FI77246C - Foerfarande foer framstaellning av antiallergiska 4h-furo/3,2-b/indoler. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antiallergiska 4h-furo/3,2-b/indoler. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77246C FI77246C FI831272A FI831272A FI77246C FI 77246 C FI77246 C FI 77246C FI 831272 A FI831272 A FI 831272A FI 831272 A FI831272 A FI 831272A FI 77246 C FI77246 C FI 77246C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- furo
- phenyl
- indole
- methoxy
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D265/20—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D265/22—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
77246
Menetelmä antiallergisten 4H-furo[3,2-b]indolien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av antiallergiska 4H-furo[3,2-b]indoler US-patentissa 4,288,596 esitetään tiettyjä substituoitu-ja furo[3,2-b]indoleita, joilla on anti-inflammatorisia ja analgeettisia vaikutuksia. US-patentistä 4,028,383 tunnetaan antiallergisen vaikutuksen omaavia pyrano[3,2-b]indoleita, joiden pyranorenkaassa on karboksyyliryhmä happiatomin viereisessä asemassa. GB-patenttihakemuksessa 2,004,885 kuvataan mm. vastaavanlaisia yhdisteitä, joissa pyranorenkaassa on happiatomin vieressä tetratsolyyliryhmä.
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I mukaisten, antiallergisten 4H-furo[3,2-b]indolien valmistamiseksi R'Y^svI_/°YR3
Cr2 (i> R1 jossa kaavassa R on vety tai metoksi, R]_ on metyyli tai fe-nyyli, R2 on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli ja R3 on kar-boksyyli, tetratsolyyli tai karboksamidotetratsolyyli, tai näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, edellyttäen, että kun R = H ja R^ = R2 = CH3, R3 ei ole COOH.
Keksinnön kohteena on erityisesti menetelmä 3-etoksi-4-fenyyli-4H-furo[3,4-a]indoli-2-karboksyylihapon, 3,7-dimetok-si-4-fenyyli-4H-furo[3,2-b]indoli-2-karboksyylihapon, 3,7-dimetoksi-4-fenyyli-N [lH-tetrastsol-5-yyli)-4H-furo[3,2-bJ-indoli-2-karboksamidin, 3-etoksi-4-fenyyli-N-(1H-tetratsol- 5-yyli)-4H-furot 3,2-b]indoli-2-karboksamidin, 3-metoksi-4-fenyyli-2-(lH-tetratsol-5-yyli)-4H-furo[3,2-b]indolin, 3-etoksi-4-fenyyli-2-(1H-tetratsol-5-yyli)-4H-furo[3,2-b]indolin , 3-metoksi-4-fenyyli-4H-furo[3,2-blindoli-2-karboksyyli-hapon, 3-metoksi-4-fenyyli-N-(lH-tetratsol-5-yyli)-4H-furo- 2 77246 [3,2-b]indoli-2-karboksamidin, 3-metoksi-4-fenyyli-N-(1H-tetratsol-5-yyli)-4H-furo[3,2-b]indoli-2-karboksamidin, 3-etoksi-7-metoksi-4-fenyyli-4H-furo[3,2-b]indoli-2-karboksyy-lihapon, 3-etoksi-7-metoksi-4-fenyyli-N-(1H-tetratsol-5-yyli)-4H-furo[3,2-b]indoli-2-karboksamidin, 3-metoksi-4-me-tyyli-2-(lH-tetratsol-5-yyli)-4H-furot3,2-b]indolin ja 3,7 dimetoksi-4-fenyyli-2-(1H-tetratsol-5-yyli)-4H-furo[3,2-b]-indolin, sekä näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan siten, että
a) alkyloidaan kaavan IV
RV%_. tycoon
UU-X0H
Rl
mukainen yhdiste kaavan V
< 0 -^00¾
X ITT T
N ^ k0R2 Rl mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, joissa kaavoissa substi-tuenteilla R, ja R2 on yllä määritelty merkitys ja R4 voi olla mikä tahansa sopiva alkyyliryhmä, b) haluttaessa hydrolysoidaan yhdisteen V esterifunktio vastaavan karboksyylihapon valmistamiseksi, c) haluttaessa muunnetaan karboksyylihappo tai esteri vastaavaksi lH-tetratsol-5-yyli-yhdisteeksi tai N-(lH-tetrat-sol-5-yyli)-karboksamidiksi ja d) vaihtoehtoisesti muunnetaan kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
3 77246
Kaavan I keksinnön mukaiset yhdisteet, joissa on COOH, valmistetaan helposti seuraavan reaktiokaavion mukaisesti : _/OH _/ o coor4 ^5^vN^v'COOR4 ^^n'^coor4
Rl· Rl
II III
V
_.o^coo R4 Rl'vYi^N /O^COOR4
I jri-A «— In X
k0Ro ^0K
I Z !
Rl RX
v IV
Y
R\^\_^j· 0 v/COOH
Ogu„,; il
Kaavan II mukaiset lähtöaineet valmistetaan helposti tunnettujen menetelmien avulla (ks. Berichte, 5jj 1597 (1922), jossa selitetään kaavan II yhdisteitä, joissa R = H). Yhdiste II muunnetaan yhdisteeksi III käsittelemällä haloetikka-hapon esterillä, kuten metyylibromiasetaatilla vedettömän kaliumkarbonaatin läsnäollessa sopivassa liuottimessa, kuten asetonissa. Kaavassa III olevat kaksi R^-ryhmää ovat mitä tahansa sopivia alkyyliryhmiä, kuten metyyliä tai etyy- 4 77246 liä ja ne voivat olla samanlaisia tai erilaisia.
Yhdistettä III voidaan seuraavaksi käsitellä vahvalla emäksellä, kuten kalium-t-butoksidilla sopivassa liuottimes-sa, kuten tetrahydrofuraanissa kaavan IV mukaisen yhdisteen 5 valmistamiseksi.
Yhdisteen IV hydroksyyliryhmä voidaan seuraavaksi alky-loida tavanomaisella tavalla yhdisteen V valmistamiseksi. Sopivassa alkylointimenetelmässä käytetään dialkyylisulfaat-tia, kuten dimetyylisulfaattia emäksen, kuten kaliumkarbo-10 naatin läsnäollessa sopivassa liuottimessa, kuten asetonissa.
Yhdisteen V esterifunktio voidaan sitten hydrolysoida esimerkiksi alkoholipitoisessa emäksisessä väliaineessa, kuten metanolipitoisessa natriumhydroksidissa kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa on COOH.
15 Keksinnön mukaiset yhdisteet, joissa on tetratsolyyli,
N-N
\ N — i
H
voidaan valmistaa vastaavista hapoista tai estereistä tekniikan tasosta tunnetuilla menetelmillä. Esimerkiksi sopivasti substituoitu karboksyylihappo voidaan muuntaa vastaavaksi happohalidiksi, kuten kloridiksi, käsittelemällä tionyyliklo-20 ridilla tai oksalyylikloridilla ja muuntaa happoamidiksi käsittelemällä ammoniakilla. Amidi dehydrataan käsittelemällä esimerkiksi p-tolueenisulfonyylikloridilla ja pyridiinillä dimetyyliformamidissa, jolloin muodostuu vastaava nitriili, joka käsiteltäessä esimerkiksi natriumatsidilla ja alumiini-25 kloridilla tuottaa vastaavan tetratsolin. Yllä esitetyt amidit voidaan valmistaa myös suoraan vastaavista estereistä esimerkiksi käsittelemällä litiumamidilla nestemäisessä ammoniakissa tekniikan tasosta tunnetuilla menetelmillä.
Muut menetelmät ja reagenssit karboksyylihappojen tai 30 estereiden muuntamiseksi vastaaviksi tetratsoleiksi ovat asiantuntijoille tunnettuja.
Keksinnön mukaiset yhdisteet, joissa on karboksamido-tetratsolyyli, 5 77246
O N - N
-C-NH —^ j N — L·
H
voidaan valmistaa vastaavista happohalideista, kuten yllä mainitusta happokloridista käsittelemällä 5-aminotetrat-solilla. Vaihtoehtoisesti sopivasti substituoitu karboksyyli-happo voidaan suoraan liittää 5-aminotetratsoliin käyttämällä 5 sellaisia aineita kuin N-etoksikarbonyyli-2-etoksi-1,2-dihyd-rokinolonia (EEDQ), disykloheksyylikarbodi-imidiä (DCC) tai 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia tai vastaavaa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on COOH
N N 9 N-N
II tai -C-NH-(/ II N-N N—N
H H
ovat luonteeltaan happamia ja muodostavat farmaseuttisesti 10 sopivia suoloja sekä orgaanisten että epäorgaanisten emäksien, kuten alkyyliamiinien, etenkin tertiääristen alkyyliamiinien, kuten trietyyliamiinin, hydroksyloitujen alkyyliamiinien, kuten tris(hydroksimetyyli)aminometaanin, sykloalifaattisten amiinien, kuten piperidiinin, alkyleenidiamiinien, kuten 1,2-15 etaanidiamiinin, ja emäksisten aminohappojen, kuten L-(+)-arginiinin, alkalimetalli- ja maa-alkalimetallihydroksidien ja alkalimetallikarbonaattien ja -bikarbonaattien, kuten litium-, natrium-, kalium- ja kalsiumhydroksidin, ja litiumin, natriumin ja kaliumin karbonaattien ja bikarbonaattien kans-20 sa. Suolat valmistetaan saattamalla karboksyylihappo, tetrat-soli tai karboksamidotetratsoli reagoimaan halutun emäksen kanssa tavanomaisella tavalla ja karboksyylihapot, tetrat-soli ja karboksamidotetratsolit poikkeavat hieman niiden vastaavista suoloista määrätyiltä fysikaalisilta ominaisuuk-25 siltaan, kuten liukenevuudeltaan polaarisiin liuottimiin, mutta suolat ovat muutoin ekvivalenttisia niiden vastaavien happojen kanssa keksinnön tarkoituksia varten.
