FI77246C - Foerfarande foer framstaellning av antiallergiska 4h-furo/3,2-b/indoler. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antiallergiska 4h-furo/3,2-b/indoler. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77246C FI77246C FI831272A FI831272A FI77246C FI 77246 C FI77246 C FI 77246C FI 831272 A FI831272 A FI 831272A FI 831272 A FI831272 A FI 831272A FI 77246 C FI77246 C FI 77246C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- furo
- phenyl
- indole
- methoxy
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 title claims description 9
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- -1 1H-tetrazol-5-yl compound Chemical class 0.000 claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 12
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 10
- YCXRJOZNRPGVCN-UHFFFAOYSA-N 3,7-dimethoxy-4-phenyl-n-(2h-tetrazol-5-yl)furo[3,2-b]indole-2-carboxamide Chemical compound C1=2C(OC)=C(C(=O)NC3=NNN=N3)OC=2C2=CC(OC)=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 YCXRJOZNRPGVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- DCEMUONUJXUSHM-UHFFFAOYSA-N 3,7-dimethoxy-4-phenyl-2-(2h-tetrazol-5-yl)furo[3,2-b]indole Chemical compound C1=2C(OC)=C(C=3NN=NN=3)OC=2C2=CC(OC)=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 DCEMUONUJXUSHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- QDMPKKFNRFFSNK-UHFFFAOYSA-N n-(2h-tetrazol-5-yl)formamide Chemical compound O=CNC1=NN=NN1 QDMPKKFNRFFSNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000047 product Substances 0.000 description 33
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 6
- VFHUJFBEFDVZPJ-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)N)=CC2=C1 VFHUJFBEFDVZPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 5
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HOOUZIRMRBQJEQ-UHFFFAOYSA-N 4h-furo[3,2-b]indole Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CO2 HOOUZIRMRBQJEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- LBJWKXZFFSDGRE-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methoxy-4-phenylfuro[3,2-b]indole-2-carboxylate Chemical compound C1=2C(OC)=C(C(=O)OC)OC=2C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 LBJWKXZFFSDGRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- LTNCFABAGCHHCV-UHFFFAOYSA-N 3,7-dimethoxy-4-phenylfuro[3,2-b]indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=2C(OC)=C(C(O)=O)OC=2C2=CC(OC)=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 LTNCFABAGCHHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VFWAJXMRCXLCOW-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-7-methoxy-4-phenylfuro[3,2-b]indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=2C(OCC)=C(C(O)=O)OC=2C2=CC(OC)=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 VFWAJXMRCXLCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KAPSRMBETRZKSK-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-methylfuro[3,2-b]indole-2-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1OC(C(N)=O)=C2OC KAPSRMBETRZKSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 3
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 3
- PPYPKYLOIVTCHE-UHFFFAOYSA-N methyl 3,7-dimethoxy-4-phenylfuro[3,2-b]indole-2-carboxylate Chemical compound C1=2C(OC)=C(C(=O)OC)OC=2C2=CC(OC)=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 PPYPKYLOIVTCHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SQGMODLFBXUZFC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-ethoxy-4-phenylfuro[3,2-b]indole-2-carboxylate Chemical compound C1=2C(OCC)=C(C(=O)OC)OC=2C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 SQGMODLFBXUZFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZUITVCHBXUDBHR-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxy-4-phenylfuro[3,2-b]indole-2-carboxylate Chemical compound C1=2C(O)=C(C(=O)OC)OC=2C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 ZUITVCHBXUDBHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CBTITARLOCZPDU-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-2-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2NC(C#N)=CC2=C1 CBTITARLOCZPDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDQILENBFVCDPN-UHFFFAOYSA-N 2-[n-(cyanomethyl)anilino]-5-methoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(OC)=CC=C1N(CC#N)C1=CC=CC=C1 YDQILENBFVCDPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVSMPWHQUPKRNV-UHFFFAOYSA-N 2h-tetrazol-5-amine;hydrate Chemical compound O.NC=1N=NNN=1 JVSMPWHQUPKRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZEJYGWOAONGCH-UHFFFAOYSA-N 3,7-dimethoxy-4-phenylfuro[3,2-b]indole-2-carboxamide Chemical compound C1=2C(OC)=C(C(N)=O)OC=2C2=CC(OC)=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 UZEJYGWOAONGCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOINTFUOXCQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-4-phenyl-2-(2h-tetrazol-5-yl)furo[3,2-b]indole Chemical compound C1=2C(OCC)=C(C=3NN=NN=3)OC=2C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 JOINTFUOXCQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWJAOYGHEABQSH-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-4-phenylfuro[3,2-b]indole-2-carbonitrile Chemical compound C1=2C(OCC)=C(C#N)OC=2C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 JWJAOYGHEABQSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUEDRIPQRRVFJV-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-4-phenylfuro[3,2-b]indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=2C(OCC)=C(C(O)=O)OC=2C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 YUEDRIPQRRVFJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPWMFKICQTVLOU-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-methylfuro[3,2-b]indole-2-carboxylic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1OC(C(O)=O)=C2OC ZPWMFKICQTVLOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKFIBMISQJZFFP-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-phenylfuro[3,2-b]indole-2-carboxamide Chemical compound C1=2C(OC)=C(C(N)=O)OC=2C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 BKFIBMISQJZFFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIUZYXSRFZINPJ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-phenylfuro[3,2-b]indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=2C(OC)=C(C(O)=O)OC=2C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 UIUZYXSRFZINPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRAOAVMBDZUBCZ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1-phenyl-2h-3,1-benzoxazin-4-one Chemical compound C1OC(=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 FRAOAVMBDZUBCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038916 Caspase-5 Human genes 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100112336 Homo sapiens CASP5 gene Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100273286 Mus musculus Casp4 gene Proteins 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- QBYZWKQETPWEPB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)-1-methylindole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(=O)OCC)=C(C(=O)OCC)N(C)C2=C1 QBYZWKQETPWEPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNBBSWPBQYKAKK-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2-methoxy-2-oxoethoxy)-1-phenylindole-2-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCC(=O)OC)=C(C(=O)OC)N1C1=CC=CC=C1 SNBBSWPBQYKAKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKQDAKUPRAMWKY-UHFFFAOYSA-N methyl 3-ethoxy-7-methoxy-4-phenylfuro[3,2-b]indole-2-carboxylate Chemical compound C1=2C(OCC)=C(C(=O)OC)OC=2C2=CC(OC)=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 SKQDAKUPRAMWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODWPOBLOANXRFF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxy-7-methoxy-4-phenylfuro[3,2-b]indole-2-carboxylate Chemical compound C1=2C(O)=C(C(=O)OC)OC=2C2=CC(OC)=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 ODWPOBLOANXRFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OLFPNWJCEUTPNJ-VWMHFEHESA-N (2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid;3,7-dimethoxy-4-phenyl-n-(2h-tetrazol-5-yl)furo[3,2-b]indole-2-carboxamide Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N.C1=2C(OC)=C(C(=O)NC3=NNN=N3)OC=2C2=CC(OC)=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 OLFPNWJCEUTPNJ-VWMHFEHESA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNQFFWHNHVLOFH-UHFFFAOYSA-N 1h-furo[2,3-g]indole Chemical compound C1=C2OC=CC2=C2NC=CC2=C1 QNQFFWHNHVLOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylfuran-2-yl)-n-(4-methylphenyl)quinoline-4-carboxamide Chemical compound O1C(C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NC=2C=CC(C)=CC=2)=C(C=CC=C2)C2=N1 OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNJNRHBPVSHRQY-UHFFFAOYSA-N 2-anilino-5-methoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(OC)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 JNJNRHBPVSHRQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULRPISSMEBPJLN-UHFFFAOYSA-N 2h-tetrazol-5-amine Chemical compound NC1=NN=NN1 ULRPISSMEBPJLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDGDVSWGNSXCMK-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-4-phenyl-n-(2h-tetrazol-5-yl)furo[3,2-b]indole-2-carboxamide Chemical compound C1=2C(OCC)=C(C(=O)NC=3NN=NN=3)OC=2C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 NDGDVSWGNSXCMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUUYWVFGLXQTMD-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-methyl-2-(2h-tetrazol-5-yl)furo[3,2-b]indole Chemical compound O1C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2C(OC)=C1C1=NN=NN1 DUUYWVFGLXQTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZCCJHJBIGMHLJ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-methyl-n-(2h-tetrazol-5-yl)furo[3,2-b]indole-2-carboxamide Chemical compound O1C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2C(OC)=C1C(=O)NC1=NN=NN1 WZCCJHJBIGMHLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWOGNFJKYGQZOW-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-methylfuro[3,2-b]indole-2-carbonitrile Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1OC(C#N)=C2OC FWOGNFJKYGQZOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWSDIAIDLOFYPB-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-phenyl-2-(2h-tetrazol-5-yl)furo[3,2-b]indole Chemical compound C1=2C(OC)=C(C=3NN=NN=3)OC=2C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 PWSDIAIDLOFYPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOCRBEBVQFQIKZ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-phenyl-n-(2h-tetrazol-5-yl)furo[3,2-b]indole-2-carboxamide Chemical compound C1=2C(OC)=C(C(=O)NC=3NN=NN=3)OC=2C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 UOCRBEBVQFQIKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HORCQVXSANZLAY-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-phenylfuro[3,2-b]indole-2-carbonitrile Chemical compound C1=2C(OC)=C(C#N)OC=2C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 HORCQVXSANZLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OYFBNCCEOLGVDV-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OC.OC1=C(N(C2=CC=C(C=C12)OC)C1=CC=CC=C1)C(=O)O Chemical compound C(C)(=O)OC.OC1=C(N(C2=CC=C(C=C12)OC)C1=CC=CC=C1)C(=O)O OYFBNCCEOLGVDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150003532 CSH gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- QQXQAEWRSVZPJM-UHFFFAOYSA-N ethyl 1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1 QQXQAEWRSVZPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUOMKXFHDBIKSX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydroxy-4-methylfuro[3,2-b]indole-2-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1OC(C(=O)OCC)=C2O BUOMKXFHDBIKSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPEIRKVWYZPQHS-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-methoxy-4-methylfuro[3,2-b]indole-2-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1OC(C(=O)OCC)=C2OC NPEIRKVWYZPQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- PFDAYINMOWUOHA-UHFFFAOYSA-N methyl 3,5-dimethoxy-4-phenylfuro[3,2-b]indole-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C=2N(C=3C(=CC=CC=3C=2O1)OC)C1=CC=CC=C1)OC PFDAYINMOWUOHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIHCDHFIANBLMI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxy-1-phenylindole-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(O)C2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 WIHCDHFIANBLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQVGHRNBLPXJBR-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxy-5-methoxy-1-phenylindole-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 CQVGHRNBLPXJBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- PDCGPFRWMCASKR-UHFFFAOYSA-N pyrano[3,2-b]indole Chemical class C1=COC2=C3C=CC=CC3=NC2=C1 PDCGPFRWMCASKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011182 sodium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 229910000859 α-Fe Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D265/20—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D265/22—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
77246
Menetelmä antiallergisten 4H-furo[3,2-b]indolien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av antiallergiska 4H-furo[3,2-b]indoler US-patentissa 4,288,596 esitetään tiettyjä substituoitu-ja furo[3,2-b]indoleita, joilla on anti-inflammatorisia ja analgeettisia vaikutuksia. US-patentistä 4,028,383 tunnetaan antiallergisen vaikutuksen omaavia pyrano[3,2-b]indoleita, joiden pyranorenkaassa on karboksyyliryhmä happiatomin viereisessä asemassa. GB-patenttihakemuksessa 2,004,885 kuvataan mm. vastaavanlaisia yhdisteitä, joissa pyranorenkaassa on happiatomin vieressä tetratsolyyliryhmä.
