JPS635027B2 - - Google Patents

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JPS635027B2
JPS635027B2 JP57030921A JP3092182A JPS635027B2 JP S635027 B2 JPS635027 B2 JP S635027B2 JP 57030921 A JP57030921 A JP 57030921A JP 3092182 A JP3092182 A JP 3092182A JP S635027 B2 JPS635027 B2 JP S635027B2
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JP
Japan
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furylcarbonyl
nax
ethyl
yield
Prior art date
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JP57030921A
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English (en)
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JPS58148882A (ja
Inventor
Kazuo Matsumoto
Koki Takashima
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Tanabe Seiyaku Co Ltd
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co Ltd
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Publication date
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Priority to DE8383101872T priority patent/DE3363575D1/de
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Priority to ES520136A priority patent/ES8403891A1/es
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Priority to AT83101872T priority patent/ATE19879T1/de
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Publication of JPS635027B2 publication Critical patent/JPS635027B2/ja
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規フリルオキサゾリル酢酸誘導体及
びその製法に関し、更に詳しくは一般式 （但し、R1はアルキル基、シクロアルキル基
もしくはフエニル基であるか、またはアルキル
基、アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれ
る１〜２個の置換基を有するフエニル基を表わ
し、R2は水素原子またはアルキル基を表わす） で示されるフリルオキサゾリル酢酸誘導体もしく
はその薬理的に許容し得る塩及びその製法に関す
る。 本発明の化合物〔〕は優れた血清コレステロ
ール低下作用及び血清トリグリセリド低下作用を
有し、抗脂血剤として有用な医薬化合物である。
しかも、本発明化合物〔〕は肝機能障害の副作
用が少なく、また抗脂血剤にとつて好ましい随伴
作用である血小板凝集抑制作用を兼ねそなえてい
るという特徴を有している。 本発明の化合物の例としては、一般式〔〕に
おいて、R1がメチル基、エチル基、プロピル基、
イゾプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペン
チル基、イソペンチル基、ヘキシル基、の如き炭
素数１〜６個のアルキル基、シクロペンチル基、
シクロヘキシル基等の炭素数５〜６個のシクロア
ルキル基もしくはフエニル基であるか、またはベ
ンゼン環上にメチル基、エチル基の如き炭素数１
〜２個のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基な
どの炭素数１〜２個のアルコキシ基および塩素、
フツ素、臭素、ヨウ素の如きハロゲン原子から選
ばれる１〜２個の置換基を有するフエニル基であ
り、R2が水素原子、またはメチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブ
チル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、
オクチル基、ラウリル基の如き炭素数１〜12個の
アルキル基である化合物があげられる。これらの
うち好ましい化合物としては、一般式〔〕にお
いてR1がメチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ｎ・ブチル基、シクロヘキシル
