DK157025B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4h-furo(3,2-b)indoler eller farmaceutisk acceptable salte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4h-furo(3,2-b)indoler eller farmaceutisk acceptable salte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK157025B
DK157025B DK169783A DK169783A DK157025B DK 157025 B DK157025 B DK 157025B DK 169783 A DK169783 A DK 169783A DK 169783 A DK169783 A DK 169783A DK 157025 B DK157025 B DK 157025B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
furo
indole
phenyl
methoxy
carboxylic acid
Prior art date
Application number
DK169783A
Other languages
English (en)
Other versions
DK157025C (da
DK169783A (da
DK169783D0 (da
Inventor
Paul C Unangst
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of DK169783D0 publication Critical patent/DK169783D0/da
Publication of DK169783A publication Critical patent/DK169783A/da
Publication of DK157025B publication Critical patent/DK157025B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK157025C publication Critical patent/DK157025C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/20—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D265/22—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

O
DK 157025 B
US-PS nr. 4.288.596 beskriver visse substituerede furo [3,2-b] indoler, som siges at hâve antiinflaminatoriske og smertestillende virkninger.
Den foreliggende opfindelse omhandler hidtil ukendte 5 furo[3,2-b]indoler med strukturformlen (I) R- / 0 ^0R2 (I)
10 ^ I
*1 hvori R er H, alkyl med 1-6 carbonatomer, alkoxy med 1-6 ca-bonatomer, halogen eller nitro, 15 Ri er alkyl med 1 til 6 carbonatomer, phenyl eller benzyl, R2 er alkyl med 1-6 carbonatomer, R3 er COOA, hvor A er H, alkyl med 1-6 carbonatomer, eller en farmaceutisk acceptabel métal- eller aminkation
on ,N~N iî ,N“N
—(/ || eller - -C-NH-^ jj .
N-N N—N
H H
samt de farmaceutisk acceptable salte deraf, med det forbehold at R_ ikke er COOA, nâr R = H, og R, = R~ 25 J 1 4 = ch3.
Disse forbindelser har i modsætning til de. kendte for-bindelser antiallergiske egenskaber.
Den foreliggende opfindelse omhandler de specifikke kemiske forbindelser med betegnelsen 3-ethoxy-4-phenyl-
Of) -4H-furo[3,2-b]indol-2-carboxylsyre samt de farmaceutisk acceptable salte deraf, 3,7-dimethoxy-4-phenyl-4H--furo[3,2-b]indol-2-carboxylsyre samt de farmaceutisk acceptable salte deraf, 3,7-dimethoxy-4-phenyl-N-(1H--tetrazol-5-yl)-4H-furo[3,2-b]indol-2-carboxamid samt
OC
de farmaceutisk acceptable salte deraf, 3-ethoxy-4-phenyl- 2
DK 157025 B
-N-(lH-tetrazol-5-yl) -4H-furo [3,2-b] indol-2-carhoxamid samt de farmaceutisk acceptable salte deraf, 3-methoxy--4-phenyl-2-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-furo[3,2-b]indol samt de farmaceutisk acceptable salte deraf, 3-ethoxy-4-phenyl-5 -2-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-furo[3,2-b]indol samt de farma ceutisk acceptable salte deraf, 3-methoxy-4-phenyl-4H--furo[3,2-b]indol-2-carboxylsyre samt de farmaceutisk acceptable salte deraf, 3-methoxy-4-phenyl-N-(1H--tetrazol-5-yl) -4H-furo [3,2-b] indol-2-ear.boxamid samt 10 de farmaceutisk acceptable salte deraf, 3-methoxy-4--methyl-N-(lH-tetrazol-5-yl]-4H-furo[3,2-b]-indol-2--carboxamid samt de farmaceutisk acceptable salte deraf, 3-ethoxy-7-methoxy-4-phenyl-4H-furo[3,2-b]indol-2-carb-oxylsyre samt de farmceutisk acceptable salte deraf, 15 3-ethoxy-7-methoxy-4-phenyl-N-(lH-tetrazol-5-yl)-4H- -furo[3,2-b]indol-2-carboxamid samt de farmceutisk acceptable salte deraf, 3-mèthoxy-4-methyl-2-(lH-tetrazol-5--yl)-4H-furo[3,2-b]indol samt de farmaceutisk acceptable salte deraf, 3,7-dimethoxy-4-phenyl-2-(lH-tetrazol-20 -5-yl)-4H-furo[3,2-b]indol samt de farmaceutisk acceptable salte deraf.
Den foreliggende opfindelse angâr en analogifrem-gangsmâde til fremstilling af forbindelser med struktur-formlen (I) eller farmaceutisk acceptable, hvilken frem-25 gangsmâde er karakteriseret ved, at den bestâr af f0lgende trin a) alkylering af en forbindelse med strukturformlen (IV) 30 -^OH (IV>
Ri 35 til fremstilling af en forbindelse med strukturformlen (v) 3
DK 157025 B
R^ /O^jCOOR* τχχΐ or2 5 ii hvori R, Rx og R2 er som defineret ovenfor, og r4 er en cl-6“alkylgruppe, og 10 b) om 0nsket hydrolyse af esterfunktionen i forbin- delse (V) til fremstilling af den tilsvarende carboxylsyre, °g/eller c) om 0snket omdannelse af carboxylsyren eller esteren 15 til den tilsvarende lH-tetrazol-5-yl-forbindelse eller N- -(lH-tetrazol-5-yl)-carboxamid, og/eller d) om 0nsket omdannelse af forbindelsen med struktur-formlen (I) til et farmaceutisk acceptabelt sait.
20
De omhandlede forbindelser med strukturformlen (I), hvori R3 er COOH, kan let fremstilles ved fdlgende reak-tionssekvens, hvor reaktionen (II) -» (IV) viser fremstilling af udgangsforbindelsen.
25 30 35 4
O
DK 157025 B
_ nH C00R4 5 XXXoor4 XÏ?coor4 l Ri
Rl 1 (IX) <·“*> 10 Ί κίΠτγ YC00R4—r1Ttt° rG00R4 kAH>-^oR2 °«
Rt R1 15 1 00 Civ)
20 V
.Q^CQOH
ττχ_χ w " 0R2
Ri 25 30 35 5
O
DK 157025 B
Udgangsmaterialer med strukturformlen (II) kan let frerastilles ved hjælp af kendte fremgangsmâder (se Berichte, 55^, 1975 (1922), der beskriver en forbindelse (II), hvor R = H). Forbindelse (II) omdannes til for-5 bindelse (III) ved behandling med en ester af en halo-geneddikesyre, sâsom methylbromacetat, i nærværelse af vandfrit kaliumcarbonat i et hensigtsmæssigt opl0snings-middel, sâsom acetone. De to R^-grupper i strukturformlen (III) stâr for en hvilken som helst hensigtsmæssig 10 alkylgruppe, sâsom methyl eller ethyl, og de kan være identiske eller forskellige.
Forbindelse (III) kan derefter behandles med en stærk base, sâsom kalium-t-butoxid, i et hensigtsmæssigt opl0sningsmiddel, sâsom tetrahydrofuran, til fremstil-15 ling af en forbindelse med strukturformlen (IV).
Hydroxylgruppen i forbindelsen (IV) kan derefter alkyleres pâ en hensigtsmæssig mâde til fremstilling af en forbindelse (V). En hensigtsmæssig alkylerings-metode anvender et dialkylsulfat, sâsom dimethylsulfat, 20 i nærværelse af en base, sâsom kaliumcarbonat^ i et hensigtsmæssigt opl0sningsmiddel, sâsom acetone.
Esterfunktionen i forbindelse (V) kan derefter hydro-lyseres i f.eks. et alkoholisk, basisk medium, sâsom methanolisk natriumhydroxid, til fremstilling af forbin-
AC
delserne med formlen (I), hvori R^ er COOH.
De omhandlede forbindelser, hvor R^ er h-4 ii
30 N—N
kan fremstilles ud fra de tilsvarende syrer eller estre ved hjælp af metoder, som er kendte for fagmænd. Eksem- ✓ pelvis kan den rigtigt substituerede carboxylsyre omdannes til det tilsvarende syrehalogenid, sâsom chlorid, 35
O
DK 157025 B
6 ved behandling med thionylchlorid eller oxalylchlorid og omdannes til syreamidet ved behandling med ammoniak.
