JPS58113183A - 環状イミノカルボン酸誘導体およびその塩類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、低毒性で且つ副作用の少ない高血圧治療薬と
して有用な、一般式 で表わされる環状イミノカルボン酸およびその塩類に関
する。

上記式中、Ｒは水素原子または低級アルギル基（メチノ
ペエチル、プロピノペインプロビノペプチル、イソブチ
ルなど）を示す。

本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、たとえば次の方法で
製造される。

方法ｌ 一般式 〔式中、Ｒは前記と同義である。〕 で表わされる化合物と、式 で表わされるカルボン酸の反応性誘導体（酸塩化物、酸
臭化物などの酸ハロゲン化物、メタンスルホン酸エステ
／Ｌ／、　　トルエンスルホン酸エステルなどの活性エ
ステルなど）とを反応させる方法。

この反応は通常、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ト
リエチルアミン、ピリジンなどの存在下、水、ジメチル
ホルムアミド、ジオキサン、メチレンクロリド、クロロ
ホルムなどの溶媒中、室温乃至必要に応じて、加温また
は冷却して行われる。

方決２ で表わされる４−チアゾリジンカルボン酸と、一般式 〔式中、Ｒは前記と同義である。〕 で表わされるカルボン酸またはその反応性誘導体とを反
応させる方法。ここで、一般式（Ｖ）のカルボン酸の反
応性誘導体としては、たとえば酸塩化物、酸臭化物、酸
無水物、混合酸無水物（クロル炭酸エチル、クロル炭酸
イソブチルなどで代表されるアルキル炭酸ハライド類、
あるいは塩化メシル、塩化トシルなどのスルホン酸ハラ
イド類、若しくは塩化チオニル、オキシ塩化燐、三塩化
燐などの無機酸ハライド類と、一般式（Ｖ）のカルボン
酸との間で常法により形成される）、または活性エステ
ル（ｐ−ニトロフェニルエステル、ボＩＪ　クロロフェ
ニルエステルなど）があげられる。

この反応は通常、必要に応じ、トリエチルアミン、ジメ
チルアニリン、ピリジン、亀炭酸ナトリクム、重炭酸カ
リツム、炭酸ナトリウム、炭酸力リクム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムなどの脱酸剤の存在下、メチレン
クロリド、クロロホルム、エーテル、ベンゼン、トルエ
ン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたは水などの
溶媒中、室温乃至必要に応じ、加温または冷却下に行わ
れる。

方法３ 一般式 〔式中、Ｒは前記と同義であり、Ｚは塩素、芙素などの
ハロゲン原子を示す。〕 で表わされる化合物と、式 ％式％ で表わされる化合物またはそのナトリウム塩、カリツム
塩などの金属塩とを反応させる方法。

この反応は通常、前記方法」で述べた条件下に行われる
。

方決４ 一般式 〔式中、Ｒは前記と同義である。〕 で表わされる化合物と、前記の一般式（ＶＩ［’）の化
合物とを反応させる方法。

この反応は、通常、エタノーノペメチレンクロライド、
ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエ
ンなどの溶媒中、室温で行われる。

本発明の化合物は不斉炭素を有するが、本発明は全ての
立体異性体を包合するものであり、これらの異性体は単
品として、若しくは混合物として本発明を構成する。必
要に応じ、Ｗ、科化合物を光学活性体として用いると、
最終的には一般式（Ｉ）の化合物を立体選択的に合成で
きる。また異性体の混合物を分割することが必要な場合
には、光学分割、分別結晶、種々のクロマトグラフィー
などの公知の手段が利用できる。

本発明の化合物の好ましい立体配置は、一般式（Ｉ）に
おいて、チアゾリジン環中、カルボキシル基の結合して
いる炭素はＲ配置であり、またＲが低級アルキル基の場
合、アシル側側鎖中のα炭素はＳ配置である。

一般式（Ｉ）の化合物は、必要に応じ、ナトリクム塩、
カリクム塩などの金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、
ジェタノールアミン塩、ピペラジン塩、Ｎ−メチルピペ
ラジン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、トリメチロ
ールアミノメタン塩などの有機塩基塩またはグリシン塩
、リジン塩、アルギニン塩などのアミノ酸塩とすること
ができる。

