KR870000933B1

KR870000933B1 - 항 알레르기성 4H-퓨로[3,2-b] 인돌류의 제조 방법

Info

Publication number: KR870000933B1
Application number: KR1019830001595A
Authority: KR
Inventors: 씨. 어낭스트 포울
Original assignee: 워너-램버트 컴페니; 제리 에이. 웨이스바크
Priority date: 1982-04-19
Filing date: 1983-04-15
Publication date: 1987-05-11
Also published as: IE830612L; EP0092380A2; CA1194880A; AU556487B2; PH18914A; DK157025C; NO159600C; US4503236A; FI831272A0; ES521563A0; PT76570A; DK169783A; DK157025B; DK169783D0; KR840004432A; NO831364L; IL68192A; FI77246C; EP0092380A3; EP0092380B1

Abstract

내용 없음.

Description

항 알레르기성 4H-퓨로[3, 2-b] 인돌류의 제조 방법

본 발명은 알레르기 화학분야에서 신규인 다음 구조식(1)을 가지는 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.

식중,

R 은 H, 1-6개의 탄소원자를 함유하는 알킬, 1-6개의 탄소원자를 함유하는 알콕시, 할로겐 또는 니트로 ;

R₁은 1-6개의 탄소원자를 함유하는 알킬, 페닐 또는 벤질 ;

R₂는 1-6개의 탄소원자를 함유하는 알킬 ;

R₃는 COOA(식중 A는 H, 1-6개의 탄소원자를 가지는 알킬, 또는 약학적으로 허용되는 금속이나 양이온이다),

단, R=H이고 R₁=R₂=CH₃인 경우에는 R₃는 COOA가 아니다.

본 발명에 의해 제조되는 첫번째 화합물은 3-에톡시-4-페닐-4H-퓨로 [3, 2-b]인돌-2-카르복실산 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.

본 발명에 의해 제조되는 두번째 화합물은 3, 7-디메톡시-4-페닐-4H-퓨로 [3, 2-b]인돌-2-카르복실산 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.

본 발명에 의해 제조되는 세번째 화합물은 3, 7-디메톡시-4-페닐-N-(1H-테트라졸-5-일)-4H-퓨로 [3, 2-b]인돌-2-카르복사이드 및 그의 약학적으로 허용되는 염이다.

본 발명에 의해 제조되는 네번째 화합물은 3-메톡시-4-페닐-N-(1H-테트라졸-5-일)-4H-퓨로 [3, 2-b]인돌 및 그의 약학적으로 허용되는 염이다.

본 발명에 의해 제조되는 다섯번째 화합물은 3-메톡시-4-페닐-2-(1H-테트라졸-5-일)-4H-퓨로 [3, 2-b]인돌-2-카르복사이드 및 그의 약학적으로 허용되는 염이다.

본 발명에 의해 제조되는 여섯번째 화합물은 3-에톡시-4-페닐-2-(1H-테트라졸-5-일)-4H-퓨로 [3, 2-b]인돌 및 그의 약학적으로 허용되는 염이다.

본 발명에 의해 제조되는 일곱번째 화합물은 3-메톡시-4-페닐-4H-퓨로 [3, 2-b]인돌-2-카르복실산 및 그의 약학적으로 허용되는 염이다.

본 발명에 의해 제조되는 여덟번째 화합물은 3-메톡시-4-페닐-N-(1H-테트라졸-5-일)-4H-퓨로 [3, 2-b]인돌-2-카르복사미드 및 그의 약학적으로 허용되는 염이다.

본 발명에 의해 제조되는 아홉번째 화합물은 3-메톡시-4-페닐-N-(1H-테트라졸-5-일)-4H-퓨로 [3, 2-b]인돌-2-카르복사미드 및 그의 약학적으로 허용되는 염이다.

본 발명에 의해 제조되는 열번째 화합물은 3-에톡시-7-메톡시-4-페닐-4H -퓨로 [3, 2-b]-인돌-2-카르복실산 및 그의 약학적으로 허용되는 염이다.

본 발명에 의해 제조되는 열한번째 화합물은 3-에톡시-7-메톡시-4-페닐-N-(1H-테트라졸-5-일)-4H-퓨로 [3, 2-b]인돌-2-카르복사이드 및 그의 약학적으로 허용되는 염이다.

본 발명에 의해 제조되는 열두번째 화합물은 3-메톡시-4-메틸-2-(1H-테트라졸-5-일)-4H-퓨로 [3, 2-b]인돌 및 그의 약학적으로 허용되는 염이다.

본 발명에 의해 제조되는 열세번째 화합물은 3, 7-디메톡시-4-페닐-2-(1H -테트라졸-5-일)-4H-퓨로 [3, 2-b]인돌 및 그의 약학적으로 허용되는 염이다.

본 발명은 다음의 공정으로 구성된 구조식(1)을 갖는 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

1) 다음 구조식 (4)을 갖는 화합물을 알킬화하여 구조식(5)를 갖는 화합물을 생성하고,

식중,

R, R₁및 R₂는 상기와 같으며, R₄는 통상적인 알킬 그룹이다.

2) 필요하면, 화합물 (5)의 에스테르 기를 가수분해하여 상응하는 카르복실산을 생성하고,

3) 또한 필요한 경우, 카르복실산 또는 에스테르를 상응하는 1H-레트라졸-5-일 화합물 또는 N-(1H-레트라졸-5-일)카르복사미드로 전환하고,

4) 경우에 따라서는, 구조식(1)을 갖는 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환한다.

본 발명은 약학적으로 허용되는 담체와 상기 구조식(1)화합물로 구성되는 조성물에 관한 것이다.

볼 발명은 상술한 약학적 조성물의 유효 작용량을 포유동물에 투여하여 알레르기 치료를 필요로하는 포유동물에 있어서의 알레르기를 치료하는 방법에 관한 것이다.

R₃가 COOH인 구조식 (1) 화합물은, 다음 반응 순서에 따라 용이하게 제조된다.

구조식 (2)을 갖는 출발물질은 공지의 공정에 의해 쉽게 제조된다. [R=H인 화합물 (2)를 기재하고 있는(Berichte) 55 1597 (1922) 참조]. 화합물(2)는, 아세톤과 같은 통상적인 용매내에서 무수 탄산 칼륨의 존재하에 메틸 보로모아세테이트와 같은 할로 아세트산의 에스테르로 처리함으로써 화합물 (3)으로 변환될 수 있다. 구조식(3)에 있는 두개의 R₄그룹은 메틸 또는 에틸과 같은 통상적인 알킬그룹을 나타내며, 그둘은 같거나 다르다.

화합물(3)은 레트라하이드로퓨란과 같은 통상적인 용매내에서 칼륨-t-부톡사이드와 같은 강염기로 처리하여 구조식(4)의 화합물을 생성한다.