基、フエニル基、４―クロロフエニル基、４―フ
ルオロフエニル基、４―メチルフエニル基、４―
メトキシフエニル基、３，４―ジクロロフエニル
基等であり、R2が水素原子またはエチル基であ
る化合物があげられる。また、とりわけ好ましい
化合物としてはR1がｎ・ブチル基、４―クロロ
フエニル基，４―フルオロフエニル基等であり、
R2が水素原子またはエチル基である化合物があ
げられる。 本発明によれば化合物〔〕は (a) 一般式 （但し、R3はアルキル基を表わし、R1は前
記と同一意味を有する） で示される３―アシルアミノプロピオン酸誘導
体を脱水閉環反応に付して一般式 （但し、R1及びR3は前記同一意味を有する） で示されるフリルオキサゾリル酢酸エステル誘
導体とするか (b) 上記(a)法で得られた化合物〔―ａ〕を加水
分解して一般式 （但し、R1は前記同一意味を有する） で示されるフリルオキサゾリル酢酸誘導体とす
るか、或いは (c) 上記(b)法で得られた化合物〔―ｂ〕をエス
テル化して一般式 （但し、R4はアルキル基を表わし、R1は前
記と同一意味を有する） で示されるフリルオキサゾリル酢酸エステル誘導
体とすることにより製することができる。 以下、本発明の反応を詳細に説明する。 (a) 法 化合物〔〕の脱水閉環反応は適当な溶媒中脱
水剤を作用させることにより実施することができ
る。脱水剤としては例えばオキシ塩化リン、三塩
化リン、五塩化リン、チオニルクロリド、オキザ
リルクロリド、ホスゲン、五酸化リン等を用いる
ことができる。また、触媒的な脱水剤としては、
Ｐ・トルエンスルホン酸、硫酸なども好適に用い
ることができる。溶媒としては例えばクロロホル
ム、塩化メチレン、四塩化炭素、ベンゼン、トル
エン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジメチル
ホルムアミド等が用いられる。本反応は−５℃〜
130℃で、とりわけ反応溶媒としてハロゲン化炭
化水素系溶媒を使用する場合は比較的低温（−５
℃〜60℃）で実施するのが好ましい。 (b) 法 (a)法で得た化合物〔―ａ〕の加水分解反応
は、適当な溶媒中、酸またはアルカリを作用させ
ることにより実施することができるが、とりわけ
アルカリを用いて実施するのが好ましい。酸とし
ては、例えば塩酸、硫酸などの鉱酸を用いること
ができ、またアルカリの例としては、たとえば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化ア
ルカリ金属を好適に用いることができる。溶媒と
しては例えば水、アルカノール（例えばメタノー
ル、エタノール、プロパノール等）、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンもしくはこれらの混合溶媒
を使用することができる。反応は、０℃〜100℃、
とくに10℃〜30℃で実施するのが好ましい。 (c) 法 (b)法で得た化合物〔Ｉ―ｂ〕のエステル化反応
は化合物〔―ｂ〕のカルボシキル基における反
応性誘導体とR4―OH（但し、R4は前記と同一意
味を有する）で示されるアルカノールとを反応さ
せることにより実施することができる。本反応に
用いられる反応性誘導体としては例えば化合物
〔―ｂ〕の酸ハライド、混合酸無水物などを用
いることができるが、特に酸ハライドを用いるの
が適当である。R4―OHで示されるアルカノール
としては、例えばメタノール、エタノール、プロ
パノール、イソプロパノール、ブタノール、イソ
ブタノール、ペンタノール、イソペンタノール、
オクタノール、ラウリルアルコール等を好適に用
いることができる。化合物〔―ｂ〕の酸ハライ
ドを用いる場合は適当な溶媒中脱酸剤の存在下も
しくは非存在下に、R4―OHと反応させることに
より実施することができる。脱酸剤としては、例
えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリ
ジンの如き有機塩基、あるいは炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムの如き無機塩
基を用いることができる。溶媒としては、例えば
塩化メチルン、クロロホルム、四塩化炭素、酢酸
エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセ
トニトリル、ベンゼン、トルエン、ジメチルホル
ムアミドなどを用いることができるが、R4―OH
で示されるアルカノールを過剰に用いる場合には
該アルカノールが溶媒としても役立つため、他の
溶媒を必ずしも用いる必要はない。本反応は−10
℃〜60℃で、とりわけ−10℃〜30℃で実施するの
が好ましい。 尚、上記反応に用いる化合物〔―ｂ〕の酸ハ
ライド（例えば酸クロライド）は遊離カルボン酸
〔―ｂ〕またはその塩（例えばアルカリ金属塩、
第３級アミン塩など〕を適当な溶媒中ハロゲン化
剤で処理することにより得られる。ハロゲン化剤
としては例えばチオニルクロリド、オキザリルク
ロリド、オキシ塩化リン、三塩化リン、三臭化リ
ン、五塩化リンなどを好適に用いることができ
る。アルカリ金属塩としては例えばナトリウム
塩、カリウム塩などを用いることができ、第３級
アミン塩の例としてはたとえばトリエチルアミン
塩、トリブチルアミン塩などを用いることができ