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I mukaisten, antiallergisten 4H-furo[3,2-b]indolien valmistamiseksi R'Y^svI_/°YR3
Cr2 (i> R1 jossa kaavassa R on vety tai metoksi, R]_ on metyyli tai fe-nyyli, R2 on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli ja R3 on kar-boksyyli, tetratsolyyli tai karboksamidotetratsolyyli, tai näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, edellyttäen, että kun R = H ja R^ = R2 = CH3, R3 ei ole COOH.
Keksinnön kohteena on erityisesti menetelmä 3-etoksi-4-fenyyli-4H-furo[3,4-a]indoli-2-karboksyylihapon, 3,7-dimetok-si-4-fenyyli-4H-furo[3,2-b]indoli-2-karboksyylihapon, 3,7-dimetoksi-4-fenyyli-N [lH-tetrastsol-5-yyli)-4H-furo[3,2-bJ-indoli-2-karboksamidin, 3-etoksi-4-fenyyli-N-(1H-tetratsol- 5-yyli)-4H-furot 3,2-b]indoli-2-karboksamidin, 3-metoksi-4-fenyyli-2-(lH-tetratsol-5-yyli)-4H-furo[3,2-b]indolin, 3-etoksi-4-fenyyli-2-(1H-tetratsol-5-yyli)-4H-furo[3,2-b]indolin , 3-metoksi-4-fenyyli-4H-furo[3,2-blindoli-2-karboksyyli-hapon, 3-metoksi-4-fenyyli-N-(lH-tetratsol-5-yyli)-4H-furo- 2 77246 [3,2-b]indoli-2-karboksamidin, 3-metoksi-4-fenyyli-N-(1H-tetratsol-5-yyli)-4H-furo[3,2-b]indoli-2-karboksamidin, 3-etoksi-7-metoksi-4-fenyyli-4H-furo[3,2-b]indoli-2-karboksyy-lihapon, 3-etoksi-7-metoksi-4-fenyyli-N-(1H-tetratsol-5-yyli)-4H-furo[3,2-b]indoli-2-karboksamidin, 3-metoksi-4-me-tyyli-2-(lH-tetratsol-5-yyli)-4H-furot3,2-b]indolin ja 3,7 dimetoksi-4-fenyyli-2-(1H-tetratsol-5-yyli)-4H-furo[3,2-b]-indolin, sekä näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan siten, että
a) alkyloidaan kaavan IV
RV%_. tycoon
UU-X0H
Rl
mukainen yhdiste kaavan V
< 0 -^00¾
X ITT T
N ^ k0R2 Rl mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, joissa kaavoissa substi-tuenteilla R, ja R2 on yllä määritelty merkitys ja R4 voi olla mikä tahansa sopiva alkyyliryhmä, b) haluttaessa hydrolysoidaan yhdisteen V esterifunktio vastaavan karboksyylihapon valmistamiseksi, c) haluttaessa muunnetaan karboksyylihappo tai esteri vastaavaksi lH-tetratsol-5-yyli-yhdisteeksi tai N-(lH-tetrat-sol-5-yyli)-karboksamidiksi ja d) vaihtoehtoisesti muunnetaan kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
3 77246
Kaavan I keksinnön mukaiset yhdisteet, joissa on COOH, valmistetaan helposti seuraavan reaktiokaavion mukaisesti : _/OH _/ o coor4 ^5^vN^v'COOR4 ^^n'^coor4
Rl· Rl
II III
V
_.o^coo R4 Rl'vYi^N /O^COOR4
I jri-A «— In X
k0Ro ^0K
I Z !
Rl RX
v IV
Y
R\^\_^j· 0 v/COOH
Ogu„,; il
Kaavan II mukaiset lähtöaineet valmistetaan helposti tunnettujen menetelmien avulla (ks. Berichte, 5jj 1597 (1922), jossa selitetään kaavan II yhdisteitä, joissa R = H). Yhdiste II muunnetaan yhdisteeksi III käsittelemällä haloetikka-hapon esterillä, kuten metyylibromiasetaatilla vedettömän kaliumkarbonaatin läsnäollessa sopivassa liuottimessa, kuten asetonissa. Kaavassa III olevat kaksi R^-ryhmää ovat mitä tahansa sopivia alkyyliryhmiä, kuten metyyliä tai etyy- 4 77246 liä ja ne voivat olla samanlaisia tai erilaisia.
Yhdistettä III voidaan seuraavaksi käsitellä vahvalla emäksellä, kuten kalium-t-butoksidilla sopivassa liuottimes-sa, kuten tetrahydrofuraanissa kaavan IV mukaisen yhdisteen 5 valmistamiseksi.
Yhdisteen IV hydroksyyliryhmä voidaan seuraavaksi alky-loida tavanomaisella tavalla yhdisteen V valmistamiseksi. Sopivassa alkylointimenetelmässä käytetään dialkyylisulfaat-tia, kuten dimetyylisulfaattia emäksen, kuten kaliumkarbo-10 naatin läsnäollessa sopivassa liuottimessa, kuten asetonissa.
Yhdisteen V esterifunktio voidaan sitten hydrolysoida esimerkiksi alkoholipitoisessa emäksisessä väliaineessa, kuten metanolipitoisessa natriumhydroksidissa kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa on COOH.
15 Keksinnön mukaiset yhdisteet, joissa on tetratsolyyli,
N-N
\ N — i
H
voidaan valmistaa vastaavista hapoista tai estereistä tekniikan tasosta tunnetuilla menetelmillä. Esimerkiksi sopivasti substituoitu karboksyylihappo voidaan muuntaa vastaavaksi happohalidiksi, kuten kloridiksi, käsittelemällä tionyyliklo-20 ridilla tai oksalyylikloridilla ja muuntaa happoamidiksi käsittelemällä ammoniakilla. Amidi dehydrataan käsittelemällä esimerkiksi p-tolueenisulfonyylikloridilla ja pyridiinillä dimetyyliformamidissa, jolloin muodostuu vastaava nitriili, joka käsiteltäessä esimerkiksi natriumatsidilla ja alumiini-25 kloridilla tuottaa vastaavan tetratsolin. Yllä esitetyt amidit voidaan valmistaa myös suoraan vastaavista estereistä esimerkiksi käsittelemällä litiumamidilla nestemäisessä ammoniakissa tekniikan tasosta tunnetuilla menetelmillä.
Muut menetelmät ja reagenssit karboksyylihappojen tai 30 estereiden muuntamiseksi vastaaviksi tetratsoleiksi ovat asiantuntijoille tunnettuja.
Keksinnön mukaiset yhdisteet, joissa on karboksamido-tetratsolyyli, 5 77246
O N - N
-C-NH —^ j N — L·
H
voidaan valmistaa vastaavista happohalideista, kuten yllä mainitusta happokloridista käsittelemällä 5-aminotetrat-solilla. Vaihtoehtoisesti sopivasti substituoitu karboksyyli-happo voidaan suoraan liittää 5-aminotetratsoliin käyttämällä 5 sellaisia aineita kuin N-etoksikarbonyyli-2-etoksi-1,2-dihyd-rokinolonia (EEDQ), disykloheksyylikarbodi-imidiä (DCC) tai 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia tai vastaavaa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on COOH
N N 9 N-N
II tai -C-NH-(/ II N-N N—N
H H
ovat luonteeltaan happamia ja muodostavat farmaseuttisesti 10 sopivia suoloja sekä orgaanisten että epäorgaanisten emäksien, kuten alkyyliamiinien, etenkin tertiääristen alkyyliamiinien, kuten trietyyliamiinin, hydroksyloitujen alkyyliamiinien, kuten tris(hydroksimetyyli)aminometaanin, sykloalifaattisten amiinien, kuten piperidiinin, alkyleenidiamiinien, kuten 1,2-15 etaanidiamiinin, ja emäksisten aminohappojen, kuten L-(+)-arginiinin, alkalimetalli- ja maa-alkalimetallihydroksidien ja alkalimetallikarbonaattien ja -bikarbonaattien, kuten litium-, natrium-, kalium- ja kalsiumhydroksidin, ja litiumin, natriumin ja kaliumin karbonaattien ja bikarbonaattien kans-20 sa. Suolat valmistetaan saattamalla karboksyylihappo, tetrat-soli tai karboksamidotetratsoli reagoimaan halutun emäksen kanssa tavanomaisella tavalla ja karboksyylihapot, tetrat-soli ja karboksamidotetratsolit poikkeavat hieman niiden vastaavista suoloista määrätyiltä fysikaalisilta ominaisuuk-25 siltaan, kuten liukenevuudeltaan polaarisiin liuottimiin, mutta suolat ovat muutoin ekvivalenttisia niiden vastaavien happojen kanssa keksinnön tarkoituksia varten.
6 77246
Keksinnön mukaiset yhdisteet osoittavat antiallergisia ominaisuuksia testattaessa seuraavalla menetelmällä (muunnelma Shultz-Dale-menetelmästä, Agents and Actions, 8, 171 (1978): Marsut immunisoitiin viikon kestävän ympäristöstabi-5 loinnin jälkeen IP 1 mg:11a raakaa ovalbumiinia (OA) joka oli 1 ml:ssa suolaliuosta yhdessä 50%:n kanssa täydellistä Freundin adjuvanttia (CFA). 21 päivää myöhemmin eläimet tapettiin päähän kohdistetulla iskulla. Henkitorvi ja keuhkot poistettiin ja sijoitettiin Tyrode'n liuokseen, pH 7,4, il-10 mastettu 5% :.lla CC^lla C^ssa.