화합물(4)의 하이드록실 그룹은 통상적인 방법으로 알킬화되어 화합물(5)을 생성한다. 통상적인 알킬화 과정에서는, 아세톤과 같은 통상적인 용매내에서 탄산 칼륨과 같은 염기의 존재하에 디메틸설페이트와 같은 디알킬설페이트를 사용한다.

화합물 (5)의 에스테르기는 메탄올성 수산화 나트륨과 같은 알코올성 염기 매체내에서 가수분해되어 R₃가 COOH인 일반식 (1)의 화합물을 생성한다.

인 본 발명의 화합물은, 당업자에게 공지된 방법에 따라 상응하는 산 또는 에스테르로부터 제조될 수 있다. 예를들어, 적당히 치환된 카르복실산은 염화 리오닐 또는 염화 옥살릴로 처리하여 염화물과 같은 상응하는 산 할라이드로 변환될 수 있고 암모니아로 처리하여 산 아미드로 변환될 수 있다. 이 아미드는 디메틸포름아미드내에서 피리딘 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드로 처리하여 탈수시켜 상응하는 나트릴을 생성하며, 나트륨아지드 및 염화 알루미늄으로 처리하면 상응하는 테트라졸을 얻는다. 상기에 언급된 아미드는 공지된 기술로 잘 알려진 방법에 의해 액체암모니아 내에서 리튬 아미드로 처리함으로서 상응하는 에스테르로부터 직접 제조할 수 있다.

카르복실산 또는 에스테르를 상응하는 테트라졸로 변환시키기 위한 기타 방법과 시약들은 당업자에겐 공지된 것이다.

인 본 발명의 화합물은, 5-아미노테트라졸로 처리함으로서 상기에 언급한 산할라이드와 같은 상응하는 산 할라이드로부터 제조될 수 있다. 이것대신, N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1, 2-디하이드로퀴놀론(EEDQ), 디사이클로헥실카보디이미드(DDC)또는 1,1-카보닐디이미다졸등과 같은 시약을 사용하여, 적당히 치환된 카르복실산을 직접 5-아미노테트라졸과 결합시킬 수 있다.

구조식 (1)의 본 발명 화합물은, 산성이며, 알킬아민 특히 트리에틸아민과 같은 3급 알킬아민, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄과 같은 하이드록실화된 알킬아민, 피페리딘과 같은 사이클로지방족아민, 1, 2-에탄디아민과 같은 아킬렌 디아민 및 L-(+)아르기닌과 같은 염기성 아미노산, 알칼리금속 및 알칼리 토금속 수산화물 및 알칼리 금속 탄산염 및 중탄산염, 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨 및 칼슘의 수산화물 및 리튬, 나트륨 및 칼륨의 탄산염 및 중탄산염 등의 유기 및 무기 염기와 약학적으로 허용되는 염을 형성한다. 염은 카르복실산, 테트라졸 또는 카르복사미도테트라졸을 요구된 염기와 통상적인 방법으로 반응시킴으로서 제조된다. 카르복실산 테트아졸, 카르복사미도테트라졸은, 그들 각각의 염과, 혹종의 극성용 매내에서의 용해도와 같은 물리적 성질이 차이나는데, 기타의 경우 염은 발명의 목적에 대하여 그들 각각의 산과 동일하다.

본 발명의 화합물은 다음 공정에 의해 테스트 했을때 항 알레르기 성질을 보여줬다.[슬츠-데일(Shultz-Dale)공정, Agents and Actions, 8, 171(1978) : 일주일동안 주위환경을 안정시킨후에, 기니아(Guinea)돼지들을 50%완전 프로인트의 보조약(Fre und's Adjuvant : (FA) 사용하여 염수 1ml중의 1mg의 오브알부민(OA)으로 면역 (IP)시켰다. 21일후에 동물의 머리를 강타하여 죽게한다. 기관 및 폐를 제거하고 타이로드 용액(pH 7.4)에 넣고, O₂중의 5%의 CO₂로 통기시킨다.

기관 : 결합조직과 혈관조직을 제거하고 나무로 만든 막대기를 내강(內腔)내에 삽입한다. 기관의 한끝의 말단을 핀으로 고정시킨다. 막대기를 외과용날(Surgical blad e)에 대하여 놓고 나선형으로 회전시킨다. 이렇게 나선형태로 된 것을, 각각이 기관근육의 횡방향 가늘고 긴 조각의 2개 이상 밴드(band)를 함유하는 2개를 길이방향으로 절단한다. 조직을 변환기에 부착시켜 5g의 장력으로 유지시킨다. 20mg 힘 변위/mm로 보정한 전치 증폭기(preamplifer)의 감도난 2.0mv/cm이고, 증폭기의 감도는 0.02mv/cm이다. 45분동안의 평형후, 조직의 항원에서 찰린지(challenge)를 받게된다.

폐 : 심장과 폐를 단위로서 제거하고, 폐를 수분간 자발적인 심장박동에 의해 완충물로 가득차게 한다. 폐의 말단스트립을 횡경막 엽(葉)으로부터 약 0.3cm 넓이와 3cm길이로 제거하고 변환기에 고정시킨다. 증폭기에 대해서는 0.02mv/cm이고 전치증폭기에 대해서는 0.5mv/cm의 감도, 및 1mm당 5mg 힘변위 보정상태로 예비하중은 0.3g의 장력이다.

약품 평가를 위한 테스트 계획 : 모든 조직은 각각을 동일농도의 항원으로 반복찰린지한다. 각각을 농축시킨후 조직을 세척하고 안정화시킨다. 기준선의 장력을 다음의 찰린지전에 재위치 시킨다. 폐에 대한 대조수축은 10mg의 최소치이며, 기관에 있어서는 상기 기준선이상의 40mg장력이 최소치를 발현한다.

수축이 재생가능할때 약품을 도입한다. 기준선의 약제작용을 감시한다. 1분 간격으로 잇달아 읽어 기준선 장력으로 재조정한후, 10분 뒤에 조직은 다시 항원의 찰린지를 받게된다. 최소한 15분동안 농도가 기록되고 조직을 세척하여 항원 및 약제를 제거한다. 만일 약품이 S-D 반응을 보이지 않으면 실험이 완결된 것이다 조직들은 재사용하지 않는다. 만일 반응억제가 생기면, 마지막 항원찰린지를 반복하여 조직이 항원에 반응할 수있게 한다.

위의 테스트 과정을 본발명의 대표적 화합물에 관하여 이용하여 다음 결과를 얻었다.

본 발명의 화합물은 용매화 되지 않은 형태 및 수화형태를 포함하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로 물, 에탄올과 같이 의약적으로 허용되는 용매로 용매화된 형태는, 본 발명의 목적에 대해서는 용매화되지 않은 형태와 균등하다.