る。溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、ク
ロロホルム、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
アセトニトリルなどを用いることができる。ハロ
ゲン化剤を過剰に用いる場合には該ハロゲン化剤
が溶媒としても役立つため他の溶媒の使用は必ず
しも必要でない。本ハロゲン化反応は−10℃〜60
℃で実施するのが好ましい。 また、化合物〔―ｂ〕のエステル化反応は、
適当な溶媒中脱水剤及び塩基の存在下、R4―OH
（但し、R4は前記と同一意味を有する）で示され
るアルカノールと反応させることによつても実施
することができる。脱水剤としては例えばヨウ化
２―クロロ―１―メチルピリジニウム、ヨウ化２
―ブロモ―１―メチルピリジニウムなどを好適に
用いることができる。塩基としては例えばトリエ
チルアミン、トリブチルアミン、ピリジンなどを
使用することができる。溶媒としては、例えばテ
トラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、トルエン、ベンゼン、クロロホルムなどを用
いることができる。本反応は０℃〜30℃で実施す
るのが好ましい。 さらに、化合物〔―ｂ〕のエステル化反応
は、化合物〔―ｂ〕とR4―OH（但し、R4は前
記と同一意味を有する）で示されるアルカノール
を酸（例えばｐ・トルエンスルホン酸、硫酸な
ど）の存在下、50℃〜100℃で反応させるか、あ
るいは化合物〔―ｂ〕を適当な溶媒（例えばテ
トラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、
ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、ジメチルホル
ムアミドなど）中、無機塩基（例えば炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウムなど）または第３級アミン
（例えばトリエチルアミン、トリブチルアミンな
ど）の存在下、アルキルハライド（例えばヨウ化
メチル、ヨウ化エチル、臭化プロピル、臭化ブチ
ル、塩化ベンチル、臭化ラウリルなど）と10℃〜
100℃で反応させることによつても実施すること
ができる。 かくして得られる本発明化合物〔〕におい
て、R2で示される基が水素原子である場合には
該化合物〔〕を医薬として使用する場合、遊離
カルボン酸の形でも使用できるが、その薬理的に
許容しうる塩の形で使用することもできる。この
ような塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリ
ウム塩の如きアルカリ金属塩、カルシウム塩、マ
グネシウム塩の如きアルカリ土類金属塩、リジ
ン、オルニチン、アルギニン、ヒスチジンの如き
塩基性アミノ酸との塩あるいはアンモニウム塩な
どが適している。 本発明の化合物〔〕を医薬として用いる場
合、経口的にも非経口的にも投与することができ
る。 本発明の化合物〔〕を経口的に投与する場合
は、例えば錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤等と
することができ、それらは慣用の賦形剤、例えば
炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、とうもろこ
しでんぷん、ジヤガイモでんぷん、砂糖、ラクト
ース、タルク、ステアリン酸マグネシウム等を含
有していてもよい。また、水性もしくは油性けん
濁剤、溶液、シロツプ、エリキシル剤等の液剤と
してもよい。さらに、非経口的に投与する場合
は、例えば注射用製剤、坐剤などとし、注射用製
剤とする場合は溶液又はけん濁液のような形態で
与えられ、それらは注射用蒸留水、精油（例え
ば、ピーナツツ油、とうもろこし油）或いは非水
溶媒（例えば、ポリエチレングリコール、ポリプ
ロピレンングリコール、ラノリン、ココナツツ油
等）を含有していてもよい。 尚、本発明の原料化合物〔〕も新規化合物で
あり、例えば、下記反応式で示される方法により
製造することができる。 （但し、上記式中R5はエステル残基を表わし、
X1はハロゲン原子または基
【式】を表 わし、X2およびX3はハロゲン原子を表わし、R1
およびR3は前記と同一意味を有する） すなわち、２―または３―フリルカルボン酸類
化合物〔〕（例えば酸ハライド、酸無水物）と
イソシアノ酢酸エステル〔〕とを適当な溶媒
（例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
チルホルムアミドなど）中、塩基（例えばトリエ
チルアミン、第三級ブトキシカリウム、１，８―
ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデセン―７）
の存在下約−50℃〜50℃で反応させることにより
オキサゾールカルボン酸類化合物〔〕を得、該
化合物〔〕を水酸化ナトリウムの如き水酸化ア
ルカリでケン化した（約20℃〜50℃）後中和して
オキサゾールカルボン酸〔〕を得、このカルボ
ン酸を鉱酸（例えば2N塩酸メタノール）で処理
する（約40℃〜80℃）ことによりアミノケトン化
合物〔〕を得る。また、この化合物〔〕は化
合物〔〕を例えば4N塩酸等の鉱酸と約50℃〜
80℃に加熱するなどの酸加水分解することによつ