Henkitorvi: Side- ja suonikudos poistettiin ja puinen tikku sovitettiin onteloon. Henkitorven toinen pää kiinnitettiin neulalla. Tikkua pidettiin kirurgin veistä vasten ja pyöritettiin kierukkamaisesti. Muodostetut kierukat leikat-15 tiin kahdeksi kappaleeksi, joista kumpikin sisälsi kaksi tai useampi nauhoja henkitorvilihaksen poikittaisia suikaleita. Kudos kiinnitettiin muuntajiin ja pidettiin 5 g:n jännityksessä. Esivahvistimen herkkyys oli 2,0 mv/cm ja vahvistimen 0,02 mv/cm, jolloin kalibrointi oli 20 mg voimansiirtymä/mm. 20 45 minuutin tasapainoituksen jälkeen kudos stimuloitiin anti geenillä .
Keuhkot: Sydän ja keuhkot poistettiin yhtenä yksikkönä ja keuhkojen läpi johdettiin puskuri spontaanisesti lyövän sydämen avulla useita minuutteja. Keuhkojen distaalisia sui-25 kaleita poistettiin pallealohkosta, jotka olivat n. 0,3 cm leveitä ja 3 cm pitkiä ja kiinnitettiin muuntajiin. Esikuor-mitus oli 0,3 g jännitystä vahvistimen herkkyyden ollessa 0,02 mv/cm ja esivahvistimen 0,5 mv/cm, jolloin kalibrointi oli 1 mm = 5 mg voimansiirtymä.
30 Lääkkeiden arvioinnin testimalli: Kaikki kudokset sti muloitiin toistuvasti antigeenin samalla konsentraatiolla. Jokaisen konsentraation jälkeen kudos pestiin ja sen annettiin stabiloitua. Alkuperäinen perusjännitys asetettiin uudestaan ennen seuraavaa ärsytystä. Keuhkojen kontrollisupis-35 tumien on kehitettävä 10 mg:n minimijännityksen ja henkitor- 77246 7 ven 40 mg:n minimijännityksen yli perusjännityksen. Kun supistumat ovat toistettavia, lääke annetaan. Perusjännityksen lääkevaikutuksia tarkkailtiin. 10 minuuttia myöhemmin, sen jälkeen, kun uudelleensäätö perusjännitykseen oli tapahtunut 5 esitetyllä tavalla mikä ilmeni luettaessa peräkkäin 1 minuutin välein, kudosta ärsytettiin jälleen antigeenillä. Konsent-raatiota tarkkailtiin vähintään 15 min. ja kudos pestiin vapaaksi antigeenistä ja lääkkeestä. Jos lääke ei osoittanut S-D-reaktiota, koe oli valmis. Kudoksia ei käytetty uudestaan. 10 Jos esto tapahtui, lopullinen antigeeniärsytys toistettiin sen todistamiseksi, että kudos oli reaktiivinen antigeenille.
Käyttämällä yllä esitettyä testimenetelmää saatiin seu-raavat tulokset keksintöä edustaville yhdisteille.
8 77246
Rl III i <* R Ri R2 Rq . Λ u
_ 1__1_| 3 y 10-¾ H
H [C6H5ICH3 I COOH I 100 CH3OIC6H5ICH3 I " I 100 CH30|CsHs!C?Hsi " I 100
III I
H | ΟβΗςIC2HqI " I 100
!|| O N-N I
H ICH3 ICH3 I -C-NHH^ || I 3ft III N-N |
III “ I
iii i H |C6H5ICH3 I " I 100 CH3O I CgHc; I CH3 I. " | 100 CH30|C6H5IC2H5l " | 100
III I
H |C6H5|C2H5I " I 100
III /N-N I
H |CH3 ICH3 I -/7 II I 26
I I I nn~ n I
III H I
CH3OICgHgICH3 I " I 100
I ' I I I
H IC5H5I 0 2^5 i " i 100 9 77246
Olemme lisäksi verranneet tämän keksinnön yhdisteitä em. US-patentin 4,028,383 sekä GB-hakemusjulkaisun 2,004,885 mukaisiin yhdisteisiin. Nämä kaikki yhdisteet testattiin kokeella, jossa mitataan histamiinin vapautumisen inhibitiota ihmisen basofiilisoluista. Tätä koetta pidetään yhdisteen antiallergisen vaikutuksen mittana.
Tässä kokeessa ei mikään edellämainittujen viitejulkai-sujen mukaisista yhdisteistä ollut aktiivinen. Toisin sanoen yhdisteet eivät inhiboineet histamiinin vapautumista yli 25 %:lla konsentraatiossa 33 /uM, mikä on yhdisteen aktiivisuudelle vaadittava kynnysarvo.
Toisaalta, kuten alla olevasta taulukosta käy ilmi, tämän keksinnön mukaiset yhdisteet, erityisesti sellaiset, joissa R3 on edullinen tetratsolyyli tai karboksamidotetrat-solyyli, inhiboivat histamiinin vapautumista 78-97 %:lla konsentraatiossa 33 /uM.
Taulukko R Ri R2 R3 Histamiinin vapau
tumisen prosentuaalinen inhibitio ihmisen basofiiliso-luista, kons. 33 /uM
H fenyyli isopropyyli -CONH-tetratsoli 78 CH3O fenyyli metyyli tetratsolyyli 90 CH3O fenyyli metyyli -CONH-tetratsoli 97 CH3O fenyyli etyyli tetratsolyyli 91 CH3O fenyyli isopropyyli -CONH-tetratsoli 89 1 o 7724 6
Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat olla solvatoimat-tomassa, samoinkuin solvatoidussa muodossa, mukaanlukien hyd-ratussa muodossa. Yleensä solvatoidut muodot yhdessä farmaseuttisesti sopivien liuottimien, kuten veden, etanolin ja 5 vastaavan kanssa, ovat ekvivalenttisia solvatoimattomien muotojen kanssa keksinnön käyttötarkoituksissa.
Keksinnössä käytettävät alkyyliryhmät ja alkoksiryhmät sisältävät sekä suoria että haarautuneita, 1 - 6 hiiliatomia sisältäviä hiiliketjuja. Esimerkkeinä tällaisista ryhmistä 10 mainittakoon metyyli, etyyli, isopropyyli, pentyyli, 3-me-tyylipentyyli, metoksi, etoksi, i-propoksi ja vastaavat.
Eräät keksinnön mukaisista yhdisteistä voivat sisältää asymmetrisiä hiiliatomeja. Puhdas D-isomeeri, puhdas L-iso-meeri samoin kuin niiden seokset sisältyvät keksintöön.
15 Asymmetrisiä hiiliatomeja voi olla läsnä jossakin substituen-tissa, kuten alkyyliryhmässä. Kaikki tällaiset isomeerit, samoinkuin niiden seokset on tarkoitettu keksintöön sisältyviksi .
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa ja antaa 20 useissa oraalisissa ja parenteraalisissa annosmuodoissa. On selvää asiantuntijalle, että seuraavat annosmuodot voivat sisältää aktiivisena aineosana joko kaavan I mukaista yhdistettä, tai kaavan I mukaisen yhdisteen vastaavaa farmaseuttisesti sopivaa suolaa tai tällaisten yhdisteiden ja/tai 25 suolojen seosta.
Keksinnön mukaisista yhdisteistä valmistettavien farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi inertit farmaseuttisesti sopivat kantoaineet ovat joko kiinteitä tai nestemäisiä. Kiinteän muodon valmisteet ovat jauheita, tabletteja, 30 dispergoitavia rakeita, kapseleita, tyynyjä tai suppositori-oita. Kiinteä kantoaine voi olla yksi tai useampi aine, joka voi toimia myös liuottimina, makuaineina, liukoiseksi tekevinä aineina, voiteluaineina, suspendoimisaineina, sideaineina tai tablettien hajotusaineina; se voi olla myös kap-35 seloimisaineena. Jauheissa kantoaine on hienosti jakautunut 11 77246 kiintoaine, joka voi olla seoksena hienoksi jakautuneen aktiivisen yhdisteen kanssa. Tabletissa aktiivinen yhdiste on sekoitettu kantoaineeseen, jolla on tarpeelliset sidonta-ominaisuudet sopivissa suhteissa ja puristettuna haluttuun 5 muotoon ja kokoon. Jauheet ja tabletit sisältävät mieluimmin 5 tai 10 .... n. 70% aktiivista aineosaa. Sopivia kiinteitä kantoaineita ovat magnesiumkarbonaatti, magnesiumstea-raatti, talkki, sokeri, laktoosi, pektiini, dekstriini, tärkkelys, gelatiini, tragantti, metyyliselluloosa, natrium-10 karboksimetyyliselluloosa, alhaisessa lämpötilassa sulava vaha, kaakaovoi ja vastaavat. Käsite "valmiste" on tarkoitettu sisältämään aktiivisen yhdisteen valmisteen kantoaineena olevan kapselointiaineen kanssa kapselin muodostamiseksi, jossa aktiivinen aineosa (muiden kantoaineiden kanssa tai 15 ilman näitä) on ympäröity kantoaineella, joka on siten yhdistettynä siihen. Samoin on muut kapselit sisällytetty tähän. Tabletteja, jauheita, ja kapseleita voidaan käyttää kiinteissä annosmuodoissa, jotka sopivat annettaviksi oraalisesti .
20 Nestemuodossa olevat valmisteet sisältävät liuoksia, suspensioita ja emulsioita. Esimerkkinä voidaan mainita vesi- tai vesi-propyleeniglykoli-liuokset parenteraalisia injektioita varten. Nestemäisiä valmisteita voidaan valmistaa myös liuoksena vesipitoisessa polyeteeniglykoliliuokses-25 sa. Vesipitoiset liuokset, jotka sopivat annettaviksi oraalisesti, voidaan valmistaa liuottamalla aktiivinen aineosa veteen ja lisäämällä sopivia väriaineita, makuaineita, stabilointiaineita ja sakeutusaineita toivomusten mukaan. Vesipitoiset suspensiot, jotka sopivat annettaviksi oraalises-30 ti, voidaan valmistaa dispergoimalla hienoksi jakaantunut aktiivinen aineosa veteen viskoosin materiaalin, s.o. luonnollisen tai synteettisen kumin, hartsien, metyyliselluloo-san, natriumkarboksimetyyliselluloosan ja muiden hyvin tunnettujen suspendoimisaineiden kanssa.