본 발명에 의한 알킬그룹 및 알콕시 그룹은 약 1-6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 및 분지쇄를 포함한다. 대표적인 그러한 그룹은 메틸, 에틸, 이소프로필, 펜틸, 3-메틸펜틸, 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시 등이다.

본 발명의 화합물의 어떤것은 부제 탄소원자를 함유한다. 순수한 D이성체, 순수한 L 이성체도 역시 그의 혼합물과 함께 본 발명에 의해 고려된다. 부제 탄소원자는 알킬그룹과 같은 치환체내에 존재할 수 있다. 그러한 모든 이성체 뿐만 아니라 혼합물도 본 발명에 포함되어 질 수 있다.

본 발명의 화합물은, 광범위한 각종의 경구 및 비경구 사용형태로 제조되어 투여될 수 있다. 당업자에게 명백한 바와 같이 사용형태는 활성 성분으로서 식(1) 화합물 또는 식(1) 화합물의 상응하는 약학적으로 허용되는 염, 또는 이와같은 화합물과 (또는) 염의 혼합물을 포함할 수 있다.

본 발명에 의한 화합물로부터 제약학적 조성물을 제조하기 위해, 비활성이고, 약학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형태조제는 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 카세 및 좌약을 포함한다. 고체담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제 또는 정제 붕괴제로 작용할 수 있는 물질하나 또는 그 이상일 수 있다 ; 담체는 또한 캡슐화 물질일 수 있다. 분말에서 담체는 활성화합물과 혼합된 상태로 있는 미세한 고체물질이다. 정제에선, 활성 화합물은 적당한 분율로, 필요한 결합특성을 갖는 매체와 혼합되어 있으며, 소망하는 형상 및 크기로 압축한다. 분말과 정제는 바람직하게는 5나 10-70%의 활성성분을 함유한다. 적당한 고체담체는 탄산 마그네슘, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 당, 락토오즈, 펙틴, 덱스트린,전분, 젤라틴, 트리가칸트, 메틸 셀룰로오즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오즈, 저융점 왁스, 코코아버터 등이다. 제제(preparati on)란 말은 활성 성분이(다른 담체와 함께, 또는 다른 담체 없이)담체에 의해 둘러싸여져 담체와 함께 캡슐을 제공하는 담체로서의 캡슐화물질과 활성 화합물을 처방하는 것을 포함한다. 비슷하게, 카세도 포함된다. 정제, 분말, 카세 및 캡슐은 경구투여하기에 적당한 고체 복용량형태로 사용될 수 있다.

액상형태 제제는 용액, 현탁액 및 유탁액을 포함한다. 예컨대, 비경구적 투여를 위한 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액일 수 있다. 액상 제제는 또한 폴리에틸렌 글리콜 수용액의 용액으로 제형화될 수 있다. 경구용으로 적당한 수용액은 활성 성분을 물에 녹이고, 요구량 만큼의 적당한 착색제, 향미제, 안정제 및 농후제를 첨가함으로써 제조된다. 경구용으로 적당한 수성 현탁액은, 미세한 활성성분을 점성물질 즉 천연 또는 합성고무, 수지, 메틸 셀룰로즈, 나트륨카복시메틸셀룰로즈 및 기타 공지의 현탁액과 함께 물에 분산하는 것에 의해 제조될 수 있다.

바람직하게는, 약학적 제제는 단위 복용량 형태이다. 그러한 형태내에서, 제제는 적당한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 복용형태로 재분(再分)된다. 단위 복용량 형태는 분할된 양의 제제를 함유하는 포장된 제제, 예컨대 포장된 정제, 캠슬 및 바이알 또는 앰플 중의 분말과 같은 것이다. 단위 복용량 형태는 또한 캠슬, 카세 또는 정제 그 자체 일수 있으며, 또한 제제는 적당한 수의 포장된 형태로 된 것일 수 있다.

제제의 단위 복용량 내의 활성 성분의 양은, 특정한 적응 자 활성성분의 역가에 따라 1-100mg으로 변화 또는 조절될 수 있다.

항 알레르기제로 치료에 사용되는 본 발명의 약학적 방법에서의 화합물은, 1일에 1kg당 약 0.1-100mg의 초기 복용량으로 투여한다. 1kg당 약 0.5-25mg의 1일 복용량 범위가 적당하다. 그러나 복용량은 환자의 필요량, 치료되어야할 질병의 정도 및 사용되는 화합물에 따라 변화될 수 있다. 특정한 상황에 따른 적당한 사용량은 당업계에 공지되어 있다. 일반적으로 치료는 화합물의 최적 복용량보다 적은 소량의 복용량으로 개시한다. 그런후 복용량을 상황하에 최적의 효과가 나타날 때까지 소량씩 늘린다. 편리하게 하기위해, 전체의 1일 복용량을 필요한 만큼의 수로 나누어 투여할 수 있다.

다음의 제한없는 실시예가 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 발명자의 바람직한 방법을 설명한다.

[실시예 1]

5-메톡시-3-(2-메톡시-2-옥소에톡시)-1-페닐-1H-인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르

800ml 아세톤내의 59.5g(0.20몰)의 3-하이드록시-5-메톡시-1-페닐-1H -인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르, 32.0g(0.23몰)의 탄산 칼륨(무수물) 및, 19ml 34.7g, 0.23몰)의 메틸 브로모아세테이트의 혼합물을 24시간동안 환류하에서 교반시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 불용성 물질을 여과시킨후 새로운 아세톤으로 몇차례 씻는다. 합한 여과액을 증발시켜 오일 형태의 크루드(crude)디에스테르 생성물을 얻는다. 이 생성물은 서서히 결정화한다. 메탄올로부터 여러번 재결정화된 샘플은 분석적으로 순수한 것으로 mp 97-100℃이다.

[실시예 2]

3-하이드록시-7-메톡시-4-페닐-4H-퓨로[3,2-b]인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르

400ml의 테트라 하이드로퓨란내의 30g(0.27몰)의 칼륨터셔리-부톡사이드의 현탄액에, 67.0g(0.18몰)의 5-메톡시-3-(2-메톡시-2-옥소에톡시)-1-페닐-1 H-인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르용액을 45분간에 걸쳐 첨가하면서, 얼음내에서 교반 및 냉각한다. 첨가속도는 반응 혼합물의 온도가 ＜15℃를 유지하도록 조절한다. 혼합물은 얼음에서 다시 냉각하고, 25ml의 빙초산으로 처리하고 2.75kg의 얼음/물에 가한다.

수시간동안 교반한 후, 고체를 여과하고 1.0l의 새로운 물에서 교반하고, 다시 여과시키고,

N, N-디메틸 포름아미드/물로부터 재결정하면 mp 141-144℃의 노란색 고체인 퓨로인들 생성물을 얻는다.(49.8g, 74% 수을). 2-메톡시 에탄올/물로부터 부가적인 재결정을 하면 mp141-143℃의 분석적으로 순수한 샘플을 얻는다.