ても得ることができる。次いで〔〕を水および
適当な溶媒（例えば酢酸エチル、ベンゼンなど）
中、塩基（例えば水酸化アルカリ金属、炭酸アル
カリ金属）の存在下酸ハライド類化合物〔〕と
冷時反応させることによりＮ―アシルアミン類化
合物〔〕を得、さらに該化合物〔〕とハロゲ
ノ酢酸エステル〔〕とを適当な溶媒（例えばテ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル
など）中、塩基（例えば水酸化ナトリウム、第三
級ブトキシカリウム、アルキルリチウム等）の存
在下に約−50℃〜30℃で反応させることにより、
３―アシルアミノプロピオン酸誘導体〔〕を得
ることができる。 実験例 １ （脂質低下作用） 検体をラツト用粉末飼料に混合し（検体含量：
50mg％）、該混合物をSD系雄性ラツト（体重：
120〜140g、１群５匹）に１周間自由摂取させた
後、エーテル麻酔下に尾部より採血し、その後速
やかに肝臓を摘出して肝重量を測定した。一方、
採取した血液を用いて血清コレステロール量をザ
ツク法（アメリカン・ジヤーナル・オブ・クリニ
カル・パソロジイー，24：pp1307（1954））によ
り、また血清トリグリセリド量をバン ハンデル
ーチルバースミツト法（ジヤナル・オブ・ラボラ
トリー・アンド・クリニカル・メデイシン，50：
pp152（1957））により測定した。これらの結果か
ら下式により血清コレステロール及びトリグリセ
リド低下率及び肝相対重量増加率を求めた。血清
脂質低下作用の結果は下記第１表の通りである。
また、肝相対重量増加率については、クロフイブ
レートは12％であつたが本発明化合物群はいずれ
も０％であつた。
【表】
【表】 実験例 ２ （血小板凝集抑制作用） エーテル麻酔したSD系雄性ラツト（体重：250
〜300g）の腹部大動脈より血液を採取し、直ち
に該血液９容を3.8％クエン酸三ナトリウム水溶
液１容と混和した後、遠心分離（500×ｇ，５分
間）し、その上層を採取して多血小板血漿
（PRP）を調製した。残存血液を更に遠心分離
（1000×ｇ，10分間）し、その上層を採取して乏
血小板血漿（PPP）を調製した。PRPの血小板
数はPPPで希釈して８〜10×105cells／mm2に調整
した。凝集測定計（シエンコ社，DP―247―Ｄ
型）のセルに上記で調製したPRP200μlと検体溶
液25μlを取り、37℃，1100rpmで２分間前培養し
た後、ホルムセンらの方法〔ビオキミカ・エ・ビ
オフイジカ・アクタ，186，254（1969）〕で調製し
たコラーゲンけん濁液（100μg／ml）25μlを加え
て血小板凝集を起こさせた。凝集能の測定はボー
ンの方法〔ネイチヤー、194，927（1962）〕に従つ
て行ない、下式により血小板凝集抑制率を求めて
抑制率が10％未満のものを（−），10％以上のも
のを（＋）と判定した。その結果は下記第２表の
通りである。 抑制率＝〔１−検体添加時の凝集率／検体無添加時の
凝集率〕×100
【表】
【表】 実施例 １ ３―（４―クロロベンゾイルアミノ）―３―
（２―フリルカルボニル）プロピオン酸エチル
37gをクロロホルム150mlにとかし、該溶液にオ
キシ塩化リン64.9gを室温で滴下し、60℃〜70℃
で８時間かくはん還流する。反応終了後、混合物
を氷水中に注入し、炭酸水素ナトリウムで液性を
中性とし、次いで酢酸エチルで抽出する。抽出層
を水洗乾燥後、活性炭処理し、減圧下に溶媒を留
去する。残査をジイソプロピルエーテルで結晶化
した後、該結晶をエタノールから再結晶すること
により、２―〔２―（４―クロロフエニル）―５
―（２―フリル）―４―オキサゾリル〕酢酸エチ
ル30gを得る。収率85.5％ m.p.105℃〜106℃ IRνnujol nax（cm-1）：1723，1600 実施例 ２ ３―アセチルアミノ―３―（２―フリルカルボ
ニル）プロピオン酸エチル1.6g、クロロホルム20
mlおよびオキシ塩化リン4.8gより、実施例１と同
様に反応し後処理し、得られる残査をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付し（溶媒；ジイソ
プロピルエーテル：クロロホルム＝１：１）、溶
出したフラクシヨンを減圧下に濃縮することによ
り、２―〔２―メチル―５―（２―フリル）―４
―オキサゾリル〕酢酸エチル1.2gをシロツプとし
て得る。収率80.0％ IRνfilm nax（cm-1）：3130，1735 実施例 ３ ３―ペンタノイルアミノ―３―（２―フリルカ
ルボニル）プロピオン酸エチル5.0gの塩化メチレ
ン50ml溶液に五酸化リン10gとケイソウ±10gの
混合物を加え、６時間かくはん還流する。反応
後、実施例２と同様に処理することにより、２―
〔２―ｎ・ブチル―５―（２―フリル）―４―オ
キサゾリル〕酢酸エチル4.0gをシロツプとして得
る。収率85.1％ IRνfilm nax（cm-1）：3120，1735 実施例 ４ ３―（４―メトキシベンゾイルアミノ）―３―
（２―フリルカルボニル）プロピオン酸エチル
10gのクロロホルム60ml溶液に、チオニルクロリ
ド15mlを室温で滴下し、次いで60℃〜70℃で６時
間かくはん還流する。反応終了後、実施例１と同
様処理することにより、２―〔２―（４―メトキ
シフエニル）―５―（２―フリル）―４―オキサ