35 Farmaseuttinen valmiste on mieluimmin yksikköannosmuo- 12 77246 dossa. Tällaisessa muodossa valmiste on jaettu yksikköannok-siin, jotka sisältävät sopivia määriä aktiivista aineosaa. Yksikköannosmuoto voi olla pakattu valmiste, jolloin pakkaus sisältää erillisiä määriä valmistetta, esimerkiksi pakatut 5 tabletit, kapselit ja jauheet pienpulioissa tai ampulleissa. Yksikköannosmuoto voi olla myös itse kapseli tai tabletti tai se voi olla jonkin tällaisen pakatun muodon sopiva määrä.
Aktiivisen yhdisteen määrä valmisteen yksikköannoksessa voi vaihdella tai se voidaan säätää 1 mg:sta 100 mg:an eri-10 tyisen sovellutuksen ja aktiivisen aineosan väkevyyden mukaisesti .
Terapeuttisessa käytössä antiallergisina aineina yhdisteet, joita käytetään tämän keksinnön farmaseuttisessa menetelmässä, annetaan n. 0,1 mg:n .... n. 100 mg:n/kg alkuannok-15 sinä päivittäin. Parhaimpana pidetään päivittäistä annosta, joka on n. 0,5 .... n. 25 mg/kg. Annokset voivat kuitenkin vaihdella riippuen potilaan vaatimuksista, hoidettavan tilan vakavuudesta ja käytetystä yhdisteestä. Erityiseen tilanteeseen sopivan annoksen määritys on asiantuntijalle tunnettua. 20 Yleensä hoito aloitetaan pienemmillä annoksilla, jotka ovat pienempiä kuin yhdisteen optimiannos. Tämän jälkeen annosta lisätään pienin lisäyksin, kunnes saavutetaan olosuhteisiin sopiva optimivaikutus. Sopivasti koko päivittäinen annos voidaan jakaa ja antaa annoksina päivän kuluessa haluttaessa.
25 Seuraavat ei-rajoittavat esimerkit havainnollistavat keksijän parhaimpina pidettyjä menetelmiä keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
Esimerkki 1: 5-metoksi-3-(2-metoksi-2-oksoetoksi)-1-fenyyli-IH-indoli-2-30 karboksyylihappometyyliesteri__
Seosta, jossa oli 59,5 g (0,20 moolia) 3-hydroksi-5-metoksi-1-fenyyli-1H-indoli-2-karboksyylihappo-metyylieste-riä, 32,0 g (0,23 moolia) kaliumkarbonaattia (vedetöntä) ja 19 ml (34,7 g, 0,23 moolia) metyylibromiasetaattia 800 35 ml:ssa asetonia, sekoitettiin palautusjäähdyttäen 24 tuntia.
1 3 77246
Seos jäähdytettiin, ja liukenematon materiaali suodatettiin ja pestiin useita kertoja tuoreella asetonilla. Yhdistetyt suodokset haihdutettiin, jolloin saatiin raaka diesterituote öljynä, joka kiteytyi hitaasti. Näyte, joka kiteytettiin uu-5 delleen useita kertoja metanolista, oli analyyttisesti puhdas, sp. 97-100°C.
Esimerkki 2; 3-hydroksi-7-metoksi-4-fenyyli-4H-furo(3,2-b)indoli-2-kar- boksvylihappo-metyyliesteri_ 10 Suspensiota, jossa oli 30 g (0,27 moolia) kalium-tert.- butoksidia 400 ml:ssa tetrahydrofuraania, sekoitettiin ja jäähdytettiin jäässä samalla, kun lisättiin 45 minuutin kuluessa liuos, jossa oli 67,0 g (0,18 moolia) 5-metoksi-metoksi-3-(2-metoksi-2-oksoetoksi)-1-fenyyli-1H-indoli-2-15 karboksyylihappo-metyyliesteriä. Lisäyksen nopeus säädettiin reaktioseoksen lämpötilan pitämiseksi < 15°C:ssa. Seos jäähdytettiin jälleen jäässä, käsiteltiin 25 ml:11a jääetikkaa, ja se lisättiin 2,75 kg:n jäätä/vettä. Sekoitettiin useita tunteja, minkä jälkeen kiintoaine suodatettiin, sekoitet-20 tiin 1,0 l:an tuoretta vettä ja suodatettiin uudestaan. Uu-delleenkiteyttäminen N,N-dimetyyliformaidi/vedestä tuotti furoindolituotteen keltaisena kiintoaineena, sp. 141-144°C (49,8 g, 74%:n saanto). Ylimääräinen uudelleenkiteytys 2-metoksietanoli/vedestä tuotti analyyttisen puhtauden omaavan 25 näytteen, sp. 141-143°C.
Esimerkki 3: 3,7-dimetoksi-4-fenyyli-4H-furo(3,2-b)indoli-2-karboksyyli- happo-metyyliesteri_
Seosta, jossa oli 30 g (0,089 moolia) 3-hydroksi-7-30 metoksi-4-fenyyli-4H-furo(3,2-b)indoli-2-karboksyylihappo-metyyliesteriä, 13,4 g (0,098 moolia) vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 9,0 ml (12,0 g, 0,095 moolia) dimetyylisulfaat-tia 525 ml:ssa asetonia, sekoitettiin palautusjäähdyttäen 42 tuntia. Seos jäähdytettiin ja liukenematon materiaali pes-35 tiin useita kertoja tuoreella asetonilla. Yhdistetyt suo- 14 77246 dokset haihdutettiin, ja jäännös kiteytettiin uudelleen metanoli/vedestä, jolloin saatiin metoksiesterituote (25,0 g, 80%:n saanto), sp. 89-92°C. Useat ylimääräiset uudelleen-kiteytykset tuottivat analyyttisesti puhtaan näyteen, sp.
5 93-95°C.
Esimerkki 4: 3,7-dimetoksi-4-fenyyli-4H-furo(3,2-b)indoli-2-karboksyy- lihappometyyliesteri_
Suspensiota, jossa oli 11,5 g (0,033 moolia) 3,7-10 dimetoksi-4-fenyy1i-4H-furo(3,2-b)indoli-2-karboksyylihappo- metyyliesteriä 200 ml:ssa 50%:sta vesipitoista etanolia, käsiteltiin 25 ml:11a 10%:sta vesipitoista natriumhydroksi-diliuosta. Sekoitettiin palautusjäähdyttäen 90 minuuttia, minkä jälkeen reaktioseos jäähdytettiin ja jaettiin veden 15 (750 ml) ja dikloorimetaanin (250 ml) välillä. Liukenema ton materiaali (ensisijassa tuotteen natriumsuola) poistettiin suodattamalla. Suodoskerrokset erotettiin ja orgaaninen kerros heitettiin pois. Vesipitoinen kerros pestiin useita kertoja tuoreella dikloorimetaanilla, jäähdytettiin 20 jäässä ja tehtiin happameksi 4N kloorivetyhapolla. Raaka saostunut tuote suodatettiin ja pestiin vedellä. Alkuperäistä liukenematonta natriumsuolaa sekoitettiin useita tunteja 400 ml:ssa kylmää 1N kloorivetyhappoa ja tuote-happo suodatettiin, pestiin vedellä ja yhdistettiin mate-25 riaalin kanssa, joka saatiin alkuperäisen vesipitoisen kerroksen hapottamisesta. Furoindolihapon raaka saanto oli 9,4 g (85%:n saanto). Näyte, joka kiteytettiin uudelleen asetoni/vedestä, oli analyyttisesti puhdas, sp. 148°C (haj.). Esimerkki 5: 30 3,7-dimetoksi-4-fenyyli-N-(1 H-1etratsoi-5-yyli)-4H-furo (3,2-bl indoli-2-karboksamidi__
Seosta, jossa oli 7,5 g (0,022 moolia) 3,7-dimetoksi- 4-fenyyli-4H-furo(3,2-b)indoli-2-karboksyylihappoa ja 7,5 g (0,046 moolia) 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia 50 ml:ssa 35 N,N-dimetyyliformamidia, sekoitettiin ja kuumennettiin höy- 15 77246 rykylvyn päällä 30 minuuttia. Seos jäähdytettiin, 2,6 g (0,026 moolia) 5-aminotetratsolimonohydraattia lisättiin ja kuumentamista jatkettiin vielä 30 minuuttia. Jäähtynyt reaktioseos lisättiin 350 g:n jää/vettä ja tehtiin happa-5 meksi 4N kloorivetyhapolla. Saostunut tuote suodatettiin, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen N,N-dimetyyliform-amidi/vedestä (hiili), jolloin saatiin 6,0 g (61%:n saanto) tetratsoliamidituotetta kompleksina, joka sisälsi 0,5 moolia N,N-dimetyyliformamidia. Ylimääräinen yllä olevalla 10 tavalla suoritettu uudelleenkiteytys tuotti analyyttisesti puhtaan näyteen, sp. 231°C (haj.).
Esimerkki 6: 3-etoksi-7-metoksi-4-fenyyli-4H-furo(3,2-b)indoli-2-karbok- syylihappometyyliesteri__ 15 Valmistettiin esimerkissä 3 esitetyllä tavalla mutta dietyylisulfaatti korvattiin dimetyylisulfaatilla. Saatiin 5,0 g (36%:n saanto) etoksiesterituotetta 12,9 g:sta (0,038 moolia) 3-hydroksi-7-metoksi-4-fenyyli-4H-furo(3,2-b} indoli-2-karboksyylihappometyyliesteriä. Useat uudelleenki-20 teytykset vesipitoisesta metanolista tuottivat tuotteen valkoisina neulasina ja se oli analyyttisesti puhdas, sp. 119-120,5°C.
Esimerkki 7: 3-(2-metoksi-2-oksoetoksi)-1-fenyyli-1H-indoli-2-karboksyy- 25 lihappometyyliesteri_
Valmistettiin esimerkissä 1 esitetyllä tavalla 120 g: sta (0,45 moolia) 3-hydroksi-1-fenyyli-1H-indoli-2-karbok-syylihappometyyliesteriä. Raa'an tuotteen uudelleenkiteytys etyyliasetaatti/heksaanista tuotti 102 g (67%:n saanto) di-30 esteriä, sp. 76-80°C. Ylimääräinen uudelleenkiteytys tuotti analyyttisesti puhtaan tuotteen, sp. 76-77°C.
Esimerkki 8: 3-hydroksi-4-fenyyli-4H-furo(3,2-b}indoli-2-karboksyylihappo- metyyliesteri_ 35 Valmistettiin esimerkissä 2 esitetyllä tavalla 29,0 g: 16 77246 sta (0,085 moolia) 3-(2-metoksi-2-oksoetoksi)-1-fenyyli-1H-indoli-2-karboksyylihappometyyliesteriä. Raa'an tuotteen uudelleenkiteytys etanolista tuotti 15,9 g (60%:n saanto) enoliesteriä, joka oli analyyttisesti puhdas, sp. 152— 5 154°C.