[실시예 3]

3, 7-디메톡시-4-페닐-4H-퓨로[3, 2-b]인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르

525ml의 아세톤내의 30g(0.089 몰)의 3-하이드록시-7-메톡시-4-페닐-4H-퓨로[3,2-b]인돌-2-카르복실산 메틸 에스테트, 13.4g(0.098몰)의 무수 탄산 칼륨 및 9.0ml(12.0g, 0.095몰)의 황산 디메틸 혼합물을 42시간동안 환류하에서 교반시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 불용성 물질을 새로운 아세톤으로 여러번 세척한다. 모은 여과액을 증발시키고, 잔류물을 메탄올 / 물로부터 재결정하며 mp 89-92℃의 메톡시 에스테트 생성물(25.0g, 80% 수을)을 생성한다. 부가적인 재결정을 여러번하여 mp 93-95℃의 분석적으로 순수한 샘플을 생성한다.

[실시예 4]

3, 7-디메톡시-4-페닐-4H-퓨로[3, 2-b]인돌-2-카르복실산

50%수성 에탄올 200ml내의 11.5g(0.033몰)의 3, 7-디메톡시-4-페닐-H-퓨로[3, 2-b]인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르 현탄액을 25ml의 10% 수산화나트륨 수용액으로 처리한다. 90분동안 환류에서 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고 750ml의 물과 250ml의 디클로로메탄 사이에 분배시킨다. 불용성 물질을(주로 생성물의 나트륨염)여과에 의해 제거한다. 여과층은 분리하고,유기층은 버린다. 수성층은 새로운 디클로로메탄으로 여러번 세정하고 얼음중에서 냉각시킨후, 4N염산으로 산성화한다. 크루드 침전물을 여과하고 물로 세척한다. 원래의 불용성 나트륨염은 400ml의 냉각 1N염산내에서 여러시간동안 교반하고 생성된 산을 여과시킨후 물로 세척하고, 원래의 수성층을 산성화하여 얻어진 물질과 결합시킨다. 퓨로인돌산의 크루드 수율은 9.4g(85% 수율)이다. 아세톤/물로부터 재결정화된 샘플은 mp 148℃(분해)인 분석적으로 순수한 것이다.

[실시예 5]

3, 7-디메톡시-4-페닐-N-(1H-테트라졸-5-일)-4H-퓨로[3, 2-b]인돌 -2-카르복사미드

50ml의 N, N-디메틸포름아미드중의 7.5g(0.022몰)의 3, 7-디메톡시-4-페닐-4H-퓨로[3, 2-b]인돌-2-카르복실산 및 7.5g(0.046몰)의 1,1'-카트보닐디이미다졸의 혼합물을 증기옥상에서 30분간 교반 가열한다.

혼합물을 냉각하고 2,6g(0.026몰)의 5-아미노테트라졸 모노수화물을 첨가하고, 다시 30분간 가열한다. 냉각된 반응 혼합물을 350g의 얼음/물에 첨가되고, 4N염산으로 산성화된다. 침전된 생성물을 여과하고, 물로 세척한 후 N, N-디메틸포름아미드/물 (목탄)로부터 재결정된 0.5몰의 N, N-디메틸포름아미드를 함유하는 복합물로서의 6.0g(61% 수율)의 테트라졸 아미드 생성물을 얻는다.

상술된 바와 같이 부가적으로 재결정하여 mp 231℃(분해)의 분석적으로 순수한 샘플을 얻는다.

[실시예 6]

3-에톡시-7-메톡시-4-페닐-4H-퓨로[3, 2-b]인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르

황산 디메틸 대신 황산 디에틸을 사용한다는 것을 빼고는 실시예 3에 기술된 공정에 의해 제조한다.

12.9g(0.038몰)의 3-하이드록시-7-메톡시-4-페닐-4H-퓨로[3, 2-b]인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르로부터 5.0g(36% 수율)의 에톡시 에스테르 생성물이 얻어진다. 수성 메탄올로부터 여러번 재결정하여 mp 119-120.5℃ 인 분석적으로 순수한 백색 침상 결정 생성물을 얻는다.

[실시예 7]

3-(2-메톡시-2-옥소에톡시)-1-페닐-1H-인돌-2-카르복실산 메틸 에스테트

실시예 1에 기술된 공정을 사용하여 120g(0.45 몰)의 3-하이드록시-1-페닐 -1H-인돌-2-카르복실산 메틸 에스테트로부터 제조한다.

크루드 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 mp76-80℃인 102g(67%수율)의 디에스테르를 얻는다. 부가적으로 재결정하여 mp76-77℃의 분석적으로 순수한 샘플을 생성한다.

[실시예 8]

3-하이드록시-4-페닐-4H-퓨로[3, 2-b]인돌-2-카르복실산 메틸 에스테트

실시예 2에 기술된 공정에 따라 29.0g(0.085 몰)의 3-(2-메톡시-2-옥소에톡시)-1-페닐-1H-인돌-2-카르복실산 메틸 에스테트를 사용하여 제조한다. 크루드 생성물을 에탄올로부터 재결정하여 15.9g(60% 수율)의 mp 152-154℃인 분석적으로 순수한 에놀 에스테트를 얻는다.

[실시예 9]

3-메톡시-4-페닐-4H-퓨로[3, 2-b]인돌-2-카르복실산 메틸 에스테트

실시예 3에 기술된 공정에 따라 16.0g(0.052 몰)의 3-하이드록시-4-페닐 -4H-퓨로[, 2-b]인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르로부터 제조한다. 크루드 생성물을 에탄올 수용액으로부터 재결정하여 mp 131-133℃인 13.5g(81%수율)의 분석적으로 순수한 메톡시 에스테트를 생성한다.

[실시예 10]

3-에톡시-4-페닐-3H-퓨로[3, 2-b]인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르

240ml의 디메틸 설폭사이드내의 24.3g(0.079 몰)의 3-하이드록시-4-페닐 -4H-퓨로[3, 2-b]인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르 및 10.7g(0.095 몰)의 칼륨터셔리-부특사이드의 혼합물을 교반하고 45분동안에 걸쳐 64.4g(54.7ml, 0.42몰)의 황산 디에틸로 처리한다. 24시간동안 교반한후, 혼합물을 1.5kg의 얼음/물에 첨가한다. 이렇게하여 나온 고무상의 생성물로부터, 맑은 액체의 윗물을 가만히 따른다. 잔류 고무질을 에탄을 수용액으로부터 재결정하여 mp 82-84℃인, 18.8g(71% 수율)의 분석적으로 순수한 에톡시 에스테르를 생성한다.