ゾリル〕酢酸エチル3.0g得る。 収率31.6％ m.p.64℃〜66℃ IRνnujol nax（cm-1）：3130，1730 実施例 ５〜12 実施例１〜２と同様にして以下の化合物を製造
した。
【表】 実施例 14 ２―〔２―（４―クロロフエニル）―５―（２
―フリル）―４―オキサゾリル〕酢酸エチル1.0g
に、５℃〜10℃で水酸化カリウム0.4gのメタノー
ル30ml溶液を加え、次いで室温で10時間かくはん
する。析出する結晶をろ取し、エーテルで洗浄し
乾燥することにより、２―〔２―（４―クロロフ
エニル）―５―（２―フリル）―４―オキサゾリ
ル〕酢酸カリウム0.85gを得る。 収率80.2％ m.p.250℃以上 IRνnujol nax（cm-1）：1610 実施例 15 ２―〔２―（４―クロロフエニル）―５―（２
―フリル）―４―オキサゾリル〕酢酸カリウム塩
0.85gを水にとかし、塩酸を加えて液性を酸性と
し、析出する結晶をろ取する。該結晶をエタノー
ルから再結晶することにより、２―〔２―（４―
クロロフエニル）―５―（２―フリル）―４―オ
キサゾリル〕酢酸0.69gを得る。 収率90.9％ m.p.191℃〜194℃（分解） IRνnujol nax（cm-1）：1720 実施例 16 ２―〔２―フエニル―５―（２―フリル）―４
―オキサゾリル〕酢酸エチル3.5gをメタノール50
mlと水10mlとの混液にとかし、これに水酸化ナト
リウム1.2gを加え室温で10時間かくはんする。反
応終了後、混合物を減圧下に濃縮してメタノール
を留去する。残査に水を加え、ついで濃塩酸で液
性を酸性（PH２）とし、酢酸エチルで抽出する。
抽出層を水で洗浄し、乾燥後減圧下に溶媒を留去
する。残査をエタノールから再結晶することによ
り、２―〔２―フエニル―５―（２―フリル）―
４―オキサゾリル〕酢酸2.5gを得る。収率78.1％ m.p.175℃〜177℃ IRνnujol nax（cm-1）：3100，1690 実施例 17〜25 実施例16と同様にして以下の化合物を製造し
た。
【表】
【表】 実施例 26 ２―〔２―（４―クロロフエニル）―５―（２
―フリル）―４―オキサゾリル〕酢酸1.0g、ヨウ
化２―クロロ―１―メチルピリジニウム1.0gおよ
びイソプロパノール0.24gをテトラヒドロフラン
30mlにとかし、これにトリエチルアミン0.8gを滴
下し、ついで室温で10時間かくはんする。反応混
合物に水を加えた後、減圧下にテトラヒドロフラ
ンを留去し、残査を酢酸エチルで抽出する。抽出
層を20％クエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水
ついで水で洗浄し、乾燥する。減圧下に溶媒を留
去し、残査をエタノールから再結晶することによ
り、２―〔２―（４―クロロフエニル）―５―
（２―フリル）―４―オキサゾリル〕酢酸イソプ
ロピル0.5gを得る。収率43.6％ m.p.96℃〜97℃ IRνnujol nax（cm-1）：3110，1725 実施例 27 ２―〔２―（４―クロロフエニル）―５―（２
―フリル）―オキサゾリル〕酢酸2.0g、ヨウ化２
―クロロ―１―メチルピリジニウム2.02g、ラウ
リルアルコール1.47g、トリエチルアミン1.60gお
よびテトラヒドロフラン60mlを用い、実施例26と
同様処理することにより、２―〔２―（４―クロ
ロフエニル）―５―（２―フリル）―４―オキサ
ゾリル〕酢酸ラウリル2.4gを得る。収率77.4％ m.p.69.5℃〜71℃ IRνnujol nax（cm-1）：3050，1735 実施例 28 ２―〔２―（４―クロロフエニル）―５―（２
―フリル）―４―オキサゾリル〕酢酸2.0gのクロ
ロホルム20ml溶液にチオニルクロリド2.0gを室温
下に加えた後、混合物を３時間かくはん還流す
る。冷後、反応液にｎ・ブタノール0.6gを加え、
同温度で６時間かくはんする。反応終了後、減圧
下に溶媒を留去し、残査を酢酸エチルで抽出す
る。抽出層を炭酸水素ナトリウム水溶液ついで水
で洗浄し、乾燥する。溶媒を減圧留去し、残査を
エタノールから再結晶することにより、２―〔２
―（４―クロロフエニル）―５―（２―フリル）
―４―オキサゾリル〕酢酸ｎ・ブチル1.5gを得
る。収率62.3％ m.p.96℃〜97℃ IRνnujol nax（cm-1）：3050，1730 実施例 29 ２―〔２―（４―クロロフエニル）―５―（２
―フリル）―４―オキサゾリル〕酢酸1.5gおよび
ｎ・ヘプチルブロミド1.0gのジメチルホルムアミ
ド25ml溶液にトリエチルアミン0.92gを室温で滴
下し、ついで30℃〜40℃で４時間かくはんする。
反応物を水中に注ぎ、ジエチルエーテル：酢酸エ
チル（１：１）で抽出する。抽出層を実施例26と
同様処理することにより、２―〔２―（４―クロ
ロフエニル）―５―（２―フリル）―４―オキサ
ゾリル〕酢酸ｎ・ヘプチル0.85gを得る。収率
42.7％ m.p.69℃〜70℃ IRνnujol nax（cm-1）：3050，1735 参考例 １ (1) （２―フリルカルボニル）メチルアミン塩酸
塩10g、炭酸水素ナトリウム12.5g、酢酸エチル
200mlおよび水100mlの混合物に、かくはん下４
―クロロベンゾイルクロリド12.0gを10℃以下
で滴下する。さらに室温で３時間かくはん後、
酢酸エチル層を分取し、これを水洗後乾燥す
る。溶媒を減圧留去することにより、Ｎ―４―
クロロベンゾイル―（２―フリルカルボニル）