Esimerkki 9: 3-metoksi-4-fenyyli-4H-furo(3,2-b)indoli-2-karboksyylihap- pometyyliesteri________
Valmistettiin esimerkissä 3 esitetyllä tavalla 16,0 g: 10 sta (0,052 moolia) 3-hydroksi-4-fenyyli-4H-furo(3,2-b)in-doli-2-karboksyylihappometyyliesteriä.Raa'an tuotteen uudelleenkiteytys vesipitoisesta etanolista tuotti 13,5 g (81%:n saanto) metoksiesteriä analyyttisesti puhtaana, sp. 131-133°C.
15 Esimerkki 10: 3- etoksi-4-fenyyli-4H-furo(3,2-b)indoli-2-karboksyylihappo- metyyliesteri_
Seosta, jossa oli 24,3 g (0,079 moolia) 3-hydroksi- 4- fenyyli-4H-furo(3,2-b)indoli-2-karboksyylihappometyyli-20 esteriä ja 10,7 g (0,095 moolia) kalium-tert.-butoksidia 240 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, sekoitettiin ja käsiteltiin 45 minuutin ajan 64,4 g:lla (54,7 ml, 0,42 moolia) dietyylisulfaattia. Sekoitettiin 24 tuntia, minkä jälkeen seos lisättiin 1,5 kg:n jää/vettä. Kirkas neste dekantoi-25 tiin tuloksena saatavasta kumimaisesta tuotteesta. Jäännös-kumin uudelleenkiteytys vesipitoisesta etanolista tuotti 18,8 g (71%:n saanto) analyyttisesti puhdasta etoksieste-riä, sp. 82-84°C.
Esimerkki 11: 30 3-metoksi-4-fenyyli-4H-furo(3,2-b)indoli-2-karboksyyli- happo__
Suspensio, jossa oli 13,5 g (0,042 moolia) 3-metoksi- 4-fenyyli-4H-furo(3,2-b)indoli-2-karboksyylihappometyyli-esteriä 75 ml:ssa metanolia, käsiteltiin 70,6 ml :11a 35 1,0 N vesipitoista natriumhydroksidia. Seosta sekoitettiin i ' 77246 17 palautusjäähdyttäen 17 tuntia, sitten se lisättiin 1,4 1: an vettä, ja tehtiin happameksi etikkahapolla samalla jäähdyttäen jääkylvyssä. Raaka hapan tuote otettiin talteen suodattamalla. Reaktioseoksesta peräisin oleva alkuperäinen 5 suodos ja 1,4 1 vettä jäähdytettiin myös jäässä ja tehtiin happameksi etikkahapolla. Saatu raaka tuote suodatettiin ja yhdistettiin aikaisemman tuotteen kanssa. Yhdistetyt raa'at tuotteet sekoitettiin 400 ml:aan vettä, suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen metanolista. Saatiin 5,8 g 10 45%:n saanto) analyyttisesti puhdasta happoa, sp. 154-155°C.
Esimerkki 12: 3-metoksi-4-fenyyli-N-(1H-tetratsol-5-yyli)-4H-furo(3,2-b) indoli-2-karboksamidi_____________
Valmistettiin esimerkissä 5 esitetyllä tavalla 6,1 g: 15 sta (0,020 moolia) 3-metoksi-4-fenyyli-4H-furo(3,2-b)indo-li-2-karboksyylihappoa.Raa'an tuotteen uudelleenkiteytys N,N-dimetyy1iformamidi/vedestä tuotti 4,4 g (59%:n saanto) analyyttisesti puhdasta tetratsoliamidia, sp. 270°C (haj.). Esimerkki 13: 20 3,7-dimetoksi-4-fenyyli-N-(1 H-tetratsoi-5-yyli)-4H-furo (3,2-b)indoli-2-karboksamidi, hemi-1,2-etaanidiamiinisuola Valmistettiin esimerkissä 39 esitetyllä tavalla 3,0 g: sta (0,0074 moolia) 3,7-dimetoksi-4-fenyyli-N-(1H-tetratsol- 5-yyli)-4H-furo(3,2-b)indoli-2-karboksamidia 200 ml:ssa 25 metanolia ja 0,6 ml:ssa (0,54 g, 0,0090 moolia) lisättyä 1,2-etaanidiamiinia. Jäännöksen uudelleenkiteytys metanoli/ eetteristä tuotti 1,8 g (56%:n saanto) hygroskooppista hemi-1 , 2-etaanidiamiinisuolaa, sp. 150°C (haj.).
Esimerkki 14: 30 3-metoksi-4-metyyli-N-(1H-tetratsol-5-yyli)-4H-furo(3,2-b) indoli-2-karboksamidi__
Seosta, jossa oli 1,9 g (0,0078 moolia) 3-metoksi-4-metyyli-4H-furo(3,2-b)indoli-2-karboksyylihappoa ja 1,4 g (0,0086 moolia) 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia 20 ml:ssa 35 Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitettiin ja kuumennettiin höy-rykylvyn päällä 20 minuuttia. Seos jäähdytettiin, 0,85 g (0,0083 moolia) 5-aminotetratsolimonohydraattia lisättiin 18 77246 ja kuumentamista jatkettiin vielä 20 minuuttia. Jäähdytettäessä tetratsoliamidituote saostui ja kiintoaine suodatettiin ja pestiin vedellä. Uudelleenkiteytys N,Ν-dimetyyliformami-di/vedestä tuotti 1,1 g (38%:n saanto) tuotetta, sp. 235°C 5 (haj.). Ylimääräinen yllä esitetyllä tavalla suoritettu uu delleenkiteytys tuotti analyyttisesti puhtaan näytteen (sama sp.) kompleksina, joka sisälsi 1,0 moolia N,N-dimetyyli-formamidia.
Esimerkki 15; 10 3-metoksi-4-metyyli-4H-furo(3,2-b)indoli-2-karboksyylihappo- etyyliesteri_
Valmistettiin esimerkissä 3 esitetyllä tavalla 47 g: sta (0,18 moolia) 3-hydroksi-4-metyyli-4H-furo(3,2-b)indo-li-2-karboksyylihappoetyyliesteriä. Raa'an tuotteen uudel-15 leenkiteytys vesipitoisesta etanolista tuotti 42,2 g (85 %:n saanto) metoksiesterituotetta, sp. 90-92°C. Ylimääräinen yllä esitetyllä tavalla suoritettu uudelleenkiteytys tuotti analyyttisesti puhtaan näytteen, sp. 93-95°C.
Esimerkki 16: 2 0 3-hydroksi-4-metyyli-4H-furo(3,2-)indoli-2-karboksyylihappo- etyyliesteri__
Suspensiota, jossa oli 10,8 g (0,096 moolia) kalium-tert.-butoksidia 200 ml:ssa bentseeniä, käsiteltiin 15 minuutin ajan liuoksella, jossa oli 22,4 g (0,074 moolia) 25 3-(2-etoksi-2-oksoetoksi)-1-metyyli-1H-indoli-2-karboksyy- lihappoetyyliesteriä 100 ml:ssa bentseeniä. Seosta sekoitettiin sitten palautusjäähdyttäen typpiatmosfäärissä 18 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjössä, ja jäännös jäähdytettiin jäässä ja käsiteltiin 300 ml:11a jäävettä ja 200 ml:lla klo-30 roformia. Tehtiin happameksi etikkahapolla, minkä jälkeen kerrokset erotettiin ja vesipitoinen kerros pestiin vielä kloroformilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä, 5%:11a vesipitoisella natriumbikarbonaatilla (kahdesti) ja jälleen vedellä. Kuivattiin vedettömän natrium-35 sulfaatin päällä, minkä jälkeen orgaaninen kerros haihdutet- 19 77246 tiin ja jäännös kiteytettiin uudelleen vesipitoisesta meta-nolista. Saatiin 8,2 g (43%:n saanto) enoliesterituotetta, sp. 116-119°C. Useat ylimääräiset yllä esitetyllä tavalla suoritetut uudelleenkiteytykset tuottivat analyyttisesti 5 puhtaan näytteen, sp. 121-123°C.
Esimerkki 17: 3-(2-etoksi-2-oksoetoksi)-1-metyyli-1H-indoli-2-karboksyyli- happoetyyliesteri_
Valmistettiin esimerkissä 1 esitetyllä tavalla 3-hydrok-10 si-1-metyyli-lH-indoli-2-karboksyylihappoetyyliesteristä ja etyylibromiasetaatista. Saatu raaka öljyinen tuote käytettiin haihduttamisen jälkeen edelleensynteesiin ilman lisä-puhdistusta .
Esimerkki 18: 15 3-etoksi-7-metoksi-4-fenyyli-4H-furo(3,2-b)indoli-2-kar- boksyylihappo_
Valmistettiin esimerkissä 4 esitetyllä tavalla 4,9 g: sta (0,013 moolia) 3-etoksi-7-metoksi-4-fenyyli-4H-furo (3,2-b)indoli-2-karboksyylihappometyyliesteriä. Saatu raaka 20 hapan tuote oli 4,0 g (85%:n saanto). 2-metoksietanolista uudelleenkiteytetty näyte oli analyyttisesti puhdas, sp.
166-167°C.
Esimerkki 19: 3-etoksi-7-metoksi-4-fenyyli-N-(1H-tetratsol-5-yyli)-4H- 25 furo(3,2-blindoli-2-karboksamidi_
Valmistettiin esimerkissä 5 esitetyllä tavalla 3,0 g: sta (0,085 moolia) 3-etoksi-7-metoksi-4-fenyyli-4H-furo (3,2-b)indoli-2-karboksyylihappoa. Raa'an tuotteen uudel-leenkiteytys Ν,Ν-dimetyyliformamidi/vedestä tuotti 2,3 g 30 (64%:n saanto) analyyttisesti puhdasta tetratsoliamidia kompleksina, joka sisälsi 1,0 moolia N,Ν-dimetyyliformami-dia, sp. 243-247°C.
Esimerkki 20: 3-metoksi-4-metyyli-4H-furo f3,2-b)indoli-2-karboksamidi 35 Pullo, joka oli varustettu Dewar-lauhdittimella, joka 20 77246 sisälsi kuivaa jää/asetonia, jäähdytettiin kuivassa jää/ase-toni-kylvyssä ja panostettiin 350 ml :11a vedetöntä ammoniakkia. Hydratun ferriittinitraatti-katalyytin muutamia kiteitä lisättiin ja jäähdytyskylpy poistettiin. Litiumamidia 5 kehitettiin sitten lisäämällä tunnin aikana 1,78 g (0,26 moolia) juuri leikattua litiummetallinauhaa. Lisättiin 65 ml kylmää tetrahydrofuraania, minkä jälkeen lisättiin 30 minuutin kuluessa liuos, jossa oli 16,5 g (0,060 moolia) 3-metoksi-4-metyyli-4H-furo(3,2-b)indoli-2-karboksyylihappo-10 etyyliesteriä 75 ml:ssa tetrahydrofuraania. Dewar-lauhdutin poistettiin, ja seosta sekoitettiin 16 tuntia samalla, kun ylimääräinen ammoniakki haihtui. Koko reaktioseos lisättiin 600 g:aan jää/vettä ja raaka amidituote suodatettiin ja pestiin vedellä. Uudelleenkiteytys vesipitoisesta etanolis-15 ta tuotti 11,7 g (79%:n saanto) lopullista tuotetta, sp.