Amidet dehydratiseres ved behandling med f.eks. p-toluen-sulfonylchlorid og pyridin i dimethylformamid, hvorved g der fremstilles det tilsvarende nitril, som, nâr det f.eks. behandles med natriumazid og aluminiumchlorid, vil give det tilsvarende tetrazol. Ovennævnte amider kan ogsâ fremstilles direkte ud fra de tilsvarende estre ved '.behandling med f.eks. lithiumamid i flydende ammo- 10 niak ved hjælp af metoder, som er kendte for fagmænd.
De omhandlede forbindelser, hvor er 0 N- N -C-NH —||
15 H — N
H
kan fremstlles ud fra det tilsvarende syrehalogenid, sâsom ovennævnte syrechlorid, ved behandling med 20 5-aminotetrazol. Alternativt kan den rigtigt substitue- rede carboxylsyre kobles direkte med 5-aminotetrazol ved anvendelse af sâdanne midler som N-ethoxycarbonyl--2-ethoxy-l,2-dihydroquinolon (EEDQ), dicyclohexylcarbo-diimid (DCC) eller 1,1'-carbonyldiimidazol og lignende.
25 De omhandlede forbindelser, hvor er COOH
N~N Π y?"® || eller -C-NH—^ ||
N—N K-N
30 H H
har sur natur og danner farmaceutisk acceptable salte med bàde organiske og uorganiske baser, sâsom alkylaminer, især tertiære alkylaminer, sâsom triethylamin, hydroxylerede 35 alkylaminer, sâsom tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, cyclo-aliphatiske aminer, sâsom piperidin, alkylendiamer, sâsom
O
DK 157025 B
7 1,2-ethandiamin, og basiske aminosyrer, sâsom L-(+)-arginin, alkalimetal- og jordalkalimetalhydroxider og alkalimetalcar-bonater og -bicarbonater, sâsom lithium-, natrium-, kalium-og calciumhydroxid, og carbonaterne og bicarbonaterne af 5 lithium, natrium og kalium. Saltene fremstilles ved omsætning af carboxylsyren, tetrazolet eller carboxamidotetrazolet med den 0nskede base pâ konventionel mâde. Carboxylsyrerne, tetrazolerne og carboxamidotetrazolerne afviger noget fra deres respektive salte, hvad angâr visse fysiske egenskaber, 10 sâsom opl0selighed i polære opl0sningsmïdler, men ellers er saltene ækvivalente med deres respektive syrer til terapeu-tisk anvendelse.
De omhandlede forbindelser udviser antiallergiske egenskaber, nâr de afpr0ves ved hjælp af f0lgende metode 15 (modifikation af Shultz-Dale-metoden, Agents and Actions, 8., 171 (1978)): efter 1 uges milj0stabilisering immuniseres marsvin intraperitonealt med 1 mg rât ovalbumin (OA) i l ml af en fysiologisk saltopldsning med 50% komplet hjælpestof if0lge Freund. 21 dage senere dræbes dyrene med et slag pâ 20 hovedet. Luftror og lunger fjernes og anbringes i en opl0s-ning ifdlge Tyrode med en pH-værdi pâ 7,4 og gennemluftet med 5% C02 i 02.
Luftrdr: binde- og karvæv fjernes, og en træpind indf0jes i lumen. En ende af luftr0ret fastg0res med en 25 nâl. Pinden holdes imod en operationskniv og roteres i i spiralformede bevægelser. De spiraler, der dannes, skæres i to længder, der hver især indeholder to eller flere bând af transversale stykker af luftrdrsmuskler. Vævet fastg0res til transducere og holdes ved en spænding pâ 5 kg. Sensitiviteten 30 af for-forstærkeren er 2,0 mv/cm og 0,02 mv/cm af forstær-keren, med kalibrering til 20 mg kraftforskydning pr. mm.
Efter afbalancering i 45 minutter inficeres vævet med antigen.
Lunge: Hjerte og lunge fjernes som en enhed^og lun- gen overhældes med pufferi nogle minutter ved hjælp af 35 hjertet, der spontant slâr. Ca. 0,3 cm brede og 3 cm lange distale strimler fra lungen fra den diafragmatiske lap
O
DK 157025 B
8 fjernes og fastg0res til transduceren. Forbelastning er ' en spænding pâ 0,3 g med. en sensitivitet pâ 0,02 vm/cm pâ forstærkeren og 0,5 mv/cm pâ for-forstærkeren og kalibrering til 1 mm = 5 mg kraftforskydning.
5 Fors0gsudforming til vurdering af lægemidler: Aile væv inficeres gentagne gange med den aamme koncentration af antigen. Efter hver koncentration vaskes vævet og fâr lov at stabilisere. Den oprindelige basisliniespæn-ding genetableres f0r næste infektion.' Kontrolkon-trak-10 tioner i lungerne skal udvikle en minimal spænding pâ 10 mg og en mininal spænding i luftr0ret pâ 40 mg over basislinie. Nâr kontraktionerne er reproducerbare^til-f0res lægemidler. Virkningerne af lægemidlet pâ basis-linien overvâges. 10 minutter senere, efter genindstil-15 ling til basisliniespænding som antydet ved pâ hinanden f01génde aflæsninger med 1 minuts mellemrum, inficeres vævet igen med antigen. Koncentrationen overvâges i mindst 15 minutter,’ og vævet vasket frit for antigen og læge-middel. Hvis lægemidlet ikke udviser en S-D-reaktion, 20 er fors0get afsluttet. Vævene anvendes ikke igen. Hvis der forekommer en inhibering, gentages en afsluttende antigeninfektion for at pâvise, at vævet er reaktivt over-for antigen.
Ünder anvendelse af ovennævnte fors0gsmetode opnâs 25 f01gende resultater for repræsentative forbindelser frem-stillet if0lge den foreliggende opfindelse.
30 35
O
DK 157025 B
9 0
5 I I I
^0R2
Ri P- | | · | % Inhibëring
10 R | R1 | R2 | r3 | 3 x 10“5 M
-!-η-1 ! i H IC6H5ICH3 i C00H , I 100 CH3O [ C.6H51CH3 ! " iioo CH301 C6fîç5 i C2H5 i " I 100 15 i I Ί i H IC6H5|C2He;l " I 100 ! j I 0 N"N j H |CHo i CH3 | -C-NH-^ Il j 38 I Ί ' I N-N |
20 (il H I
H IC6H5ICH3 i " (100 CH30IC6H5ICH3 I " I 100 CH3OIC6H5IC2H5I " I 100 25 [ | I ( H |C6H5|C2H5I " I 100
lll N-N I
H |CH3 ICH3 I -f II j 26 I I I nn_ n i 30 lll H i CH3OIC6H5ICH3 | " I 100 H IC6H5IC2H5I ” I 100 35
DK 157025 B
10
De omhandlede forbindelser kan eksistere i bâde sol-vatiseret og usolvatiseret forin, herunder hydratiseret, forxn. Almindeligvis er de solvatiserede former med farmaceu-tisk acceptable oplosningsmidler, sâsom vand, éthanol og 5 lignende, ækvivalente med de usolvatiserede former til tera-peutisk anvendelse.
De alkylgrupper og alkoxygrupper, der faider inden for den foreliggende opfindelses ranimer, har bâde lige-kædede og forgrenede kæder Pied 1-6 carbonatomer. Repræ-10 sentative for sâdanne grupper er methyl, ethyl, isopropyl, pentyl, 3-methylpentyl, methoxy, ethoxy, i-propoxy og lignende.
Nogle af de omhandlede forbindelser kan hâve et asym-metrisk carbonatom. Den rene D-isomer, rene L-isomer samt 15 blandinger deraf falder inden for den foreliggende opfindelses rammer. Asymmetriske carbonatomer kan være til stede i en substituent, sâsom en alkylgruppe. Aile sâdanne isomere samt blandinger deraf er omfattet af den foreliggende opfin-delse.