[실시예 11]

3-메톡시-4-페닐-4H-퓨로[3, 2-b]인돌-2-카르복실산

75ml의 메탄올내의 13.5g(0.042몰)에 3-메톡시-4-페닐-4H-퓨로[3, 2-b]인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르의 현탁액을 70.6ml의 1.0N수산화나트륨 수용액으로 처리한다. 이 혼합물을 17시간동안 환류에서 교반시키고, 1.4l의 물에 첨가한다. 불용성 물질을 여과시키고, 1.0l의 물에 첨가한후 빙욕에서 냉각시키는 동안 초산으로 산성화한다. 크루드 산생성물은 여과하여 채집한다. 반응 혼합물과 1.4l의 물로부터 생성된 원래 여과물 역시 얼음내에서 냉각되고 초산으로 산성화된다. 얻어진 크루드 생성물을 여과하고, 먼저 생성물과 합한다. 결합된 크루드 생성물은 400ml의 물에서 교반시키고, 여과시킨후 메탄올로부터 재결정시킨다. mp154-155℃인 5.8g(45%수율)의 분석적으로 순수한 산이 얻어진다.

[실시예 12]

3-메톡시-4-페닐-N-(1H-테트라졸-5-일)-4H-퓨로[3, 2-b]인돌-2-카르복사미드

실시예 5에 기재된 공정에 따라 6.1g(0.020몰)의 3-메톡시-4-페닐-4H-퓨로[3, 2-b]인돌-2-카르복실산을 사용하여 제조한다. 크루드 생성물을 N, N-디메틸포름아미드/물로부터 재결정하여 mp 270℃(분해)인, 테트라졸 아미드를 얻는다.

[실시예 13]

3-메톡시-4-메틸-4H-퓨로[3, 2-b]인돌-2-카르복실산

실시예 4에 언급된 공정에 따라 35.8g(0.13 몰)의 3-메톡시-4-메틸-4H-퓨로[3, 2-b]인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르로부터 제조한다. 얻어진 크루드 생성물은 23g(72% 수율)이었다. N, N- 디메틸 포름아미드/물로부터 재결정확한 샘플은 mp 141℃(분해)의 분석적으로 순수한 물질이다.

[실시예 14]

3-메톡시-4-메틸-N-(1H-테트라졸-5-일)-4H-퓨로[3, 2-b]인돌-2-카르복사미드

20ml N, N-디메틸 포름아미드 내의 1.9g(0.0078몰)의 3-메톡시-4-메틸-4H-퓨로[3, 2-b]인돌-2-카르복실산 및 1.4g(0.0086몰)의 1, 1'-카보닐디이미다졸의 혼합물을 증기욕상에서 20분간 교반 가열한다. 혼합물을 냉각하고, 0.85g(0.008 3몰)의 5-아미노테트라졸 모노수화물을 가하고, 20분동안 계속 가열한다. 냉각하여 테트라졸 아미드 생성물을 침전시키고, 고체는 여과한 후, 물로 세척한다. N, N-디메틸포름아미드/물로부터 재결정하여 mp 235℃(분해)인 1.1g(38%수율)의 생성물을 얻는다. 위에 상기한 바와 같이 부가적인 재결정하여 1.0몰의 N, N-디메틸포름아미드를 함유하는 복합물로서의 분석적으로 순수한 샘플(동일한 mp)을 생성한다.

[실시예 15]

3-메톡시-4-메틸-4H-퓨로[3, 2-b]인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르

실시예 3에 기재된 공정에 따라 47g(0.18몰)의 3-하이드록시-4-메틸-4H-퓨로[3, 2-b]인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르로부터 제조된다. 크루드 생성물을 에탄을 수용액으로부터 재결정하여 mp90-92℃인 42.2g(85%수율)의 메톡시 에스테르를 생성한다. 상기한 바와같이 부가적인 재생성하여 mp93-95℃인 분석적으로 순수한 샘플을 생성한다.

[실시예 16]

3-하이드록시-4-메틸-4H-퓨로[3, 2-b]인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르

200ml의 벤젠중의 10.8g(0.096 몰)의 칼륨 터셔리-부톡사이드 현탁액을 15분동안 100ml의 벤젠중의 22.4g(0.074몰)의 3-(2-에톡시-2-옥소에톡시)-1-메틸 -1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 용액으로 처리한다. 혼합물을 18시간동안 질소분위기하의 환류교반시킨다. 용매를 진공하에 제거시키고, 잔류물을 얼음내에서 냉각시킨후, 300ml의 얼음물 및 200ml의 클로로포름으로 처리한다. 초산으로 산성화한후, 층을 분리시키고, 소성층을 부가적인 클로로포름으로 세정한다. 결합된 유기층을 물로 세척하고, 5% 수성 중탄산나트륨으로 세정하고(두번), 물로 다시 세정한다. 무수의 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 유기층을 증발시키고, 잔류물을 메탄올 수용액으로부터 재결정 한다. 여기에서 mp116-119℃인 8.2g(43% 수율)의 에놀 에스테르 생성물을 얻는다. 위에 언급한 바와 같이한 여러번의 부가적인 재결정은 mp121-123℃인 분석적으로 순수한 샘플을 얻는다.

[실시예 17]

3-(2-에톡시-2-옥소에톡시)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르

실시예 1에 기술된 공정에 따라 3-하이드록시-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 에틸 브로모아세테이트로부터 제조한다. 증발후에 얻은 크루드한 오일 생성물은 부가적인 정제없이, 다음의 합성에 사용된다.

[실시예 18]

3-에톡시-7-메톡시-4-페닐-4H-퓨로[3, 2-b]인돌-2-카르복실산

실시예 4에 기술된 공정에 따라 4.9g(0.013몰)의 3-에톡시-7-메톡시-4-페닐-4H-퓨로[3, 2-b]인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르로부터 제조된다. 이렇게 얻어진 크루드한 생성물은 4.0g(85%수율)이다. 2-메톡시에탄올로부터 재결정화 한 샘플은 mp 166-167℃인 분석적으로 순수한 물질이다.

[실시예 19]

3-에톡시-7-메톡시-4-페닐-N-(1H-테트라졸-5-일)-4H-퓨로[3, 2-b]인돌-2-카르복사미드

실시예 5에 기술된 공정에 따라 3.0g(0.085몰)의 3-에톡시-7-메톡시-4-페닐-4H-드로[3, 2-b]인돌-2-카르복실산으로부터 제조된다. 크루드 생성물은 N, N -디메틸포름아미드/물로부터 재결퓨하여 1.0몰의 N, N-디메틸포름아미드를 포함하는 복합물로서의, mp243-247℃인 분석적으로 순수한 2.3g(64% 수율)의 테트라졸 아미드를 생성한다.

