JPH08325249A - オキサゾール誘導体 - Google Patents

オキサゾール誘導体

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JPH08325249A
JPH08325249A JP7108014A JP10801495A JPH08325249A JP H08325249 A JPH08325249 A JP H08325249A JP 7108014 A JP7108014 A JP 7108014A JP 10801495 A JP10801495 A JP 10801495A JP H08325249 A JPH08325249 A JP H08325249A
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ又はＲ1の一方がメチルスルホニルフェニル
基、アミノスルホニルフェニル基又はアルキルアミノス
ルホニルフェニル基であり、他方が低級アルキル基で置
換されてもよい炭素数５乃至７のシクロアルキル基、低
級アルキル基若しくはハロゲン原子で置換されてもよい
チエニル基又は低級アルキル基若しくはハロゲン原子で
置換されてもよいフラニル基であり、Ｒ2は低級アルキ
ル基である）で表わされるオキサゾール誘導体又はその
医薬上許容し得る塩。 【効果】 本発明に係る新規誘導体は、優れた解熱作
用、鎮痛作用、抗炎症作用、特にシクロオキシゲナーゼ
−２（ＣＯＸ−２）を選択的阻害作用を有していること
から、消化管障害等の副作用の少ない解熱、鎮痛、抗炎
症剤として有用性が期待される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なオキサゾール誘
導体に関するものであり、更に詳しくは、解熱作用、鎮
痛作用、抗炎症作用、特にシクロオキシゲナーゼ−２
（ＣＯＸ−２）の選択的阻害作用を有するオキサゾール
誘導体及びその医薬上許容し得る塩、並びにそれら化合
物を含有してなる消化管障害等の副作用の少ない抗炎症
剤として有用な医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来より、アラキドン酸代謝産物である
プロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2）、プロスタグランジ
ンＩ2（ＰＧＩ2）又はトロンボキサンＢ4（ＴＸＢ4）が
炎症に密接に関与していることは知られている。このア
ラキドン酸代謝経路の中で主要な酵素となるのがシクロ
オキシゲナーゼである。シクロオキシゲナーゼは、アラ
キドン酸からプロスタグランジンＨ2（ＰＧＨ2）を生成
する合成酵素であり、シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯ
Ｘ−１）及びシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）
の２種類が知られている。ＣＯＸ−１ついては、１９８
８年にｃＤＮＡクローニングが行われ、その一次構造や
種々の因子による誘導が明らかになった［Ｙｏｋｏｙａ
ｍａ，Ｃ．ｅｔａｌ．：Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙ
ｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１６５：８８８−８９４
（１９８９）；Ｓｍｉｔｈ，Ｗ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．：Ｂ
ｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１０８３：
１−１７（１９９１）；ＤｅＷｉｔｔ，Ｄ．Ｌ．：Ｂｉ
ｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１０８３：１
２１−１３４（１９９１）］。一方、１９８９年にはＣ
ＯＸ−１のアイソザイム、即ちＣＯＸ−２の存在が示唆
され［Ｈｏｌｔｚｍａｎ，Ｍ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．：Ｊ．
Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６７：２１４３８−２１４４
５（１９９２）］、１９９１年以降ニワトリ、マウス、
ヒトのＣＯＸ−２のｃＤＮＡがクローニングされた［Ｘ
ｉｅ，Ｗ．ｅｔ ａｌ．：Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８８：２６９２−２６９６（１９
９１）；Ｋｕｊｕｂｕ，Ｄ．Ａ．ｅｔａｌ．：Ｊ．Ｂｉ
ｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６６：１２８６６−１２８７２
（１９９１）；Ｈｌａ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．：Ｐｒｏｃ．
Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：７３８４
−７３８８（１９９２）］。更に、ＣＯＸ−２は、ホル
ボールエステルやリポポリサッカライド（ＬＰＳ）等で
速やかに誘導され、炎症や気管支喘息等との関連が想定
された。
【０００３】ＣＯＸ−１は、殆どすべての細胞に全身的
に恒常的に存在し、生理的作用として、例えば胃、腎臓
等の機能に必要なプロスタグランジン（ＰＧ）生成に関
与している。従って、ＣＯＸ−１を阻害した場合、胃粘
膜を保護している血管拡張性のＰＧＥ2やＰＧＩ2のＰＧ
生合成が抑制され、胃粘膜の保護作用が低下し、その結
果潰瘍を生じる等の悪影響があった。また、一般に腎血
流量の低下している病態においては、体内における血管
拡張性ＰＧＥ2の産生増加により腎血流量が増加され、
それによって紙球体濾過値が適正に維持されているのに
対し、ＣＯＸ−１の阻害によってこの血管拡張性ＰＧの
産生が抑制された場合、腎血流量が低下し、虚血性急性
腎不全を発症する等といった副作用が生じる場合があ
る。一方、ＣＯＸ−２は単球、滑膜細胞、顆粒膜細胞、
静脈内皮細胞等の特定の部位に存在し、炎症時に局所的
に発現され、ＣＯＸ−２により生成されたＰＧが炎症や
組織障害に大きく関与しているものと考えられている。
【０００４】現在、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩ
Ｄ）としては、例えばアスピリン、メフェナム酸、ジク
ロフェナック、インドメタシン、イブプロフェン又はナ
プロキセン等が、広く臨床で用いられている。これらＮ
ＳＡＩＤの多くは、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）を
選択的に阻害する抗炎症剤であるにもかかわらず、同時
に消化管障害等の副作用も生じていた。これは、ＣＯＸ
を選択的に阻害はするものの、ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−
２の両方を阻害するために副作用が生じると考えられて
いる。
【０００５】従って、炎症部位に特異的に誘導されるＣ
ＯＸ−２を選択的に阻害すれば、潰瘍のごとき消化管障
害等の副作用のない抗炎症剤を提供することができると
期待されている。最近に至り、このような消化管障害等
の副作用の低減を目的とした、即ちＣＯＸ−２選択的阻
害活性を有する抗炎症剤について様々な報告がなされて
いる。例えば、ＷＯ９４／１５９３２号公報には、ＣＯ
Ｘ−２阻害剤としてチオフェン、フラン、ピロール等の
ヘテロ原子を１つ有する５員環化合物、例えば３−（４
−メチルスルホニルフェニル）−４−（４−フルオロフ
ェニル）チオフェンが開示されている。しかしながら、
これら化合物は、チオフェン等の３位、４位にアリール
基又はヘテロアリール基を有することを特徴としてお
り、本発明化合物を示唆するものではない。
【０００６】また、シクロオキシゲナーゼ阻害作用、プ
ロスタグランジン合成抑制作用又はトロンボキサンＡ2
合成阻害作用を有する抗炎症剤についての報告も種々な
されている。例えば、特開平３−１４１２６１号公報に
は、１−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチ
ルスルホニル）フェニル］ピラゾ−ル−３−カルボン酸
エチルエステル等のピラゾール誘導体が、特開昭５７−
１８３７６７号公報には、２−メチルチオ−５−フェニ
ル−４−（３−ピリジル）−チアゾール等のチアゾール
誘導体が、特開昭６０−５８９８１号公報には、２−エ
チル−４−（４−メトキシフェニル）−５−（３−ピリ
ジル）−１，３−チアゾール等のチアゾール誘導体が開
示されている。しかしながら、これら公報には、抗炎症
剤として有用であるとの記載はあるものの、副作用の低
減を目的とした、即ちＣＯＸ−２選択的阻害作用を有す
る旨の記載は勿論、それを示唆する記載もない。
【０００７】一方、本発明化合物のごときオキサゾール