20 De omhandlede forbindelser kan fremstilles og indgives i en række forskellige dosisformer. Det er klart for fagmænd, at de folgende dosisformer som aktiv ingrediens kan indeholde enten en forbindelse med formlen (I) eller et tilsvarende farmaceutisk acceptabelt sait af en forbindelse med formlen 25 (I), eller en blanding af sâdanne forbindelser og/eller salte.
Til fremstilling af farmaceutiske præparater ud fra de omhandlede forbindelser kan indifferente, farmaceutisk acceptable bærestoffer enten være faste eller flydende.
30 Præparater pâ fast form omfatter puddere, tabletter, dis-pergerbare granuler, kapsler, oblatkapsler og suppositorier.
Et fast bærestof kan hâve et eller flere stoffer, som ogsà kan virke som fortyndingsmidler, smagsstoffer, opl0seligg0-relsesmidler, sm0remidler, suspenderingsmidler, hindemidler 35 eller tabletdisintegreringsmidler; det kan ogsâ være et indkapslende materiale. I puddere er bærestof f et et 11
O
DK 157025 B
findelt faststof, soin er i blanding med den findelte aktive forbindelse. I tabletten er den aktive forbin-delse blandet med bærestoffet, der har de n0dvendige bindeegenskaber, i egnede mængder og sammenpresset 5 til den 0nskede form og st0rrelse. Pudringsmi-dlerne og tabletterne indeholder fortrinsvis fra 5 eller 10 til ca. 70% aktiv ingrediens. Egnede faste bærestoffer er magnesiumcarbonat, magnesiumstearat, talkum, sukker, lactose, pectin, dextrin, stivelse, gélatine, tragacanth, 10 methylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose, voks, der smelter ved lav temperatur, kakaosm0r og lignende. Udtrykket "fremstilling" skal omfatte formuleringen af den aktive forbindelse med indkapslende materiale som bærestof, hvilket tilvejebringer en kapsel, hvori 15 den aktive komponent (med eller uden andre bærestoffer) er omgivetaf et bærestof, son den sâledes er i forbindelse' med. ‘ 1 Oblattabletter er omfattet pâ lignende mâde. Tabletter, pudringsmidler, oblatkapsler og kapsler kan anvendes som faste dosisformer, der er egnet til oral indgivelse.
20 Præparater i flydende form omfatter opl0sninger, suspensioner og emulsioner. Som eksempel kan nævnes vand eller vand-propylenglycol-opl0sninger til parentéral indgivelse. Flydende præparater kan ogsâ formu-leres i opl0sning i en vandig polyethylenglycolopl0s-25 ning. Vandige opl0sninger, der er egnede til oral indgivelse, kan fremstilles ved at opl0se den aktive komponent i vand og om 0nsket tilsætte egnede farvestoffer, smagsstoffer, stabilisatorer og :fortykriingsmidler. Vandige suspensioner, der er egnede til oral indgivelse, kan 30 fremstilles ved at dispergere den findelte aktive forbindelse i vand med et viskost materiale, dvs. natur-ligt forekommende eller syntetiske gummiarter, harpikser, methylcellulose, natriumcarboxylmethylcellulose og andre velkendte suspenderingsmidler.
oc ô
Det farmaceutiske præparat er fortrinsvis pa en enhedsdosisform. I en sâdan form underinddeles præpa-
O
DK 157025 B
12 ratet i dosisenheder indeholdende passende mængder aktiv forbindelse. Enhedsdosisformen kan være et emballeret præparat, hvor emballagen indeholder adskilte mængder præparat, f.eks. emballerede tabletter, kapsler og 5 pulvere i hætteglas eller ampuller. Enhedsdosisformen kan ogsâ være en kapsel, oblatkapsel eller tablet, eller det kan være det passende antal af en hvilken soin helst af disse emballerede former.
Mængden af aktiv forbindelse i en enhedsdosisform af præparatet kan 10 varieres eller indstilles pâ 1-100 mg aktiv ingrediens afhængigt af den særlige anvendelse og styrken af den aktive ingrediens.
Ved den terapeutiske anvendelse som antiailergiske midler indgives de forbindelser, der fremstilles ved frem-gang smâden if01ge den foreliggende opfindelse, i den 15 indledningsvise dosis pâ ca. 0,1 mg til ca. 100 mg pr„ kg dagligt. Et dagligt dosisomrâde pâ ca. 0,5 mg til ca. 25 mg pr. kg foretrækkes. Doserne kan imidlertid varieres afhængigt af patientens behov, alvorligheden af den tilstand, der behandles,og den anvendte forbin-20 delse. Bestemmelse af den rigtxge dosis til en særlig situation kendes inden for teknikken. Almindeligvis indledes behandling med mindre doser, som er mindre end den optimale dosis af forbindelsen. Derefter £or0ges dosen i smâ stigninger, indtil den optimale virkning 25 under de gældende omstændigheder opnâs. Af bekvemmelig- hedshensyn kan den samlede daglige dosis om 0nsket deles og indgives i portioner gennem hele dagen.
De f0lgende eksempler illustrerer fremgangsmâden i- f01ge den foreliggende opfindelse.
30 35
O
DK 157025 B
13
Eksempel 1 5-Methoxy-3-(2-methoxy-2-oxoethoxy)-1-phenyl-lH-indol--2-carboxylsyremethylester
En blanding af 59,5 g (0,20 mol) 3-hydroxy-5-methoxy-5 -l-phenyl-lH-indol-2-carboxylsyremethylester, 32,0 g (0,23 mol) vandfrit kaliumcarbonat og 19 ml (34,7 g, 0,23 mol) methylbromacetat i 800 ml acetofie omr0res ved tilbagesvaling i 24 timer. Blandingen afk0les, og det uopl0selige materiale frafiltreres og vaskes adskillige 10 gange med frisk acetone. De kombinerede filtrater ind- dampes til opnâelse af et rât diesterprodukt som en olie, der krystalliserer langsomt. En pr0ve omkrystalliseret flere gange fra methanol er analytisk ren med smp.
97-100°C.
15
Eksempel 2 3-Hydroxy-7-methoxy-4-phenyl-4H-furo[3,2-b]indol-2--carboxylsyremethylester
En suspension af 30 g (0,27 mol) kalium-tert.-butoxid 20 i 400 ml tetrahydrofuran omr0res og afk01es i is, medens en op!0sning af 67,0 g (0,18 mol) 5-methoxy-3~(2-methoxy--2-oxoethoxy)-l-phenyl-lH-indol-2-carboxylsyremethyl-ester tilsættes i I0bet af 45 minutter. Hastigheden af tilsætningen indstilles til opretholdelse af reaktions-25 blandingens temperatur pâ«^15°C. Blandingen afk01es igen i is, behandles med 25 ml iseddike og sættes til 2,75 kg is/vand. Efter omr0ring i flere timer frafiltreres faststoffet, omr0res i 1,0 liter frisk vand og refiltre- res. Omkrystallisation fra N,N-dimethylformamid/vand 30 giver furoindolproduktet som et gult faststof med smp.
141-144°C (49,8 g, 74% udbytte). En yderligere om krystallisation fra 2-methoxyethanol/vand giver en pr0ve af analytisk renhed, smp.: 141-143°C.
35 14
O
DK 157025 B
Eksempel 3 3.7- Dimethoxy-4-phenyl-4H-furo[3,2-b]indol-2-carboxyl-syremethylester
En blanding af 30 g (0,089 mol) 3-hydroxy-7-methoxy-5 -4-phenyl-4H-furo [3,2-b] indol-a^-carboxylsyremethy lester, 13,4 g (0,098 mol) vandfrit kaliumcarbonat og 9,0 ml (12,0 g, 0,095 mol) dimethylsulfat i 525 ml acetone ombres ved tilbagesvaling i 42 timer. Blandingen afk0les, og det uopl0selige materiale vaskes adskillige gange 10 med frisk acetone. De kombinerede filtrater inddampes, og remanensen omkrystalliseres fra methanol/vand til opnâelse af et methoxyesterprodukt (25,.0 g, 80% udbytte) med smp. 89-92°C. Flere yderligere omkrystallisationer giver en analytisk ren pr0ve, smp.: 93-95°C.