174-177°C. Yllä esitetyllä tavalla suoritettu ylimääräinen uudelleenkiteytys tuotti analyyttisesti puhtaan näytteen, sp. 179-182°C.
Esimerkki 21: 20 3-metoksi-4-metyyli-4H-furo(3,2-b]indoli-2-karbonitriili
Seosta, jossa oli 11,7 g (0,048 moolia) 3-metoksi-4-metyyli-4H-furo(3,2-b)indoli-2-karboksamidia, 11,7 ml (11,5 g, 0,15 moolia) pyridiiniä ja 14,0 g (0,073 moolia) p-tolu-eenisulfonyylikloridia 70 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, 25 kuumennettiin höyrykylvyn päällä typpiatmosfäärissä neljä tuntia. Seos jäähdytettiin ja lisättiin 500 g:an jää/vettä, ja raaka nitriilituote suodatettiin ja pestiin vedellä. Uudelleenkiteytys etanolista tuotti 9,5 g (88%:n saanto) analyyttisesti puhdasta nitriiliä, sp. 144-146°C.
30 Esimerkki 22: 3-metoksi-4-metyyli-2-(1 H-tetratsoi-5-yyli)-4H-furo(3,2-b) indoli _ ____
Seosta, jossa oli 11,3 g (0,050 moolia) 3-metoksi-4-me-tyyli-4H-furo(3,2-b)indoli-2-karboksamidia, 10,0 g (0,15 35 moolia) natriumatsidia ja 8,5 g (0,16 moolia) ammoniumklo- 77246 21 ridia 225 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, kuumennettiin höyrykylvyn päällä typpiatmosfäärissä 90 tuntia. Seos jäähdytettiin, lisättiin 1500 g:an jää/vettä ja pidettiin 0 -5°C:ssa tekemällä samanaikaisesti happameksi 6N-kloorivety-5 hapolla (typpivetyhappo kehittyi). Raaka tetratsolituote suodatetaan ja pestään vedellä. Uudelleenkiteytys 2-metok-sietanoli/vedestä tuotti 7,5 g (56%:n saanto) tuotetta.
Useat ylimääräiset uudelleenkiteytykset asetoni/vedestä tuottivat analyyttisesti puhtaan näytteen, joka sisälsi 10 0,25 moolia hydrauksen vettä, sp. 173°C (haj.).
Esimerkki 23: 3.7- dimetoksi-4-fenyyli-4H-furo(3,2-b)indoli-2-karboksami- di_
Valmistettiin esimerkissä 20 esitetyllä tavalla 19,5 g: 15 sta (0,056 moolia) 3,7-dimetoksi-4-fenyyli-4H-furo(3,2-b) indoli-2-karboksyylihappometyyliesteriä.
Raa'an tuotteen uudelleenkiteytys vesipitoisesta etanolista tuotti 13,4 g (72%:n saanto) amidia, sp. 210-212°C. Yllä esitetyllä tavalla esitetty ylimääräinen uudelleenki-20 teytys tuotti analyyttisesti puhtaan näytteen, sp. 210-211°C. Esimerkki 24: 3.7- dimetoksi-4-fenyyli-4H-furo(3,2-b)indoli-2-karbonitrii- li_
Valmistettiin esimerkissä 21 esitetyllä tavalla 12,5 25 g:sta (0,037 moolia) 3,7-dimetoksi-4-fenyyli-4H-furo(3,2-b) indoli-2-karboksamidia. Raa'an tuotteen uudelleenkiteytys etanolista tuotti 8,6 g (73%:n saanto) nitriiliä, sp. 137— 139°C. Yllä esitetyllä tavalla suoritettu toinen uudelleenkiteytys tuotti analyyttisesti puhtaan näytteen, jonka sp.
30 oli identtinen.
Esimerkki 25: 3.7- dimetoksi-4-fenyyli-2-(lH-tetratsol-5-yyli)-4H-furo f 3,2-b) indoli____
Valmistettiin esimerkissä 22 esitetyllä tavalla 7,2 g: 35 sta (0,023 moolia) 3,7-dimetoksi-4-fenyyli-4H-furo(3,2-b) 77246 22 indoli-2-karbonitriiliä, mutta kuumennusaika vähennettiin 19 tuntiin. Raaka tetratsolituote kiteytettiin vedellä suoritetun pesun jälkeen uudelleen 2-metoksietanoli/vedestä ja sitten asetoni/vedestä, jolloin saatiin 3,3 g (40%:n 5 saanto) tuotetta, sp. 189-191°C. Toinen uudelleenkiteytys asetoni/vedestä tuotti analyyttisesti puhtaan näytteen, joka sisälsi 0,5 moolia hydrauksen vettä, sp. 191-192°.
Esimerkki 26; 1,2-dihydro-6-metoksi-1-fenyyli-4H-3,1-bentsoksatsin-4-oni 10 Seosta, jossa oli 15,0 g (0,062 moolia) 5-metoksi-2- (fenyyliamino)-bentsoehappoa ja 75 ml 37%:sta vesipitoista formaldehydiliuosta 75 ml:ssa etanolia, kuumennettiin höyry-kylvyn päällä 75 minuuttia. Seos jäähdytettiin ja lisättiin 400 g:an jää/vettä. Raaka oksatsiinituote suodatettiin, se-15 koitettiin 75 ml:an 5%:sta vesipitoista natriumbikarbonaattia ja suodatettiin uudestaan, jolloin saatiin 13,0 g (83 %:n saanto) tuotetta, sp. 99,5-101°C. Heksaanista uudelleen-kiteytetty näyte oli analyyttisesti puhdas, sp. 100-102°C. Esimerkki 27: 2 0 2-f(syanometyyli)fenyyliamino}-5-metoksi-bentsoehappo
Liuokseen, jossa oli 268 g (4,1 moolia) kaliumsyanidia 1,6 l:ssa vettä, lisättiin 1021 g (4,0 moolia) 1,2-dihydro- 6-metoksi-1-fenyyli-4H-3,1-bentsoksatsin-4-onia sellaisella o nopeudella, että reaktioseoksen lämpötila oli 35-40 C. Tu-25 loksena saatua liuosta sekoitettiin ja se pidettiin 35-40°C: ssa kaksi tuntia, ja sitten se lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli 8,0 1 jäävettä ja 800 ml etikkahappoa. Tuloksena saatu suspendoitu kiintoaine suodatettiin ja pestiin vedellä, jolloin saatiin 1084 g (96%:n saanto) raakaa 30 nitriiliä, sp. 122-130°C. Tätä materiaalia käytettiin edel-leensynteesiin ilman lisäpuhdistusta.
Esimerkki 28: 2-((karboksimetyyli)fenyyliamino]-5-metoksi-bentsoehappo Liuokseen, jossa oli 3,4 1 25%:sta vesipitoista nat-35 riumhydroksidia, jota sekoitettiin palautusjäähdytyksessä, t 23 77246 lisättiin 1936 g (6,86 moolia) 2-((syanometyyli)fenyyliami-noj-5-metoksibentsoehappoa annoksittain tunnin kuluessa. Lisättiin 1,0 1 vettä, minkä jälkeen saatua liuosta sekoitettiin palautusjäähdyttäen vielä tunnin ajan. Liuos jääh-5 dytettiin, lisättiin 18 kg:n jää/vettä, ja käsiteltiin etik-kahapolla, kunnes pH-arvo oli 7. Seos suodatettiin ja suo-dos jäähdytettiin jäässä ja tehtiin vahvasti happameksi konsentroidulla kloorivetyhapolla. Tuloksena saatu kiintoaine suodatettiin ja pestiin vedellä, jolloin saatiin 1612 g 10 (78%:n saanto) raakaa dihappotuotetta, sp. 158-161°C. Tämä materiaali muunnettiin diesteriksi ilman lisäpuhdistusta. Esimerkki 29: 5-metoksi-2-((2-metoksi-2-oksoetyyli)-fenyyliamino)-bent- soehappometyyliesteri_ 15 Seos, jossa oli 113 g (0,40 moolia) 2-((karboksimetyy- li)-fenyyliamino)-5-metoksi-bentsoehappoa 800 mlrssa N,N-dimetyyliformamidia, käsiteltiin 128 g :11a (0,80 moolia) 25%:sta vesipitoista natriumhydroksidia. Sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 30 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin 20 156 g (1,10 moolia) jodimetaania. Seosta sekoitettiin il man ulkopuolista kuumennusta kolme tuntia, sitten se lämmitettiin 50-55°C:n lämpötilaan 30 minuuttia. Reaktioseos lisättiin 1 kg:n jää/vettä ja tuote uutettiin pesemällä useita kertoja dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset 25 kerrokset vastapestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatti- liuoksella, sitten vedellä ja kuivattiin vedettömän natrium-sulfaatin päällä. Orgaanisen kerroksen haihdutus jätti jäljelle raa'an diesterin öljynä, 106 g (80%:n saanto), jota käytettiin lisäsynteesiin. Metanolista kiteytetyn öljyn 30 näyte tuotti lopullisen tuotteen kiintoaineena ja se oli analyyttisesti puhdas, sp. 85-87°C.
Esimerkki 30: 3-hydroksi-5-metoksi-1-fenyyli-1H-indoli-2-karboksyyli- happo-metyy lies t eri_______ 35 Seosta, jossa oli 1,7 kg (5,2 moolia) 5-metoksi-2- 24 77246 ((2-metoksi-2-oksoetyyli)fenyyliamino)-bentsoehappometyy-liesteriä ja 303 g (5,6 moolia) natriummetoksidia 10,0 1: ssa vedetöntä metanolia, sekoitettiin palautusjäähdyttäen 90 minuuttia. Seos jäähdytettiin 20°C:n lämpötilaan, suo-5 datettiin ja käsiteltiin 336 g:11a (320 ml, 5,6 moolia) jää-etikkaa. Seos jäähdytettiin jäässä ja saostunut raaka tuote suodatettiin ja pestiin kylmällä metanolilla ja sen jälkeen heksaanilla. Saatiin 1267 g (82%:n saanto) indolituo-tetta, joka oli analyyttisesti puhdas, sp. 114-116°C.