誘導体又はチアゾール誘導体等を有する化合物について
も数々報告されている。例えば、ＵＳ４６３２９３０号
明細書には、５−シクロヘキシル−４−（４−メチルス
ルホニルフェニル）−α，α−ビス（トリフルオロメチ
ル）オキサゾ−ル−２−メタノ−ル等のアルキル−アリ
ールオキサゾール等が開示されている。しかしながら、
同公報化合物は、高血圧症に有効な化合物であり、抗炎
症としての有用性の開示は勿論、それを示唆する記載も
見当たらない。特表昭５９−５０００５４号公報には、
２−［４−フェニル−５−（３−ピリジル）−オキサゾ
ール−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル等のオ
キサゾール環の４位又は５位の一方にヘテロアリール基
を有し、他方には炭素環式アリール基を有し、かつ２位
には低級アルキレン等を介したカルボキシ基、エステル
基又はアミド化カルボキシ基を有するオキサゾール誘導
体が、特表昭５９−５０００５５号公報には、２−［４
−フェニル−５−（３−ピリジル）−イミダゾ−ル−２
−イル］−アセトアルデヒドジメチルアセタ−ル等のイ
ミダゾール環の４位又は５位にヘテロアリール基及び／
又は炭素環式アリール基を有し、かつ２位には低級アル
キレン等を介したホルミル又はアセタール化ホルミルを
有するイミダゾ−ル誘導体が開示されている。しかしな
がら、これらの化合物は、その記載から明らかなよう
に、主たる特徴は２位の低級アルキレン等を介した置換
基であり、本発明化合物を示唆するものではない。ま
た、これら化合物は、炎症性皮膚疾患用皮膚消炎剤又は
粘膜消炎剤として有効であるとの記載のみで、ＣＯＸ−
２選択的阻害作用を有する旨の記載は勿論、それを示唆
する記載も見当たらない。特開平５−７０４４６号公報
には、Ｎ−［５−シクロヘキシル−４−（４−メトキシ
フェニル）チアゾ−ル−２−イル］トリフルオロメタン
スルホンアミド等のＮ−チアゾリルスルホンアミド誘導
体が、特開平２−８３３７２号公報には、４−シクロヘ
キシル−５−フェニル−２−ｔ−ブチル−イミダゾ−ル
等のシクロヘキシルイミダゾール誘導体が開示されてい
る。しかしながら、これら公報には、チアゾール環又は
イミダゾール環の４位又は５位をアミノスルホニル基、
低級アルキルアミノスルホニル基、低級アルキルスルホ
ニルアミノ基又は低級アルキルスルホニル基で置換され
たフェニル基で置換する点に関しては何ら開示がない。
また、ＷＯ９４／２７９８０号公報には、ＣＯＸ−２阻
害剤として２−フェニル−４−シクロヘキシル−５−
（４−メチルスルホニルフェニル）オキサゾール等のオ
キサゾール化合物が開示されている。しかしながら、こ
れら公報に記載される化合物は、同明細書全体の記載か
らみてオキサゾール環の４位及び５位における４−フル
オロフェニル基、４−メチルスルホニルフェニル基を主
たる特徴とするものであって、本発明のごとき特定の置
換基を組み合わせてなる化合物を示唆するものでない。
かつ本発明化合物の優れたＣＯＸ−２選択的阻害活性は
同公報記載の化合物から予想されるものでない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、前記の
ごとく消化管障害等の副作用のない解熱、鎮痛、抗炎症
作用を有する新規な化合物を提供すべく鋭意検討した結
果、既知化合物に比べ、優れた解熱作用、鎮痛作用、抗
炎症作用、特にＣＯＸ−２に対する選択的阻害作用を有
し、消化管障害等の副作用の少ない新規なオキサゾール
誘導体を見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
【課題を解決するための手段】即ち、本発明は、下記
（１）乃至（９）に示すオキサゾール誘導体及び医薬に
関する。 （１）一般式（Ｉ）
【００１０】
【化１】
【００１１】（式中、Ｒ又はＲ1の一方がメチルスルホ
ニルフェニル基、アミノスルホニルフェニル基又はアル
キルアミノスルホニルフェニル基であり、他方が低級ア
ルキル基で置換されてもよい炭素数５乃至７のシクロア
ルキル基、低級アルキル基若しくはハロゲン原子で置換
されてもよいチエニル基又は低級アルキル基若しくはハ
ロゲン原子で置換されてもよいフリル基であり、Ｒ2は
低級アルキル基である）で表わされるオキサゾール誘導
体又はその医薬上許容し得る塩。
【００１２】（２）Ｒ又はＲ1の一方がメチルスルホニ
ルフェニル基又はアミノスルホニルフェニル基であり、
他方がシクロヘキシル基、又はメチル基若しくはハロゲ
ン原子で置換されてもよいチエニル基であり、かつＲ2
がメチル基である上記（１）記載のオキサゾール誘導体
又はその医薬上許容し得る塩。
【００１３】（３）Ｒ1がメチルスルホニルフェニル基
又はアミノスルホニルフェニル基であり、Ｒがシクロヘ
キシル基、５−ハロゲン−２−チエニル基又は５−メチ
ル−２−チエニル基であり、かつＲ2がメチル基である
上記（２）記載のオキサゾール誘導体又はその医薬上許
容し得る塩。
【００１４】（４）Ｒ1がメチルスルホニルフェニル基
である上記（３）記載のオキサゾール誘導体又はその医
薬上許容し得る塩。
【００１５】（５）Ｒ1がアミノスルホニルフェニル基
である上記（３）記載のオキサゾール誘導体又はその医
薬上許容し得る塩。
【００１６】（６）４−シクロヘキシル−２−メチル−
５−（４−メチルスルホニルフェニル）オキサゾ−ル；
５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−メチル−
４−（４−メチルシクロヘキシル）オキサゾ−ル；４−
シクロヘプチル−２−メチル−５−（４−メチルスルホ
ニルフェニル）オキサゾ−ル；４−シクロペンチル−２
−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）オキ
サゾ−ル；４−（２−フリル）−２−メチル−５−（４
−メチルスルホニルフェニル）オキサゾ−ル；５−（４
−メチルスルホニルフェニル）−２−メチル−４−（３
−チエニル）オキサゾ−ル；５−（４−メチルスルホニ
ルフェニル）−２−メチル−４−（２−チエニル）オキ
サゾ−ル；４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２
−メチル−５−（２−チエニル）オキサゾ−ル；４−
（５−クロロ−２−チエニル）−２−メチル−５−（４
−メチルスルホニルフェニル）オキサゾ−ル；５−（５
−クロロ−２−チエニル）−２−メチル−４−（４−メ
チルスルホニルフェニル）オキサゾ−ル；５−（４−メ
チルスルホニルフェニル）−２−メチル−４−（５−メ
チル−２−チエニル）オキサゾ−ル；４−（４−メチル
スルホニルフェニル）−２−メチル−５−（５−メチル
−２−チエニル）オキサゾ−ル；５−（４−アミノスル
ホニルフェニル）−４−シクロヘキシル−２−メチルオ
キサゾ−ル；５−（４−アミノスルホニルフェニル）−
４−（５−クロロ−２−チエニル）−２−メチルオキサ
ゾール；４−シクロヘキシル−２−メチル−５−（４−
メチルアミノスルホニルフェニル）オキサゾールからな
る群から選ばれる上記（１）記載のオキサゾ−ル誘導体
又はその医薬上許容し得る塩。
【００１７】（７）４−シクロヘキシル−２−メチル−
５−（４−メチルスルホニルフェニル）オキサゾ−ル；
４−（５−クロロ−２−チエニル）−２−メチル−５−
（４−メチルスルホニルフェニル）オキサゾ−ル；５−
（４−メチルスルホニルフェニル）−２−メチル−４−
（５−メチル−２−チエニル）オキサゾール；５−（４
−アミノスルホニルフェニル）−４−シクロヘキシル−
２−メチルオキサゾ−ルからなる群から選ばれる上記
（３）記載のオキサゾ−ル誘導体又はその医薬上許容し
得る塩。
【００１８】（８）上記（１）記載のオキサゾール誘導
体又はその医薬上許容し得る塩を有効成分としてなるシ
クロオキシゲナーゼ−２阻害剤。
【００１９】（９）上記（１）記載のオキサゾール誘導
体又はその医薬上許容し得る塩を有効成分としてなる抗
炎症剤。
【００２０】ここで、「シクロアルキル基」とは、炭素
原子数３乃至８個のシクロアルキル基を意味し、具体的
にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチ
ル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオ
クチル基である。好ましくは炭素原子数５乃至７個のシ
クロアルキル基、具体的にはシクロペンチル基、シクロ
ヘキシル基、シクロヘプチル基である。特に好ましくは
シクロヘキシル基である。
【００２１】「アルキル基」とは、分枝してもよい炭素
原子数１乃至６個のアルキル基を意味し、具体的には、
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−
ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル
基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル
基、ネオヘキシル基等である。好ましくは炭素原子数１