15
Eksempel 4 3.7- Dimethoxy-4-phenyl-4H-furo[3,2-b3indol-2-carboxylsyre En suspension af 11,5 g (0,033 mol) 3,7-dimethoxy- -4-phenyl-4H-furo[3,2-b]indol-2-carboxylsyremethylester 20 i 200 ml 50%'s vandig éthanol behandles med 25 ml af en 10%'s vandig natriumhydroxidopl0sning, Efter omr0ring ved tilbagesvaling i 90 minutter afk0les reaktions-blandingen og fordeles mellem 750 ml vand og 250 ml dichlormethan. Det uopl0selige. materiale (primært natrium- 25 saltet af produktet) fjernes ved filtrering. Filtrat- lagene adskilles, og det organiske lag kasseres. Det vandige lag vaskes flere gange med frisk dichlormethan, afk01es i is og syrnes med 4 N saltsyre. Det udfældede râprodukt filtreres og vaskes med vand. Det oprindelige 30 uopl0selige natriumsalt omr0res i flere timer i 400 ml kold 1 N saltsyre, og produktsyren frafiltreres, vaskes med vand og kombineres med det materiale, der er opnâet fra syrning af det oprindelige vandige lag. Det râ udbytte af furoindolsyren er 9,4 g (85%). En pr0ve omkrystal-35 liseret fra acetone/vand er analytisk ren, smp.: 148°C (s0nderdeling).
O
DK 157025 B
15
Eksempel 5 3,7-Dimethoxy-4-phenyl-N-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-furo[3,2-b]-indol-2-carboxamid
En blanding af 7,5 g (0,022 mol) 3,7-dimethoxy~4-5 -phenyl-4H-furo[3,2-b]indol-2-carboxylsyre og 7,5 g (0,046 mol) l,l'-carbc>nyldiimidazol i 50 ml N,N-dimethyl-formamid omr0res og opvarmes pâ et dampbad i 30 minutter. Blandingen afk01es, 2,6 g (0,026 mol) 5-aminotetrazol--monohydrat tilsættes, og opvarmning fortsætter i yder-10 ligere 30 minutter. Den afk01ede reaktionsblanding sæt- tes derefter til 350 g is/vand og syrnes med 4 N salt-syre. Det udfældede produkt frafiltreres, vaskes med vand og omkrystalliseres fra Ν,Ν-dimethylformamid/vand (kul) til opnâelse af 6,0 g (udbytte 61%) af tetrazolamidpro-15 duktet som et kompleks indeholdende 0,5 mol N,N-dimethyl-formamid. Yderligere omkrystallisation som ovenfor giver en analytisk ren pr0ve med smp. 231°C (s0nderdeling).
Eksempel 6 20 3-Ethoxy-7-methoxy-4-phenyl-4H-furo[3,2-b]indol-2-carb-oxylsyremethylester
Fremstillet som beskrevet i eksempel 3, bortset fra at diethylsulfat anvendes i stedet for dimethylsulfat.
Der opnâs 5,0 g (36% udbytte) af ethoxyesterproduktet 25 ud fra 12,9 g (0,038 mol) 3-hydroxy-7-methoxy-4-phenyl--4H-furo[3,2-b]indol-2-carboxylsyremethylester. Flere omkrystallisationer fra vandigt methanol giver produk-tet som hvide nâle af analytisk renhed, smp.: 119-120,5°C.
30 35
O
DK 157025 B
16
Eksempel 7 3-(2-Methoxy-2-oxoethoxy)-l-pfoenyl-lH-indol-2-carboxyl-syremethylester
Fremstillet ved fremgangsmâden beskrevet i eksempel 1 5 ud fra 120 g (0,45 mol) 3-hydroxy-l-phenyl-lH-indol-2- -carboxylsyremethylester. Omkrystallisering af râproduk-tet fra ethylacetat/hexan giver 102 g (67% udbytte) af diesteren, smp. 76-80°C. En yderligere omkrystaliisation giver en analytisk ren pr0ve, smp. 76-77 C.
10
Eksempel 8 3-Hydroxy-4-phenyl-4H-furo[3,2-bjindol-2-carboxylsyre-methylester
Fremstillet ved fremgangsmâden beskrevet i eksempel 2 15 ud fra 29,0 g (0,085 mol) 3-(2-methoxy-2-oxoethoxy)-1--phenyl-lH-indol-2-carboxylsyremethylester. Omkrystaliisation af râproduktet fra éthanol giver 15,9 g (60% udbytte) af enolesteren af analytisk renhed, smp. 152--154°C.
20
Eksempel 9 3-Methoxy-4-phenyl-4H-furo[3,2-b]indol-2-carboxylsyre-methylester
Fremstillet ved fremgangsmâden beskrevet i eksempel 3 25 ud fra 16,0 g (0,052 mol) 3-hydroxy-4-phenyl-4H-furo- [3,2-b]indol-2-carboxylsyremethylester. Omkrystaliisation af râproduktet giver 13,5 g (81% udnytte) af methoxyesteren af analytisk renhed, smp. 131-133°C.
30 35
O
DK 157025 B
17
Eksempel 10 3-Ethoxy-4-phenyl-4H-furo[3,2—b]lndol-2-carboxylsyre-methylester
En blanding af 24,3 g (0,079 mol) 3-hydroxy-4-phenyl-5 -4H-fu.ro[3,2-b] indol-2-carboxylsyremethylester og 10,7 g (0,095 mol) kalium-tert.-butoxid i 240 ml dimethylsulfoxid omr0res og behandles i I0bet af 45 minutter med 64,4 g (54,7 ml, 0,42 mol) diethylsulfat. Efter omr0ring i 24 timer, sæt-tes blandingen til 1,5 kg is/vand. Den klare væske dekan-10 teres fra det resulterende gummiagtige produkt. Omkrystal- lisation af den resterende gummi fra' vandig éthanol giver 18,8 g (71% udbytte) af en analytisk ren ethoxy-ester, smp. 82-84°C.
15 Eksempel 11 3-Methoxy-4-phenyl-4H-furo[3,2-b]indol-2-carboxylsyre
En suspension af 13,5 g (0,042 mol) 3-methoxy-4-phenyl--4H-furo [3,2-b] indol-2-car]aoxylsyremethylester i 75 ml mèthanol behandles med 70,6 ml 1,0 N vandigt natrium-20 hydroxid. Blandingen omr0res ved tilbagesvaling i 17 timer og sættes derefter til 1,4 liter vand. Det uopl0selige materiale frafiltreres, sættes til 1,0 liter vand og syrnes med eddikesyre, medens det afk0les i et isbad. Det râ syreprodukt udvindes ved filtrering. Det oprindelige 25 filtrat fra reaktionsblandingen og 1,4 liter vand afk0les ogsâ i is og syrnes med eddikesyre. Det opnâede râpro-dukt frafiltreres og kcmbineres : med det tidligere udbytte.
De kombinerede râprodukter omr0res i 400 ml vand, frafiltreres og omkrystalliseres fra mèthanol. Der opnâs 5,8 g 30 (45% udbytte) af en analytisk ren syre, smp. 154-155°C.
35
O
DK 157025 B
18
Eksempel 12 3-Methoxy-4-phenyl-N-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-furo[3,2 —b]indol--2-carboxamid
Fremstillet ved fremgangsmâden beskrevet i eksempel 5 5 ud fra 6,1 g (0,020 mol) 3-methoxy-4-phenyl-4H-furo[3,2-b]-indol-2-carboxylsyre. Omkrystallisation af râproduktet fra Ν,Ν-dimethylformamid/vand giver 4,4 g (59% udbytte) ana-lytisk rent tetrazolamid, smp. 270°C (s0nderdeling).
10 Eksempel 13 3-Methoxy-4-methyl-4H-furo[3,2-b]indol-2-carboxylsyre
Fremstillet ved fremgangsmâden beskrevet i eksempel 4 ud fra 35,8 g (0,13 mol) 3-methoxy-4-methyl-4H-furo[3,2-b]- indol-2-carboxylsyreethylester. Det opnâede râsyreprodukt 15 er 23 g (72% udbytte). En pr0ve, der omkrystalliseres fra Ν,Ν-dimethylformamid/vand, er analytisk ren, smp.
141°C (s0nderdeling).