メチルアミン16.0gを得る。収率98.2％ m.p.138℃〜139℃ IRνnujol nax（cm-1）：3400，1680，1660，1595 (2) Ｎ―４―クロロベンゾイル―（２―フリルカ
ルボニル）メチルアミン40gのジメチルホルム
アミド160ml溶液に、かくはん下61％水素化ナ
トリウム7.2gを−50℃〜−40℃で加え、さらに
５分間かくはんする。ついで反応混合物にモノ
ブロモ酢酸エチル27.7gを同温度で加え、１時
間かくはんする。反応温度を徐々に０℃付近ま
で上昇さて、さらに１時間かくはんする。反応
終了後、混合物を酢酸で中和し、水を加え、酢
酸エチルで抽出する。抽出層を炭酸水素ナトリ
ウム、ついで水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧
下に留去する。残査をイソプロピルエーテル―
ｎ・ヘキサン混液から結晶化することにより、
３―（４―クロロベンゾイルアミン）―３―
（２―フリルカルボニル）プロピオン酸エチル
37.0gを得る。収率70％ m.p.100℃〜102℃ IRνnujol nax（cm-1）：3300，3100，1738，1680，
1630，1595 参考例 ２ (1) 第三級ブトキシカリウム6.0gをテトラヒドロ
フラン60mlに溶解し、−50℃でα―イソシアノ
酢酸メチル4.4gをかくはん下に滴下する。同温
度で１時間かくはんを続けたのち、これに３―
フランカルボン酸クロリド5.8gをかくはん下同
温度で滴下する。さらに２時間かくはん後、反
応液に酢酸を加えて液性をPH３〜４とし、混合
物を減圧下に濃縮して溶媒を留去する。残査を
酢酸エチルで抽出し、抽出層を水および炭酸水
素ナトリウム液で洗浄し、乾燥後溶媒を減圧下
に留去する残査をイソプロピルエーテルで洗浄
することにより、５―（３―フリル）オキサゾ
ール―４―カルボン酸メチル6.5gを得る。収率
75.4％ m.p.87℃〜88℃ IRνnujol nax（cm-1）：3120，1695 (2) ５―（３―フリル）オキサゾール―４―カル
ボン酸メチル3gおよび85％水酸化カリウム2.6g
をメタノール100mlにとかし、一夜室温でかく
はんする。反応液よりメタノールを減圧下に留
去し、残査に希塩酸を加えて液性を酸性とな
し、析出する結晶をろ取し、冷水で洗浄乾燥す
ることにより、５―（３―フリル）オキサゾー
ル―４―カルボン酸2.6gを得る。収率93.7％ m.p.189℃〜191℃ IRνnujol nax（cm-1）：3110，1700，1600 (3) ５―（３―フリル）オキサゾール―４―カル
ボン酸3.0gおよび2N塩酸50mlの混合物を40℃
〜50℃で6.5時間かくはんする。反応物を減圧
濃縮し、残査にアセトンを加えて結晶化し、ろ
取することにより、（３―フリルボニル）メチ
ルアミン・塩酸塩2.2gを得る。収率80％ m.p.196℃〜198℃ IRνnujol nax（cm-1）：3110，1680，1560 (4) （３―フリルカルボニル）メチルアミン・塩
酸塩5g、炭酸水素ナトリウム6.0g、４―クロロ
ベンゾイルクロリド6.0g、酢酸エチル100mlお
よび水50mlを用い、参考例１―(1)と同様処理す
ることにより、Ｎ―４―クロロベンゾイル―
（３―フリルカルボニル）メチルアミン8.2gを
得る。収率100％ m.p.152℃〜154℃ IRνnujol nax（cm-1）：3350，3110，1675，1635，
1595 (5) Ｎ―４―クロロベンゾイル―（３―フリルカ
ルボニル）メチルアミン8.3g，61％水素化ナト
リウム1.5gおよびモノブロモ酢酸エチル5.8gを
用い、参考例１―(2)と同様処理することによ
り、３―（４―クロロベンゾイルアミノ）―３
―（３―フリルカルボニル）プロピオン酸エチ
ル8.5gを得る。収率77.3％ m.p.93℃〜95℃（分解） IRνnujol nax（cm-1）：3340，3100，1705，1670，
1640 参考例１―(1)および１―(2)と同様処理すること
により以下の化合物を製造した。 参考例 ３ (1) （２―フリルカルボニル）メチルアミン・塩
酸塩3.4g、炭酸水素ナトリウム4.4gおよびベン
ゾイルクロリド3.3gより、Ｎ―ベンゾイル―
（２―フリルカルボニル）メチルアミン4.0gを
得る。収率83.3％ m.p.132℃〜133℃ IRνnujol nax（cm-1）：3400，3100，1675，1600 (2) Ｎ―ベンゾイル―（２―フリルカルボニル）
メチルアミン4g，61％水素化ナトリウム0.8gお
よびモノブロモ酢酸エチル3.2gより、３―ベン
ゾイルアミノ―３―（２―フリルカルボニル）
プロピオン酸エチル4.0gを得る。収率72.7％ m.p.75℃〜76℃ IRνnujol nax（cm-1）：3300，1715，1680，1640 参考例 ４ (1) （２―フリルカルボニル）メチルアミン・塩
酸塩23.4g，炭酸水素ナトリウム29.3gおよび４
―フルオロベンゾイルクロリド23.0gより、Ｎ
―４―フルオロベンゾイル―（２―フリルカル
ボニル）メチルアミン24.0gを得る。収率66.8
％ m.p.153℃〜155℃ IRνnujol nax（cm-1）：3410，3100，1680，1655 (2) Ｎ―４―フルオロベンゾイル―（２―フリル
カルボニル）メチルアミン24.0g，61％水素化