[실시예 20]

3-메톡시-4-메틸-4H-퓨로[3, 2-b]인돌-2-카르복사미드

드라이아이스/아세톤을 함유하는 듀와(Dewar)농축기를 장착한 플라스크를 드라이아이스/아세톤옥중에서 냉각시키고 무수 암모니아 350ml를 충진시킨다. 몇개의 수화된 질산 제1철 촉매의 결정을 첨가하고 냉각욕을 제거한다. 새롭게 절단한 리튬 금속 리본 1.78g(0.26몰)을 한시간에 걸쳐 첨가하여 리튬아미드를 생성한다. 냉각된 테트라하이드로퓨란을 65ml첨가한 후에 75ml의 테트라하이드로 퓨란내중의 16.5g(0.060몰)의 3-메톡시-4-메틸-4H-퓨로[3, 2-b]인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르용액을 30분에 걸쳐 첨가한다. 듀와 농축기를 제거하고 과량의 암모니아를 증발시키면서 혼합물을 16시간동안 교반한다. 총 반응 혼합물을 600g의 얼음 / 물에 첨가하고, 크루드한 이미드 생성물을 여과하여, 물로 세척한다. 수성 에탄올로부터 재결정하여 mp 174 -177℃인 11.7g(79% 수율)의 최종 생성물을 얻는다. 상기한 바와 같이 부가적으로 재결정하여 mp 179-182℃인 분석적으로 순수한 샘플을 얻는다.

[실시예 21]

3-메톡시-4-메틸-4H-퓨로[3, 2-b]인돌-2-카르보니트릴

70ml의 N, N-디메틸포름아미드내의 11.7g(0.048몰)의 3-메톡시-4-메틸-4H-퓨로[3, 2-b]인돌-2-카르복사미드, 11.7ml(11.5g, 0.15몰)의 피리딘 및 14.0g(0.073몰)의 p-톨루엔설포닐 클로라이드의 혼합물을 4시간동안 질소분위기하의 증기욕상에서 가열시킨다. 혼합물을 냉각하고 500g의 얼음 / 물에 첨가하고, 크루드 니트릴 생성물을 여과하고 물로 세척한다. 에탄올로부터 재결정하여 mp144-146℃인 9.5g(88%수율)의 분석적으로 순수한 니트릴을 생성한다.

[실시예 22]

3-메톡시-4-메틸-2-(1H-테트라졸-5-일)-4H-퓨로-[3, 2-b]인돌

225ml의 N, N-디메틸포름아미드내의 11.3g(0.050몰)의 3-메톡시-4-메틸 -4H-퓨로[3, 2-b]인돌-2-카르복사미드, 10.0g(0.15몰)의 소듐아지드, 및 8.5g(0 .16몰)의 염화암모니움의 혼합물을 90시간동안 질소분위기하의 증기욕상에서 가열시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 1500g의 얼음 / 물에 첨가한후 0-5℃의 온도를 유지하면서 6N염산으로 산성화한다(히드라조산을 방출한다). 크루드 테트라졸 생성물을 여과하고 물로 세척한다. 2-메톡시-에탄올/물로부터 재결정하여 7.5g(56% 수율)의 생성물을 낸다. 아세톤/물로부터 여러번 부가적으로 재결정하여 수화 작용하는 물을 0.25몰 함유하는 mp 173℃(분해)인 분석적으로 순수한 샘플을 생성한다.

[실시예 23]

3, 7-디메톡시-4-페닐-4H-퓨로[3, 2-b]인돌-2-카르복사미드

실시예 20에 기재된 공정에 따라 19.5g(0.056몰)의 3, 7-디메톡시-4-페닐 -4H-퓨로[3, 2-b]인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르로부터 제조된다. 크루드 생성물을 에탄올 수용액으로부터 재결정하여 mp 210-212℃인 13.4g(72%수율)의 아미드를 얻는다. 상기에 기술된 바와 같이 재결정하여 분석적으로 순수한 샘플을 얻는다.

[실시예 24]

3, 7-디메톡시-4-페닐-4H-퓨로[3, 2-b]인돌-2-카르보니트릴

실시예 21에 기술된 공정에 따라 12.5g(0.037몰)의 3, 7-디메톡시-4-페닐 -4H-퓨로[3, 2-b]인돌-2-카르복사미드로부터 제조된다. 크루드 생성물을 에탄올로부터 재결정하여 mp 137-139℃인 8.6g(73%수율)의 니트릴을 얻는다. 상기한 바와같이 부가적으로 재결정하여 동일한 mp를 가진 분석적으로 순수한 샘플을 생성한다.

[실시예 25]

3, 7-디메톡시-4-페닐-2-(1H-테트라졸-5-일)-4H-퓨로[3, 2-b]인돌

가열시간을 19시간으로 감소한다는 것을 제외하곤 실시예 22에 기술된 공정에 따라 7.2g(0.023몰)의 3, 7-디메톡시-4-페닐-4H-퓨로[3, 2-b]인돌-2-카보니트릴로부터 제조된다. 크루드한 테트라졸 생성물을 물로 씻은후에 2-메톡시에탄올/물로부터 재결정한 다음 아세톤 / 물로부터 재결정하여 mp 189-191℃인 3.3g(40% 수율)의 생성물을 얻는다. 아세톤/물로부터 부가적으로 재결정을 하여 0.5몰의 수화용물을 포함하는 mp 191-192℃의 분석적으로 순수한 샘플을 얻을 수 있다.

[실시예 26]

1, 2-디하이드로-6-메톡시-1-페닐-4H-3,1-벤조사진-4-의

75ml의 에탄올중의 15.0g(0.062몰)의 5-메톡시-2-(페닐아미노)벤조산과 75ml의 37%포름알데히드수용액의 혼합물을 75분동안 증기욕상에서 가열한다. 혼합물을 냉각하고 400g의 얼음 / 물에 첨가하다. 크루드 옥사진 생성물을 여과하고, 75ml의 5% 소듬 바이카보네이트 수용액내에서 교반시킨다음, 재여과하여 mp 99.5-101℃인 13.0g(83% 수율)의 생성물을 얻는다.

[실시예 27]

2-[(시아노메틸)페닐아미노]-5-메톡시-벤조산

반응 혼합물의 온도가 35-40℃를 유지하도록 하는 속도로 1021g(4.0몰)의 1,2-디하이드로-6-메톡시-1-페닐-4H-3,1-벤족사진-4-온을 1.6l의 물내에 있는 268g(4.1몰)의 시안화 칼륨 용액에 가한다. 결과의 용액을 교반시키고 두 시간동안 35-40℃로 유지한 다음, 8.0l의 얼음물과 800ml의 초산용액에 적가한다. 현탁된 고체를 여과하고 물로 세척하여 mp 122-130℃인 1084g(96% 수율)의 크루드 니트릴을 생성한다. 이 물질은 부가적인 정제없이 다음의 합성에 사용되어진다.