Eksempel 14 20 3-Methoxy-4-methyl-N-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-furo[3,2-b]-indol-2-carboxamid
En blanding af 1,9 g (0,0078 mol) 3-methoxy-4-methyl--4H-furo[3,2-b]indol-2-carboxylsyre og 1,4 g (0,0086 mol) l^'-carbonyldiimidazol i 20 ml N,N-dimethylformamid 25 omr0res og opvarmes pâ et dampbad i 20 minutter. Blan- dingen afk01es, 0,85 g (0,0083 mol) 5-aminotetrazolmono- hydrat tilsættes, og opvarmning fortsætter i yderligere 20 minutter. Efter k01ing udfældes tetrazolaminproduktet, og faststoffet frafiltreres og vaskes med vand. Omkrystal-30 lisation fra Ν,Ν-dimethylformamid/vand giver 1,1 g (38% udbytte) af produktet, smp. 235°C (s0nderdeling).
En yderligere omkrystàllisation pâ samme mâde, som nævnt ovenfor, giver en analytisk ren pr0ve (samme smp.) som et kompleks indeholdende 1,0 mol N,N-dimethylformamid.
35
O
DK 157025 B
19
Eksempel 15- 3-Methoxy-4-methyl-4H-furo[3,2-b]indol-2-carboxylsyre-ethylester.
Fremstillet ved fremgangsmâden beskrevet i eksempel 3 5 ud fra 47 g (0,18 mol) 3-hydroxy-4-methyl-4H-furo[3,2-b] -indol-2-carboxylsyreethylester. Omkrystallisation af râ-produktet fra vandig éthanol giver 42,2 g (85% udbytte) af methoxyesterproduktet, smp. 90-92°c. En yderligere omkrystallisation pâ samme mâde, som nævnt ovenfor, 10 giver en analytisk ren pr0ve, smp. 93-95°C.
Eksempel 16 3-Hydroxy-4-methyl-4H-furo[3,2-b]indol-2-carboxylsyre-ethylester 15 En suspension af 10,8 g (0,096 mol) kalium-tert.- -butoxid i 200 ml behandles i 10bet af 15 miriutter med en opl0sning af 22,4 g (0,074 mol) 3-(2-ethoxy-2r-oxoethoxy) --l-methyl-lH-indol-2-carboxylsyreethylester i 100 ml benzen. Derefter omr0res blandingen under tilbagesvaling 20 under en nitrogenatmosfære i 18 timer. Opl0sningsmidlet fjernes under vakuum, og remanensen afk0les i is og behandles med 300 ml isvand og 200 ml chloroform. Efter syrning med eddikesyre adskilles lagene, og det vandige lag vaskes med yderligere chloroform. De kombinerede 25 organiske lag vaskes med vand, 2 gange med 5%'s vandigt natriumbicarbonat og igen med vand. Efter t0rring over vandfrit natriumsulfat inddampes det organiske lag, og remanensen omkrystalliseres fra vandig methanol. Der opnâs 8,2 g (43% udbytte) af enolesterproduktet, smp.
30 116-119°C. Flere yderligere omkrystallisationer pâ samme mâde, som nævnt ovenfor, giver en analytisk ren pr0ve, smp. 121-123°C.
35 0
DK 157025 B
20
Eksempel 17 3-(2-Ethoxy-2-oxoethoxy)-l-methyl-lH-indol-2-carboxylsyre-ethylester
Fremstillet ved fremgangsmâden beskrevet i eksempel 1 5 ud fra 3-hydroxy-l-methyl-lH-indol-2-carboxylsyreethyl- ester og ethylbromacetat. Râolieproduktet, der opnâs efter inddampning, anvendes til yderligere syntese uden yderligere rensning.
10 Eksempel 18 3-Ethoxy-7-methoxy-4-phenyl-4H-furo[3,2-b]indol-2-carb-oxylsyre
Fremstillet ved fremgangsmâden beskrevet i eksempel 4 ud fra 4,9 g (0,013 mol) 3-ethoxy-7-methoxy-4-phenyl-4H-15 -furo[3,2-b]indol-2-carboxylsyremethylester. Det opnâede râsyreprodukt er 4,0 g (85% udbytte). En pr0ve, der om-krystalliseres fra 2-methoxyethanol^ er analytisk ren, smp. 166-167°C.
20 Eksempel 19 3-Ethoxy-7-methoxy-4-phenyl-N-(lH-tetrazol-5-yl)-4H- -furo[3,2-b]indol-2-carboxamid
Fremstillet ved fremgangsmâden beskrevet i eksempel 5 ud fra 3,0 g (0,085 mol) 3-ethoxy-7-methoxy-4-phenyl- 25 -4H-furo[3,2-b]indol-2-carboxylsyre. Omkrystallisation af râproduktet fra Ν,Ν-dimethylformamid/vand giver 2,3 g (64% udbytte) af tetrazolamidet af analytisk renhed som et kompleks indeholdende 1,0 mol N,N-dimethylformamid^ smp. 243-247°C.
30 35
O
DK 157025 B
21
Eksempel 20 3-Methoxy-4-methyl-4H-furo[3,2-bJ indol-2-carboxamid
En kolbe forsynet med en Dewar-kondensator inde- holdende t0ris/acetone afk0les i et t0rîs-acetone-bad 5 og f y Ides med 350 ml vandfrl . aimoniak. Der tilsættes nogle fâ krystaller af en Jhydratiseret ferrinitratkataly- ' sator, og afk0lingsbadet fjernes. Lithiumamid udvikles ved tilsætning i 10bet af 1 time af 1,78 g (0,26 mol) frisk skâret lithiummetalbând. Efter tilsætning af 65 ml 10 koldt tetrahydrofuran tilsættes en opl0sning af 16,5 g (0,060 mol) 3-methoxy-4-methyl-4H-furo[3,2-b]indol-2- -carboxylsyreethylester i 75 ml tetrahydrofuran i 10bet af 30 minutter. Dewar-kondensatoren fjernes, og blan- dingen omr0res i 16 timer, medens den overskydende 15 mængde ammoniak 'afdamper, Den samlede reaktionsblan-ding sættes til 600 g is/vand, og det râ amidprodukt filtreres og vaskes med vand. Omkrystallisation fra vandig éthanol giver 11,7 g (79% udbytte) · slut- produkt, smp. 174-177°C. En yderligere omkrystallisation 20 pâ samme mâde, som nævnt ovenfor, giver en analytisk ren pr0ve, smp. 179-182°C.
Eksempel 21 3-Methoxy-4-methyl-4H-furo[3,2-b]indol-2-carbonitril 25
En blanding af 11,7 g (0,048 mol) 3-methoxy-4-methyl- -4H-furo[3,2-b]indol-2-carboxamid, 11,7 ml (11,5 g, 0,15 mol) pyridin og 14,0 g (0,073 mol) p-toluensulfonyl- chlorid i 70 ml Ν,Ν-dimethylformamid opvarmes pâ et damp- bad under nitrogenatmosfære i 4 timer. Blandingen afkples 30 og sættes til 500 g is/vand, og det râ nitrilprodukt fra-= filtreres og vaskes med vand. Omkrystallisation fra éthanol giver 9,5 g (88% udbytte) af det analytisk rene nitril, smp. 144-146°C.
35
O
DK 157025 B
22
Eksempel 22 3-Methoxy-4-methyl-2-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-furo[3,2-b]indol '
En blanding af 11,3 g (0,050 mol) 3-methoxy-4-methyl--4H-furo[3,2-b]indol-2-carbonitril, 10,0 g (0,15 mol) 5 natriumazid og 8,5 g (0,16 mol) ammoniumchlorid i 225 ml Ν,Ν-dimethylformamid opvarmes pâ et dampbad under nitro-genatmosfære i 90 timer. Blandingen afk01es, sættes til 1500 g is/vand og holdes ved 0-5°C, medens den syrnes med 6 N saltsyre (der udvikles azoimid). Det râ 10 tetrazolprodukt frafiltreres og vaskes · med vand. Omkrystal-lisation fra 2-methoxyethanol/vand giver 7,5 g (56% udbytte) af produktet. Flere yderligere omkrystallisationer fra acetone/vand giver en analytisk ren pr0ve indeholdende 0,25 mol hydratvand, smp 173°c (s0nderdeling).