6 77246
Keksinnön mukaiset yhdisteet osoittavat antiallergisia ominaisuuksia testattaessa seuraavalla menetelmällä (muunnelma Shultz-Dale-menetelmästä, Agents and Actions, 8, 171 (1978): Marsut immunisoitiin viikon kestävän ympäristöstabi-5 loinnin jälkeen IP 1 mg:11a raakaa ovalbumiinia (OA) joka oli 1 ml:ssa suolaliuosta yhdessä 50%:n kanssa täydellistä Freundin adjuvanttia (CFA). 21 päivää myöhemmin eläimet tapettiin päähän kohdistetulla iskulla. Henkitorvi ja keuhkot poistettiin ja sijoitettiin Tyrode'n liuokseen, pH 7,4, il-10 mastettu 5% :.lla CC^lla C^ssa.
Henkitorvi: Side- ja suonikudos poistettiin ja puinen tikku sovitettiin onteloon. Henkitorven toinen pää kiinnitettiin neulalla. Tikkua pidettiin kirurgin veistä vasten ja pyöritettiin kierukkamaisesti. Muodostetut kierukat leikat-15 tiin kahdeksi kappaleeksi, joista kumpikin sisälsi kaksi tai useampi nauhoja henkitorvilihaksen poikittaisia suikaleita. Kudos kiinnitettiin muuntajiin ja pidettiin 5 g:n jännityksessä. Esivahvistimen herkkyys oli 2,0 mv/cm ja vahvistimen 0,02 mv/cm, jolloin kalibrointi oli 20 mg voimansiirtymä/mm. 20 45 minuutin tasapainoituksen jälkeen kudos stimuloitiin anti geenillä .
Keuhkot: Sydän ja keuhkot poistettiin yhtenä yksikkönä ja keuhkojen läpi johdettiin puskuri spontaanisesti lyövän sydämen avulla useita minuutteja. Keuhkojen distaalisia sui-25 kaleita poistettiin pallealohkosta, jotka olivat n. 0,3 cm leveitä ja 3 cm pitkiä ja kiinnitettiin muuntajiin. Esikuor-mitus oli 0,3 g jännitystä vahvistimen herkkyyden ollessa 0,02 mv/cm ja esivahvistimen 0,5 mv/cm, jolloin kalibrointi oli 1 mm = 5 mg voimansiirtymä.
30 Lääkkeiden arvioinnin testimalli: Kaikki kudokset sti muloitiin toistuvasti antigeenin samalla konsentraatiolla. Jokaisen konsentraation jälkeen kudos pestiin ja sen annettiin stabiloitua. Alkuperäinen perusjännitys asetettiin uudestaan ennen seuraavaa ärsytystä. Keuhkojen kontrollisupis-35 tumien on kehitettävä 10 mg:n minimijännityksen ja henkitor- 77246 7 ven 40 mg:n minimijännityksen yli perusjännityksen. Kun supistumat ovat toistettavia, lääke annetaan. Perusjännityksen lääkevaikutuksia tarkkailtiin. 10 minuuttia myöhemmin, sen jälkeen, kun uudelleensäätö perusjännitykseen oli tapahtunut 5 esitetyllä tavalla mikä ilmeni luettaessa peräkkäin 1 minuutin välein, kudosta ärsytettiin jälleen antigeenillä. Konsent-raatiota tarkkailtiin vähintään 15 min. ja kudos pestiin vapaaksi antigeenistä ja lääkkeestä. Jos lääke ei osoittanut S-D-reaktiota, koe oli valmis. Kudoksia ei käytetty uudestaan. 10 Jos esto tapahtui, lopullinen antigeeniärsytys toistettiin sen todistamiseksi, että kudos oli reaktiivinen antigeenille.
Käyttämällä yllä esitettyä testimenetelmää saatiin seu-raavat tulokset keksintöä edustaville yhdisteille.
8 77246
Rl III i <* R Ri R2 Rq . Λ u
_ 1__1_| 3 y 10-¾ H
H [C6H5ICH3 I COOH I 100 CH3OIC6H5ICH3 I " I 100 CH30|CsHs!C?Hsi " I 100
III I
H | ΟβΗςIC2HqI " I 100
!|| O N-N I
H ICH3 ICH3 I -C-NHH^ || I 3ft III N-N |
III “ I
iii i H |C6H5ICH3 I " I 100 CH3O I CgHc; I CH3 I. " | 100 CH30|C6H5IC2H5l " | 100
III I
H |C6H5|C2H5I " I 100
III /N-N I
H |CH3 ICH3 I -/7 II I 26
I I I nn~ n I
III H I
CH3OICgHgICH3 I " I 100
I ' I I I
H IC5H5I 0 2^5 i " i 100 9 77246
Olemme lisäksi verranneet tämän keksinnön yhdisteitä em. US-patentin 4,028,383 sekä GB-hakemusjulkaisun 2,004,885 mukaisiin yhdisteisiin. Nämä kaikki yhdisteet testattiin kokeella, jossa mitataan histamiinin vapautumisen inhibitiota ihmisen basofiilisoluista. Tätä koetta pidetään yhdisteen antiallergisen vaikutuksen mittana.
Tässä kokeessa ei mikään edellämainittujen viitejulkai-sujen mukaisista yhdisteistä ollut aktiivinen. Toisin sanoen yhdisteet eivät inhiboineet histamiinin vapautumista yli 25 %:lla konsentraatiossa 33 /uM, mikä on yhdisteen aktiivisuudelle vaadittava kynnysarvo.
Toisaalta, kuten alla olevasta taulukosta käy ilmi, tämän keksinnön mukaiset yhdisteet, erityisesti sellaiset, joissa R3 on edullinen tetratsolyyli tai karboksamidotetrat-solyyli, inhiboivat histamiinin vapautumista 78-97 %:lla konsentraatiossa 33 /uM.
Taulukko R Ri R2 R3 Histamiinin vapau
tumisen prosentuaalinen inhibitio ihmisen basofiiliso-luista, kons. 33 /uM
H fenyyli isopropyyli -CONH-tetratsoli 78 CH3O fenyyli metyyli tetratsolyyli 90 CH3O fenyyli metyyli -CONH-tetratsoli 97 CH3O fenyyli etyyli tetratsolyyli 91 CH3O fenyyli isopropyyli -CONH-tetratsoli 89 1 o 7724 6
Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla solvatoimat-tomassa, samoinkuin solvatoidussa muodossa, mukaanlukien hyd-ratussa muodossa. Yleensä solvatoidut muodot yhdessä farmaseuttisesti sopivien liuottimien, kuten veden, etanolin ja 5 vastaavan kanssa, ovat ekvivalenttisia solvatoimattomien muotojen kanssa keksinnön käyttötarkoituksissa.
Keksinnössä käytettävät alkyyliryhmät ja alkoksiryhmät sisältävät sekä suoria että haarautuneita, 1 - 6 hiiliatomia sisältäviä hiiliketjuja. Esimerkkeinä tällaisista ryhmistä 10 mainittakoon metyyli, etyyli, isopropyyli, pentyyli, 3-me-tyylipentyyli, metoksi, etoksi, i-propoksi ja vastaavat.
Eräät keksinnön mukaisista yhdisteistä voivat sisältää asymmetrisiä hiiliatomeja. Puhdas D-isomeeri, puhdas L-iso-meeri samoin kuin niiden seokset sisältyvät keksintöön.
15 Asymmetrisiä hiiliatomeja voi olla läsnä jossakin substituen-tissa, kuten alkyyliryhmässä. Kaikki tällaiset isomeerit, samoinkuin niiden seokset on tarkoitettu keksintöön sisältyviksi .
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa ja antaa 20 useissa oraalisissa ja parenteraalisissa annosmuodoissa. On selvää asiantuntijalle, että seuraavat annosmuodot voivat sisältää aktiivisena aineosana joko kaavan I mukaista yhdistettä, tai kaavan I mukaisen yhdisteen vastaavaa farmaseuttisesti sopivaa suolaa tai tällaisten yhdisteiden ja/tai 25 suolojen seosta.