ナトリウム4.7gおよびモノブロモ酢酸エチル
18.4gより、３―（４―フルオロベンゾイルア
ミノ）―３―（２―フリルカルボニル）プロピ
オン酸エチル21.0gを得る。収率64.8％ m.p.95.5℃〜97℃ IRνnujol nax（cm-1）：3300，1725，1690，1640，
1600 参考例 ５ (1) （２―フリルカルボニル）メチルアミン・塩
酸塩8.0g、炭酸水素ナトリウム10.5gおよび４
―メチルベンゾイルクロリド9.2gより、Ｎ―４
―メチルベンゾイル（２―フリルカルボニル）
メチルアミン10.0gを得る。収率83.3％ m.p.139℃〜141℃ IRνnujol nax（cm-1）：3300，3140，1690，1640 (2) Ｎ―４―メチルベンゾイル―（２―フリルカ
ルボニル）メチルアミン12.0g，61％水素化ナ
トリウム2.3gおよびモノブロモ酢酸エチル9.1g
より、３―（４―メチルベンゾイルアミノ）―
３―（２―フリルカルボニル）プロピオン酸エ
チル13.9gを得る。収率85.5％ m.p.83.5℃〜84.5℃ IRνnujol nax（cm-1）：3300，3250，1710，1680，
1640，1610 参考例 ６ (1) （２―フリルカルボニル）メチルアミン・塩
酸塩8.0g、炭酸水素ナトリウム10.5gおよび４
―メトキシベンゾイルクロリド10.1gより、Ｎ
―４―メトキシベンゾイル―（２―フリルカル
ボニル）メチルアミン11.0gを得る。収率85.3
％ m.p.114℃〜115℃ IRνnujol nax（cm-1）：3310，3150，1690，，1635 (2) Ｎ―４―メトキシベンゾイル―（２―フリル
カルボニル）メチルアミン11.0g，61％水素化
ナトリウム2.0gおよびモノブロモ酢酸エチル
7.8gより、３―（４―メトキシベンゾイルアミ
ノ）―３―（２―フリルカボニル）プロピオン
酸エチル10.7gを得る。収率72.8％ m.p.104℃〜106℃ IRνnujol nax（cm-1）：3300，1715，1680，1635，
1610 参考例 ７ (1) （２―フリルカルボニル）メチルアミン・塩
酸塩3.2gおよび無水酢酸10mlの酢酸エチル50ml
溶液に、炭酸水素ナトリウム水溶液をかくはん
下、液性がアルカリ性になるまで室温で適下す
る。さらに１時間かくはん後、酢酸エチル層を
分取し、水で洗浄後乾燥する。溶媒を減圧留去
し、残査をイソプロピルエーテルで洗浄するこ
とにより、Ｎ―アセチル―（２―フリルカルボ
ニル）メチルアミン1.5gを得る。収率45.0％ m.p.114℃〜115℃ IRνnujol nax（cm-1）：3380，3090，1670，1655 (2) Ｎ―アセチル―（２―フリルカルボニル）メ
チルアミン2.6g、61％水素化ナトリウム0.74g
およびモノブロモ酢酸エチル2.9gより、３―ア
セチルアミノ―３―（２―フリルカルボニル）
プロピオン酸エチル1.6gを得る。収率41％ m.p.82℃〜84℃ IRνnujol nax（cm-1）：3280，3100，1680，1650 参考例 ８ (1) （２―フリルカルボニル）メチルアミン・塩
酸塩16.0g、炭酸水素ナトリウム20.5gおよびイ
ソブチルクロリド11.4gより、Ｎ―イソブチリ
ル―（２―フリルカルボニル）メチルアミン
13.0gを得る。収率67.0％ m.p.78℃〜80℃ IRνnujol nax（cm-1）：3300，3130，1680，1640 (2) Ｎ―イソブチリル―（２―フリルカルボニ
ル）メチルアミン13.0g，61％水素化ナトリウ
ム3.1gおよびモノブロモ酢酸エチル12.2gより、
３―イソブチリルアミノ―３―（２―フリルカ
ルボニル）プロピオン酸エチル12.0gを得る。
収率64.2％ m.p.65℃〜67℃ IRνnujol nax（cm-1）：3270，1730，1660，1650 参考例 ９ (1) （２―フリルカルボニル）メチルアミン・塩
酸塩5.0g、炭酸水素ナトリウム7.6gおよびシク
ロヘキシルカルボン酸クロリド4.8gより、Ｎ―
シクロヘキシルカルボニル―（２―フリルカル
ボニル）メチルアミン6.5gを得る。収率91.5％ m.p.110℃〜111℃ IRνnujol nax（cm-1）：3250，3080，1690，1640 (2) Ｎ―シクロヘキシルカルボニル―（２―フリ
ルカルボニル）メチルアミン6.5g、61％水素化
ナトリウム1.3gおよびモノブロモ酢酸エチル
5.1gより、３―シクロヘキシルカルボニルアミ
ノ―３―（２―フリルカルボニル）プロピオン
酸エチル5.0ｇを得る。収率56.2％ m.p.58℃〜61℃ IRνnujol nax（cm-1）：3330，3280，3120，1725，
1680，1640 参考例 10 (1) （２―フリルカルボニル）メチルアミン・塩
酸塩5.0g，炭酸水素ナトリウム6.6gおよびｎ・
カプロイルクロリド4.5gより、Ｎ―ｎ・カプロ
イル―（２―フリルカルボニル）メチルアミン
5.0gを得る。収率77.0％ m.p.64℃〜65℃ IRνnujol nax（cm-1）：3320，3100，1690，1675，
1630 (2) Ｎ―ｎ・カプロイル―（２―フリルカルボニ
ル）メチルアミン5g，61％水素化ナトリウム
1.2gおよびモノブロモ酢酸エチル4.4gより、３
―ｎ・カプロイルアミノ―３―（２―フリルカ
ルボニル）プロピオン酸エチル5.0gを得る。収
