JPWO2014174834A1 - 神経疾患治療剤 - Google Patents
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Abstract
Description
正常酸素状態(Normoxia:酸素濃度21%)、コンフルエント状態で5日間培養したマウス脳血管由来の内皮細胞株(bEND.3細胞)を低酸素状態(Hypoxia:酸素濃度1%)にして30分後の細胞膜におけるクローディン−5発現量及び細胞単層の電気抵抗値(TEER)をKoto Tらの方法(Am. J. Pathol. (2007) 170:1389-1397)に従って測定した。結果を図3に示す。図3(a)に示すように、低酸素状態にして30分後においては、bEND.3細胞におけるクローディン−5の発現量が40%程度低下していることが明らかとなった。また、図3(b)に示すように、低酸素状態にして30分後においては、bEND.3細胞における細胞単層のTEERが35%程度低下することが明らかとなった。
正常酸素状態下のbEND.3細胞において発現しているADAMファミリーメンバーの発現をRT−PCRにより解析を行ったところ、ADAM20、28、33は正常酸素状態下のbEND.3細胞において発現しておらず、ADAM8、9、10、12、15、17、19、21、30は正常酸素状態下のbEND.3細胞において発現していた(データは図示せず)ため、ADAM8、9、10、12、15、17、19、21、30が酸素濃度低下に反応して細胞膜からクローディン−5を消失させる因子の候補とした。そこで、コンフルエント状態で5日間培養したマウス脳血管由来の内皮細胞株(bEND.3細胞)に、各種ADAMファミリーメンバー(ADAM8、9、10、12、15、17、19、21、30)遺伝子に対するsiRNAをそれぞれ2種類作製して導入した。作製した各siRNAのNo.やヌクレオチドのセンス鎖配列と、その相補的なアンチセンス鎖配列を表1に示す。ADAM8遺伝子に対するsiRNAはNo.ADAM8#1、No.ADAM8#2、ADAM9遺伝子に対するsiRNAはNo.ADAM9#1、No.ADAM9#2、ADAM10遺伝子に対するsiRNAはNo.ADAM10#1、No.ADAM10#2、ADAM12遺伝子に対するsiRNAはNo.ADAM12#1、No.ADAM12#2、ADAM15遺伝子に対するsiRNAはNo.ADAM15#1、No.ADAM15#2、ADAM17遺伝子に対するsiRNAはNo.ADAM17#1、No.ADAM17#2、ADAM19遺伝子に対するsiRNAはNo.ADAM19#1、No.ADAM19#2、ADAM21遺伝子に対するsiRNAはNo.ADAM21#1、No.ADAM21#2、ADAM30遺伝子に対するsiRNAはNo.ADAM30#1、No.ADAM30#2である。なお、表中、小文字で表わされる塩基配列はオーバーハング配列を表す。
siRNA No.ADAM12#1、12#2やNo.ADAM17#1、17#2を導入したbEND.3細胞を、タンパク質の翻訳阻害剤であるシクロヘキシミド(CHX)存在下又はシクロヘキシミドとユビキチン−プロテアソーム系の阻害剤であるMG132存在下において、低酸素状態(1%酸素濃度)で50分間培養した後のクローディン−5の発現を調べた。siRNA No.ADAM12#1、No.ADAM17#1を導入したbEND.3細胞の免疫染色結果を図6に、免疫染色結果を定量化したグラフを図7に示す。免疫染色に用いた抗体は実施例2と同様である。図6及び7から明らかなように、CHX処理した細胞において、siRNA No.ADAM12#1やNo.ADAM17#1をそれぞれ導入したbEND.3細胞を低酸素状態で培養した後のクローディン−5の発現量は正常酸素濃度におけるクローディン−5発現量と同等であり、さらにCHXとMG132で処理した細胞において、siRNA No.ADAM12#1やNo.ADAM17#1を導入したbEND.3細胞を低酸素状態で培養した後のクローディン−5の発現量は正常酸素濃度におけるクローディン−5発現量と同等であるだけでなく、CHX処理なしの条件において正常酸素濃度で培養した場合(control)とも同程度であった。siRNA No.ADAM12#2やNo.ADAM17#2をそれぞれ導入したbEND.3細胞も同様であった(結果は図示せず)。したがって、bEND.3細胞の細胞膜からのクローディン−5の消失について、正常酸素濃度下ではユビキチン-プロテアソーム系が関与するのに対して、低酸素濃度下ではユビキチン-プロテアソーム系に加えてADAM12とADAM17が責任分子として関与すること、ADAM12やADAM17遺伝子に対するsiRNAを用いることにより、クローディン−5の消失を抑制し、血管バリアー破綻を抑制していることが確認された。