Keksinnön mukaisista yhdisteistä valmistettavien farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi inertit farmaseuttisesti sopivat kantoaineet ovat joko kiinteitä tai nestemäisiä. Kiinteän muodon valmisteet ovat jauheita, tabletteja, 30 dispergoitavia rakeita, kapseleita, tyynyjä tai suppositori-oita. Kiinteä kantoaine voi olla yksi tai useampi aine, joka voi toimia myös liuottimina, makuaineina, liukoiseksi tekevinä aineina, voiteluaineina, suspendoimisaineina, sideaineina tai tablettien hajotusaineina; se voi olla myös kap-35 seloimisaineena. Jauheissa kantoaine on hienosti jakautunut 11 77246 kiintoaine, joka voi olla seoksena hienoksi jakautuneen aktiivisen yhdisteen kanssa. Tabletissa aktiivinen yhdiste on sekoitettu kantoaineeseen, jolla on tarpeelliset sidonta-ominaisuudet sopivissa suhteissa ja puristettuna haluttuun 5 muotoon ja kokoon. Jauheet ja tabletit sisältävät mieluimmin 5 tai 10 .... n. 70% aktiivista aineosaa. Sopivia kiinteitä kantoaineita ovat magnesiumkarbonaatti, magnesiumstea-raatti, talkki, sokeri, laktoosi, pektiini, dekstriini, tärkkelys, gelatiini, tragantti, metyyliselluloosa, natrium-10 karboksimetyyliselluloosa, alhaisessa lämpötilassa sulava vaha, kaakaovoi ja vastaavat. Käsite "valmiste" on tarkoitettu sisältämään aktiivisen yhdisteen valmisteen kantoaineena olevan kapselointiaineen kanssa kapselin muodostamiseksi, jossa aktiivinen aineosa (muiden kantoaineiden kanssa tai 15 ilman näitä) on ympäröity kantoaineella, joka on siten yhdistettynä siihen. Samoin on muut kapselit sisällytetty tähän. Tabletteja, jauheita, ja kapseleita voidaan käyttää kiinteissä annosmuodoissa, jotka sopivat annettaviksi oraalisesti .
20 Nestemuodossa olevat valmisteet sisältävät liuoksia, suspensioita ja emulsioita. Esimerkkinä voidaan mainita vesi- tai vesi-propyleeniglykoli-liuokset parenteraalisia injektioita varten. Nestemäisiä valmisteita voidaan valmistaa myös liuoksena vesipitoisessa polyeteeniglykoliliuokses-25 sa. Vesipitoiset liuokset, jotka sopivat annettaviksi oraalisesti, voidaan valmistaa liuottamalla aktiivinen aineosa veteen ja lisäämällä sopivia väriaineita, makuaineita, stabilointiaineita ja sakeutusaineita toivomusten mukaan. Vesipitoiset suspensiot, jotka sopivat annettaviksi oraalises-30 ti, voidaan valmistaa dispergoimalla hienoksi jakaantunut aktiivinen aineosa veteen viskoosin materiaalin, s.o. luonnollisen tai synteettisen kumin, hartsien, metyyliselluloo-san, natriumkarboksimetyyliselluloosan ja muiden hyvin tunnettujen suspendoimisaineiden kanssa.
35 Farmaseuttinen valmiste on mieluimmin yksikköannosmuo- 12 77246 dossa. Tällaisessa muodossa valmiste on jaettu yksikköannok-siin, jotka sisältävät sopivia määriä aktiivista aineosaa. Yksikköannosmuoto voi olla pakattu valmiste, jolloin pakkaus sisältää erillisiä määriä valmistetta, esimerkiksi pakatut 5 tabletit, kapselit ja jauheet pienpulioissa tai ampulleissa. Yksikköannosmuoto voi olla myös itse kapseli tai tabletti tai se voi olla jonkin tällaisen pakatun muodon sopiva määrä.
Aktiivisen yhdisteen määrä valmisteen yksikköannoksessa voi vaihdella tai se voidaan säätää 1 mg:sta 100 mg:an eri-10 tyisen sovellutuksen ja aktiivisen aineosan väkevyyden mukaisesti .
Terapeuttisessa käytössä antiallergisina aineina yhdisteet, joita käytetään tämän keksinnön farmaseuttisessa menetelmässä, annetaan n. 0,1 mg:n .... n. 100 mg:n/kg alkuannok-15 sinä päivittäin. Parhaimpana pidetään päivittäistä annosta, joka on n. 0,5 .... n. 25 mg/kg. Annokset voivat kuitenkin vaihdella riippuen potilaan vaatimuksista, hoidettavan tilan vakavuudesta ja käytetystä yhdisteestä. Erityiseen tilanteeseen sopivan annoksen määritys on asiantuntijalle tunnettua. 20 Yleensä hoito aloitetaan pienemmillä annoksilla, jotka ovat pienempiä kuin yhdisteen optimiannos. Tämän jälkeen annosta lisätään pienin lisäyksin, kunnes saavutetaan olosuhteisiin sopiva optimivaikutus. Sopivasti koko päivittäinen annos voidaan jakaa ja antaa annoksina päivän kuluessa haluttaessa.
25 Seuraavat ei-rajoittavat esimerkit havainnollistavat keksijän parhaimpina pidettyjä menetelmiä keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
Esimerkki 1: 5-metoksi-3-(2-metoksi-2-oksoetoksi)-1-fenyyli-IH-indoli-2-30 karboksyylihappometyyliesteri__
Seosta, jossa oli 59,5 g (0,20 moolia) 3-hydroksi-5-metoksi-1-fenyyli-1H-indoli-2-karboksyylihappo-metyylieste-riä, 32,0 g (0,23 moolia) kaliumkarbonaattia (vedetöntä) ja 19 ml (34,7 g, 0,23 moolia) metyylibromiasetaattia 800 35 ml:ssa asetonia, sekoitettiin palautusjäähdyttäen 24 tuntia.
1 3 77246
Seos jäähdytettiin, ja liukenematon materiaali suodatettiin ja pestiin useita kertoja tuoreella asetonilla. Yhdistetyt suodokset haihdutettiin, jolloin saatiin raaka diesterituote öljynä, joka kiteytyi hitaasti. Näyte, joka kiteytettiin uu-5 delleen useita kertoja metanolista, oli analyyttisesti puhdas, sp. 97-100°C.
Esimerkki 2; 3-hydroksi-7-metoksi-4-fenyyli-4H-furo(3,2-b)indoli-2-kar- boksvylihappo-metyyliesteri_ 10 Suspensiota, jossa oli 30 g (0,27 moolia) kalium-tert.- butoksidia 400 ml:ssa tetrahydrofuraania, sekoitettiin ja jäähdytettiin jäässä samalla, kun lisättiin 45 minuutin kuluessa liuos, jossa oli 67,0 g (0,18 moolia) 5-metoksi-metoksi-3-(2-metoksi-2-oksoetoksi)-1-fenyyli-1H-indoli-2-15 karboksyylihappo-metyyliesteriä. Lisäyksen nopeus säädettiin reaktioseoksen lämpötilan pitämiseksi < 15°C:ssa. Seos jäähdytettiin jälleen jäässä, käsiteltiin 25 ml:11a jääetikkaa, ja se lisättiin 2,75 kg:n jäätä/vettä. Sekoitettiin useita tunteja, minkä jälkeen kiintoaine suodatettiin, sekoitet-20 tiin 1,0 l:an tuoretta vettä ja suodatettiin uudestaan. Uu-delleenkiteyttäminen N,N-dimetyyliformaidi/vedestä tuotti furoindolituotteen keltaisena kiintoaineena, sp. 141-144°C (49,8 g, 74%:n saanto). Ylimääräinen uudelleenkiteytys 2-metoksietanoli/vedestä tuotti analyyttisen puhtauden omaavan 25 näytteen, sp. 141-143°C.
Esimerkki 3: 3,7-dimetoksi-4-fenyyli-4H-furo(3,2-b)indoli-2-karboksyyli- happo-metyyliesteri_
Seosta, jossa oli 30 g (0,089 moolia) 3-hydroksi-7-30 metoksi-4-fenyyli-4H-furo(3,2-b)indoli-2-karboksyylihappo-metyyliesteriä, 13,4 g (0,098 moolia) vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 9,0 ml (12,0 g, 0,095 moolia) dimetyylisulfaat-tia 525 ml:ssa asetonia, sekoitettiin palautusjäähdyttäen 42 tuntia. Seos jäähdytettiin ja liukenematon materiaali pes-35 tiin useita kertoja tuoreella asetonilla. Yhdistetyt suo- 14 77246 dokset haihdutettiin, ja jäännös kiteytettiin uudelleen metanoli/vedestä, jolloin saatiin metoksiesterituote (25,0 g, 80%:n saanto), sp. 89-92°C. Useat ylimääräiset uudelleen-kiteytykset tuottivat analyyttisesti puhtaan näyteen, sp.
5 93-95°C.