本発明化合物はマクスおよびラットにおいて利尿作用を
示すとともに、自然発生高血圧症のラットおよび腎性高
血圧症のラットにおいてすぐれた降圧作用を示し、本急
性高血圧症、腎性高血圧症、悪性高血圧症などの治療の
ための高血圧治療薬と（ して有用である。　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　゛（、一 本発明化合物を、高血圧治療薬として用いる場合、それ
自体または薬理上許容されうる適宜の賦形剤、担体、希
釈剤などと混合し、錠剤、カプセル、顆粒、粉末または
注射剤などの形患で経口的または非経口的に投与するこ
とができる。投与撤は患者の症状、年齢、体量、薬物に
対する反応により異なるが、通常成人１日当り、経口投
与の場合、約３０ｍｆから約１．５００　ｍｙの範囲で
、１回または数回にわけて投与される。

参考例（一般式（Ｖ）の原料物質の調製例）２（Ｓ）−
メチル−３−メルカプトプロピオン酸３ｇを、炭酸カリ
クム３．５ｇ、水６０−およびエーテル３０　ｙｎｅの
混合液に、室温で撹拌しながら、窒素気流下に加え、こ
れに＜　４−クロロ−３−スルファモイルベンゾイルク
ロライド６３ｇを加え、室温で５．５時間撹拌する。水
層をついで分取し、希塩酸で酸性とし、遊離する油を酢
酸エチルで抽出する。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下に濃縮する。イソプロピルエー
テルを残留油に加える。得られる結晶を酢酸エチルとヘ
キサンの混合溶媒から再結晶すると、融点１５２〜１５
５°Ｃ（１４５℃で湿′＠）の白色結晶性粉末トシて、
３−（４−クロロ−３−ス／Ｌ／　７アモイルベンゾイ
ルチオ）　−２（８）−メチルプロピオン酸が得られる
。

同様にして、次の一般式（Ｖ）の原料物質が調製される
； ３−（４−クロロ−３−スルファモイルベンゾイルチオ
）−２−メチルプロピオン！！ｉＬＭａｔｓｓ〜１５９
℃（氷晶はメタクリル酸と４−クロロ−３−スルファモ
イル−チオ安息香酸（融点１７０〜１７４℃）とを反応
させることによっても調製される） ３−（４−１０ロー３−スルファモイルベンゾイルチオ
）プロピオン酸、融点１６７〜１７０℃実施例１ 水１５０　ｍｅに重炭酸ナトリウム２ｇ、３−（３−メ
ルカプｌ−−−２（Ｓ）−メチルプロピオニル〕−４（
Ｒ）−チアゾリジンカルボン酸２．５ｇを加え、水冷下
撹拌しなから４−クロロ−３−スルファモイルベンゾイ
ルクロリド２．５ｇを徐々に加える。室温で３時間撹拌
後、水冷下、希塩酸を加えて酸性とし、非結晶性固体を
酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去する。得られる非結
晶性固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
する。酢酸エチル：ｎ−へキサン（４：ｌ）の溶出分よ
り、白色非結晶性粉末として、３−［３−（４−クロロ
−３−スル７アモイルベンゾイルチオ）　−２（８１−
メチルプロピオニル）　−４（Ｒ１−チアゾリジンカル
ボン酸が得られる。〔α、：］　　−１１８，８（メタ
ノ−ル）。氷晶のジシクロヘキシルアミン塩は、融点１
７３〜１７６℃を示す。

実施例２ ３−（３−７”ロモー２−メチルプロピオニル）−４（
ｍ−チアゾリジンカルボン酸２−８　ｇ　Ｋ−、炭酸力
リクム１．４ｇを水３０ｒｎｌに溶かした溶液を加え、
水冷下撹拌しなから４−クロロ−３−スルファモイルチ
オ安息香酸カリクム３ｇを徐々に加え、室温で４時間撹
拌する。反応液を実施例１と同様に処理し、得られる油
状伐査を常法によシジシクロヘキシルアミン塩とする。

イソプロパツールから２回再結晶すると、融点１７３〜
１７６℃の白色結晶性粉末として、３−（３−（４−ク
ロロ−３−スルファモイルベンゾイルチオ）−２（８）
−メチルプロピオニル）　−４（Ｒ）−チアゾリジンカ
ルボン酸のジシクロヘキシルアミン塩が得られる。

」１記実施例と同様にしで、たとえば次の化合物が製造
される。

◎　３−１：３−（４−クロロ−３−スル７アモイルベ
ンゾイルチオ）フロピオニル）−４（Ｒ）−チアゾリジ
ンカルボン酸、非結晶性粉末、〔α〕２５■） −５４，４６（１％メタノール）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■、一般式 〔式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を示す。〕 で表わされる環状イミノカルボン酸誘導体”またはその
   塩類。