ADAM12とADAM17の治療標的としての有用性について、in vivo実験系を用いて検討を行った。Tetramethylrhodamine-conjugated lysine fixable dextran(10kDa;Invitrogen社製)及びHoechst stain H33252(534Da;Invitrogen社製)の蛍光色素をトレーサーとし、網膜血管の透過性(血液網膜関門機能の指標)を評価した。siRNA No.ADAM12#1、12#2やNo.ADAM17#1、17#2(それぞれ最終濃度:250nM)を、各々2匹のマウス硝子体内にそれぞれ投与した後、1匹のマウスを正常酸素状態で、他の1匹のマウスを4%〜7%の低酸素状態でそれぞれ48時間飼育した。低酸素状態で飼育したマウス網膜組織が低酸素代謝状態にあることは、pimonidazole投与により確認した。各々のマウスに、上記2種類の蛍光色素を心臓内投与した後、網膜伸展標本を作製し、注入したトレーサーの漏出を共焦点顕微鏡にて評価した。マウス硝子体内にsiRNA No.ADAM12#1、siRNA No.ADAM17#1をそれぞれ投与した場合の共焦点顕微鏡による観察結果を図8に示す。図8に示すように、コントロール(Non-silence siRNA)を投与したマウスでは、低酸素状態(hypoxia)で網膜血管バリアーが破綻し、静脈内投与した蛍光色素の漏出亢進が認められたが、眼球硝子体内にsiRNA No.ADAM12#1やNo.ADAM17#1をそれぞれ投与したマウスでは、低酸素環境下においても蛍光色素の漏出が抑制され、正常酸素状態(normoxia)に飼育したマウスの網膜血管と同程度の透過性まで回復した。siRNA No.ADAM12#2やNo.ADAM17#2をそれぞれ投与したマウスも同様であった(結果は図示せず)。特に、siRNA No.ADAM12#1又はsiRNA No.ADAM12#2を投与したマウスの方が、siRNA No.ADAM17#1又はsiRNA No.ADAM17#2を投与したマウスよりも蛍光色素の漏出が抑制されていた。上記結果より、ADAM12遺伝子又はADAM17遺伝子対するsiRNAが、酸素濃度に依存したクローディン−5の消失による血管バリアー破綻に直接作用する神経疾患治療剤として有効であることが示された。
正常ヤギ血清由来IgG(NC:SIGMA-ALDRICH社製)、抗ADAM12抗体(Anti-ADAM12 antibody:ヤギ抗ヒトADAM12ポリクローナル抗体sc-16527 (C-20):Santa Gruz Biotechnology社製)、抗ADAM17抗体(Anti-ADAM17 antibody:ヤギ抗ヒトADAM17ポリクローナル抗体sc-6416 (C-15):Santa Gruz Biotechnology社製)をマウス硝子体内に投与後、正常酸素状態で24時間飼育したマウス(normoxia)と、4%〜7%の低酸素状態で24時間飼育したマウス(hypoxia)における、注入したトレーサーの漏出を共焦点顕微鏡で観察した。用いたトレーサーや、注入したトレーサーの漏出を共焦点顕微鏡にて評価する方法は実施例4と同様である。結果を図9に示す。
野生型マウス(WT)、ADAM17ノックアウトマウス(ADAM17Δ/Δ)を、正常酸素状態で48時間飼育したマウス(normoxia)と、4%〜7%の低酸素状態で48時間飼育したマウス(hypoxia)における、注入したトレーサーの漏出を共焦点顕微鏡で観察した。用いたトレーサーや、注入したトレーサーの漏出を共焦点顕微鏡にて評価する方法は実施例4と同様である。ADAM17ノックアウトマウス(ADAM17Δ/Δ)は、Horiuchi Kらの方法(J Immunol(2007) 179:2686-2689)に従って作製し、前記文献の著者より供与を受けた。結果を図10に示す。
Claims (7)
- 以下の(a)〜(c)のいずれかを有効成分とする神経疾患治療剤。
(a)ADAM(a disintegrin and metalloproteinase)12又はADAM17に対する機能性核酸;
(b)上記(a)の機能性核酸をコードするDNAを含む該機能性核酸発現ベクター;
(c)ADAM12又はADAM17に対する中和抗体; - 機能性核酸がsiRNAであることを特徴とする請求項1記載の神経疾患治療剤。
- ADAM12に対する機能性核酸が、配列番号1に示すヌクレオチドのセンス鎖配列と配列番号2に示すその相補的なアンチセンス鎖配列からなるsiRNA、又は、配列番号3に示すヌクレオチドのセンス鎖配列と配列番号4に示すその相補的なアンチセンス鎖配列からなるsiRNAであることを特徴とする請求項2記載の神経疾患治療剤。
- ADAM17に対する機能性核酸が、配列番号5に示すヌクレオチドのセンス鎖配列と配列番号6に示すその相補的なアンチセンス鎖配列からなるsiRNA、又は、配列番号7に示すヌクレオチドのセンス鎖配列と配列番号8に示すその相補的なアンチセンス鎖配列からなるsiRNAであることを特徴とする請求項2記載の神経疾患治療剤。
- 神経疾患が、脳神経疾患又は網膜神経疾患であることを特徴とする請求項1〜4のいずれか記載の神経疾患治療剤。
- 脳神経疾患が、脳浮腫であることを特徴とする請求項5記載の神経疾患治療剤。
- 網膜神経疾患が、網膜浮腫であることを特徴とする請求項5記載の神経疾患治療剤。
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