乃至４個の低級アルキル基であり、具体的にはメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチ
ル基である。特に好ましくはメチル基である。
【００２２】「アルキルアミノスルホニル基」とは、ア
ミノスルホニル基が上記アルキル基で置換されたもので
あり、具体的には、メチルアミノスルホニル基、エチル
アミノスルホニル基、プロピルアミノスルホニル基、イ
ソプロピルアミノスルホニル基、ブチルアミノスルホニ
ル基、イソブチルアミノスルホニル基、ｓｅｃ−ブチル
アミノスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニ
ル基、ペンチルアミノスルホニル基、イソペンチルアミ
ノスルホニル基、ネオペンチルアミノスルホニル基、ｔ
ｅｒｔ−ペンチルアミノスルホニル基、ヘキシルアミノ
スルホニル基、イソヘキシルアミノスルホニル基、ネオ
ヘキシルアミノスルホニル基等である。好ましくは炭素
原子数１乃至４個の低級アルキル基で置換されたアミノ
スルホニル基であり、具体的にはメチルアミノスルホニ
ル基、エチルアミノスルホニル基、プロピルアミノスル
ホニル基、イソプロピルアミノスルホニル基、ブチルア
ミノスルホニル基、イソブチルアミノスルホニル基、ｓ
ｅｃ−ブチルアミノスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルア
ミノスルホニル基である。特に好ましくはメチルアミノ
スルホニル基である。
【００２３】「アルキルスルホニル基」とは、スルホニ
ル基が上記アルキル基で置換されたものであり、具体的
には、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロ
ピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチル
スルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチ
ルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ペン
チルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ネオペ
ンチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルスルホニル
基、ヘキシルスルホニル基、イソヘキシルスルホニル
基、ネオヘキシルスルホニル基等である。好ましくは炭
素原子数１乃至４個の低級アルキル基で置換されたスル
ホニル基であり、具体的にはメチルスルホニル基、エチ
ルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピル
スルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホ
ニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチ
ルスルホニル基である。特に好ましくはメチルスルホニ
ル基である。
【００２４】「ハロゲン原子」とは、塩素原子、臭素原
子、フッ素原子等である。
【００２５】「置換されてもよい」とは、１個乃至３個
の置換基により置換されてもよいことを意味し、該置換
基は同一又は異なっていてもよい。また、置換基の位置
は任意であって、特に制限されるものではない。具体的
にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル
基；水酸基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、
ブトキシ基等の低級アルコキシ基；フッ素、塩素、臭素
等のハロゲン原子；ニトロ基；シアノ基；ホルミル基、
アセチル基、プロピオニル基等のアシル基；ホルミルオ
キシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基等の
アシルオキシ基；メルカプト基；メチルチオ基、エチル
チオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチ
オ基等のアルキルチオ基；アミノ基；メチルアミノ基、
エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等
のアルキルアミノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミ
ノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等のジア
ルキルアミノ基；カルボニル基；メトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等
のアルコキシカルボニル基；アミド基；トリフルオロメ
チル基；メチルスルホニル基、エタンスルホニル基等の
アルキルスルホニル基；アミノスルホニル基；シクロペ
ンチル基、シクロヘキシル基等のシクロアルキル基；フ
ェニル基；アセトアミド基、プロピオニルアミド基等の
アシルアミド基等であり、好ましくは水酸基、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、メルカプト基、低級アルキ
ルチオ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、アル
キルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アシルア
ミド基である。
【００２６】「医薬上許容し得る塩」とは、上記一般式
（Ｉ）で示されるオキサゾール誘導体と無毒性の塩を形
成するものであれば如何なるものであってもよいが、例
えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；マ
グネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；
アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミ
ン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミ
ン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有
機塩基塩；リジン塩、アルギニン塩等のアミノ酸塩を挙
げることができる。また、場合によっては水和物であっ
てもよい。
【００２７】本発明のオキサゾール誘導体としては、特
にＲ又はＲ1の一方、特にＲ1がメチルスルホニルフェニ
ル基又はアミノスルホニルフェニル基であり、他方がシ
クロヘキシル基又は塩素原子或るいはメチル基で置換さ
れたチエニル基であり、尚且つＲ2がメチル基であるも
のが好ましい。
【００２８】本発明化合物は、優れた解熱作用、鎮痛作
用、抗炎症作用を有し、しかもＣＯＸ−２を選択的に阻
害するため消化管障害等の副作用のない治療薬として期
待される。一般式（Ｉ）で示される本発明化合物又はそ
の医薬上許容し得る塩を医薬製剤として用いる場合に
は、通常、それ自体公知の薬理学的に許容される担体、
賦形剤、希釈剤、増量剤、崩壊剤、安定剤、保存剤、緩
衝剤、乳化剤、芳香剤、着色剤、甘味剤、粘稠剤、矯味
剤、溶解補助剤、その他の添加剤、具体的には水、植物
油、エタノール又はベンジルアルコールのようなアルコ
ール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアゼ
テートゼラチン、ラクトース、デンプン等のような炭水
化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリン、
ワセリン等と混合して錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、座
剤、注射剤、点眼剤、液剤、カプセル剤、トローチ剤、
エアゾール剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ
剤等の形態により経口又は非経口的に投与することがで
きる。
【００２９】投与量は、疾患の種類及び程度、投与する
化合物並びに投与経路、患者の年齢、性別、体重等によ
り変わり得るが、経口投与の場合、通常、成人１日当た
り化合物（Ｉ）を０．１〜１０００ｍｇ、特に１ｍｇ〜
３００ｍｇを投与するのが好ましい。
【００３０】本発明の化合物は例えば下記の方法によっ
て製造することができるが、本発明の化合物の製造方法
は、これらに限定されるものではないことは勿論であ
る。
【００３１】
【化２】
【００３２】（工程１）化合物（IV）（式中、Ｒ及びＲ
1は前述のとおりである）は、化合物（II）（式中、Ｘ
はハロゲン原子を意味し、Ｒ1は前述のとおりである）
と亜鉛又はマグネシウム等の金属の存在下、化合物（II
I）（式中、Ｒ及びＸは前述のとおりである）を１，２
−ジメトキシエタン、ジオキサン、エーテル、テトラヒ
ドロフラン、塩化メチレン、ベンゼン又はトルエン等の