[실시예 28]

2-[(카르복시메틸)페닐 아미노]-5-메톡시-벤조산

1936g(6.86몰)의 2-[(시아노메틸)페닐 아미노]-5-메톡시-벤조산을 환류에서 교반한 3.4l의 24%수산화나트륨 수용액에 소량씩 한시간에 걸쳐 가한다. 1.0l의 물을 가한후, 결과용액을 부가적인 한시간동안 환류에서 교반한다. 용액을 냉각하고 18 kg의 얼음/물에 가한다음, pH7이 될때까지 초산으로 처리한다. 혼합물을 여과하고 여과액을 얼음에서 냉각한후 농축된 염산으로 강한 산성을 띄게 만든다. 결과의 고체를 여과하고 물로 세척하여 mp 158-161℃인 1612g(78% 수율)의 크루드 디에시드(diacid)생성물을 얻는다. 이 물질은 부가적인 정제 없이 디 에스테르로 변환한다.

[실시예 29]

5-메톡시[(-2-메톡시-2-옥소에틸)페닐아미노]벤조산 메틸 에스테르

800ml의 N, N-디메틸포름아미드증의 113g(0.40몰)에 2-[(카르복시-메틸)페닐아미노]-5-메톡시-벤조산의 혼합물을 128g(0.80몰)의 25%수산화나트륨 수용액으로 처리한다. 주변온도로 30분동안 교반한후 156g(1.10 몰)의 요오드 메탄을 첨가한다. 혼합물은 외부의 가열없이 3시간동안 교반한후 30분동안 50-55℃로 데운다. 반응 혼합물을 1kg의 얼음/물에 가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 여러번 세척하여 추출한다. 결합된 유기층을 포화 중탄산 나트륨 용액으로, 다음에는 물로 역-세척(bac k-wash)한후, 무수의 황산 나트륨 상에서 건조시킨다. 유기층을 증발시켜 오일로서 크루드 디에스테르 106g (80% 수율)을 얻는데, 이것은 부가적인 합성에 사용되어진다. 메탄올로부터 재결정화된 오일의 샘플은, mp 85-87℃인 분석적으로 순수한 고체로서 최종 생성물을 얻는다.

[실시예 30]

3-하이드록시-5-메톡시-1-페닐-1H-인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르

10.0l의 무수메탄올내의 1.7kg(5.2몰)의 5-메톡시-2[(2-메톡시-2-옥소에틸)페닐 아미노]벤조산메틸 에스테르와 303g(5.6몰)의 나트륨 메톡사이드의 혼합물을 환류에서, 90분동안 교반한다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 여과하여 336g(320ml, 5.6몰)의 빙초산으로 처리한다. 혼합물을 얼음속에서 냉각시키고, 침전된 크루드 생성물을 여과하여, 냉각 메탄올로 씻고 헥산으로 씻는다. mp114-116℃인 1267g(82%수율)의 분석적으로 순수한 인돌 생성물을 얻는다.

[실시예 31]

3-메톡시-4-페닐-4H-퓨로[3, 2-b]인돌-2-카르복사미드

실시예 20에 기술된 공정에 따라 23.3g(0.073몰)의 3-메톡시-4-페닐-4H-퓨로[3, 2-b]인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르로부터 제조된다. 크루드 생성물을 에탄올로부터 재결정하여 수화용물을 0.20 몰 함유하는, mp 207-208℃의 분석적으로 순수한 아미드 13.7g(61%수율)을 생성한다.

[실시예 32]

3-메톡시-4-페닐-4H-퓨로[3, 2-b]인돌-2-카르보니트릴

실시예 21에 기술된 공정에 따라 13.4g(0.044몰)의 3-메톡시-4-페닐-4H-퓨로-[3, 2-b]인돌-2-카르복사미드로부터 제조된다. 크루드 생성물을 에탄올 / N, N-디메틸포름아미드로부터 재결정하여 mp182-184℃인 10.3h(82%수율)의 분석적으로 순수한 니트릴을 생성한다.

[실시예 33]

3-메톡시-4-페닐-2-(1H-테트라졸-5-일)-4H-퓨로[3, 2-b]-인돌

실시예 25에 언급된 공정에 의해 8.9g(0.031몰)의 3-메톡시-4-페닐-4H-퓨로-[3, 2-b]인돌-2-카르보니트릴로부터 제조된다. 크루드 생성물을 디클로로메탄 /메탄올/헥산으로부터 재결정하여 mp212℃(분해)인 3.0g(29% 수율)의 분석적으로 순수한 테트라졸을 생성한다.

[실시예 34]

3-에톡시-4-페닐-4H-퓨로[3, 2-b]인돌-2-카르복실산

100ml의 메탄올중의 1.0g(0.036몰) 3-에톡시-4-페닐-4H-퓨로[3, 2-b]인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르의 현탁액을 60ml의 1.0N수산화나트륨 수용액으로 처리한다. 20시간동안 환류에서 교반한후 반응 혼합물을 냉각시켜, 1.2kg얼음 / 물에 첨가한 다음, 혼합물을 초산으로 산성화한다. 크루드 생산물을 여과하고, 600ml의물내에서 교반하고 다시 여과한다. 에탄올로부터 재결정하여 수화용물을 0.35몰 함유하는 mp 146-147℃인 5.1g의 분석적으로 순수한 산을 생성한다. 재결정 여과액으로부터 1.8g의 부가적인 생성물을 얻는다. 총 생성물은 6.9g(59% 수율)이다.

[실시예 35 ]

3-에톡시-4-페닐-N-(1H-테트라졸-5-일)-4H-퓨로[3, 2-b]-인돌-2-카르복사미드

실시예 5에 기술된 공정에 따라 4.7g(0.015몰)의 3-에톡시-4-페닐-4H-퓨로[3, 2-b]인돌-2-카르복실산으로부터 제조한다. 크루드 생성물을 N, N-디메틸포름아미드로부터 재결정하여 1.0몰의 N, N-디메틸 포름아미드를 함유하는 복합물로부터 분석적으로 순수한 mp 244-247℃인 3.4g(50% 수율)의 테트라졸 아미드를 생성한다.

[실시예 36]

3-에톡시-4-페닐-4H-퓨로[3, 2-b]인돌-2-카르복사미드

실시예 20에 기술된 공정에 따라 8.5g(0.025몰)의 3-에톡시-4-페닐-4H-퓨로[3, 2-b]인돌-2-카르복실산 메틸 에스테르로부터 제조된다. 물로 세척하고 건조시킨후 크로드아미드 생성물은 7.5g(92% 수율)이다. 이 물질은 부가적인 정제없이 니트릴로 변환한다. 크루드 아미드의 부분을 에탄올로부터 재결정하여 mp 197-188℃인 분석적으로 순수한 샘플을 생성한다.