Esimerkki 4: 3,7-dimetoksi-4-fenyyli-4H-furo(3,2-b)indoli-2-karboksyy- lihappometyyliesteri_
Suspensiota, jossa oli 11,5 g (0,033 moolia) 3,7-10 dimetoksi-4-fenyy1i-4H-furo(3,2-b)indoli-2-karboksyylihappo- metyyliesteriä 200 ml:ssa 50%:sta vesipitoista etanolia, käsiteltiin 25 ml:11a 10%:sta vesipitoista natriumhydroksi-diliuosta. Sekoitettiin palautusjäähdyttäen 90 minuuttia, minkä jälkeen reaktioseos jäähdytettiin ja jaettiin veden 15 (750 ml) ja dikloorimetaanin (250 ml) välillä. Liukenema ton materiaali (ensisijassa tuotteen natriumsuola) poistettiin suodattamalla. Suodoskerrokset erotettiin ja orgaaninen kerros heitettiin pois. Vesipitoinen kerros pestiin useita kertoja tuoreella dikloorimetaanilla, jäähdytettiin 20 jäässä ja tehtiin happameksi 4N kloorivetyhapolla. Raaka saostunut tuote suodatettiin ja pestiin vedellä. Alkuperäistä liukenematonta natriumsuolaa sekoitettiin useita tunteja 400 ml:ssa kylmää 1N kloorivetyhappoa ja tuote-happo suodatettiin, pestiin vedellä ja yhdistettiin mate-25 riaalin kanssa, joka saatiin alkuperäisen vesipitoisen kerroksen hapottamisesta. Furoindolihapon raaka saanto oli 9,4 g (85%:n saanto). Näyte, joka kiteytettiin uudelleen asetoni/vedestä, oli analyyttisesti puhdas, sp. 148°C (haj.). Esimerkki 5: 30 3,7-dimetoksi-4-fenyyli-N-(1 H-1etratsoi-5-yyli)-4H-furo (3,2-bl indoli-2-karboksamidi__
Seosta, jossa oli 7,5 g (0,022 moolia) 3,7-dimetoksi- 4-fenyyli-4H-furo(3,2-b)indoli-2-karboksyylihappoa ja 7,5 g (0,046 moolia) 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia 50 ml:ssa 35 N,N-dimetyyliformamidia, sekoitettiin ja kuumennettiin höy- 15 77246 rykylvyn päällä 30 minuuttia. Seos jäähdytettiin, 2,6 g (0,026 moolia) 5-aminotetratsolimonohydraattia lisättiin ja kuumentamista jatkettiin vielä 30 minuuttia. Jäähtynyt reaktioseos lisättiin 350 g:n jää/vettä ja tehtiin happa-5 meksi 4N kloorivetyhapolla. Saostunut tuote suodatettiin, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen N,N-dimetyyliform-amidi/vedestä (hiili), jolloin saatiin 6,0 g (61%:n saanto) tetratsoliamidituotetta kompleksina, joka sisälsi 0,5 moolia N,N-dimetyyliformamidia. Ylimääräinen yllä olevalla 10 tavalla suoritettu uudelleenkiteytys tuotti analyyttisesti puhtaan näyteen, sp. 231°C (haj.).
Esimerkki 6: 3-etoksi-7-metoksi-4-fenyyli-4H-furo(3,2-b)indoli-2-karbok- syylihappometyyliesteri__ 15 Valmistettiin esimerkissä 3 esitetyllä tavalla mutta dietyylisulfaatti korvattiin dimetyylisulfaatilla. Saatiin 5,0 g (36%:n saanto) etoksiesterituotetta 12,9 g:sta (0,038 moolia) 3-hydroksi-7-metoksi-4-fenyyli-4H-furo(3,2-b} indoli-2-karboksyylihappometyyliesteriä. Useat uudelleenki-20 teytykset vesipitoisesta metanolista tuottivat tuotteen valkoisina neulasina ja se oli analyyttisesti puhdas, sp. 119-120,5°C.
Esimerkki 7: 3-(2-metoksi-2-oksoetoksi)-1-fenyyli-1H-indoli-2-karboksyy- 25 lihappometyyliesteri_
Valmistettiin esimerkissä 1 esitetyllä tavalla 120 g: sta (0,45 moolia) 3-hydroksi-1-fenyyli-1H-indoli-2-karbok-syylihappometyyliesteriä. Raa'an tuotteen uudelleenkiteytys etyyliasetaatti/heksaanista tuotti 102 g (67%:n saanto) di-30 esteriä, sp. 76-80°C. Ylimääräinen uudelleenkiteytys tuotti analyyttisesti puhtaan tuotteen, sp. 76-77°C.
Esimerkki 8: 3-hydroksi-4-fenyyli-4H-furo(3,2-b}indoli-2-karboksyylihappo- metyyliesteri_ 35 Valmistettiin esimerkissä 2 esitetyllä tavalla 29,0 g: 16 77246 sta (0,085 moolia) 3-(2-metoksi-2-oksoetoksi)-1-fenyyli-1H-indoli-2-karboksyylihappometyyliesteriä. Raa'an tuotteen uudelleenkiteytys etanolista tuotti 15,9 g (60%:n saanto) enoliesteriä, joka oli analyyttisesti puhdas, sp. 152— 5 154°C.
Esimerkki 9: 3-metoksi-4-fenyyli-4H-furo(3,2-b)indoli-2-karboksyylihap- pometyyliesteri________
Valmistettiin esimerkissä 3 esitetyllä tavalla 16,0 g: 10 sta (0,052 moolia) 3-hydroksi-4-fenyyli-4H-furo(3,2-b)in-doli-2-karboksyylihappometyyliesteriä.Raa'an tuotteen uudelleenkiteytys vesipitoisesta etanolista tuotti 13,5 g (81%:n saanto) metoksiesteriä analyyttisesti puhtaana, sp. 131-133°C.
15 Esimerkki 10: 3- etoksi-4-fenyyli-4H-furo(3,2-b)indoli-2-karboksyylihappo- metyyliesteri_
Seosta, jossa oli 24,3 g (0,079 moolia) 3-hydroksi- 4- fenyyli-4H-furo(3,2-b)indoli-2-karboksyylihappometyyli-20 esteriä ja 10,7 g (0,095 moolia) kalium-tert.-butoksidia 240 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, sekoitettiin ja käsiteltiin 45 minuutin ajan 64,4 g:lla (54,7 ml, 0,42 moolia) dietyylisulfaattia. Sekoitettiin 24 tuntia, minkä jälkeen seos lisättiin 1,5 kg:n jää/vettä. Kirkas neste dekantoi-25 tiin tuloksena saatavasta kumimaisesta tuotteesta. Jäännös-kumin uudelleenkiteytys vesipitoisesta etanolista tuotti 18,8 g (71%:n saanto) analyyttisesti puhdasta etoksieste-riä, sp. 82-84°C.
Esimerkki 11: 30 3-metoksi-4-fenyyli-4H-furo(3,2-b)indoli-2-karboksyyli- happo__
Suspensio, jossa oli 13,5 g (0,042 moolia) 3-metoksi- 4-fenyyli-4H-furo(3,2-b)indoli-2-karboksyylihappometyyli-esteriä 75 ml:ssa metanolia, käsiteltiin 70,6 ml :11a 35 1,0 N vesipitoista natriumhydroksidia. Seosta sekoitettiin i ' 77246 17 palautusjäähdyttäen 17 tuntia, sitten se lisättiin 1,4 1: an vettä, ja tehtiin happameksi etikkahapolla samalla jäähdyttäen jääkylvyssä. Raaka hapan tuote otettiin talteen suodattamalla. Reaktioseoksesta peräisin oleva alkuperäinen 5 suodos ja 1,4 1 vettä jäähdytettiin myös jäässä ja tehtiin happameksi etikkahapolla. Saatu raaka tuote suodatettiin ja yhdistettiin aikaisemman tuotteen kanssa. Yhdistetyt raa'at tuotteet sekoitettiin 400 ml:aan vettä, suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen metanolista. Saatiin 5,8 g 10 45%:n saanto) analyyttisesti puhdasta happoa, sp. 154-155°C.
Esimerkki 12: 3-metoksi-4-fenyyli-N-(1H-tetratsol-5-yyli)-4H-furo(3,2-b) indoli-2-karboksamidi_____________
Valmistettiin esimerkissä 5 esitetyllä tavalla 6,1 g: 15 sta (0,020 moolia) 3-metoksi-4-fenyyli-4H-furo(3,2-b)indo-li-2-karboksyylihappoa.Raa'an tuotteen uudelleenkiteytys N,N-dimetyy1iformamidi/vedestä tuotti 4,4 g (59%:n saanto) analyyttisesti puhdasta tetratsoliamidia, sp. 270°C (haj.). Esimerkki 13: 20 3,7-dimetoksi-4-fenyyli-N-(1 H-tetratsoi-5-yyli)-4H-furo (3,2-b)indoli-2-karboksamidi, hemi-1,2-etaanidiamiinisuola Valmistettiin esimerkissä 39 esitetyllä tavalla 3,0 g: sta (0,0074 moolia) 3,7-dimetoksi-4-fenyyli-N-(1H-tetratsol- 5-yyli)-4H-furo(3,2-b)indoli-2-karboksamidia 200 ml:ssa 25 metanolia ja 0,6 ml:ssa (0,54 g, 0,0090 moolia) lisättyä 1,2-etaanidiamiinia. Jäännöksen uudelleenkiteytys metanoli/ eetteristä tuotti 1,8 g (56%:n saanto) hygroskooppista hemi-1 , 2-etaanidiamiinisuolaa, sp. 150°C (haj.).
Esimerkki 14: 30 3-metoksi-4-metyyli-N-(1H-tetratsol-5-yyli)-4H-furo(3,2-b) indoli-2-karboksamidi__
Seosta, jossa oli 1,9 g (0,0078 moolia) 3-metoksi-4-metyyli-4H-furo(3,2-b)indoli-2-karboksyylihappoa ja 1,4 g (0,0086 moolia) 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia 20 ml:ssa 35 Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitettiin ja kuumennettiin höy-rykylvyn päällä 20 minuuttia. Seos jäähdytettiin, 0,85 g (0,0083 moolia) 5-aminotetratsolimonohydraattia lisättiin 18 77246 ja kuumentamista jatkettiin vielä 20 minuuttia. Jäähdytettäessä tetratsoliamidituote saostui ja kiintoaine suodatettiin ja pestiin vedellä. Uudelleenkiteytys N,Ν-dimetyyliformami-di/vedestä tuotti 1,1 g (38%:n saanto) tuotetta, sp. 235°C 5 (haj.). Ylimääräinen yllä esitetyllä tavalla suoritettu uu delleenkiteytys tuotti analyyttisesti puhtaan näytteen (sama sp.) kompleksina, joka sisälsi 1,0 moolia N,N-dimetyyli-formamidia.