不活性溶媒中、室温で反応させることにより合成するこ
とができる。また、この時、パラジウム（Ｏ）錯体又は
銅（Ｉ）錯体等の触媒を加えてもよい。
【００３３】（工程２）化合物（Ｖ）（式中、Ｒ、Ｒ1
及びＲ2は前述のとおりである）は、化合物（IV）（式
中、Ｒ及びＲ1は前述のとおりである）を四酢酸鉛又は
酢酸マンガン等の錯体存在下、Ｒ2ＣＯＯＨ（式中、Ｒ2
は前述のとおりである）に対応する酢酸、プロピオン
酸、安息香酸等の低級アルカンカルボン酸中、或るいは
必要に応じベンゼン等の溶媒とともに加熱還流すること
により合成することができる。
【００３４】（工程３）化合物（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｒ1
及びＲ2は前述のとおりである）は、化合物（Ｖ）（式
中、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は前述のとおりである）を酢酸アン
モニウム、ギ酸アンモニウム等の低級アルカンカルボン
酸アンモニウム又は炭酸アンモニウム等の無機酸アンモ
ニウム等のアンモニウム塩存在下、ギ酸、酢酸、プロピ
オン酸等の低級アルカンカルボン酸等の酸性溶媒中、加
熱還流することにより合成することができる。この反応
において、Ｒ又はＲ1が芳香族複素環の場合、４位のＲ
と５位のＲ1が逆転した異性体ができることがある。
【００３５】また、化合物（Ｉ）は下記の経路でも合成
可能である。 （工程４）（Ｘ1が水酸基の場合） この工程及び工程５、工程６は、Ｒ2（例えばメチル
基）を他のＲ2（Ｒ2’、例えばエチル基）に変換する場
合に有益である。化合物（VI）（式中、Ｘ1は水酸基を
意味し、Ｒ及びＲ1は前述のとおりである）は、化合物
（Ｖ）（式中、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は前述のとおりである）
を炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又
は水酸化カリウム等の塩基存在下、メタノール、エタノ
ール、ジオキサン等の有機溶媒、水又はこれらの混合溶
媒中、冷却下乃至加温下で反応させることにより合成す
ることができる。
【００３６】（工程５）化合物（Ｖ’）（式中、Ｒ及び
Ｒ1は前述のとおりであり、Ｒ2’は化合物（Ｖ）におけ
るＲ2自身とは別意のＲ2である）は、化合物（VI）（式
中、Ｒ、Ｒ1及びＸ1は前述のとおりである）と化合物
（VII’）（式中、Ｒ2’及びＸ1は前述のとおりであ
る）とをピリジン中、又はトリエチルアミン等の塩基の
存在下に塩化メチレン、クロロホルム等の有機溶媒中、
冷却下乃至加温下で反応させることにより合成すること
ができる。
【００３７】（工程６）化合物（Ｉ’）（式中、Ｒ、Ｒ
1及びＲ2’は前述のとおりである）は、化合物（Ｖ’）
（式中、Ｒ、Ｒ1及びＲ2’は前述のとおりである）を工
程３と同様に処理することによって得られる。なお、Ｒ
又はＲ1の一方がアミノスルホニルフェニル基であるよ
うな化合物を所望の場合は、対応するメチルスルホニル
フェニル基を有する化合物から公知の方法に従って製造
することもできる。
【００３８】ところで、化合物（VI）及び化合物（Ｖ）
はそれぞれ下記の工程７、工程８でも合成できる。 （工程７）（Ｘ1がハロゲン原子及び水酸基の場合） 化合物（VI）（式中、Ｒ、Ｒ1及びＸ1は前述のとおりで
ある）は、化合物（IV）（式中、Ｒ及びＲ1は前述のと
おりである）を臭素、塩素又はＮ−ブロモスコハク酸イ
ミド等のハロゲン化剤存在下、酢酸、１，２−ジメトキ
シエタン、ジオキサン、エーテル、テトラヒドロフラ
ン、塩化メチレン、ベンゼン又はトルエン等の不活性溶
媒中で反応させるか、または酢酸ヨードソベンゼン等の
酸化剤で酸化することによって合成することができる。
また、ヒドロキシ化体は前述の化合物（VI）のハロゲン
化体を１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ベンゼン又はトルエン等の不
活性溶媒中、塩基性水溶液で処理することによっても合
成することができる。
【００３９】
【化３】
【００４０】（工程８）化合物（Ｖ）（式中、Ｒ、Ｒ1
及びＲ2は前述のとおりである）は、化合物（IV）（式
中、Ｒ及びＲ1は前述のとおりである）と化合物（VII）
（式中、Ｒ2及びＸ1は前述のとおりである）とを酢酸マ
ンガン等の金属錯体存在下、ベンゼン等の不活性溶媒中
で反応させることにより合成することができる。
【００４１】なお、Ｒ、Ｒ1の一方がアルキルアミノス
ルホニルフェニル基又はアミノスルホニルフェニル基で
ある化合物を所望の場合は、Ｒ3又はＲ4の一方がメトキ
シスルホニルフェニル基である化合物（Ｘ）から、下記
のごとき工程に従うことによっても化合物（IV）を合成
することができる。
【００４２】
【化４】
【００４３】（工程９）化合物（Ｘ）（式中、Ｒ3及び
Ｒ4の一方はメトキシスルホニルフェニル基であり、他
方は低級アルキル基で置換されてもよいシクロアルキル
基又は低級アルキル基若しくはハロゲン原子で置換され
てもよいチエニル基又はフリル基である）は、化合物
（VIII）（式中、Ｒ3及びＸは前述のとおりである）及
び化合物（IX）（式中、Ｒ4及びＸは前述のとおりであ
る）を用い、（工程１）と同様にすることで合成するこ
とができる。
【００４４】（工程１０）化合物（IV）（式中、Ｒ及び
Ｒ1は前述のとおりである）は、化合物（Ｘ）（式中、
Ｒ3及びＲ4は前述のとおりである）をピリジン中、又は
ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化リチウム等
の存在下、アセトン、テトラヒドロフラン等の有機溶媒
中、加熱還流した後、チオニルクロライド又はオキザリ
ルクロライド等を加温下で反応させる。次いで、アンモ
ニア水若しくはアルキルアミン存在下、又は酢酸ナトリ
ウム等の塩基及びアルキルアミン塩酸塩等のアンモニウ
ム塩存在下、テトラヒドロフラン、エーテル、トルエ
ン、ベンゼン、塩化メチレン、ジオキサン等の有機溶媒
中、冷却下乃至加温下で反応させることにより合成する
ことができる。更に、化合物（Ｉ）は下記の経路でも合
成可能である。
【００４５】
【化５】
【００４６】（工程１１）化合物（IV’）（式中、Ｒ’
及びＲ1’の一方はフェニル基であり、他方は低級アル
キル基で置換されてもよいシクロアルキル基又は低級ア
ルキル基若しくはハロゲン原子で置換されてもよいチエ
ニル基又はフリル基である）は、化合物（II’）（式
中、Ｒ1’及びＸは前述のとおりである）と亜鉛又はマ
グネシウム等の金属の存在下、化合物（III’）（式
中、Ｒ’及びＸは前述のとおりである）を１，２−ジメ
トキシエタン、ジオキサン、エーテル、テトラヒドロフ
ラン、塩化メチレン、ベンゼン又はトルエン等の不活性
溶媒中、室温で反応させることにより合成することがで
きる。また、この時、パラジウム（Ｏ）錯体又はヨウ化
第一銅等の触媒を加えてもよい。
【００４７】（工程１２）化合物（XI）（式中、Ｒ’及
びＲ1’は前述のとおりである）は、化合物（IV’）
（式中、Ｒ’及びＲ1’は前述のとおりである）とヒド
ロキシルアミン塩酸塩を酢酸ナトリウム、水酸化ナトリ
ウム又は炭酸カリウム等の塩基存在下、メタノール、エ
タノール若しくはテトラヒドロフラン等の有機溶媒、水
又はこれらの混合溶媒中、加熱還流することにより合成
することができる。
【００４８】（工程１３）化合物（XII）（式中、
Ｒ’、Ｒ1’及びＲ2は前述のとおりである）は、化合物
（XI）（式中、Ｒ’及びＲ1’は前述のとおりである）
を無水酢酸、塩化アセチル等のアシル化剤の存在下、ピ
リジン中、又はトリエチルアミン等の塩基存在下に塩化
メチレン、クロロホルム等の有機溶媒中、冷却下乃至加
温下で反応させることにより合成することができる。
【００４９】（工程１４）化合物（XIII）（式中、
Ｒ’、Ｒ1’及びＲ2は前述のとおりである）は、化合物
（XI）（式中、Ｒ’、Ｒ1’及びＲ2は前述のとおりであ
る）をギ酸、酢酸等の酸性溶媒中、加熱還流することに
より合成することができる。このとき、硫酸マグネシウ
ム、硫酸ナトリウム等の脱水剤を加えてもよい。
【００５０】（工程１５）化合物（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｒ
1及びＲ2は前述のとおりである）は、化合物（XIII）
（式中、Ｒ’、Ｒ1’及びＲ2は前述のとおりである）を
クロロスルホン酸等のクロロスルホニル化剤存在下、ク
ロロホルム、塩化メチレン等の有機溶媒中又は無溶媒で
反応させる。次いでその生成物をアミノスルホニル化又
はアルキルアミノスルホニル化する場合は、アンモニア
水若しくはアルキルアミン存在下、又は酢酸ナトリウム
等の塩基及びアルキルアミン塩酸塩等のアンモニウム塩
存在下、テトラヒドロフラン、エーテル、トルエン、ベ
ンゼン、塩化メチレン、ジオキサン等の有機溶媒中、冷
却下乃至加温下で反応させることにより合成することが
できる。また、アルキルスルホニル化する場合は、Ｊ．
Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５６：４９７４−４９７６（１９
９１）記載の方法により合成することができる。このよ
うにして得られた化合物（Ｉ）は公知の分離精製手段、
例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶析、再結晶又は
クロマトグラフィー等により、単離精製することができ
る。
【００５１】次に実施例及び試験例を挙げて本発明を具
体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるもので
はない。
【実施例】
実施例１ ４−シクロヘキシル−２−メチル−５−（４−メチルス
ルホニルフェニル）オキサゾール（式（Ｉ）；Ｒ＝シク
ロヘキシル、Ｒ1＝４−メチルスルホニルフェニル、Ｒ2
＝メチル）の合成 工程１）シクロヘキシル−４−メチルスルホニルベンジ
ルケトン（式（IV）；Ｒ＝シクロヘキシル、Ｒ1＝４−
メチルスルホニルフェニル） シクロヘキサンカルボニルクロライド（６．１８ｇ）、
テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２．３
２ｇ）及び亜鉛末（３．４２ｇ）の１，２−ジメトキシ
エタン（２００ｍｌ）溶液に、４−メチルスルホニルベ
ンジルブロマイド（１０．００ｇ）の１，２−ジメトキ
シエタン（１００ｍｌ）溶液を室温で滴下し、２時間攪
拌した。不溶物を濾過して除去した後、濾液を濃縮し
た。その後、酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、
酢酸エチルとジイソプロピルエーテルを加えることによ
り白色固体の表題化合物（５．４２ｇ、収率４８％）を
得た。
【００５２】工程２）２−シクロヘキシル−１−（４−
メチルスルホニルフェニル）−２−オキソエチル アセ
テ−ト（式（Ｖ）；Ｒ＝シクロヘキシル、Ｒ1＝４−メ
チルスルホニルフェニル、Ｒ2＝メチル） 上記工程１）で合成した化合物（１．４８ｇ）の酢酸
（２０ｍｌ）溶液に、四酢酸鉛（２．５ｇ）を加え、３
時間加熱還流した後、溶媒を留去した。残留物に酢酸エ
チルを加えた後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及
び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５：２）で精製
することにより白色固体の表題化合物（０．５２ｇ、収
率２９％）を得た。
【００５３】工程３）４−シクロヘキシル−２−メチル
−５−（４−メチルスルホニルフェニル）オキサゾール
（式（Ｉ）；Ｒ＝シクロヘキシル、Ｒ1＝４−メチルス
ルホニルフェニル、Ｒ2＝メチル） 上記工程２）で得られた化合物（０．５２ｇ）と酢酸ア
ンモニウム（０．２９ｇ）の酢酸（１０ｍｌ）溶液を３
時間加熱還流した後、溶媒を留去した。残留物を酢酸エ
チルに溶かし、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７：２）で精製
することにより白色固体の表題化合物（０．３８ｇ、収
率７７％）を得た。
【００５４】実施例２ ５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−メチル−
４−（５−メチル−２−チエニル）オキサゾ−ル（Ａ）
（式（Ｉ）；Ｒ＝５−メチル−２−チエニル、Ｒ1＝４
−メチルスルホニルフェニル、Ｒ2＝メチル）及び４−
（４−メチルスルホニルフェニル）−２−メチル−５−
（５−メチル−２−チエニル）オキサゾ−ル（Ｂ）（式
（Ｉ）；Ｒ＝４−メチルスルホニルフェニル、Ｒ1＝５
−メチル−２−チエニル、Ｒ2＝メチル）の合成 工程３）上記実施例１の工程１）及び工程２）と同様に
して得られた１−（４−メチルスルホニルフェニル）−
２−（５−メチル−２−チエニル）−２−オキソエチル
アセテ−ト（０．８０ｇ）と酢酸アンモニウム（１．
０２ｇ）の酢酸（１５ｍｌ）溶液を４時間加熱還流した
後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）で分離精製することにより白色固体の表題化合物
（Ａ）（０．２６ｇ、収率３４％）と表題化合物（Ｂ）
（０．０２ｇ、収率３％）をそれぞれ得た。
【００５５】実施例３ ４−シクロヘキシル−２−エチル−５−（４−メチルス
ルホニルフェニル）オキサゾール（式（Ｉ’）；Ｒ＝シ
クロヘキシル、Ｒ1＝４−メチルスルホニルフェニル、
Ｒ2’＝エチル）の合成 工程４）２−シクロヘキシル−１−（４−メチルスルホ
ニルフェニル）−２−オキソエタノール（式（VI）；Ｒ
＝シクロヘキシル、Ｒ1＝４−メチルスルホニルフェニ
ル、Ｘ1＝ヒドロキシ） 実施例１の工程１）及び工程２）と同様にして得られた
２−シクロヘキシル−１−（４−メチルスルホニルフェ
ニル）−２−オキソエチル アセテ−ト（０．３４ｇ）
と１Ｎ水酸化リチウム（１．０ｍｌ）のメタノール（２
ｍｌ）及びジオキサン（１ｍｌ）溶液を氷冷下で０．５
時間攪拌した後、５％クエン酸を加え、酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去することで表
題化合物の粗生成物（０．３０ｇ）を得た。
【００５６】工程５）２−シクロヘキシル−１−（４−
メチルスルホニルフェニル）−２−オキソエチル プロ
ピオネート（式（Ｖ’）；Ｒ＝シクロヘキシル、Ｒ1＝
４−メチルスルホニルフェニル、Ｒ2’＝エチル） 上記工程４）で得られた粗生成物（０．２０ｇ）をピリ
ジン（１．５ｍｌ）に溶かし、プロピオニルクロライド
（０．１０ｍｌ）を氷冷下で加えた。室温で４時間攪拌
後、溶媒を留去した。残留物に酢酸エチルを加え、水及
び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製
し、白色固体の表題化合物（０．１２ｇ、収率５０％）
を得た。
【００５７】工程６）４−シクロヘキシル−２−エチル
−５−（４−メチルスルホニルフェニル）オキサゾール
（式（Ｉ’）；Ｒ＝シクロヘキシル、Ｒ1＝４−メチル
スルホニルフェニル、Ｒ2’＝エチル） 上記工程５）で得られた化合物を実施例１の工程３）と
同様にして白色固体の表題化合物（０．０６ｇ、収率６
３％）を得た。
【００５８】実施例４乃至１２ 実施例１乃至実施例３と同様にして表１乃至表５の化合
物を得た。
【００５９】
【表１】
【００６０】
【表２】
【００６１】
【表３】
【００６２】
【表４】
【００６３】
【表５】
【００６４】実施例１３ ５−（４−アミノスルホニルフェニル）−４−（５−ク
ロロ−２−チエニル）−２−メチルオキサゾール（式
（Ｉ）；Ｒ＝５−クロロ−２−チエニル、Ｒ1＝４−ア
ミノスルホニルフェニル、Ｒ2＝メチル）の合成 工程９）４−（５−クロロ−２−テノイルメチル）フェ
ニルスルホン酸メチル（式（Ｘ）；Ｒ3＝４−メトキシ
スルホニルフェニル、Ｒ4＝５−クロロ−２−チエニ
ル） メチル ｐ−ブロモメチルベンゼンスルホネート及び５
−クロロ−２−テノイルクロライドを用い、実施例１の
工程１）と同様にして表題化合物を得た。
【００６５】工程１０）４−（５−クロロ−２−テノイ
ルメチル）フェニルスルホン酸アミド（式（IV）；Ｒ＝
５−クロロ−２−チエニル、Ｒ1＝アミノスルホニルフ
ェニル） 上記工程９）で得られた化合物（３．３２ｇ）をピリジ
ン（１５ｍｌ）中、１０時間加熱還流した後、ピリジン
を留去した。その残留物にチオニルクロライド（２０ｍ
ｌ）を加え、１００℃で７時間加熱した。チオニルクロ
ライドを留去し、その残留物にジオキサン（４０ｍ
ｌ）、２８％アンモニア水（１８ｍｌ）を加え、１．５
時間室温で攪拌した。次いで、酢酸エチルで抽出し、飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で
精製し、表題化合物（１１６ｍｇ）を得た。
【００６６】工程２）１−（４−アミノスルホニルフェ
ニル）−２−（５−クロロ−２−チエニル）−２−オキ
ソエチルアセテート（式（Ｖ）；Ｒ＝５−クロロ−２−
チエニル、Ｒ1＝アミノスルホニルフェニル、Ｒ2＝メチ
ル） 上記工程１０）で得られた化合物（１１６ｍｇ）を用
い、実施例１の工程２）と同様にして表題化合物（１１
３ｍｇ、収率８２％）を得た。
【００６７】工程３）５−（４−アミノスルホニルフェ
ニル）−４−（５−クロロ−２−チエニル）−２−メチ
ルオキサゾール（式（Ｉ）；Ｒ＝５−クロロ−２−チエ
ニル、Ｒ1＝４−アミノスルホニルフェニル、Ｒ2＝メチ
ル） 上記工程２）で得られた化合物（１１３ｍｇ）を用い、
実施例１の工程３）と同様にして白色粉末の表題化合物
（６ｍｇ、収率６％）を得た。
【００６８】実施例１４ ５−（４−アミノスルホニルフェニル）−４−シクロヘ
キシル−２−メチルオキサゾ−ル（式（Ｉ）；Ｒ＝シク
ロヘキシル、Ｒ1＝４−アミノスルホニルフェニル、Ｒ2
＝メチル）の合成 工程１１）シクロヘキシルベンジルケトン（式（I
V’）；Ｒ’＝シクロヘキシル、Ｒ1’＝フェニル） テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２．３