15
Eksempel 23 3.7- Dimethoxy-4-phenyl-4H-furo[3,2-b]indol-2-carboxamid Fremstillet ved fremgangsmâden beskrevet i eksempel 20 ud fra 19,5 g (0,056 mol) 3,7-dimethoxy-4-phenyl-4H-20 -furo[3,2-b]indol-2-carbosylsyremethylester. Omkrystal- lisation af râproduktet fra vandig éthanol giver 13,4 g (72% udbytte) amid, smp. 210-212°c. En yderligere omkry-stallisation, som nævnt ovenfor, giver en analytisk ren pr0ve, smp. 210-211°C.
25
Eksempel 24 3.7- Dimethoxy-4-phenyl-4H-furo[3,2-b]indol-2-carbonitril Fremstillet ved fremgangsmâden beskrevet i eksempel 21 ud fra 12,5 g (0,037 mol) 3,7-dimethoxy-4-phenyl-4H-30 -furo[3,2-b]indol-2-carboxamid. Omkrystallisation af râproduktet fra éthanol giver 8,6 g (73% udbytte) nitril, smp. 137-139°C. En yderligere omkrystallisation, som nævnt ovenfor, giver en analytisk ren pr0ve med iden- tisk smp.
35 23
O
DK 157025 B
Eksempel 25 3,7-Dimethoxy-4-phenyl-2-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-furo[3,2-b]-indol
Fremstillet ved fremgangsmâden beskrevet i eksempel 22 5 ud fra 7,2 g (0,023 mol) 3,7-dimethoxy-4-phenyl-4H-furo-[3,2-b)indol-2-carbonitril, bortset fra at opvarmnings-tiden reduceres til 19 timer. Efter vaskning med vand omkrystalliseres det râ tetrazolprodukt fra 2-methoxy-ethanol/vand og derefter fra acetone/vand til opnâelse 10 af 3,3 g (40% udbytte) produkt, smp. 189-191°C. En yder-ligere omkrystallisation fra acetone/vand giver en ana-lytisk ren pr0ve indeholdende 0,5 mol hydratvand, smp. 191-192°C.
15 Eksempel 26 1,2-Dihydro-6-methoxy-l-phenyl-4H-3,l-benzoxazin-4-on
En blanding af 15,0 g (0,062 mol) 5-methoxy-2-(phenyl-amino)-benzoesyre og 75 ml af en 37%’s vandig formaldehyd-opl0sning i 75 ml éthanol opvarmes pâ et dampbad i 75-20 minutter. Blandingen afk01es og sættes til 400 g is/vand.
Det râ oxazinprodukt frafiltreres, omr0rés i 75 ml 5%'s vandigt natriumbicarbonat og refiltreres til opnâelse af 13,0 g (83% udbytte) af produktet, smp. 99,5-101°C.
En pr0ve, der er omkrystalliseres fra hexan, er analy-25 tisk ren, smp. 100-102°C.
Eksempel 27 ’ 2-[(Cyanomethyl)-phenylamino]-5-methoxy-benzoesyre
Til en opl0sning af 268 g (4,1 mol) kaliumcyanid i 30 1,6 liter vand sættes 1021 g (4,0 mol) l,2-dihydro-6- -methoxy-l-phenyl-4H-3,l-benzaxazin-4-on ved en sâdan hastîghed, at reaktionstemperaturen er 35-40°C. Den resulterende opl0sning omr0res og holdes ved 35'-40°C i 2 timer og sættes derefter drâbevist til en opl0s-35 ning af 8,0 liter isvand og 800 ml eddikesyre. Det re- 24
O
DK 157025 B
sulterende suspenderede faststof frafiltreres og vaskes med vand til opnâelse af 1084 g (96% udbytte) af det râ nitril, smp. 122-130°C. Dette materiale anvendes til yderligere syntese uden yderligere rensning.
5
Eksempel 28 2-[(Carboxymethyl)-phenylamino]-5-methoxy-benzoesyre
Til en opl0sning af 3,4 liter 25%'s vandigt natrium-hydroxid, der omr0res ved tilbagesvaling, sættes 1936 g 10 (6,86 mol) 2-[(cyanomethyl)-phenylamino-5-methoxy-benzoe- syre portionsvist i 10bet af 1 time. Efter tilsætning af 1,0 liter vand omr0res den resulterende opl0sning under tilbagesvaling i yderligere 1 time. Opl0sningen afk0les, sættes til 18 kg is/vand og behandles med eddike-15 syre, indtil pH-værdien er 7. Blandingen filtreresjog fil-tratet afk01es i is og g0res stærkt surt med koncentreret saltsyre. Det resulterende faststof frafiltreres og vaskes med vand til opnâelse af 1612 g (78% udbytte) af et rât disyreprodukt,. smp. 158-161°C. Dette materiale omdan- 20 nés til diesteren uden yderligere rensning.
Eksempel 29 5-Methoxy-2-[(2-methoxy-2-oxoethyl)-phenylamino]-benzoe-25 syremethylester
En blanding af 113 g (0,40 mol) 2-[(carboxymethyl)- -phenylamino]-5-methoxy-benzoesyre i 800 ml N,N-dimethyl- formamid behandles med 128 g (0,80 mol) 25%'s natrium- hydroxid. Efter omr0ring ved stuetemperatur i 30 minutter tilsættes 156 g (1,10 mol) iodmethan. Blandingen omr0res uden ydre opvarmning i 3 timer og opvarmes derefter til 50-55°c i 30 minutter. Reaktionsblandingen sættes til 1 kg is/vand, og produktet ekstraheres ved vaskning adskil- lige gange med dichlormethan. De kombinerede organiske lag __ tilbagevaskes med en mættet natriumcarbonatopl0sning, 35
O
DK 157025 B
25 derefter med vand og t0rres over vandfrit natriumsulfat. Inddampning af det organiske lag giver 106 g (80% udbytte) af râdiesteren soin en olie, der anvendes til yderligere syntese. En pr0ve af olien, som er krystalliseret fra 5 methanol, giver slutproduktet som et faststof af ana- lytisk renhed, smp. 85-87°C.
Eksempel 30 3-Hydroxy-5-methxoy-l-phenyl-lH-indol-2-carboxylsyre-10 methylester
En blanding af 1,7 kg (5,2 mol) 5-methoxy-2-[(2-methoxy--2-oxoethyl)-phenylamino]-benzoesyremethylester og 303 g (5,6 mol) natriummethoxid i 10,0 liter vandfrit methanol omr0res under tilbagasvaling i 90 minutter. Blandingen 15 afk01es til 20°C, filtreres og behandles med 336 g (320 ml, 5,6 mol) iseddike. Blandingen afk01es i is, og det udfældede râprodukt frafiltreres og vaskes med kold methanol efterfulgt af hexan. Der opnâs 1267 g (82% udbytte) af indolproduktet af analytisk renhed, smp. 114-116°C.
20
Eksempel 31 < 3-Methoxy-4-phenyl-4H-furo[3,2-b]indol-2-carboxamid
Fremstillet ved fremgangsmâden beskrevet i eksempel 20 ud fra 23,3 g (0,073 mol) 3-methoxy-4-phenyl’-4H>-furo-25 [3,2-b]indol-2-carboxylsyremethylester. Omkrystallisation af râproduktet fra absolut éthanol giver 13,7 g (61% udbytte) af et analytisk rent amid indeholdende 0,20 mol hydrat-vand, smp. 207-208°C.
30 35
O
DK 157025 B
26
Eksempel 32 3-Methoxy-4-phenyl-4H-furo[3,2-bj indol-2-carbonitril
Fremstillet ved fremgangsmâden beskrevet i eksempel 21 ud fra 13/4 g (0,044 mol) 3-methoxy-4-phenyl-4H-furo-5 [3,2-b]indol-2-carboxamid. Omkrystallisation af râpro- duktet fra ethanol/N,N-dimethylformamid giver 10,3 g (82% udbytte) af et analytisk rent nitril, smp. 182-184°C.