率70.4％ m.p.50℃〜51℃ IRνnujol nax（cm-1）：3280，3120，1740，1725，
1675，1640 参考例 11 (1) （３―フリルカルボニル）メチルアミン・塩
酸塩6.0g、炭酸水素ナトリウム7.8gおよび４―
フルオロベンゾイルクロリド6.4gより，Ｎ―４
―フルオロベンゾイル―（３―フリルカルボニ
ル）メチルアミン8.5gを得る。収率92.4％ m.p.142℃〜143℃ IRνnujol nax（cm-1）：3370，3110，1670，1640，
1610 (2) Ｎ―４―フルオロベンゾイル―（３―フリル
カルボニル）メチルアミン8.5g，61％水素化ナ
トリウム1.6gおよびモノブロモ酢酸エチル6.3g
より、３―（４―フルオロベンゾイルアミノ）
―３―（３―フリルカルボニル）プロピオン酸
エチル8.0gを得る。収率69.6％ m.p.107℃〜109℃（分解） IRνKBr nax（cm-1）：3290，3120，1725，1670，1635 参考例 12 (1) （３―フリルカルボニル）メチルアミン・塩
酸塩6.0g、炭酸水素ナトリウム7.8gおよびベン
ゾイルクロリド5.7gより、Ｎ―ベンゾイル―
（３―フリルカルボニル）メチルアミン7.8gを
得る収率91.8％ m.p.102℃〜103℃ IRνnujol nax（cm-1）：3400，3100，1680，1645，
1610 (2) Ｎ―ベンゾイル―（３―フリルカルボニル）
メチルアミン7.8g，61％水素化ナトリウム1.6g
およびモノブロモ酢酸エチル6.3gより、３―ベ
ンゾイルアミノ―３―（３―フリルカルボニ
ル）プロピオン酸エチル9.2gを得る。取率86.0
％ m.p.108℃〜110℃（分解） IRνnujol nax（cm-1）：3290，1725，1670，1635 参考例 13 (1) （３―フリルカルボニル）メチルアミン・塩
酸塩5.0g、炭酸水素ナトリウム65gおよび３，
４―ジクロロベンゾイルクロリド6.8gより、Ｎ
―３，４―ジクロロベンゾイル―（３―フリル
カルボニル）メチルアミン7.6gを得る。収率
82.0％ m.p.133℃〜134℃ IRνnujol nax（cm-1）：3460，3360，3130，1680，
1650，1580 (2) Ｎ―３，４―ジクロロベンゾイル―（３―フ
リルカルボニル）メチルアミン7.6g，61％水素
化ナトリウム1.2gおよびモノブロモ酢酸エチル
4.7gより、３―（３，４―ジクロロベンゾイル
アミノ）―３―（３―フリルカルボニル）プロ
ピオン酸エチル9.0gを得る。収率91.9％ m.p.127℃〜129℃（分解） IRνnujol nax（cm-1）：3330，3180，1715，1690，
1640，1590

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （但し、R1はアルキル基、シクロアルキル基
    もしくはフエニル基であるか、またはアルキル
    基、アルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる
    １〜２個の置換基を有するフエニル基を表わし、
    R2は水素原子又はアルキル基を表わす） で示されるフリルオキサゾリル酢酸誘導体。 ２ 一般式〔〕において、R2が水素原子であ
    る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 一般式〔〕において、R2がアルキル基で
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ 化合物が薬理的に許容しうる塩である特許請
    求の範囲第２項記載の化合物。 ５ 一般式〔〕において、R1が４―ハロゲノ
    フエニル基であり、かつハロゲン原子が塩素原子
    またはフツ素原子である特許請求の範囲第１項、
    第２項、第３項または第４項記載の化合物。
JP57030921A 1982-02-26 1982-02-26 フリルオキサゾリル酢酸誘導体及びその製法 Granted JPS58148882A (ja)

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AT83101872T ATE19879T1 (de) 1982-02-26 1983-02-25 Furyloxazolylessigsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
HU83658A HU193648B (en) 1982-02-26 1983-02-25 Process for production of derivatives of furil-oxasolile acetic acid and medical preparatives containing those
SG106/88A SG10688G (en) 1982-02-26 1988-02-06 Furyloxazolylacetic acid derivatives, process for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
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