７ｇ）及び亜鉛末（２６．８１ｇ）の１，２−ジメトキ
シエタン（５０ｍｌ）溶液にシクロヘキサンカルボニル
クロライド（３０．００ｇ）の１，２−ジメトキシエタ
ン（５０ｍｌ）溶液を加え、窒素雰囲気下室温で３０分
攪拌する。これに氷冷中、攪拌しながらベンジルブロマ
イド（３５．００ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１
００ｍｌ）溶液を反応溶液の温度が１０℃〜１５℃に保
たれる速度で滴下した後、さらに氷冷下で３０分、室温
で１時間攪拌した。不溶物を濾過して除去した後、濾液
を濃縮した。その後、残留物を酢酸エチル（２００ｍ
ｌ）に溶解し、１Ｎ塩酸（１５０ｍｌ）で２回、次いで
飽和重曹水（１００ｍｌ）及び飽和食塩水（５０ｍｌ）
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
後、油状の粗生成物（４３．０６ｇ）を得た。
【００６９】工程１２）シクロヘキシルベンジルケトン
オキシム（式（XI）；Ｒ’＝シクロヘキシル、Ｒ1’
＝フェニル） 上記工程１１）で合成した化合物（４３．００ｇ）、ヒ
ドロキシルアミン塩酸塩（１６．２０ｇ）及び酢酸ナト
リウム（２６．２０ｇ）をエタノール（２００ｍｌ）に
溶解し、２時間加熱還流した。その後、溶媒を留去し、
残留物に酢酸エチル（４００ｍｌ）及び水（１００ｍ
ｌ）を加えた。有機層を水（２００ｍｌ）及び飽和食塩
水（１００ｍｌ）にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧留去後、エタノール（３０ｍｌ）で
再結晶することにより表題化合物（２５．２ｇ、収率５
７％）を得た。
【００７０】工程１３）シクロヘキシルベンジルケトン
Ｏ−アセチルオキシム（式（XII）；Ｒ’＝シクロヘ
キシル、Ｒ1’＝フェニル、Ｒ2＝メチル） 上記工程１２）で得られた化合物（２４．４０ｇ）ピリ
ジン（７５ｍｌ）溶液に無水酢酸（１６ｍｌ）を室温で
加え、１時間攪拌した。その後、溶媒を減圧濃縮し、そ
の残留物を酢酸エチル（３００ｍｌ）に溶解し、これを
１０％塩酸（１００ｍｌ）次いで水（１００ｍｌ）、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）及び飽和食
塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水塩酸ナトリ
ウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することで油状の表
題化合物を定量的に得た。
【００７１】工程１４）４−シクロヘキシル−２−メチ
ル−５−フェニルオキサゾール（式（XIII）；Ｒ’＝シ
クロヘキシル、Ｒ1’＝フェニル、Ｒ2＝メチル） 上記工程１３）で得られた化合物（３０．００ｇ）と酢
酸ナトリウム（１５．００ｇ）の酢酸（１５０ｍｌ）溶
液を４時間加熱還流した。その後、残留物に酢酸エチル
（６００ｍｌ）及び水（１５０ｍｌ）を加え、有機層を
分離し、水（２００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液（２００ｍｌ）及び飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
した後、減圧蒸留（９ｔｏｒｒ）することにより表題化
合物（１５．２ｇ、収率５４％）を得た。
【００７２】工程１５）５−（４−アミノスルホニルフ
ェニル）−４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾー
ル（式（Ｉ）；Ｒ＝シクロヘキシル、Ｒ1＝４−アミノ
スルホニルフェニル、Ｒ2＝メチル） 上記工程１４）で得られた化合物（１４．００ｇ）にク
ロロスルホン酸（２５ｍｌ）を氷冷中、攪拌下、滴下し
た後、６０℃で４時間加熱した。室温に冷却後、反応溶
液を氷水（３５０ｍｌ）に攪拌しながら滴下する。析出
固体を濾取し、減圧下５０℃で１５時間乾燥し、淡褐色
固体の粗生成物（１５．４２ｇ）を得た。次いで、この
粗生成物（７．００ｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍ
ｌ）に加え、室温攪拌下、２８％アンモニア水を加え
る。室温で１時間攪拌した後、減圧濃縮し、残留物を酢
酸エチルに溶解した。これを水（３５ｍｌ）及び飽和食
塩水（３０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去した後、エタノール（４０ｍｌ）
で再結晶することにより白色結晶の表題化合物（３．３
１ｇ、収率５０％）を得た。
【００７３】実施例１５ ４−シクロヘキシル−２−メチル−５−（４−メチルア
ミノスルホニルフェニル）オキサゾ−ル（式（Ｉ）；Ｒ
＝シクロヘキシル、Ｒ1＝４−メチルアミノスルホニル
フェニル、Ｒ2＝メチル）の合成 工程１５）４−シクロヘキシル−２−メチル−５−（４
−メチルアミノスルホニルフェニル）オキサゾ−ル（式
（Ｉ）；Ｒ＝シクロヘキシル、Ｒ1＝４−メチルアミノ
スルホニルフェニル、Ｒ2＝メチル） 実施例１４の工程１１）乃至１４）と同様にして得られ
た化合物（１．００ｇ）にクロロスルホン酸（３ｍｌ）
を氷冷中、攪拌下、滴下した後、６０℃で４時間加熱し
た。室温に冷却後、反応溶液を氷水（１００ｍｌ）に攪
拌しながら滴下する。析出固体を濾取し、減圧下５０℃
で１５時間乾燥し、淡褐色固体の粗生成物（２．０７
ｇ）を得た。次いで、この粗生成物（３００ｍｇ）をメ
チルアミン酢酸塩（３００ｍｇ）、トリエチルアミン
（０．６ｍｌ）のジオキサン（２ｍｌ）及び水（５ｍ
ｌ）の混合溶媒に加え、室温で１昼夜攪拌した。酢酸エ
チルを加え、有機層を水、１Ｎクエン酸、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し
た後、残留物にイソプロピルエーテルを加え、濾取し、
白色固体の表題化合物（１００ｍｇ、収率５０％）を得
た。なお、上記の実施例３、５、１２は参考例である。
【００７４】
【表６】
【００７５】試験例１−１（シクロオキシゲナーゼに対
する阻害活性試験） 酵素活性は14Ｃアラキドン酸のプロスタグランジン（Ｐ
Ｇ）Ｈ2及びその分解物への変換率より求めた。即ち、
ヘマチン（２μＭ）及びトリプトファン（５ｍＭ）を含
む１００ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ８）１４０μｌ
に検体（２０μｌ）、酵素液（２０μｌ）及び蒸留水
（１０μｌ）を加え、よく攪拌した後、２４℃で５分間
プレインキュベーションを行った。更に、14Ｃアラキド
ン酸溶液（１０μｌ）を加え、２４℃で反応させた後、
−２０℃に氷冷したエチルエーテル／メタノール／１Ｍ
クエン酸（３０／４／１）溶液（４０μｌ）を加えるこ
とにより反応を停止させた。その後、３０００ｒｐｍで
５分間遠心することにより得られたエーテル層を薄層プ
レートに載せ、エチルエーテル／メタノール／酢酸（９
０／２／０．１）で展開し、アラキドン酸からＰＧＨ2
及びその分解物への変換率（Ａ）を測定した。また検体
を加えない場合の変換率（Ｂ）も測定し、下記のごとき
数式により阻害率を算出し、検体の５０％阻害に必要な
濃度（ＩＣ50）を求めた。
【００７６】
【数１】
【００７７】なお、シクロオキシゲナーゼ−１の酵素液
としては、ヒツジ精嚢腺ミクロソーム画分１ｍｇ／ｍｌ
（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ社
製）を用い、シクロオキシゲナーゼ−２の酵素液として
はヒツジ胎盤可溶化画分４０００ｕｎｉｔｓ／ｍｌ（Ｃ
ａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ社製）
を用いた。結果を表７に示した。
【００７８】
【表７】
【００７９】試験例１−２（シクロオキシゲナーゼに対
する阻害活性試験） シクロオキシゲナーゼ−１の酵素液をヒト血小板より調
整した酵素、シクロオキシゲナーゼ−２の酵素液をＩｎ
ｖｉｔｒｏｇｅｎ社のキットを使用してヒトシクロオキ
シゲナーゼ−２のｃＤＮＡを酵母に組み込み発現させた
酵素に変えて、上記試験例１−１と同様の試験を行っ
た。結果を表８に示した。
【００８０】
【表８】
【００８１】試験例２（カラゲニン誘発足浮腫に対する
効果試験） Ｄｏｎｒｙｕ系雄性ラットの左後肢足に生理食塩水で調
整した１％カラゲニン（０．０５ｍｌ）を皮下注射し、
足浮腫を誘発させた。足浮腫の程度はカラゲニン投与３
時間後の足容積を測定することにより評価した。検体
（１、３、１０、３０ｍｇ／ｋｇ）は、カラゲニン投与
１時間前に経口投与しておき、その抑制程度を検討し
た。阻害活性は対照群に比べ検体が３０％阻害するのに
必要な用量（ＥＤ30）で表示した。結果を表９に示し
た。
【００８２】
【表９】
【００８３】試験例３（胃潰瘍形成に及ぼす効果試験） Ｄｏｎｒｙｕ系雄性ラットに検体（１００ｍｇ／ｋｇ）
