US6124333A (en) * 1995-06-22 2000-09-26 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
TW453995B (en) * 1995-12-15 2001-09-11 Novartis Ag Certain alpha-substituted arylsulfonamido acetohydroxamic acids
SK282995B6 (sk) * 1996-01-23 2003-01-09 Shionogi And Co., Ltd. Zlúčenina na inhibíciu metaloproteázy a prostriedok s jej obsahom
WO1998009940A1 (en) * 1996-09-04 1998-03-12 Warner-Lambert Company Biphenyl butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
BR9810841A (pt) * 1997-07-31 2001-07-10 Procter & Gamble Inibidores de metaloprotease alicìclicos
US6225311B1 (en) * 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JP2003528078A (ja) 2003-09-24
RU2002128003A (ru) 2004-02-27
EP1265887A2 (en) 2002-12-18
PL357275A1 (en) 2004-07-26
BR0109354A (pt) 2003-04-15
HUP0300998A3 (en) 2004-10-28
PE20011187A1 (es) 2001-12-12
CA2403778A1 (en) 2001-09-27
CZ20023179A3 (cs) 2003-02-12
AU2001249269A1 (en) 2001-10-03
KR20030005229A (ko) 2003-01-17
MXPA02009310A (es) 2003-03-12
WO2001070682A3 (en) 2002-01-31
AR030196A1 (es) 2003-08-13
HUP0300998A2 (hu) 2003-07-28
ZA200206299B (en) 2003-02-19
IL151126A0 (en) 2003-04-10
US20030162778A1 (en) 2003-08-28
NO20024482D0 (no) 2002-09-19
WO2001070682A2 (en) 2001-09-27
MA25783A1 (fr) 2003-07-01
NO20024482L (no) 2002-09-19
CN1418209A (zh) 2003-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK13352002A3 (sk) Metaloproteázové inhibítory s vedľajším heterocyklickým reťazcom
SK12452001A3 (sk) Zlúčenina vytvárajúca inhibítor metaloproteinázy, farmaceutický prostriedok, spôsob prípravy liečiva a liečivo
SK12462001A3 (sk) Inhibítory metaloproteáz
RU2245876C2 (ru) Производные сульфонамидов и фармацевтическая композиция на их основе
MXPA02009309A (es) Inhibidores de las metaloproteasas n-sustituidas que contienen cadenas laterales carboxiclicas.
JP2003528082A (ja) ニフッ化酪酸メタロプロテアーゼ阻害物質
SK5082002A3 (en) Beta disubstituted metalloprotease inhibitors
SK13362002A3 (sk) Metalloproteázové inhibítory zahŕňajúce vedľajší karbocyklický reťazec
MXPA00001147A (en) Acyclic metalloprotease inhibitors