10 Esimerkki 31: 3-metoksi-4-fenyyli-4H-furo[3,2-b)indoli-2-karboksamidi
Valmistettiin esimerkissä 20 esitetyllä tavalla 23,3 g: sta (0,073 moolia) 3-metoksi-4-fenyyli-4H-furo(3,2-b)in-doli-2-karboksyylihappometyyliesteriä. Raa'an tuotteen 15 uudelleenkiteyttäminen etanolista tuotti 13,7 g (61%:n saanto) analyyttisesti puhdasta amidia, joka sisälsi 0,20 moolia hydrauksen vettä, sp. 207-208°C.
Esimerkki 32: 3-metoksi-4-fenyyli-4H-furo(3,2-b)indoli-2-karbonitriili 20 Valmistettiin esimerkissä 21 esitetyllä tavalla 13,4 g: sta (0,044 moolia) 3-metoksi-4-fenyyli-4H-furo(3,2-b)indo-li-2-karboksamidia. Raa'an tuotteen uudelleenkiteytys eta-noli/N,N-dimetyyliformamidista tuotti 10,3 g (82%:n saanto) analyyttisesti puhdasta nitriiliä, sp. 182-184°C.
25 Esimerkki 33: 3-metoksi-4-fenyyli-2-(1H-tetratsol-5-yyli)-4H-furo(3,2-b) indoli___
Valmistettiin esimerkissä 25 esitetyllä tavalla 8,9 g: sta (0,031 moolia) 3-metoksi-4-fenyyli-4H-furo(3,2-b)indo-30 li-2-karbonitriiliä. Raaka tuote kiteytettiin uudelleen dikloorimetaani/metanoli/heksaanista, jolloin saatiin 3,0 g (29%:n saanto) analyyttisesti puhdasta tetratsolia, sp.
212°C (haj.).
Esimerkki 34: 35 3-etoksi-4-fenyyli-4H-furo{3,2-b)indoli-2-karboksyylihappo 25 77246
Suspensio, jossa oli 12,0 g (0,036 moolia) 3-etoksi- 4-fenyyli-4H-furo(3,2-b)indoli-2-karboksyylihappometyyli-esteriä 100 ml:ssa metanolia käsiteltiin 60 ml:11a 1,0 N vesipitoista natriumhydroksidia. Sekoitettiin palautusjääh-5 dyttäen 20 tuntia, minkä jälkeen jäähtynyt reaktioseos lisättiin 1,2 kg:n jää/vettä ja seos tehtiin happameksi etik-kahapolla. Raaka tuote suodatettiin, sekoitettiin 600 ml: an vettä ja suodatettiin uudestaan. Uudelleenkiteytys etanolista tuotti 5,1 g analyyttisesti puhdasta happoa, joka 10 sisälsi 0,35 moolia hydrauksen vettä, sp. 146-147°C. Lisää 1,8 g tuotetta saatiin uudelleenkiteytyksen suodoksesta, jolloin koko saanto oli 6,9 g (59%:n saanto).
Esimerkki 35: 3-etoksi-4-fenyyli-N(1H-tetratsol-5-yyli)-4H-furo(3,2-b) 15 indoli-2-karboksamidi_
Valmistettiin esimerkissä 5 esitetyllä tavalla 4,7 g: sta (0,015 moolia) 3-etoksi-4-fenyyli-4H-furo(3,2-b)indoli- 2- karboksyylihappoa. Raa'an tuotteen uudelleenkiteytys N,N-dimetyyliformamidista tuotti 3,4 g (50%:n saanto) analyytti- 20 sesti puhdasta tetratsoliamidia kompleksina, joka sisälsi 1,0 moolia N,N-dimetyyliformamidia, sp. 244-247°C.
Esimerkki 36: 3- etoksi-4-fenyyli-4H-furof 3,2-b)indoli-2-karboksamidi
Valmistettiin esimerkissä 20 esitetyllä tavalla 8,5 g: 25 sta (0,025 moolia) 3-etoksi-4-fenyyli-4H-furo-(3,2-b)in- doli-2-karboksyylihappometyyliesteriä. Raakaa amidituotet-ta saatiin 7,5 g (92%:n saanto) sen jälkeen, kun se oli pesty vedellä ja kuivattu. Tämä materiaali muunnettiin nitriiliksi ilman lisäpuhdistusta. Osa raa'asta amidista, 30 joka kiteytettiin uudelleen etanolista, tuotti analyyttisesti puhtaan näytteen, sp. 187-188°C.
Esimerkki 37: 3-etoksi-4-fenyyli-4H-furo f 3,2-b)indoli-2-karbonitriili
Valmistettiin esimerkissä 21 esitetyllä tavalla 6,5 g: 35 sta (0,020 moolia) 3-etoksi-4-fenyyli-4H-furo(3,2-b)indo- 26 77246 li-2-karboksamidia. Raaka tuote (5,5 g, 90%:n saanto) muunnettiin pesun ja kuivatuksen jälkeen vastaavaksi tetratso-liksi ilman lisäpuhdistusta. Osa raa'asta nitriilistä, joka kiteytettiin uudelleen metanolista, tuotti analyyttises-5 ti puhtaan näytteen, sp. 121-122°C.
Esimerkki 38: 3-etoksi-4-fenyyli-2-(1 H-tetratsoi-5-yyli)-4H-furo(3,2-b) indoli__
Valmistettiin esimerkissä 22 esitetyllä tavalla 5,3 g: 10 sta (0,018 moolia) 3-etoksi-4-fenyyli-4H-furo(3,2-b)indoli- 2-karbonitriiliä. Raaka tuote kromatografoitiin silikagee-lin avulla reagoimattoman nitriilin poistamiseksi. Etanolista uudelleenkiteytetty näyte oli analyyttisesti puhdas, sp. 189-192°C.
1 5 Esimerkki 39: 3.7- dimetoksi-4-fenyyli-4H-furo(3,2-b)indoli-2-karboksyyli- happo, tris(hydroksimetyyli)aminometaanisuola_
Suspensio, jossa oli 0,67 g (0,0020 moolia) 3,7-dime-toksi-4-fenyyli-4H-furo(3,2-b)indoli-2-karboksyylihappoa 20 100 ml:ssa lämmintä metanolia käsiteltiin lämpimällä liuok sella, jossa oli 0,25 g (0,0021 moolia) tris-(hydroksimetyyli) -aminometaania 30 ml:ssa metanolia. Seos digeroitiin höy-rykylvyn päälle lähes yhteen faasiin, sitten se suodatettiin kuumana. Jäähtynyt suodos haihdutettiin ja jäännös kiteytet-25 tiin uudelleen metanoli/eetteristä, jolloin saatiin 0,50 g (53%:n saanto) hygroskooppista "TRIS"-suola a, sp. 151-15 3°C. Esimerkki 40: 3.7- dimetoksi-4-fenyyli-N-(1H-tetratsol-5-yyli)-4H-furo (3,2-b)indoli-2-karboksamidi, natriumsuola_ 30 Suspensio, jossa oli 11,0 g (0,027 moolia) 3,7-dime- toksi-4-fenyyli-N-(1H-tetratsol-5-yyli)-4H-furo(3,2-b)indo-li-2-karboksamidia 300 ml:ssa lämmintä metanolia, käsiteltiin lämpimällä liuoksella, jossa oli 28,0 ml (0,028 moolia) 1,0 N vesipitoista natriumhydroksidia. Seos digeroi-35 tiin höyrykylvyn päällä ja sitten se suodatettiin kuumana.
27 77246 Jäähdytettäessä saatiin sakka, joka suodatettiin ja pestiin useita kertoja kylmällä asetonilla. Saatiin 5,2 g (45% :n saanto) karboksamidotetratsolinatriumsuolaa, sp. 268°C (haj.). Esimerkki 41: 5 3,7-dimetoksi-4-fenyyli-N-(1H-tetratsol-5-yyli)-4H-furo f3,2-b)indoli-2-karboksamidi L-( + )-arginiinisuola_
Valmistettiin esimerkissä 40 esitetyllä tavalla 11,0 g:sta (0,027 moolia) 3,7-dimetoksi-4-fenyyli-N-(1H-tetrat-sol-5-yyli)-4H-furo(3,2-b)indoli-2-karboksamidia 500 mlrssa 10 metanolia ja liuoksessa, jossa oli 5,1 g (0,029 moolia) L-(+)-arginiinia 15 ml:ssa lämmintä vettä. Saatiin 6,8 g (42%:n saanto) hygroskooppista arginiinisuolaa, sp. 170°C (haj.).
Esimerkki 42: 15 3-etoksi-7-metoksi-4-fenyyli-N-(1 H-tetratsoi-5-yyli)-4H-f uro (3,2-bi*)indoli-2-karboksamidi, L- ( + ) -arginiinisuola
Valmistettiin esimerkissä 39 esitetyllä tavalla 3,0 g: sta (0,0072 moolia) 3-etoksi-7-metoksi-4-fenyyli-N-(1H-tetratsol-5-yyli)-4H-furo(3,2-b)indoli-2-karboksamidia 20 350 ml:ssa metanolia ja liuoksessa, jossa oli 1,4 g (0,00 80 moolia) L-(+)-arginiinia 3,0 ml:ssa vettä. Jäännöksen näytteen uudelleenkiteytys metanoli/asetonista tuotti hygroskooppisen arginiinisuolan, sp. 155°C (haj.).
Esimerkki 43: 25 3,7-dimetoksi-4-fenyyli-N-(1H-tetratsol-5-yyli)-4H-furo f3,2-b)indoli-2-karboksamidi, piperidiinisuola_
Valmistettiin esimerkissä 39 esitetyllä tavalla 2,54 g:sta (0,0063 moolia) 3,7-dimetoksi-4-fenyyli-N-(1H-tet-ratsol-5-yyli)-4H-furo(3,2-b)indoli-2-karboksamidia 200 30 ml:ssa metanolia ja 3,0 ml:ssa (2,58 g, 0,030 moolia) lisättyä piperidiiniä. Jäännöksen uudelleenkiteytys metanoli/ asetonista tuotti 1,75 g (55%:n saanto) hygroskooppista pi-peridiinisuolaa, sp. 161-164°C.