Esimerkki 15; 10 3-metoksi-4-metyyli-4H-furo(3,2-b)indoli-2-karboksyylihappo- etyyliesteri_
Valmistettiin esimerkissä 3 esitetyllä tavalla 47 g: sta (0,18 moolia) 3-hydroksi-4-metyyli-4H-furo(3,2-b)indo-li-2-karboksyylihappoetyyliesteriä. Raa'an tuotteen uudel-15 leenkiteytys vesipitoisesta etanolista tuotti 42,2 g (85 %:n saanto) metoksiesterituotetta, sp. 90-92°C. Ylimääräinen yllä esitetyllä tavalla suoritettu uudelleenkiteytys tuotti analyyttisesti puhtaan näytteen, sp. 93-95°C.
Esimerkki 16: 2 0 3-hydroksi-4-metyyli-4H-furo(3,2-)indoli-2-karboksyylihappo- etyyliesteri__
Suspensiota, jossa oli 10,8 g (0,096 moolia) kalium-tert.-butoksidia 200 ml:ssa bentseeniä, käsiteltiin 15 minuutin ajan liuoksella, jossa oli 22,4 g (0,074 moolia) 25 3-(2-etoksi-2-oksoetoksi)-1-metyyli-1H-indoli-2-karboksyy- lihappoetyyliesteriä 100 ml:ssa bentseeniä. Seosta sekoitettiin sitten palautusjäähdyttäen typpiatmosfäärissä 18 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjössä, ja jäännös jäähdytettiin jäässä ja käsiteltiin 300 ml:11a jäävettä ja 200 ml:lla klo-30 roformia. Tehtiin happameksi etikkahapolla, minkä jälkeen kerrokset erotettiin ja vesipitoinen kerros pestiin vielä kloroformilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä, 5%:11a vesipitoisella natriumbikarbonaatilla (kahdesti) ja jälleen vedellä. Kuivattiin vedettömän natrium-35 sulfaatin päällä, minkä jälkeen orgaaninen kerros haihdutet- 19 77246 tiin ja jäännös kiteytettiin uudelleen vesipitoisesta meta-nolista. Saatiin 8,2 g (43%:n saanto) enoliesterituotetta, sp. 116-119°C. Useat ylimääräiset yllä esitetyllä tavalla suoritetut uudelleenkiteytykset tuottivat analyyttisesti 5 puhtaan näytteen, sp. 121-123°C.
Esimerkki 17: 3-(2-etoksi-2-oksoetoksi)-1-metyyli-1H-indoli-2-karboksyyli- happoetyyliesteri_
Valmistettiin esimerkissä 1 esitetyllä tavalla 3-hydrok-10 si-1-metyyli-lH-indoli-2-karboksyylihappoetyyliesteristä ja etyylibromiasetaatista. Saatu raaka öljyinen tuote käytettiin haihduttamisen jälkeen edelleensynteesiin ilman lisä-puhdistusta .
Esimerkki 18: 15 3-etoksi-7-metoksi-4-fenyyli-4H-furo(3,2-b)indoli-2-kar- boksyylihappo_
Valmistettiin esimerkissä 4 esitetyllä tavalla 4,9 g: sta (0,013 moolia) 3-etoksi-7-metoksi-4-fenyyli-4H-furo (3,2-b)indoli-2-karboksyylihappometyyliesteriä. Saatu raaka 20 hapan tuote oli 4,0 g (85%:n saanto). 2-metoksietanolista uudelleenkiteytetty näyte oli analyyttisesti puhdas, sp.
166-167°C.
Esimerkki 19: 3-etoksi-7-metoksi-4-fenyyli-N-(1H-tetratsol-5-yyli)-4H- 25 furo(3,2-blindoli-2-karboksamidi_
Valmistettiin esimerkissä 5 esitetyllä tavalla 3,0 g: sta (0,085 moolia) 3-etoksi-7-metoksi-4-fenyyli-4H-furo (3,2-b)indoli-2-karboksyylihappoa. Raa'an tuotteen uudel-leenkiteytys Ν,Ν-dimetyyliformamidi/vedestä tuotti 2,3 g 30 (64%:n saanto) analyyttisesti puhdasta tetratsoliamidia kompleksina, joka sisälsi 1,0 moolia N,Ν-dimetyyliformami-dia, sp. 243-247°C.
Esimerkki 20: 3-metoksi-4-metyyli-4H-furo f3,2-b)indoli-2-karboksamidi 35 Pullo, joka oli varustettu Dewar-lauhdittimella, joka 20 77246 sisälsi kuivaa jää/asetonia, jäähdytettiin kuivassa jää/ase-toni-kylvyssä ja panostettiin 350 ml :11a vedetöntä ammoniakkia. Hydratun ferriittinitraatti-katalyytin muutamia kiteitä lisättiin ja jäähdytyskylpy poistettiin. Litiumamidia 5 kehitettiin sitten lisäämällä tunnin aikana 1,78 g (0,26 moolia) juuri leikattua litiummetallinauhaa. Lisättiin 65 ml kylmää tetrahydrofuraania, minkä jälkeen lisättiin 30 minuutin kuluessa liuos, jossa oli 16,5 g (0,060 moolia) 3-metoksi-4-metyyli-4H-furo(3,2-b)indoli-2-karboksyylihappo-10 etyyliesteriä 75 ml:ssa tetrahydrofuraania. Dewar-lauhdutin poistettiin, ja seosta sekoitettiin 16 tuntia samalla, kun ylimääräinen ammoniakki haihtui. Koko reaktioseos lisättiin 600 g:aan jää/vettä ja raaka amidituote suodatettiin ja pestiin vedellä. Uudelleenkiteytys vesipitoisesta etanolis-15 ta tuotti 11,7 g (79%:n saanto) lopullista tuotetta, sp.
174-177°C. Yllä esitetyllä tavalla suoritettu ylimääräinen uudelleenkiteytys tuotti analyyttisesti puhtaan näytteen, sp. 179-182°C.
Esimerkki 21: 20 3-metoksi-4-metyyli-4H-furo(3,2-b]indoli-2-karbonitriili
Seosta, jossa oli 11,7 g (0,048 moolia) 3-metoksi-4-metyyli-4H-furo(3,2-b)indoli-2-karboksamidia, 11,7 ml (11,5 g, 0,15 moolia) pyridiiniä ja 14,0 g (0,073 moolia) p-tolu-eenisulfonyylikloridia 70 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, 25 kuumennettiin höyrykylvyn päällä typpiatmosfäärissä neljä tuntia. Seos jäähdytettiin ja lisättiin 500 g:an jää/vettä, ja raaka nitriilituote suodatettiin ja pestiin vedellä. Uudelleenkiteytys etanolista tuotti 9,5 g (88%:n saanto) analyyttisesti puhdasta nitriiliä, sp. 144-146°C.
30 Esimerkki 22: 3-metoksi-4-metyyli-2-(1 H-tetratsoi-5-yyli)-4H-furo(3,2-b) indoli _ ____
Seosta, jossa oli 11,3 g (0,050 moolia) 3-metoksi-4-me-tyyli-4H-furo(3,2-b)indoli-2-karboksamidia, 10,0 g (0,15 35 moolia) natriumatsidia ja 8,5 g (0,16 moolia) ammoniumklo- 77246 21 ridia 225 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, kuumennettiin höyrykylvyn päällä typpiatmosfäärissä 90 tuntia. Seos jäähdytettiin, lisättiin 1500 g:an jää/vettä ja pidettiin 0 -5°C:ssa tekemällä samanaikaisesti happameksi 6N-kloorivety-5 hapolla (typpivetyhappo kehittyi). Raaka tetratsolituote suodatetaan ja pestään vedellä. Uudelleenkiteytys 2-metok-sietanoli/vedestä tuotti 7,5 g (56%:n saanto) tuotetta.
Useat ylimääräiset uudelleenkiteytykset asetoni/vedestä tuottivat analyyttisesti puhtaan näytteen, joka sisälsi 10 0,25 moolia hydrauksen vettä, sp. 173°C (haj.).
Esimerkki 23: 3.7- dimetoksi-4-fenyyli-4H-furo(3,2-b)indoli-2-karboksami- di_
Valmistettiin esimerkissä 20 esitetyllä tavalla 19,5 g: 15 sta (0,056 moolia) 3,7-dimetoksi-4-fenyyli-4H-furo(3,2-b) indoli-2-karboksyylihappometyyliesteriä.