Eksempel 33 10 3-Methoxy-4-phenyl-2-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-furo[3,2-b]- indol
Fremstillet ved fremgangsmâden beskrevet i eksempel 25 ud fra 8,9 g (0,031 mol) 3-methoxy-4-phenyl-4H-furo[3,2-b]-indol-2-carbonitril. Râproduktet orakrystalliseres fra 15 dichlormethan/methanol/hexan til opnâelse af 3,0 g (29% udbytte) analytisk rent tetrazol, smp. 212°C (s0nderdeling).
Eksempel 34 20 3-Ethoxy-4-phenyl-4H-furo[3,2-b]indol-2-carboxylsyre
En suspension af 12,0 g (0,036 mol) 3-ethoxy-4-phenyl--4H-furo[3,2-b]-indol-2-carboxylsyremethylester i 100 ml methanol behandles med 60 ml 1,0 N vandigt natriumhydroxid.. Efter omr0ring ved tilbagesvaling i 20 timer sættes den 25 afk01ede blanding til 1,2 kg is/vand, og blandingen syrnes med eddikesyre. Râproduktet frafiltreres, omr0res i 600 ml vand og genfiltreres. Omkrystallisation fra éthanol giver 5,1 g analytisk ren syre indeholdende 0,35 mol hydratvand, smp. 146-147°C. Yderligere 1,8 g produkt 30 opnâs fra omkrystallisationsfiltratet til et samlet udbytte pâ 6,9 g (59% udbytte).
35
O
DK 157025 B
27
Eksempel 35 3-Ethoxy-4-phenyl-N-(lH-tetrazol-5-yl·)-4H-furo[3,2-b]-indol-2-carboxamid
Fremstillet ved fremgangsmâden beskrevet i eksempel 5 5 ud fra 4,7 g (0,015 mol) 3-ethoxy-4-phenyl-4H-furo[3,2-b]-indol-2-carboxylsyre. Omkrystallisation af râproduktet fra Ν,Ν-dimethylformamid giver 3,4 g (50% udbytte) tetrazol-amid af analytisk renhed som et kompleks indeholdende 1,0 mol Ν,Ν-dimethylformamid, smp. 244-247°C.
10
Eksempel 36 3-Ethoxy-4-phenyl-4H-furo[3,2-b]indol-2-carboxamid
Fremstillet ved fremgangsmâden beskrevet i eksempel 20 ud fra 8,5 g (0,025 mol) 3-ethoxy-4-phenyl-4H-furo[3,2-b]-15 indol-2-carboxylsyremethylester. Efter vaskning med vand og t0rring er det râ amidprodukt 7,5 g (92% udbytte).
Dette materiale omdannes til nitril uden yderligere rensning. En portion af det râ amid omkrystalliseret fra éthanol giver en analytisk ren pr0ve, smp. 187-188°C.
20
Eksempel 37 3-Ethoxy-4-phenyl-4H-furo[3,2-b]indol-2-carbonitril
Fremstillet ved fremgangsmâden beskrevet i eksempel 21 ud fra 6,5 g (0,020 mol) 3-ethoxy-4-phenyl-4H-furo[3,2-b]-25 indol-2-carboxamid. Efter vaskning med vand og t0rring omdannes 5,5 g (90% udbytte) râprodukt til det tilsva-rende tetrazol uden yderligere rensning. En portion af det râ nitril omkrystalliseret fra methanol giver en analytisk ren pr0ve, smp. 121-122°c.
30 35
O
DK 157025 B
28
Eksempel 38 3-Ethoxy-4-phenyl-2-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-furo[3,2-b]-indol Fremstillet ved fremgangsmâden beskrevet i eksempel 22 ud fra 5,3 g (0,018 mol) 3-ethoxy-4-phenyl-4H-furo[3,2-b]-5 indol-2-carbonitril. Râproduktet chromatograferes over silicagel til fjernelse af uomsat nitril. En pr0ve om-krystalliseret fra éthanol er analytisk ren, smp. 189-192°c.
Eksempel 39 10 3,7-Dimethoxy-4-phenyl-4H-furo[3,2-b]indol-2-carboxylsyre- -tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalt
En suspension af 0,67 g (0,0020 mol) 3,7-dimethoxy--4-phenyl-4H-furo[3,2-b]indol-2-carboxylsyre i 100 ml varmt methanol behandles med en varm opl0sning af 0,25 g 15 (0,0021 mol) tris-(hydroxymethyl)-aminomethan i 30 ml methanol. Blandingen digereres pâ et dampbad, indtil den næsten er ènfaset og filtreres derefter varm. Det afk0lede filtrat inddampes, og remanensen omkrystalli-seres fra methanol/ether til opnâelse af 0,50 g (53% 20 udbytte) af det hygroskopiske "TRIS<L-sait, smp. 151-153°C.
Eksempel 40 3,7-Dimethoxy-4-phenyl-N-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-furo[3,2-b]-indol-2-carboxamid-natriumsalt 25 En suspension af 11,0 g (0,027 mol) 3,7-dimethoxy- -4-phenyl-N-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-furo[3,2-b]indol-2--carboxamid i 300 ml varmt methanol behandles med (en varm opl0sning af 28,0 ml (0,028 mol) 1,0 N vandigt natriumhydroxid. Blandingen digereres pâ et dampbad og 30 filtreres varm. Afk01ing giver et bundfald, som frafiltreres og vaskes flere gange med kold acetone. Der opnâs 5,2 g (45% udbytte) carboxamido-tetrazol-natriumsalt, smp. 268°C (s0nderdeling).
35
O
DK 157025 B
29
Eksempel 41 3.7- Dimethoxy-4-phenyl-N-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-furo[3,2-b]-indol-2-carboxamid, L-(+)-argininsalt
Fremstillet ved fremgangsmâden beskrevet i eksempel 40 5 ud fra 11,0 g (0,027 mol) 3,7-dimethoxy-4-phenyl-N-(lH- -tetrazol-5-yl)-4H-furo[3,2-b]indol-2-carboxamid i 500 ml methanol og en opl0sning af 5,1 g (0,029 mol) L-(+)~ -arginin i 15 ml varmt vand. Der opnâs 6,8 g (42% udbytte) af det hygroskopiske argininsalt, smp. 170°C (s0nder-10 deling).
Eksempel 42 3-Ethoxy-7-methoxy-4-phenyl-N-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-furo-[3,2-h]indol-2-carboxamid, L-(+)-argininsalt 15 Fremstillet ved fremgangsmâden beskrevet i eksempel 39 ud fra 3,0 g (0,0072 mol) 3-ethoxy-7-methoxy-4-phenyl-N--(lH-tetrazol-5-yl)-4H-furo[3,2-b]indol-2-carboxamid i 350 ml methanol og en opl0sning af 1,4 g (0,0080 mol) L-(+)-arginin i 3,0 ml vand. Omkrystallisation af en 20 pr0ve af remanensen fra methanol/acetone giver det hygroskopiske argininsalt, smp. 155°C (s0nderdeling).
Eksempel 43 3.7- Dimethoxy-4-phenyl-N-(lH-tetrazol-5-yl)-4H-furo[3,2-b]- 25 indol-2-carboxamid, piperidinsalt
Fremstillet ved fremgangsmâden beskrevet i eksempel 39 ud fra 2,54 g (0,0063 mol) 3,7-dimethoxy-4-phenyl-N--(lH-tetrazol-5-yl)-4H-furo[3,2-b]indol-2-carboxamid i 200 ml methanol og 3,0 ml (2,58 g, 0,030 mol) tilsat 30 piperidin. Omkrystallisation af remanensen fra methanol/ acetone giver 1,75 g (55% udbytte) af det hygroskopiske piperidinsalt, smp. 161-164°C.
35
O
DK 157025 B
30
Eksempel 44 3,7-Dimethoxy-4-phenyl-N- (lH-tetrazol-5-yl) -4H-furo [3,2-b] -indol-2-carboxamid, hemi-1,2-ethandiaminsalt
Fremstillet ved fremgangsmâden beskrevet i eksempel 39 5 ud fra 3,0 g (0,0074 mol) 3,7-dimethoxy-4-phenyl-N-(1H--tetrazol-5-yl)-4H-furo[3,2-b]indol-2-carboxamid i 200 ml methanol og 0,6 ml (0,54 g, 0,0090 mol) tilsat 1,2-ethan-diamin, Omkrystallisation af remanensen fra methanol/ ether giver 1,8 g (56% udbytte) af det hygroskopiske 10 hemi-1,2-ethandiaminsalt, smp. 150°C (s0nderdeling).