を経口投与（１０ｍｌ／ｋｇ）し、６時間後にラット胃
部を露出させ、０．１％ホルマリンで固定した。胃を切
開した後、潰瘍形成の度合を評価した。結果を表１０に
示した。
【００８４】
【表１０】
【００８５】
【発明の効果】本発明化合物又はその医薬上許容し得る
塩は、オキサゾール環の４位又は５位の一方にメチルス
ルホニル基、アミノスルホニル基、、低級アルキルアミ
ノスルホニル基で置換されたフェニル基を有し、他方に
低級アルキル基で置換されてもよいシクロアルキル基又
は低級アルキル基若しくはハロゲン原子で置換されても
よいチエニル基又はフリル基を有し、かつ２位に低級ア
ルキル基を有することにより消化管障害等の副作用を少
なくした優れた解熱作用、鎮痛作用、抗炎症作用を有す
るオキサゾール誘導体を提供し得たものである。即ち、
本発明化合物は、選択的にＣＯＸ−２を阻害することに
より、従来のＮＳＡＩＤにおいて発現していた消化管障
害等の副作用を低減でき、今までにない解熱、鎮痛、抗
炎症剤として有効である。また、ＣＯＸ−２産物が因子
となる得る疾患、例えば、喘息、リウマチ等の治療剤と
しての有用性も期待できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 413/04 ３３３ Ｃ０７Ｄ 413/04 ３３３ Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 //(Ｃ０７Ｄ 413/04 263:32 333:08）

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ又はＲ1の一方がメチルスルホニルフェニル
    基、アミノスルホニルフェニル基又はアルキルアミノス
    ルホニルフェニル基であり、他方が低級アルキル基で置
    換されてもよい炭素数５乃至７のシクロアルキル基、低
    級アルキル基若しくはハロゲン原子で置換されてもよい
    チエニル基又は低級アルキル基若しくはハロゲン原子で
    置換されてもよいフリル基であり、Ｒ2は低級アルキル
    基である）で表わされるオキサゾール誘導体又はその医
    薬上許容し得る塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ又はＲ1の一方がメチルスルホニルフ
    ェニル基又はアミノスルホニルフェニル基であり、他方
    がシクロヘキシル基、又はメチル基若しくはハロゲン原
    子で置換されてもよいチエニル基であり、かつＲ2がメ
    チル基である請求項１記載のオキサゾール誘導体又はそ
    の医薬上許容し得る塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ1がメチルスルホニルフェニル基又は
    アミノスルホニルフェニル基であり、Ｒがシクロヘキシ
    ル基、５−ハロゲン−２−チエニル基又は５−メチル−
    ２−チエニル基であり、かつＲ2がメチル基である請求
    項２記載のオキサゾール誘導体又はその医薬上許容し得
    る塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ1がメチルスルホニルフェニル基であ
    る請求項３記載のオキサゾール誘導体又はその医薬上許
    容し得る塩。
  5. 【請求項５】 Ｒ1がアミノスルホニルフェニル基であ
    る請求項３記載のオキサゾール誘導体又はその医薬上許
    容し得る塩。
  6. 【請求項６】 ４−シクロヘキシル−２−メチル−５−
    （４−メチルスルホニルフェニル）オキサゾ−ル；５−
    （４−メチルスルホニルフェニル）−２−メチル−４−
    （４−メチルシクロヘキシル）オキサゾ−ル；４−シク
    ロヘプチル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニル
    フェニル）オキサゾ−ル；４−シクロペンチル−２−メ
    チル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）オキサゾ
    −ル；４−（２−フリル）−２−メチル−５−（４−メ
    チルスルホニルフェニル）オキサゾ−ル；５−（４−メ
    チルスルホニルフェニル）−２−メチル−４−（３−チ
    エニル）オキサゾ−ル；５−（４−メチルスルホニルフ
    ェニル）−２−メチル−４−（２−チエニル）オキサゾ
    −ル；４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−メ
    チル−５−（２−チエニル）オキサゾ−ル；４−（５−
    クロロ−２−チエニル）−２−メチル−５−（４−メチ
    ルスルホニルフェニル）オキサゾ−ル；５−（５−クロ
    ロ−２−チエニル）−２−メチル−４−（４−メチルス
    ルホニルフェニル）オキサゾ−ル；５−（４−メチルス
    ルホニルフェニル）−２−メチル−４−（５−メチル−
    ２−チエニル）オキサゾ−ル；４−（４−メチルスルホ
    ニルフェニル）−２−メチル−５−（５−メチル−２−
    チエニル）オキサゾ−ル；５−（４−アミノスルホニル
    フェニル）−４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾ
    −ル；５−（４−アミノスルホニルフェニル）−４−
    （５−クロロ−２−チエニル）−２−メチルオキサゾー
    ル；４−シクロヘキシル−２−メチル−５−（４−メチ
    ルアミノスルホニルフェニル）オキサゾールからなる群
    から選ばれる請求項１記載のオキサゾ−ル誘導体又はそ
    の医薬上許容し得る塩。
  7. 【請求項７】 ４−シクロヘキシル−２−メチル−５−
    （４−メチルスルホニルフェニル）オキサゾ−ル；４−
    （５−クロロ−２−チエニル）−２−メチル−５−（４
    −メチルスルホニルフェニル）オキサゾ−ル；５−（４
    −メチルスルホニルフェニル）−２−メチル−４−（５
    −メチル−２−チエニル）オキサゾール；５−（４−ア
    ミノスルホニルフェニル）−４−シクロヘキシル−２−
    メチルオキサゾ−ルからなる群から選ばれる請求項３記
    載のオキサゾ−ル誘導体又はその医薬上許容し得る塩。
  8. 【請求項８】 請求項１記載のオキサゾール誘導体又は
    その医薬上許容し得る塩を有効成分としてなるシクロオ
    キシゲナーゼ−２阻害剤。
  9. 【請求項９】 請求項１記載のオキサゾール誘導体又は
    その医薬上許容し得る塩を有効成分としてなる抗炎症
    剤。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998046594A1 (fr) * 1997-04-11 1998-10-22 Grelan Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de pyrazole et inhibiteurs de cox les renfermant
WO1998051667A1 (fr) * 1997-05-16 1998-11-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Derives d'indole et derives de mono- et diazaindole

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0892791B1 (en) * 1996-04-12 2003-03-05 G.D. Searle & Co. N-[[4-(5-METHYL-3-PHENYLISOXAZOL-4-YL]PHENYL]SULFONYLPROPYLAMIDE and its SODIUMSALT AS PRODRUGS OF COX-2 INHIBITORS
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
TW477789B (en) * 1998-09-03 2002-03-01 Japan Tobacco Inc Production method of oxazole compound
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
KR100793668B1 (ko) * 1999-12-08 2008-01-10 파마시아 코포레이션 강화된 생체이용률을 지닌 고체상 형태의 셀레콕시브
WO2001045703A1 (en) 1999-12-23 2001-06-28 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
CA2435350A1 (en) * 2001-02-02 2002-08-15 Pharmacia Corporation Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and sex steroids as a combination therapy for the treatment and prevention of dismenorrhea