[실시예 37]

3-에톡시-4-페닐-4H-퓨로[3, 2-b]인돌-2-카르보니트릴

실시예 21에 기술된 공정에 따라 6.5g(0.020 몰)의 3-에톡시-4-페닐-4H-퓨로[3, 2-b]인돌-2-카르복사미드로부터 제조된다. 크루드 생성물(5.5g, 90% 수율)을 물로 세척하고 건조시키면, 부가적인 정제없이, 상응하는 테트라졸로 변환한다. 크루드 니트릴 부분을 메탄올로 재결정하여, mp 121-122℃인 분석적으로 순수한 샘플을 생성한다.

[실시예 38]

3-에톡시-4-페닐-2(1H-테트라졸-5-일)-4H-퓨로[3, 2-b]인돌

실시예 22에 기술된 공정에 따라 5.3g(0.018 몰)의 3-에톡시-4-페닐-4H-퓨로[3, 2-b]인돌-2-카르보니트릴로부터 제조된다. 크루드 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 미반응 니트릴을 제거한다. 에탄올로부터 재결정하여 mp 189-192℃인 분석적으로 순수한 샘플을 생성한다.

[실시예 39]

3, 7-디메톡시-4-페닐-4H-퓨로[3, 2-b]인돌-2-카르복실산, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄염

100ml의 따뜻한 메탄올내의 0.67g(0.0020몰)의 3, 7-디메톡시-4-페닐-4H-퓨로[3, 2-b]인돌-2-카르복실산의 현탁액을 30ml의 메탄올내의 0.25g(0.002 1몰)의 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄의 따뜻한 용액으로 처리한다. 혼합물을 증기욕상에서 거의 한개 상이 될때까지 처리한후 뜨거울때 여과한다. 냉각된 여과물을 증발하고, 잔류물을 메탄올 / 에테르로부터 재결정하여, 0.50g(53% 수율)의 mp 151 -153℃인 흡습성의 트리스 염을 생성한다.

[실시예 40]

3, 7-디메톡시-4-페닐-N-(1H-테트라졸-5-일)-4H-퓨로[3, 2-b]인돌 -2-카르복사미드, 나트륨염

300ml의 따뜻한 메탄올내의 11.0g(0.027 몰)의 3, 7-디메톡시-4-페닐-N-(1H-테트라졸-5-일)-4H-퓨로[3, 2-b]인돌-2-카르복사미드의 현탁액을 1.0N 수산화 나트륨의 따뜻한 수용액 28.0ml(0.28 몰)로 처리한다. 혼합물을 증기 욕상에서 처리하고 뜨거울때 여과한다. 냉각 침전물을 여과하고 냉각 아세톤으로 여러번 세척한다. mp 268℃(분해)인 5.2g(45% 수율)의 카르복사미드 테트라졸 나트륨염을 얻는다.

[실시예 41]

3, 7-디메톡시-4-페닐-N-(1H-테트라졸-5-일)-4H-퓨로[3, 2-b]인돌 -2-카르복사미드, L-(+)-아르기닌염

실시예 40에 기술된 공정에 따라 500 ml의 메탄올내의 11.0g(0.027몰)의 3, 7-디메톡시-4-페닐-N-(1H-테트라졸-5-일)-4H-퓨로[3, 2-b]인돌-2-카르복사미드및 15ml의 따뜻한 물내의 5.1g(0.029몰)의 L-(+)-아르기닌용액으로부터 제조된다. mp 170℃(분해)인 6.8g(42% 수율)의 흡습성 아르기닌염을 얻는다.

[실시예 42]

3-에톡시-7-메톡시-4-페닐-N-(1H-테트라졸-5-일)-4H-퓨로[3, 2-b]인돌-2-카르복사미드, L-(+)-아르기닌염

실시예 39에 기술된 공정에 따라 350ml의 메탄올내의 3.0g(0.0072 몰)의 3 -에톡시-7-메톡시-4-페닐-N-(1H-테트라졸-5-일)-4H-퓨로[3, 2-b]인돌-2-카르복사미드와 3.0ml의 물내에 있는 1.4g(0.0080 몰)의 L-(+)-아르기닌용액으로부터 제조된다. 샘플의 잔류물을 메탄올 / 아세톤으로부터 재결정 하여 mp 155℃(분해)인 흡습성 아르기닌염을 생성한다.

[실시예 43]

3, 7-디메톡시-4-페닐-N-(1H-테트라졸-5-일)-4H-퓨로[3, 2-b]인돌 -2-카르복사미드, 피페리딘염

실시예 39에 기술된 공정에 따라 200ml의 메탄올내의 2.54g(0.0063 몰)의 3, 7-디메톡시-4-페닐-N-(1H-테트라졸-5-일)-4H-퓨로[3, 2-b]인돌-2-카르복사미드 3.0ml(2.58g, 0.030 몰)의 피페리딘으로부터 제조한다. 메탄올 / 아세톤으로 부터 잔류물을 재결정하여, mp 161-164℃인, 1.57g(55% 수율)의 흡습성 피페리딘염을 생성한다.

[실시예 44]

3, 7-디메톡시-4-페닐-N-(1H-테트라졸-5-일)-4H-퓨로[3, 2-b]인돌 -2-카르복사미드, 헤미-1,2-에탄디아민염

실시예 39에 기술된 공정에 따라 200ml의 메탄올내의 3.0g(0.0074 몰)의 3, 7-디메톡시-4-페닐-N-(1H-테트라졸-5-일)-4H-퓨로[3, 2-b]인돌-2-카르복사미드 및 0.6m(0.54g, 0.0090 몰)의 1, 2-에탄디아민으로부터 제조한다. 메탄올/ 에테르로부터 잔류물을 재결정하여 mp 150℃(분해)인, 1.8g(56% 수율)의 흡습성 헤미-1,2-에탄 디아민염을 생성한다.

Claims

다음 구조식(4)를 갖는 화합물을 알킬화하여 구조식(5)를 갖는 화합물을 생성하고, 필요하면 화합물(5)의 에스테르기를 가수분해하여 상응하는 카르복실산을 생성하고, 또한 필요한 경우, 카르복실산 또는 에스테르를 상응하는 1H-테트라졸-5-일 화합물 되는 N-(1H-테트라졸-5-일) 카르복사미드로 전환시키는 것으로 구성되는 구조식(1)의 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법.

식중,

R은 H. 1-6개의 탄소원자를 함유하는 알킬, 1-6개의 탄소원자를 함유하는 알콕시, 할로겐 또는 니트로 : R₁은 1-6개의 탄소원자를 함유하는 알킬 : 페닐 또는 벤질 : R₃는 COOA(식중 A는 H, 1-6개의 탄소원자를 가지는 알킬, 또는 약학적으로 허용되는 금속이나 양이온이다).

단, R=H이고 R₁=R₂=CH₃인 경우에는 R₃는 COOA가 아니다.

R₄는 통상적인 알킬 그룹이다.