Raa'an tuotteen uudelleenkiteytys vesipitoisesta etanolista tuotti 13,4 g (72%:n saanto) amidia, sp. 210-212°C. Yllä esitetyllä tavalla esitetty ylimääräinen uudelleenki-20 teytys tuotti analyyttisesti puhtaan näytteen, sp. 210-211°C. Esimerkki 24: 3.7- dimetoksi-4-fenyyli-4H-furo(3,2-b)indoli-2-karbonitrii- li_
Valmistettiin esimerkissä 21 esitetyllä tavalla 12,5 25 g:sta (0,037 moolia) 3,7-dimetoksi-4-fenyyli-4H-furo(3,2-b) indoli-2-karboksamidia. Raa'an tuotteen uudelleenkiteytys etanolista tuotti 8,6 g (73%:n saanto) nitriiliä, sp. 137— 139°C. Yllä esitetyllä tavalla suoritettu toinen uudelleenkiteytys tuotti analyyttisesti puhtaan näytteen, jonka sp.
30 oli identtinen.
Esimerkki 25: 3.7- dimetoksi-4-fenyyli-2-(lH-tetratsol-5-yyli)-4H-furo f 3,2-b) indoli____
Valmistettiin esimerkissä 22 esitetyllä tavalla 7,2 g: 35 sta (0,023 moolia) 3,7-dimetoksi-4-fenyyli-4H-furo(3,2-b) 77246 22 indoli-2-karbonitriiliä, mutta kuumennusaika vähennettiin 19 tuntiin. Raaka tetratsolituote kiteytettiin vedellä suoritetun pesun jälkeen uudelleen 2-metoksietanoli/vedestä ja sitten asetoni/vedestä, jolloin saatiin 3,3 g (40%:n 5 saanto) tuotetta, sp. 189-191°C. Toinen uudelleenkiteytys asetoni/vedestä tuotti analyyttisesti puhtaan näytteen, joka sisälsi 0,5 moolia hydrauksen vettä, sp. 191-192°.
Esimerkki 26; 1,2-dihydro-6-metoksi-1-fenyyli-4H-3,1-bentsoksatsin-4-oni 10 Seosta, jossa oli 15,0 g (0,062 moolia) 5-metoksi-2- (fenyyliamino)-bentsoehappoa ja 75 ml 37%:sta vesipitoista formaldehydiliuosta 75 ml:ssa etanolia, kuumennettiin höyry-kylvyn päällä 75 minuuttia. Seos jäähdytettiin ja lisättiin 400 g:an jää/vettä. Raaka oksatsiinituote suodatettiin, se-15 koitettiin 75 ml:an 5%:sta vesipitoista natriumbikarbonaattia ja suodatettiin uudestaan, jolloin saatiin 13,0 g (83 %:n saanto) tuotetta, sp. 99,5-101°C. Heksaanista uudelleen-kiteytetty näyte oli analyyttisesti puhdas, sp. 100-102°C. Esimerkki 27: 2 0 2-f(syanometyyli)fenyyliamino}-5-metoksi-bentsoehappo
Liuokseen, jossa oli 268 g (4,1 moolia) kaliumsyanidia 1,6 l:ssa vettä, lisättiin 1021 g (4,0 moolia) 1,2-dihydro- 6-metoksi-1-fenyyli-4H-3,1-bentsoksatsin-4-onia sellaisella o nopeudella, että reaktioseoksen lämpötila oli 35-40 C. Tu-25 loksena saatua liuosta sekoitettiin ja se pidettiin 35-40°C: ssa kaksi tuntia, ja sitten se lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli 8,0 1 jäävettä ja 800 ml etikkahappoa. Tuloksena saatu suspendoitu kiintoaine suodatettiin ja pestiin vedellä, jolloin saatiin 1084 g (96%:n saanto) raakaa 30 nitriiliä, sp. 122-130°C. Tätä materiaalia käytettiin edel-leensynteesiin ilman lisäpuhdistusta.
Esimerkki 28: 2-((karboksimetyyli)fenyyliamino]-5-metoksi-bentsoehappo Liuokseen, jossa oli 3,4 1 25%:sta vesipitoista nat-35 riumhydroksidia, jota sekoitettiin palautusjäähdytyksessä, t 23 77246 lisättiin 1936 g (6,86 moolia) 2-((syanometyyli)fenyyliami-noj-5-metoksibentsoehappoa annoksittain tunnin kuluessa. Lisättiin 1,0 1 vettä, minkä jälkeen saatua liuosta sekoitettiin palautusjäähdyttäen vielä tunnin ajan. Liuos jääh-5 dytettiin, lisättiin 18 kg:n jää/vettä, ja käsiteltiin etik-kahapolla, kunnes pH-arvo oli 7. Seos suodatettiin ja suo-dos jäähdytettiin jäässä ja tehtiin vahvasti happameksi konsentroidulla kloorivetyhapolla. Tuloksena saatu kiintoaine suodatettiin ja pestiin vedellä, jolloin saatiin 1612 g 10 (78%:n saanto) raakaa dihappotuotetta, sp. 158-161°C. Tämä materiaali muunnettiin diesteriksi ilman lisäpuhdistusta. Esimerkki 29: 5-metoksi-2-((2-metoksi-2-oksoetyyli)-fenyyliamino)-bent- soehappometyyliesteri_ 15 Seos, jossa oli 113 g (0,40 moolia) 2-((karboksimetyy- li)-fenyyliamino)-5-metoksi-bentsoehappoa 800 mlrssa N,N-dimetyyliformamidia, käsiteltiin 128 g :11a (0,80 moolia) 25%:sta vesipitoista natriumhydroksidia. Sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 30 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin 20 156 g (1,10 moolia) jodimetaania. Seosta sekoitettiin il man ulkopuolista kuumennusta kolme tuntia, sitten se lämmitettiin 50-55°C:n lämpötilaan 30 minuuttia. Reaktioseos lisättiin 1 kg:n jää/vettä ja tuote uutettiin pesemällä useita kertoja dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset 25 kerrokset vastapestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatti- liuoksella, sitten vedellä ja kuivattiin vedettömän natrium-sulfaatin päällä. Orgaanisen kerroksen haihdutus jätti jäljelle raa'an diesterin öljynä, 106 g (80%:n saanto), jota käytettiin lisäsynteesiin. Metanolista kiteytetyn öljyn 30 näyte tuotti lopullisen tuotteen kiintoaineena ja se oli analyyttisesti puhdas, sp. 85-87°C.
Esimerkki 30: 3-hydroksi-5-metoksi-1-fenyyli-1H-indoli-2-karboksyyli- happo-metyy lies t eri_______ 35 Seosta, jossa oli 1,7 kg (5,2 moolia) 5-metoksi-2- 24 77246 ((2-metoksi-2-oksoetyyli)fenyyliamino)-bentsoehappometyy-liesteriä ja 303 g (5,6 moolia) natriummetoksidia 10,0 1: ssa vedetöntä metanolia, sekoitettiin palautusjäähdyttäen 90 minuuttia. Seos jäähdytettiin 20°C:n lämpötilaan, suo-5 datettiin ja käsiteltiin 336 g:11a (320 ml, 5,6 moolia) jää-etikkaa. Seos jäähdytettiin jäässä ja saostunut raaka tuote suodatettiin ja pestiin kylmällä metanolilla ja sen jälkeen heksaanilla. Saatiin 1267 g (82%:n saanto) indolituo-tetta, joka oli analyyttisesti puhdas, sp. 114-116°C.
10 Esimerkki 31: 3-metoksi-4-fenyyli-4H-furo[3,2-b)indoli-2-karboksamidi
Valmistettiin esimerkissä 20 esitetyllä tavalla 23,3 g: sta (0,073 moolia) 3-metoksi-4-fenyyli-4H-furo(3,2-b)in-doli-2-karboksyylihappometyyliesteriä. Raa'an tuotteen 15 uudelleenkiteyttäminen etanolista tuotti 13,7 g (61%:n saanto) analyyttisesti puhdasta amidia, joka sisälsi 0,20 moolia hydrauksen vettä, sp. 207-208°C.
Esimerkki 32: 3-metoksi-4-fenyyli-4H-furo(3,2-b)indoli-2-karbonitriili 20 Valmistettiin esimerkissä 21 esitetyllä tavalla 13,4 g: sta (0,044 moolia) 3-metoksi-4-fenyyli-4H-furo(3,2-b)indo-li-2-karboksamidia. Raa'an tuotteen uudelleenkiteytys eta-noli/N,N-dimetyyliformamidista tuotti 10,3 g (82%:n saanto) analyyttisesti puhdasta nitriiliä, sp. 182-184°C.
25 Esimerkki 33: 3-metoksi-4-fenyyli-2-(1H-tetratsol-5-yyli)-4H-furo(3,2-b) indoli___
Valmistettiin esimerkissä 25 esitetyllä tavalla 8,9 g: sta (0,031 moolia) 3-metoksi-4-fenyyli-4H-furo(3,2-b)indo-30 li-2-karbonitriiliä. Raaka tuote kiteytettiin uudelleen dikloorimetaani/metanoli/heksaanista, jolloin saatiin 3,0 g (29%:n saanto) analyyttisesti puhdasta tetratsolia, sp.
212°C (haj.).