15 20 25 30 35

Claims (3)

15 R3 er COOA, hvori A er H, alkyl med 1-6 carbonatomer, eller en farmaceutisk acceptabel métal- eller aminkation, xN- N 0 îj II eller II
20 N-N eller farmaceutisk acceptable salte deraf, med det forbehold at R3 ikke er COOA, nâr R = H, og Rx = R2 25 = CH3, kendetegnet ved, at den bestâr af folgende trin a) alkylering af en forbindelse med strukturformlen /0^C°°R4 30 ΙίΤί T (IV) k0H Ri til fremstilling af en forbindelse med strukturformlen (V) 35 DK 157025 B S^y- ^ 0 ^000¾
5 R R1 hvori Rr R-l og R2 er som defineret ovenfor, og R4 er en C1-6-alkylgruppe, og 10 b) om 0nsket hydrolyse af esterfunktionen i forbin- delse (V) til fremstilling af den tilsvarende carboxylsyre og/eller c) om 0nsket omdannelse af carboxylsyren eller esteren til den tilsvarende lH-tetrazol-5-yl-forbindelse eller N- 15 -(lH-tetrazol-5-yl)-carboxamid og/eller d) om 0nsket omdannelse af forbindelsen med struktur-formlen (I) til et farmaceutisk acceptabelt sait.
DK169783A 1982-04-19 1983-04-18 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4h-furo(3,2-b)indoler eller farmaceutisk acceptable salte deraf DK157025C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36944882A 1982-04-19 1982-04-19
US36944882 1982-04-19
US06/456,121 US4503236A (en) 1982-04-19 1983-01-10 Antiallergic 4Hfuro[3,2-b]indoles
US45612183 1983-01-10

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK169783D0 DK169783D0 (da) 1983-04-18
DK169783A DK169783A (da) 1983-10-20
DK157025B true DK157025B (da) 1989-10-30
DK157025C DK157025C (da) 1990-03-26

Family

ID=27004584

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK169783A DK157025C (da) 1982-04-19 1983-04-18 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4h-furo(3,2-b)indoler eller farmaceutisk acceptable salte deraf

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4503236A (da)
EP (1) EP0092380B1 (da)
KR (1) KR870000933B1 (da)
AR (1) AR240457A1 (da)
AU (1) AU556487B2 (da)
CA (1) CA1194880A (da)
DE (1) DE3375396D1 (da)
DK (1) DK157025C (da)
ES (1) ES8406486A1 (da)
FI (1) FI77246C (da)
GR (1) GR78343B (da)
HU (1) HU191209B (da)
IE (1) IE54834B1 (da)
IL (1) IL68192A (da)
NO (1) NO159600C (da)
NZ (1) NZ203908A (da)
PH (1) PH18914A (da)
PT (1) PT76570B (da)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4596814A (en) * 1983-01-10 1986-06-24 Warner-Lambert Company Tetrazolyl- and carboxamidotetrazolyl-substituted 4H-furo[3,2-b] indoles and anti-allergic use thereof
US4748183A (en) * 1986-06-13 1988-05-31 Warner-Lambert Company N-1H-tetrazol-5-yl-2-thiophene carboxamides, N-1H-tetrazol-5-yl-2-pyrrole carboxamides, N-1H-tetrazol-5-yl-2-furan carboxamides, and anti-allergic and anti-inflammatory use thereof
JPH04217684A (ja) * 1990-05-30 1992-08-07 Shionogi & Co Ltd アルド−ス還元酵素阻害物質
GB9110625D0 (en) * 1991-05-16 1991-07-03 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1296469A (da) * 1970-02-05 1972-11-15
US4028383A (en) * 1975-09-08 1977-06-07 Warner-Lambert Company Indolopyrones having antiallergic activity
DE2837236A1 (de) * 1977-09-30 1979-04-05 Warner Lambert Co Indolopyrone und ihre verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
DK157025C (da) 1990-03-26
GR78343B (da) 1984-09-26
IE54834B1 (en) 1990-02-28
FI831272L (fi) 1983-10-20
KR870000933B1 (ko) 1987-05-11
NO159600C (no) 1989-01-18
IL68192A0 (en) 1983-06-15
FI831272A0 (fi) 1983-04-15
EP0092380A3 (en) 1984-05-30
FI77246B (fi) 1988-10-31
NZ203908A (en) 1985-12-13
NO831364L (no) 1983-10-20
AR240457A1 (es) 1990-03-30
EP0092380B1 (en) 1988-01-20
US4503236A (en) 1985-03-05
PT76570B (pt) 1985-12-10
DK169783A (da) 1983-10-20
DE3375396D1 (en) 1988-02-25
AU1351183A (en) 1983-10-27
PT76570A (en) 1983-05-01
CA1194880A (en) 1985-10-08
NO159600B (no) 1988-10-10
PH18914A (en) 1985-11-06
KR840004432A (ko) 1984-10-15
EP0092380A2 (en) 1983-10-26
HU191209B (en) 1987-01-28
ES521563A0 (es) 1984-07-01
IE830612L (en) 1983-10-19
IL68192A (en) 1985-11-29
FI77246C (fi) 1989-02-10
AU556487B2 (en) 1986-11-06
DK169783D0 (da) 1983-04-18
ES8406486A1 (es) 1984-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69937307T2 (de) Imidazol verbindungen und ihre medizinische verwendung
HU198030B (en) Process for production of derivatives of benzotiasole and benzotiophen and medical preparatives containing these compounds as active substance
JP3095413B2 (ja) ベンゾオキサ縮合環化合物
CA2104883A1 (fr) Derives d&#39;acide thienyl ou pyrrolyl carboxyliques, leur preparation et medicaments les contenant
RU2109743C1 (ru) Производные галантамина и фармацевтическая композиция
US4032534A (en) Certain 2-(2-thioethyl)thiazolidine-4-carboxylic acids
SU1327787A3 (ru) Способ получени цис,эндо-2-азабицикло-/3,3,0/-октан-3-карбоновых кислот или их кислотно-аддитивных солей
Unangst et al. Acidic furo [3, 2-b] indoles. A new series of potent antiallergy agents
JPS59176284A (ja) ８−アルコキシ−６，７−ジヒドロ−５−メチル−９−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸
US4390541A (en) Quinolone derivatives and their use in a method of controlling an immediate hypersensitivity disease
DK157025B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4h-furo(3,2-b)indoler eller farmaceutisk acceptable salte deraf
JPS5845423B2 (ja) 新規アミノプロパノ−ル・誘導体の製法
US4261996A (en) Pyrazolo[5,1-b]quinazolin-9-(4H)-ones and anti-allergic pharmaceutical compositions containing them
JPH0692385B2 (ja) 新規なチオフェン誘導体
US5523310A (en) 1,2,3-triazole derivatives
CA1110249A (en) Indolopyrones having antiallergic activity
JP3015702B2 (ja) イミダゾール誘導体及びそれらの薬剤として許容される酸付加塩及びその製造法並びにそれらを有効成分とする抗潰瘍剤
DK169948B1 (da) Mellemprodukter til brug ved fremstilling af pyrimido[4,5-g]quinolin-derivater eller salte deraf
US4596814A (en) Tetrazolyl- and carboxamidotetrazolyl-substituted 4H-furo[3,2-b] indoles and anti-allergic use thereof
GB1565021A (en) Pharmaceutical compositions containing alkylamine deratives
NO137997B (no) Analogifremgangsm}te til fremstilling av nye terapeutiske aktive sulfobenzosyreimidosubstituerte laktamer
JPH0412275B2 (da)
PT643045E (pt) Derivados de quinoleina como antagonistas de leucotrienos
JP4452969B2 (ja) インドール化合物、その製造方法および用途
AU623018B2 (en) Novel cyclic anthranilic acid acetic acid derivatives and process for the preparation

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed
PUP Patent expired