Claims (5)
- 28 77246 Patenttivaatimukset;
- 1. Menetelmä kaavan I mukaisten, antiallergisten 4H-fu-ro[3,2-b]indolien valmistamiseksi -k0R2 Ri jossa kaavassa R on vety tai metoksi, Ri on metyyli tai fe-nyyli, R2 on 1”4 hiiliatomia sisältävä alkyyli ja R3 on kar-boksyyli, tetratsolyyli tai karboksamidotetratsolyyli, tai näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, edellyttäen, että kun R = H ja R^ = R2 = CH3, R3 ei ole COOH, tunnettu siitä, että a) alkyloidaan kaavan IV Rv^s- r0^COOR4 TjTlQC k0H R1 mukainen yhdiste kaavan V 0 v^COOR* X O-I d / ^ORj R1 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, joissa kaavoissa substi-tuenteilla R, Ri ja R2 on yllä määritelty merkitys ja R4 voi olla mikä tahansa sopiva alkyyliryhmä, 29 7 7 2 4 6 b) haluttaessa hydrolysoidaan yhdisteen V esteritunktio vastaavan karboksyylihapon valmistamiseksi, c) haluttaessa muunnetaan karboksyylihappo tai esteri vastaavaksi lH-tetratsol-5-yyli-yhdisteeksi tai N-(lHtetratsol- 5-yyli)-karboksamidiksi ja d) vaihtoehtoisesti muunnetaan kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 3,7-dimetoksi-4-fenyyli-N-(1H-tetratsol-5-yyli)-4H-furo[3,2-b]indoli-2-karboksamidi tai jokin sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 3,7-dimetoksi-4-fenyyli-2-(1H-tetratsol-5-yyli)-4H-furo[3,2-b]indoli tai jokin sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
- 1. Förfarande för framställning av antiallergiska 4H-fu-ro[3,2-b]indoler med formeln I XigcX, - i R1 1 vilken formel R är väte eller metoxi, är metyl eller fenyl, R2 är alkyl med 1-4 kolatomer och R3 är karboxyl, tetrazolyl eller karboxamidotetrazolyl, eller farmaceutiskt godtagbara salter därav, förutsatt, att när R = H och R^ = R2 - CH3, R3 inte är COOH, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln IV
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US36944882A | 1982-04-19 | 1982-04-19 | |
| US36944882 | 1982-04-19 | ||
| US06/456,121 US4503236A (en) | 1982-04-19 | 1983-01-10 | Antiallergic 4Hfuro[3,2-b]indoles |
| US45612183 | 1983-01-10 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI831272A0 FI831272A0 (fi) | 1983-04-15 |
| FI831272L FI831272L (fi) | 1983-10-20 |
| FI77246B FI77246B (fi) | 1988-10-31 |
| FI77246C true FI77246C (fi) | 1989-02-10 |
Family
ID=27004584
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI831272A FI77246C (fi) | 1982-04-19 | 1983-04-15 | Foerfarande foer framstaellning av antiallergiska 4h-furo/3,2-b/indoler. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4503236A (fi) |
| EP (1) | EP0092380B1 (fi) |
| KR (1) | KR870000933B1 (fi) |
| AR (1) | AR240457A1 (fi) |
| AU (1) | AU556487B2 (fi) |
| CA (1) | CA1194880A (fi) |
| DE (1) | DE3375396D1 (fi) |
| DK (1) | DK157025C (fi) |
| ES (1) | ES8406486A1 (fi) |
| FI (1) | FI77246C (fi) |
| GR (1) | GR78343B (fi) |
| HU (1) | HU191209B (fi) |
| IE (1) | IE54834B1 (fi) |
| IL (1) | IL68192A (fi) |
| NO (1) | NO159600C (fi) |
| NZ (1) | NZ203908A (fi) |
| PH (1) | PH18914A (fi) |
| PT (1) | PT76570B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4596814A (en) * | 1983-01-10 | 1986-06-24 | Warner-Lambert Company | Tetrazolyl- and carboxamidotetrazolyl-substituted 4H-furo[3,2-b] indoles and anti-allergic use thereof |
| US4748183A (en) * | 1986-06-13 | 1988-05-31 | Warner-Lambert Company | N-1H-tetrazol-5-yl-2-thiophene carboxamides, N-1H-tetrazol-5-yl-2-pyrrole carboxamides, N-1H-tetrazol-5-yl-2-furan carboxamides, and anti-allergic and anti-inflammatory use thereof |
| JPH04217684A (ja) * | 1990-05-30 | 1992-08-07 | Shionogi & Co Ltd | アルド−ス還元酵素阻害物質 |
| GB9110625D0 (en) * | 1991-05-16 | 1991-07-03 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1296469A (fi) * | 1970-02-05 | 1972-11-15 | ||
| US4028383A (en) * | 1975-09-08 | 1977-06-07 | Warner-Lambert Company | Indolopyrones having antiallergic activity |
| DE2837236A1 (de) * | 1977-09-30 | 1979-04-05 | Warner Lambert Co | Indolopyrone und ihre verwendung |
-
1983
- 1983-01-10 US US06/456,121 patent/US4503236A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-03-21 IE IE612/83A patent/IE54834B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-22 IL IL68192A patent/IL68192A/xx unknown
- 1983-04-14 EP EP83302099A patent/EP0092380B1/en not_active Expired
- 1983-04-14 DE DE8383302099T patent/DE3375396D1/de not_active Expired
- 1983-04-14 AU AU13511/83A patent/AU556487B2/en not_active Expired
- 1983-04-14 GR GR71084A patent/GR78343B/el unknown
- 1983-04-15 KR KR1019830001595A patent/KR870000933B1/ko not_active Expired
- 1983-04-15 PH PH28783A patent/PH18914A/en unknown
- 1983-04-15 FI FI831272A patent/FI77246C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-04-18 NZ NZ203908A patent/NZ203908A/en unknown
- 1983-04-18 ES ES521563A patent/ES8406486A1/es not_active Expired
- 1983-04-18 DK DK169783A patent/DK157025C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-04-18 NO NO831364A patent/NO159600C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-04-18 HU HU831341A patent/HU191209B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-04-19 CA CA000426192A patent/CA1194880A/en not_active Expired
- 1983-04-19 PT PT76570A patent/PT76570B/pt unknown
- 1983-04-19 AR AR292747A patent/AR240457A1/es active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK157025C (da) | 1990-03-26 |
| GR78343B (fi) | 1984-09-26 |
| IE54834B1 (en) | 1990-02-28 |
| FI831272L (fi) | 1983-10-20 |
| KR870000933B1 (ko) | 1987-05-11 |
| NO159600C (no) | 1989-01-18 |
| IL68192A0 (en) | 1983-06-15 |
| FI831272A0 (fi) | 1983-04-15 |
| DK157025B (da) | 1989-10-30 |
| EP0092380A3 (en) | 1984-05-30 |
| FI77246B (fi) | 1988-10-31 |
| NZ203908A (en) | 1985-12-13 |
| NO831364L (no) | 1983-10-20 |
| AR240457A1 (es) | 1990-03-30 |
| EP0092380B1 (en) | 1988-01-20 |
| US4503236A (en) | 1985-03-05 |
| PT76570B (pt) | 1985-12-10 |
| DK169783A (da) | 1983-10-20 |
| DE3375396D1 (en) | 1988-02-25 |
| AU1351183A (en) | 1983-10-27 |
| PT76570A (en) | 1983-05-01 |
| CA1194880A (en) | 1985-10-08 |
| NO159600B (no) | 1988-10-10 |
| PH18914A (en) | 1985-11-06 |
| KR840004432A (ko) | 1984-10-15 |
| EP0092380A2 (en) | 1983-10-26 |
| HU191209B (en) | 1987-01-28 |
| ES521563A0 (es) | 1984-07-01 |
| IE830612L (en) | 1983-10-19 |
| IL68192A (en) | 1985-11-29 |
| AU556487B2 (en) | 1986-11-06 |
| DK169783D0 (da) | 1983-04-18 |
| ES8406486A1 (es) | 1984-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100428601B1 (ko) | 비사이클릭아미노유도체및이들을함유하는프로스타글란딘디2길항제 | |
| USRE32944E (en) | Aromatic carboxylic amide derivatives | |
| NZ244985A (en) | Peptide compounds, preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| KR20010042618A (ko) | 구아니딘 유도체 | |
| JPWO1997000853A1 (ja) | ビシクロ環系アミノ誘導体およびそれを含有するｐｇｄ２拮抗剤 | |
| JP2000256259A (ja) | メイラード反応阻害剤 | |
| AU701560B2 (en) | 1-aryl-2-acylamino-ethane compounds and their use as neurokinin especially neurokinin 1 antagonists | |
| US4670469A (en) | Hydroxamic acid and pharmaceutical preparations containing the same | |
| AU2006224853B2 (en) | Trifluoromethylbenzamide derivatives and therapeutic uses thereof | |
| FI77246C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiallergiska 4h-furo/3,2-b/indoler. | |
| EP0286643B1 (en) | Pharmaceutically active derivatives of glutamic and aspartic acids | |
| Unangst et al. | Acidic furo [3, 2-b] indoles. A new series of potent antiallergy agents | |
| IE56312B1 (en) | Nitro aliphatic compounds,process for preparation thereof and use thereof | |
| RU2117665C1 (ru) | Производные 3-алкилокси-, арилокси- или арилалкилокси-бензо(b)тиофен-2-карбоксамида, их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция с активностью, ингибирующей адгезию лейкоцитов к васкулярному эндотелию | |
| PT92507B (pt) | Processo para a preparacao de alfa-ciano-beta-oxopropionamidas | |
| JPH10316647A (ja) | グアニジン誘導体およびその用途 | |
| CN110668992B (zh) | Ido/hdac双靶点化合物及其合成方法和应用 | |
| US4675333A (en) | N-[4-[ω-(4-acyl-3-hydroxyphenoxy)alkoxy]-phenyl]1H-tetrazole-5-carboxamides and use thereof as anti-allergics | |
| JP3957795B2 (ja) | フラボン誘導体及びこれを含有する医薬 | |
| US6083987A (en) | Phenylenediamine derivative, radical scavenger, brain-infarction depressant, and brain-edema depressant | |
| JPH08502517A (ja) | 抗炎症薬としてのオキシンドール１−［ｎ−（アルコキシカルボニル）カルボキサミド類および１−（ｎ−カルボキサミド）カルボキサミド類 | |
| US4596814A (en) | Tetrazolyl- and carboxamidotetrazolyl-substituted 4H-furo[3,2-b] indoles and anti-allergic use thereof | |
| JP2002502414A (ja) | 細胞中のＮａ▲上＋▼／Ｈ▲上＋▼交換の阻害剤としてのグアニジン誘導体 | |
| PT88116B (pt) | Processo de preparacao de derivados de acido naftalenopropionico uteis como agentes anti-inflamatorios/antialergicos | |
| JP3652721B2 (ja) | キノリン化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: WARNER-LAMBERT COMPANY |