Esimerkki 34: 35 3-etoksi-4-fenyyli-4H-furo{3,2-b)indoli-2-karboksyylihappo 25 77246
Suspensio, jossa oli 12,0 g (0,036 moolia) 3-etoksi- 4-fenyyli-4H-furo(3,2-b)indoli-2-karboksyylihappometyyli-esteriä 100 ml:ssa metanolia käsiteltiin 60 ml:11a 1,0 N vesipitoista natriumhydroksidia. Sekoitettiin palautusjääh-5 dyttäen 20 tuntia, minkä jälkeen jäähtynyt reaktioseos lisättiin 1,2 kg:n jää/vettä ja seos tehtiin happameksi etik-kahapolla. Raaka tuote suodatettiin, sekoitettiin 600 ml: an vettä ja suodatettiin uudestaan. Uudelleenkiteytys etanolista tuotti 5,1 g analyyttisesti puhdasta happoa, joka 10 sisälsi 0,35 moolia hydrauksen vettä, sp. 146-147°C. Lisää 1,8 g tuotetta saatiin uudelleenkiteytyksen suodoksesta, jolloin koko saanto oli 6,9 g (59%:n saanto).
Esimerkki 35: 3-etoksi-4-fenyyli-N(1H-tetratsol-5-yyli)-4H-furo(3,2-b) 15 indoli-2-karboksamidi_
Valmistettiin esimerkissä 5 esitetyllä tavalla 4,7 g: sta (0,015 moolia) 3-etoksi-4-fenyyli-4H-furo(3,2-b)indoli- 2- karboksyylihappoa. Raa'an tuotteen uudelleenkiteytys N,N-dimetyyliformamidista tuotti 3,4 g (50%:n saanto) analyytti- 20 sesti puhdasta tetratsoliamidia kompleksina, joka sisälsi 1,0 moolia N,N-dimetyyliformamidia, sp. 244-247°C.
Esimerkki 36: 3- etoksi-4-fenyyli-4H-furof 3,2-b)indoli-2-karboksamidi
Valmistettiin esimerkissä 20 esitetyllä tavalla 8,5 g: 25 sta (0,025 moolia) 3-etoksi-4-fenyyli-4H-furo-(3,2-b)in- doli-2-karboksyylihappometyyliesteriä. Raakaa amidituotet-ta saatiin 7,5 g (92%:n saanto) sen jälkeen, kun se oli pesty vedellä ja kuivattu. Tämä materiaali muunnettiin nitriiliksi ilman lisäpuhdistusta. Osa raa'asta amidista, 30 joka kiteytettiin uudelleen etanolista, tuotti analyyttisesti puhtaan näytteen, sp. 187-188°C.
Esimerkki 37: 3-etoksi-4-fenyyli-4H-furo f 3,2-b)indoli-2-karbonitriili
Valmistettiin esimerkissä 21 esitetyllä tavalla 6,5 g: 35 sta (0,020 moolia) 3-etoksi-4-fenyyli-4H-furo(3,2-b)indo- 26 77246 li-2-karboksamidia. Raaka tuote (5,5 g, 90%:n saanto) muunnettiin pesun ja kuivatuksen jälkeen vastaavaksi tetratso-liksi ilman lisäpuhdistusta. Osa raa'asta nitriilistä, joka kiteytettiin uudelleen metanolista, tuotti analyyttises-5 ti puhtaan näytteen, sp. 121-122°C.
Esimerkki 38: 3-etoksi-4-fenyyli-2-(1 H-tetratsoi-5-yyli)-4H-furo(3,2-b) indoli__
Valmistettiin esimerkissä 22 esitetyllä tavalla 5,3 g: 10 sta (0,018 moolia) 3-etoksi-4-fenyyli-4H-furo(3,2-b)indoli- 2-karbonitriiliä. Raaka tuote kromatografoitiin silikagee-lin avulla reagoimattoman nitriilin poistamiseksi. Etanolista uudelleenkiteytetty näyte oli analyyttisesti puhdas, sp. 189-192°C.
1 5 Esimerkki 39: 3.7- dimetoksi-4-fenyyli-4H-furo(3,2-b)indoli-2-karboksyyli- happo, tris(hydroksimetyyli)aminometaanisuola_
Suspensio, jossa oli 0,67 g (0,0020 moolia) 3,7-dime-toksi-4-fenyyli-4H-furo(3,2-b)indoli-2-karboksyylihappoa 20 100 ml:ssa lämmintä metanolia käsiteltiin lämpimällä liuok sella, jossa oli 0,25 g (0,0021 moolia) tris-(hydroksimetyyli) -aminometaania 30 ml:ssa metanolia. Seos digeroitiin höy-rykylvyn päälle lähes yhteen faasiin, sitten se suodatettiin kuumana. Jäähtynyt suodos haihdutettiin ja jäännös kiteytet-25 tiin uudelleen metanoli/eetteristä, jolloin saatiin 0,50 g (53%:n saanto) hygroskooppista "TRIS"-suola a, sp. 151-15 3°C. Esimerkki 40: 3.7- dimetoksi-4-fenyyli-N-(1H-tetratsol-5-yyli)-4H-furo (3,2-b)indoli-2-karboksamidi, natriumsuola_ 30 Suspensio, jossa oli 11,0 g (0,027 moolia) 3,7-dime- toksi-4-fenyyli-N-(1H-tetratsol-5-yyli)-4H-furo(3,2-b)indo-li-2-karboksamidia 300 ml:ssa lämmintä metanolia, käsiteltiin lämpimällä liuoksella, jossa oli 28,0 ml (0,028 moolia) 1,0 N vesipitoista natriumhydroksidia. Seos digeroi-35 tiin höyrykylvyn päällä ja sitten se suodatettiin kuumana.
27 77246 Jäähdytettäessä saatiin sakka, joka suodatettiin ja pestiin useita kertoja kylmällä asetonilla. Saatiin 5,2 g (45% :n saanto) karboksamidotetratsolinatriumsuolaa, sp. 268°C (haj.). Esimerkki 41: 5 3,7-dimetoksi-4-fenyyli-N-(1H-tetratsol-5-yyli)-4H-furo f3,2-b)indoli-2-karboksamidi L-( + )-arginiinisuola_
Valmistettiin esimerkissä 40 esitetyllä tavalla 11,0 g:sta (0,027 moolia) 3,7-dimetoksi-4-fenyyli-N-(1H-tetrat-sol-5-yyli)-4H-furo(3,2-b)indoli-2-karboksamidia 500 mlrssa 10 metanolia ja liuoksessa, jossa oli 5,1 g (0,029 moolia) L-(+)-arginiinia 15 ml:ssa lämmintä vettä. Saatiin 6,8 g (42%:n saanto) hygroskooppista arginiinisuolaa, sp. 170°C (haj.).
Esimerkki 42: 15 3-etoksi-7-metoksi-4-fenyyli-N-(1 H-tetratsoi-5-yyli)-4H-f uro (3,2-bi*)indoli-2-karboksamidi, L- ( + ) -arginiinisuola
Valmistettiin esimerkissä 39 esitetyllä tavalla 3,0 g: sta (0,0072 moolia) 3-etoksi-7-metoksi-4-fenyyli-N-(1H-tetratsol-5-yyli)-4H-furo(3,2-b)indoli-2-karboksamidia 20 350 ml:ssa metanolia ja liuoksessa, jossa oli 1,4 g (0,00 80 moolia) L-(+)-arginiinia 3,0 ml:ssa vettä. Jäännöksen näytteen uudelleenkiteytys metanoli/asetonista tuotti hygroskooppisen arginiinisuolan, sp. 155°C (haj.).
Esimerkki 43: 25 3,7-dimetoksi-4-fenyyli-N-(1H-tetratsol-5-yyli)-4H-furo f3,2-b)indoli-2-karboksamidi, piperidiinisuola_
Valmistettiin esimerkissä 39 esitetyllä tavalla 2,54 g:sta (0,0063 moolia) 3,7-dimetoksi-4-fenyyli-N-(1H-tet-ratsol-5-yyli)-4H-furo(3,2-b)indoli-2-karboksamidia 200 30 ml:ssa metanolia ja 3,0 ml:ssa (2,58 g, 0,030 moolia) lisättyä piperidiiniä. Jäännöksen uudelleenkiteytys metanoli/ asetonista tuotti 1,75 g (55%:n saanto) hygroskooppista pi-peridiinisuolaa, sp. 161-164°C.