US7695736B2 (en) 2001-04-03 2010-04-13 Pfizer Inc. Reconstitutable parenteral composition
US20030105144A1 (en) 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition
US6673818B2 (en) 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
US20060167074A1 (en) * 2001-06-19 2006-07-27 Norbert Muller Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders
DE10129320A1 (de) * 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
WO2003013655A2 (en) * 2001-08-10 2003-02-20 Pharmacia Corporation Carbonic anhydrase inhibitors
US20030100594A1 (en) * 2001-08-10 2003-05-29 Pharmacia Corporation Carbonic anhydrase inhibitor
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
US20030220374A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-27 Pharmacia Corporation Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors
US20030212138A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-13 Pharmacia Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor
ITMI20021391A1 (it) * 2002-06-25 2003-12-29 Nicox Sa Nitroderivati di inibitori della cicloossigenasi-2
WO2004002409A2 (en) * 2002-06-27 2004-01-08 Nitromed, Inc. Cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
EP1539679A4 (en) * 2002-06-28 2007-07-04 Nitromed Inc OXIM- AND / OR HYDRAZO-CONTAINING, NITROSED AND / OR NITROSYLATED CYCLOOXIGENASE-2 SELECTIVE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND USE METHODS
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
CA2509605C (en) 2002-12-13 2010-10-05 Warner-Lambert Company Llc Alpha-2-delta ligand to treat lower urinary tract symptoms
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
EP1534305B9 (en) 2003-05-07 2007-03-07 Osteologix A/S Treating cartilage / bone conditions with water-soluble strontium salts
EP2266584B1 (en) * 2003-05-07 2012-09-05 Osteologix A/S Composition with strontium and vitamin D for the prophylaxis and/or treatment of cartilage and/or bone conditions
WO2005009342A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
WO2005023189A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Pharmacia Corporation Method of cox-2 selective inhibitor and nitric oxide-donating agent
EP1708718A1 (en) 2004-01-22 2006-10-11 Pfizer Limited Triazole derivatives which inhibit vasopressin antagonistic activity
JP2007534740A (ja) * 2004-04-28 2007-11-29 ファイザー・インク バソプレッシンＶ１ａ受容体の阻害剤としての３−ヘテロシクリル−４−フェニル−トリアゾール誘導体
US7521435B2 (en) * 2005-02-18 2009-04-21 Pharma Diagnostics, N.V. Silicon containing compounds having selective COX-2 inhibitory activity and methods of making and using the same
AU2006244393B2 (en) * 2005-05-05 2012-06-21 Cook Biotech Incorporated Implantable materials and methods for inhibiting tissue adhesion formation
EA017171B1 (ru) 2006-12-22 2012-10-30 Рекордати Айерленд Лимитед КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ НИЖНИХ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ЛИГАНДОВ αδ И НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ (НПВП)
US10842653B2 (en) 2007-09-19 2020-11-24 Ability Dynamics, Llc Vacuum system for a prosthetic foot
JP6044910B1 (ja) * 2015-06-04 2016-12-14 伊藤　幸男 Ｎｃ制御によるチョッピング加工制御装置
CA3209491A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory disease

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5380738A (en) * 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998046594A1 (fr) * 1997-04-11 1998-10-22 Grelan Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de pyrazole et inhibiteurs de cox les renfermant
WO1998051667A1 (fr) * 1997-05-16 1998-11-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Derives d'indole et derives de mono- et diazaindole

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Publication number Publication date
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US6002014A (en) 1999-12-14
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US5945539A (en) 1999-08-31

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