Claims (5)
- 28 77246 Patenttivaatimukset;
- 1. Menetelmä kaavan I mukaisten, antiallergisten 4H-fu-ro[3,2-b]indolien valmistamiseksi -k0R2 Ri jossa kaavassa R on vety tai metoksi, Ri on metyyli tai fe-nyyli, R2 on 1”4 hiiliatomia sisältävä alkyyli ja R3 on kar-boksyyli, tetratsolyyli tai karboksamidotetratsolyyli, tai näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, edellyttäen, että kun R = H ja R^ = R2 = CH3, R3 ei ole COOH, tunnettu siitä, että a) alkyloidaan kaavan IV Rv^s- r0^COOR4 TjTlQC k0H R1 mukainen yhdiste kaavan V 0 v^COOR* X O-I d / ^ORj R1 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, joissa kaavoissa substi-tuenteilla R, Ri ja R2 on yllä määritelty merkitys ja R4 voi olla mikä tahansa sopiva alkyyliryhmä, 29 7 7 2 4 6 b) haluttaessa hydrolysoidaan yhdisteen V esteritunktio vastaavan karboksyylihapon valmistamiseksi, c) haluttaessa muunnetaan karboksyylihappo tai esteri vastaavaksi lH-tetratsol-5-yyli-yhdisteeksi tai N-(lHtetratsol- 5-yyli)-karboksamidiksi ja d) vaihtoehtoisesti muunnetaan kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 3,7-dimetoksi-4-fenyyli-N-(1H-tetratsol-5-yyli)-4H-furo[3,2-b]indoli-2-karboksamidi tai jokin sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 3,7-dimetoksi-4-fenyyli-2-(1H-tetratsol-5-yyli)-4H-furo[3,2-b]indoli tai jokin sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
- 1. Förfarande för framställning av antiallergiska 4H-fu-ro[3,2-b]indoler med formeln I XigcX, - i R1 1 vilken formel R är väte eller metoxi, är metyl eller fenyl, R2 är alkyl med 1-4 kolatomer och R3 är karboxyl, tetrazolyl eller karboxamidotetrazolyl, eller farmaceutiskt godtagbara salter därav, förutsatt, att när R = H och R^ = R2 - CH3, R3 inte är COOH, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln IV
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US36944882A | 1982-04-19 | 1982-04-19 | |
| US36944882 | 1982-04-19 | ||
| US45612183 | 1983-01-10 | ||
| US06/456,121 US4503236A (en) | 1982-04-19 | 1983-01-10 | Antiallergic 4Hfuro[3,2-b]indoles |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI831272A0 FI831272A0 (fi) | 1983-04-15 |
| FI831272L FI831272L (fi) | 1983-10-20 |
| FI77246B FI77246B (fi) | 1988-10-31 |
| FI77246C true FI77246C (fi) | 1989-02-10 |
Family
ID=27004584
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI831272A FI77246C (fi) | 1982-04-19 | 1983-04-15 | Foerfarande foer framstaellning av antiallergiska 4h-furo/3,2-b/indoler. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4503236A (fi) |
| EP (1) | EP0092380B1 (fi) |
| KR (1) | KR870000933B1 (fi) |
| AR (1) | AR240457A1 (fi) |
| AU (1) | AU556487B2 (fi) |
| CA (1) | CA1194880A (fi) |
| DE (1) | DE3375396D1 (fi) |
| DK (1) | DK157025C (fi) |
| ES (1) | ES521563A0 (fi) |
| FI (1) | FI77246C (fi) |
| GR (1) | GR78343B (fi) |
| HU (1) | HU191209B (fi) |
| IE (1) | IE54834B1 (fi) |
| IL (1) | IL68192A (fi) |
| NO (1) | NO159600C (fi) |
| NZ (1) | NZ203908A (fi) |
| PH (1) | PH18914A (fi) |
| PT (1) | PT76570B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4596814A (en) * | 1983-01-10 | 1986-06-24 | Warner-Lambert Company | Tetrazolyl- and carboxamidotetrazolyl-substituted 4H-furo[3,2-b] indoles and anti-allergic use thereof |
| US4748183A (en) * | 1986-06-13 | 1988-05-31 | Warner-Lambert Company | N-1H-tetrazol-5-yl-2-thiophene carboxamides, N-1H-tetrazol-5-yl-2-pyrrole carboxamides, N-1H-tetrazol-5-yl-2-furan carboxamides, and anti-allergic and anti-inflammatory use thereof |
| JPH04217684A (ja) * | 1990-05-30 | 1992-08-07 | Shionogi & Co Ltd | アルド−ス還元酵素阻害物質 |
| GB9110625D0 (en) * | 1991-05-16 | 1991-07-03 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1296469A (fi) * | 1970-02-05 | 1972-11-15 | ||
| JPS577154B2 (fi) * | 1973-04-05 | 1982-02-09 | ||
| US4028383A (en) * | 1975-09-08 | 1977-06-07 | Warner-Lambert Company | Indolopyrones having antiallergic activity |
| DE2837236A1 (de) * | 1977-09-30 | 1979-04-05 | Warner Lambert Co | Indolopyrone und ihre verwendung |
-
1983
- 1983-01-10 US US06/456,121 patent/US4503236A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-03-21 IE IE612/83A patent/IE54834B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-22 IL IL68192A patent/IL68192A/xx unknown
- 1983-04-14 DE DE8383302099T patent/DE3375396D1/de not_active Expired
- 1983-04-14 AU AU13511/83A patent/AU556487B2/en not_active Expired
- 1983-04-14 GR GR71084A patent/GR78343B/el unknown
- 1983-04-14 EP EP83302099A patent/EP0092380B1/en not_active Expired
- 1983-04-15 PH PH28783A patent/PH18914A/en unknown
- 1983-04-15 KR KR1019830001595A patent/KR870000933B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-04-15 FI FI831272A patent/FI77246C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-04-18 DK DK169783A patent/DK157025C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-04-18 NZ NZ203908A patent/NZ203908A/en unknown
- 1983-04-18 ES ES521563A patent/ES521563A0/es active Granted
- 1983-04-18 NO NO831364A patent/NO159600C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-04-18 HU HU831341A patent/HU191209B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-04-19 CA CA000426192A patent/CA1194880A/en not_active Expired
- 1983-04-19 AR AR292747A patent/AR240457A1/es active
- 1983-04-19 PT PT76570A patent/PT76570B/pt unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8406486A1 (es) | 1984-07-01 |
| AR240457A1 (es) | 1990-03-30 |
| US4503236A (en) | 1985-03-05 |
| FI831272A0 (fi) | 1983-04-15 |
| EP0092380A2 (en) | 1983-10-26 |
| HU191209B (en) | 1987-01-28 |
| CA1194880A (en) | 1985-10-08 |
| IL68192A0 (en) | 1983-06-15 |
| DK157025B (da) | 1989-10-30 |
| NO831364L (no) | 1983-10-20 |
| GR78343B (fi) | 1984-09-26 |
| DK157025C (da) | 1990-03-26 |
| NO159600B (no) | 1988-10-10 |
| PT76570A (en) | 1983-05-01 |
| IE830612L (en) | 1983-10-19 |
| IE54834B1 (en) | 1990-02-28 |
| DK169783D0 (da) | 1983-04-18 |
| DK169783A (da) | 1983-10-20 |
| PT76570B (pt) | 1985-12-10 |
| ES521563A0 (es) | 1984-07-01 |
| AU556487B2 (en) | 1986-11-06 |
| NO159600C (no) | 1989-01-18 |
| IL68192A (en) | 1985-11-29 |
| NZ203908A (en) | 1985-12-13 |
| FI831272L (fi) | 1983-10-20 |
| FI77246B (fi) | 1988-10-31 |
| EP0092380A3 (en) | 1984-05-30 |
| KR870000933B1 (ko) | 1987-05-11 |
| PH18914A (en) | 1985-11-06 |
| DE3375396D1 (en) | 1988-02-25 |
| AU1351183A (en) | 1983-10-27 |
| EP0092380B1 (en) | 1988-01-20 |
| KR840004432A (ko) | 1984-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100428601B1 (ko) | 비사이클릭아미노유도체및이들을함유하는프로스타글란딘디2길항제 | |
| USRE32944E (en) | Aromatic carboxylic amide derivatives | |
| AU2006224853B2 (en) | Trifluoromethylbenzamide derivatives and therapeutic uses thereof | |
| AU2885292A (en) | Peptides inhibiting il-1 beta release | |
| KR100636713B1 (ko) | 신규의 ＶＬＡ－４ 억제제: ｏＭｅＰＵＰＡ－Ｖ | |
| KR20010042618A (ko) | 구아니딘 유도체 | |
| JP2000256259A (ja) | メイラード反応阻害剤 | |
| AU701560B2 (en) | 1-aryl-2-acylamino-ethane compounds and their use as neurokinin especially neurokinin 1 antagonists | |
| US4670469A (en) | Hydroxamic acid and pharmaceutical preparations containing the same | |
| FI77246C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiallergiska 4h-furo/3,2-b/indoler. | |
| EP0286643B1 (en) | Pharmaceutically active derivatives of glutamic and aspartic acids | |
| IE56312B1 (en) | Nitro aliphatic compounds,process for preparation thereof and use thereof | |
| Unangst et al. | Acidic furo [3, 2-b] indoles. A new series of potent antiallergy agents | |
| RU2117665C1 (ru) | Производные 3-алкилокси-, арилокси- или арилалкилокси-бензо(b)тиофен-2-карбоксамида, их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция с активностью, ингибирующей адгезию лейкоцитов к васкулярному эндотелию | |
| JPH07224040A (ja) | キノリン誘導体 | |
| JPH10316647A (ja) | グアニジン誘導体およびその用途 | |
| US4329349A (en) | 6-C1-4 Alkyl-7-phenyl or substituted phenyl-1,6-naphthyridine-5(6H)-ones | |
| JP3957795B2 (ja) | フラボン誘導体及びこれを含有する医薬 | |
| US6083987A (en) | Phenylenediamine derivative, radical scavenger, brain-infarction depressant, and brain-edema depressant | |
| EP0242989A2 (en) | Diphenylmethane compounds | |
| US4596814A (en) | Tetrazolyl- and carboxamidotetrazolyl-substituted 4H-furo[3,2-b] indoles and anti-allergic use thereof | |
| PT88116B (pt) | Processo de preparacao de derivados de acido naftalenopropionico uteis como agentes anti-inflamatorios/antialergicos | |
| JP3652721B2 (ja) | キノリン化合物 | |
| JPH0672866A (ja) | 分化誘導剤 | |
| FI60863B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya bentshydryloxialkylaminderivat med foerlaengd antihistamineffekt |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: WARNER-LAMBERT COMPANY |